DE69532287T2

DE69532287T2 - Enterische filmüberzüge, verfahren zur beschichtung damit sowie überzogene arzneiformen

Info

Publication number: DE69532287T2
Application number: DE69532287T
Authority: DE
Inventors: K. Dev MEHRA; Chittamuru Ramireddy; Li-Juan Tang; C. Stuart PORTER
Original assignee: BPSI Holdings LLC
Current assignee: BPSI Holdings LLC
Priority date: 1994-10-07
Filing date: 1995-10-06
Publication date: 2004-10-14
Anticipated expiration: 2015-10-07
Also published as: DE69532287D1; AU3951395A; JP3660686B2; EP0781125B1; JPH10506913A; EP0781125A4; ZA958147B; TW397692B; TR199501231A2; ES2210319T3; ATE255887T1; CZ105997A3; HUT77774A; US6039976A; KR100395722B1; AU684398B2; US5733575A; US6013282A; EP0781125A1; WO1996010995A1

Description

1. Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft das Gebiet wässriger enterischer Filmüberzugssuspensionen zum Überziehen von pharmazeutischen Tabletten und dergleichen zur Verhinderung der Freisetzung der Zutaten der überzogenen Tablette in den Magensäften im Magen und zur Freisetzung der Zutaten der Tablette in den Därmen. Sie stellt eine nichttoxische, essbare enterische Trockenpulverzusammensetzung für Filmüberzüge bereit, für den Gebrauch bei der Herstellung einer wässrigen enterischen Überzugssuspension, die zum Überziehen von Pharmazeutika mit einem darmlöslichen Überzug benutzt werden kann, der in den Magensäften des Magens unlöslich ist.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
In der Vergangenheit sind enterische Überzugslösungen verwendet worden, die organische Lösungsmittel erfordern. Wegen der Probleme, die mit dem Gebrauch von organischen Lösungsmitteln zusammenhängen (d. h. Verschmutzung der Atmosphäre. Sicherheits- und Hygieneprobleme für Arbeitspersonal, Gefahr von Feuer und Explosion und teure Ausrüstungsanforderungen zur Begrenzung oder Verringerung der Gefahr von Feuer oder Explosionen) sind jedoch wässrige enterische Filmüberzugssuspensionen entwickelt worden, wie etwa das enterische Filmüberzugssystem COATERIC von Colorcon, West Point, Pennsylvania. Das COATERIC-System ist beschrieben in dem US Patent Nr. 4 556 552 von Colorcon, erteilt am 3. Dezember 1985, in der entsprechenden internationalen Anmeldung WO85/01207 und in dem US Patent Nr. 4 704 295 von Colorcon, erteilt am 3. November 1987.
Andere bekannte wässrige Filmüberzugssysteme enthalten eine wässrige Dispersion von Acrylharzen, zum Beispiel Polymethylmethacrylat-Copolymer, und Dispersionen von Azetaten, zum Beispiel Celluloseazetat-Phthalat.
Ein Problem bei den bekannten wässrigen enterischen Überzugssuspensionen ist die Klebrigkeit des Überzugs.
Ein weiteres Problem bei den bekannten wässrigen enterischen Überzugssystemen ist, dass sie zur Bildung der enterischen Überzugssuspension mindestens drei Verarbeitungsschritte erfordern. Zum Beispiel werden bei dem EU DRAGIT-System Plastifizierer, Antischaum-Mittel und Talk stufenweise in die EUDRAGIT-Dispersion eingemischt. Bei dem Celluloseazetat-Phthalat-Dispersionssystem AQUATERIC wird das AQUATERIC-Pulver in Wasser dispergiert, gefolgt von einer stufenweisen Zugabe von Plastifizierer und Tween 80 zur Bildung der AQUATERIC-Suspension. Bei dem COATERIC-System werden das COATERIC-Pulver, ein Antischaum-Mittel und Ammoniumhydroxid in Wasser gemischt, um die COATERIC-Suspension zu bilden. Die Notwendigkeit von drei Verarbeitungsschritten ist ein Nachteil, weil die Wahrscheinlichkeit, dass Verarbeitungsfehler auftreten, umso höher ist, je mehr Verarbeitungsschritte es gibt.
Bei den US Patenten 4 556 552 und 4 704 295 von Colorcon wird Colorcon's nichttoxisches Trockenpulver für essbare enterische Filmüberzüge COATERIC, das Polyvinylazetat-Phthalat (PVAP), einen wasserlöslichen Plastifizierer, ein filmbildendes polymeres Suspensionshilfsmittel für das PVAP und Pigmentpartikel enthält, in Wasser gemischt, und nachdem das enterische Trockenpulver gründlich befeuchtet worden ist, wird eine Ammoniumhydroxidlösung zugegeben, um eine enterische Überzugssuspension zu bilden. Die COATERIC-Überzugssuspension bildet zwar einen sehr guten enterischen Überzug, doch hat die COATERIC-Suspension den Geruch von Ammoiniumhydroxid.
KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Es ist eine Aufgabe der Erfindung, einen enterischen Überzug zu schaffen, der weniger klebrig ist als bekannte enterische Filmüberzüge auf wässriger Basis.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, eine wässrige enterische Überzugssuspension zu schaffen, die zur Bildung der enterischen Überzugssuspension nur zwei Verarbeitungsschritte erfordert.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, eine wässrige enterische Überzugssuspension zu schaffen, die nicht den Geruch von Ammoniumhydroxid hat.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, eine enterische Überzugszusammensetzung mit einem vorplastifizierten Pulvergemisch zu schaffen.
