DE1044796B - Verfahren zur Herstellung von neuen Carbaminsaeureestern - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Carbaminsäureester!! der allgemeinen Formel

H₂N

O-C-CH₂-C =

worin R₁ einen einwertigen aliphatischen, aromatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest (wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Phenyl und Cyclopropyl) und R₂ ein Wasserstoffatom oder (falls R₁ keinen aromatischen Rest darstellt) einen niedrigen Alkylrest (bis C₄) bedeuten. Auch können R₁ und R₂ verbunden sein und mit dem gemeinsamen Kohlenstoffatom einen cycloaliphatischen Ring (wie Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl) bilden.

Obgleich die als Ausgangsprodukte für die obengenannten Carbaminsäureester dienenden Alkohole zum Teil bekannt sind, sind bisher nur Carbaminsäureester sekundärer und tertiärer Acetylenalkohole, wie z.B. der Carbaminsäureester des Äthinylcyclohexanols, bekanntgeworden.

Die neuen Carbaminsäureester besitzen sedative und hypnotische Eigenschaften und können somit als Sedativa oder Hypnotica verwendet werden. Der Fortschritt dieser neuen Carbaminsäureester beruht darin, daß die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen bei gleicher oder benachbarter Dosierung eine höhere Wirkung besitzen als die entsprechenden Acetylenderivate, und zwar ohne Erhöhung der Toxizität.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Carbaminsäureestern der Formel

Verfahren zur Herstellung
von neuen Carbaminsäureestern

Anmelder:

Societe des Laboratoires LABAZ, Brüssel

Vertreter: Dr. W. Schalk und Dipl.-Ing. P. Wirth,

Patentanwälte,
ίο Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39

Dr.-Ing. Chem. Maurice Prost, Brüssel,
ist als Erfinder genannt worden

b) Halogenkohlensäurehalogenide in Gegenwart von tertiären Basen mit den genannten Alkoholen umsetzt und die erhaltenen Halogenkohlensäureester mit

Ammoniak in Carbamidsäureester überführt.
Als tertiäre Basen können z.B. Trimethylamin, Pyridin, Collidin oder Chinolin verwendet werden.

Die Umsetzung mit Halogenkohlensäurehalogeniden, wie z.B. Phosgen, kann in zweifacher Weise erfolgen.

Man kann einerseits den Alkohol mit dem Halogenkohlensäurehalogenid vermischen und dann durch Zugabe des tertiären Amins die Reaktion einleiten, oder man bildet andererseits die Additionsverbindung aus dem Halogenkohlensäurehalogenid mit der tertiären Base und gibt zu dieser dann den Alkohol.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert :

Beispiel 1

H₂N-C-O-C-CH₂-C =

worin R₁ und R₂ die obige Bedeutung besitzen, ist nun dadurch gekennzeichnet, daß man
a) einen Halogenkohlensäureester in Gegenwart von tertiären Basen mit Alkoholen der Formel

HO-C-CH₂-C = CH

I R₂

in der R₁ und R₂ die obige Bedeutung besitzen, umsetzt und auf die erhaltenen neutralen Kohlensäureester Ammoniak einwirken läßt, oder

Zu einer Lösung von 8,8 g (0,07 Mol) 4-Methyl-4-propyl-butin-(l)-ol-(4) in 30 ecm Pyridin gibt man unter Kühlung und Rühren 12 g (0,077 Mol) Phenylchlorkohlensäureester. Man läßt das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei 0°C, dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehen; anschließend gießt man auf Eis und Salzsäure und extrahiert mit Äther. Man wäscht die ätherische Lösung mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat, entfernt den Äther vollständig und gibt zum Rückstand eine gesättigte methanolische Ammoniaklösung. Nach Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur entfernt man den Methylalkohol unter Vakuum und nimmt den Rückstand in Äther auf.

Man wäscht die ätherische Lösung mit Wasser, trocknet und entfernt das Lösungsmittel und das während der Aminolyse gebildete Phenol durch Destillation. Durch Zugabe von Petroläther (Kp. = 30 bis 40⁰C) kristallisiert der Destillationsrückstand in der Kälte. Man kristallisiert

809 680/549

aus Petroläther um und erhält den reinen Carbaminsäureester des 4-Methyl-4-propyl-butin-(l)-ol-(4). F. = 42 bis 44° C.
G₉H₁₅O₂N

Berechnet N 8,27.%;

gefunden N 8,26 %.

