CN112321413A - 一种2,5-二甲氧基苯乙酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种2,5‑二甲氧基苯乙酸的制备方法，该方法包括以下步骤：A、将1,4‑二甲氧基苯在甲酰化体系下进行反应，得到2,5‑二甲氧基苯甲醛；B、取步骤A得到的2,5‑二甲氧基苯甲醛与还原剂反应，反应体系经过萃取，接着合并有机相、干燥、减压浓缩与蒸馏粗品，得到2,5‑二甲氧基苯甲醇；C、取步骤B得到的2,5‑二甲氧基苯甲醇与溴化试剂反应，得到2‑溴甲基‑1,4‑二甲氧基苯；D、取步骤C得到的2‑溴甲基‑1,4‑二甲氧基苯与镁或丁基锂、二氧化碳置于溶剂中反应得到2,5‑二甲氧基苯乙酸。本发明方法得到的2，5‑二甲氧基苯乙酸的收率以及总收率均高于通过Willgerodt‑Kindler法合成的2,5‑二甲氧基苯乙酸。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种2,5-二甲氧基苯乙酸的制备方法。
背景技术
帕金森氏病(Parkinson’s disease,PD)是一种常见的神经系统退行性疾病，主要临床症状为肌肉震颤、僵直、运动困难、身体姿势和运动平衡失调。进一步发展还会出现识别、知觉、记忆障碍及明显痴呆。
PD的主要病理特征是患者黑质致密体部位多巴胺能神经元变性，纹状体内多巴胺能神经递质含量显著减少。导致多巴胺能神经元变性的原因迄今不明，遗传、感染、免疫功能异常、衰老、体内外的神经毒素等因素对PD发病均起一定的作用，氧化应激和线粒体功能受损在PD的发病中也有十分重要的作用。
目前PD的治疗主要包括药物治疗、手术治疗和基因治疗。其中药物治疗在临床仍占主要地位，临床研究发现芬乐胺对PD的治疗具有积极作用，同时毒性低、安全性好，而芬乐胺的合成中需要2,5-二甲氧基苯乙酸作为起始原料，而目前报道中通过Willgerodt-Kindler法合成系列芳基乙酸化合物，而2,5-二甲氧基苯乙酸通过该方法制备得到，其收率较低，成本高，难以满足市场需求。
发明内容
本发明为了解决上述技术问题提供一种2,5-二甲氧基苯乙酸的制备方法。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种2,5-二甲氧基苯乙酸的制备方法，包括以下步骤：
A、将1,4-二甲氧基苯在甲酰化体系下进行反应，反应体系经过分液、萃取，接着合并有机相、水洗、干燥与减压浓缩有机相，得到2,5-二甲氧基苯甲醛；
B、取步骤A得到的2,5-二甲氧基苯甲醛与还原剂反应，反应体系经过萃取，接着合并有机相、干燥、减压浓缩与蒸馏粗品，得到2,5-二甲氧基苯甲醇；
C、取步骤B得到的2,5-二甲氧基苯甲醇与溴化试剂反应，反应体系经过萃取，接着合并有机相、干燥、减压浓缩与纯化粗品，得到2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯；
D、取步骤C得到的2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯与镁或丁基锂、二氧化碳置于溶剂中反应得到2,5-二甲氧基苯乙酸。
本发明的有益效果是：本发明方法得到的2，5-二甲氧基苯乙酸的收率以及总收率均高于通过Willgerodt-Kindler法合成的2,5-二甲氧基苯乙酸，同时本发明方法原料易得，没有大量废水废气产生，不含硫废物，利于环保。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，在步骤A中，所述甲酰化体系为1,1-二氯甲醚与四氯化钛的混合物、N,N-二甲基甲酰胺与三氯氧磷的混合物、N,N-二甲基甲酰胺与草酰氯的混合物、N,N-二甲基甲酰胺与二氯亚砜的混合物或乌洛托品与氯化镁的混合物，所述1,4-二甲氧基苯与甲酰化试剂摩尔比1：(1.2-4.0)。
进一步，在步骤A中，所述反应温度控制在-5℃至5℃。
进一步，在步骤B中，所述还原剂可以是常规方法所采用的还原剂，包括但不仅限于硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或四氢铝锂等，所述2,5-二甲氧基苯甲醛与还原剂摩尔比1:0.5-1:1。
进一步，在步骤B中，所述反应温度控制在-10℃至10℃。