Diese und weitere Aufgaben werden durch unsere Erfindung gelöst, die nachstehend beschrieben wird.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 zeigt eine grafische Darstellung von Testresultaten bezüglich des aufgelösten Prozentsatzes vom Medikament (Mittelwert aus sechs auflösungsvorgängen) gegen die Zeit (Minuten) für Aspirin-Kerne, die gemäß Beispiel 1 überzogen wurden.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Eine Trockenpulverzusammensetzung für nichttoxische, essbare enterische Filmüberzüge zur Verwendung bei der Herstellung einer wässrigen enterischen Überzugssuspension, die zum Überziehen von pharmazeutischen Tabletten und dergleichen benutzt werden kann, enthält ein enterisches filmbildendes Polymer, einen Klebrigkeitshemmer, einen Viskositätsmodifizierer und ein alkalisierendes/antikoagulierendes Mittel. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Trockenpulverzusammensetzung für nichttoxische, essbare enterische Filmüberzüge auch einen festen Plastifizierer.
Vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Trockenpulverzusammensetzungen ein Schmiermittel, ein Antiverblockungsmittel, einen flüssigen Plastifizierer und ein Pigment enthalten.
Ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Trockenpulverzusammensetzung für nichttoxische, essbare Filmüberzüge umfasst die Schritte des Mischens eines enterischen filmbildenden Polymers mit einem Klebrigkeitshemmer, einem Viskositätsmodifizierer und einem Antikoagulationsmittel/alkalisierenden Mittel und wahlweise mit einer oder mehreren der nachstehenden Komponenten, bis ein homogenes Trockenpulvergemisch entsteht: einem festen Plastifizierer, einem Schmiermittel, einem Antiverblockungsmittel, einem flüssigen Plastifizierer und einem Pigment. Die resultierende Trockenpulverzusammensetzung für enterische Filmüberzüge ist in entionisiertem Wasser leicht dispergierbar, um eine flüssige enterische Überzugssuspension zu bilden, und ist in 30 bis 45 Minuten benutzungsbereit.
Die Erfindung umfasst auch eine wässrige enterische Überzugssuspension für die Herstellung eines enterischen Überzugs für pharmazeutische Tabletten und dergleichen, mit einem enterischen filmbildenden Polymer, einem Klebrigkeitshemmer, einem Viskositätsmodifizierer, einem alkalisierenden Mittel, einem Plastifizierer und einem Antischaum-Mittel, die im Wasser gemischt sind. Vorteilhaft kann die erfindungsgemäße Suspension wahlweise ein Schmiermittel, ein Antiverblockungsmittel und/oder ein Pigment enthalten.
Ein Verfahren zur Herstellung der wässrigen enterischen Überzugssuspension gemäß der Erfindung umfasst das Mischen des Antischaum-Mittels in Wasser, das getrennte Einmischen der erfindungsgemäßen enterischen Trockenpulverzusammensetzung oder das getrennte Einmischen der einzelnen Zutaten der erfindungsgemäßen enterischen Trockenpulverzusammensetzung in das Wasser und rühren, bis eine homogene Suspension erzeugt ist. Wenn eine Ausführungsform der erfindungsgemäßen enterischen Trockenpulverzusammensetzung benutzt wird, in die kein Plastifizierer eingemischt ist, so wird ein Plastifizierer, vorzugsweise ein flüssiger Plastifizierer, in das Wasser eingemischt, vorzugsweise nach dem Schritt des Einmischens des Antischaum-Mittels in das Wasser.
Die erfindungsgemäße Suspension kann einen festen Plastifizierer in Kombination mit einem flüssigen Plastifizierer enthalten. In einer solchen Suspension kann der flüssige Plastifizierer in die enterische Trockenpulver-Überzugszusammensetzung eingemischt werden, so dass er Teil der erfindungsgemäßen enterischen Trockenpulver-Überzugszusammensetzung wird, oder der flüssige Plastifizierer kann getrennt zu dem Wasser zugegeben werden, wenn die erfindungsgemäße Suspension zubereitet wird.
Die Erfindung umfasst auch ein Verfahren zum Überziehen von Substraten wie etwa pharmazeutischen Verabreichungsformen wie Tabletten und dergleichen mit einem nichttoxischen essbaren enterischen Filmüberzug, mit den Schritten der Bildung der erfindungsgemäßen wässrigen enterischen Überzugssuspension, wie oben erörtert wurde, des Auftragens der erfindungsgemäßen wässrigen Überzugssuspension auf die Substrate, um einen Filmüberzug auf den Substraten zu bilden, und des Trocknens des Filmüberzugs auf den Substraten.
Das enterische filmbildende Polymer ist PVAP-T (titanisiertes Polyvinylazetat-Phthalat), PVAP-J (strahlgemahlenes Polyvinylazetat-Phthalat), HPMCP (Hydroxypropyl-Methylcellulose-Phthalat), HPMCAS (Hydroxypropyl-Methylcelluloseazetat-Succinat) oder CAP (Celluloseazetat-Phthalat). Das titanisierte Polyvinylazetat-Phthalat (PVAP-T) umfasst etwa 10 Prozent Titandioxid, das bei der Herstellung in Polyvinylazetat-Phthalat (PVAP) gemischt wird. Ein bevorzugtes enterisches Polymer ist PVAP-T.
Vorzugsweise hat das enterische Polymer eine solche Partikelgröße, dass 90 Prozent der Polymerpartikel unter 25 μm sind, besonders bevorzugt unter 13 μm.
Das enterische Polymer macht etwa 65–85 Gewichtsprozent der Trockenpulverzusammensetzung aus und liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 65–81 Gewichtsprozent der Trockenpulverzusammensetzung.
Bei dem Klebrigkeitshemmer handelt es sich um Talk, Aluminiumhydrat oder Gemische hiervon. Der Klebrigkeitshemmer macht etwa 5–15 Gewichtsprozent der Trockenpulverzusammensetzung aus und liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 6–12 Gewichtsprozent der Trockenpulverzusammensetzung.