CH₃

0 —C-

Mit den entsprechenden Abänderungen der molaren Gewichtsverhältnisse wird das 4-Methyl-4-isobutylbutin-(l)-ol-(4) zu dem entsprechenden Carbaminsäureester, F. = 50 bis 52⁰C (aus Petroläther) folgender Konstitution:
C₁₀H₁₇O₂N

Berechnet N 7,64%;

gefunden N 7,50%.

CH₃
(CHa)₂-CH-CH₂-C-CH₂C = CH

0-GO-NH₂

umgesetzt.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 14,6 g (0,10MoI) 4-Phenylbutin-(l)-ol-(4) in 40 ecm Pyridin gibt man langsam unter Eiskühlung und Rühren 17,1 g (0,11 Mol) Phenylchlorkohlensäureester. Die Aufarbeitung kann wie im Beispiel 1 erfolgen, mit dem Unterschied, daß das Produkt aus der auf ein geringeres Volumen eingeengten ätherischen Lösung kristallisiert. Man erhält 9,2 g Carbaminsäureester des 4-Phenyl-butin-(l)-ol-(4). F. = 98 bis 99°C (nach Umkristallisation aus Methylalkohol-Wasser). C₁₁H₁₁O₂N

Berechnet N 7,40%;

gefunden N 7,64%.

-CH-CH₂-C =

0-C-NH₂

Beispiel 3

Man gibt tropfenweise zu einer Lösung von 9,7 g (0,07 Mol) Cydohexaji4-[propm-(l>yl-(3')]-ol-(l) und 6,1 g (0,077 Mol) Pyridin in 80 ecm wasserfreiem Äther 12,0 g (0,077 Mol) Phenylchlorkohlensäureester. Man läßt das Reaktionsgemisch 3 Tage bei Zimmertemperatur stehen, filtriert vom abgeschiedenen Pyridinchlorhydrat ab, wäscht das Filtrat mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser. Nach dem Trocknen entfernt man den Äther und gibt zum Rückstand 100 ecm einer gesättigten methanolischen Ammoniaklösung. Nach 24 Stunden entfernt man den überschüssigen Ammoniak und den Methylalkohol am Vakuum und nimmt den Rückstand in Äther und Wasser auf. Man wäscht den ätherischen Auszug mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel und das gebildete Phenol durch Destillation.

Der Destillationsrückstand kristallisiert bei Zugabe von Petroläther (Kp. = 30 bis 4O⁰C); man erhält 1,6 g Carbaminsäureester des Cyclohexan-l-[propin-(l')-yl-(3)]-ol-(l) als ein weißes kristallines Pulver. F. = 97 bis 99° C. C₁₀H₁₅O₂N

Berechnet N 7,72%;

gefunden N 7,80%.

ΛΤΤ Γ*

. L* Xi₂1^ = V

0-C-NH₂

O
_tg Beispiel 4

Zu einer Lösung von 36,0 g (0,23 Mol) Phenylchlorkohlensäureester in 60 ecm trockenem Toluol gibt man bei 0⁰C eine Lösung von 27,6 g (0,20MoI) Cyclohexanl-[propin-(r)-yl-(3')]-ol-(l) in 80 ecm trockenem Toluol.

Dann fügt man bei —3 bis O⁰C eine Lösung von 13,6 g (0,23 Mol) Trimethylamin in 100 ecm trockenem Toluol zu. Man läßt 2 bis 3 Stunden bei 0⁰C, dann 1 bis 3 Tage bei 16 bis 18° C stehen. Man filtriert dann vom abgeschiedenen Trimethylaminchlorhydrat ab und benutzt zur weiteren Aufarbeitung die in Beispiel 3 beschriebene Reaktionsfolge. Man isoliert den identischen Carbaminsäureester des Cyclohexan-l-fpropin-^'J-yl-^l-ol-fL) vom F. = 97 bis 99° C.

