KR810000468B1 - 1-아미노-저급알킬-3,4-디페닐-1h-피라졸류의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

1-아미노-저급알킬-3,4-디페닐-1H-피라졸류의 제조방법

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 우울증 치료제 및 진통제로 유용한 1-아미노-저급알킬-3,4- 디페닐-1H-피라졸류에 관한 것이다.

국부 마취활성을 가진 1-(2-아미노에틸)-3,5-디페닐-1H-피라졸이 Rosenthal. Arch. Intern. Pharmacodynamie, 96, 220-230 (1953)에 공지되어 있다;

1-(3-아미노프로필)-3,5-디페닐-1H-피라졸이 Grandberg et al., Zh. Obsch. khim. 31, 3700-3705(1961); C. A. 57, 9839(1957)에 공지되어 있으나 그 유용성에 대해서는 언급되지 않았다; 1-(2-디에틸아미노에틸)-3,5-디페닐-1H-피라졸이 Torf et al., Biol. Aktivn. Soedin. Akad. Nauk SSR, 1965, 171-174; C. A. 63, 16329d(1965)에 공지되어 있으나 그 유용성에 대해서는 언급되지 않았다; 시험한 결과 위액 분비 촉진제 및 히스타민제로써 불활성인 것이 발견된 여러가지 1-(2-아미노에틸)-3-페닐-1H-피라졸류가 Jones et al., J. Org. Chem. 19, 1428-1434 (1954)에 공지되어 있다; 그리고 진통활성이 언급된 1-(2-디메틸아미노에틸)-3-페닐-4-메틸-1H-피라졸이

et al., Helv. Chim. Acta., 38, 670-679 (1955)에 공지되어 있다.

그러나, 공지된 어떤 기술도, 본 명세서에 기재되고 특허청구된, 어떤 특정 구조면에 기인하는, 원하는 항우울 활성 및 진통활성의 1-아미노-저급알킬-3,4-디페닐-1H-피라졸류의 특별한 그룹은 제시하지 않았다.

본 발명은 하기 구조식(I)을 갖으며 화학적으로는 1-[3-(N=B)-프로필]- 및 1-[2-(N=B)-에틸]-3,4-디페닐-1H-피라졸류로 표시되는 화합물에 관한 것이다.

여기서 n은 2 그리고 N=B는 디에틸아미노; 혹은 여기서 n은 3 그리고 N=B는 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 혹은 디에틸아미노이다. n이 3 그리고 N=B가 아미노 혹은 디에틸아미노인 화합물 및 n이 2 그리고 N=B가 디에틸아미노인 화합물도 진통제로 유용하지만, n이 3이고 N=B가 디메틸아미노 혹은 메틸아미노인 화합물이 우울증 치료제로써 특히 유용하다.

구조식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로는 3,4-디페닐-1H-피라졸을 반응조건하의 불활성 유기용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란, 디옥산 혹은 디에틸에테르 내에서 강염기, 예를 들면 나트륨 하이드라이드와 반응시키고 생성된 나트륨염을 적당한 할로-저급-알킬아민과 함께 그의 환류온도내의 동일한 용매계 내에서 반응시키는 방법이 있다.

이 방법은 하기반응에 표시되어 있다.

여기서 n 및 N=B는 상기와 같고 X는 할로겐이다.

구조식(I)의 최종 생성물을 제조하는데는 저급-알킬 아크릴레이트 혹은 아크릴로니트릴을 미카엘(Michael)부가하므로써, 3,4-디페닐피라졸을 알킬화 [여기서는 방법(a)로 표시함]; 3,4-디페닐 피라졸을 산수용체 존재하에서 할로-저급-알킬아민으로 알킬화 [여기서 방법(b)로 표시함]; 혹은 포밀 데스옥시벤조인을 W-히드록시-저급-알킬-히드라진과 축합시키므로써 3,4-디페닐피라졸의 1-위치에 히드록시 -저급-알킬기를 도입 [여기서 방법(c)로 표시함]하는 것이 필요하다. 이런 여러가지 전환이 하기 공정도에 개략적으로 표시되어 있다 :

여기서, n, N=B는 상기와 같고 X는 할로겐이다.

상기 공정도로부터, 3가지 모든 방법의 결과 3,4-디페닐 및 4,5-디페닐 생성물의 혼합물이 생성한다는 것을 알 수 있다. 방법(a) 및 (b)에 있어서, 이런 혼합물들은 디페닐피라졸 출발물질의 2개의 가능한 호변이성형중 하나를 알킬화한 것으로부터 생긴다.