Bei den Viskositätsmodifizierer handelt es sich um Natriumalginat, Hydroxypropyl-Methylcellulose (HPMC), Hydroxyethylcellulose (HEC), Natrium-Carboxymethylcellulose (Natrium-CMC), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Konjacmehl, Carrageenan, Xanthangummi, andere hydrophile Polymere oder Gemische hieraus. Der Viskositätsmodifizierer ist in der Trockenpulverzusammensetzung enthalten, um die Bildung eines Films auf den Tabletten zu unterstützen und um als ein Suspensionsmittel für die unlöslichen Komponenten in der Überzugssuspension zu wirken sowie auch zur Viskosität der Überzugssuspension beizutragen. Der Viskositätsmodifizierer hilft dem Überzug, an der Oberfläche der Tablette zu haften, während die enterischen Polymerpartikel verschmelzen, um einen Film zu bilden. Mit anderen Worten, der Viskositätsmodifizierer macht die Überzugssuspension dicker und verhindert dadurch ein Absetzen und wirkt als ein Suspensionsmittel und wirkt auch als ein Filmbildner. Ein bevorzugter Viskositätsmodifizierer ist Natriumalginat mit mittlerer Viskosität (z. B. Kelco Manugel A3B812 Natriumalginat).
Der Viskositätsmodifizierer macht etwa 0,5 bis 7 Gewichtsprozent der Trockenpulverzusammensetzung aus und liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 1–6 Gewichtsprozent der Trockenpulverzusammensetzung.
Bei den Alkalisierungsmittel handelt es sich um ein Bicarbonat, eint Carbonat, ein Phosphat oder ein Hydroxid von Natrium oder Kalium, Magnesiumcarbonat, Magnesiumhydroxid, Ammoniumcarbonat, Ammoniumbicarbonat, Magnesiumoxid, Calziumhydroxid oder Gemische hieraus.
Das alkalisierende Mittel beträgt etwa 1–15 Gewichtsprozent der Trockenpulverzusammensetzung und liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 1,5–12 Gewichtsprozent der Trockenpulverzusammensetzung. Natriumbicarbonat und/oder Natriumcarbonat als alkalisierendes Mittel werden bevorzugt in einem Bereich von etwa 2,0 bis etwa 6 Gewichtsprozent der Trockenpulverzusammensetzung benutzt, besonders bevorzugt in einem Bereich von etwa 2,0 bis etwa 4,5 Prozent, da es oberhalb von 6 Prozent zu Klebrigkeitsproblemen kommen kann. Wenn Tri-Natriumphosphat als alkalisierendes Mittel verwendet wird, ist ein Bereich von 4,5 bis 7 Gewichtsprozent der Trockenpulverzusammensetzung für wasserfreies Tri-Natriumphosphat und ein Bereich von 8 bis 12 Gewichtsprozent der Trockenpulverzusammensetzung für hydriertes Tri-Natriumphosphat bevorzugt.
Das alkalisierende Mittel wirkt als ein Antikoaleszenz- oder Stabilisationsmittel zur Erhöhung der Agglomerations- oder Geltemperatur der Überzugssuspension, zur Verhinderung von Koaleszenz oder Verstopfung der Sprühleitungen und Düsen. Das alkalisierende Mittel reduziert auch die Klebrigkeit des Überzugs.
Der feste Plastifizierer ist Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 1500 bis 8000 oder Pluronic F86 (ein Block-Copolymer von Ethylenoxid und Propylenoxid (EO/PO)) oder ein Gemisch hieraus. Der bevorzugte feste Plastifizierer ist Polyethylenglykol 3350 (PEG 3350) oder Polyethylenglykol 4000 (PEG 4000).
Wenn der feste Plastifizierer in der erfindungsgemäßen enterischen Trockenpulverzusammensetzung enthalten ist, beträgt er etwa 1–20 Gewichtsprozent der Trockenpulverzusammnensetzung, vorzugsweise etwa 1–18 Gewichtsprozent der Trockenpulverzusammensetzung.
Bei den flüssigen Plastifizierern kann es sich um Triethylcitrat, Glyceryltriazetat, Acetyltriethylcitrat. Dibutylsebacat, Diethylphthalat, Polyethylenglykol 400, Glycerol, Castor-Öl oder Gemische hiervon handeln.
Wenn der flüssige Plastifizierer in der erfindungsgemäßen Trockenpulverzusammensetzung enthalten ist, liegt er in einem Bereich von mehr als 0 Prozent bis etwa 6 Gewichtsprozent der Trockenpulverzusammensetzung. Die Trockenpulverzusammensetzung gemäß der Erfindung ist selbst dann noch trocken, wenn sie etwa 4 bis 6 Gewichtsprozent der Trockenpulverzusammensetzung an flüssigem Plastifizierer enthält.
Wenn in der Trockenpulverzusammensetzung gemäß der Erfindung kein Plastifizierer oder kein flüssiger Plastifizierer enthalten ist, werden etwa 5 bis etwa 20 Gewichtsprozent der trockenen Feststoffbestandteile der Beschichtungssuspension gemäß der Erfindung an flüssigem Plastifizierer getrennt in die Beschichtungssuspension gemäß der Erfindung eingemischt.
Die erfindungsgemäße Überzugssuspension hat etwa 5 Prozent bis etwa 20 Prozent festen Plastifizierer, flüssigen Plastifizierer oder eine Kombination aus festem und flüssigem Plastifizierer, bezogen auf das Gewicht der nicht wässrigen Bestandteile der erfindungsgemäßen Überzugssuspension.
