DE2025080A1 - Neue Melaminderivate und ihre Herstellung - Google Patents

Description

D R. I. M A A S ....

Dft W. PFEIF.F ER-DR. F. VOITH EN LEITN ER

8MÜNCHEN 23

UNGEREKSTR. 25 - TEU ^i) u2 3S

22 954

American Cyanamid Company, Wayne« New Jersey, V.St.A,

Neue Melaminderivate und ihre Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Melaminderivate und ihre Herstellung. ■

Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der Formel

H-N-R, '

ι .

und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, worin R₁ einen unsubstituierten oder methylsubstituierten Adamantyl- oder Bicyclo/2.2.l7^ieptyl -Rest oder einen tertiären Alkylre st mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R2 und R^,, die untereinander gleich oder voneinander verschieciün ainJ, sekundäre Allcylreste mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, tertiär an Aikylresbe ;nit 4 bis 11 rCohlenstoiTabomeri,

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COPY BAD ORIGINAL

unsubstituierte oder methyisub3tituierte Cycloalkylre3te mit 3 bi3 8 Kohlenstoffatomen, unsubstitulerte oder methylsubstituierte Bicyclo /3.2.17-heptyl- oder Adamantylrests bedeuten, websi Rj^. und R₁- Was se rs to ff atome sind, mit der Maßgabe, daß R₁, R₂ und R, nicht sämtlich tert.-Butylreste oder 2,4,4-Trimethyl-2-pentylreste sind oder

R₂ und Rh und/oder R, und Rj- zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Folymethyleniminoring mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, der O bis Ί Methylgruppen enthält, bilden können, wobei R₂, R,, Rj₄ und R₅ wie oben deflnlert sind, wenn sie nicht Teil eine3 Polymethylenrings sind, und außerdem R₃ einen niederen n-Alkylrest oder methylsubstituierten oder unsubstituierten Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten kann, wenn R, wie oben definiert ist und R₅ Wasserstoff und R₂₄ einen niederen n-Alkyi- oder sec-Alkylrest oder Wasserstoff bedeutet.

Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der oben angegebenen Formel werden drei Unterklassen besonders bevorzugt. Die erste Unterklasse bilden Verbindungen der Formel

NH-R₂

worin R. einen normalen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen sekundären Alkylreet mit 4 bi3 8 Kohlenstoffatomen, einen tertiären Alkylrest mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen, einen niederen Cycloalkylrest oder einen methylsubstituierten niederen Cycloalkylrest, R einen sekundären Alkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen;, einen tertiären Alkylrest mit 4 bLs 11 Kohlenstoffatomen, alnen nisdansn Cyclo-

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alkylrest oder einen methylsubstituierten niederen alkylrest und R, einen sekundären Alkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen tertiären Alkylrest mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen,, einen niederen Cycloalkylrest oder einen methylsubstituierten niederen Cycloalkylrest bedeutet.

Die zweite Unterklasse bilden Verbindungen der Formel

Λ« ~·ΠίΙ—·—

worin R₁ einen Adamantylrest oder bedeutet und R₂ und R₅₁ die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, normale Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, sekundäre Alkylreste mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, tertiäre Alkylreste mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen, niedere Cycloalkylreate, methylsubstituierte niedere Cycloalkylreste, Adamantylreste, Bicyclo/S^.iTheptylreste oder methyläubstituierte Bicyclo/2.2.1_7heptylreste bedeuten.

Die dritte Unterklasse bilden Verbindungen der Formel

(CH₂)_n oder

\, N G_

R₂-HN

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copy

Ich,

R*.-HN

CH

O t O

worin I₉ I^s ₉ H" und E^fl °⁹ JA H₁, Rn, uuä H- tertiär© atomen uai η Uno i 2»

E^fiaduag ist f®j?a©3? ©in ferfate@a gur Her

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und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, worin R« einen unaubstituierten oder methylsubstituierten Adamantyl- oder Bicyolo/2.2vl7-heptyl-Rest oder einen tertiären Alkylrest mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R₂ und R,, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sind, sekundäre Alkylreste mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, tertiäre Alkylreste mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen, unaubstituierte oder methylsubstituierte Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder unsubstituierte oder methylsubstituierte Bicycle^.2.1/heptyl- oder Adamantylreste bedeuten, wobei R. und R,- Wasser stoff atome sind, mit der Maßgabe, daß, wenn E, und R₁- Wasserstoff atome sind, R^, R₂ und R, nicht sämtlich tert.-Butylreste oder 2,4,4-Trimethyl-2-pentylreste bedeuten, und Rg außerdem einen niederen n-Alkylrest oder einen methylsubstituierten oder unsubatituierten Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten kann, wenn R^, und/oder R,- niedere n- oder see.-Alkylreste oder Wasserstoffatome sind, wobei R, wie oben definiert ist, oder

R₂ und R. und/oder R, und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das ,sie gebunden sind, einen Polymethyleniminoring mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, der O bis 4 Methylgruppen enthält, bilden, das dadursh gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel

AB
(Z - C = IT)_n-

worin η 1, 2 oder 3, Z die gleichen oder verschiedene Sub stituenten Chlor, Brom, Fluor, Jod, Hydroxy, -O-Alkyl, -O-Phenylv -SH, S-Alkyl_s -SO-Alkyl, -SO₂-AIkVl-N₃, -CN,

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-N (CH₅J₃, -NH₂,

dino, R-sufestituiertes

NR^Rc, worin R die Bedeutung von. E₁₉ K₀, R», Ij odsr H^ hat und R₁, R₂, R,, R. und R^ wie Qhen definiert sisii_s bedeutet und A und B chemisch® ¥al@ns®a b#<ä©Mt®n;, di© au» sammen eine einzeln© Bindung bilden ods'x* mit ©aderesi Atomen zu einer symmetrisch oder unsymmetri

meren oder trimeren. offenem &©tt© oder ®i&©a unsymmetrisch substituiertes, s=

können,mit einer Verbindung ä®sf

worin R einen normalen,
oder einen unsubstituieri®» oder
Bicycle/«?. 2.1_/-heptyl-Rest ₉ Cxcloalkylregt rest und X die Gruppen NH₂9 -5-B₉ -CHO₉ SHsGS^ Qä®z* IHX bedeutet, worin Y die Substitueaten -CT₀ MEg₉ OH₅ Aejl_ö Sialfony: Si(CH,), oder eine neg-ative Ladung^ ^0I₂ =Br₉ ■=?!, -O-Alkyl, -O-Phenyl, -SH, -S-Alkylj -SO-AlIqrlo -SO₉- -Ν,, -CNj-N⁺(CH-,)^, -NH₉, -NHE₁₉ -IS₉H, - oäer -HH₇Bc stellt, worin R-, R₉₉ R_x, iL uad H_r wie ofoea iefiaiert sind, wobei Y und R zusammen mit dem §tiskatsf£atoiis> an das sie gebunden sind, einen Polymethyleniminoriag mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, der 0 bis 4 Methjlgruppen enthält, bilden können, mit der Maßgabe, daߧ w©na Σ die gleiche Gruppe wie Z ist, X und Z nur "die Substituentsa -'-SfH_2r -NHR₁, -!

-NHR,, -NHR. oder -NHHc bedeuten können, worin R₁

R,, R. und Rc wie oben definiert sind, oder wobei R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Polymethyleniminoslng "mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, der 0 bis 4 Methy!gruppen enthält, bilden können, mit der Maßgabe, daß wenn X die gleiche Gruppe wie Z ist, X und Z nur die wie oben definierte Sufrstituenten -NH₂, -NH-R₁, -NHR^,

048/ 1 979

■ - 7 -

-NHR.., -HEEL ©£®r~EHEe bedeuten können, in Gegenwart oder

Abwesenheit &in&B Lewissäurekatalysators stufenweise, wenn die Substituenten an dem e-Triazinprodukt verschieden sind, oder stufenweise imd/oder gleichzeitig, wenn die Substituenten &n des e~2riazin.-£ro<äukt die gleichen sind, umsetzt, und, wenn X O

ti '

-C-R öfter -CHO

bedeutet, die erhaltene Verbindung zu einer Verbindung der Formel I reduziert uuä, wenn die erhaltene Verbindung in der monomeren Form 1IE-CsN vorliegt, diese durch Wärmebehandlung mit Alkali zu ":-.nm Srle&mitio-e-triasin mit substituierten Aminogruppen triuü^iiäiert und, wenn die erhaltene Verbindung in Form eines Ieomtl^miitfi vorliegt, dieses durch Behandlung mit einer Base zu *Ιί\-*Μ. * ä-^rlasin der Formel I isomerieiert.

Nach einer Ausführungsform de« erfinduEgsgemäSen Verfahrens werden Verbindungen der Formel

H-N-R,

worin R₁, R₂, R*, R« und Rc wie oben definiert sind, durcli Wis se tssung einer Verbindung der formel

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BAD

(2 - O - H]

worin η * 3 iet und A und B Bindungen In einem 6-gliedrigen Ring der formel

eind, worin Z wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel

R - X ,

worin B und X wie oben definiert sind« in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lewissäurekatalysatoria hergestellt, wobei stufenweise unter Verwendung verschiedener Amins, wenn die Aminosubstituenten en dem e-Ü&lagiiisndprddukt verschieden sind, oder stufenweiße in eitu oder gleichzeitig gearbeitet wird, wenn dlM® Subetituenten w. Sem.Produkt untereinander gleich

Nach einer weiteren Auftihrungeforia ä@e &r£in&ung&g@mäB&& Verfahrens werden Yj&Tbln&uug&n der

H-N-R

worin R einen sekundären Alkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, tertiären Alkylrest mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen, unsubstituierten oder methylsubstituierten Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder unsubstituierten oder methylsubstituierten Bicyclo/2.2.1_^aeptyl-Re3toder Adamantylrest bedeutet, und ihre pharmazeutisch annehmbacen Säureadditionssalze durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

A B
(Z - 0 * N)_n

worin η = 1 ist und A un B eine chenosfche Bindung in einer Verbindung der Formel '

bilden, worin Z wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel .

R₂ - NH₂

worin R^ einen sekundären Alkylreat mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, tertiären Alkylrest mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen,

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oder unsubstituierten oder methylsubstituierten Bicycle-/^^.tZ-heptyl-Reat, Cyoloalkylreat oder Adamantylreet bedeutet, und Trimerisierung der erhaltenen monomeren Verbindung RNH - ω==ν zu der Struktur

(ζ - c * ν;

nämlich

H-N-R

durch Wärmebehandlung mit Alkali, wobei während ä@a Verlaufs dieser Wärmebehandlung mit Alkali gegebenenfalls in der Isomelaminform vorliegendes Trimeres zu der vorstehend angegebenen Heiaminstruktur umgelagert wird, erhalten.

Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Verbindungen der Formel

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H-Il-R₁

worin R₁, R₂» R,, R^ und R₅ via oben definiert eind, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionaaalse durch Uoaetsung «intr Verbindung dar Formel

A 0

worin η « 3 iat und A und B Bindungen in einem 6-gliedrigen Hing der ?omel

eint, woriä Z* Chlor, Brom, Jod, Pluor, Trihalogenmethyl, taimethfA ^^mio oder aubatituiertea oder unauhatituiertea O-Phenyl b«a%.. ' ait einer Verbindung der Formel

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BAD

~ 12 -

worin. R₁, Eg» Β«, B* und Ee wi@ oben'definiert sind, in . Gegenwart ©der Abwesenheit ©ines Lewissäur-ekatalysators her™ gestellt₉ wobei stufenweise mit verschiedenen Aminen, wenn die 'Aminoeubstituente.n Ie dem ®-&iasiE®ndprb&ukt;wr schieden sind, oder stufenweise iß sitrca oä©r gleichzeitig gearbeitet , wird, wenn diese Subetitm@nt@si im Enöproäukt untereinander gleich sind«

Nach einer weiteren Äusfüta«Äg
Verfahrene werden ferbiadungfia

worin I₁₁₀ R₉₉ I

oiaer

wi© ©b@

A B

®iad₉ und ihre

worin η = 3 ist und A und B Bindungen in einem 6-gliedrigen Ring der Formel .

sind, worin Z¹ Chlor, Brom, Jod, Fluor, Trihalogenmethyl, Trimethylammonio oder substituiertes oder unsubstituiertes D-Phenyl bedeutet, mit einer Verbindung der Formel

E₁NH₂, H - NR₂R. und/oder H-NR₅R₅

worin R- bis R,- wie oben definiert ist, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lewissäurekatalysators hergestellt, wobei stufenweise mit verschiedenen Aminen, wenn die Aminosubstituenten in dem s-^riazinendprodukt verschieden sind, oder stufenweise in situ oder gleichzeitig gearbeitet wird, wenn diese Substituenten in dem Produkt untereinander gleich sind.

Ein allgemeines Reaktionsschema zur Herstellung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen- ist nachstehend dargestellt: '

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-H-

BNH-Y + (Z-CK)

RNH-CN

Trimerisierung

- C

oder ffautomore wad Salze

(RNH)

ν (RNH)

Ring

■ι

Z₁ (CN)₃

(CB), Ring

Darin sind η, H, Y und Z wie Qhen definiert«

Wie aus diesem Schema zu ersehen ist ^ können die erfin&ungsgemäß erhältlichen Produkte stufenweise hergestellt wenn die Substituenten verschiedea siad ©der sie stufenweise und/oder gleichzeitig ©rseugt werden, wenn die Substituenten symmetrisch sind. Mit "stufenweise⁵? ist gemeint, daß die Zwischenprodukte (di© mono- und diaminierten s-Triazine) aus der Reaktionsmischung isoliert und anschließend mit einem anderen Reagens umgesetzt werden können, wodurch schließlich das erfindungsgesaäße Produkt erhalten wird.

Mit "gleichzeitig" ist gemeint₈ daß die Reaktionsteilnehmer in dem gleichen Reaktionsgefäß zusammengemischt werden und daß die Zwischenprodukte während des Verlaufs der Umsetzung nicht isoliert werden.

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Ea iat zu beachten, daß die Reaktivitäten der Ausgangsstoffe und/oder Zwischenprodukte in der Reihenfolge nicht-aminier t> mono-aminiert ^> di-aminiert

abnehmen und daß schärfere Reaktionsbedingingen erforderlich sind, wenn eine größere Anzahl von Aminogruppen vorliegt. Das vorstehende Reaktionsschema wird durch die folgende Darstellung ausführlicher erläutert, in der ein a-Triazin mit 3 austauschbaren Gruppen als Beispiel angegeben ist.

A A

+ RNHY

stufenweise

oder gleichzeitig _R

[gleich Z₃(CN)₃) \ Hing ]

NHR

.A

N N

HNHa

NHR

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Die Produkte, die durch fclmerlsi®rung eines mbetituierten Cyanamide erhalten werden, können teilweise in Form eines !somelamina mit Substituents an einem oder mehreren Ring-Stiekatoffatomen vorliegen, ii© dann zu den ©rfindungsgemäßen. Verbindungen durcä Behandlung See leomelamine mit Base isomerisiert werden können» beispielsweise

R-N

NH

RNH N

Di® Heaktiott leans oatoPBg zum Beispiel

durahgefütet Eine bevorzugte

in der Umsetsung η-Alkylamias ₉ se©

unetAetltuierten Adem.aatylaiains &äer E_eaktioas8clieiia $

NHR N

NHR

H₉ 2-Pyridon uad Bb(HaI)₁

folgendem

Cl

R₁HN N NR₂R₄

NR₂R₄ R₃NHR₅^ ^m3Es

NR₄Ra

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Jeder vorstehend angegebene Reaktionsweg vorläuft stufen™ weise, wenn die unsymmetrisch und symmetrisch substituierten s-Triazine nach der Erfindung (d.h. wenn die Beste

R₁NH-, R₂R₄N- und R₃R₅N-

voneinander verschieden oder untereinander gleich sind) hergestellt werden, oder kann gleichzeitig werden, wenn das gewünschte Produkt tin syi stituiertee s-Triazin ist (d.h. wsrnn die

R₁NH- , R₂R₄N- und !3R₅^⁰-die gleichen sind).

Wenn zwei der Substituenten untereinander gleich, aber von ä@r dritten Gruppe verschieden sind (zum Beispiel ₉ wenn die Reste R,ReN- und R₂R₄N- untereinander gleiefe,, afeer von R₁NH- verschieden sind), können alternativ die Subatitu-" tionsechritte eine Kombination einer atu.i®m$@±@@ und gleichzeitig durchgeführten Umsetzung darstelloa ©d@r nur stufenweise durchgeführt werden, wie das folgende Henktionsschema zeigt:

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R. λ NHn

Ring

R₂NHR₄

R₂NHR₄

(CN₅(NHR₁)(R₂NR₄)

(CN)₃Cl(NHR₁)(R₂NR₄)

(stufenweise)

(CN)₃C1(R₂NR₄)₂

R₂NHR₄ (stufenweise)

(CN)₅Cl₂(R₂NR₄) . Ring R₁

(stufenweise) ^Η2^ΝΗΕ4 ,Ζ,

(stufenweise)

(stufenweise)

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Ebenso kann..zur Herstellung von symmetrisch substituierten s-Triazinen beispielsweise Trichlor-s-triazin gleichzeitig mit einem Überschuß des betreffenden Amins zu dem entsprechenden 2,4,6-Tris(substituierten Amino)-s-triazin oder in aufeinanderfolgenden Stufen zu dem gewünschten Produkt umgesetzt werden.

