CN102026959A - 制造(1rs,3rs,6rs)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1,3-二醇的方法 - Google Patents
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Abstract
制造(1R,3R,6R)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1,3-二醇或(1S,3S,6S)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1,3-二醇或其混合物的方法。
Description
本发明涉及制造(1R,3R,6R)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1,3-二醇或(1S,3S,6S)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1,3-二醇或其混合物的方法。
EP-A1-0753506公开了适合用作治疗疼痛的药理学有效止痛药的6-二甲基氨基甲基-1-(3-羟基-或3-C1-C4烷氧基苯基)-环己烷-1,3-二醇。这些化合物是手性的并具有3个不对称碳原子。在多步法中通过保护基策略(引入和分裂缩酮(ketal)基团)和随后氢化来制造这些6-二甲基氨基甲基-1-(3-羟基-或3-C1-C4-烷氧基苯基)-环己烷-1,3-二醇。
已经发现,一些立体异构体以特别好的药理学效力为特征。这些立体异构体是式(Va)和(Vb)的(1R,3R,6R)-和(1S,3S,6S)-立体异构体或其混合物:
相反,式(Vc)和(Vd)的(1R,3R,6R)-和(1S,3S,6S)-立体异构体
较不合意,因此应该在生产过程中尽可能避免它们的形成。
本发明的一个目的是提供式(Va)和(Vb)的立体异构体或其混合物的定向制造法,其中尽可能避免形成副产物,包括不合意的立体异构体(Vc)和(Vd)和/或分解产物。本发明的另一目的是提供可以不用保护基进行的制造立体异构体(Va)和(Vb)的方法。
通过提供分别以游离碱或酸加成盐形式制造(1R,3R,6R)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1,3-二醇或(1S,3S,6S)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1,3-二醇或其混合物的本发明的方法,实现本发明的目的,该方法至少包括下列步骤
(b)使3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-丙-1-酮(II)
反应形成2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)己烷-1,5-二酮(III)
(c)环化2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)己烷-1,5-二酮(III)以形成4-二甲基氨基甲基-3-羟基-3-(3-甲氧基苯基)环己酮(IV)
在另一实施方案中,本发明的方法还包括下列步骤
(a)使3-甲氧基苯乙酮(I)
反应形成3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-丙-1-酮(II)
在另一实施方案中,本发明的方法还包括下列步骤
(d)还原4-二甲基氨基甲基-3-羟基-3-(3-甲氧基苯基)环己酮(IV)以形成(1R,3R,6R)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)环己烷-1,3-二醇)(Va)或(1S,3S,6S)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)环己烷-1,3-二醇(Vb)或其混合物
(e)任选使(1R,3R,6R)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)环己烷-1,3-二醇(Va)或(1S,3S,6S)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)环己烷-1,3-二醇(Vb)或其混合物反应形成相应的酸加成盐。
在本发明的方法的一个优选实施方案中,这些反应步骤因此可以具有下列结果:
(a)使3-甲氧基苯乙酮(I)
反应形成游离碱或酸加成盐形式的3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)丙-1-酮(II)
(b)使3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)丙-1-酮(II)反应形成2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)己烷-1,5-二酮(III),
(c)环化2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)己烷-1,5-二酮(III)以形成4-二甲基氨基甲基-3-羟基-3-(3-甲氧基苯基)环己酮(IV),
