DE1084726B

DE1084726B - Verfahren zur Herstellung von blutdrucksenkend wirkenden 4-Phenyl-1-piperazinoalkanolen, deren Acylaten und Salzen

Info

Publication number: DE1084726B
Application number: DEP16550A
Authority: DE
Inventors: Robert Ford Parcell
Original assignee: Parke Davis and Co LLC
Current assignee: Parke Davis and Co LLC
Priority date: 1955-06-29
Filing date: 1956-06-29
Publication date: 1960-07-07

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von 4-Phenyl-l-piperazinoalkanolen, deren Acylaten und Säureadditionssalzen. Die freien Basen haben die Formel

-— N:

\N — (CH₂)_n— 0 — R'

in der R eine niedere Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, R' Wasserstoff oder einen Acylrest und η eine ganze Zahl zwischen 3 und 6 bedeutet. Die freien Basen bilden mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Jodwasserstoff und ähnlichen Säuren, wohldefinierte Säureadditionssalze.

Die 4 - [o - Alkylphenyl] -1 - piperazinoalkanole können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden. Man setzt hierzu o-R-Phenylpiperazine, in denen R die obige Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit Allylalkohol oder mit einem ω-Halogenalkanol-l mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder dessen Acylat oder ein o-R-Phenylpiperazin in ah sich bekannter Weise

a) mit dem Ester einer co-Halogenalkansäure mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder

b) mit einem Acrylsäureester oder

c) mit einem co-Halogenalkylnitril mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen unter anschließender Verseifung der CN-Gruppe in eine COOR-Gruppe oder

d) mit dem Halogenid des Halbesters einer aliphatischen Dicarbonsäure mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder

e) mit dem Dialkylester einer aliphatischen Dicarbonsäure mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen um und reduziert die nach a) bis e) erhaltenen Reaktionsprodukte in an sich bekannter Weise auf katalytischem Wege oder durch Anwendung von Metallhydriden, um sie dann gegebenenfalls zu verestern und bzw. oder in ihre Salze überzuführen oder, falls sie als Acylester anfallen, durch Verseifen in den entsprechenden Piperazinoalkanol umzusetzen.

Die 4-[o-substituierten]-l-Piperazinoalkanole und ihre Säuresalze sind wertvoll bei der Behandlung von Hypertension und Angstzuständen und als Vorbeugung gegen Übelkeit und Erbrechen. Die Verbindungen sind auch von Interesse als Zwischenprodukte für die Herstellung von anderen organischen Verbindungen.

Man hat bereits bei verschiedenen Phenylpiperazinverbindungen eine blutdrucksenkende Wirkung festgestellt. Gegenüber solchen Verbindungen, die nur durch Injektionen verabreicht werden können, weisen die Verbindungen nach vorliegender Erfindung wesentliche Vorteile auf. Einmal können sie oral verabreicht werden, und zweitens wird eine stärkere und anhaltendere Wirkung erzielt, als sie mit den bisher vorgeschlagenen Piperazin-

Verfahren zur Herstellung

von blutdrucksenkend wirkenden

4-Phenyl-1 -piperazinoalkanolen,

deren Acylaten und Salzen

Anmelder:

Parke, Davis & Company,
Detroit, Mich. (V. St. A.)

Vertreter: Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. G. Puls

und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Frhr. v. Pechmann,

Patentanwälte, München 9, Schweigerstr. 2

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 29. Juni 1955

Robert Ford Parcell, St. Clair Shores, Mich. (V. St. A.), ist als Erfinder genannt worden

verbindungen bzw. Piperazinäthanolverbindungen erzielt wurden, die keine o-Substituenten in der Phenylgruppe aufweisen.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

a) 35,2 g 1-o-Methylphenylpiperazin werden zu einer Lösung aus 5 g metallischem Natrium und 130 ecm Allylalkohol gegeben und 80 Stunden unter Rückfluß und unter Rühren erhitzt, abgekühlt und mit 250 ecm Wasser verdünnt. Der Allylalkohol wird durch Vakuumdestillation abgetrennt. Der Rückstand wird mit Benzol ausgezogen, der Benzolextrakt wird mit 2 % Aktivkohle behandelt und filtriert, auf etwa 75 ecm eingedampft und mit 3 Volumina niedrigsiedendem Petroläther verdünnt. Das beim Abkühlen kristallisierende rohe Material wird aus einem Gemisch aus Benzol und niedrigsiedendem Petroläther umkristallisiert. Die Verbindung ist 4-o-Methylphenyl-i-piperazinopropanol, F. 99 bis 101°C.