Die vorstehend beschriebenen Reaktionen können in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Toluol oder Xylol, während einer Zeit von etwa 3 bis 24 Stunden und mehr bei Temperaturen im Bereich von etwa 25 bis etwa 200'⁰C durchgeführt werden. Lewissäuren, zum Beispiel H⁺,CF,COOH, Sb(HaI)a und alpha-Pyridon, können als Katalysator für diese Reaktionen oder als Reaktionslösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionsdauer und Reaktionstemperaturen hängen von der Struktur des Aminreagens ab. Sterisch weniger gehinderte Amine reagieren leichter, während sterisch gehinderte Amine schwerer reagieren. Wenn 1 oder 2-Moläquivalente Amin angewandt werden, dann soll ein Säureakzeptor, zum Beispiel Natriumbicarbonat, Soda oder ein tertiäres Amin wie Diisopropyläthylamin, zum Abfangen der in der Umsetzung erzeugten Salzsäure verwendet werden. In Fällen, in denen ein Aminüberschuß angewandt werden kann, kann auf einen Säureakzeptor und/oder ein inertes Lösungsmittel verzichtet werden.

Zu weiteren Herstellungsmethoden gehören die Umsetzung von Melamin oder N-substituierten Melamin mit einem Olefin in Gegenwart von Alkali zu einem Alkylaminoderivat, die Umsetzung eines aminosubstituierten s-Iriazihs mit einem Aldehyd, Keton oder cyclischen Keton, mit anschließender Reduktion des erhaltenen Produkts mit Reduktionsmitteln wie siedender Ameisensäure, Lithiumaluminiumhydrid oder

009840/19 7

Wasserstoff in Äthanol in Gegenwart von Platin, Palladium oder anderen Edelmetällkatalysatoren, die Trimerisierung eines — geeignet substituierten Cyanamide in einem inerten Lösungsmittel (zum Beispiel Methanol oder Äthanol) in Gegenwart von Alkali oder die Hydrolyse eines N-Acyl- oder N-Hydrokymethylderivats der erfindungsgemäßen Verbindungen. ■

Die Herstellung von symmetrischen 2,4,6-Tris(substituierten Amino)-s-triazinen kann auch durch Umsetzung von Cyanurchlorid mit zwei Äquivalenten des Amins in verdünntem wässrigem Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei der Rückflußteroperatur während einer Zeit von etwa 3 bis etwa 10 Stunden erfolgen. Das erhaltene 2,4,6-Bis(substituierte Amino)-6-chlors-triazin wird dann mit überschüssigem Amin als Lösungsmittel und Säureakzeptor oder mit einem Moläquivalent Amin in einem inerten Lösungsmittel mit einer Base, zum Beispiel Diisopropyläthylamin , und/oder einem Lewissäurekatalysator, zum Beispiel 2-Pyridon oder Antimonpentahalogenid, erwärmt. Die Herstellung dieser Verbindungen kann ferner durch Trimerisierung des" Cyanamids, besonders der sterisch gehinderten tert.-Alkylcyanamide, der unsubstituierten und methylsubstituierten Adamantyl- und BicyelQ-J2.2.IJTheptylcyanamide und der methylsubstituierten Cycloalkylcyanamide, erfolgen. Diese werden wie folgt trimerisiert.

H-II-R

R - NH - C" 5 N + NaOH Wärme

in alkoholischer oder Lösung KOH

Die ^Arodukte können nach üblichen Methoden-aus'"der Reaktionamischung abgetrennt und gereinigt werden.

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Wenn alle Reste R₁NH, R₂NR. und RJSR,- voneinander verschieden sind, wird die Substitution der Aminogruppen in 2-, 4- und 6-Stellung stufenweise, wie in dem oben angegebenen Reaktionsschema dargestellt, unter Verwendung äquimolarer Mengen Amin und Cyanurchlorid in der ersten Stufe, einer äquimolaren Menge eines weiteren Amins plus 2,4-Dichlor-6-(substituiertes Amino)-s-triazin in der zweiten Stufe und eines AminüberSchusses und 2-Chlor-4,6-bis(substituiertes Amino)-s-triazin in der letzten Stufe durchgeführt. Die Substitution kann in jeder Reihenfolge erfolgen. Wenn von den Gruppen zwei gleich sein sollen, dann werden zwei Moläquivalenten eines Amins mit Cyanurchlorid umgesetzt und anschließend wird das intermediäre 2-Chlor-4,6-bis(substituierte Amino)-a-triazin mit einem Überschuß des anderen Amins behandelt. Alternativ wird, wenn zwei der Gruppen gleich sein sollen, ein Moläquivalent eines Amins mit Cyanurchlorid und anschließend das intermediäre 2,4-Dichlor-6-(substituierte Amino)-s-triazin mit einem Übersduß des anderen Amins umgesetzt. Wenn dia Reste R^NH-, R₂R.N- und R-zRcN- gleich sind» (L&nn v^rä Cyanurchlorid mit einem Überschuß des entsprechenden Amins zu dem betreffenden 2,4,6-Tris(substituierten Amino)-s-triazin umgesetzt.

Die 2,4,6-Tris(substituierten Amino)-s-triazine nach der Erfindung sind gegen Infektionen bei Mäusen durch Mycobacterium tuberculosis H37Rv wirksam, wenn sie nach folgender Methode getestet werden: 4 bis 6 Wochen· alte weibliche weiße Mäuse (Carworth Farms CPl) mit einem Gewicht von 17 bis 22 g werden mit Mycobacterium tuberculosis H37Rv durch intravenöse Verabreichung von 0,2 ml einer gepufferten Salzsuspension infiziert, die etwa 1,5 mg pro ml (Naßgewicht) einer 12 bio 14 Tage alten Kultur des T_estorgani.smus enthält, die auf Sau ton'a Agar-Medium gezüchtet wurde. 200 bia

909848/ 1979

BAD ORIGINAL

300 Mäuse werden in dieser Weise infiziert und dann willkürlich auf Käfige verteilt, von denen jeder 5 oder 10 Mäuse aufnimmt. Vier Gruppen von jeweils 5 Mäusen werden als unbehandelte Kontrollgruppen zurückbehalten, und die übrigen Mäuse weruen zur Bestimmung der Aktivität der geprüften Verbindungen verwendet. Während einer einjährigen Praxis mit diesem Test führt die oben definierte Standardinfektion zu einer Mortalität von 99,5 J&» da 756 der 760 infizierten unbehandelten Kontrollraäuee innerhalb von 30 Tagen, der normalen Dauer des Test, starben.

Eine abgemessene "enge jeder zu prüfenden Verbindung wird oral in einem Standard-Putter an Gruppen von infizierten Mäusen 14 Tage lang verabreicht, wonach die Mäuse mit unbehandeltem Standradfutter gefüttert werden. Kontrolltiere erhalten während der gesamten Testdauer unbehandeltes Standard-Futter, und alle Tiere werden nach Belieben fressen gelassen. Die Tests werden 28 Tage nach dem Tag der Infizierung beendet. Eine Verbindung wird als aktiv angesehen, wenn sie entweder 2 oder mehr der Mäuse in einer Testgruppe in zwei Tests rettet oder die durchschnittliche Überlebensaeit um 4 oder mehr Tage im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen . verlängert.

Das in diesem Test verwendete Standard-Futter ist ein für Laboratoriumsmäuse und -ratten entwickeltes Handelefuttermittel, das aus folgenden Bestandteilen besteht: Tierlebermehl, Fischmehl, getrocknete Molke, Mais- und Weizenflocken, gemahlener gelber Mais, gemahlene Hafergrütze, schalenfieies Sojabohnenmehl, Weizenkeimmehl, Weizenfuttermehl, Zuckerrohrmelasse, entwässertes Alfalfamehl, Sojabohnenb'l, getrocknete Bierhefe, bestrahlte getrocknete Hefe (Quelle für Vitamin D₂), Riboflavin, liiacin, Calciumpantothenat, Chlor, Chlorid, Vitamin A-Palmitat, D-aktiviertes Tiersterin, o-Tocopherol, Dicalciumphosphat, Thiamnhydrochlorid, Menadion-natriumbisulfit, (Quelle für Vilam K-Aktivität), Salz und Spuren von Mangano-

00984 8/1979

BAD

oxid, Kupfereulfat, Eisencarbonat, Kaliumjodat, Cobaltsulfat und Zinkoxid. Sas genannte Handelsfutter hat einen garantierten Mindestgehalt von 24,0 i» Rohprotein, einen Mindestgehalt von 4,0 # Rohfett und einen Höchstgehalt von i,5 $ Rohfaser und wird unter dem Warenzeichen Wayne Lab. Block von Allied Mills, Inc., Chicago, Illinois in den Handel gebracht. Bei dem oben beschriebenen Testverfahren wird das Standardfutter, in das abgemessene Mengen der Testverbindung homogen eingebracht sind, an infizierte Prüftiere verabreicht, während infizierte Kontrolltiere unbehandeltes Standardfutter erhalten.

Bei dieser Testmethode sind die folgenden Verbindungen nach der Erfindung, die jedoch lediglich eine beispielehafte Auswahl darstellen, bei der in der folgenden Tabelle angegebenen oralen Dosis aktiv:

Tabelle I

2,4,6-Tris(tert.-butyl) amino)-s-triazin

2,4,6-Tris(2,4,4-trimethyl-2-pentylamino)- s-triazin

2,4 ,6-Tris(tert.-pentyl·} amino)-s-triazin

2-(2-0dylamino)-4,6-bie(2,4,4-trimethyl-2-pentylamino)-β-triazin

i» Verbindung im
Futter

0,1
0,05

0,2
0,1
0,05
0,025

0,4
0,1
0,2
0,05

0,4
0,1
0,025

Lebende/sämtliche Prüfmäuse 28 Tage nach der Infektion

5/5 5/5

5/5 5/5 5/5 2/5

5/5 4/5 5/5 5/5

5/5 3/5 0/5

009848/1979

- 25 Tabelle I (Porte.)

2-(tert^-Pentylamino)-4,6-bis(2,4,4-trimethyl-2-pentylaminoj-s-triazin

2-Methylamino-4,6-bia (2,4,4-trime thyl-2-pentylamino)-s-triazin

2,4,6-Trie(3-äthyl-3-pentylamino)-s-triazin

2,4,6-Tris(cyelohexylamino)-s-triazin

2,4,6-Tris(cyclopentylamino)-s-triazin

2,4,6-Tris(1-methylcyclohexylamino)-s-triazin

2-(1-Adamantylamino)-4-(2,5-dimethy!pyrrolidino)-6-(2,4,4-trimethy1-2-pentylanino)-β-triazin

2,4,6-Tria(3,3-dimethyl 2-butylamino J-s-triazin

2_f4,6-Tri«(2,4,6-tri- m· thy !cyclohexylamines) e-triazin

2,4» 6-frie(cyclooc tyl« amino)-β-triaein

2,4» 6-Tris(sec.-butylamino)-a-triazin

2-n-0ctylamino*»4»6-bia (2,4,4-triia«thyl-2-ptntylamino)-8-tria*in % Verbindung im
Putter

0,1
0,05

0,4
0,1
0,025

0,4·

0,1

0,025

0,1
0,05

0,4

0,4
0,1

0,4
0,1

0,4
0,2
0,1
0,05

0,4
0,1
0,025

0,4
0,1

0,4
0,2

0,4
0,1

Lebende/sämtliche Prüfmäuse 28 Tage nach der Infektion

5/5 5/5

4/5 0/5

5/5 5/5 3/5

H⁵

5/5 5/5

5/5 5/5

5/5 4/5

5/5 10/10 10/10 4/5

4/5

5/10

2/10

8/10 3/10

5/5 5/5 3/5

4/5 3/5

009848/197S

- 26	-	2025080	**	Lebende/sämt liche Prüf- mäuse 28 Tage nach der In fektion
Tabelle I	(Porte.)	8/10 6/10 2/10
	<fi Verbin dung im Putter	4/5
2,4,6-Trie(2-methyl-2- heptylamino)-e-triazin	0,4 , 0,1 0,025	6/10 4/10
2,4,6-Trie(2.3-dimethyl- 2-butylamino)-e-triazin	0,02 0,05	5//5 5/5
2,4,6-Tri«(4-nethyl-4- heptylamino)-e-triazin	0,4 0,1	10/10 10/10 10/10
2,4,6-Irie(2,3,3-tri- methyl-2-butylamino)-e- triazin	0,2 0,05	5/5 5/5 4/5
2,4,6-Trie(2-«ethyl-2- hexylamino)-e-triazin	0,4 0,1 0,05	5/5 5/5
2-tert.-Butylamino-4-(3- äthyl-3-pentylaiBino) -6- (2,4,4-trimethyl-2-pentyl- amino)-β-triazin	0,4 0,2 0,1	5/5
2(2,2,6,6-Tetrej.ethyl- piperidino)-4,ß-bie(2,4.4- trimethyl-3-petitylamino)- •-triaein	0,2 0,05	%
2-(1-Piperidino)-4,6-bie (2,4,4-trin«thyl-2-p»ntyl- •uiino)—β—triasin	0,2 0,05	5/1 \%
?t4- >j»(2,4,4—•tfi—tlMrl— 2-p*ntyiaalno)hl>iiiso> propyl«*ino-e-triaein	0,2 0,15 0,OS	8/10
2,4-11»(tert.-»«ntylttai»·)- 6-I-Bethylcyclohexylamino- e-triaiin	0,4 0,1 0,05
2,4-Bie(2,4,4-trimethyl-	0,1

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Tab·!!· I (Porte.)

2,4,6-Tris(1-adamanty1-amino)-8-tria3in

2,4,6-Tri 8(dl-endo-2-norborny1amino)-β-triazin

2-(Ί .5-Dimethyl-1-pyrrolidino)^ ,6-bis(2,4,4-trimethy1-2-pentylamino)-·- triazin

2-(2,6-Dimethyl-1-piperidino)^,6-bis(2,4,4-trime thy1-2-pentylamino)-8-triazin

2-(2,4,4-Trimethyl-2-pentylamino)-4,6-bie-(2,5-dimethyl-1-pyrrolidino) -S- triazin

i» Verbin dung in Futter	Lebende/sämt liche Prüf mäuse 28 Tage nach der In fektion
0,4 0,1 0,025 0,006	ι
0,4 0,1 0,025 0,006	5/5 3/5 3/5 0/5
0,4 0,1 0,025 0,006	5/5 5/5 4/5 1/5
0,4 0,1 0,025 0,006	5/5 5/5 2/5 2/5
0,4 0,1 0,025	5/5 3/5

infizierte, unbehar.delte Kontrolltiere: 100 von 100 Käuse starben mit einer mittleren Überlebenadauer von 19 Tagen.

Pie 2,4_t6-Tri8(alkylamino)-8-triazine und ihre nichttoxischen Säureadditionesalze nach der Erfindung haben eich also als sehr vorteilhaft für die Behandlung von Mycobacterium tuberculosia-Infektionen bei Warmblütern erwiesen, wenn sie in Mengen von etwa 5 mg bis etwa 200 mg pro kg Körpergewicht und pro Tag verabreicht werden. Ein bevorzugter Dosierungsbereich zur Erzielung optimaler Ergebnisse beträgt etwa 10 mg bis etwa 100 ng oral pro kg

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Körpergewicht und pro Tag. Es werden solche Dosierungseinheiten angewandt, dass ingesamt etwa 0,5 bis 1O₁O g Wirkstoff während einer Zeit von 24 Stunden oral an ein Subjekt mit etwa 70 kg verabreicht werden.

Die Dosierungseinheiten der aktiven Verbindungen können weitere inerte oder medizinisch aktive Stoffe enthalten. W_enn beispielsweise die DosierungseinLeit die Form einer Tablette, Pille oder eines Granulats hat, können ferner verschiedene Bindemittel, Füllstoffe oder feste Verdünnungsmittel vorhanden sein. Geeignete Stoffe für diesen Zweck sind beispielsweise Stärke wie Maisstärke oder Zucker wie Lactose oder Saccharose. Es können ferner verschiedene medizinisch aktive Stoffe vorhanden sein,zum Beispiel p-Amino-salicylsäure. Wenn die Dosierungseinheit die Form einer Kapsel hat, kann sie außer den Stoffen dee oben genannten Typs einen flüssigen Träger, zum Beispiel ein fettes Öl enthalten. In der Dosierungeeinheit können ferner verschiedene Aroma- oder Geschmacksstoffe wie Wintergrünöl und Träger wie Dicalciumphosphat enthalten sein.

Verschiedene andere Stoffe können in Form von Überzügen oder zur sonstigen Modifizierung der physikalischen Form der Dosierungeeinheit vorhanden sein, beispielsweise können Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beiden überzogen sein. Selbstverständlich sollte jedes Material, das zur Herstellung der Doeierungeinheit verwendet wird, pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen praktisch nicht toxisch sein.

Durch die folgenden Beispiele wird die Herstellung von typischen 2,4,6-Trisialkylamino-e-triazinen) nach der Erfindung näher erläutert.

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B e i s ρ i e 1 1

Herstellung von 2-(2,5-Dimethyl-i-pyrrolidino)-4,6~bis-(2,4.4-trime thy1-2-penty!amino)-s-triazin

Eine Mischung aus 7,4 g (0,02 Mol) 2,4-Bis-(2,4,4-trimethyl- . 2-pentylamino)-6-chlor-s-triazin, 4,15 g (0,042 MoI) 2,5-Dimethylpyrrolidin und 150 ml Xylol wird 16 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Danach wird das Xylol mit .50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem gummiartigen Rückstand eingedampft. Verreiben des gummiartigen Körpers mit Wasser und anschließend mit Methanol liefert 6,$ g eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 89 bis 91 °C. Umkristallisieren aus Methanol liefert 4,9 g gereinigtes Produkt vom Schmelzpunkt 92 bis 94°0.

