DE1098946B - Verfahren zur Herstellung von blutdrucksenkend wirkenden 1-Phenyl-4-piperazinoalkanolen und deren Salzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von blutdrucksenkend wirkenden 1-Phenyl-4-piperazinoalkanolen und deren Salzen

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DE1098946B
DE1098946B DEP16549A DEP0016549A DE1098946B DE 1098946 B DE1098946 B DE 1098946B DE P16549 A DEP16549 A DE P16549A DE P0016549 A DEP0016549 A DE P0016549A DE 1098946 B DE1098946 B DE 1098946B
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ether
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    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
kl. 12p 6
INTERNAT. KL. C 07 d
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT 1098 946
P 16549 IVb/12p
B EKANNTMACHüNG DER ANMELDUNG UND ADSGAiBE DER AÜSLEGESCHRlFT:
29.JUNI 1956
9. FEBRUAR 1961
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von l-Phenyl-4-piperazinoalkanolen und deren Salzen der allgemeinen Formel
N-(CH2)^OH
in der R eine Allylgrappe oder eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, R' Wasserstoff oder einen niederen aliphatischen Carbonsäurerest und η eine ganze Zahl von 3 bis 6 bedeutet. Die freien Basen bilden mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Jodwasserstoff und ähnlichen Säuren, wohldefinierte Salze.
Die Verfahrensprodukte können auf verschiedenen, an sich bekannten Wegen hergestellt werden. Man setzt hierzu o-RO-Phenylpiperazine, in denen R die angegebene Bedeutung hat,
a) mit einem ω-Halogenalkanol-l mit 3 bis 6 Kohlen-Stoffatomen oder dessen Acylat oder
b) mit dem Ester einer ω-Halogenalkansäure mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
c) mit einem co-Halogenalkylnitril mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen unter anschließender Verseifung der CN-Gruppe in eine COOR-Gruppe oder
d) mit dem Halogenid des Halbesters einer aliphatischen Dicarbonsäure mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
e) mit dem Dialkylester einer aliphatischen Dicarbonsäure mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ^0
um und reduziert die nach b) bis e) erhaltenen Reaktionsprodukte in an sich bekannter Weise auf katalytischem Wege oder durch Anwendung von Metallhydriden, um sie dann gegebenenfalls in ihre Salze überzuführen oder, falls sie als Acylate anfallen, zu den entsprechenden Piperazinoalkanolen zu verseifen.
Die Verfahrensprodukte und ihre Salze können bei der Behandlung von Hypertension und Angstzuständen und als Vorbeugung gegen Übelkeit und Erbrechen verwendet werden. Die Verbindungen sind auch von Interesse als Zwischenprodukte für die Herstellung von anderen organischen Verbindungen.
Es sind bereits aus der Zeitschrift Journ. Am. Chem. Soc, Bd. 61 (1939), S. 3439, l-Phenyl-4-piperazinoalkanole bekannt, die jedoch, wie sich in Vergleichsversuchen gezeigt hat, eine wesentlich schwächere blutdrucksenkende Wirkung zeigen. Zum Vergleich seien folgende Daten gegeben, wobei das Ausmaß der Blutdrucksenkung an perinephritischen Ratten 1 Stunde nach Verabreichung der Droge ermittelt wurde.
1 Stunde nach der Verabreichung wurde der prozentuale Abfall des erhöhten Blutdruckes auf den normalen Blutdruck von 125 mm bestimmt. Aus praktischen Gründen Verfahren zur Herstellung
von blutdrucksenkend wirkenden 1 -Phenyl-4-piperazinoalkanolen
und deren Salzen
Anmelder:
Parke, Davis & Company, Detroit, Mich. (V. St. A.)
Vertreter: Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. G. Puls und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Frhr. v. Pechmann, Patentanwälte, München 9, Sclrweigerstr. 2
Beanspruchte Priorität: V. St. v. Amerika vom 29. Juni 1955
Robert Ford Parcell, St.CIair Shores, Mich. (V. St. A.), ist als Erfinder genannt worden
ist in der nachfolgenden Tabelle das Ausmaß der Blutdrucksenkung bezeichnet mit
1+ für eine 25°/0ige Senkung, 2+ für eine Senkung von 26 bis 50%, 3+ für eine Senkung von 51 bis 75%, 4+ für eine Senkung von 76 bis 100%.