Das Schmiermittel ist Stearinsäure, die in einem Bereich von 0 Prozent bis etwa 3 Gewichtsprozent der Trockenpulverzusammensetzung liegt.
Das Antiverblockungsmittel kann Cabosil sein, geräuchertes Silika, hergestellt von Cabot, Inc., das in einem Bereich von 0 Prozent bis etwa 2 Gewichtsprozent der Trockenpulverzusammensetzung vorhanden ist, vorzugsweise in einem Bereich von 0 Prozent bis 1,5 Gewichtsprozent der Trockenpulverzusammensetzung. Das Antiverblockungsmittel wirkt als eine Verarbeitungshilfe und hindert das Trockenpulver auch an einer Verklumpung, während es gelagert wird. Die Verwendung dieses Antiverblockungsmittels ist wahlfrei, weil etwa gebildete Klumpen bei der Zubereitung der Dispersion ausgesiebt werden.
Bei den Pigmenten kann es sich um irgendwelche der Pigmente handeln, die bei der Herstellung von Überzugsdispersionen für pharmazeutische Tabletten und dergleichen verwendet werden. Zum Beispiel kann es sich bei den Pigmenten um FD & C- und D & C-Beizenfarbstoffe, Titandioxid, Magnesiumcarbonat, Talk, pyrogenes Silika, Eisenoxide, Rußschwarz und unlösliche Farbstoffe handeln. Ebenso natürliche Pigmente wie etwa Riboflavin, Carmin 40, Curcumin und Annatto. Andere Beispiele für geeignete Pigmente sind aufgelistet in den US Patenten 3 149 040 von Jeffries, 3 297 535 von Butler et al. und 3 981 984 von Colorcon. Das Pigment kann auch Gemische von Beizenfarbstoffen enthalten, die einen Plastifizierer enthalten, sowie OPADRY-pigmentierte Überzugszusammensetzungen, von denen einige in dem US Patent 4 543 370 von Colorcon beschrieben sind, das am 24. September 1985 erteilt wurde.
Das Pigment gibt dem Überzug gemäß der Erfindung nicht nur Farbe, sondern wirkt auch als ein Antigelierungsmittel.
Das Pigment liegt in einem Bereich von 0 Prozent bis etwa 25 Gewichtsprozent der Trockenüberzugszusammensetzung und vorzugsweise in einem Bereich von 0 Prozent bis etwa 15 Gewichtsprozent der Trockenpulverzusammensetzung.
Das Antischaum-Mittel ist ein Antischaum-Mittel auf Silikonbasis wie etwa Antifoam FG-10, hergestellt, von Dow Corning. Das Antischaum-Mittel liegt in einem Bereich von etwa 0,1 bis etwa 5 Gewichtsprozent der Trockenpulverzusammensetzung, vorzugsweise in einem Bereich von etwa 0,5 bis etwa 5 Gewichtsprozent der Trockenpulverzusammensetzung.
Die Trockenpulverzusammensetzung für nichttoxische enterische Überzüge gemäß der Erfindung soll hergestellt und vertrieben werden von Colorcon, West Point, Pennsylvania 19486, unter dem Handelsnamen SURETERIC.
Durch die nachstehenden Beispiele wird die Erfindung näher illustriert.
BEISPIEL 1
12 Kilogramm Aspirin-Kerne (325 mg Aspirin pro Tablette) sollen überzogen werden mit einer klaren Grundierung, die aus einer klaren OPADRY Über zugsdispersion hergestellt ist, einem enterischen Überzug gemäß der Erfindung über der Grundierung und einer pigmentierten Deckschicht über dem enterischen Überzug, wobei die Deckschicht aus einer OPADRY II Überzugsdispersion hergestellt ist.
Die klare OPADRY Grundierungsdispersion nach diesem Beispiel 1 wird hergestellt durch Mischen von 120 g der klaren OPADRY Überzugszusammensetzung (Formel YS-2-7013) in 1480,0 Gramm entionisiertem Wasser, 45–60 Minuten lang mit einem Flügelmischer, um die Grundierungssuspension zu erhalten. Die Grundierungssuspension hat 7,5 Prozent w/w Gesamtanteil an Feststoffen. Die OPADRY Überzugszusammensetzung wird hergestellt von Colorcon, West Point, Pennsylvania.
Die erfindungsgemäße enterische Trockenpulverzusammensetzung SURETERIC nach diesem Beispiel 1 wird zubereitet durch sorgfältiges Mischen von 24,00 Gramm des flüssigen Plastifizierers Citroflex Triethylcitrat in 876,00 Gramm PVAP-T in einem V-Mischer (V-blender). Dann werden 113,52 Gramm Talk, 40,80 Gramm Natriumbicarbonat, 96,00 Gramm PEG 3350, 21,60 Gramm Stearinsäure, 16,80 Gramm Natriumalginat und 11,28 Gramm Cabosil EH5 Silica zu dem Gemisch aus PVAP-T und flüssigem Plastifizierer zugegeben und etwa 10 Minuten lang darin eingemischt. Das Gemisch läuft dann durch ein Mahlwerk und wird dann noch einmal für weitere 10 Minuten gemischt.
Die erfindungsgemäße enterische Suspension gemäß der Erfindung wird zubereitet durch Mischen von 1200,0 Gramm der erfindungsgemäßen enterischen Trockenpulverzusammensetzung in 6800,0 Gramm entionisiertem Wasser, etwa eine Stunde lang in einem Mischer. Bevor die enterische Trockenpulverzusammensetzung zu dem Wasser zugegeben wird, werden 12 Gramm einer 10%igen Antischaum-Lösung FG-10 in die 6800,0 Gramm destilliertes Wasser gemischt. Der gesamte Feststoffgehalt in der enterischen Suspension beträgt 15,0 Prozent w/w.
