DE955503C - Verfahren zur Herstellung von Aminosaeureestern endocyclisch substituierter Carbinole und deren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Aminosaeureestern endocyclisch substituierter Carbinole und deren SalzenInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von Aminosäureestern endocyclisch substituierter Carbinole und deren Salzen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aminosäureestern endocyclisch substituierter Carbinole der allgemeinen Formel und ihren tertiären und quaternären Ammoniumsalzen der allgemeinen Formel Darin bedeutet R1 den 2, 5-Endomethylen-d 3-cyclohexenyl- oder den 2, 5-Endomethylencyclohexylrest, R2 den 2, 5-Endomethylen-d 3-cyclohexenyl-, 2, 5-Endomethylencyclohexyl-, Thienyl- oder Cyclohexylrest oder einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest der Formel in der Z gleich H, einen Alkyl- oder Alkoxyrest bedeutet, R, gleich H oder einen Alkylrest, einen Dialkylamin-, Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinrest, R6 gleich H, einen Alkyl- oder Aralkylrest, X Halogen, - S O4 Alkyl- oder das einwertige Anion einer organischen Carbonsäure oder anorganischen Säure, m gleich o oder 1 wund n gleich o oder 1.
- Die Herstellung der erfindungsgemäßen Ester erfolgt nach einem der für die Herstellung von Estern üblichen Verfahren. Beispielsweise kann man Carbinole der allgemeinen Formel in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Aminosäuren der allgemeinen Formel umsetzen und das bei der Veresterung gebildete Wasser durch wasserentziehende Mittel oder durch azeotrope Destillation entfernen. Man kann auch die Carbinole der 'oben angegebenen Formel mit funktionellen Derivaten der oben angegebenen Aminosäuren, beispielsweise deren Estern oder deren Chloriden, umsetzen. Besonders vorteilhaft ist eine Umesterung von Estern der allgemeinen Formel in der R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben und R? einen niedermolekularen Alkylrest; beispielsweise den Methyl- oder Äthylrest, bedeutet, mit endocyclisch substituierten Carbinolen der oben angegebenen allgemeinen Formel.
- Die erhaltenen therapeutisch wertvollen Carbinolester werden gewünschtenfalls anschließend mit geeigneten anorganischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäure, mit organischen Carbonsäuren, z. B. Zitronensäure, mit Alkyl- oder Aralkylhalogeniden oder mit Dialkylsulfaten in ihre Salze übergeführt.
- Die erfindungsgemäße Umesterung kann sowohl in Abwesenheit als auch in Anwesenheit von Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Benzin, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 8o und 16o°. Falls ein Lösungsmittel anwesend ist, so wird vorteilhafterweise bei der Siedetemperatur dieses Lösungsmittels gearbeitet.
- Die Umesterung erfolgt ferner vorteilhafterweise in Gegenwart eines Umesterungskatalysators, wie vorzugsweise einer kleinen Menge Alkalimetall.
- Die 2, 5-endomethylen-d 3-cyclohexenylsubstituierten Carbinolester können gewünschtenfalls durch katalytische Hydrierung in die entsprechenden gesättigten Verbindungen übergeführt werden. Die Überführung der Carbinolester in ihre Salze kann in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, wie Alkoholen, Äther, Benzol, Aceton oder Essigsäureäthylester durchgeführt werden. Hierbei kann sowohl bei niederer Temperatur und unter Kühlung gearbeitet werden als auch bei Temperaturen zwischen 30 und z50°, gegebenenfalls bei der Siedetemperatur eines anwesenden Lösungsmittels und gegebenenfalls im geschlossenen Rohr.
- Die Herstellung der als Ausgangsmaterial verwendeten endocyclisch substituierten Carbinole der allgemeinen Formel kann beispielsweise in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von Aldehyden der allgemeinen Formel R,. - (CH,)", - CHO mit Grignardverbindungen .der- allgemeinen Formel R2 - (C H2),. - Mg - Halogen bzw. durch Umsetzung von Aldehyden der allgemeinen Formel R2-(CH2)n-CHO mit G,rignardverbindungen der allgemeinen Formel R1 - (C H2) ., - Mg - Halogen , in denen Ri, R2, m und st die oben angegebenen Bedeutungen haben, erfolgen.
- Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart inerter Lösungsmittel, z. B. Äther oder Tetrahydrofuran, und zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorgenommen.
- Die Hydrolyse der Reaktionsprodukte zu den Carbinolen erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Zugabe von Eis und Salzsäure.
- Die als Ausgangsmaterial für die Herstellung der erfindungsgemäßen Aminosäureestei endocyclisch substituierter Carbinole verwendeten endocyclisch substituierten Carbinole können auch durch Reduktion der entsprechenden Ketone hergestellt werden.