방법(C)에 있어서, 혼합물들은 포밀데스옥시 벤조인 출발물질의 케톤 및 알데히드 카르보닐기의 반응 선택성의 부족에 의해 생성된다. 일반적으로 말하면, 저급-알킬 아크릴레이트 혹은 아크릴로니트릴로 알킬화 [방법(a)] 하면 원하는 3,4-디페닐이성체의 약 85%를 얻고; 할로-저급-알킬아민으로 알킬화 [방법(b)]하면 약 50 : 50의 이성체 혼합물을 얻으며; 그리고 방법(C)는 3,4-이성체를 유리하게 생성하는 것으로 나타난다. 모든 경우에 있어서, 사용한 방법에 관계없이, 모든 합성의 어떤 시기에 3,4-및 4,5-이성체는 서로서로 분리하는 것이 필요하다.

3,4- 및 4,5-디페닐 이성체의 구조적 할당은 그의 자외선 및 NMR 스펙트럼 그리고 그의 가스 크로마토그라피상에서 행동을 기초로 하여 만들어졌다. 따라서 자외선스펙트럼 내에서 이성체간의 일치되고 확실한 관계를 볼 수 있다. 이성체 매쌍 중 하나는 95%에탄올내의 223nm 및 249±2nm에서 흡수최대치를 나타내며 다른 하나는 227±2nm 및 252±1nm에서 흡수최대치를 나타낸다. 더욱이 흡광계수는 일반적으로 그 쌍의 227/252 맴버에 대해 더 높다. 이와 같이 일단 전계열의 어떤 특별한 이성체에 특별한 구조가 할당되기만 하면 자외선스펙트럼은 이성체를 확인하는데 사용될 수 있다. 그러한 할당은 NMR데이터를 사용하여 만들 수 있다. 엘구에로 및 젝키어(Elguero and Jacquier) [J. Chim. Phys. 63, 1242(1966)]는 매우 극성인 용매, 예를 들면 헥사메틸포스포로트리아미드내에서, 일련의 1,4-디치환피라졸의 3-위치에서의 양자가 향상 5-위치양자 보다 높은 자강에 나타난다는 것을 보여주었다. NMR스펙트럼에서, 3,4-디페닐이성체에 대해서는 5-위치양자로 부터의 동일한 낮은 자장 흡수를 얻으며, 3-위치로부터의 높은 자장 흡수는 없기 때문에, 이것을 본 계열에 적용한 결과 227/252UV 최대치의 계열부재로의 3,4-디페닐 치환과 233/247계열로의 4,5-디페닐치환이 형성되었다. 반대로, 4,5-디페닐이성체에 대해서는 3-위치양자로부터의 동일한 높은 자장 흡수를 얻으며 한편 5-위치양자로부터의 낮은 자장 흡수는 없다.

NMR 스펙트럼에서, 한쌍의 맴버사이의 완전히 규칙적이고 예언할수 있는 관계를 피라졸환의 1-위치에서 질소원자에 인접한 메틸렌양자의 화학적 이동에 의해 얻게된다. 3,4-디페닐이성체는 항상 4,5-디페닐이성체보다 낮은 자장에서 발견된다.

마지막으로 가스크로마토그라피상에서의 이성체의 보지(保持) 시간은 스펙트럼데이터에서 발견된 상기의 양분된 것을 반영하고 3,4-이성체가 모든 경우에 있어서 긴 보지시간을 갖는다는 것을 반영했다.

염기성 아미노기의 존재때문에, 상기 구조식(I)로 표시된 유리염기형이 유기 및 무기산과 반응하여 산부가염을 형성한다. 산부가염형은 모든 유기혹은 무기산으로부터 제조된다. 그것들은 통상적방법, 예를 들면 염기를 산과 직접 혼합하거나, 혹은 이것이 적당치 못할때는 산과 염기를 함께 혹은 각각 물이나 유기용매에 용해시키고 두용액을 혼합하거나, 혹은 산과 염기를 함께 용매에 용해시켜서 얻는다.

생성된 산부가염은, 만약 반응 매질에서 불용이면, 여과에 의해 단리하고 혹은 반응매질을 증발시켜 잔사로써 산부가염을 얻는다.

이 염형태의 산성분 혹은 음이온은 그 자체가 신규이거나 중요한 것은 아니므로 염기와 염을 형성할 수 있는 어떤 산 음이온이나 산-유사물질도 가능하다.