Beispiel 2

Herstellung von 2-(2,6-Dimethyl-1-piperidino)-4«6-bia-(2.4.4-trimethyl-2-pentylamino)-s-triazin

Eine Mischung aus 7,4 g (0,02 Mol) 2,4-Bis-(2,4,4-trimethyl~ 2-pentylamino)-6-chlor-s-triazin, 9»5 g. (0,084 Mol) 2,6-Dimethylpiperidin und 30 ml Xylol werden in eine Parrborabe gegeben und 24 Stunden auf 200⁰C erwärmt. Die Mischung wird abgekühlt, mit weiteren 5 g 2,6-Dimetliy!piperidin und 20 ml Xylol versetzt und weitere 24 Stunden auf 180°0 erwärmt. NaOh Ablauf dieser Zeit wird weiteres Xylol zugegeben, und die erhaltene XylollÖsung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. ' Durch Verdampfen des Xylole werden 5,3 g Rohprodukt erhalten. Durch fraktionierte Kristallisation dieses Rohprodukts aus Heptan werden 3»0 g des gewünschten von Monochlortriazin. freien Produkts vom Schmelzpunkt 118 bis 121⁰G erhalten. Eine analysenreine Probe vom Schmelzpunkt 122 bis 126^eC wird durch mehrmalige« Umkristallisieren aus Heptan hergestellt.

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Beispiel 3

Herstellung von 2-(2_t4_t4-3?rimethyl-2-pentylaminp)-4₁6-di-( 2.5-dime thyl-1 -pyrrolidino)-3-triazin

Unter Eisbadbedingungen wird eine Lösung von 5»54 g (0,03 Mol) Cyanurchlorid in 50 ml Xylol tropfenweise zu 100 ml Xylol gegeben, das 5,04 ml (0,03 Mol) 2,4,4-Trimethyl-2-pentylamin und 5,16 ml (0,03 Mol) Diisopropyläthylamin enthält. Nach beendeter Zugabe wird,die Reaktionsmischung auf Hauetemperatur erwärmen und 16 Stunden stehengelassen. Nach dieser Zeit wird tropfenweise eine Lösung von 12,9 g (0,13 KoI) 2,5-Dimethylpyrrölidin in 100 ml Xylol zugefügt und die Reaktionslösung wird 24 Stunden unter Bückfluß gehalten. Da3 abgekühlte Xylol wird mit Wasser extrahiert, das wiederum mit Äthylacetat gewaschen wird. Die organischen Schichten werden vereinigt, getrocknet und eingedampft. Das gewünschte Produkt wird als harte glasartige Substanz erhalten, die durch Abscheidung aus Äthylacetat/Heptan bei Trockeneistemperatur gereinigt werden kann. Die so erhaltene glasartige Substanz wird gepulvert und 48 Stunden im Vakuumofen getrocknet. Es werden 4,2 g Produkt vom Schmelzpunkt 53 bis 60°G erhalten.

Beispiel 4

Herstellung von 2-(2_fy-Jfimethyl-1-»heacamethyleniminp)-4.6-bia-(2.4.4-

Diese Verbindung wird in der gleiche».Weise wie die in Beispiel 1 beschriebene Verbindung unter Verwendung von 2,7-Dimethy!hexamethylenimin anstelle vmi 2₉5-DiHsethylpyrrolidin hergestellt.

Beispiel 5 Herstellung von 2^(

1-.piperidino )Ub-n

Diese Verbindung wird nach der ersten Stufe der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise unter Verwendung von tert.-

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Butylamin anateile des tert.-Octylamins hergestellt. Das Xylcl wird mit Wasser extrahiert, getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene rohe 2,4-Dichlor-6-(tert.~butylamino)-STtriazin wird in eine Parrbombe gegeben, die 20,3 g (0,16 Mol) 2,6-Dimethylpiperidin enthält. Die Bombe wird 4S;iiStunden auf 180°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird in Äthylacetat gelöst, das mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu dem Produkt eingedampft wird.

Beispiel6

Herstellung von 2-(2,6-Dimethy1-1-piperidino)-4-(2,3-diaethyl- ^-pentylaniino)~6-»(2,3-dimethyl-2"-hexylamino-'S~triazin

Unter Eisbadbedingungen wird eine Lösung von 5j54 g (0,03 Mol) Cyanurchlorid tropfenweise zu 100 ml Xylol gegeben, das 3,45 g (0,03 Mol) 2,3-Dimethyl-3-pentylamin und 5,16 ml (0,03 Mol) Diisopropyläthylamin enthält. !lach 16 Stunden bei 25°C werden 3,0 g (0,03 Mol) 2,3-Dimethyl-2-hexylamin und 5,16 ml (0,03 Mol) Diisopropyläthylamia zugesetzt und die Lösung wird über Nacht unter Rückfluß gehalten. Das rohe Monochlorprodukt wird durch Eindampfen der mit Wasser gewaschenen und getrockneten Xylollösung isoliert und in eine Parrbombe gegeben, die 10,2 g (0,09 Mol) 2,6-Dimethylpiperidin enthält. Die Mischung wird 48 Stunden auf 180*Ό erwärmt und durch Eindampfen eines mit Wasser gewaschenen und getrockneten Äthylacetatextrakts des Bombeninhalts zu dem gewünschten Produkt aufgearbeitet.

B β i s ρ i e 1 7

Herstellung von 2-(2.4«4-Triinethyl-2-peri,tylainino)-4 ,6-bis-2.6-ditne thy 1-1-piperidino )-s-triazin

Diese Verbindung wird in der gleichen Weise wie ctie Verbindung von Beispiel 3 hergestellt. Nach Zugabe des tert.-Octylacins und nach 16 Stunden langer Umsetzung wird rci.es

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BAD ORIGINAL

2,4-Dichlor-6-(2,4,4~trimethyl-2-pentylamino)-s--triazin durch Extrahieren des Xylols mit Wasser, Trocknen und Verdampfen des Xylols isoliert. Dieses rohe Produkt wird in eine Parrbombe gegeben, die 20,3 g (0,18 Mol) 2,6-Dimethylpiperidin enthält und die Mischung wird 48 Stunden auf 180^uG erwärmt. Die Reaktionsmischung wird in Äthylacetat gelöst, das mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu dem gewünschten Produkt eingedampft wird.

Beispiel. 8

a)Heratellung von 2-(2«2,6,6-Tetramethyl-i"-piperidino)-4,6-bia-2,4,4-triDiethyl-2~pentylamino)--s-tria2in

Eine Mischung von 4,34 (O₈OO15 Mol) 2,4-Dichlor-6-(2,2_i6_J6-» tetramethyl~l-piperidino)-s-triazin und 15,1 al (0,09 Mol) tert.-Octylamin wird in einer Parrbombe 22 Stunden auf 18Ö°C erwärmt. Der Bombeninhalt wird in Äthylacetat gelöst, das mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu 3,65 β Rohprodukt vom Schmelzpunkt 105 bis 110^wC eingedampft wird« Durch mehrmaliges Umkristallisieren, aus Äthanol werden 2,1 g analysenreines Pro™ dukt vom Schmelzpunkt 110 bis 112⁰C erhalten.

b) Herstellung von 2«4-Mchlqr-_i6^(2,2_t6,6-tetramethyl«-1-piperi-> dino)-3«-triazin (Zwischenprodukt)

Eine Lösung von 5»54 g (0,03 Hol) Cyanurchlorid in 50 ml Xylol wird bei 0 .bis 5°C in eine Lösung von 8,62 g (0,061 Mol) 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin eingetropft* Si© Reaktionsmischung wird 16 Stunden bei 25°C gehalten und dann 16 Stunden unter Rückfluß erwärmt« Das Xylol wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu 5,8 g Rohprodukt eingedampft* Umkristallisieren aus Xthylacetat/Heptan liefert reines Produkt vom Schmelzpunkt 119 bis 121⁰C.

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Beispiels

■Herstellung von 2-(2-Me thyl-1-piperiaino)--4,6-bis-(2,4 ,4-trimethyl-2-psnty!amino)-3-tr iazin

Diese Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Methy1-1-piperidin anstelle von 2,5-Dimethyl-1-pyrrolidin hergestellt.

Beispiel 10 Herstellung von 2,4.»6-TrIaC 1 -adamantylamino)-s-triaain

Eine filtrierte Lösung von 5»53 g (O»O3 Mol) Cyanurchlorid in 50 ml Xylol wird tropfenweise zu einer Aufschlämmung von 22,4 g (0,12 Mol 1-Aminoadamantanhydrochlorid und 31 g (41 ml, 0,24 Mol) Diisopropyläthylamin in 150 ml Xylol gegeben, die in einem eisgekühlten Kolben enthalten 1st. Die Mischung wird 98 Stunden unter Rückfluß gehalten, in eine Parrbombe Überführt und 24 Stunden auf 200⁰C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser gemischt und auf pH 8,0 eingestellt. Die Xylolschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem wachsartigen Feststoff eingedampft» Dieses Material liefert bein Verreiben Bit Methanol und Wasser 11,8 g Rohprodukt. Durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Äthanol werden 4,3 g Produkt vom Schmelzpunkt 242 bis 24.4 ⁰C erhalten. Weiteres Umkristallisieren aus Äthanol lie fert 3,0 g gereinigtes Produkt roh. Schmelzpunkt 243 bis 244⁰G.

Bei· p'ii ί It Herstellung von 2,4 i6-Tris(dl»endo-2-norbornylattino)»s-*triazin

Ein« filtrierte Lösung von 5,53 g (0,03 Mol) Cyanurchlorid in 50 ml Xylol wird tropfenweise unter Eühren zu einer eiskalten Aufschlämmung von 17,6 g (0,12 Mol) dl-endo-liorbornyl-2-amin und 31 g (41 ml, 0,24 Mol) Diisopropyläthylamin in

00964871979

150 ml Xylol gegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung 20 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die abgekühlte Reaktionsmiuchung wird sur Auflösung der Öligen unteren Phase,, die sich abscheidet, mit Wasser versetzt. Die Xylol3chujht wird mit einem weiteren Anteil an Wasser extrahiert, getrocknet und zu einem festen Rohprodukt eingedampft. Durch zwuinmliges Umkristallisieren aus Äthylacetat werden 3,0 g ^Arodukt vom Schmelzpunkt 214 bis 220⁰C und 3,5 g einer zweiten Fraktion vom Schmelzpunkt 2o8 bis 214°C erhalten.

Beispiel 12

a) Herateilung von 2_t4-Bi3(1-methylcyclohexyläaino)-6-chlor-

a-triazin (Zwischenprodukt)

Eine Lösung von 5»53 g (0,03 Mol) Cyanurchlorid in 50 ml Xylol wird bei 0 bia 5°C zu 7 g (0,062 Mol) 1-Methyleyclohexyiamin und 10,6 ml (0,062 Mol) Diisopropyläthylamin in 100 ml Xylol gegeben. Nach 16 Stunden langem Rückflußsieden wird das Xylol mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu 6,0 g Produkt eingedampft.

b) Herstellung von 2-(1~Mamantylamino)-4.6~l3iiB(1*-methyl»-cyclo-

hexylämino)-s-triazin

Eine Michung von 0,12 Mol des nach Beispiel 12a erhaltenen 2,4-Bis-(1 HBethylcyclohexylaminoJ-e-chior-s--triazine , 22,4 g (0,12 Mol) 1-Aminoadamantanhydrochlorid und 31 g (0,24 Mol) Dtisopropyläthylaftiß in 150 al Xylol wird in einer Parrbombβ 24 Stunden auf 200°C erwärmt und dann wie in Beispiel 12a beschrieben aufgearbeitet.

c) Herstellung von 2-(dl-endQ-2-Norbornvlaaino)~4.6-bi5-

(1 -me thylcyclohexylaminol-a- triazin

Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 12b beschriebenen Arbeitsweise hergestellt und mit der Ausnahme, daß 2-Norbornylamin anstelle von 2-Aminoadamantan verwendet uM die

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BAD ORIGINAL

letzte Stufe 24 Stunden bei 17O°C in einer Parrbombe durchgeführt wird.

Beispiel 13

Herstellung von 2-Cyclopropylamino-4~(1-methylcyclphexy!amino)-6-( 1-adamantylamino)-B-triazin

Dieae Verbindung wird nach dem in Beispiel 16 (unten) beschriebenen Stufenverfahren, hergestellt, in dem zuerst 1-Kethylcyclohexylamin, dann Aminoadamantan und zuletzt Cyclopropylamin umgesetzt wird. Die ersten beiden Stufen werden in Xylol unter Rückfluß und die letzte 24 Stunden in einer Parrbombe mit 3 Kol-Äquivalenten Oyclopropylamin bei 15O^PC durchgeführt. ,

Beispiel 14 Herstellung von 2 _T4-bis(1-Adamantylaaino)-6-(2_T4«4-triaethyl-

2-pentylBmino)-s-triazin

Eine Lösung von 5*53 g (0,03 Mol) Cyanurchlorid in 50 ml Xylol wird zu einer Lösung von 11,2 g (0,06 KoI) 1-Aminoadataantanhydruchlorid und 15,5 g (0,12 Mol) Diisopropyläthylarnin in 150 ml Xylol gegeben. Die Lösung wird 16 Stunden, unter-RückfIuS gehalten. Das Xylol wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wird in eine Parrbombe überführt, die 11,7 g (0,09 Mol) tert.-Octylairiin enthält. Diese Mischung wird 24 Stunden auf 170⁰Q erwärmt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Das Athylacetat wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu dem gewünschten Produkt eingedampft.

0.0 8 8-4 G/ 19? P

BAD ORIGINAL

Beispiel 15 ·

Herstellung von 2-(T~Adamantylamino)'-4,6-bis(2_f,4 _t4~trinie-thyl»

2-pentylamino)~s-triazin

Diese Verbindung wird nach der gleichen Arbeitsweise wie die in Beiapiel 14 beschriebene Verbindung hergestellt, mit der Ausnahme, daß 0,03 Mol l-Aminoadamantanhydrochlorid in der ersten Stufe und 0,18 Mol tert.~Octylamin in der zweiten Stufe verwendet werden.

Beispiel 16"

Herstellung von 2-(1^amantylaHiino)-4°-cyclohexylaBiino-6~(2.4,4"trimethyl"2~pentylafflino)-s»_itr_<ia2in

Eine lösung von 5»53 g (0,03 Mol) Cyanurchlorid in 50 ml Xylol wird bei 0 bis 5°G zu einer Aufschlämmung von S»6 g .(0,03 Mol) .1-Aminoadamantanhydrochlorid und '5,3 g (0,06 Mol) Diisopropyläthylamin in ISO ml Xylol gegeben. Die Mischung wird unter Rühren 16 Stunden bei Rückflußtemperatür gehalten, worauf 3,87 g (0,03 Mol) tert.-Octylamin und 2,6 g (0,03-Mol) Diisopropylamin zugesetzt werden. Die Mischung wird 16 Stunden unter Rückfluß gehalten , worauf 5,94 g (0,06 Mol) Cyclohexylamin zugegeben werden. Fach weiteren 16 Stunden Rückflußsieden wird das Xylol mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu dem unsymmetrischen Produkt eingedampft.

Beispiel 17

Herstellung von 2,4.6-tris(2-Adamantylaminp^s^triazin

Diese Verbindung wird in der gleichen Weise wie die 1-Adamantylverbindung von Beispiel 10 unter Verwendung einer gleichen Menge 2~Aminoadamantanhydrochlorld anstelle des in Beispiel 10 angegebenen 1-iJSinoadamantanhydro-

00984-8/1-979,.

BAD ORlQiNAL

Chlorids hergestellt. Ferner wird das 98-stündige Rückflußsieden weggelassen und die Umsetzung in einer Parrbombe bei 200⁰G nach 48 Stunden beendet* . .

Beispiel 18 Herstellung von 2,,4» 6-Ίτ is(apocamphyl-1-amino)-a-triazin

Unter Verwendung äquimolarer Mengen Apocamphyl-1-amin(1-Amino-7_s7-di2nethyll3ieyclo^,2j1/iieptan und Diisopropyläthylamin wird diese YerMndung in der gleichen Weise wie das Tris(1-adamantyl·· amino)-s-triazin von Beispiel 10 hergestellt.

i Beispiel 19

Herstellung von 2,4,6--Tris(dl~Penchylamino)~8-triazin

0,03 Mol Cyanurchlorid und 0,27 Mol dl-Penchylamine (2-Amino-1 ,S^-trimethylbicyclo^.^iJaeptan) werden durch 48 Stunden langes Erwärmen in 150 ml Xylol auf 200⁰C zu dem gewünschten Produkt umgesetzt.

Beispiel 20 Herstellung von 2,4«6-Tris(d-*isobornylamino)-a-tria3in ·

1 Äquivalent Cyanurchlorid wird mit 4 Äquivalenten d-Isobornylamin (d-exo-2-Aminocamphan) in Gegenwart von 4 Äquivalenten Diisopropyläthylamin in Xylol bei 200"θ 48 Stunden umgesetzt·

009848/1979

In der gleichen Weise liefern andere isomere 2-Aiainocamphane die entsprechenden Tris(2-aminocamphanyl)~s-triazine. Diese Isomeren sind 1-exo-2-Aminocamphan(1-Isobornylamin) und d- und l-endo-2-Aminocaraphan(d- und I-Bornylamin.

Beispiel 21

Herstellung von 2-(1-Adainantylamino)-4-(2_t5-diF.ethyl~1-pyrrolidino)-6-(2_t4_t4-trlinethyl-2--pentylamitto)s~triazin

Dieses Produkt wird in der gleichen Weise wie das in Beispiel 16 beschriebene 2-(1-Adamantylamino)-4-cyclohexylamino-6-(2,-4»4-trimethyl-2-pentylamino)-s-triazin hergestellt, mit der Ausnahme, daß 5,94 g (0,06 Mol) 2,5-Dimethy1-1-pyrrolidin anstelle von Cyclohexylamin verwendet werden.

