DE1104514B

DE1104514B - Verfahren zur Herstellung von blutdrucksenkend wirkenden 1-Mercaptophenyl-4-piperazino-alkoholen

Info

Publication number: DE1104514B
Application number: DE1956P0016551
Authority: DE
Inventors: Robert Ford Parcell
Original assignee: Parke Davis and Co LLC
Current assignee: Parke Davis and Co LLC
Priority date: 1955-06-29
Filing date: 1956-06-29
Publication date: 1961-04-13

Description

DEUTSCHES

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 1-Mercaptophenyl-4-piperazinoalkoholen, deren Acylaten oder Salzen der allgemeinen Formel

■n;

C H2*—

C Ho — C Ho

:n-(ch₂)„or'

SR

in der R den Allylrest oder eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, R' Wasserstoff oder einen niederen aliphatischen Carbonsäurerest und η eine ganze Zahl von 3 bis 6 bedeutet. Die Basen bilden bei Umsetzung mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Jodwasserstoff und ähnlichen Säuren, wohldefinierte Additionssalze.

Die l-Mercaptophenyl-4-piperazinoalkohole können auf verschiedenen Wegen nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Man setzt o-RS-Phenylpiperazine, in denen R die angegebene Bedeutung hat,

a) mit cü-Halogenalkanolen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Kette oder deren Acylaten oder

b) mit den Alkylhalbestern von Alkansäurechloriden mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Kette oder

c) mit Alkansäuredialkylestern mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Kette oder

d) mit cü-Halogenalkansäurealkylestern mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Kette um, reduziert die nach b) bis d) erhaltenen Reaktionsprodukte mit einem komplexen Alkalimetallhydrid und versetzt gegebenenfalls die nach a) erhaltenen Reaktionsprodukte.

Die Verfahrensprodukte, deren Acylate und Salze sind wertvoll bei der Behandlung von Hypertension und Angstzuständen und als Vorbeugungsmittel gegen Übelkeit und Erbrechen.

In der USA-Patentschrift 2 575 122 sind bereits Verbindungen ähnlicher Konstitution beschrieben, die ebenfalls eine blutdrucksenkende Wirkung ausüben, jedoch ist diese Wirkung meist nur kurz anhaltend und wird überdies nur bei parenteraler Verabreichung erzielt, während die Verfahrensprodukte nach vorliegender Erfindung sich einmal durch eine langer anhaltende Wirkung und darüber hinaus auch bei oraler Verabreichung hochwirksam sind, so daß die Verabreichung wesentlich einfacher gestaltet werden kann.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele erläutert.

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Verfahren zur Herstellung

von blutdrucksenkend wirkenden

1 -Mercaptophenyl-4-piperazino-

alkoholen

Anmelder:

Parke, Davis & Company,
Detroit, Mich. (V. St. A.)

Vertreter: Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. G. Puls

und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Frhr. v. Pechmann,

Patentanwälte, München 9, Schweigerstr. 2

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 29. Juni 1955

Robert Ford Parcell, St. Clair Shores, Mich. (V. St. A.), ist als Erfinder genannt worden

Beispiel 1

Eine Lösung aus 41,6 g 1-o-Methylmercaptophenylpiperazin und 21 g 5-Brompentan-l-ol-acetat in 200 ecm Toluol wird 12 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt. 100 ecm Toluol werden abdestilliert, die restliche Lösung abgekühlt und mit Äther auf 600 ecm verdünnt. Das ausgefällte 1-o-Methylmercaptophenylpiperazin-Hydrobromid wird abgetrennt und vom Lösungsmittel unter vermindertem Druck befreit. Ein Teil des zurückbleibenden Öles wird in 50 ecm Methanol gelöst. Man gibt nun eine Lösung von 3 g Natriumhydroxyd in 10 ecm Wasser zu und erhitzt 6 Stunden unter Rückfluß. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und dem Rückstand 150 ecm Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird mit Äther ausgezogen, die ätherische Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert oder dekantiert und der Äther abgetrieben. Man erhält so das l-o-Methylmercaptophenyl-4-piperazinopentanol in 90-bis 95%iger Ausbeute.