산부가염을 형성하기 위한 대표적인 산으로는 개미산, 초산, 이소부티르산, α-멀캡토프로피온산, 트리플로로초산, 능금산, 푸마르산, 호박산, 석시남산, 탄닌산, 글루탐산, 주석산, 옥살산, 피로무스산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 사카르산, 아스콜브산, 페니실린, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 3,5-디니트로 벤조산, 안트라닐산, 콜산, 2-피리딘카르복실산, 파모산, 3-히드록시-2-나프토산, 피크르산, 퀸산, 트로프산, 3-인돌초산, 바르비투르산, 술팜산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 이세티온산, 벤젠술폰산, P-톨루엔술폰산, 부틸아르손산, 메탄포스폰산, 산성수지, 불산, 염산, 브롬산, 요드산, 과염소산, 질산, 황산, 인산, 비산등이 있다.

모든 산부가염은, 무기염기와의 반응에 의해, 유리 염기형태의 원(原)으로 유용하다. 주어진 염기나 그의 산부가염의 용해도, 분자량, 물리적형상, 독성등의 특징중 하나 혹은 그 이상 때문에 그형이 목적에 부적당하면, 또 다른, 적당한 형으로 쉽게 전환될 수 있다. 약제학적 목적을 위해, 비교적 무독성이고 약제학적으로 수용가능한산, 예를 들면 염산, 젖산, 주석산 등의 산부가염을 물론 사용한다.

상기에서 지시한 바와 같이, 표준 약리학적 시험공정에서 n이 3이고, N=B가 메틸아미노 혹은 디메틸아미노인 상기 구조식(I)의 화합물 및 그의 산부가염은 우울증 치료제로 유용한 것이 발견되었었다. 한편 n이 3이고 N=B가 아미노 혹은 디에틸아미노인것 및 n이 2이고 N=B가 디에틸아미노인 상기 구조식(I)의 화합물이 진통제로 유용하다는 것이 밝혀졌다.

구조식(I)의 화합물은 공지된 우울증 치료제 및 진통제와 같은 방법, 즉 모든 통상적인 약제학적 형태, 예를 들면 액제, 현탁액, 정제, 캡슐제등의 형태로 비경구적으로 혹은 경구적으로 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물의 유용한 특성은 약리학적 시험공정에 숙련된 기술자에 의해 쉽게 수행될 수 있는 표준 약리학적 공정에 의해 나타났으므로 특별한 시험에 대한 정의인 여러가지 생물학적 데이터의 실제적인 결정은 광범위한 실험을 할 필요없이도 확신될 수 있다.

본 발명의 우울증치료 활성을 결정하는데 사용된 시험공정은 하기에 기술되어 있다. 19-24g의 숫 스위스-웨브스터(Webster) 쥐(타곤닉 사육장)를 군당 9-10자리를 갖는 4군으로 나누었다. 첫번째 3개의 군에게 수용성 산부가염을 물에 용해 시키거나 1%트라가칸트 고무내의 현탁액의 형태로 46., 10 및 4mg/kg의 시험화합물을 각각 투여했다. 4번째군은 부형제만 받았다. 투여 4시간후에, 모든 대조 및 시험동물에 50mg/kg(i.p)의 테트라벤아진을 투여하고 시간을 기록할 수 있도록 디지털 카운터가 장치된 광전지활성 케이지[Harris et al., Psychon. Sci., 4, 267 (1966)]에 의해 기술된 위에 놓으면 광전지와 충돌하는 광속이 시험기간중에 중지된다. 테트라벤아진 투여 30분후에 시작하면 광전지 단위가 활성화되고 광전지 카운트가 30분에 걸쳐 기록되었다. 그러면 화합물이 활성인지 불활성인지가 기록되고, 활성은 쿠르스칼-발리스(Kruskalwallis) 통계학적 예상시험에 따라 약과 대조군 광전지 카운트 사이의 현저한 차이(0.05수준 혹은 그이하, 2개의 꼬리)로 정의 된다.

본 발명 화합물의 진통 활성을 결정하는데 사용된 시험공정은 하기와 같다.

쥐에서의 아세틸콜린으로 유도된 복부 수축을 억압하는 시험화합물의 능력을 측정하기 위한 1차 진통 예검인 아세틸콜린으로 유도된 복부 수축 시험이 Collier et al., Brit. J. Pharmacol. chemotherap. 32, 295(1968)에 기술되어 있고 쥐에서의 페닐P-퀴논으로 유도된 시련을 억제하는 시험화합물의 능력을 측정하기 위해 고안된 페닐 P-퀴논으로 유도된 시련 시험 및 1차 진통예검이 Pearl and Harris, J. Pharmacol. Exptl. Therap. 154, 319-323(1966)에 기술되어 있다.