Ausbeute 15°/₀.

Wenn man die Verbindung in Äthanol löst, das eine äquimolare Menge Schwefelsäure enthält, und den Niederschlag abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert, erhält man das Sulfat. Ausbeute fast quantitativ.

009 549/405

	1	084 726	4
3			Beispiel 5
Beispiel 2

Ein Gemisch aus 35,2 g 1-o-Methoxyphenylpiperazin, 17,9 g 5-Carbomethoxyvalerylchlorid werden zu einer

15,3 g Tetramethylenbromhydrin und 200 ecm Toluol Lösung aus 35,2 g 1-o-Methylphenylpiperazin und

wird, unter Rühren 8 Stunden, unter Rückfluß erhitzt, 5 300 ecm Benzol gegeben. Die Lösung wird gekühlt, der

abgekühlt, filtriert und unter vermindertem Druck auf erhaltene Niederschlag abfiltriert und das Lösungsmittel

etwa 75 ecm eingeengt. Der Rückstand wird mit durch Vakuumdestillation abgetrennt. Der Rückstand,

4 Volumina niedrigsiedendem Petroläther verdünnt und der in der Hauptsache aus l-o-Methylphenyl-4-[5-carbon-

das sich abscheidende Öl dekantiert. Das Öl wird in methoxyvalerylj-piperazin besteht, wird in 100 ecm Äther

Isopropylalkohol, der 1 Äquivalent trockenen Chlor- io gelöst und dann langsam unter Rühren in eine Lösung

wasserstoff enthält, aufgenommen. Die entstehende aus 7 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ecm wasser-

Fällung wird abfiltriert und zweimal aus Isopropanol freiem Äther eingetragen. Nach beendeter Reaktion wird

umkristallisiert, wobei man 4-o-Methylphenyl-l -piper- vorsichtig überschüssige Alkalilauge zugesetzt. Die

äziriöbutanol-monohydrochlörid erhält, F. 154 bis 156°C. ätherische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem

Ausbeute 70 °/₀. 15 Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Dekantieren wird

Beispiel 3 ^^{as r0}^^e 4-o-Methyl-l-piperazinohexanol durch Zugabe

von 1 Äquivalent Chlorwasserstoff in Isopropanol in das

Ein Gemisch aus 35,2 g 1-o-Methylphenylpiperazin, Monohydrochlorid umgewandelt, filtriert und zur Reini-

19,5 g Äthyl-y-brombutyrat und 200 ecm Benzol wird gung aus Isopropanol umkristallisiert. F. 141 bis 142°C;

7 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt, abgekühlt 20 Ausbeute 80 °/₀.

und filtriert. Das Filtrat, das Äthyl-4-o-methylphenyl- Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-Carbomethoxy-

1-piperazinobutyrat enthält, wird auf 100 ecm eingeengt valerylchlorid kann in quantitativer Ausbeute hergestellt

und dann zu 4 g Lithiumaluminiumchlorid, gelöst in werden, indem man eine Lösung von 100 g Monomethyl-

500 ecm wasserfreiem Äther, gegeben. Nach Beendigung adipat und 120 g Thionylchlorid in 250 ecm Tetrachlor-

der Reduktion wird mit überschüssigem wäßrigem Alkali 25 kohlenstoff unter Rückfluß erhitzt, bis die Entwicklung

zersetzt, die ätherische Lösung dekantiert, mit wasser- von Chlorwasserstoff vollständig ist (I¹Z₂ bis 2 Stunden)

freiem Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert und der und das Reaktionsgemisch auf etwa 200 ecm eingeengt

Äther auf dem Wasserbade abgetrieben. Der Rückstand und den Rückstand unter vermindertem Druck destill-

ist4-o-MethyIphenyl-l-piperazinobutanol;Ausbeute80°/₀. liert; Kp. _Zi bei 126 bis 127° C.