Beispiel 22 Herstellung von 2,4 _t6-!Pris( tert..-butylaminp)-s-triagir:

Eine Mischung von 4,4 g (0,02 Mol) 2,4-Bis-(tert.-butylamino)-6-ehlor-3-triazin» 3,1 g (0,042 KoI)tert.-Butylamin und 4,6 g (0,06 Mol) a-Bycidon wird 5 Stunden unter Rückfluß gehalten (die Rückflußtemperatür erstreckt sich von ?0 bis 120⁰C), abgekühlt und mit 20 al 5n Natriumhydroxid versetzt. Nach Filtrieren und Waschen mit Wasser werden 5,2 g Rohprodukt vom Schmelzpunkt 148 bis 160°C (unter Trübung) erhalten. Das Rohprodukt wird in heißem Äthanol gelöst (äthanolunlösliche Stoffe werden abfiltriert). Die abgekühlte Lösung wird mit Wasser verdünnt, wodurch sich 2,5 Prozent vom Schmelzpunkt 176 bis 178⁰C abscheiden.

0098 4 8/1979 ^8AD

> 39 - ■■■■ : .■■... -

Beispiel 23

Herstellung von 2,4.6-Tris(tert-Pentylamino)-s~triazin

Eine Mischung von 2,8 g (0,01 Mol) 2-Chlort, 6-bis(tert.-amylamino)-s~triazin, 1,3 g (0,015 Mol) tert.-Amylamin und 2,8 g (0,03 Mol) a-Pyridon wird 3,5 Stunden unter Rückfluß . und weitere 2 Stunden bei einer Gefäßtemperatur von etwa 160⁰C gehalten und dann abgekühlt, wobei sich ein Gel bildet. Das Gel wird mit verdünnter Natriumhydroxidlösung versetzt, wodurch sich ein unlösliches Öl abtrennt, das beim Stehen fest wird. Nach Filtrieren dieser Mischung werden 3,79 g Rohprodukt vom Schmelzpunkt 93 bis 106⁰C erhalten. Das Rohprodukt wird in heißem Äthanol gelöst und die Lösung wird abgekühlt und zur Entfernung einer kleinen Menge eines hochschmelzenden Nebenprodukts filtriert. Das Athanolfiltrat wird mit Wasser bis zum Trübungspunkt versetzt und dann mehrere Stunden in einen Kühlschrank gestellt. Nach Filtrieren werden 2,1 g Produkt in weißen Kristallen vom Sciimelzpunkt'106 bis T 08°C erhalten.

Beispiel 24 Herstellung von 2,4 _t6-frJ3(2_t4 _t4-triwethyl»»2-pentyla?nino^~

s-triazin

Eine Mischung'von 3,7-g (0,01 Mol) 2,4-Bis(2,4,4-trimethyl-2-pentylat&ino)-6-exilor-8-triazin,und 2,6 g (0,02 Mol) 2,4,4-Trimethyl-2-pentylamin und 2,85 g (0,03 Mol) ct-Pyridon wird geschmolzen und 2 1/2 Stunden auf den Siedepunkt erwärmt. Während dieser Zeit nimmt die Mischung eine braune Farbe an. Danach wird die Mischung zu einer festen Masse abgekühlt, äie mit etwa 10 nl 1Q#-iger Katriurchydroxydlösung versetzt wird. Nach Filtration werden 4,52 g eines beigen Feststoffs vom Schmelzpunkt 151 bis 156°C erhalten. Umkristallisieren des beiger; Feststoffs aus 75 ml heiSex Äthanol liefert 3,09 g farblose !.'adeln von Schmelzpunkt 156 bis 157,5⁰C.

009848/1979

BAD

O (D CD

Beispiel 25

Herstellung von 2-(0ctylamino-4j.6-bis_ii(2_l,4,_T4-trimethyl-2-

pentylamino)-B-triagin

18,5 g (0,05 Mol) 2,4-Bis(2,4,4-trimethyl-2-pentylamino)-6-chlor-s-triazin und 14,2 g (0,11 Mol) 2-Octylamin werden in Wasser aufgeschlämmt, das 2,0g (0,05 Mol) Natriumhydroxid und 2 Tropfen Phenolphthaleinlosung enthält. Die Mischung wird auf Rückflußtemperatur erwärmt. Bas Verschwinden der rosa Farbe zeigt, daß die Umsetzung stattfindet. Während eines Zeitraums von 2 bis 3 Stunden werden kleine Mengen Natriumhydroxid zugesetzt, um die Mischung schwach alkalisch zu halten. Die Mischung wird weitere 18 Stunden unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt und dann mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit wässrigem Alkali gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Destillation bei Wasserstrahlpupmendruck (ca. 12 mm Hg abs.) zu einem viskosen Öl eingeengt. Dann wird der Rückstand mit 20 ml 5 η äthanolischer Chlorwasserstofflösung angesäuert. Die saure Lösung wird zu einem Gel eingeengt, das mit 20 ml 10n NaOH versetzt und mit Benzol extrahiert wird. Durch Einengen des Benzolextrakts werden 15,3 g Produkt als blaßgelber Sirup erhalten.

Beispiel .26

Herstellung von 2-(tert.-Pentylamino)4.6-bis(2_f4_t4-tri~ Kethyl-2-pentylamino)-s-triazin

° Eine Mischung von 5,55 g (0,015 Mol) 2,4-Bis(2,4,4-trimethyl-2-

JJ pentylamino)-6-chlor-s-triazin , 5,87 g (0,03 Mol) tert.-Amyl-

** amin und 4,3 g (0,045 Mol) a-Pyridon wird 8 Stunden unter

^ Rückfluß gehalten. Dann wird die Mischung abgekühlt und mit

^ etwa 15 ml 10n Katriumhydroxidlösung versetzt. Es scheidet

"** sich ein viskoses öl ab, das beim Stehen fest wird. Der Fest-, stoff wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wodurch

7»36 g beiges festes Rohprodukt erhalten werden. Dieser Peststoff wird in 100 ml heißem Äthanol gelöst. Unlösliche Stoffe werden durch Filtration abgetrennt, und das Filtrat wird mit 25 ml Wasser versetzt. Es scheidet sich ein öliges Produkt ab, das beim Stehen fest wird. Nach Filtration werden 4,3 g des substituierten Melamins vom Schmelzpunkt 120 bis 122°C erhalten. ' '

Be i s ρ ie I 27

Herstellung von 2-Methylamino-4«6-bis(2.4.4-^tfcrimethyl-2--pentyl-

amino)-s-triazin

Eine Mischung von 5,0 g (0,014 Mol) 2-Chlor-4,6-bis(2,4,4-trimethyl-2-pentylamino)-s-triazin und 17,4 g (0,56 Mol) Methylamin, das in 50 ml Wasser eingeleitet wurde, wird in einer Parrbombe 48 Stunden auf 100⁰C erwärmt. Dann wird die· Mischung filtriert, wodurch 4,82 g Eohprodukt erhalten werden. Das Rohprodukt wird aus Hexan umkristallisiert und im Kühlschrank über Nacht;stehengelassen, wodurch 3,3 g weißes Produkt vom Schmelzpunkt 124 bis 128°C erhalten werden.

Beispiel 28" Herstellung von 2_t4.6-Tris(3.3-dimethyl-2-butylamino)-3-triazin

Eine Lösung von 8,4 g (0,21 Mol) Natriumhydroxid in 40 ml Wasser wird langsam zu einer Aufschlämmung von 28,2 g (0,28 Mol) 3,3-Dimethyl-2-aminobutan und 12,9 g (0,07 Mol) Cyanurchlorid in 100 ml Wasser gegeben, so daß die Mischung schwach alkalisch gehalten wird. Die Mischung wird 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt, über Nacht auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert, wodurch nach Trocknung 27 g Rohprodukt erhalten werden. Das Produkt wird aus einer Mischung von Aceton und Wasser unter Verwendung einer großen Wasser-

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menge umkristallisiert. £3 werden 20,9 g wasserunlösliches Produkt vom Schmelzpunkt 104 bis 117°C erhalten.

Beispiel 29 Herstellung von 2.4,6-Tris(3-äthyl-3-pentylamino)-s-triazin

26.5 g (0,23 Mol) 3-Äthylr3-pentylamin werden unter Kühlen zu 4|6 g (0,025 Mol) Cyanurchlorid gegeben. Die Mischung wird 23 Stunden unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt und mit verdünntem wässrigem Alkaliüberschuß versetzt. Die organische Schicht wird dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem bernsteinfarbenen gummiartigen Rückstand eingeengt. Die Behandlung des gummiartigen Rückstands mit Äthanol und Wasser führt zur Kristallisation eines beigen Peststoffs, der nach Abfiltrieren in einer Menge von

12.6 g erhalten wird. Zweimaliges Umkristallisieren aus heißem Äthanol liefert nach 24 Stunden langem Trocknen in einem evakuierten Exsikator über P?0c ^un<* anschließendem 36 Stunden langem Trocknen in einem Vakuumofen bei 48⁰C 5,86 g farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 73 bis 78⁰C.

Beispiel 30 Herstellung von 2-n-Propylamino-4,6-bis(3i3-dimethyl-2-

.butylamino)-s-triazin

Eine Lösung von 0,2 Mol Cyanurchlorid in 80 ml heißem Aceton wird in 175 ml Eiswasser eingerührt. Diese Aufschlämmung wird dann mit 0,2 Mol n-Propylamin und 0,2 Mol 10n Natriumhydioxidlösung versetzt.-Nach einstündigem Rühren bei 5°C oder darunter werden 0,4 Mol 3»3-Dimethyl-2-butylamin und 0,4 Mol 5n Natriumhydroxidlösung zugegeben. Die Miscnung wird 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt und dabei alkalisch gehalten. Nach Abkühlen und Filtrieren wird das Rohprodukt aus Aceton/Vasser umkristallisiert.

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Beispiel 31 Herstellung von 2-Methylamino-4-(2 ^^-

amino)-6-(313-dimethyl-2-butylamino)-s-triazin

170 ml eiskaltes Wasser werden mit 0,2 Mol Cyanurchlorid in 80 ml heißem Aceton unter Rühren versetzt, wodurch eine Aufschlämmung entsteht. Diese Aufschlämmung wird mit 0,2 Mol Methylamin und anschließend mit 0,2 Mol 5n Natriumhydroxidlösung versetzt. Nach 1 Stunden langem Rühren bei einer Temperatur unter 5"C werden 0,2 Mol 2,4,4-Trimethyl-2-pentylamin zugesetzt. Nach Abklingen der exothermen Reaktion wird die Mischung unter Rückfluß erwärmt, während einer Erwärmungsdauer von 17 Stunden mit 0,2 Mol(oder mehr falls erforderlich) 5n Natriumhydroxid versetzt, um die Mischung gegen Phenolphthalein alkalisch zu halten. Sann werden 0,2 Mol 3,3-Dimethyl-2-aminobutan zusammen mit einer äquivalenten Menge Natriumhydroxid zugegeben und das Erwärmen wird 3 Stunden fortgesetzt. Nach Abkühlen wird das Rohprodukt abfiltriert und aus Aceton/Wasaer umkristallisiert.

Beispiel' 32. ■

Herstellung von 2-tert.-Butylanino-4-(3-äthyl-?-pentylamino)-6-(2,4,4-trimethyl-2-pentylamino)-s-triazin

Durch Versetzen von 170 ml eiskaltem Wasser mit 0,2 Mol Cyanurchlorid in 80 ml heißem Aceton unter Rühren wird eine Aufschlämmung hergestellt, die mit 0,2 Mol tert.-3utylamin und 0,2 Mol 5 η Natriumhydroxid versetzt wird. Die Mischung wird etwa 1 Stunde unter 20⁰C gehalten. Dann werden 0,2 Mol 3-Athyl-3-pentylamin zugesetzt und die Mischung wird zum Sieden erwärmt. Während einer Rückflußdauer von 17 Stunden werden 0,2 Mol 5n Natriumhydroxid zugegeben, um die Mischung alkalisch zu halten. Nach Abkühlen wird der weiße Feststoff abfiltriert und getrocknet. Dieses Produkt

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wird dann zu 100 ml unter Rückfluß siedendem 2,4_f4—Trimethyl-2-pentylamin gegeben und das Erwärmen wird 5 Stunden, fortgeführt. Das Produkt wird durch Eingießen in wässriges Aceton und. Umkristallisieren aus Hexan gewonnen.

Beispiel 33

Herstellung von 2.4-Bis(2-octylamino)-6-tert«-Octylamino-

s-triazin

0,05 Mol Cyanurchlorid in 20 ml heißem Aceton werden unter Rühren zu 45 ml eiskaltem Wasser gegeben. Die erhaltene Aufschlämmung wird mit 7,1 g (O₅,055 Mol) 2,4_$4-Trimethyl-2-pentylamin und anschließend mit 0,05 Mol 10a Natriumhydroxidlösung versetzt. Nach etwa 1 Stunden langem Rühren werden 14,2 g (0,11 Mol) 2-Octylamin und 0,12 Mol 10n Natriumhydroxidlösung zugegeben«, Die Mischung wird 18 Stunden .unter Rückfluß gehalten und durch Zugab© von Hatriiaahydroxid in der erforderlichen Menge alkalisch gehalten.. Bai Produkt wird wie in Beispiel 25 beschrieb©n₉ isoliert»

•°eispiel 34

Herstellung von 2_t4t6-°Tris(2_<,4t6-trimethy_ilcyclphexylamino)

s-triazin

Eine Lösung von 5,54 g (0,03 Mol) Cyanurchlorid in 50 ml Xylol wird trqpfenweise bei 0 bis 5°C au einer lösung von ¹7 g (0,12 Mol) 2,4,6»Trimethylcycl0hexylamia mn& 2Q_S6 ml (0,12 Mol) Diisopropyläthylamin in 150 ml Xylol gegeben. lach 16 Stunden langem Rückflußsiedsn wird das Xylol Hit Äthylacetat versetzt und die Lösung wird mit Wasser ©ssteafeiertj, getrocknet und zu einen gtuamiaptigen lückstaaä ©iag©eagt_o Durch "Überführung dieses gumsiiartlgen Produkts ia ©in Moao-

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hydrochlorid wird reines Produkt erhalten. Dieses Hydrochlorid des gewünschten -frodukts wird durch Vetteilungschromatographie von etwa nicht umgewandelter Base abgetrennt. Verreiben de3 chromatographisch erhaltenen Produkts mit Wasser liefert ein weißes analysenreines Pulver vom Schmelzpunkt 120 bis ⁰

Beispiel 35 Herstellung von 2,4,6-Tri8(cyclooctylamino)-s-triazin

Eine Lösung von 5,53 g (0,03 Mol)Cyanurchlorid in 50 ml Xylol wird bei 0 bis 5°C zu einer Lösung von 30,5 g (0,24 Mol) Cyclooctylamin in 150 ml Xylol gegeben/Nach einer Rückflußdauer von 16 Stunden wird das Xylol mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu 11,5 g Rohprodukt eingedampft. Umkristallisieren aus Äthanol liefert 10,5 g reines Produkt vom Schmelzpunkt 153 bis 155°C.

Beispiel 36 Herstellung von 2,4,6-Tris(cyclopehtylamino)-s-triazin

Diese Verbindung wird nach der Arbeitsweise für das tris-Gyclopctylanaloge (Beispiel 35) unter Verwendung von 20,4 g (0,24 Mol) Gyclopentylamin anstelle des Cyclooctylamins hergestellt. Das in einer Ausbeute von 7,7 g erhaltene Rohprodukt wird aus Äthanol zu 4,4 g Produkt vom Schmelzpunkt 137 bis 140⁰C umkristallisiert.

B e i s ρ i e 1 3-7 Herstellung von 2,4-Bis(cyclohexylamine)-6-(2.4.6-trimethyl-

cyclohexylamino)-s-triazin

Bine Lösung von 5,53 g (0,03 Mol) Cyanurchlorid in 50 ml Xylol wird tropfenweise bei 0 bis 5°C zu einer Lösung von

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4,25 g (0,03 Mol) 2,4,6-Trimethylcyclohexylamin und 2,6 g (0,03 Mol) Diisopropyläthylamin in 150 ml Xylol gegeben und die Lösung wird 16 Stunden unter Rückfluß gehalten. !Dann werden 5,94 g (0,06 Mol) Cyclohexylamin zugegeben und die Lösung wird 16 Stunden unter Bückfluß gehalten. Die Xylollösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu dem gewünschten Produkt eingedampft. .

Beispiel 38

Herstellung von 2-Cyclohexylamino-4_x6-bis(1-methylcyolohescyl- ψ amino-8-triazin

Diese Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 37 unter Verwendung von 2 Mol-A'quivaleniken. 1-M@thv.leyclohexylamin anstelle des 2,4,6-Trimethylcj@loh©xylamiE hergestellt. Die letzte Aminirüng;;.. -wird dan», rar mit 1 Mel-^quivalent
Cyclohexylamin statt mit 2 Mol-Äquivalenten

Beispiel 39
Herstellung von. _i 2_t4-Bl@(^y^3^gxjlamjinoj^6^

Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 37 tesehriabenen Arbeitsweise mit der Ausnahme hergestellt,. i©ß tert_e»=Octylamin anstelle von 2,4,6-Triaetlijlejcloh©s:ylsmiB -verwendet wird.

Beispiel

Dieee Verbindung wirä nach der ia l©ispi©l 3Ψ lb
ii@rg©st©llt mit i©F

anstelle von 2,4,6-Trimethylcyclohexylamin und in der zweiten Stufe tert.-Octylamin anstelle des in Beispiel 37 ange- ■ · gebenen Cyclohexylamine verwendet wird.