Die pigmentierte OPADRY II Deckschichtsuspension wird zubereitet durch Mischen von 360,0 Gramm der pigmentierten OPADRY II Überzugszusammensetzung (Formel Y-22-13570) in 1440,0 Gramm destilliertem Wasser, 45–60 Minuten lang mit Hilfe eines Flügelmischers. Der gesamte Feststoffanteil in der Deckschichtzusammensetzung ist 20 Prozent w/w. Die pigmentierte OPADRY II Überzugszusammensetzung wird hergestellt von Colorcon, West Point. Pennsylvania.
Die enterische Suspension läuft vor dem Beginn des Sprühens durch ein 60 mesh Sieb.
Die 12 Kilogramm Aspirin-Kerne (352 mg Aspirin pro Tablette) werden in eine 24 Zoll Accela-Cota-Pfanne gegeben, die vier Mischarme, eine Cole-Parmer Masterflex Pumpe mit zwei Pumpenköpfen, Silicon 7015 Schläuche, zwei Binks 605 Sprühkanonen, 66SS Flüssigkeitsdüsen und 66SH Luftkappen aufweist, um überzogen zu werden. Die Tabletten erhalten zunächst eine Grundierung mit Hilfe der klaren OPADRY Grundierungssuspension, gefolgt von einem enterischen Überzug mit der enterischen Suspension nach dem Beispiel 1, gefolgt von einer Deckschicht aus der pigmentierten OPADRY II Deckschichtsuspension. Die Sprühbedingungen sind die folgenden:
Die fertigen überzogenen Tabletten wurden mit Hilfe eines modizifierten U.S.P. Desintegrationsverfahrens bewertet. 50 Tabletten wurden für 100 Umdrehungen in einem Fibrillator belastet. Dann wurden die 50 belasteten Tabletten in eine Korbanordnung gelegt und eine Stunde lang in simulierte Magenflüssigkeit eingetaucht. Der Korb wurde in der simulierten Magenflüssigkeit mit einer Taktrate von etwa 28–32 Hüben/min auf und ab bewegt.
50 unbelastete Tabletten wurden ebenfalls in eine Korbanordnung gegeben und eine Stunde lang in simulierte Magenflüssigkeit eingetaucht. Der Korb wurde in der simulierten Magenflüssigkeit mit einer Taktrate von etwa 28–32 Hüben/min auf und ab bewegt.
Nach der Entnahme aus der simulierten Magenflüssigkeit wurde die Integrität der Tabletten bewertet. Keine der Tabletten zeigte Zeichen von Aufblähung, Rissen oder Sprüngen.
Die Resultate der Tests sind die folgenden:
UNBELASTET: 0% Fehler
BELASTET: 0% Fehler
An den umhüllten Tabletten nach diesem Beispiel 1 wurde auch ein Auflösungstest ausgeführt. Unter Verwendung eines U.S.P. Gerätes 1 (Körbe) wurden 6 Tabletten, die so mit einem Überzug versehen worden waren, wie in diesem Beispiel 1 beschrieben wird, zwei Stunden lang in 0,1 N HCL gelegt. Die Freisetzung in der sauren Phase des Tests nach zwei Stunden betrug 0,31 Prozent, zu vergleichen mit dem oberen Grenzwert von nicht mehr als 10 Prozent. Die 6 Tabletten wurden dann in 6,8 Phosphatpuffer gelegt, und die Meng an Aspirin, die in der Pufferphase des Tests freigesetzt wurd, betrug in 30 Minuten mehr als 85 Prozent, zu vergleichen mit den offiziellen handbuchmäßigen Anforderungen von nicht weniger als 80 Prozent in 90 Minuten. Diese Testresultate sind in der in 1 gezeigten Grafik dargestellt.
BEISPIEL 2
12 Kilogramm Diclofenac-Natriumkerne (75 mg Diclofenac-Natrium pro Tablette) sollen überzogen werden mit einer klaren Grundierung, die aus einer klaren OPADRY Überzugsdispersion hergestellt ist, einem enterischen Überzug gemäß der Erfindung über der Grundierung und einer klaren Deckschicht über dem enterischen Überzug, wobei die Deckschicht ebenfalls aus einer OPADRY Überzugsdispersion hergestellt ist. Diclofenac-Natriumkerne sind alkalische Substrate, und es ist sehr schwierig, alkalische Substrate mit einem enterischen Überzug zu versehen.
Die klare OPADRY Grundierungsdispersion und die klare OPADRY Deckschichtdispersion nach diesem Beispiel 2 werden jeweils hergestellt durch Mischen von 120 g der klaren OPADRY Überzugszusammensetzung (Formel YS-2-7013) in 1480,0 Gramm entionisiertem Wasser, 45–60 Minuten lang mit einem Flügelmischer, um die Grundierungs- und die Deckschrichtsuspensionen zu erhalten. Die Grundierungssuspension und die Deckschichtsuspension haben jeweils einen Gesamt-Feststoffgehalt von 7,5 Prozent w/w. Die OPADRY Überzugszusammensetzung wird hergestellt von Colorcon, West Point, Pennsylvania.
Die erfindungsgemäße enterische Trockenpulverzusammensetzung SURETERIC nach diesem Beispiel 2 wird zubereitet durch sorgfältiges Mischen von 24,0 Gramm des flüssigen Plastifizierers, Citroflex Triethylcitrat, in 876,00 Gramm PVAP-T in einem V-Mischer. Dann werden 113,52 Gramm Talk, 40,80 Gramm Natriumbicarbonat, 96,00 Gramm PEG 3350, 21,60 Gramm Stearinsäure, 16,80 Gramm Natriumalginat und 11,28 Gramm Cabosil EH5 Silika zu dem Gemisch aus PVAP-T und flüssigem Plastifizierer zugegeben und etwa 10 Minuten lang in das Gemisch eingemischt. Das Gemisch läuft dann durch ein Mahlwerk und wird dann erneut für 10 weitere Minuten gemischt.