- Die Reduktion der endocyclisch substituierten Ketone kann nach den üblichen Verfahren durchgeführt werden. Bei den durch ungesättigte endocyclische Reste substituierten Ketonen verwendet man vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid.
- Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind neu. Sie sind hochwirksame Spasmolytika mit teils muskulotroper, teils neurotroper Wirkungskomponente und übertreffen in ihrer Wirksamkeit strukturähnliche, vergleichbare Verbindungen.
- Die überlegene Wirksamkeit der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen geht aus den nachstehend beschriebenen Vergleichsversuchen hervor.
- Zum Nachweis der therapeutischen Überlegenheit der erfindungsgemäß erhältlichen Substanzen wurden folgende Verbindungen am isolierten Meerschweinchendann vergleichend untersucht 1. Aus der USA.-Patentschrift 2 625 457 2. Aus der USA.-Patentschrift 2 543 764 3. Das nach Beispiel 8 erfindungsgemäß herstellbare
Substanz Acetylcholinkrampf B.Cla Krampf Atropin = x Papaverin = r I 140 3I4 II unter l/100 3 III 1/30 1 IV 1/3 _ 2 - Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 21,4 g (2, 5-Endomethylen-43-tetrahydrobenzyl)-phenylcarbinol (o,1 Mol), 17,3 g ß-Diäthylaminopropionsäureäthylester (0,1 MOI), 0,05 g Na und 150 ml Benzin vom Kp. = 13o bis 14o° werden 14 Stunden im Ölbad unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Benzins im Vakuum wird der Rückstand in Äther aufgenommen und mit 2 n-H Cl ausgezogen. Das beim Versetzen der sauren Schicht mit gesättigter K2 C 03 Lösung ausfallende Öl wird in Äther aufgenommen und über Nag S 04 getrocknet. Der Äther und der nicht umgesetzte ß-Diäthylaminopropionsäureäthylester werden anschließend im Vakuum abdestilliert. Beim Behandeln des Rückstandes mit ätherischer HCl erhält man 23,5 g des ß-Diäthylaminopropionsäureesterhydrochlorids des (2, 5-Endomethylen-d 3-tetrahydrobenzyl)-phenylcarbinols vom F. = 141° (aus Essigsäureäthylester).
- Beispiel 2 10,7 g (o,o5 Mol) (2, 5-Endomethylen-d3-cyclohexenyl)-benzylcarbinol und 8,7 g (o,o5 Mol) ß-Diäthylaminopropionsäureäthylester werden, wie im Beispiel 1 angegeben, umgeestert. Das vom Äther und überschüssigemß-Diäthylaminopropionsäureäthylester befreite Reaktionsprodukt wird zusammen mit der berechneten Menge Zitronensäure in 25 ml Isopropanol erwärmt und 24 Stunden bei - 5° aufbewahrt. Man erhält zo,8 g des ß-Diäthylaminopropionsäureestercitrats des (2, 5-Endomethylen-d3-cyclohexenyl)-benzylcarbinols in Form hygroskopischer Kristalle vom F. = 77° (aus Aceton).
- Beispiel 3 Nach der im Beispiel s angegebenen Arbeitsweise erhält man aus (2, 5-Endomethylen-d 3-cyclohexenyl)-m-tolylcarbinol und ß-N-Piperidinoisobuttersäureäthylester dasß-N-Piperidinoisobuttersäureesterhydrochlorid des (2, 5-Endomethylen-d3-cyclohexenyl)-m-tolylcarbinols vom F. = 14o° (aus Aceton) in 56°Joiger Ausbeute.
- Beispiel 4 Nach der im Beispiel 2 angegebenen Arbeitsweise erhält man aus (2, 5-Endomethylen-d 3-cyclohexenyl)-m-butoxyphenylcarbinol und ß-Diäthylaminopropionsäureäthylester das ß-Diäthylaminopropionsäureestercitrat des (2, 5 - Endomethylen - d 3 - cyclohexenyl)-m-butoxyphenylca,rbinols vom F. = 133° (aus Methanol-Äther) in 72%iger Ausbeute.
- Beispiel 5 Nach der im Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise erhält man aus (2, 5-Endomethylen-d 3-cyclohexenyl)-2-thienylcarbinol und ß-Diäthylaminopropionsäureäthylester das ß-Diäthylaminopropionsäureesterhydrochlorid des (2, 5-Endomethylen-d3-cyclohexenyl)-2-thienylcarbinols vom F. = 225° (aus Isdpropanol) in 68°/,iger Ausbeute.