Verbindungen, beschrieben in
Journ. Am. Chem. Soc, Bd. 61
(1939), S. 3439/3440		 Dosierung
(mg/kg)		 Ausmaß der
Blutdruck-
senkung
1 -Phenyl-4-piperazino-
propanol
1 -Phenyl-4-piperazino-
pentanol 		20
5		 4+ mäßig
2+ kurz
Verbindungen nach der Erfindung Orale
Dosierung
(mg/kg)		 Ausmaß der
Blutdruck
senkung
l-(o-Methoxyphenyl)-4-piper-
azinobutanol 		20
1,3		 4+
4+
l-(o-Methoxyphenyl)-4-piper-
azinopentanol
109 509/565
3 4
Die in der britischen.· Patentschrift 721412 beschrie- in 500 ecm Benzol gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten
benen Phenylpiperazylamidverbindungen haben sich als gerührt, filtriert, auf etwa 75 ecm eingeengt und mit
noch weniger wirksam erwiesen. 300 ecm wasserfreiem Äther verdünnt. Diese Lösung wird
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele langsam unter Rühren in eine Lösung aus 7 g Lithiumerläutert. 5 aluminiumhydrid und 500 ecm wasserfreiem Äther ge-BeisDiel 1 geben. Nach beendeter Reduktion wird vorsichtig mit p überschüssiger Alkalilauge zersetzt. Die ätherische Schicht
Ein Gemisch aus 38,4 g 1-o-Methoxyphenylpiperazin, wird abgetrennt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat gelang (5-Bromvaleriansäurenitril und 200 ecm Toluol wird trocknet und filtriert. Die Lösungsmittel werden unter 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, filtriert io vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält 1-o-Meth- und aus dem Filtrat das Toluol unter vermindertem Druck oxyphenyl-4-piperazinohexanol in einer Ausbeute von abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wird in 350 ecm 80°/0 der Theorie.
absolutem Alkohol gelöst und mit wasserfreiem Chlor- Das auf übliche Weise hergestellte und aus Isopropanol
wasserstoff bei 0 bis 5° C behandelt. Nach vollständiger umkristallisierte l-o-Methoxyphenyl-4-piperazinohexanol-
Lösung werden 1,8 ecm Wasser zugegeben, die Lösung 15 Dihydrochlorid schmilzt bei 185 bis 187° C.
langsam unter Rühren auf Rückflußtemperatur erwärmt Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-Carbometh-
und 4 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Reaktions- oxyvalerylchlorid kann in quantitativer Ausbeute her-
gemisch wird noch heiß filtriert und das Filtrat unter gestellt werden, indem man eine Lösung von 100 g
vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Adipinsäuremonomethylester und 120 g Thionylchlorid
Rückstand wird in Wasser gelöst, mit überschüssigem 20 in 250 ecm Tetrachlorkohlenstoff unter Rückfluß erhitzt,
Natriumbicarbonat behandelt und mehrmals mit Äther bis die Entwicklung von Chlorwasserstoff vollständig ist
ausgezogen. Die Ätherextrakte werden vereinigt und über (I1Z2 bis 2 Stunden), dann das Reaktionsgemisch auf
Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung des etwa 200 ecm einengt und den Rückstand unter [ver-
Trockenmittels wird die Lösung langsam unter Rühren mindertem Druck destilliert. Kp.24 126 bis 127° C.
in eine Lösung von 4 g Lithiumaluminiumhydrid in 25
500 ecm Äther gegeben. Nach Beendigung der Reduktion Beispiel 4
wird vorsichtig mit wäßrigem Alkali zersetzt. Die
ätherische Lösung wird dekantiert und mit wasserfreiem Ein Gemisch aus 38,4 g 1-o-Methoxyphenylpiperazin,
Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Anfiltrieren des 19,5 g y-Brombuttersäureäthylester und 200 ecm Benzol
Niederschlags werden die Lösungsmittel unter vermin- 30 wird 12 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt, abge-
dertem Druck abdestillierf.' Man erhält als Rückstand kühlt, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rück-
l-o-Methoxyphenyl-4-piperazinopentanol in Form eines stand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei
Öles. Ausbeute: 60%. ' man l-o-Methoxyphenyl-4-piperaziiiobuttersäureäthyl-
Zu einer Lösung von 10 g dieser Verbindung in Äther ester vom Κρ.0)β 170 bis 177° C erhält. Ausbeute: 75
wird eine alkoholische Lösung mit 2,9 g Bromwasserstoff 35 bis 80 % der Theorie. Dieser wird in wasserfreiem Äther
gegeben. Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert gelöst und unter Rühren zu 4 g Litniumaluminiumchlorid,
und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 1-o-Meth- gelöst in 500 ecm wasserfreiem Äther, gegeben. Nach
oxyphenyl-4-piperazinopentanol-Hydrobromid vom F. 75 Beendigung der Reduktion wird mit überschüssigem
bis .77° C. wäßrigem Alkali zersetzt, die ätherische Lösung dekan-
Beispiel 2 4° tiert, 1^ wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet,
filtriert und von Äther befreit. Man erhält 1-o-Methoxy-
Eine Lösung von 12 g 1-o-Methoxyphenylpiperazin in phenyl-4-piperazinobutanol in einer Ausbeute von 80%
100 ecm Adipinsäurediäthylester wird 3 Stunden bei der Theorie.