본 발명 화합물의 구조는 합성방식, 원소분석 그리고 자외선, 적외선 및 핵자기공명스팩트럼에 의해 설정되었다. 생성물의 반응경로 및 균질성은 박층크로마토그라피에 의해 확인되었다.

본 발명을 제조하고 사용하는 방식 및 방법과 발명자가 생각하는 본 발명을 수행하는 가장 좋은 방식은, 본 분야에서 숙련된 사람으로 하여금 제조 및 사용이 가능하도록 기술될 것이다. 융점은 따로 지시되지 않는한 보정되지 않었다.

[최종생성물의 제조실시예]

4.2g(0.1몰)의 나트륨 하이드라이드를 100ml의 테트라히드로푸란에 녹인것과 22.0g(0.1몰)의 3,4-디페닐피라졸을 150ml의 테트라히드로푸란에 녹인것의 혼합물을 교반하면서 많은용액을 얻을 때까지 가열했다. 혼합물을 14.9g의 N-(3-클로로프로필)-N,N-티에틸아민으로 처리했다. 용액을 30시간 환류한후 여과한 후진공에서 건조될 때까지 스트립했다. 잔사를 초산에틸에 넣고 희석염산내로 추출한후 산용액을 초산에틸로 한번 세척하고 탄산칼륨으로 중성화했다. 수성 혼합물을 초산에틸로 추출하고 유기추출물을 염수로 2번 세척하고 건조하여 20.4g의 황색 오일을 얻었다. 후자를 디에틸에테르에 용해시키고 1몰당량의 메탄올성 염화수소로 처리하고 냉각후에 분리된 고체를 모아 건조시켜 20.2g의 조염산염을 얻었다. 후자를 유리염기로 재전환시킨 후 클로로포름에 용해시키고 클로로포름 용액을 매번 125ml의 물로 4번 세척했다. 유기층을 건조하고 잔사를 디에틸에테르에 재용해시켜 다시 과량의 메탄올성 염화수소로 처리했다. 이렇게하여 1-[3-(N,N-디에틸-아미노)-프로필]-3,4-디페닐-1H-피라졸 하이드로클로라이드 및 m.P 143-146℃인 상응하는 4,5-디페닐이성체의 1 : 1혼합물 16.5g을 얻었다.

후자(800mg)을 메탄올에 용해시키고 4개의 20×40cm 실리카겔 박층크로마토그라피판에 적용했다. 판올 95%에탄올/농수산화 암모니움의 19 : 1 용액으로 용출하고, 높은 Rf치를 갖는 물질을 함유한 판의 상부 1/3을 하부 2/3부분으로 부터 잘라내고 두부분을 각각 클로로포름/메탄올의 1 : 1용액으로 추출했다. 높은 Rf분별물은 가스크로마토그라피에 의해 97-99% 순수한 4,5-디페닐 이성체로 나타났고 원칙적으로 오일형태로 얻은 낮은 Rf분별물은 아세톤/헥산으로부터 결정화시켜 m.p가 148-149℃인 1-[3-(N,N-디에틸아미노)프로필]-4,5-디페닐-1H-피라졸 하이드로클로라이드 75mg을 얻어 가스크로마토그라피한결과 99.8% 순수한 4,5-이성체이었다.

낮은 Rf분별물을 아세톤/헥산으로부터 반복 재결정하여 m.p 165-166℃의 1-[3-(N,N-디에틸아미노)프로필]-3,4-디페닐-1H-피라졸 하이드로클로라이드 103mg을 얻어 가스크로마토그라피한 결과 98% 순수한 3,4-이성체로 나타났다. (두이성체의 염산염은 용출에서 농수산화 암모늄을 사용하는데도 불구하고 크로마토그라피 및 분리를 한다는 것을 주의할 것)

[생물학적 시험의 결과]

본 발명의 3,4-디페닐 화합물상에서 항-테트라베나진(TB), 아세틸콜린(Ach) 및 페닐퀴놀린으로 유도시련(induced writhing)시험에서 얻은 결과가 하기표에 있다. 모든 3,4-디페닐 화합물 투여량은 mg/kg으로 표시한다.

(a) 4, 16 및 64mg/kg(P.O)에서 시험

Claims (1)

1. 구조식(V)의 화합물의 강염기의 염을 할로-저급알킬아민, X-(CH₂)n-N=B(X는 할로)과 반응시키고, 그리고 원한다면 얻은 유리염기를 그의 산부가염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는 n이 2이고 N=B가 디에틸아미노, 혹은 η이 3이고 N=B가 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 혹은 디에틸아미노인 구조식(I)의 화합물 혹은 그의 산부가염을 제조하는 방법.