Beispiel 41 Herstellung von 2_t4t6-II?ri3(aec.-butylamino)-8-triazin

Eine Mischung von 2,5 g (0,01 Hol) Monochlorbis-(sec.-butylamino)-3-triazin, 2,85 g (0,03 Hol) a-Pyridon und 1,5 g (2 ml, 0,02 Mol) sec.-Butylamin wird 5 Stunden erwärmt, abgekühlt und mit verdünntem wässrigen Alkali versetzt. Nach Abfiltriören des beigen Feststoffs werden 3*1 g Rohprodukt vom Schmelzpunkt 67 bis 76°C erhalten. Zweimaliges Umkristallisieren aus heißem Hexan liefert <i,65 g schwach gefärbten weißen Feststoff vom S_ohmelzpunkt 86 bis 96°C.

Beispiel 42 Herstellung von 2_t4.6-Tris(2-octylamino)-s-*triazin

Eine Mischung aus 18,5 g (0,1 KoI) Cyanurchlorid, 39 g (0,3 Hol) 2-Aminooctsn und 100 ml Wasser wird unter Rückfluß erwärmt. Sie Reaktionsmischung wird langsam mit 60 ml 5n NaOH versetzt, um sie alkalisch zu halten. Dann wird die Mischung über tfacht abgekühlt und mit Benzol extrahiert. Beim Eindampfen des über wasserfreiem Na^CO, getrockneten Benzolextrakts bleiben 48,4 g viskoses öl zurück. Bas Öl wird mit 20 ml 5n äthanolischem HCl behandelt, die Mischung wird zur Entfernung von unlöslichen Stoffen filtriert, das FiItrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird mit 20 ml 5n NaOH behandelt. Nach Extraktion mit Benzol, Trocknen über wasserfreiem I^CO, und Eindampfen werden 13,0 g eines blaßgelben Öls erhalten.

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Beispiel 43 ■ ' ,·

Herstellung von 2-n-Octylamino-4»6-bla(2,4,,4-trimafrhyl-

2-pentylamino)-a-triazin

4,6 g (0,013 Mol) 2-Chlor-4,6-Mi(2,4,4-triai8thyl-2-pentylaraino)-s-triazin und 5,0 g (0,029 Mol) n-Octylamin werden in Wasser gerührt, das einige Tropfon Phenolphthalainlösung enthält, und die Mischung, wird allmählich auf Rückflußtemperatur erwärmt. Sie Mischung, dia durch Zusatz von wässrigem NaC schwach alkalisch gehalten wird, wird (19 Stunden unter Rückfluß gehalten, abgekühlt und filtriert, wodurch 6,3 g Rohprodukt erhalten werden. Das Rohprodukt wird in heißem Äthanol gelöst (kleine Mengen unlöslicher hochschmelzender Oxoverbindung werden abfiltriert) und mit Wasser verdünnt, wodurch ein weißer Feststoff vom Schmelzpunkt 74 bis 78°C erhalten wird. Dieser Feststoff wird in Heptan gelöst(etwas weitere unlösliche Oxoverbindung wird entfernt), und das FiI-trat wird zu einem QeI eingeengt, das bei Behandlung mit 50 #-igem wässrigem Äthanol einen weißen Festatoff liefert, der 3 Stunden bei 45°C im Vakuumofen zu 5,1 g Produkt vom Schmelzpunkt 74 bis 77°C getrooknet wird.

Beispiel 44 Herstellung von 2.4.6-Tria(5-äthyl-5-octylamino)-s-triazin

21,2 g (0,135 Mol) 3-Amino-3-äthyloctan werden au 2,8 g (0,015 Mol) Cyanurchlord gegeben, und die Mischung wird 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Sie abgekühlte Reaktionsmischung wird mit überschüssigem 5n NaOH behandelt, und die unlösliche Base wird mit Chloroform extrahiert, das über wasserfreiem K₂CO, getrocknet und im Vakuum zu 21,1 g eines Öls eingeengt wird. Das Öl wird mit 25 ml 6 η HCl behandelt, wodurch eine wasserunlösliche gummiartige Substanz entsteht, die mehrere Male mit Wasser verrieben und dann mit überschüssigem 5n NaOH

• *

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behandelt wird. Die freie Base wird mit Chloroform extrahiert, und der Extrakt wird getrocknet und zu 14 ,2 g eines Öls eingeengt. Durch Destillation bei 84 bis 86°0/17 bis 20 mm werden 6,5 g überschüssiges 3-Amino-3-äthylamin gewohnen. Der Rückstand in dem Destillationskolben wird mit überschüssigem 3n HCl*behandelt, und die entstehende unlösliche.gummiartige Substanz wird mit Wasser gewaschen, dann mit überschüssigem NaOH behandelt und mit .Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird über .'wasserfreiem E2CO, getrocknet, mit Aktivkohle (Darco) entfärbt (orangegelb) und zu 5»7 g viskosem gelbem öl eingeengt.

Beispiel 45 Herstellung von 2_t4,6-Tri3(2-Methyl-2-heptylamino)-s-triazin

34,8 g (.0,27 Mol) 2-Amino-2-heptylamin werden unter schwachem Kühlen zu 5»5 g (0,03 Mol) Cyanurchlorid gegeben. Dann wird die Mischung 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt, mit überschüssigem Alkali behandelt und dreimal mit je 25 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem MgSO. getrocknet und dann im Vakuum zu 16,1 g eines viskosen Öls eingeengt. Zur Entfernung gegebenenfalls noch vorhandenen Amins wird das Öl dreimal mit verdünnter Säure verrieben, dann mit Base behandelt und mit Chloroform extrahiert.Der Extrakt wird getrocknet und zu 12,6 g eines viskosen gelborgangefarbenen Öls eingeengt. Nach Lösen des Öls in Aceton wird die Lösung bis zum Trübungspunkt mit Wasser-versetzt und in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt. Es scheidet sich eine gummiartige Substanz ab, die nicht kristallisiert und daher erneut mit Benzol extrahiert wird. Der Benzolextrakt wird getrocknet und zu 12,β g gelbem viskosem öl eingeengt.

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Beispiel 46

Herstellung von 2.4.6-Tris(2.3-dimethyl-2-butylamino)-B-triazin

Eine Lösung von 5,5 g (0,03 Mol) Cyanurchlorid, 10,9 g (0,1-08 Mol) 2,3-Dimethyl2-butylamin und 11,7 β (0,09 Mol) Diisopropyläthylamin in 150 ml Xylol wird 24 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die abgekühlte Mischung wird mit überschüssigem wässrigem NaOH behandelt, und die Xylolschicht wird abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt und die Xylolschicht werden vereinigt, über wasserfreiem KpCO, getrocknet und zu einem braunen festen Eohprodukt eingeengt, das nach Behandlung mit Äthanol und Wasser und Filtrieren 8,2 g einer rohan Mischung aus Monochlor- und tris-substituiertem Amino-s-triazin ergibt. Diese Mischung wird mit weiteren 4,6 g (0,046 Mol) 2,3-Dimethyl-2-butylamin und 7,5 g (0,081 Mol) a-Pyridon vereinigt und 2 Stunden untar Rückfluß gehalten. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird mit überschüssigem 1η NaOH behandelt, wobei sich ein Feststoff abscheidet. Nach Filtrieren werden 8,9 g Rohprodukt erhalten. Dieses Rohprodukt wird in heißem Äthanol zu einer dunkelbraunen Lösung gelöst, die mit Aktivkohle (Norit) behandelt, filtriert und abgekühlt wird. Bei Zusatz von Wasser zu dem Filtrat scheiden sich 6,6 g eines hellbraunen Feststoffs vom Schmelzpunkt 108 bis 120⁰C ab (das Dünnschichtchromatogramm zeigt die Anwesenheit von 2 Komponenten). Das Material wird an einer Verteilungskolonne mit Diatomeenerde (Celite) unter Verwendung von Heptan/Äthylenglycolmonomethyläther chromatographiert. Die beiden Komponenten werden sauber, aufgetrennt und das gewünschte Melamin wird als weißer Feststoff vom Schmelzpunkt 139 bis 140^eC erhalten.

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B β i β ρ i β 1 47 Herstellung von 2.4»6-»Tris(4-methyl-4-heptylainlno)--a-triazin

18,0 g (O₁U Mol) 4-Methyl-2-heptylaain werden au 2,8 g (0,015 Mol) Cyanurchlorid gegeben, und die Mischung wird

5 Stunden unter Rückflufl erwärmt« Die Eeaktionsmiachung wird mit überschussigen Alkali behandelt und· alt Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird zn einer viakoaan Flüssigkeit eingeengt. Diese Flüssigkeit wird mit wässrigem

6 η HCl behandelt, und der erhaltene beige gummiartige Feststoff wird mit Wasser und verdünnter HCl behandelt, die abdekantiert werden. Nach Behandlung des gummiartigen Feststoffs mit überschüssigem Alkali und Extraktion mit CHCl, wird der Chloroformextrakt getrocknet und zu 6,3 g viskosem ölig-gummiartigem Rückstand eingeengt. Sin Dünnschichtchromatogramm zeigt die Anwesenheit mehrerer geringer Verun- ■ reinigungen und von eingesetztem Amin. Das Rohprodukt wird an einer Kolonne mit Kieselsäuregel Q unter Verwendung von Hexan und Chloroform ohromatographiert. Nach Einengen des Chloroformeluata wird das reine Melaminderivat ala blaßgelbea öl erhalten.

Beispiel 48

a) Herstellung von 2-Chlor-4.6-»bia(2.3.3-trimethyl-2-butylamino)-a-triazin (Zwischenprodukt)

6,7 g (0,044 Mol) 2,3,3-Trimethyl-2-butylaminhydrochlorid und 3,4 g (0,84 Mol) NaOH in 20 ml Wasser werden unter Rühren zu einer Aufschlämmung von 3,6 g (0,02 Mol) Cyanurchlorid in 150 ml Wasser gegeben. Die Reaktionsmischung wird 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt und filtriert, wodurch 6,5 g eines weißen Feststoffs vom Schmelzpunkt 129 bis 131°C erhalten werden.

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b) Herstellung von 2,4,6-Tris(2.3.3-trimethyl-2-butylamino)-a-triazin

3,3 g <9,β mMol) 2-Chlor-4i6-di(2,3,3-trimethyl-2-butylamino)-s-triazin,und 3»3 g (30 mMol) 2,3,3-Trimethyl--2-butylamin werden 21 Stunden unter HÜckfluß erwärmt. Ein DÜnnechichtchromatogramm einer Probe ά&τ Heaktionsmischung zeigt ein eine Mischung aus Ausgangamateriai und Produkt in einem Verhältnis von 3 ! ?. Das Erwärmen..wird beendet und die Heaktions-

waalrigem

misöhung wird mit überschussigem/NaOH behandelt. Nach Abfiltrieren werden 4,9 g beiges Rohprodukt erhalten. Dieses Rohprodukt wird mit 15 ml heißem Aceton digeriert und filtriert, wodurch 2,6 g beiger Peststoff vom Schmelzpunkt 278°C (Zersetzung) erhalten werden. Umkristallisieren dieses •Produkts aus heißem Äthanol liefert reines Produkt vom Schmelzpunkt 317 bis 321 °C (Zersetzung).

Beispiel 49 Herstellung von 2,4.6-ffria(2-methyl-2-hexylamino)s-triazin

3,7 g (0,02 Mol) Cyanurchlorid werden mit 20,7 g (0,18 Mol) 2-Methyl-2-hexylamin versetzt, und die Lösung wird 4 Stunden unter.Rückfluß gehalten. Ein Sünnschichtchromatogramm zeigt, daß das Ausgangsmaterial verschwunden ist, -weshalb die Reaktionsmischung mit überschüssigem wässrigem Alkali behandelt und mit Benzol extrahiert wird* Der Benzolextrakt wird über wasserfreiem MgSO. getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der gummiartige' Rückstand wird in Aceton gelöst, etwas unlösliches Material wird abfiltriert, und das Acstonfiltrat ' wird zu 7,5 g einer blaßgelben gummiartigen Substanz eingeengt. Diese Substanz wird durch Chromatographieren an einer Kieselsäure ge !kolonne, die mit CHCl^ eluiart wird, weiter gereinigt, wodurch ein analyaeareines Produkt erhalten wird.

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Beispiel 50

Herstellung von 2_t4-Bi3(2,4,4-Trimethyl-2-pentylamino)-6-chlor-s-triazin (Zwischenprodukt)

18,4 g (0,10 Mol) Cyanurchlorid werden in 100 ml Wasser aufgeschlämmt und die Suspension wird in einem Eisbad gekühlt. Nach Versetzen mit 2 Trqofen Phenolphthaleinlösung werden 32,3 g (0,25 Mol) 2,4,4-Trimethy.l-2-pentylamin zugegeben, worauf eine exotherme Reaktion einsetzt. Die Suspension wird unter Rühren insgesamt 17 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt. Während der ersten halben Stunde wird langsam eine Lösung von 8,0 g (0,20 Mol) Natriumhydroxid in 40 ml Wasser zugegeben, um die Reaktionsmischung schwach alkalisch zu halten. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und die wässrige Lösung wird von dem-wachsartigen Peststoff abdekandiert. Nach · Zusatz von Aceton zu dem Feststoff und Filtrieren werden 33.3 g Produkt, vom Schmelzpunkt 164 bis 168°C erhalten. Umkristallisieren aus heißem Äthanol liefert 27,5 g weiße Nadeln vom Schmelzpunkt 165 bis 167°C·

Beispiel 51 Herstellung von 2-Chlor-4»6-bis(tert.-pentylamino)-3-triazin

8,1 g (0,044 Mol) Cyanurchlorid werden in Wasser aufgeschlämmt, das 2 Tropfen Phenolphthaleinlö3ung enthält. Nach Zusatz : von tert.-Amylamin wird die Mischung allmählich auf den Siedepunkt erwärmt, während tropfenweise Natriumhydroxidlösung zugegeben wird, um die Lösung schwach alkalisch zu halten. Unnn wird die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt und filtriert. Es werden 13,48 g eines weißen Festatoffs vom Schmelzpunkt 171 bis 173*0 erhalten.

009843/1971

Beispiel 52

Herstellung von 2,4,6-Tri3(1-methylcyclohexylamino)-3-triazin

Eine Mischung von 5,-1 g (0,015 Mol) 2,4-Di-(1-methylcyclohexylamino)-6-chlor-s-triazin, 3,7 g (0,033 Mol) 1-Methylcyclohexylamin und 4,25 g (0,045 Mol) a-Byridon wird unter Rühren 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt, wodurch sich eine homogene Lösung bildet (das eingesetzte 2,4-Bis(l-methylcyclohexylamino)-6-chlor-s-triazin wird aus Cyanurchlorid und überschüssigem 1-Methylcyclohexylamia hergestellt). Die Reaktionsmi3chung wird in 50 ml Wasser gegossen, wodurch sich eine gummiartige Substanz bildet, die zur Entfernung von. nichtumgesetztem Amin mit verdünnter Salzsäure verrieben wird. Durch Abkühlen wird die gummiartige Substanz als hartes Glas aus Heptan herausgedrückt. Das Glas wird gepulvert und 48. ^: Stunden im Vakuumofen getrocknet, wodurch analysenreines partiell hyaratisiertes Produkt erhalten wird.

Beispiel 53 Herstellung von 2,4»6-Tris(cyclohexylaniino)-3-triazin

Diese Verbindung vom Schmelzpunkt 220⁰C, wird aus Cyanurchlorid und Cyclohexylamin durch 24 Stunden langes Erwärmen in Xylol hergestellt.

: B e i s ρ i β 1 54

Herstellung vonj 2.4-Bia(tert.-pentylamino)-6-(N-methylcvclohexylamino)-s-triazin

Eine Lösung von 5,72 g (0,02 Mol) 2,4-3is-tert-pentvlamino)-6-chlor-s-triaziin und 4,98 g (0,044 Mol) H-Methyloyoiohexylamin in 150 ml Xylol wird 16 Stunden unter BüofriluÖ erwärmt.

009849/1179

Nach Zusats τοπ Äthylaoetat zu dem Xylol wird dia Lösung mit Wasser gewaachan., getrocknet und zu 5,6 g Rohprodukt eingedampft. Umkristallisisrön aus Äthanol liefert 5,5 g analyaenreinea Poodukt vom Schmelzpunkt 166 bis 168*0.

Beispiel 55 Herstellung von 2«4«6-»Tris(2,4«4-trimethyl-2-pentylaiEino)-

s-triazin

Eine Mischung von 110 g 2,4,4-Trimethyl-2-pentylamine, 35|0 g 2-Amino-4,6-bia(2,4,4-trimethyl-2-pentylamino)-s-triazin und 20 g 2,4,4-Trimethyl-2-pentylaminhydrochlorid wird zum Sieden gebracht und 14 Stunden unter HückfIuH gehalten. Ohne · Abkühlen wird eine gleiche Volumenmenga ¥asser zugesetzt, und der weiße Feetatoff wird abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus heißem Heptan wird das gewünschte. Produkt vom Schmelzpunkt 159°C erhalten.

Durch Verwendung von n-Octylamin anstelle von 2,4,4-Trimethyl-2-pentylamin in der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise und Verfolgen der Reaktion während des Rückflußsieaens durch DUnnschichtchromatographie zur Vermeidung von Nebenreaktionen infolge übermäßigen Erwärmens wird 2-n-0ctylaaino-4 _f 6*-bis(2₁4 ^-trimethyl^-pentylamino) -a-triazin vom Schael*punkt 76 bis 77*C erhalten.