100° C gehalten. Das frei gewordene Äthanol wird unter Die Base wird mit 1 Äquivalent Chlorwasserstoff in
vermindertem Druck abdestilliert und die Lösung 45 Isopropanol in das Monohydrochlorid umgewandelt, das
wiederum 3 Stunden bei 100° C gehalten. Dann wird das nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 156 bis
Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 800 ecm trockenem 158 C schmilzt.
Äther verdünnt und mit überschüssigem trockenem B ' " 1 S
Chlorwasserstoff behandelt. Die organischen Lösungs-
mittel werden dekantiert und das zurückbleibende Harz 50 Ein Gemisch aus 38,4 g 1-o-Methoxyphenylpiperazin,
mit überschüssigem, kaltem, verdünntem, wäßrigem 13,9 g Trimethylenbromhydrin und 150 ecm Benzol wird
Natriumcarbonat behandelt und mit Äther ausgezogen. unter Rühren 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abge-
Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Magnesium- kühlt, filtriert und dann das Lösungsmittel unter ver-
sulfat getrocknet und filtriert. Die trockene ätherische mindertem Druck abdestilliert. Man erhält 1-o-Methoxy-Lösung wird nun langsam unter Rühren zu einer Lösung 55 phenyl-4-piperazinopropanol in einer Ausbeute von 70%
von 7 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ecm trockenem der Theorie.
Äther gegeben. Nach "Vollendung der Reduktion wird Die Base wird in Äther mit 1 Äquivalent trockenem
vorsichtig mit überschüssigem Alkali zersetzt, die Chlorwasserstoff in das Monohydrochlorid umgewandelt,
ätherische Schicht abgenommen, über wasserfreiem das nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 188
Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Das Filtrat 60 bis 189 C schmilzt,
wird in Isopropanol gegossen, das überschüssigen Chlor- . . ^ ^
wasserstoff enthält. Man erhält so 1-o-Methoxyphenyl- "
4-piperazinohexanol-Dihydrochlorid, das nach dem Um- Ein Gemisch aus 41,2 g 1-o-Äthoxyphenylpiperazjn, kritallisieren aus einem Isopropanol-Äther-Gemisch bei 16,7 g Pentamethylenbromhydrin und 250 ecm Benzol
185 bis 187° C schmilzt. Ausbeute: 45% der Theorie. 65 wird 24 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt.
Es werden dann 150 ecm Äther zugefügt, das Gemisch
Beispiel 3 gut geschüttelt und die B&izolschicht dekantiert. Dann
wird das Lösungsmittel abdestilliert und das zurück-
17,9 g 5-Carbomethoxyvaleriansäurechlorid werden bleibende Öl mit niedrigsiedendem Petroläther digeriert, zu einer Lösung aus 38,4 g 1-o-Methoxyphenylpiperazin 70 Die erhaltene feste Masse wird nun aus einem Äther-
Petroläther-Gemisch umkristallisiert, wobei man 1-o-Äthoxyphenyl-4-piperazinopentanol vom F. 43 bis 45° C erhält. Ausbeute: 70°/0 der Theorie.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 1-o-Äthoxyphenylpiperazin kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung aus 90 g o-Phenetidin und 100 g Bis-[ß-bromäthyl]-amin-Hydrobromid in 100 ecm trockenem Butanol wird 16 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Dann werden 34 g wasserfreies Natriumcarbonat zugefügt und das Butanol sowie überschüssiges o-Phenetidin durch Wasserdampfdestillation abgetrieben. Die restliche Lösung wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Benzol ausgezogen. Das Benzol wird abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man gewinnt 1-o-Äthoxyphenylpiperazin als die bei Kp.0i7 111 bis 114° C übergehende Fraktion in einer Ausbeute von 60% der Theorie.
Beispiel 7
Eine Lösung von 46 g 1-o-Butoxyphenylpiperazin und 21 g 5-Brompentan-l-ol-acetat in 200 ecm Toluol wird 15 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Nun werden 100 ecm Toluol abdestilliert, der Rückstand wird abgekühlt und mit Äther auf 600 ecm verdünnt. Das ausgefällte 1-o-Butoxyphenylpiperazin-Hydrobromid wird abgetrennt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wird in 100 ecm Methanol gelöst. Man gibt eine Lösung von 6 g Natriumhydroxyd in 10 ecm Wasser oder von 1 g Natriummethylat in absolutem Methanol zu und erhitzt die anfallende Lösung 6 Stunden unter Rückfluß. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit 150 ecm Wasser zersetzt, mit Äther ausgezogen und die ätherische Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wird abnitriert. Als Rückstand erhält man l-o-Butoxyphenyl-4-piperazinopentanol in einer Ausbeute von 75°/0 der Theorie.