Die erfindungsgemäße enterische Suspension gemäß der Erfindung wird zubereitet durch Mischen von 1200,0 Gramm der erfindungsgemäßen enterischen Trockenpulverzusammensetzung in 6800,0 Gramm entionisiertem Wasser, etwa eine Stunde lang in einem Mischer. Bevor die enterische Trockenpulverzusammensetzung zu dem Wasser zugegeben wird, werden 12 Gramm einer 10%igen Antischaum-Lösung FG-10 in die 6800,0 Gramm destilliertes Wasser gemischt. Der gesamte Feststoffgehalt in der enterischen Suspension beträgt 15,0 Prozent w/w.
Die enterische Suspension läuft vor dem Beginn des Sprühens durch ein 60 mesh Sieb.
Die 12 Kilogramm Diclofenac-Natrium-Kerne (75 mg Diclofenac-Natrium pro Tablette) werden in eine 24 Zoll Accela-Cota-Pfanne gegeben, die vier Mischarme, eine Cole-Parmer Masterflex Pumpe mit zwei Pumpenköpfen, Silicon 7015 Schläuche, zwei Binks 605 Sprühkanonen, 66SS Flüssigkeitsdüsen und 66SH Luftkappen aufweist, um überzogen zu werden. Die Tabletten erhalten zunächst eine Grundierung mit Hilfe der klaren OPADRY Grundierungssuspension, gefolgt von einem enterischen Überzug mit der enterischen Suspension nach dem Beispiel 2, gefolgt von einer Deckschicht aus der OPADRY Deckschichtsuspension. Die Sprühbedingungen sind die folgenden:
Die fertigen überzogenen Tabletten wurden mit Hilfe eines modizifierten U.S.P. Desintegrationsverfahrens bewertet. 50 Tabletten wurden für 100 Umdrehungen in einem Fibrillator belastet. Dann wurden die 50 belasteten Tabletten in eine Korbanordnung gelegt und eine Stunde lang in simulierte Magenflüssigkeit eingetaucht. Der Korb wurde in der simulierten Magenflüssigkeit mit einer Taktrate von etwa 28–32 Hüben/min auf und ab bewegt.
50 unbelastete Tabletten wurden ebenfalls in eine Korbanordnung gegeben und eine Stunde lang in simulierte Magenflüssigkeit eingetaucht. Der Korb wurde in der simulierten Magenflüssigkeit mit einer Taktrate von etwa 28–32 Hüben/min auf und ab bewegt.
Nach der Entnahme aus der simulierten Magenflüssigkeit wurde die Integrität der Tabletten bewertet. Keine der Tabletten zeigte Zeichen von Aufblähung, Rissen oder Sprüngen.
Die Resultate der Tests sind die folgenden:
UNBELASTET: 0% Fehler
BELASTET: 0% Fehler
Sechs der 50 belasteten Tabletten aus dem Auflösungstest mit simulierter Magensäure und sechs der 50 unbelasteten Tabletten aus dem Auflösungstest mit simulierter Magensäure wurden in eine Korbanordnung gegeben und 1 Stunde lang in simulierte Darmflüssigkeit eingetaucht. Der Korb wurde in der simulierten Darmflüssigkeit mit einer Taktrate von etwa 28–32 Hüben/min auf und ab bewegt. Alle 6 belasteten Tabletten und alle 6 unbelasteten Tabletten zersetzten sich innerhalb von 8 Minuten.
Durch die Beispiele 3–93 wird die Erfindung weiter illustriert, wobei sich alle Prozentangaben auf das Gewicht beziehen. In Beispielen 3, 5–9, 11–21, 24, 27, 28, 32–44, 52, 61 und 62 werden die Komponenten jeder Formulierung zusammen gemischt, zu einer enterischen Überzugssuspension umgebildet und auf Tabletten aufgetragen, wie in Beispielen 1 und 2.
In Beispielen 4, 10, 23, 29–32, 45–51, 53–60 und 80–93 werden die Komponenten der Formulierungen trocken zusammengemischt, um die enterische Trockenpulverzusammensetzung zu bilden, und dann wird die enterische Trockenpulverzusammensetzung in eine enterische Überzugssuspension umgebildet und wie in Beispielen 1 und 2 auf Tabletten aufgetragen.
In Beispielen 22, 25, 26 und 63–79 werden die Trockenkomponenten zusammen gemischt, um die enterische Trockenpulverzusammensetzung zu bilden, die zu Wasser zugegeben wird, das das Antischaum-Mittel und den flüssigen Plastifizierer gemäß dem Beispiel enthält.
SURETERIC FORMULIERUNGEN
Die Prozentanteile von Feststoffen in den enterischen Überzugssuspensionen gemäß der Erfindung betragen etwa 10 Prozent bis etwa 30 Prozent, vorzugsweise etwa 12 Prozent bis etwa 20 Prozent.
Es ist bevorzugt, jedoch nicht notwendig, auf einer Tablette, die gemäß der Erfindung mit einem Überzug versehen wurde, eine Grundierung und eine Deckschicht vorzusehen, wie diejenigen, die in Beispielen 1 und 2 beschrieben wurden. Vorzugsweise enthalten die Grundierung und die Deckschicht jeweils typischerweise 1–10 Prozent des Gewichts der Tablette, je nach Größe, Gewicht und Form der Tablette. Typischerweise erfordert eine kleine Tablette einen größeren Prozentsatz der Grundierung und der Deckschicht bezogen auf das Gewicht der Tablette als eine größere Tablette.