Beispiel 56 Herstellung von 2~Pheaoxy»4.6-bi3(tert.-^<Dentylamino)-s-

(Zwischenprodukt)

Eine Lösung von 2,0 g 2-Ohlor-4,6-bis(tert.-pentylamino)-striazin und 0,6 f Siisopropyläthylamin in 5,6 g Phenol wird auf 1OO^WC erwärat. 0₉28g latriumhydroxid in 2 ecm Wasser

009848/1979

werden anteilweise zugesetzt, wodurch eine heftige Reaktion einsetzt, die nach beendeter Zugabe nachläßt. Die Reaktionsmischung wird bei einer Temperatur von 1OO^eO gehalten und ■ ' mit weiteren 5,6 g Phenol versetzt. Das Erwärmen wird 3 Stunden fortgesetzt, worauf die Raaktionsmischung abgekühlt und mit.40 ecm 2 η Natriumhydroxid versetzt wird. Die wässrige Mischung wird dreimal mit jeweils 50 ecm Äther extrahiert, und die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und dann zu einem Öl eingeengt, das beim Abkühlen fest wird. Der Peststoff wird in heißem Äthanol gelöst, Wasser wird bis zum Trübungspunkt zugesetzt, und dann wird abgekühlt. Durch Filtrieren werden 1,7 g Produkt erhalten. Zweimaliges Umkristallisieren aus Aceton/Vasser liefert reines Produkt vom Schmelzpunkt 125 bis 128⁰C.

Beispiel 57

Herstellung von 4,6-Bis(tert.--pentylamino)-2-H-Methyl-cyclohexylamino-s-triazin

Eine Lösung von 3,4 g 4,6-Bis(tert.-pentylamino)-2-phenoxytriazin in 113 g N-Methylcyclohexylamin wird 12 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach Verdampfen des überschüssigen Amins und des entstandenen Phenole im Vakuum wird der. Rückstand mit Wasser verrieben und aus Äthanol zu dem Produkt vom Schmelzpunkt 168⁰C umkristallisiert.

Beispiel 58 Herstellung von 2-Methoxy-4.6-bie(2.4.4-trimethyl-2-pentyl-

amino) -s-triazi'n ( Zwischenprodukt) j

2,0 g Natriumhydroxid werden in Methanol bei 50°C gelöst, und die Lösung wird auf einmal mit 19,2 g 2-Chlor-4*6-bia-

009848/1979

versetzt. Die

Mischung wird 3,5 Stunden unter Rückfluß gehalten, abge- <kühlt, mit Wasser versetzt und filtriert. Der erhaltene weiße Peststoff wird mehrmals mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch 18,3 g Rohprodukt erhalten werden. Dieses Material wird mit heißem Aceton digeriert und zur Entfernung eines unlöslichen Nebenprodukts heiß filtriert. Das Acetonfiltrat wird zur Trockne eingeengt, wodurch 12,5 g Methoxyprodukt vom Schmelzpunkt 133 bis 135°C erhalten werden. Umkristallisieren aus heißem Äthanol liefert farblose Nadeln.

Beispiel 59 Herstellung von 2-n-0ctylamino-4,6-blB(2,4.4-trimethyl-

2-pentylamino)-s-triazin

Eine Mischung von 7,3 g 2-Methoxy-4,6-bis(2_>4,4-trimethyl- 2-pentylamino)-s-triazin und 65 g n-Octylamin wird 12 Stunden bei 13O⁰C gehalten. Ohne Abkühlen wird Wasser zur Abscheidung des Produkts und zur Auflösung des überschüssigen Amins zugesetzt. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus Heptan und 50 jS-igem Äthanol wird das Produkt vom Schmelzpunkt 78⁰C erhalten. ·':■'■

B e i s ρ i e 1 60

Herstellung von 2-(Methylthio)-4,6-bis(2,4,4-trimethyl- :. '■ 2-pentylamino)-a-triazin (Zwischenprodukt)

Eine lösung von 2,36 gTrimethylamin in 10'ecm Methanol wird unter Rühren zu einer Aufschlämmung von 11,1 g 2-Chlor-4,6-bis(2,4,4-trimethyl-2-pentylamino)-8-triazin in 50 ecm Methanol gegeben,.und die Mischung wird 2 Stunden

009343/1979

bei Raumtemperatur gerührt. In. 10 ecm Methanol werden 1,58 g Methy!mercaptan eingeleitet, und diese Lösung wird dann zu der vorstehenden Aufschlämmung gegeben. Die Mischung wird 4 Stunden auf dem Dampfbad unter Rückfluß gehalten. Die abgekühlte Lösung wird mit Wasser versetzt, und der entstehende weiße Feststoff wird abfiltriert, wodurch 7,66 g Produkt erhalten werden. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus heißem Äthanol wird das Produkt vom Schmelzpunkt HO bis 142⁰C erhalten.

Beispiel 61

Herstellung von 2-n-Octylamino-4-i?6-bis(2,4_<4-trimethyl-2-pentylamino)-s-triazin

Eine Mischung von 7,6 g 2-Methylthio-4,6-bis(2,4,4-trimethyl-2-pentylamino)-s-triazin und 65 g n-Octylamin wird 18 Stunden bei 16O⁰C gehalten. Die heiße Mischung wird zur Abscheidung des Produkts und sur Auflösung des überschüssigen Amins mit Wasser versetzt. &ach Trocknen und Umkristallisieren aus Heptan und 50 #-igem Äthanol wird Produkt vom Schmelzpunkt 77 bis 78⁰C erhalten.

Be.iapiel 62

Herstellung von 2.4.6-Tri3(2,4»4-trimethyl-2-pentyl-amino)-

3-triazin

Das Methylolderivat von 2,4,6-Hris(2,4,4-trimethy1-2-pentylamino)-3-triazin wird in heißem 95 #-igem Äthanol gelöst, und die Lösung wird mit 1/10 Volumen konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach 40 Minuten langem Rückflußsieden und Zugabe von mehreren Volumenteilen Sia wird der erhaltene weiße Niederschlag abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Heptan wird Produkt von Schmelzpunkt 159^aC erhalten.

009343/1379

-59 - 202508Q

Wenn man diese Arbeitsweise unter Verwendung des Methylolderivats von 2,4,6-Tria(2,3₉3-trimethyl-2-butylamiao)-striazin wiederholt, wird ein Produkt vom Schmelzpunkt 308°0 erhalten. .

Beispiel .63·

Herstellung Toa 2,4-BJ3(2»4.4-trimethyl-2-i3äntylaaino)-

6-dimethylamino-s-triazin

Eine Lösung von 3,7 g 2-Chlor-4,6-bis(2,4,4-trimethyl-2-· pentylamino)-s-triazin in 10 ecm Dimethylformamid wird 4 Stunden unter Rückfluß gehalten» vorzugsweise in Gegenwart eines Alkylammoniumacetatkatalysators, und dann in Wasser gegossen. Nach Umkristallisieren aus Heptan werden 3»9 g Produkt vom Schmelzpunkt 137 bis 139⁹C erhalten.

Beispiel 64 Herstellung von 2-Amino-4.6-bia(2.4.4-trimeth^l-2»uentylamino)·

s-triaain (Zwischenprodukt)

Eine gekühlte Lösung von 2,8 g Hydroxylaminhydrochlorid wird in Stickstoffatmosphäre mit 1,6 g Natriumhydroxid in 5 ecm Wasser versetzt. Nach Zugabe einer Aufschlämmung von 3,7 g 2-Chlor-4,6-bis(2,4,4-trimethyl-2-pentylamino)-e-triazin in Äthanol wird die Mischung in einem Siebad 20 Minuten lang gerührt und dann 19 Stunden, auf dem Dampfbad erwärmt.Durch Filtrieren der abgekühlten Reaktionsmischung werden 1,37 g 2-Oxonebenprodulrte erhalten. Bas ?iltrat wird mit Wasser verdünnt, wodurch rohe 2-Hydroxylaminoverbindung abgeschieden wird. Umkristallisieren aus siedendem 70 £-igem wässrigem Äthanol liefert analyienreines Produkt vom Schmelzpunkt 196 bis 198*0. ·

Das 2-Amino-4,6-bia(2,4₉4.trimethyl-2-pentylamino)-8-triazin, das durch Reduktion des Hydroxylaminoanalogen durch das überschüssige. Hydroxylamin entsteht, wird aus

009-848/1979'

dem Filtrat beim Einengen erhalten. Umkristallisieren aus Äthanol liefert reines 2-Amino~4,6~bis(2,4_i4-ti»imethyl-«2-pentylamino)-e-triazin vom Schmelzpunkt 136 bis 137,5 ^eC.

Beispiel 65 Herstellung von ^^

6-dimethylamino-B~triazin

Eine Lösung von 7,4 g 2-Glilor-4_l6-'bie(2,4_t4-trimethyl-2-pentylämino)-s-triazin und 4,Sg I,!-BirnethyIhydra&in in 100 ecm absolutem Alkohol wird 6 Stunden unter Rückfluß gehalten und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Äthanol wird im Vakuum-abdeetilliert*und der weiße feste Rückstand wird in 35 eem-abeol&tem Alkohol gelöst. Durch filtrieren d@r abgekühlten Lösuag w©rl@n 4,3 g Dimethylaminoverbißdung erhalten* Dies© eitsteht aus dem intermediären

GH«

(durch Verdrängung des Chlore durch Dim®thy!hydrazin erzeugt), durch Disproportionierung und Reduktion durch das überschüssige

B 9 i s ρ i ® 1 66

Herstellung von 2~PiB®rldino«fj_;iiy6jjbiiX2jJ^

amino1-s~

Eine Mischung von 3,7 g 2»Chlor*»4,6-bis(2,4₉4-triEetfeyl-2-pentylamino)-8-trias:in und H₄O g N-AmisiopiperidiE in 25 ecm Äthanol wird 2 Stunden uß.ter EückfliaB

009848/1979 '■'**■ '

Danach zeigt ein Dünnschichtchromatogramra , daß das Auagangsmaterial verschwunden ist. Die Lösung wird zu einem halbfesten Rückstand eingeengt, der nach Behandlung mit Äthanol und Filtrieren 2,1 g eines weißen Feststoffs liefert. Durch Umkristallisieren aus Äthanol werden farblose Nadeln vom Schmerzpunkt 12? bis'129°C erhalten. Die Ergebnisse der Elementaranalyse zeigen, daß sich duroh Disproportionierung und Reduktion der intermediären N-aminoquaternären Verbindung durch das überschüssige N-Aminopiperidin die oben angegebene Verbindung gebildet hat.

Nach der gleichen Arbeitsweise wird aus dem entsprechenden Ausgangsmaterial 2-(2,6-Dimethylpiperidino)-4»6~bia-(2,4,4~ trimethyl-2-pentylamino)-s-triazin hergestellt. ■

Beispiele?

Herstellung von 2_t4(Bisf2.4.4-trimethyl--2-pentylamino)~ 6-dimethylamino-s-triazin

Eine lösung von 18,5 g 2-Chlor-4,6-bis(2,4,4-trimethyl-2-pentylamino)-s-triazin in 150 ecm Benzol und 50 ecm Hexamethylphosphoramid wird mit 4,4 g Trimethylamin versetzt. Die lösung wird eine Woche bei Raumtemperatur gehalten und dann filtriert , wodurch 16,8 g eines weißen Feststoffs erhalten werden (im Chromatogramm zeigt sich ein einziger neuerFleck). Der Feststoff wird in heißem Äthanol gelöst, und die Lösung wird Über %cht gekühlt. Nach Abfiltxieren wird 2,4-Bis(2,4,4-trimethyl-2-pentylamino)-6"-dimethylamino-s-triazin vom Schmelzpunkt 148 bis 150⁰C erhalten, das durch Demethylierung des Trimethylammoniumzwischenprodukts entstanden ist, das sich duroh Verdräng^ des Chlors durch Dimethylamin gebildet hat.

ORIGINAL INSPECTED

B s i s ρ iel6@

4_f4 g Trimethylaiaiß werden zu ®ίη®^ Ltfsung w&n 18,5

in 'Benaol gegeben» Die Xiuaung wirö 1 Woohe bei 20Ό gehalten.

Während dieser Zeit scheidet sich 4i@ fest© quaternär© Υβτ-bindung ab* Das quaternär® Sriiset^laiimoaiumolilörid ist eine hochaohmelaend© wäwiilsfelXo f^s'b'induagg die gewünschtenfalls" für weitere Ve^suofe© ©to© v©i?ä©3?g®M©a© BrwarmuiBg oder Heinigung alt'der iBSBalMia 9iB©2·

18,5 g 2
?iasi3a iß- 1
Hexaiaethylphospliorasiid, die 0,4 g (S-rimethylaada enthält_s Methylamingas im liberschtiß "bis zum Sättigungspunkt unter Kühlen zur Einhaltung ^oia femperaturefr t«it.©y^:- 20°ö Die Mischung wird eia© Wßefes bei 2Ö^Ö0- geführt,, _¥ä Zeit wird die isthylassiagafiÄr zweimal wird verdampft»! tmd da® Metkylaffiin^s^tdtt wij?ä toreli Susatss von Wasser miä ^iltriespea ©bg@ts?@aät_e HölgÄls'lallisÄefsn aus Äthanol li@jfei?t Sjrodulst το® S©Ms@Xspi»lst 1-23 biß 125*ö<,

Nach der gleioheE Arfeoltöwsis)© wtei Octylauia anstelle voe. !!©"S&flaaiE taa^ cly^ofe 3 t^oofeo Stehenlassen sui?

ia vom

l INSPECTED

Beispiel 70

Herstellung von 2.4-Bia(2.4«4-trimethyl-2-pentylamino)-6-

diiaopropylamino-s-triagin

3,03 g Diisopropylami» werden unter Kühlen und Rühren ssu einer Suspension von 5*5 g Cyanurchlorid in 12 ecm Aceton gegeben. Nach Zusatz von Alkali (1,2 g Natriumhydroxid in 20 ecm Wasser) wird die Mischung 2 Stunden bei O bis 10⁰C und 1 Stunde beimHauetemperatur gerührt« Nach Abfiltrieren werden 5»3 g eines weiden Feststoffs vom Schmelzpunkt 106 bis 108⁰C erhalten. Durch Spektral- und Blementaranalyse wird nachgewiesen'i daß dieser feststoff aus 2,4-Biöhlor«6-diiaopropylamino-s-triasin besteht.

Eine Mischung von 2,4 g 2,4-2}iehlor-6-diisopropylamino*8-triazin , 7,7 g 2,4,4-Triaethyl-2-pentylamin und 2,85 g 2-Pyridon wird 5 Stunden auf Hückflußtemperatur erwärmt. Die Mischung wird mit βinta Überschuß von 2 a Natriumhydroxid versetzt und mit Chloroform extrahiert· Der Extrakt wird getrocknet und dann su «i&ta öl eingedampft, das bei Behandlung mit Äthanol und Wasser kristallisiert* Umkristallisieren aus Äthanol/Waseer liefert 2,0 g Produkt rom Schmelzpunkt 95 bia 96*0. ·

B ei s pi el 71

Herstellung von 2_<4-Bi8(2*4.4-trimethyl-2-psntylamino)-6-

fluor-s-triagin (Zwischenprodukt)

10 g 2,4-Bis(2,4,4-triaethyl-2-pentylamino)-6-ohlor-s-triazin und 6,4 g wasserfreies. Kaliumfluorid werden in 100 ecm Dimethylformamid 160 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mit Wasser behandelt und filtriert. Durch Digerieren "

009848/1979

. des Feststoffe in heißem Hexan werden 7,5 g eines weißen Peststoffs vom Schmelzpunkt 177 bis 180⁰C erhalten. Digerieren mit heißem Äthanol liefert Produkt vom Schmelzpunkt 181 bis 183°0.

B β i' s ρ i β 1 72

Herstellung von 2,4-Bis(2_l>4_t4~t_irimethyl-2-_ipentylamino)-6-

dimethylamino->8-triazin

Eine Lösung von 10g 2,4-Bis(2,4_t4-trimethyl<-2-pentylamino)-6-fluor-e-triazin in 100 com !Dimethylformamid, das einen Tropfen Trifluoreesigsäure enthält, wird 8 Tage unter Rückfluß gehalten. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mit Wasser behandelt und filtriert. Der Feststoff wird mit heißem Hexan digeriert, und das unlösliche Auegangematerial wird abgetrennt. Durch Einengen ' des Hexanfiltrats und Abkühlen wird das gewünschte Produkt vom Schmelzpunkt 148 bis 130⁰C erhalten.

Beispiel 73

Herstellung von 2.4»6-Tris(2,4₁4~_rtrim_ie_ithyl-2_i7pentyl)-aminos-triazin

129 s 2,4,4-Trimethyl-2-pentylaiain werden unter Eühren und Kühlen zur Einhaltung von Temperaturen unter 50°C mit 10,7 g Cyanurchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Temperatur langsam auf ä©n Siedepunkt erhöht. Jfach 10 Stunden langem Rückflußsieden wird rasch eine gleiche Volumenmenge kalten Wassers zugesetzt.

Der·Niederschlag wird abfiltriert, mit warmen Wasser gewaschen und dann aus Heptan zu 42 g eines weißen Feststoffs vom Schmelzpunkt 159°C umkristallisiert.

009848/1979 .

Wenn 13_t5 g Cyanurfluorid anstelle des Cyanurchlorids verwendet werden, werden 40 g Feststoff vom Schmelzpunkt 159°O erhalten.

Durch Verwendung von 31»8 g Cyanurbromid anstelle des Cyanurchlorids werdnn nach Reinigung 41 g Produkt vom Schmelzpunkt 159°C als weißer Feststoff erhalten.