- Beispiel'6 Nach der im Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise erhält man aus (2, 5-Endomethylen-d 3-cyclohexenyl)-cyclohexylcarbinol und ß-Diäthylaminopropionsäureäthylester das ß-Diäthylaminopropionsäureesterhydrochlorid des (2, 5-Endomethylen-43-cyclohexenyl)-cyclohexylcarbinols vom F. = i6o° (aus Essigester-Äther) in 75°/oiger Ausbeute.
- Beispiel 7 Nach der im Beispiel i angegebenen Arbeitsweise erhält man aus Bis-(2, 5-Endomethylencyclohexyl)-carbinol und ß-Diäthylaminopropionsäureäthylester das ß-Diäthylaminopropionsäureesterhydrochlorid des Bis - (2, 5 - Endomethylencyclohexyl) -carbinols vom F. = i83° (aus Aceton) in 78%iger Ausbeute.
- Beispiel 8 Nach der im Beispiel i angegebenen Arbeitsweise erhält man aus (2, 5-Endomethylen-d 3-cyclohexenyl)-phenylcarbinol und ß-Dimethylaminopropionsäureäthylester das ß-Dimethylaminopropionsäureesterhydrochloriddes(2, 5-Endomethylen-d 3-cyclohexenyl)-phenylcarbinols vom F. = i76° (aus Methyläthylketon) in 82°/oiger Ausbeute.
- Die quaternären Ammoniumsalze kann man in folgender Weise herstellen: 6 g der freien Base werden in 50 ml absolutem Aceton gelöst, auf o° abgekühlt und mit 5,7 g Methyljodid versetzt. Nach 1/2 Stunde werden die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 6,8 g des ß-Dimethylaminopropionsäureesterjodmethylats des (2, 5-Endomethylen - d 3 - cyclohexenyl) -phenylcarbinols vom F = i98'. .
- Werden 6 g der freien Base mit io g Dodecylbromid 24 Stunden auf ioo° erhitzt und wird nach .dem Abkühlen der ausgeschiedene Kristallbrei mit Äther verrieben, abgesaugt und über H,S04 getrocknet, so erhält man 8,3 g des ß-Dimethylaminopropionsäureesterbromdodecylats des (2, 5-Endomethylen-d 3-cyclohexenyl)-phenylcarbinols vom F: = i56°.
- 3 g der freien Base werden mit 3,4 g Benzylbromid gemischt und 5 Minuten auf 14o° erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle mit Äther verrieben und abgesaugt. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol-Äther erhält man 3,9g des ß-Dimethylaminopropionsäureesterbrombenzylats des (2, 5-Endomethylen-d 3-cyclohexenyl)-phenylcarbinols vom F. = i54°.
- Beispiel 9 Nach der im Beispiel i angegebenen Arbeitsweise erhält man aus (2, 5-Endomethylen-d 3-cyclohexenyl)-phenylcarbinol und ß - N - Pyrrolidinopropionsäureäthylester das ß-N-Pyrrolidinopropionsäureesterhydrocblorid des (2, 5-Endomethylen-d3-cyclohexenyl)-phenylcarbinols vom F. = i74° (aus Essigsäureäthylester) in 57°/oiger Ausbeute.
- Beispiel io Nach der im Beispiel i angegebenen Arbeitsweise erhält man aus (2, 5-Endomethylen-d 3-cyclohexenyl)-phenylcarbinol undß-N-Morpholinopropionsäureäthylester unter Verwendung von Xylol als Lösungsmittel das ß-N-Morpholinopropionsäureesterhydrochlorid des (2, 5-Endomethylen-d 3-cyclohexenyl)-phenylcaxbinols vom F. = zo6° (aus Isopropanol) in 47%iger Ausbeute. Beispiel ii 6 g des ß-N-Piperidinopropionsäureesterhydrochlorids des (2, 5-Endomethylen-d 3-cyclohexenyl)-phenylcarbinols werden in Zoo ml absolutem Äthanol gelöst und nach Zugabe von 0,3 g Raney-Nickel bei einem Druck von 3 at hydriert. Nach 3 Stunden ist die berechnete Menge H2 aufgenommen. Die vom Raney-Nickel abfiltrierte Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 4,8 g des ß - N - Piperidinopropionsäureesterhydrochlorids des (2, 5-Endomethylencyclohexyl)-phenylcarbinols vom F. = 200°.