(d)还原4-二甲基氨基甲基-3-羟基-3-(3-甲氧基苯基)环己酮(IV)以形成(1R,3R,6R)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)环己烷-1,3-二醇(Va)或(1S,3S,6S)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)环己烷-1,3-二醇(Vb)或其混合物,和
(e)任选使(1R,3R,6R)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)环己烷-1,3-二醇(Va)或(1S,3S,6S)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)环己烷-1,3-二醇(Vb)或其混合物反应形成相应的酸加成盐。
令人惊讶地,已经发现,式(Va)和(Vb)的立体异构体或其混合物的定向制造是可能的,并且如果2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)己烷-1,5-二酮(III)在碱存在下环化形成4-二甲基氨基甲基-3-羟基-3-(3-甲氧基苯基)环己酮(IV),可以在良好至高的转化率和收率下使用本发明的方法获得良好的选择性和纯度。
此外,还已经令人惊讶地发现,合成步骤(b)和(c)可以在一罐法中进行,即优选不分离化合物(III),进一步改进本发明的方法的经济可行性。
各个工艺步骤显示在下图1中:
图1:
在图1中没有显示手性化合物(III)、(IV)和(V)的不对称碳原子的绝对和相对构型。
在图1中,手性化合物(III)的所示结构式代表式(IIIa)的对映体纯的化合物(R)-2-二甲基氨基甲基)-1-(3-甲氧基苯基)己烷-1,5-二酮或式(IIIb)的对映体纯的化合物(S)-2-二甲基氨基甲基)-1-(3-甲氧基苯基)己烷-1,5-二酮或这两种对映体(IIIa)和(IIIb)的任何比率混合物(外消旋物、对映体混合物):
特别地,式(IIIa)和(IIIb)的化合物是基本外消旋混合物形式的。
此外,图1中显示的手性化合物(IV)的结构式代表,对于各对映体纯的化合物,(3R,4R)-4-二甲基氨基甲基)-3-羟基-3-(3-甲氧基苯基)环己酮(IVa)、(3S,4S)-4-二甲基氨基甲基-3-羟基-3-(3-甲氧基苯基)环己酮(IVb)、(3R,4S)-4-二甲基氨基甲基-3-羟基-3-(3-甲氧基苯基)环己酮(IVc)或(3S,4R)-4-二甲基氨基甲基-3-羟基-3-(3-甲氧基苯基)环己酮(IVd)或这些手性化合物的任何比率混合物(外消旋物、对映体混合物、非对映体混合物、差向异构体混合物):
特别地,式(IV)的化合物是化合物(IVa)和(IVb)的基本外消旋混合物形式。
此外,图1中显示的手性化合物(V)的结构式代表,对于各对映体纯的化合物,(1R,3R,6R)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)环己烷-1,3-二醇(Va)、(1S,3S,6S)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)环己烷-1,3-二醇(Vb)、(1R,3S,6R)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)环己烷-1,3-二醇(Vc)、(1S,3R,6S)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)环己烷-1,3-二醇(Vd)、(1R,3R,6S)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)环己烷-1,3-二醇(Ve)、(1S,3S,6R)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)环己烷-1,3-二醇(Vf)、(1R,3S,6S)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)环己烷-1,3-二醇)(Vg)或(1S,3R,6R)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)环己烷-1,3-二醇(Vh)或这些手性化合物的任何比率混合物(外消旋物、对映体混合物、非对映体混合物、差向异构体混合物):
本文公开的方法特别用于制造手性化合物(Va)或(Vb)或其混合物,它们具有有利的止痛性质。特别地,化合物(Va)或(Vb)是基本外消旋混合物形式。
合成步骤(a)优选作为曼尼希反应进行。
在该曼尼希反应的一个优选实施方案中,可以使3-甲氧基苯乙酮(I)与四甲基二氨基甲烷和乙酰氯反应。
在该曼尼希反应的另一优选实施方案中,可以使3-甲氧基苯乙酮(I)与低聚甲醛(paraformaldehyde)和二甲胺盐酸盐反应。
本领域技术人员已知的是,所用四甲基二氨基甲烷和乙酰氯组分,或所用低聚甲醛和二甲胺盐酸盐组分首先形成亚铵盐(iminium),其随后与3-甲氧基苯乙酮(I)反应。这些亚铵盐在下文中被称作Eschenmoser盐。