Die Verbindung wurde, mit 1 Äquivalent Chlorwasser- 30 .

stoff in Isopropanol in das ·4-o-Methylphenyl-l-piper- Beispiel ο

azinobutanol-monohydrochlorid umgewandelt und dieses 17,9 g 5-Carbomethoxyvalerylchlorid werden in eine

aus Isopropanol umkristallisiert. F. 154 bis 156°C. Fast Lösung aus 43,6 g 1-o-Butylphenylpiperazin in 300 ecm

quantitative Ausbeute. Benzol gegeben und das Gemisch 30 Minuten gerührt. Man

•ο · , , 35 filtriert von dem gebildeten Niederschlag ab und treibt

.Beispiel 4 _das Lö_sung_Smrttel durch Vakuumdestillation ab. Der in

Ein Gemisch aus 35,2 g 1-o-Methylphenylpiperazin, der Hauptsache aus l-o-ButylphenyI-4-[5-carbomethoxy-16,2 g ^-Bromvaleronitril und 200 ecm Benzol wird valerylj-piperazin bestehende Rückstand wird in 100 ecm 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, filtriert wasserfreiem Äther gelöst und langsam in eine Lösung von und vom Benzol unter vermindertem Druck befreit. Das 40 7 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ecm wasserfreiem rohe 4-o-Methylphenyl-l-piperazinovaleronitril wird in Äther unter Rühren gegeben. Nach Beendigung der 50 ecm absolutem Alkohol gelöst und langsam in 200 ecm Reaktion fügt man vorsichtig überschüssige AlkalÜauge absolutem Alkohol bei 0 bis 5° C, gesättigt mit wasser- zu, entfernt die Ätherschicht, trocknet sie über wasserfreiem Chlorwasserstoff, gegeben, wobei man die Tempe- freiem Magnesiumsulfat, dekantiert und vermischt mit ratur während der Zugabe bei oder unter -{-10° C hält. 45 1 Äquivalent Bromwasserstoff in Isopropanol. Das aus-Das anfallende Gemisch wird bei 5° C erneut mit trockenem fallende 4 - ο - Butylphenyl -1 - piperazinohexanol - monoChlorwasserstoff gesättigt und 30 Minuten bei 5° C hydrobromid wird abgetrennt und zur Reinigung aus gerührt. Dann gibt man 1,8 ecm Wasser zu und erwärmt Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 85 °/₀.
das Gemisch langsam auf Rückflußtemperatur. Das Durch Lösen des Hydrobromids in Wasser und Rühren und Erhitzen unter Rückfluß werden 4 Stunden 50 Neutralisieren mit verdünnter Natronlauge und Ausfortgesetzt. Die Lösung wird heiß filtriert und das Filtrat ziehen des Gemisches mit Äther erhält man das bei 70 bis unter vermindertem Druck auf einem halbkristallinen 71° C schmelzende 4-o-Butylphenyl-l-piperazinohexanol. Sirup eingeengt. Man löst die Masse in Eiswasser, digeriert . .
mit überschüssigem Natriumbicarbonat und zieht mit Beispiel 7

Äther aus. Die ätherische Lösung, die Äthyl-4-o-methyl- 55 Eine Lösung aus 19 g 1-o-Äthylphenylpiperazin und

phenyl-1-piperazinovalerat enthält, wird über wasser- 20 ecm Methylacrylat in 100 ecm Äther läßt man 16 bis

freiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und langsam 18 Stunden bei 23 bis 25° C stehen. Das Lösungsmittel und

unter Rühren in eine Lösung von 6 g Lithiumaluminium- überschüssiges Methylacrylat werden dann unter ver-

hydrid in 500 ecm trockenem Äther gegeben. Nach mindertem Druck abgetrennt. Der Rückstand wird in

Beendigung der Reaktion wird vorsichtig mit über- 60 100 ecm wasserfreiem Äther gelöst und unter Rühren zu

schüssiger Alkalilauge zersetzt. Die ätherische Lösung einer Aufschlämmung von 5 g Lithiumaluminiumhydrid

wird abgetrennt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat in 700 ecm Äther gegeben. Das Reaktionsgemisch wird

getrocknet, filtriert und der Äther im Vakuum abge- 30 Minuten gerührt und die Komplexverbindung durch

dampft. Der Rückstand ist 4-o-Methylphenyl-l-piper- vorsichtige Zugabe von überschüssiger Natronlauge

azinopentanol; Ausbeute 60%. 65 zersetzt. Die ätherische Lösung wird dekantiert, über

Die Verbindung wird mit der äquivalenten Menge wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert.