Claims (3)
- PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Aminosäureestern endocyclisch substituierter Carbinole der allgemeinen Formel und deren tertiären und quaternären Salzen der allgemeinen Formel in denen R1 den 2, 5-Endomethylen-d3-cyclohexenyl- oder den 2, 5-Endomethylen-cyclohexylrest, R2 den 2, 5-Endom@ethylen-d3-cyclohexenyl-, 2, 5-Endomethylencyclohexyl-, Thienyl-oder Cyclohexylrest oder ei nca uüsubstituierten oder substituierten Plienylrest der Formel in der Z gleich H, einen Alkyl- oder A:koxyrest bedeutet, R3 gleich H oder einen Alkylrest, einen Dialkylamin-, .Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinrest, R6 gleich H, einen Alkyl- oder Aralkylrest, X Halogen, -S 04 Alkyl oder das Anion einer organischen Carbonsäure oder anorganischen Säure, m gleich o oder i und n gleich o oder i' bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daB man Carbinole der allgemeinen Formel in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Aminosäuren der allgemeinen Formel in der R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder deren funktionellen Derivaten, wie Chloriden oder Estern, in an sich bekannter Weise umsetzt, die gegebenenfalls erhaltenen 2, 5-endomethylen-d 3-cyclohexenylsubstituierten Carbinolester gegebenenfalls durch katalytische Hydrierung in die entsprechenden gesättigten Verbindungen überführt und die erhaltenen Carbmolester gewünschtenfalls anschließend mit geeigneten anorganischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäure, mit organischen Säuren, z. B. Zitronensäure, mit Alkyl- oder Aralkylhalogeniden oder mit Dialkylsulfaten in üblicher Weise in ihre Salze überführt.
- 2. Verfahren nach Anspruch x, dadurch gekennzeichnet, daß man Ester der allgemeinen Formel in der R3, R4 und R.- die oben angegebene Bedeutung haben und R7 einen niedermolekularen Alkylrest, beispielsweise den Methyl- oder Äthylrest, bedeutet, mit -endocyclisch substituierten Carbinolen der oben angegebenen allgemeinen Formel in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in Anwesenheit von Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Benzin, bei Temperaturen zwischen 8o und 16o°, gegebenenfalls bei der Siedetemperatur des anwesenden Lösungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Umesterungskatalysators, vorzugsweise in Gegenwart einer geringen Menge Alkalimetall, umestert.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet; daß die Überführung der Carbinolester in ihre Salze in Abwesenheit oder in Anwesenheit von Lösungsmitteln, z. B. Alkoholen, Äther, Aceton, Essigsäureäthylester oder Benzol, entweder bei niederen Temperaturen, vorzugsweise unter Kühlung, oder bei Temperaturen zwischen 30 und 15o°, gegebenenfalls bei der Siedetemperatur des anwesenden Lösungsmittels und gegebenenfalls im geschlossenen Rohr erfolgt. In Betracht gezogene Druckschriften: USA.-Patentschriften Nr. 2 561385, 2 596 ogg, 2 625 547, 2 543 764, 2 554 511; J. Am. Chem. Soc., Bd. 74, 1952, S. 46 bis 48; J. Pharmacol. Exptl. Therap., Bd. 1o4, 452, S. 284 bis 29o (referiert in Chemical Abstracts 1952, Spalte 6739 f bis g).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DET9942A DE955503C (de) | 1954-09-08 | 1954-09-08 | Verfahren zur Herstellung von Aminosaeureestern endocyclisch substituierter Carbinole und deren Salzen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DET9942A DE955503C (de) | 1954-09-08 | 1954-09-08 | Verfahren zur Herstellung von Aminosaeureestern endocyclisch substituierter Carbinole und deren Salzen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE955503C true DE955503C (de) | 1957-01-03 |
Family
ID=7546247
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DET9942A Expired DE955503C (de) | 1954-09-08 | 1954-09-08 | Verfahren zur Herstellung von Aminosaeureestern endocyclisch substituierter Carbinole und deren Salzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE955503C (de) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2543764A (en) * | 1947-07-02 | 1951-03-06 | Searle & Co | Diaralkyl carbinyl esters of dialkylamino alkanoates and the production thereof |
| US2554511A (en) * | 1949-05-20 | 1951-05-29 | Schieffelin & Co | Basic esters of 2-aryl-2-(1-hydroxycyclopentyl) ethanoic acid and acid addition salts of the same |
| US2561385A (en) * | 1951-07-24 | Aranoalkyl-z-tmenyl-cycloalkenyl | ||
| US2596099A (en) * | 1946-12-28 | 1952-05-13 | American Cyanamid Co | Aminoesters of nu-substituted pyrrolidine 2, 5-dicarboxylic acids |
| US2625547A (en) * | 1950-01-13 | 1953-01-13 | Sterling Drug Inc | Process of preparing benzhydryl and 9-fluorenyl tertiary aminoalkanoates |
-
1954
- 1954-09-08 DE DET9942A patent/DE955503C/de not_active Expired
Patent Citations (5)
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