CH₉C = CH

0-C-NH₂

Beispiel 5

Bei —2 bis 0⁰C gibt man unter Rühren zu einer Lösung von 57,0 g (0,575 Mol) Phosgen in 175 ecm trockenem Toluol eine Lösung von 69,0 g (0,50 Mol) Cyclohexanl-[propin-(l')-yl-(3')]-ol-(l) in 250 ecm trockenem Toluol.

- Nun fügt man tropfenweise bei — 5 bis — 2° C eine Lösung von 33,9 g (0,575MoI) Trimethylamin in 185 ecm trockenem Toluol zu; Dauer der Zugabe 2 bis 3 Stunden.

Hierauf hält man das Reaktionsgemisch noch 2 bis 3 Stunden bei — 2 bis 0° C und dann 12 bis 14 Stunden bei Zimmertemperatur. Man kühlt auf 5° C ab, filtriert vom ausgeschiedenen Trimethylaminchlorhydrat ab und wäscht das Filter einigemal mit trockenem Toluol, indem man darauf achtet, daß das Filter immer mit Flüssigkeit bedeckt ist. So kann man ungefähr 90% des eingesetzten Trimethylamins in Form seines Chlorhydrates zurückgewinnen. Filtrat und Waschlösungen werden nun 2 bis 3 Stunden durch Einleiten von Ammoniakgas der Aminolyse unterworfen. Nach Beendigung der Aminolyse fügt man zum Reaktionsgemisch ungefähr 200 ecm Wasser und 2,5 1 Äther. Man trennt die Ammonchloridlösung ab und wäscht die ätherische Lösung mit Wasser, 10%iger Schwefelsäure und zum Schluß mit Wasser. Sämtliche Waschwässer, wie auch die Ammonchloridlösung, werden einigemal mit Äther ausgezogen. Man vereinigt alle ätherischen Auszüge, trocknet über Natriumsulfat und entfernt den Äther durch Destillation unter Normaldruck; die erhaltene TomolLösung wird unter Wasserstrahlvakuum bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Zur Vervollständigung der Kristallisation läßt man 12 Stunden bei 0 bis 5° C stehen, nitriert vom rohen Carbaminsäureester ab und wäscht das Filter mit wenig Cyclohexan. Die Mutterlauge und Waschlösung werden im Vakuum zur Trockne verdampft, und durch Zugabe von ungefähr 100 ecm Cyclohexah zum Rückstand

erhält man noch etwas Carbaminsäureester. Gesamtausbeute an Rohprodukt, vom F. = 90 bis 97° C, 56 bis 58 g. Den reinen Carbaminsäureester des Cyclohexan-1-[propin-(l')-yl-(3')]-ol-(l) erhält man durch Umkristallisieren in einem Gemisch von Cyclohexan—Dioxan: 5:1, F. = 97 bis 99⁰C. Dieses Produkt ist identisch mit dem nach den Beispielen 3 und 4 erhaltenen.

CH₂C = CH

η r

Das Trimethylamin kann durch andere tertiäre Basen (wie z. B. Collidin, Chinolin usw.) ersetzt werden.

weißen Niederschlages; Dauer der Zugabe ungefähr 2 Stunden. Zu dieser gibt man bei — 3 bis — 1° C innerhalb 2 Stunden eine Lösung von 62,5 g (0,45 Mol) Cyclohexanl-[propin-(l')-yl-(3')]-ol-(l) in 230 ecm Toluol. Nach der Zugabe läßt man die Temperatur noch 2 Stunden bei 0⁰C und dann 14 Stunden bei 15 bis 18⁰C.

Hierauf filtriert man vom ausgeschiedenen Trimethylaminchlorhydrat ab und wäscht das Filter einige Male mit trockenem Toluol. Filtrat und Waschlösungen werden ^vere^S^ und während 2 bis 3 Stunden unter Vakuum auf 35° C erwärmt, um sämtliches überschüssiges Phosgen zu entfernen.