Chlorwasserstoff in Isopropanolin das 4-o-Methylphenyl- Der Äther wird abgedampft und der Rückstand so lange

-l-piperazinopentanol-monohydrochlorid übergeführt und mit niedrigsiedendem Petroläther digeriert, bis Kristalli-

'aus Isopropanol umkristallisiert. F. 172 bis 173°C; Aus- sation eintritt. Das Produkt wird abfiltriert und aus einem

beute 70 °/₀ nach dem Umkristallisieren. 70 Gemisch aus Äther und niedrigsiedendem Petroläther

umkristallisiert, wobei man 4-o-Äthylphenyl-l-piperazinopropanol erhält. Ausbeute 85°/₀; F. 60 bis 62° C.

Beispiel 8

Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird kein Schutz begehrt.

Eine Lösung von 11,9g 1-o-Äthylphenylpiperazin in 100 ecm Diäthyladipat wird 3 Stunden bei 100⁰C gehalten. Das frei gewordene Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und die Lösung wiederum 3 Stunden bei 100° C gehalten. Nun wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 800 ecm trockenem Äther verdünnt und mit überschüssigem trockenem Chlorwasserstoff behandelt. Die organischen Lösungsmittel werden dekantiert, das zurückbleibende Harz, das 4-o-Äthylphenyl-l-o-carbäthoxyvalerylpiperazin-hydrochlorid enthält, mit überschüssigem kaltem verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat behandelt und mit Äther ausgezogen. Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und nitriert. Die trockene ätherische Lösung von 4-o-Äthylphenyl-l-d-carbäthoxyvalerylpiperazin wird langsam unter Rühren zu einer Lösung von 7 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ecm trockenem Äther gegeben. Nach Vollendung der Reaktion wird vorsichtig mit überschüssigem Alkali zersetzt, die ätherische Schicht abgenommen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Filtrat in Isopropanol gegossen, das überschüssigen Chlorwasserstoff enthält/wobei 4-o-Äthylphenyl-l-piperazinohexanoldihydrochlorid gebildet wird; F. 185 bis 187° C nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus Isopropanol und Äther. Ausbeute 50 °/₀.

Das Ausgangsmaterial 1-o-Phenylpiperazin kann in folgender Weise hergestellt werden.

Eine Lösung aus 78 g o-Äthylanüin und 100 g Bisß-bromäthylamin-hydrobromid in 100 ecm trockenem Butanol wird 20 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Es werden 35 g wasserfreies Natriumcarbonat zugefügt, und das Butanol und überschüssiges o-Äthylanilin durch Wasserdampfdestillation abgetrieben. Der Rückstand wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther ausgezogen. Der Äther wird abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert, wobei man 1-o-Äthylphenylpiperazin erhält. Ausbeute 70°/₀, Kp. _x 108 bis Hl⁰C. S.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von blutdrucksenkend wirkenden 4-Phenyl-l-piperazinoalkanolen, deren Acylaten und Salzen der allgemeinen Formel

(CEy_n-O-R'

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R' Wasserstoff oder einen Acyliest und η eine ganze Zahl von 3 bis 6 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein o-R-Phenylpiperazin, in dem R die angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise entweder mit Allylalkohol oder mit einem ω-Halogenalkanol-l mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder dessen Acylat umsetzt oder ein o-R-Phenylpiperazin in an sich bekannter Weise

a) mit dem Ester einer cu-Halogenalkansäure mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder

b) mit einem Acrylsäureester oder

c) mit einem <u-Halogenalkylnitril mit 3 bis6 Kohlenstoffatomen unter anschließender Verseifung der CN-Gruppe in eine COOR-Gruppe oder

d) mit dem Halogenid des Halbesters einer aliphatischen Dicarbonsäure mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder

e) mit dem Dialkylester einer aliphatischen Dicarbonsäure mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen umsetzt und die nach a) bis e) erhaltenen Reaktionsprodukte in an sich bekannter Weise auf katalytischem Wege oder durch Anwendung von Metallhydriden reduziert und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls nach üblichen Methoden verestert und bzw. oder in ihre Salze übergeführt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Britische Patentschrift Nr. 721 412;
USA.-Patentschrift Nr. 2 575 122;
»Journal of the American Chemical Society«, Bd. 61, 3439.

© 009 549/40? 6.