Der enterische Überzug gemäß der Erfindung macht typischerweise mehr als 6 Prozent des Gewichts der Tablette aus, vorzugsweise zwischen 8 Prozent und 12 Prozent des Gewichts der Tablette, je nach Größe, Gewicht und Form der Tablette, um die enterischen Resultate zu erhalten. Eine kleine Tablette erfordert für einen enterischen Überzug einen größeren Prozentsatz des Überzugs bezogen auf das Gewicht der Tablette als eine größere Tablette.
Tabletten, die mit der erfindungsgemäßen Überzugssuspension überzogen sind, haben einen darmlöslichen Überzug, der in den Magensäften des Magens unlöslich ist.
Ohne den Schritt der Zugabe eines Antischaum-Mittels in dem Verfahren zur Herstellung der enterischen Überzugssuspension gemäß der Erfindung besteht die Tendenz, dass beim Einmischen der Trockenbestandteile in das Wasser Luftblasen in die Suspension eingetragen werden. Wenn beim Aufsprühen auf tablettenförmige Substrate Luftblasen in der Überzugssuspension vorhanden sind, können sie Nadellöcher in dem Filmüberzug erzeugen, die zu einem Versagen des enterischen Filmüberzugs führen können. Außerdem sind einige der alkalisierenden Mittel, etwa Natriumbicarbonat, aufschäumend, und ihr Einmischen in das Wasser der enterischen Überzugssuspension kann zu der Bildung von zusätzlichen Luftblasen in der enterischen Überzugssuspension führen. Auch Natriumalginat hat die Tendenz, etwaigen Schaum oder Blasen, die sich in der enterischen Überzugssuspension gebildet haben, zu erhalten. Das Antischaum-Mittel wirkt dem Eintrag von Luftblasen in die enterische Überzugssuspension entgegen, indem es ein Aufplatzen der Luftblasen in der enterischen Überzugssuspension bewirkt.
Der enterische Überzug gemäß der Erfindung bewirkt eine Verbesserung der Filmeigenschaften gegenüber den Filmeigenschaften von bekannten enterischen Filmüberzügen auf der Grundlage einer wässrigen enterischen Überzugssuspension. Zum Beispiel hat der Überzug gemäß der Erfindung im Vergleich zu bekannten Überzügen auf der Grundlage wässriger enterischer Überzugssuspensionen eine bessere Haftung, ist nachgiebiger, ist weniger bröckelig und hat einen deutlich niedrigeren Elastizitätsmodul. Bei Verwendung einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen enterischen Trockenpulverzusammensetzung, die einen Plastifizierer enthält, erfordert unsere erfindungsgemäße wässrige enterische Überzugssuspension außerdem nur zwei Verarbeitungsschritte zur Bildung der enterischen Überzugssuspension gemäß der Erfindung – Mischen von Antischaum-Mittel mit Wasser und dann Einmischen der enterischen Pulverzusammensetzung in das Gemisch aus Antischaum-Mittel und Wasser.
Ein Vergleich des erfindungsgemäßen SURETERIC-Systems mit anderen enterischen wässrigen Systemen ist nachstehend wiedergegeben.

Claims

Trockenpulverzusammensetzung für nichttoxische, eßbare enterische Filmüberzüge, zur Verwendung bei der Herstellung einer wässrigen enterischen Überzugssuspension, die zum Überziehen von pharmazeutischen Tabletten benutzt werden kann, mit einem enterischen filmbildenden Polymer, einem Klebrigkeitshemmer, einem Viskositätsmodifizierer und einem alkalisierenden Mittel, wobei die Zusammensetzung weiterhin einen flüssigen Weichmacher enthält.
Nichttoxische, eßbare, wässrige, enterische Überzugssuspension zur Verwendung beim Überziehen von pharmazeutischen Tabletten, mit einem enterischen filmbildenden Polymer, einem Klebrigkeitshemmer, einem Viskositätsmodifizierer, einem alkalisierenden Mittel, einem flüssigen Weichmacher, einem schäumungshemmendem Mittel und Wasser.
Trockenpulverzusammensetzung oder wässrige Suspension nach Anspruch 1 oder 2, weiterhin enthaltend einen festen Weichmacher und/oder ein Schmiermittel und/oder ein Antiverblockungsmittel und/oder ein Pigment.
Trockenpulverzusammensetzung oder wässrige Suspension nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem das enterische filmbildende Polymer PVAP-T (titanisiertes Polyvinylazetat-Phtalat) PVAP-J (strahlgemahlenes Polyvinylazetat-Phthalat), HPMCP (Hydroxypropyl-Methylzellulose-Phthalat), HPMCAS (Hydroxypropyl-Methylzellulose-Azetat-Succinat) oder CAP (Celluloseazetat-Phthalat) ist.
Trockenpulverzusammensetzung oder wässrige Suspension nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4, bei dem das Polymer im Bereich von 55 bis 85 Gew.-%, insbesondere im Bereich von 65 bis 81 Gew.-% der Zusammensetzung oder der nichtwässrigen Bestandteile der Suspension liegt.
Trockenpulverzusammensetzung oder wässrige Suspension nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem der Klebrigkeitshemmer Talkum, Aluminiumhydrat oder ein Gemisch daraus ist.
Trockenpulverzusammensetzung oder wässrige Suspension nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei dem Klebrigkeitshemmer im Bereich von 5 bis 15 Gew.-%, insbesondere 6 bis 12 Gew.-% der Zusammensetzung bzw. der nichtwässrigen Bestandteile der Suspension liegt.