Die Base wird mit 1 Äquivalent Chlorwasserstoff in Isopropanol in das Monohydrochlorid übergeführt und zweimal aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man l-o-MethyImercaptophenyl-4-piperazinopentanol-Monohydrochlorid vom Schmelzpunkt 187

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bis 188° C erhält. Die Ausgangsstoffe können wie folgt hergestellt werden:

1-o-Methylmercaptophenylpiperazin

Eine Lösung aus 139 g o-Methylmercaptoanilin, 156 g Bis-[/3-bromäthyl]-amin-Hydrobromid und 400 ecm trockenem Butanol wird 18 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Man gibt 53 g wasserfreies Natriumcarbonat hinzu und trennt überschüssiges Butanol und o-Methylmercaptoanilin durch Wasserdampfdestillation ab. Die restliche Lösung wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther ausgezogen. Die ätherische Lösung wird getrocknet, der Äther abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält das 1-o-Methylmercaptophenylpiperazin in 60%iger Ausbeute, Kp._0>2 = 123 bis 126° C.

5-B rompentan-1 -ol-acetat

2 g granuliertes Zink gibt man zu 140 g Acetylbromid, das Spuren von Bromwasserstoff enthält, rührt und erwärmt 20 Minuten milde. Nun gibt man 86 g Tetrahydropyran zu und rührt 2 Stunden, wobei man, falls notwendig, kühlt. Die Temperatur wird dann auf 90 bis 100° C erhöht und 30 Minuten gehalten. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei man eine fast quantitative Ausbeute an 5-Brompentan-l-ol-acetat erhält, Kp.₁₄ = 109 bis 111° C.

Beispiel 2

Eine Lösung aus 18 g 5-Carbomethoxyvaleriansäurechlorid in 150 ecm Benzol gibt man im Verlauf von 10 Minuten unter Rühren in eine Lösung von 44 g 1-o-Äthylmercaptophenylpiperazin in 600 ecm Benzol. Man rührt nach Beendigung der Zugabe das Gemisch 10 Minuten und filtriert das ausgefällte l-o-Äthylmercaptophenylpiperazin-Monohydrochlorid ab. Das Filtrat wird auf etwa 125 ecm eingeengt und dann unter Rühren in eine Aufschlämmung von 8 g Lithiumaluminiumhydrid in 1 1 Äther gegeben. Man rührt das Reaktionsgemisch 30 Minuten, zersetzt es vorsichtig mit überschüssiger Natronlauge und trennt die Ätherschicht ab. Man trocknet diese über wasserfreiem Magnesiumsulfat, nitriert und destilliert das Lösungsmittel ab. Als Rückstand verbleibt 1-o-Äthylmercaptophenyl-4-piperazinohexanol. Ausbeute 80%. Der Rückstand wird mit 1 Äquivalent Chlorwasserstoff in Isopropylalkohol in das 1-o-Äthylmercaptophenyl-4-piperazinohexanol-Monohydrochlorid umgewandelt. Man verdünnt das Gemisch mit Äther, filtriert den Niederschlag ab und kristallisiert diesen aus einem Isopropanol-Äther-Gemisch; F. = 130 bis 133° C.