Eschenmoser盐优选被理解为是通过使四甲基二氨基甲烷与乙酰氯反应而得的亚铵盐。
在本发明的方法的一个优选实施方案中,可以首先制造该Eschenmoser盐,随后可以将未溶解或溶解的3-甲氧基苯乙酮(I)添加到该Eschenmoser盐的溶液或悬浮液中,或可以将该Eschenmoser盐的溶液或悬浮液添加到未溶解或溶解的3-甲氧基苯乙酮(I)中。
在一个特别优选的实施方案中,可以将未溶解或溶解的3-甲氧基苯乙酮(I)添加到该Eschenmoser盐的溶液或悬浮液中。
该Eschenmoser盐可以在本领域技术人员已知的传统溶剂(反应介质)中制造,特别可以使用二甲基甲酰胺、乙腈、异丙醇或至少两种这些溶剂的混合物。优选在乙腈中制造该Eschenmoser盐。
如果由四甲基二氨基甲烷和乙酰氯制造该Eschenmoser盐,四甲基二氨基甲烷与乙酰氯的物质量比优选为10∶1至1∶10,更优选8∶1至1∶8,再更优选6∶1至1∶6,最优选4∶1至1∶4,特别是2∶1至1∶2。在一个特别优选的实施方案中,四甲基二氨基甲烷和乙酰氯以基本等摩尔物质量(物质量比=1∶1)使用。
如果由低聚甲醛和二甲胺盐酸盐制造该Eschenmoser盐,低聚甲醛与二甲胺盐酸盐的物质量比优选为10∶1至1∶10,更优选8∶1至1∶8,再更优选6∶1至1∶6,最优选4∶1至1∶4,特别是2∶1至1∶2。在一个优选实施方案中,低聚甲醛和二甲胺盐酸盐以基本等摩尔物质量(物质量比=1∶1)使用。
本领域技术人员同样已知的是,低聚甲醛、二甲胺和盐酸也可用于制造Eschenmoser盐。这相当于低聚甲醛和二甲胺盐酸盐之间的反应。在这种情况下,盐酸与二甲胺的物质量比优选为10∶1至1∶10,更优选6∶1至1∶6,再更优选4∶1至1∶4,特别优选3∶1至1∶3,最优选2∶1至1∶2,特别是1∶1。
在一个优选实施方案中,该Eschenmoser盐在回流下独立于被选择用于制造该Eschenmoser盐的所选组分合成。因此,本领域技术人员已知的是,该回流温度取决于所选溶剂和环境变量(例如压力)。
在另一优选实施方案中,可以在优选-10至100℃,更优选0至80℃,再更优选10至60℃,最优选20至30℃,特别是20至25℃的反应温度下制造该Eschenmoser盐。
所得Eschenmoser盐可存在于溶剂中,优选溶解或悬浮。在一个特别优选的实施方案中,该Eschenmoser盐作为在乙腈中的悬浮液存在。
用于制造该Eschenmoser盐的反应时间优选为1分钟至16小时,更优选5分钟至10小时,再更优选10分钟至5小时,最优选15分钟至1小时,特别是20至40分钟。
在合并反应组分以制造该Eschenmoser盐之前,可优选将3-甲氧基苯乙酮(I)溶解在合适的溶剂中,特别可以使用二甲基甲酰胺、乙腈或异丙醇或至少两种这些溶剂的混合物作为溶剂。在一个特别优选的实施方案中,使用乙腈溶解该3-甲氧基苯乙酮。用于溶解该3-甲氧基苯乙酮(I)的溶剂优选是制造该Eschenmoser盐用的相同溶剂,但也可以不同。
在一个优选实施方案中,在回流下合并反应组分以进行曼尼希反应,即合并该Eschenmoser盐和3-甲氧基苯乙酮(I)。
在另一优选实施方案中,在优选-10至100℃,更优选0至80℃,再更优选10至60℃,最优选20至30℃,特别是20至25℃的反应温度下进行该曼尼希反应。
在本发明的方法的一个实施方案中,可以在回流下开始该曼尼希反应,并在指定时期后,优选在1至16小时后,再更优选在2至14小时后,最优选在4至10小时后,特别是在6至8小时后,将反应混合物冷却至优选20至25℃的温度(室温),随后在此温度下搅拌指定时期,优选1至30小时,再更优选2至24小时,最优选4至20小时,特别是8至16小时或10至14小时。
一旦合并反应组分,总反应时间优选为1至48小时,更优选4至40小时,再更优选8至32小时,最优选12至24小时,特别是16至18小时。
可以将该曼尼希反应的反应组分混合到合适的溶剂中并反应。在这种情况下,原位形成该Eschenmoser盐并可随后在曼尼希条件下与3-甲氧基苯乙酮(I)反应。
这种原位曼尼希反应也可以在上述条件下使用上述溶剂进行。
一旦该曼尼希反应结束,优选将该反应混合物冷却至15℃,更优选10℃,再更优选5℃,最优选0℃。可以从该反应混合物中沉淀出3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)丙-1-酮(II)的盐酸盐,其优选可通过过滤分离。可随后优选将化合物(II)的盐酸盐悬浮或溶解在含水碱中以获得化合物(II)的游离碱。可优选使用氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化镁、碳酸镁、氢氧化钙或碳酸钙或至少两种这些碱的混合物作为碱。优选使用氢氧化钠水溶液。优选将pH值设定为8至14,更优选9至13,再更优选10至12,最优选11至12。
可随后从该碱性水溶液中萃取该3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)丙-1-酮(II)的游离碱,优选使用合适的有机溶剂。可以用本领域技术人员已知的传统有机溶剂(例如氯仿、二氯甲烷、二乙醚、环己烷、甲基环己烷、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚或甲苯)进行萃取。在一个特别优选的实施方案中,用甲苯进行萃取。