Zur Herstellung der Hydrochlorids setzt man mit 1 Äquivalent Chlorwasserstoff in Isopropanol um und kristallisiert den Niederschlag aus Isopropanol um. F. 138 bis 139° C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-o-Butoxyphenylpiperazin kann, wie für das 1-o-Propoxyphenylpiperazin beschrieben, aus o-Butoxyanilin und Bisf/3-bromäthyl]-amin hergestellt werden.
Beispiel 8
Ein Gemisch aus 43,5 g 1-o-Allyloxyphenylpiperazin, 21 g 5-Brompentanol-l-ol-acetat und 200 ecm Benzol wird 20 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Nun werden 150 ecm Benzol abdestilliert, der Rückstand gekühlt, mit 500 ecm trockenem Äther verdünnt, filtriert und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das verbleibende Öl wird in zwei gleiche Teile geteilt. Ein Teil wird in 300 ecm absolutem Methanol gelöst. Man gibt 2 g Natriummethylat zu und dampft die Lösung auf dem Dampfbade ein. Den Rückstand verdünnt man mit Äther, wäscht dreimal mit Wasser, trocknet mit wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und engt auf dem Wasserbade ein. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, mit 1 Äquivalent Chlorwasserstoff in Isopropanol behandelt und dann aus Isopropanol und Äther umkristallisiert, wobei man 1-o-Allyloxyphenyl-4-piperazinopentanol-Monohydrochlorid vom F. 125 bis 127° C in einer Ausbeute von 90°/0 der Theorie erhält.
Das als Ausgangsmaterial erforderliche 1-o-Allyloxyphenylpiperazin kann wie folgt aus o-Allyloxyanilin hergestellt werden.
Eine Lösung von 300 g o-Allyloxyanilin und 312 g Bis-[/?-bromäthyl]-amin-Hydrobromid in 21 Butanol wird unter Rühren 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man gibt langsam eine Lösung von 150 g Natriumhydroxyd in 300 ecm Wasser zu und trennt das Butanol durch •Wasserdampfdestillation ab. Der Rückstand wird abgekühlt, mit Äther ausgezogen, die ätherische Lösung über festem Natriumhydroxyd getrocknet, dekantiert und unter vermindertem Druck destilliert, um den Äther und überschüssiges o-Allyloxyanilin abzutrennen. Eine Fortsetzung der Destillation des Rückstandes unter vermindertem Druck ergibt 1-o-Allyloxyphenylpiperazin; Kp.0j25 105 bis 109° C. Ausbeute: 60°/0.
Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird kein Schutz begehrt.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von blutdrucksenkend wirkenden l-Phenyl-4-piperazinoalkoholen der allgemeinen Formel
    OR
    -N
    N —(CH2)„OH
    in der R eine Allylgruppe oder eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen darstellt und η eine ganze Zahl von 3 bis 6 bedeutet, sowie deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein o-RO-Phenylpiperazin, in dem R die angegebene Bedeutung hat,
    a) mit einem cu-Halogenalkanol-l mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder dessen Acylat oder
    b) mit dem Ester einer oj-Halogenalkansäure mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
    c) mit einem oj-Halogenalkylnitril mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen unter anschließender Überführung der Nitrilgruppe in eine Estergruppe oder
    d) mit dem Halogenid des Halbesters einer aliphatischen Dicarbonsäure mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
    e) mit dem Dialkylester einer aliphatischen Dicarbonsäure mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen
    umsetzt, die nach a) gegebenenfalls erhaltenen Acylate verseift oder die nach b) bis e) erhaltenen Ester auf katalytischem Wege oder mit Hilfe von Metallhydriden reduziert und die erhaltenen Basen gegebenenfalls in ihre Salze überführt.
    In Betracht gezogene Druckschriften: Britische Patentschrift Nr. 721412; USA.-Patentschrift Nr. 2 575122; Journal of the American Chemical Society, Bd. 61 (1939), S. 3439.
    © 109 509/565 1.61
DEP16549A 1955-06-29 1956-06-29 Verfahren zur Herstellung von blutdrucksenkend wirkenden 1-Phenyl-4-piperazinoalkanolen und deren Salzen Pending DE1098946B (de)

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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2575122A (en) * 1950-10-11 1951-11-13 Parke Davis & Co Piperazine compounds
GB721412A (en) * 1951-09-28 1955-01-05 Chempatents Inc Process and reactor for the oxidation of olefins

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