Das Ausgangsmaterial 5-Carbomethoxyvaleriansäurechlorid kann in quantitativer Ausbeute hergestellt werden, indem man eine Lösung von 100 g Adipinsäuremonomethylester und 120 g Thionylchlorid in 250 ecm Tetrachlorkohlenstoff unter Rückfluß erhitzt, bis die Entwicklung von Chlorwasserstoff vollständig ist (IV2 bis 2 Stunden), das Reaktionsgemisch auf etwa 200 ecm einengt und den Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Kp.„₄ = 126 bis 127° C.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 44,6 g 1-o-Äthylmercaptophenylpiperazin und 21 g 5-Brompentan-l-ol-acetat in 300 ecm Benzol wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. 200 ecm Benzol werden abdestilliert und der Rückstand mit wasserfreiem Äther auf 600 ecm verdünnt, die Lösung auf 0 bis 5° C abgekühlt und filtriert. Man dampft das Filtrat auf dem Dampfbade ein. Ein Teil des Rückstandes wird in 250 ecm Methanol gelöst, man gibt 1 g Natriumethylat hinzu, engt auf dem Dampfbad ein, verdünnt den Rückstand mit Äther auf 500 ecm und wäscht zweimal mit Wasser. Man trocknet die ätherische Lösung über Magnesiumsulfat, nitriert und destilliert den Äther ab. Als Rückstand verbleibt 1-o-Äthylmercaptophenyl-4-piperazinopentanol in einer Ausbeute von 90 bis 95%. Der Rückstand wird mit 1 Äquivalent Chlorwasserstoff in Isopropanol in das 1-o-Äthylmercaptophenyl-4-piperazinopentanol-Monohydrochlorid übergeführt und aus einem Isopropanol-Äther-Gemisch umkristallisiert. F. = 133 bis 135° C.

Beispiel 4

Eine Lösung aus 13,9 g 1-o-Äthylmercaptophenylpiperazin und 100 ecm Adipinsäurediäthylester wird 3 Stunden bei 100° C gehalten. Das frei gewordene Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert, die Lösung wiederum 3 Stunden bei 100° C gehalten, dann abgekühlt, mit 800 ecm trockenem Äther verdünnt und mit überschüssigem trockenem Chlorwasserstoff behandelt. Die organischen Lösungsmittel werden dekantiert, das zurückbleibende Harz mit überschüssigem, kaltem, verdünntem Natriumbicarbonat behandelt und mit Äther ausgezogen Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Die trockene ätherische Lösung wird nun langsam unter Rühren zu einer Lösung von 7 g Lithiumaluminiumhydrid in trockenem Äther gegeben. Nach Vollendung der Reduktion wird das Reaktionsgemisch vorsichtig mit überschüssigem Alkali zersetzt, die ätherische Schicht abgenommen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und in Isopropanol gegossen, das überschüssigen Chlorwasserstoff enthält, wobei l-o-Äthylmercaptophenyl^-piperazinohexanol-Monochlorid gebildet wird; F. = 130 bis 133° C nach Umkristallisation aus einem Isopropanol-Äther-Gemisch. Ausbeute 45%.

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 42,4 g 1-o-Äthylmercaptophenylpiperazin, 16,7 g Peutamethylenbromhydrin und 250 ecm Benzol wird 24 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und mit 500 ecm Äther versetzt. Dann filtriert man den Niederschlag ab und destilliert die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Als Rückstand verbleibt 1-o-Äthylmercaptophenyl-4-piperazinopentanol. Ausbeute 70%; F. = 147 bis 149° C.

Beispiel 6

Ein Gemisch aus- 47 g 1-o-Allylmercaptophenylpiperazin_; 21 g 5-Brompentanol-l-ol-acetat und 200 ecm Benzol wird 20 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Man destilliert 150 ecm Benzol ab, kühlt den Rückstand, verdünnt ihn mit 500 ecm trockenem Äther, filtriert und trennt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man löst einen Teil des Öles in 300 ecm absolutem Methanol, gibt 2 g Natriummethylat hinzu und dampft die Lösung auf dem Dampfbad ein. Den Rückstand verdünnt man mit 500 ecm Äther, wäscht dreimal mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und engt auf dem Wasserbad ein. Den Rückstand löst man in Äther und behandelt ihn mit 1 Äquivalent

Chlorwasserstoff in Isopropanol. Das sich abscheidende l-o-Allylmercaptophenyl-4-piperazinopentanol-Monohydrochlorid wird aus einem Isopropanol-Äther-Gemisch umkristallisiert. Ausbeute 90 bis 95%; F. = 103 bis 105° C.