由此获得的有机相可随后特别经无水硫酸镁或硫酸钠或其混合物干燥,随后过滤。可优选使用旋转蒸发器,例如在减压和升高的温度下分离出该有机溶剂。
所得3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)丙-1-酮(II)可随后例如通过快速色谱法或重结晶进一步提纯。但是所得3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)丙-1-酮(II)也可以在除去有机相后就用于下一反应步骤,优选无任何进一步提纯。
反应步骤(b)优选是迈克尔(Michael)加成。反应步骤(c)是环化反应,优选分子内醛醇缩合反应(intramolecular aldol reaction)。
在本发明的方法的一个优选实施方案中,反应步骤(b)和(c)在一罐法(一罐反应)中进行,其中将曼尼希反应产物3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)丙-1-酮(II)转化成4-二甲基氨基甲基-3-羟基-3-(3-甲氧基苯基)环己酮(IV)。这意味着,在这种情况下,一旦反应结束,优选仅获得4-二甲基氨基甲基-3-羟基-3-(3-甲氧基苯基)环己酮(IV)。因此优选决不分离和提纯该一罐反应过程中形成的中间体2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)己烷-1,5-二酮(III)。可以例如借助LC-MS(液相色谱法-质谱法)证实该未分离的中间体(III)的形成。
一旦离析物3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)丙-1-酮(II)已溶解在合适的有机溶剂中,就可发生该一罐反应,优选在碱和α,β-不饱和酮存在下。在文献中,例如在Turnbull等人,Tetrahedron Lett.1984(25)5449-5452和DeBoer,J.Org.Chem.1974(39)2426-2427中公开了此反应的典型反应条件。
在该一罐反应的情况下,试剂添加次序可变。3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)丙-1-酮(II)、碱和α,β-不饱和酮可存在于合适的溶剂中。可例如同时或相继向该溶液中加入另外两种试剂。
四氢呋喃或甲苯或其混合物可优选以任何比率用作溶剂。四氢呋喃是优选的。该溶剂也可以以无水形式使用。或者,该溶剂或溶剂混合物可含有0.10至10重量%,更优选0.50至7.5重量%,再更优选1.0至5.0重量%,最优选1.5至4.0重量%,特别是2.0至3.0重量%水。在一个特别优选的实施方案中,该溶剂或溶剂混合物可含有2.5±0.4重量%水。
该反应也可以在保护性气氛中,优选在氮气或氩气存在下进行。
在一个特别优选的实施方案中,首先将碱添加到3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)丙-1-酮(II)在四氢呋喃中的溶液中。该溶液随后优选搅拌至少1分钟,更优选至少5分钟,再更优选至少10分钟,最优选至少15分钟,特别是至少20分钟。随后优选向该反应混合物中缓慢,例如逐滴,经优选≥10分钟,更优选≥30分钟,再更优选≥1小时,最优选≥1.5小时,特别是≥2小时的时期,加入α,β-不饱和酮。该α,β-不饱和酮可以在这种添加之前优选溶解在合适的溶剂,例如四氢呋喃、甲苯或这两种溶剂的任何比率混合物中。该α,β-不饱和酮优选溶解在也用于溶解离析物3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)丙-1-酮(II)的相同溶剂中。
用于反应步骤(b)和(c)的碱的物质量可变。基于所用3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)丙-1-酮(II)的物质量,0.01至2.0当量,更优选0.05至1.5当量,再更优选0.10至1.0当量,最优选0.15至0.75当量,特别是0.2至0.5当量可用于此。
用于反应步骤(b)和(c)的α,β-不饱和酮的物质量也可变。在这种情况下,基于所提供的3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)丙-1-酮(II)的物质量,可以使用优选1至5当量,更优选1至4当量,再更优选1至3当量,最优选1至2,特别是1至1.5当量。该α,β-不饱和酮和3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)丙-1-酮(II)也可以以基本等摩尔物质量(物质量比=1∶1)使用。
在本发明的方法的一个优选实施方案中,该α,β-不饱和酮是甲基乙烯基酮。
对于反应步骤(b)和(c),可优选使用1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、氢化钠(NaH)、NaOH、KOH、胺,特别是三-C1-4烷基胺,如三乙胺,甲醇钠或叔丁醇钾(KOtBu,potassium-tertbutylate)或所提到的至少两种碱的混合物作为碱。特别优选使用氢化钠、KOH、叔丁醇钾或至少两种这些碱的混合物,特别是叔丁醇钾作为本发明的方法中的碱。