In der gleichen Weise wird, aus 151 g 1-Aminoadamantan anstelle von 2,4,4-Trimethyl-2-'pentylamine durch Mischen unter .Rühren, Abkühlen und anschließende !Erhöhung der Temperatur auf 18O⁰O und Einhalten dieser Temperatur während 10 Stunden 2_l4»6-Tris(1«-adamantylamino)s-triazin vom Schmelzpunkt bis 246⁰O erhalten. " ·

Beispiel 74 Herstellung von 2₁4«6~Tri8(2_t4i4-trimethyl~2-pentYlainino--

a-triäzin

45|9 g Cyanurjodid werden unter Rühren zu 129 g 2,4,4-Trimethyl-2-pentylamin gegeben, wobei die Temperatur durch Kühlen unter 30⁰O gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird die Temperatur langsam unter Luftausschluß durch Spülen der Vorrichtung mit Stickstoffgas auf _;den Siedepunkt erhöht. Nach 12 S|unden langem RüekfluSsieden wird rasch eine gleiche Volumenmenge kaltes Wasser» das 4 g Kaliumiodid enthält» zugesetzt. Der niederschlag wird abfiltriert und solange mit Wasser, das Kaliumiodid enthält , gewaschen» wie in dem Filterkuchen freies Jod nachgewiesen wird. Dieses Material^ wird dann aus siedendem Heptan zu einem weißen Feststoff vom,Schmelzpunkt 159°O umkristallisieri;. Nach der gleichen Arbeiteweise wird unter Verwendung voa 115g 2-Hethyl-

INSPECTED

009148/1979 ·

2-hexylamln anstelle vöe 2y4»4~3?yiis®thyl-2-.pei*tylaiain 2,4,6-Tria(2-aethyl-2-hexylamißcs)*a«»triaziß als blaßgelbe gummiartige Subβtana erhalten.

Beiapiel-75 Herstellung von 2»4.6-toia(2»4»4-trimethvl-2-pentvlfljnino·.

In einer Vorrichtung mit ©iaam ©lasiiitoai? &ad unter Aus·» ■ Schluß von metallischen Verunreinigungen werden 2,0 g ^: 0yanuras8i<i unter Rühren unä Kühles* m I.3 g 2₉4,4> Trimöthyl~2-pent;jlaaiE gagebaa^ ias water 3©^#0 gehalten wird« Kach beendeter Bwgafe®: wird die üJeaperattty vwpiehtig auf den Siedepunkt erhöht«-Beoh/i9 Stunden langeai Sückflußeieden wird ßuf'einnal eine" gXeJ^cAe. Voluaenmettge kaltes. Waaser augegeben_ff und d©y Sledursoltleg; vird-. abfiltriert, Umkrietallisieron aus höißamHtptaia Üeftrt wtABee Produkt vom' Schmelspunkt 159*0· ι" . . .-.

Nach der gleichen Arfeeitewei-fee-.-vrivd mit 11 »5 g 2-Methyl

2 »4,6» gummiartige

als

Die gleichen iyodukto

1,6 f S_S

werden,

Her»teilung yofi Bine Miachungnvoft ΐθ',5 g 3«* 2«pintylaminoj-e-trij|*ii| _t 4,9 g

und 200 ecm-

äL JNSPECTEb-.

Dimethylformamid wird 3 8ttmden unter RÜokfluß erwärmt, Sie abgekühlt» Löaung wird «u 400 oo» Waßsar gegeben» und der abgeschiedene gelbe Feetßtofi wird abfiltriert. Das in einer Menge von 17,7 g erhaltene Unterial wird «weiaal. aua heißem Äthanol *u Nadeln vom aohaalKjpunkt 156 bis

SSie gleiche Eubetani kann durch Uneetaung von 2|4|6-irioytm-e-triaein_: pl$ t J^u^ftleaten l|4f4*i pentylftoin in Xylol her4»i^»llt werden.

Jl · i · ρ i e 1 7f Her8teilung von 2.«4.6-Trie(2 _a4.4-

4 β 4,6-Bii(2₉4,4-trifcethyl-2-pentylwiino)-»-tria2in-2-oarbonitril und 6 g £,4,4-frißiethyl-2-p«ntylftain werden 20 Stunden unter EüokfluS geiialten. H*oh Zusatt einer gleichen Volumenaienge kalten Waseers wird der weiße Hieder »chlag abfiltriert lind au· heißem Heptan *u Produkt vom

Wenn β β n-Octylaain »η·teile von 2,4,4-Triiiethyl»2~ peatylarain yerwendfi werden, wird das eßtapreoheade trieubetituierte n-fj*liftln voa Sohaeltipunkt 76*G erhalten.

Beispiel te -

^^^ip(2 «4«4^triaethyl»2~t?entylamino»

g Si₁4*4-Tri»ethyl~2-.pen1:ylaain vrerden unter Hühren mit 32,0 g 2-Ghlor-4»€-bi8(trichlormethyl)-s-tria2in ver- «etat, wobei die Kischung durch Kühlen unter 50°ö gehalten

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ORIGINAL IMSPECTED

wird. Die Reaktionsmischung wird zum Sieden erwärmt und 20' Stunden unter Rückfluß gehalten. Ohne Abkühlen wird eine gleiche Volumenmenge kaltes ¥_aßser zugesetzt, und der entstandene weiße Niederschlag wird abfiltriert. Umkristallisieren aus heißem Heptan liefert Aminierungsprodukt vom Schmelzpunkt 159⁰C.

Diese Reaktion verläuft über das 2,(-2,4,,4-Trimethyl-2-pentylamino)~4»6-bis(trichlormethyl)~s-triazin_> das gewünschtenfalls isoliert und dann weiter aminiert werden kann. Nach der gleichen Arbeitsweise wird unter Verwendung von 1.15 g 2-Methyl^hexjrlamin anstelle von 2,4,4-Trimethyl~2-pentylamin, 2,4,6-Trie(2-methyl-2-hexylamino)-s-triazin als blaßgelbe gummiartige Substanz erhalten«

Beispiel 79

Herstellung von 2-Amino-°4«6-'bis(2,4«4-'trimethyl-2-pentylamino-s-triazin (Zwischenprodukt)

Eine Mischung von 15»4 g 2,4,4-Trimethyl-2-pentylcyanamid, 19f6 g 1-(2,4,4-3?rimethyl--2-pentyI>-3-cyanguanidin und 1 g Kaliumhydroxidplätzchen in Athylenglycolmonomethyläther wird erwärmt, bis ein Dtinnechichtchromatogramm zeigt, da.ß die Umsetzung praktisch beendet ist. Nach Zugabe von Wasser wird der weiße Niederschlag abfiltriert und aus heißem Äthanol zum Produkt vom Schmelzpunkt 137⁰G umkristallisiert.

* · -Jr

Nach der gleichen Arbeitsweise wird aus Cyanguanidin 2,4-Diamino-6-(2,4,4-trimethyl-2-pentylamino)-s-trrazin erhalten,

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Wenn 1,2-Bis(2,2,4-trimethyl-2-pentyl)-3-cyanoguanidin /erwendet wird, wird als Produkt 2,4,6-Tris(2,4,4-trimethyl· 2-pentylamino)-3-triazin erhalten.

Beispiel 80 Herstellung von 2,4.6-!Pri3(tert,-butylamino)-3-triazin

Eine Lösung von 25 g tert.-Butylcyanamid in 200 ecm 50 #-igem Methanol, die 0,5 g Kaliumhydroxid enthält, wird 24 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die abgekühlte· Reaktionsmischung wird in 300 ecm W_asser gegossen. Nach Abkühlen wird weißes kristallines .Produkt vom Schmelzpunkt 180°0 erhalten. Das Mitrat wird eingeengt und . liefert 1,2g blaßgelben Peststoff, dessen Infrarotabsorptionsspektrum in dem 770-790 cm"¹ und 1600-1650 cm""¹ Bereichen die Isomelaminstruktur anzeigt.Durch Rückflußsieden in dem gleichen Medium wie oben wird das Melaminderivat vom Schmelzpunkt 180⁰C erhalten.

Nach der gleichen Arbeitsweise wird unter Verwendung von 13»6 g 1-Adamantylcyanamid anstelle von tert.-Butylcyanamid 2,4,6-Tris(1-adamantyl,amino)-s-triazin vom Schmelzpunkt 244 bis 245°C erhalten*

B e i s ρ i e 1 81 '

Herstellung von 2,4«6-Q?rj3(2,4,4-trimethyl-2-peiityl-amino~

s-triazin

10 g 2,4,4-Trimethyl-2-pentylcyanamid werden in 1OQ ecm 50 $-igem Ithanölgelöst, das 0,1 g Natriumhydroxid enthält. Nach¹ 10 Stunden langem Rückflußsieden wird das Äthanol im Vakuum verdampft und hinterläß.t nach Abfiltrieren und .; ■ •(Prookntn <Sa» Irimerisationeprodükt' vom Schmelzpunkt 160^qC.

Nach der gleichen Arbeitsweise wird unter Verwendung von 10,8 g 2,3,3-Trimethyl-2-butylcyanamid 2,4,6-Tris-(2,3i3-trimethyl-2-butylamino)-s-triazin vom Schmelzpunkt 307 bis 311°C erhalten.

Beispiel 62

Herstellung von 2,4-Bi3(N-Aoetyl-2,4.4-trimethyl-2-pentylamino)-6-(2_t4»4-trimethyl-2-pentylamino)-B-triazin (Zwischenprodukt)

Eine Lösung von 2,3 g 2,4,6TTris(2,4,4-trimethyl-2-pentylamino)-3-triazin in 20 ecm Acetanhydrid wird 24 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach Eindampfen im Vakuum und Behandlung mit wässrigem Alkali wird das gewünschte Produkt mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen des Extrakts und Eindampfen im Vakuum wird das Diacetylderivat als blaßgelbar Peststoff mit C=O in seinem Infrarotabsorptionsspektrum erhalten. Eine Entfärbung wird durch Auflösen- in Äthanol und* Behandlung mit Aktivkohle erreicht.

Das Triacetylderivat kann durch längeres Erwärmen un^Iso- / lierung erhalten werden. Die Herstellung des Diacetylderivats aus dem Natriumsalz von n-Acetyl-tert-bctylamin und Cyanurchlorid gelingt, das Produkt wird aber'unter vielen Beaktionabedingungen" von beträchtlichen Mengen an Nebenprodukten begleitet. . .

Nach dem gleichen Acetylierungsverfahren kann 2,4,6-(2,3,3-Trimethyl-2-butylamino)-8-triazin hergestellt werden.

009848/1979

COPY

Beispiel 83

Herstellung von 2.4.6-Tria(2.4.4-trimethyl-2-pentyl-

amino-a-triazin

2_l4-Bis(N-acetyl-2_l4,4-trimethyl-2-pentyl-amino)-6-(2,4,4-trimethyl-2-pentylamino)-s-triazin wird in heißem 95 #~igem Äthanol gelöst. Die Lösung wird alt 1/IOVolumen konzentrierter Salzsäure versetzt, 25 Minuten unter Rückfluß gehalten, abgekühlt und durch Zugabe von nehrercn Volumenteilen Eis verdünnt. Das weiße Produkt vom Schmelzpunkt 16O^eC wird durch Filtrieren gewonnen.

Bei s ρ i e 1 84

2 4 6
Zubereitung von H .N .N -Triftert.-butyl)melanin

Eine Suspension von H ,H ,N -Tria(tert.-buty3jaielamin wird nach folgender Rezeptur bereitet:

N²,N⁴,N⁶-Tri(tert.-butyl)melamin 31,42 g

70 Ji-iger wässriger Sorbit 714,29 g

Glycerin IT.S.P. 185,35 g Acaciagummi ( 10 %-ige Lösung) 100 ml Polyvinylpyrrolidon 0,5 g Butylpara-hydroxybenzoat 0,172 g Propyl-para-hydroxybenzoat 0,094 g

¥_aseer destill. ad 11

Diese Suspension kann nach Wahl mit verschiedenen Süß- und Aromastoffen sowie annehmbaren Farbstoffen versetzt werden. Die Suspension enthält etwa 25 mg N^.K^,N^-

0098^8/197 9

copy

• -

Tri(tert,-butyl)melamin pro ml.

Beispiel 85 Zubereitung von N «Μ*,Ν -Tris(tert.-pentyl)melamin

Durch Vermischen der folgenden Bestandteile in den angegebenen Gewichtsverhältnissen wird eine Tabletten-Grunümischung bereitet: :

Saccharose U.S.P. 80,5

Tapiocastärke 13,2

Magnesiumstearat 6,5

In diese Grundmieobung wird N ,N ,H -Tri(tert.-pentyl)-melamin in solcher Menge eingemischt, daß Tabletten mit einem Wirke*offgehalt von 25, 100 und 250 mg erhalten werden.

Beispiel 86

Zubereitung von N .N .W ~TrJ8(2«4.4-trimethyl-2-pentyl)-

mglamin

Aus folgenden Bestandteilen in den angegebenen Gewichtsverhältnissen wird·eine Mischung hergestellt:

Calciumcarbonat U.S.P. . 17,6

Dicalciumphosphat 18,8 Magneeiumtrisilicat U.S.P. 5,2

Lactott U.S.P, --. 5,2 Kartoffelstärke . 5,2

Magnesiumstearat 1,15

Diese Mischung wird mit 2Τ,Η*_#Η -«Pris(2,4,4-trimethyl-2-pentyl) melamin in einer Menge versetzt, daß Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 25, 100 und 250 mg erhalten werden.

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Claims (1)

1. Pa t e η t a n a ρ r Ü c h e

   w·.. Verbindungen der Formel

   und Ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, worin R₁ einen unsubstituierten oder methylsubstituierten Adamantylrest oder Bioyclo/~2.2.1 J^heptyl-Rest oder einen tertiären Alkylrest mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen bedeutet,

   R« und R*, die. untereinander gleich oder voneinander . verscbieden/, sekundäre Alkylreste mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, tertiäre Alkylreste mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen, unsubstituierte oder methylsubstituierte Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder unsubstituierte oder methylstubstituierte BicyoloZ~2.2.1_7heptyl-Reste oder Adamantylreste bedeuten, wenn R* und Rc Wasserstoffatome sind, mit der Maßgabe, daß, wenn R^ und R,- Wasserstoff atome sind, R₁, Rg und R, nicht sämtlich tert.-Butylreste oder 2,4,4-Trimöthyl-2-pentylreste bedeuten, und außerdem R₂ ,

   009848/1979

   ORIGINAL INSPECTED

   einen niederen n-Älkylrest oder einen metnylsubatituierten oder unaubstituiarten Cycloalkylreat aiit 3 bia 3 Kohlenstoffatomen bedeutan kann» wann R₄ und/ oder Re niedere n-Alkylreste oder aeo.-Alkylreste oder Wasserstoffatome darstellen« und R, wie oben definiert ist oder

   Ro und H. und/oder R, und Rc zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Polyaetnylenirainoring mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden, der 0 bis 4 Metby!gruppen enthält.

   2. 2_f4,6-Tris(2,3,3-trimethyl-2-butylämino)-s-triazin Z"R₄ * R₂ = H₃ - 2,3,3-Trimetnyi-2-t»utyl_l R₄ = R₅ = IlJ*

   * 2_>4,6-?ria(2-aetnyl-2-nexylamiisa)-e-'frriazin = R₂ = R₃ = 2-Methyl-2-bexyi_r B₄ - A₅ * H/.

   4. 2,4,6-Tris(1-adamantylamino)-s-triaäin «it, > R, »^! Adamantyl, Ri-W -A^*

   : Uj^:ΐ4fe

   5*2,4,6-Tri 11 (t-pentylamino} -a-tri azin. ^c* /"R₁ =s R₀ =»;R jr'täAtatyl, H.'aT^rH_s » Η/*

   j I

   δ ν 2,4,6-Tris(3-ätbyl-5-pentylamiBo}^a»triaain :_si: » R₂ = H^ · 3-Xtbyl-3-p«ntyl^ H₄ * 3-

   COPY ^Λ ORIGINAL INSPECTED

   7. Z.^^

   amino)-e-triazin _{1 2} R, β t-Pentyl, R^ « Rg ■ ViJ·

   8. S.^

   pyrrolidinyl)-e-tria«iii /"B₁ « R₂ " 2,4»4-Triaethyl-2-pentyl, NR,Rc■« 2,5-Diaethylpyrrolidinyl, R^ · Vi J·

   9. 2,4'-Bi^(2,5-dieetbylpyrpolidiiiyl)-6-(2_l4_t4-trinethyl-2-pentylamino)-e-triazia ^fR₁ « 2,4,4-Trimethyl-2-pen« tyl, NR,Rc ■ ΝΑ2^Κ4 ^β 2#5-2)imetbylpyrrolidinyl J.

   10. 2,4-Bis(t-pontylamina)-6-(N-3Betbylcyolohexylaaiino)-8-triazin /"R₁ "R₂ ■ t-Pintyl, E^ ■« methyl, Re cyclohexyl, R* *P\

   I! ."ifV

   11-2,4-Dis(2,4,4-tPimethyl-2»pentyl4iiiao)-6-(2,6-diaethylpip9ridino)-.3-triasin Z^R₁ * Rg · 2,4,4-Triaetbyl-2-penty.i, NH^Re = 2,6-Iiiae thy !piperidino , R₄ **\\J.

   12. 2_t4-Bis(2,4,4-trioethyl-2-i-pentylamino)-6-(2,2,6,6-tetramethylpiperidinoV-e-triaziTj /"R₁ -R₂ = 2,4,4-Trimethyl-2-pentyl, NR5R5 ■» 2,2,6,6-Tetramethylpiperidino, R^ «

   13. 2,4-Bi3(2₁4,4-trimethyl-2-pentylanino)-6-(aii8opropyl- *aoino)-3-tria«in* /"R₁ * R₂ ^β 2_f4,4-Trimetbyl-2-pentyl, R₅ » Hc = Isopropyl, R^ *

   009848/1979

   COPY

   Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der formel

   • · '· · H-N-Ri j N'

   und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionesalze, Worin R₁ einen unsubatituierten oder metbylsubstituierten Adamantylreat oder Bioyolo /2.2.l/beptyl-Eeet oder einen tertiären Alkylrest mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen bedeutet, . '

   und R₅, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, sekundäre Alkylreste mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, tertiäre Alkylreste mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen, unsubstituierte oder methylsubstituierte Cyoloalkylreste mit 3 bis θ Kohlenstoffatomen oder unsubstituierte oder metbylsubstituierte Bicyolo^2.2.i7beptyl- oder Adamantylreste bedeuten, wenn R^ und Rc Wasserstoffatome sind, mit der Maßgabe, daß, wenn R^ und Rc Wasserstoff atome sind, R₁, R₂ und ' : R₅ nicht sämtlich tert.-Butylreste oder 2,4,4-Trioethy1-2-pentylreste bedeuten, und R₂ außerdem einen niederen n-Alkylrest oder metby!substituierten oder unsubetituier» ten Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten kann, wenn R^ und/oder R^ niedere n-Alkylreste oder sec.-Alkylreste oder Wasserstoff atom· darstellen und .'