Das Ausgangsmaterial 1-o-Allylmercaptophenylpiperazin kann aus o-Allylmercaptoanilin hergestellt werden, das man wiederum aus 2-Aminothiophenol in folgender Weise erhält:

IO

o-Allylmercaptoanilin

Eine heiße Lösung aus 125 g Natriumhydroxyd in 250 ecm Wasser wird zu einer Lösung von 375 g 2-Aminothiophenol in 1,5 1 absolutem Alkohol gegeben. Man kühlt das Gemisch auf etwa 50° C ab und gibt dann im Verlauf von 30 Minuten 363 g Allylbromid zu, wobei man die Temperatur während der Zugabe auf 50 bis 70° C hält. Man rührt das Gemisch bei 70° C weitere 30 Minuten und verdünnt dann mit 2 1 kaltem Wasser und 1,5 1 Äther. Die ätherische Lösung wäscht man zweimal mit Wasser, einmal mit verdünnter Natronlauge, trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und treibt den Äther auf dem Wasserbad ab. Das zurückbleibende öl wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei man reines o-Allylmercaptoanilin erhält, Ausbeute 90%; Kp.₂=102 bis 103° C.

1-o-Allylmercaptophenylpiperazin

Eine Lösung aus 33Og o-Allylmercaptoanilin und 312 g Bis- [/?-bromäthyl] -amin-Hydrobromid in 21 Butanol wird unter Rühren 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann gibt man langsam eine Lösung von 150 g Natriumhydroxyd in 300 ecm Wasser zu und unterwirft das Gemisch einer Wasser dampf destillation, um das Butanol abzutrennen. Der Rückstand wird abgekühlt, mit Äther ausgezogen und die ätherische Lösung über festem Natriumhydroxyd getrocknet. Die ätherische Lösung wird durch Dekantieren abgetrennt und unter vermindertem Druck destilliert, um den Äther und überschüssiges o-Allylmercaptoanilin abzutrennen. Eine Fortsetzung der Destillation des Rückstandes unter vermindertem Druck ergibt reines 1-o-Allylmercaptophenylpiperazin. Ausbeute 70 g, Kp._0>3 = 133 bis 135° C.

Beispiel 7

a) Ein Gemisch aus 50 g 1-o-Butylmercaptophenylpiperazin, 21 g 5-Brompentan-l-ol-acetat und 300 ecm Benzol wird unter Rühren 18 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Man destilliert 200 ecm Benzol ab, kühlt den Rückstand ab und verdünnt mit trockenem Äther bis auf 600 ecm. Das Gemisch wird auf 0 bis 5⁰C abgekühlt, filtriert, auf dem Dampfbad eingeengt, und der Rückstand wird in zwei gleiche Teile geteilt. Ein Teil wird mit 1 Äquivalent Bromwasserstoff in Isopropanol behandelt und mit Äther verdünnt. Das entstehende l-o-Butylmercaptophenyl-4-piperazinopentanolacetat-Hydrobromid wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 80%, F. = 138 bis 140° C.

b) Der andere Teil des Rückstandes wird in 250 ecm Methanol aufgenommen und mit 1 g Natriummethylat versetzt. Man trennt das Lösungsmittel durch Verdampfen auf dem Wasserbad ab, verdünnt den Rückstand mit Äther bis auf 500 ecm und wäscht zweimal mit Wasser. Die ätherische Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther abdestilliert. Als Rückstand verbleibt l-o-Butylmercaptophenyl-4-piperazinopentanol in 90 bis 95%iger Ausbeute. Die Base wird mit 1 Äquivalent Chlorwasserstoff in Isopropanol in das Monohydrochlorid übergeführt und aus einem Isopropanol-Äther-Gemisch umkristallisiert, F. = 133 bis 135° C.