该一罐反应的反应温度优选为-70至+70℃,更优选-60至60℃,再更优选-50至50℃,最优选-40至40℃,特别是-30至20℃。
在该一罐反应过程中,根据反应温度和所用溶剂和碱,可能会发生两个副反应(secondary reaction)。在这种情况下,一方面,从3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)丙-1-酮(II)中消除二甲基氨基取代基,形成1-(3-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮作为副产物,另一方面,从4-二甲基氨基甲基-3-羟基-3-(3-甲氧基苯基)环己酮(IV)中消除水,形成4-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)环己-2-烯酮作为副产物。
令人惊讶地,已经发现,当使用优选≤0.8当量,更优选≤0.6当量,再更优选≤0.4当量,特别是≤0.3当量碱,特别是叔丁醇钾时(在每种情况下基于所用3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)丙-1-酮(II)的物质量),优选在四氢呋喃中和在优选≤0℃,更优选≤-5℃或≤-10℃,再更优选≤-15℃或≤-20℃,最优选≤-25℃,特别是≤-30℃的反应温度下,可以尽可能减少或甚至几乎完全消除副产物的形成。
在该一罐反应的一个优选实施方案中,首先将优选0.1至<0.25,更优选0.15至0.24,再更优选0.15至0.23,最优选0.15至0.2当量叔丁醇钾(基于所用3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)丙-1-酮(II)的物质量)添加到3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)丙-1-酮(II)在四氢呋喃中的溶液中,随后将甲基乙烯基酮在四氢呋喃中的稀释溶液在最多-30℃的温度下经1.2至1.4小时缓慢添加到该反应溶液中。
一旦已添加该甲基乙烯基酮,随后将反应混合物搅拌优选最多12小时,更优选最多10小时,再更优选最多8小时,最优选最多6小时,特别是最多4小时。该温度在这种情况下优选≤0℃,更优选≤-5℃,再更优选≤-15℃,最优选≤-25℃,特别是≤-30℃。在一个优选实施方案中,该温度为-30℃至-35℃。
例如通过向反应溶液中加入含水酸,优选通过加入含水磷酸,可减缓该反应,从该溶液中沉淀相应的酸加成盐。随后例如通过过滤可以分离出所得盐,并在用碱水溶液,例如氢氧化钠溶液处理后,可以获得化合物(IV)的游离碱。
可随后使用合适的有机溶剂从该碱性水溶液中萃取化合物(IV)的游离碱。这种萃取可以用本领域技术人员已知的传统有机溶剂(例如氯仿、二氯甲烷、二乙醚、叔丁基甲基醚、甲苯或乙酸乙酯)进行。在一个特别优选的实施方案中,用乙酸乙酯进行萃取。
该有机溶剂可随后经无水硫酸镁或硫酸钠或其混合物干燥并随后过滤。可随后使用旋转蒸发器,例如在减压和升高的温度下分离出该有机溶剂。
4-二甲基氨基甲基-3-羟基-3-(3-甲氧基苯基)环己酮(IV)的所得粗产物可随后例如通过柱色谱法或重结晶进一步提纯。但是,由于高反应选择性和高收率,所得粗产物可以在除去有机相后就用于下一反应步骤,优选无任何进一步提纯。
反应步骤(d)优选是还原,更优选非对映选择性还原(diastereo-selective reduction)。
在本发明的方法的一个优选实施方案中,将离析物4-二甲基氨基甲基-3-羟基-3-(3-甲氧基苯基)环己酮(IV)溶解在合适的溶剂中,随后向该溶液中加入还原剂。可优选在这种添加之前将该还原剂溶解或悬浮在合适的溶剂中,或甚至直接添加。
在本发明的方法的另一优选实施方案中,将该还原剂溶解或悬浮在合适的溶剂中,随后向该还原剂的溶液或悬浮液中加入优选以溶解在合适溶剂中的形式或以未溶解的纯形式存在的离析物4-二甲基氨基甲基-3-羟基-3-(3-甲氧基苯基)环己酮(IV)。
可以例如使用甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃,特别优选四氢呋喃作为适用于4-二甲基氨基甲基-3-羟基-3-(3-甲氧基苯基)环己酮(IV)的溶剂。上述溶剂的任何比率的任何混合物也可行。
低分子醇,如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇特别可用作适用于该还原剂的溶剂。优选使用乙醇或甲醇,更优选乙醇溶解或悬浮该还原剂。也可以使用上述溶剂的任何比率的任何混合物。
在一个优选实施方案中,使用金属氢化物,如硼氢化钠、硼氢化锂或二异丁基氢化铝作为还原剂。可特别优选使用硼氢化钠。
令人惊讶地,已经发现,使用非手性还原剂硼氢化钠特别造成非对映选择性还原,这确保所需产物(1RS,3RS,6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1,3-二醇(Va和Vb)的高立体异构体纯度。