Dann tropft man langsam die Toluollösung des Propinyl-l-cyclohexanolchlorameisensäureesters bei 2 bis 4° C unter fortwährendem Rühren in eine Lösung von Ammoniak in 150 ecm trockenem Toluol bei ständigem Einleiten von Ammoniakgas. Die Ammoniakzufuhr wird erst 2 bis 3 Stunden nach der Zugabe des Chlorameisen-Säureesters unterbrochen. Dann fügt man 200 ecm Wasser

Beispiel 6

Bei —5 bis —2⁰C gibt man eine Lösung von 12,4 g
(0,1MoI) 4-Cyclo-propyl-4-methyl-butin-(l)-ol-(4) in40ccm
trockenem Toluol zu einer Lösung von 11,4 g (0,115 Mol) 20 zu, rührt kräftig während 30 Minuten, dekantiert von der Phosgen in 35 ecm trockenem Toluol. Dann fügt man Ammonchloridlösung und wäscht nach Zugabe von etwas tropfenweise, bei derselben Temperatur, eine Lösung von Toluol mit Wasser, mehrmals mit 10%iger Schwefelsäure 6,8 g (0,115 Mol) Trimethylamin in 40 ecm trockenem und dann wieder mit Wasser. Nach dem Trocknen Toluol zu: Dauer 1 Stunde. Die weitere Reaktionsfolge über Natriumsulfat wird die Toluollösung auf ein ge- und die Aufarbeitung geschieht wie im Beispiel 5, und 25 ringeres Volumen eingeengt und durch Zugabe von man erhält den Carbaminsäureester des 4-Cyclopropyl- Petroläther (Kp. =30 bis 40⁰C) kristallisieren 58,2 g 4-methyl-butin-(l)-ol-(4), Fp. =69 bis 7O⁰C (aus Äther- '

Petroläther) folgender Konstitution:
CHON

Berechnet N 8 37°/ ·

gefunden JN ö,o5%.

Carbaminsäureester des Cyclohexan-1-[propin-(I')-yl-(3')]-ol-(l), der mit dem aus Beispiel 3, 4 und 5 gewonne^nen Produkt identisch ist.

"^ Variante kann die Umsetzung des Propinyll-cyclohexanol-chlorameisensäureesters auch mit wäßnger konzentrierter Ammoniaklösung durchgeführt werden.

CH,- C-CH₂C = CH

0 —C-NH_n

³⁵

Beispiel 7

Unter den im Beispiel 6 angegebenen Bedingungen vermischt man eine Lösung von 12,9 g (0,13 Mol) Phosgen in 35 ecm trockenem Toluol mit einer Lösung von 12,6 g 45 C₁₀H₁₇O₂N {0,10 Mol) 4-Methyl-4-isopropyl-butin-(l)-ol-(4) in40 ecm trockenem Toluol. Durch tropfenweise Zugabe von 7,1 g (0,12 Mol) Trimethylamin in 40 ecm trockenem Toluol bei —5°C ermöglicht man die Reaktion. Die weitere Verarbeitung der Reaktionsprodukte erfolgt wie im Beispiel 5; man erhält den Carbaminsäureester des 4-Methyl-4-isopropyl-butin-(l)-ol-(4), F. =90 bis 91°C (aus Tuolol), folgender Konstitution:

CH₅X =

0 — C-NH₅,

Mit den entsprechenden Abänderungen der molaren Gewichtsverhältnisse wird das 4-Methyl-4-n-butyl-butin-(l)-ol-(4) zu dem entsprechenden Carbaminsäureester, Sdp. = 98 bis 102°C/l mm, folgender Konstitution:

Berechnet N 7 64°/ ;

gefunden " N 7 7Q⁰I

CH₃

CH₃CH₂ — CH₂ — CH₂ — C — CH₂C = CH

O CO NH₂

C₉H₁₅O₂N

Berechnet N 8,27%;

gefunden N 8,22%.

⁵⁵

umgesetzt.