Das Ausgangsmäterial 1-o-Butylmercaptophenylpiperazin kann aus o-Butylmercaptoanilin hergestellt werden, das man seinerseits aus 2-Aminothiophenol in folgender Weise gewinnt:

o-Butylmercaptoanilin

325 g 2-Aminothiophenol und 1,2 1 absolutes Äthanol werden mit einer heißen Lösung aus HOg Natriumhydroxyd und 150 ecm Wasser versetzt. Dann gibt man zu der heißen Lösung 327 g Butylbromid mit solcher Geschwindigkeit, daß ein gelindes Sieden unter Rückfluß aufrechterhalten wird, wobei die Zugabe etwa 20 bis 30 Minuten erfordert. Das Reaktionsgemisch wird weitere 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dann werden 800 ecm Alkohol abdestilliert, die Restlösung abgekühlt und mit 1200 ecm Eiswasser versetzt. Das Gemisch wird mit Äther ausgezogen, der Ätherextrakt zweimal mit verdünnter Natronlauge und einmal mit Wasser gewaschen, schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und auf dem Dampfbad eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 412 g o-Butylmercaptoanilin erhält. Kp^= 104 bis 106° C.

1-o-Butylmercaptophenylpiperazin

Ein Gemisch aus 412 g o-Butylmercaptoanilin, 353 g Bis- [/J-bromäthyl] -amin-Hydrobromid und 2 1 Butanol wird 16 Stunden gerührt und auf Rückflußtemperatur erhitzt. Dann gibt man 120 g Natriumcarbonat hinzu und destilliert mit Wasserdampf, um alles Butanol abzutrennen. Den Rückstand macht man mit wäßriger Natronlauge stark basisch und zieht mit Äther aus. Der Ätherextrakt wird dreimal mit Wasser gewaschen und dann mit 800 ecm Wasser ausgezogen, die 92 ecm 37%ige Salzsäure enthalten. Die wäßrige Schicht wird mit Natronlauge stark basisch gemacht und mit Äther ausgezogen. Die ätherische Lösung wird getrocknet, filtriert und der Äther unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält 1-o-Butylmercaptophenylpiperazin in der Fraktion Kp._O25 = 134 bis 136° C; Ausbeute 80 bis 85%.

Beispiel 8

Ein Gemisch aus 44,4 g 1-o-Äthylmercaptophenylpiperazin, 19,5 g y-Brombuttersäureäthylester und 200 ecm Benzol wird 12 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt, abgekühlt, filtriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat abdestilliert. Der Rückstand wird in wasserfreiem Äther gelöst und unter Rühren mit 4 g Lithiumaluminiumchlorid, gelöst in 500 ecm wasserfreiem Äther, versetzt. Nach Beendigung der Reduktion wird überschüssiges wäßriges Alkali zugefügt, die ätherische Lösung dekantiert, mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und der Äther auf dem Wasserbad abgetrieben. Als Rückstand verbleibt l-o-Äthylmercaptophenyl-4-piperazinobutanol. Ausbeute 80%. Die Base wird durch Zugabe von 1 Äquivalent Chlorwasserstoff in Isopropanol in das l-o-Äthylmercaptophenyl-4-piperazinobutanol-Monohydrochlorid übergeführt"; F. = 151 bis 153° C.

Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird hier kein Schutz begehrt.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von blutdrucksenkend wirkenden 4-Mercaptophenyl-l-piperazinoalkoholen, deren Acylaten oder Salzen der allgemeinen Formel

'V-N.

N — (CH₂)^OR'

IO

SR

in der R den AUylrest oder eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, η eine ganze Zahl von 3 bis 6 und R' Wasserstoff oder einen Acylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man o-RS-Phenylpiperazine, in denen R die angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise

a) mit ct)-Halogenalkanolen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder deren Acylaten oder

b) mit Alkylhalbestern von Alkansäurechloriden mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Kette oder

c) mit Alkansäuredialkylestern mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Kette oder

d) mit a>-Halogenalkansäurealkylestern mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Kette umsetzt, die nach b) bis d) erhaltenen Reaktionsprodukte mit einem komplexen Alkalimetallhydrid reduziert und die nach a) erhaltenen Reaktionsprodukte gegebenenfalls verseift.

In Betracht gezogene Druckschriften:

Britische Patentschrift Nr. 721 417;
USA.-Patentschrift Nr. 2 575 122.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist eine Prioritätsrechts-Übertragungserklärung ausgelegt worden.

© 109 540/401 4.61