非对映体比率在这种情况下为优选≥55∶45,更优选≥60∶40,再更优选≥65∶35或≥70∶30,最优选≥75∶25,特别是≥80∶20。
非对映体比率(dr)在这种情况下优选是指非对映体(Va)和(Vb)的百分比:不合意的非对映体,如(Vc)、(Vd)、(Ve)、(Vf)、(Vg)和(Vh)的百分比,在每种情况下都基于总产物混合物(参见IUPACCompendium of Chemical Terminology,第2版,1997)。在本说明书内,例如80∶20的非对映体比率是指总产物混合物的80%由非对映体(Va)和(Vb)构成。
在本发明的方法的一个优选实施方案中,将4-二甲基氨基甲基-3-羟基-3-(3-甲氧基苯基)环己酮)(IV)溶解在四氢呋喃中并随后向该溶液中加入硼氢化钠在乙醇中的溶液。
在本发明的方法的另一优选实施方案中,在乙醇中提供还原剂硼氢化钠,随后向这种乙醇混合物中加入4-二甲基氨基甲基-3-羟基-3-(3-甲氧基苯基)环己酮(IV)在四氢呋喃中的溶液。也可以使用无水四氢呋喃,其例如可通过在干保护性气氛中在合适的无水装置中在二苯甲酮/钠上蒸馏四氢呋喃来获得。
无论是存在离析物还是还原剂,反应溶液的温度可优选≤30℃,更优选≤20℃,再更优选≤10℃,最优选≤0℃,特别是≤-10℃。
由于该放热性的还原反应,该离析物或还原剂可以以该反应混合物不会过热的方式添加。这可优选通过充分冷却该反应混合物来实现。这种冷却法优选确保在合并共反应物时该反应混合物的温度优选提高最多+20℃,更优选最多+15℃,再更优选最多+10℃,最优选最多+5℃。共反应物也可以以反应温度在该添加过程中不提高的方式合并。
一旦共反应物,即离析物(IV)和还原剂已完全合并,该反应混合物可随后搅拌优选≤24小时,更优选≤18小时,再更优选≤12小时,最优选≤8小时,特别是≤4小时。
与在合并共反应物时选择的温度相比,优选在更高温度下进行后继搅拌。在这种情况下,该温度可优选设定在-10℃至50℃,更优选-5℃至30℃,再更优选-2℃至20℃,最优选0℃至10℃,特别是3℃至6℃。
优选通过向反应溶液,例如氯化铵水溶液中加入含水酸来减缓该还原反应,在此过程中,也破坏例如任何过量还原剂。这一过程可以在反应混合物同时冷却至优选≤10℃,更优选≤0℃,再更优选≤-10℃的情况下进行。
一旦反应减缓,可以向产物溶液中加入碱性水溶液,例如氢氧化钠水溶液,并优选将产物溶液调节至碱性pH值以便能从溶剂中萃取化合物(V)的游离碱。在该后继萃取后,优选经无水硫酸镁或硫酸钠干燥该有机相,过滤并蒸发(例如在旋转蒸发器中)。一旦除去溶剂,由此获得的残留物可随后例如通过柱色谱法提纯。
可以例如通过制备液相色谱法,优选通过制备HPLC(高效液相色谱法)分离不合意的立体异构体(Vc)至(Vh)。此外,可优选对该产物混合物施以分馏结晶以分离化合物(V)的不合意立体异构体。提纯手性化合物的其它方法是本领域技术人员已知的。
此外,一旦已提纯对映体混合物,所需对映体(1R,3R,6R)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)环己烷-1,3-二醇(Va)和(1S,3S,6S)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)环己烷-1,3-二醇(Vb)可以以任何比率存在。但是,也可以将这两种对映体彼此分离,以便一旦分离对映体,对映体(Va)和对映体(Vb)都以优选对映体纯的状态存在。分离对映体的方法是本领域技术人员已知的。特别地,化合物(1R,3R,6R)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)环己烷-1,3-二醇(Va)和(1S,3S,6S)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)环己烷-1,3-二醇(Vb)以它们的基本外消旋混合物形式获得。
任选反应步骤相当于制造酸加成盐,这优选通过向对映体纯的化合物(Va)或(Vb)的游离碱或其混合物中加入合适的酸来进行。
对于这一反应步骤,上述对映体纯的化合物(Va)或(Vb)的游离碱或其混合物可优选以溶解在合适有机溶剂中的形式存在。
本领域技术人员已知的传统溶剂可用作合适的溶剂,在其中该游离碱可溶但相应的酸加成盐仅在一定程度上可溶或不可溶。特别地,溶剂丙酮、苯、正丁醇、叔丁基甲基醚、氯仿、环己烷、二乙醚、1,4-二氧杂环己烷、乙酸乙酯、乙醇、己烷、庚烷、异丙醇、甲醇、二氯甲烷、戊烷、石油醚、正丙醇、四氢呋喃或甲苯是合适的。也可以使用上述溶剂的任何比率的任何混合物。特别优选使用乙酸乙酯。
可优选通过冷却反应溶液和任选通过另外还原该反应溶液,例如通过在旋转蒸发器中蒸发一些溶剂来引发或改进该酸加成盐的沉淀或结晶。可随后滤出所得沉淀物,并任选用合适的液体——该残留物仅微溶于其中或甚至不可溶——洗涤。可优选通过重结晶进行进一步提纯。