   009848/1979

   COPY ORlGlMAL INSPECTED

   R, wie oben definiert ist, oder

   Ro und Ri und/oder R, und R_c zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Polymethyleniminoring mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, der 0 bis 4 Methylgruppen enthält, bilden, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Pormel

   (Z-C- Nk ' . "

   worin η ■» 1, 2 oder 3 ist, '

   •i 1

   Z gleiche oder verschiedene Substituenten Chlor, Brom, Pluor, Jod, Hydroxy, -O-Alkyl, -Q-Pbenyl, -SH, S-Alkyl, -SO-AIlCyI₁-SO₂-AIlCyI, -N₃, -CN, -N⁺(CH₃)₃, -NH₂, . Trichloralkyl, Trifluoralkyl, Guanidine, R-aubatituiertes Guanidino, NH-R₁, NR₃R₄ oder NR₃R- bedeutet, worin R die -Bedeutung von R₁, R₂, R₃, Ra oder H₅ hat und R₁, R₂, R₃, R₄ oder Rtj wie oben definiert sind," .;

   A und B chemische Valenzen sind, die entweder zusammen * \ eine einzelne Bindung bilden oder mit anderen Atomen zu einer symmetrisch oder unsymmetrisch substituierten _; dimeren oder trimeren offenen Kette oder einen iymnetriscb / - oder unsymmetrisch substituierten s-Triaainring Verbunden ;-sind, mit einer Verbindung der Jormel -^V. ... /'; ^: /.'!■'■

   -■';■■..■"■■ ■■.·. -.■"'■}· · >:"-■.: ■.-■; ^;. ^{r ;} ■· " ■ ·■■■·':■

   H-X

   worin R einen normalen, sekundären oder .tertiären Alkylrest oder einen unaubstituierten oder methylsubatituierten 3icyolo/^.2.i/-beptyl-R3st, Oyoloalkylreet oder Adamantyl-

   reef und · ·

   009948/1971

   OBlGlNAS. INSPECTED COPY ,

   -re-

   X die Gruppe

   NH₂, -C-H₉ -OHO, CR-CS₂ oder ΝΗΪ

   bedeutet, worin Y CIi, HH₂, OH, acyl, Sulfonyl, SiCCH₅)^ oder eine negative ladung; Cl, Br₉ 1_} I, -OH, O-Alkyl, 0-Pbenyl, -SH, -3-Alkyl, -SO-Alkyl, -SO₂-AIkVl, -N₅, -CM, ⁺(₃, -NH₂, -NH-R₁, -NHR₃, -NHR₃, -NiIR₄ und

   c bedeutet, worin R₁, R₂

   R* und

   wie oben

   definiert sind, wobei R₂ bis Rc und H zusammen mit dem Stickstoffatom, an das aie gebunden sind» einen PoIymetbyleniminoring mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, der 0 bis 4 Met by !gruppen enthält, bilden können, »· .'■>

   mit der Maßgabe, daß, wenn X den gleichen Reut bedeutet wie Z, X und Z nur die wie oben definierten Substituen-fcen -NH₂, -NHR₁, -NHR₂^₁-NHR₃', -NHR, oder -NHRc bedeuten können, in Gegenwart oder Abwesenheit eines lewissäurekatalysators

   stufenweise, wenn die Substituenten an dem s-Triazinendprodukt voneinander verschieden sind _t oder stufenweise und/oder gleichzeitig, wenn die Subatituenten an dem s-Triazin untereinander gleich ,.sind, umaetat und, wenn X die Gruppe

   . '.tr i\-

   -C-a oder -CHD-

   bedeutet, die erhaltene Verbindung au einer Verbindung der formel I reduziert, und, wenn die erhaltene Verbindung in der monomeren Porm RNH-C»! vorliegt, diese zu dem trisubstituierten Amino-a-triasin duroll Wärme-* behandlung mill Alkali trimeriaiert, und, wenn die erhaltene Verbindung in Jon» eine· I*o«el*ains vorliegt, dieses duroh Behandlung alt einer BMe. IU »ine* g-3 der Jormel I iaomeri·*·*»·*- '

   ORIGINAL INSPECTED _G0py

   IS. Verfahr«α naob Anspruoh 1$ dadurob gekennzeichnet, daß man ein« Verbindung der Forme I

   worin η gleioh 3 iit und JL und B Bindungen in eines sechsgliedrigen Hing der formel ' : . .·

   If": ■:

   sind, worin. Z vie in Anspruch 1V definiert' ist, mit einer. ■Verbindung der 7orkei'_t· ";.·'■'' ..,Ai".·^¹.··^,.^.'/';■-·*■''. _; ^::

   Worin R und X wie in Anspruch 1 definiert sind, in Gegenwart oder Abwesenheit eines lewissäureka-fcalyaators stufen-' weise mit verschiedenen Aminen, wenn die Aminosubstituenten in dem s-friaainendprodukt versobieden sind, oder stufenweise in situ und/oder gleiobzeitig, wenn dieoe Substituenten im Produkt die gleichen sind, umsetzt·

   Verfahren naob Anspruch Vtzur Herstellung von Verbindungen

   dor formel

   009848/197

   COPY ORIGINAL INSPECTED

   und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, worin Rr, einen sekundären Alkylrest mit 4 bis Kohlenstoffatomen, tertiären Alkylrest mit 4 bio 1.1 Kohlenstoffatomen, unsubstituierten oder metbylsubstituierten Cycloalkylreet mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder unsubstituierten oder methylsubatituierten Bicyclo/2.2.l/beptyl-Rest oder Adamantylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   AB

   worin n = 1 ist und A und B eine oh ©mi sehe Bindung in einer Verbindung der Formel _t

   bilden, worin Z wie in Anopruob IV definiert ist, mit einer Verbindung der Formel .

   - 8i -

   worin R₂ einen sekundären Alkylrest mit 4 "bis 8 Kohlen stoff atomen, einen tertiären Alkylreat mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen oder einen unsubstituierten oder methylsubstituierten Bicyolo^".2. l/heptyl-Ees t ,· Cycloalkylrest oder Adamantylrest bedeutet, umsetzt und die. erhaltene monomere Verbindung BNH - 0 ä N duroh Wärme- -behandlung mit Alkali zu der Struktur , , ' ·

   A (Z-O

   nämlich

   Η

   H-N-R

   NT ? N;

   •a i ·-·

   fl\ j ι !

   Hi

   trimerisiert,'wobei im Verlauf dieser Wärmebehandlung mit Alkali gegebenenfalls in der Isomelaminform vorlie-. gendes Trimeres zu der Melaminstruktur umgelagert wird.

   17. Verfahren nach Anspruch 1% dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der formel ■ ■ ·

   (Z

   Ά B

   ι ι

   C = N)

   worin η = 3 ist, und A und B Bindungen in einem sechsgliedrigen Ring der !Formel

   0098 48/1979 .· '.

   H-N-Ri

   _ΝΛΛ,ί

   sind, worin Z¹ Chlor, Brom, Jod, Pluor, Tribalogenmetbyl, Irimetbylammonio oder substituiertes odor unsubstituier-. tea O-Phenyi. bedeutet, mit einer Verbindung der Formal

   H-H

   worin R₁, I^, E,, IL und Hc wie in Anspruch Vf definiert sind, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lewissäurekatalysators stufenweise Bit verschiedenen Aminen, wenn die Aminosubstituenten in dem s-Triazinendprodukt verschieden 3ind, oder stufenweise in situ und/oder gleichzeitig, wenn diese Substituenten in dem Endprodukt gleich sind, umsetzt, . ' ' .

   18. Verfahren nach Anspruch 1l·, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der !Formel ·

   A B ' "
   (Z-C =N)_a

   worin η = 3 ist und A und B !indungen in ainem sechsgliedrigen Ring der Formel

   009848/197 9 ··'

   COPY

   sind, worin Z CbIor, Brom, Jod, Fluor, Trihalogenmetbyl, Trimetbylammonio oder substituiertes oder unsubstituiertee O-Pbenyl bedeutet, mit einer Verbin-

   dung der Formel ' .

   , Π - NE₂H^ und/oder Ξ -

   worin R₁ bis R. wie in Anspruch 1Vdefiniert sind, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lowissäurekatalyaators stufenweise ait verschiedenen Aminen, wenn die Aminosubs ti tue nt en in dem 8-Triazinendprodukt verschieden sind, oder stufenweise in situ oder gleichzeitig, wenn diese Substituenten in dem Endprodukt gleich sind, umsetzt.

   19. Verfahren nach Anspruch 1% dadurch gekennzeichnet, da3 man symmetrisch substituierte s-Iriazinverbindungen der Porisel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze herstellt.

   20· Verfabren nach Anspruch I^ dadurch gekennzeidmet, dafi man unsymmetrisch substituierte s-Triazinverbindungen der Formel I und ihr« pharmazeutisch annehmbaren

   00984871979 . ·

   COPY

   Säureadditionssalze herstellt.

   21. Verfahren nach Anspruch % dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel

   (Ia)

   oder

   worin H, R¹, R" und S"¹ , die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoffatoiae oder Methylreste bedeuten, R^ , £» und R,, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, tert.-Alkylreste mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen,

   009848/1970 .; ...

   unsubstituierte oder methylsubstituierte Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder unsubstituierte oder methylsubstituierte Bicyclo^2.2.l/heptyl-fieste oder Adamantylreste bedeuten und η und m»' die untereinander gleich oder voneinander verschieden sind, ganze Zahlen von 2 bis 4 bedeuten, und ihre niohttoxisohen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze herstellt. " ·

   22. Verfahren nach Anspruch' 1% dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch 21 angegebenen Formel Ia herstellt, worin, wenn B₁ und B2-2,4,4-Trimethyl-2-pentylreste bedeuten, H und E¹ Was β erst off atome sind

   und η = 2 ist. ·. .'

   23. Verfahren nach Anspruch % dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruob 21 abgegebenen Formel Ia herstellt, worin B₁»und B₂ 2,4,4-Triraetbyl-2~pentylreste bedeuten, B und B¹ Wasserstoff atome sind und

   η ■» 3 ist. · ■■■■■,

   24. Verfahren nach Anspruch 1% dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch 2H angegebenen Formel Ib herstellt, worin B₃ den 2,4,4-Trimetbyl-2-pentylrest bedeutet, R, B», B" und B¹¹¹ Wasserstoff atome eind

   • -

   und η und m gleich 2 sind. ·

   5· Verfahren nach Anspruch 1% dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in. Anspruch 21 angegebenen Formel Ia herstellt, worin B₁ den tert.-AmyIrest und B₂ den

   009848/1979

   3-A'tbyl-3-pentylrest bedeutet, R und R¹ Wasserstoffatome sind und η = 2 let.

   26. Vorfahren nach Anspruoh 1% dadurch gekennzeichnet, daß • man eine Verbindung der in Anspruch 21 angegebenen. 7ormel Ia herstallt, worin R₁ den tert.-Butylrest und R₂ den 2,3-Dimetbyl-2-butylrest bedeutet, R und R* Wasserstoffatome sind und η * 4 ist·

   27. Verfahren nach Anspruch 1% dadurch gekennzeichnet, dafl man eine Verbindung der in Anspruch 21 angegebenen Pormel Ib herstellt, worin R, den 3-Xtbyl-3-bexylreet bedeutet, R, R', R^N und R"¹ Wasserstoff atone sind und η und m gleich 4 sind. .

   28L Verfahren.nach Anspruch Hfc dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch 21 angegebenen Formel Ia herstellt, worin R₁ und R₂ 2,4,4-Trimetbyl-2-pentylreste bedeuten, Rund R· Metbylrest· sind und

   η gleich 3 ist. ^

   29- Verfahren zach Anspruch Ήξ, dadurch gekennzeichnet, dafl man eine Verbindung der in Anspruch 21 angegebenen' Formel Ib herstellt, worin R, den 2,3-Dimetbyl-2-hexylreat bedeutet, R und R^tt Wasserstoff atome sind, E' und R"¹ Methylreste sind und η ■» 2 und m « 3; ist· ··■ .

   009848/1979 .. .

   copy

   3P . Verfahren nach Anspruch 1% dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Pormel \ .

   NH-Ra "... . ... I

   Hx-HN -f \s ":■ _-(le)

   worin R₁ einen Adamantylreat oder Bioyclo^F^.i/beptyl-Rest bedeutet/ und R₂ und R,, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, normale Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, sekundäre Alkylreste mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, tertiäre Alkylraste bis 4 bis 11 Kohlenstoffatomen, niedere. Cycloalkylreste, methylsubstituierte niedere Cycloalkylreste, Adamantylreste, Bicyclo^.2.l7heptyl-Reste oder methylsubstituierte 3icyclo/2.2*27heptyl-> Reste bedeuten, und ihre nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze herstellt»

   31. Verfahren nach Anspruch 1% dadurch gekennzeichnet, daß man eine ,Verbindung der in Anspruch 30 angegebenen Formel Ic herstellt, worin. R₁, R₂ und R, 1-Adamantylreβte bedeuten.

   32. Verfahren nach Anspruch 1% dadurch gekennzeichnet, daß ^K man eine Verbindung der in Anspruch 30 angegebenen formel Ic herstellt, worin. E₁, R₂ und R, dl-endo-2-Norbornyl-Reste bedeuten.

   009848/19.79

   33. Verfahren moh Anspruch % dadurch gekennzeichnet, . daß man eine Verbindung der in Anspruch ' angegebenen • Formel Io herstellt, worin R₁ einen 1-Adamantylreet bedeutet, und S₂ und R₅ 1-Methylcyclobexylreste bedeuten.

   34. Verfahren nach Anspruch Hfc dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch 33 angegebenen Formel Ic herstellt, worin R₁ einen dl-endo-2-Norbornyl-Rest bedeutet und R₂ und R, 1-Hethyloyolobexylreste bedeuten.

   35* Verfahren nach Anspruch ffc dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch -30 angegebenen Formel Ic herstellt, worin R₁ einen 2,4,4-Trlmethyi-2~ pentylrest, R₂ einen 1-Methyloyolobexylrest und R~ einen 1-Adamanty'lreet bedeutet.

   36. Vorfahren nach Anspruch 1% äaduroh gekennzeichnet, daß • man οine Verbindung der in Anspruoh 30 angegebenen Formel Ic herstellt, worin R₁ einen 2,4,4-Trimethyl-2-pentylrest, R₂ einen 1-Metbyloyolopentylreet und H, einen dl-endo-Norbornyl-Rest bedeutet.

   37. Verfahren nach Anspruch 1% dadurob gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch 30 angegebenen Formel Ic herstellt, worin R₁, R₂ und R, 2-Adamantylreste bedeuten. ' /

   009848/1979

   3$· Verfahren nach Anspruch Hfc dadurch gekennzeichnet) daß man eine Verbindung der in Anspruch 30 angegebenen Formel Ic herstellt, worin R₁, B₂ und IU 1-Apocampbylreste bedeuten. . ' ·

   Verfahren naoh Anspruch 1% dadurch gekennzeichnet} daß man eine Verbindung der in Anspruch 30 angegebenen Formel Ic herstellt, worin R₁, R₂ und B, d-Ioobornylreste bedeuten.

   ¹JQ. Verfahren naoh Anspruch, % daduroh gekennzeichnet! daß ■ man eine Verbindung der in Anspruch 3Ö angegebenen Formel Io herstellt, worin R₁, R₂ und R, 2,3»3-3!rimetbyl-2-butylreste bedeuten. , ' ' .

   Ml· Verfahren nach Anspruoh 1% dadurch' gekennzeichnet, daß ■ man eine Verbindung der in Anspruch 3O angegebenen Formel Io herstellt, worin R₁, R₂ und R, 3-A'tbyl-3-pentylreste bedeuten.

   . Therapeutisches Mittel in oraler Dosierungsform zur Behandlung von. Mycobacterium tuberoulosis-Infektionen bei Warmblütern, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung der Formel '

   H-N-Rx

   .1

   ·, ι

   8/1978 ·

   oder pharmazeutisch annehmbarο Säureadditionosalze davon, worin R« einen urisubstituierten oder methylsubatituierten Adamantylrest oder Bioyolo^2.2.i7heptyl-Rost oder einen tert.-Alkylrest mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen bedeutet,

   und R,, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, normale Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, sekundäre Alkylreste mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, tert.-Alkylreste mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen, unsubstituierte oder methylsubstituierte Cyoloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder unsubstituierte oder methylsubstituierte Bioyolo/2.2.1/- '. heptyl-Reste oder Adamantylreat· bedeuten, wenn R. und Rc Wasserstoffatome sind, und Rg und/oder R* niedere Alkylreste oder methylsubstituierte oder uneubstituierte Cyoloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten können, wenn R^ und/oder R~ niedere Alkylreste sind, oder .

   R₂ und R^ und/oder R^ und Re zueammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Polymetbyleniminoring mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, der 0 bis 4 Methylgruppen enthält, bilden, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.

   0 0 9 8 A 87 197 9