Trockenpulverzusammensetzung oder wässrige Suspension nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei dem der Viskositätsmodifizierer Natriumalginat, Hydroxypropyl-Methylzellulose (HPMC) Hydroxyethylzellulose (HEC), Natrium-Karboxymethylzellulose (Natrium-CMC) Polyvinylpyrrolidon (PVP), Konjac-Mehl, Carrageenan, Xanthangummi, andere hydrophile Polymere oder ein Gemisch hieraus ist.
Trockenpulverzusammensetzung oder wässrige Suspension nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der der Viskositätsmodifizierer im Bereich von 0,5 bis 7 Gew.-%, insbesondere 1 bis 6 Gew.-% der Zusammensetzung oder nichtwässrigen Bestandteile der Suspension liegt.
Trockenpulverzusammensetzung oder wässrige Suspension nach einem der Ansprüche 1 bis 9, bei der das alkalisierende Mittel ein Bicarbonat, ein Carbonat, ein Phosphat oder ein Hydroxid von Natrium oder Kalium, Magnesiumcarbonat, Magnesiumhydroxid, Ammoniumcarbonat, Ammoniumbicarbonat, Magnesiumoxid, Kalziumhydroxid oder ein Gemisch hieraus ist.
Trockenpulverzusammensetzung oder wässrige Suspension nach einem der Ansprüche 1 bis 10, bei der das alkalisierende Mittel im Bereich von 1 bis 15 Gew.-%, insbesondere 1,5 bis 12 Gew.-% der Zusammensetzung oder der nichtwässrigen Bestandteile der Suspension liegt.
Trockenpulverzusammensetzung oder wässrige Suspension nach einem der Ansprüche 3 bis 11, bei der der feste Weichmacher Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 1500 bis 8000 oder Pluronic F86 ist.
Trockenpulverzusammensetzung oder wässrige Suspension nach einem der Ansprüche 3 bis 12, bei dem der feste Weichmacher im Bereich von 1 bis 20 Gew.-%, insbesondere 1 bis 18 Gew.-% der Zusammensetzung oder der nichtwässrigen Bestandteile der Suspension liegt.
Trockenpulverzusammensetzung oder wässrige Suspension nach einem der Ansprüche 3 bis 13, bei der das Schmiermittel Stearinsäure ist.
Trockenpulverzusammensetzung oder wässrige Suspension nach einem der Ansprüche 3 bis 14, bei dem das Schmiermittel im Bereich von mehr als 0 bis 3 Gew.-% der Zusammensetzung oder der nichtwässrigen Bestandteile der Suspension liegt.
Trockenpulverzusammensetzung oder wässrige Suspension nach einem der Ansprüche 3 bis 15, bei dem das Antiverblockungsmittel Silika ist.
Trockenpulverzusammensetzung oder wässrige Suspension nach einem der Ansprüche 3 bis 16, bei dem das Antiverblockungsmittel im Bereich von mehr als 0 bis 2 Gew.-%, insbesondere bis 1,5 Gew.-% der Zusammensetzung oder der nichtwässrigen Bestandteile der Suspension liegt.
Trockenpulverzusammensetzung oder wässrige Suspension nach einem der Ansprüche 1 bis 17, bei der der flüssige Weichmacher Triethylzitrat, Glyzeryltriazetat, Azetyltriethylzitrat, Dibutylsebacat, Diethylphtalat, Polyethylenglycol 400, Glycerol, Kastoröl oder ein Gemisch hieraus ist.
Trockenpulverzusammensetzung oder wässrige Suspension nach einem der Ansprüche 1 bis 18, bei der der flüssige Weichmacher im Bereich von mehr als 0 bis 6 Gew.-% der Zusammensetzung oder der nichtwässrigen Bestandteile der Suspension oder im Bereich von 5 bis 20 Gew.-% der trockenen Festbestandteile der Suspension liegt.
Trockenpulverzusammensetzung oder wässrige Suspension nach einem der Ansprüche 3 bis 19, bei der das Pigment Farblack-Gemische mit Weichmacher, FD & C- und D & C-Farblacke, Titandioxid oder trübe OPADRY Filmüberzugszusammensetzungen sind.
Trockenpulverzusammensetzung oder wässrige Suspension nach einem der Ansprüche 3 bis 20, bei der das Pigment im Bereich von mehr als 0 bis 25 Gew.-%, insbesondere bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung oder der nichtwässrigen Bestandteile der Suspension liegt.
Wässrige Suspension nach einem der Ansprüche 2 bis 4 oder G bis 21, bei der das Polymer im Bereich von 55 bis 90 Gew.-% der nichtwässrigen Bestandteile der Suspension, insbesondere im Bereich von 65 bis 81 Gew.-% der nichtwässrigen Bestandteile der Suspension liegt.
Wässrige Suspension nach einem der Ansprüche 2 bis 4 oder 6 bis 22, bei der das schäumungshemmende Mittel ein Schaumhemmer auf Silikonbasis ist.
Wässrige Suspension nach einem der Ansprüche 2 bis 4 oder 6 bis 23, bei der das schäumungshemmende Mittel im Bereich von 0,1 bis 5 Gew.-%, insbesondere 0,5 bis 5 Gew.-% der nichtwässrigen Bestandteile der Suspension liegt.
Verfahren zum Überziehen von Substraten wie etwa pharmazeutischen Tabletten und dergleichen mit einem enterischen Filmüberzug, umfassend: Herstellen der wässrigen, enterischen Überzugssuspension nach einem der Ansprüche 2 bis 4 oder 6 bis 24, Auftragen der wässrigen enterischen Überzugssuspension auf die Substrate, um einen enterischen Filmüberzug auf den Substraten zu bilden, und Trocknen des enterischen Filmüberzugs auf den Substraten.