In gleicher Weise erhält man aus dem 4-Methyl-4-äthylbutin-(l)-ol-(4) den entsprechenden Carbaminsäureester, F. = 35 bis 36°C (aus Petroläther), folgender Konstitution:

(CH₃)₂CH-C-CH₂C,CH

0-CO-NH₂

Beispiel 8

Unter Rühren fügt man bei — 7 bis — 2°C eine Lösung von 30,7 g (0,525MoI) Trimethylamin in 170 ecm trockenem Toluol zu einer Lösung von 52,0 g (0,525 Mol) Phosgen in 160 ecm trockenem Toluol. Man beobachtet die Bildung der Additionsverbindung in Form eines

70 CH₃

^CHs "~ ^CHa — C — CH₂C = CH

O — C — NH₂

Il
O

In analoger Weise ergibt die Umsetzung des Cyclopentan-i-[propin-(l')-yl-(3')]-ol-(l) den entsprechenden Carbaminsäureester, F. = 120⁰C (aus Toluol), folgender Konstitution:
C₉H₁₃O₂N

Berechnet , N 8,37%;

gefunden .N 8,45 °/₀.

trockenem Toluol und 13,6 g (0,23 Mol) Trimethylamin in 80 ecm trockenem Toluol. Dann fügt man bei 0⁰C eine Lösung von 29,2 g (0,20 Mol) 4-Phenyl-butin-(l)-ol-(4) in ecm trockenem Toluol zu. Die weitere Reaktionsfolge und die Aufarbeitung geschieht wie im Beispiel 5. Man erhält 19,5 g Carbaminsäureester des 4-Phenyl-butin-(l)-ol-(4), der identisch ist mit dem im Beispiel 2 gewonnenen Produkt. F. = 98 bis 99° C.

10

O —CO-NH₂

In gleicher Weise erhält man aus 2-Methyl-cyclopentanl-[propin-(l')-yl-(3')]-ol-(l) den entsprechenden Carbaminsäureester, F. = 86 bis 88°C, folgender Konstitution: C₁₀H₁₅O₂N

Berechnet N 7,72%;

gefunden N 7,70%.

O-CO-NH₂

In analoger Weise wird das Cycloheptan-l-[propin-(l')-yl-(3')]-ol-(l) zu dem entsprechenden Carbaminsäureester, F. = 79 bis 81⁰C (aus Toluol), folgender Konstitution :
C₁₁H₁₇O₂N

Berechnet N 7,17%;

gefunden N 7,17%.

35

0-CO-NH₂

CH-CH₂C = CH

t
0-C-NH₂

Il ο

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH:

   Verfahren zur Herstellung von neuen Carbaminsäureestern der Formel

   H₂N-C-O-C-CH₂-C = CH

   worin R₁ für einen einwertigen aliphatischen, aromatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest und R₂ Wasserstoff oder, falls R₁ nicht für einen aromatischen Rest steht, einen niedrigen Alkylrest (bis C₄) bedeutet, und R₁ und R₂ zu einem cycloaliphatischen Ring verbunden sein können, dadurch gekennzeichnet, daß man

   a) einen Halogenkohlensäureester in Gegenwart von tertiären Basen mit Alkoholen der Formel

   umgesetzt.

   In ähnlicher Weise wird aus dem 4-Isopropyl-butin-(l)-ol-(4) der entsprechende Carbaminsäureester, F. = 71 bis 72°C (aus Cyclohexan), folgender Konstitution:

   C₈H₁₃O₂N

   Berechnet N 9,02%;

   gefunden N 9,00%.

   (CHg)₂CH — CH — CH₂ — C = CH

   45

   gewonnen.

   O —CO —NH₉

   Beispiel 9

   Bei —7 bis —2°C bildet man die Additionsverbindung aus einer Lösung von 22,8 g (0,23 Mol) Phosgen in 70ccm HO-C-CH₂-C = CH

   I
   R₂

   worin R₁ und R₂ die obige Bedeutung besitzen, umsetzt und auf die erhaltenen neutralen Kohlensäureester Ammoniak einwirken läßt, oder
   b) Halogenkohlensäurehalogenide in Gegenwart von tertiären Basen mit den genannten Alkoholen umsetzt und die erhaltenen Halogenkohlensäureester mit Ammoniak in Carbamidsäureester überführt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Arzneimittelforschung, 4, S. 477 (1954).

   Bei der Bekanntmachung der Anmeldung sind zwei Seiten Versuchsbericht ausgelegt worden.