为了制造合适的可药用酸加成盐,可优选使用下列无机酸和/或有机酸,例如乙酸、2,2-二氯乙酸、酰化氨基酸,优选乙酰化氨基酸,如N-乙酰丙氨酸、N-乙酰半胱氨酸、N-乙酰甘氨酸、N-乙酰异亮氨酸、N-乙酰亮氨酸、N-乙酰蛋氨酸、N-乙酰苯基丙氨酸、N-乙酰脯氨酸、N-乙酰丝氨酸、N-乙酰苏氨酸、N-乙酰酪氨酸、N-乙酰缬氨酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、(-)-樟脑酸、(+)-樟脑磺酸、(-)-樟脑磺酸、(+)-樟脑-10-磺酸、(-)-樟脑-10-磺酸、(±)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、阳离子交换树脂、肉桂酸、柠檬酸、环己基氨基磺酸、硫酸单癸基酯、乙-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、粘酸(半乳糖二酸)、龙胆酸、葡萄糖单羧酸(葡庚糖酸(glucoheptanoic acid))、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代戊二酸(α-酮戊二酸)、羟基乙酸(乙醇酸)、马尿酸(N-苯甲酰基甘氨酸)、溴化氢、氯化氢、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸(4-O-β-D-吡喃半乳糖-D-葡糖酸)、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-2,5二磺酸、1-羟基-2-萘羧酸、烟酸、硝酸、油酸、酸乳清(acid whey)(乳清酸、尿嘧啶-6-羧酸)、草酸、棕榈酸、帕莫酸(pamoic acid)(双羟萘酸(embonicacid))、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、乙酰水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹宁酸、(+)-L-酒石酸、(±)-DL-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一碳烯酸。优选的盐是盐酸盐、糖精盐(saccharinate)、磷酸二氢盐、磷酸氢盐和磷酸盐。(1RS,3RS,6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1,3-二醇的磷酸盐特别优选。
本发明的产物也可优选作为上述有机和无机酸的盐的任何比率混合物存在。
下面通过实施例进一步描述本发明,但本公开不限于此。
实施例
3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-丙-1-酮(II)
通过使232克(2.27摩尔,1当量)四甲基二氨基甲烷与187克(2.14摩尔,0.95当量)乙酰氯在1200毫升乙腈中反应,制造Eschenmoser盐。随后在+3℃至+11℃的温度下在115分钟内加入328克(2.17摩尔,0.96当量)3-甲氧基苯乙酮,随后在+20℃至+25℃下搅拌20至21小时。滤出所得3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-丙-1-酮(II)的盐酸盐。将残留物悬浮在1600毫升水和190毫升氢氧化钠溶液(36重量%)(pH 11-12)中并用1000毫升乙酸乙酯萃取。分离出有机相并经50克硫酸钠干燥。一旦有机溶剂已蒸发,获得无色油状的3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-丙-1-酮(II)的游离碱(通过HPLC确定,93%收率,96%纯度)。
13C NMR(100MHz,CDCl3):δppm 199.0,159.8,138.3,120.7,119.6,112.2,77.4,76.8,55.4,54.4,45.6,37.1。
4-二甲基氨基甲基-3-羟基-3-(3-甲氧基苯基)-环己酮(IV)
检查所用碱、溶剂和温度对反应状况的影响。结果概括在下表中:
缩写:THF:四氢呋喃;eq:当量;DBU:1.8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯;KOtBu:叔丁醇钾,NaH:氢化钠;(II):3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-丙-1-酮;(II-NMe2):(II)的消除产物=1-(3-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮;(III):2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-己烷-1,5-二酮;(IV):4-二甲基氨基甲基-3-羟基-3-(3-甲氧基苯基)-环己酮;(IV-H2O):(IV)的消除产物=4-[(二甲基氨基)甲基]-3-(3-甲氧基苯基)环己-2-烯酮。
HPLC分析:该表显示通过HPLC分析确定的以百分比计的各离析物、产物和副产物的表面积。在这种情况下,在30分钟后取出200微升反应溶液,并用乙腈∶乙酸(10%)=1∶1稀释。在220纳米波长下确定各个峰的表面积。
实施例No.1-7:将1当量甲基乙烯基酮添加到3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-丙-1-酮(II)在THF或甲苯中的溶液中。使所得溶液达到各自反应温度并加入碱DBU、KOtBu或NaH。
实施例No.8:先将KotBu在-30℃下添加到离析物溶液中。然后也在-30℃下加入甲基乙烯基酮。
实施例No.9:先将NaH在20℃下添加到离析物溶液中。然后在-30℃下加入甲基乙烯基酮。
实施例No.10:先将KOtBu在-30℃下添加到离析物溶液中。随后经1.5小时缓慢加入预先溶解在THF中的1.2当量甲基乙烯基酮。通过添加氯化铵水溶液,减缓该反应。在水性后处理后,获得黄色油状的(IV)。
结果:在-30℃的反应温度下,转化低于在20℃(实施例No.2/6和5/7),但没有将(IV)消除成(IV-H2O)。颠倒添加碱和甲基乙烯基酮的次序不造成显著转化成(IV)(实施例No.9和10)。在从反应溶液中提取的任何样品中不能发现游离甲基乙烯基酮。这种结果表明,甲基乙烯基酮完全消耗,即使向(IV)的转化低。这可通过甲基乙烯基酮在较高浓度下的完全聚合解释。通过向该反应混合物中逐滴缓慢添加甲基乙烯基酮溶液,可以尽可能避免聚合,且产物收率高(实施例No.10)。
与实施例No.10的合成描述大致类似地进行合成。
合成程序:将10克(0.048摩尔,1当量)3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-丙-1-酮(II)和50毫升无水四氢呋喃置于带有滴液漏斗的无水干燥三颈烧瓶中。将所得黄色溶液冷却至-10℃至-15℃。在-10℃至-15℃下在10分钟内逐滴加入1.1克(0.0098摩尔,0.2当量)KOtBu在25毫升四氢呋喃中的溶液。随后在-13℃至-18℃下在110分钟内逐滴添加新鲜蒸馏的甲基乙烯基酮(4.1克;0.058摩尔,1.21当量)。一旦加入所有甲基乙烯基酮,在反应混合物中不再能发现离析物(II)。随后在-10℃至-15℃下逐滴加入35毫升15%磷酸,并将反应混合物升温至室温。使用Nutsch过滤器(G3)剧烈抽吸过滤形成的沉淀物。将由此获得的磷酸盐溶解在100毫升水中并通过添加4毫升32%氢氧化钠溶液(pH 11-12)来转化成相应的游离碱。将该水溶液萃取两次,每次用30毫升乙酸乙酯。合并的有机相经硫酸钠干燥并在真空下蒸发。以85%收率和以83%纯度获得标题化合物(HPLC)。
(1RS,3RS,6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1,3-二醇(V)
将10克(0.036摩尔)粗产物(IV)在36.5毫升四氢呋喃中的溶液在+2℃下在搅拌下逐滴添加到1.36克(0.036摩尔,1当量)硼氢化钠在15毫升乙醇和36.5毫升四氢呋喃中的溶液中。一旦完全添加该粗产物溶液,随后将该混合物在+15℃下搅拌60至90分钟。随后加入25毫升氯化铵水溶液(10%w/w)并用5毫升氢氧化钠溶液(32%)碱化至pH 12。在用50毫升乙酸乙酯萃取两次后,将合并相经硫酸镁干燥并真空蒸发。在这种情况下获得10克粗混合物。
酸加成盐
在250毫升圆底烧瓶中,将17.5克(0.062摩尔)(1RS,3RS,6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1,3-二醇(V)悬浮在55毫升乙醇中并与稀磷酸(7.33克,89%磷酸在45毫升水中)混合。将该批料种晶并在5至7℃下搅拌3.5小时。所得晶体随后在G3烧结玻璃过滤器上抽吸过滤并在60至80毫巴/40至45℃下烘干16小时。以46%收率获得(1RS,3RS,6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1,3-二醇的外消旋物。
Claims (12)
4.根据权利要求2或权利要求3的方法,其中步骤(a)作为曼尼希反应进行。
5.根据权利要求4的方法,其中使3-甲氧基苯乙酮(I)与四甲基二氨基甲烷和乙酰氯反应。
6.权利要求书1至5的一项或多项的方法,其中步骤(b)作为迈克尔加成反应进行。
7.根据权利要求书1至6的一项或多项的方法,其中步骤(b)和(c)在一罐反应中进行。
8.根据权利要求书1至7的一项或多项的方法,其中使3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-丙-1-酮(II)与碱和甲基乙烯基酮反应。
9.根据权利要求8的方法,其特征在于该碱选自NaOH、KOH、三-C1-4烷基胺、甲醇钠、叔丁醇钾、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)和氢化钠。
10.根据权利要求书3至9的一项或多项的方法,其特征在于使用硼氢化钠、硼氢化锂或二异丁基氢化铝作为还原剂。
11.根据权利要求书1至10的一项或多项的方法,其特征在于获得任选为酸加成盐形式的(1R,3R,6R)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)环己烷-1,3-二醇)(Va)和(1S,3S,6S)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)环己烷-1,3-二醇(Vb)的基本外消旋混合物。
12.根据权利要求书1至11的一项或多项的方法,其特征在于该酸加成盐是磷酸盐。
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