进一步，在步骤C中，所述溴化试剂可以是常规方法所采用的溴化试剂，包括氢溴酸、三溴化磷或三溴氧磷。
进一步，在步骤C中，所述反应温度控制在-10℃至10℃。
进一步，在步骤D中，所述丁基锂为正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂，所述2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯与二氧化碳摩尔比1：(10-21)。
进一步，在步骤D中，所述反应温度控制在20℃-40℃。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
本发明反应路线如下所示：
实施例1
A、在500mL三口圆底烧瓶中加1,4-二甲氧基苯13.82g(0.1mol)，无水二氯甲烷200mL，氮气保护，降温到0℃，加含有四氯化钛(13mL，0.12mol)的无水二氯甲烷溶液45mL，滴加溶有1,1-二氯甲醚(16.09g，0.14mol)的无水二氯甲烷溶液90mL，1.5h滴加完，室温搅拌反应30min，向反应液加300g冰块，浓盐酸8mL，搅拌1h，分液，水相用二氯甲烷萃取两次，每次100mL，合并有机相，有机相用水洗两次，每次100mL，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得油状物2,5-二甲氧基苯甲醛16.57g，收率98％，HPLC97.9％；
B、在500mL三口圆底烧瓶中加2,5-二甲氧基苯甲醛10g(0.060mol)，甲醇80mL，降温到0℃，分批加NaBH42.05g(0.054mol)，搅拌反应1.5h，向反应体系滴加稀盐酸调pH值到3-4，减压浓缩除去大部分甲醇，用EA(乙酸乙酯)萃取3次，每次60mL，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，再减压蒸馏得无色液体2,5-二甲氧基苯甲醇9.98g，收率98.7％，HPLC98.6％；
C、在250mL三口圆底烧瓶中加2,5-二甲氧基苯甲醇8.4g(0.050mol)，质量分数为40％的氢溴酸水溶液30mL，0℃搅拌反应1h，向体系加水80mL，用乙酸乙酯萃取3次，每次60mL，合并有机相，有机相用NaHCO3水溶液100mL洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂，将粗用乙酸乙酯：己烷＝1:10纯化，得到产物2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯10.73g，收率93％，HPLC98.4％；
D、在250mL干燥的四口圆底烧瓶中，抽真空并氮气置换体系三次，然后在氮气保护下依次加入30mL无水四氢呋喃，1.15g的镁屑(0.048mol)和15mg碘，室温缓慢滴加约十分之一的2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯的四氢呋喃溶液(10g2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯(0.043mol)溶于15mL四氢呋喃中)，温度未见明显上升，在此温度下搅拌约20分钟，此时观察温度明显上升，达到回流状态，同时溶液中的黄色褪去，变为灰白色，缓慢滴加剩下的2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯的四氢呋喃溶液，约40分钟滴完，滴完保温1小时，观察反应液中的镁屑已基本消失不见，将反应液温度降至20℃，缓慢通入干燥的20g二氧化碳气体(0.45mol)，通完后保持20℃继续搅拌1小时，加入50mL饱和氯化铵溶液萃灭反应，减压蒸馏除去四氢呋喃后水相用40mL二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷相，减压浓缩二氯甲烷，将粗用乙酸乙酯：己烷＝1:5纯化，得到产物2,5-二甲氧基苯乙酸8.32g，收率98％，HPLC97.5％，总收率为88.2％。
1HNMR(400MHz,DMSO):δ3.46(s,2H),3.67(s,6H),6.78(s,2H),6.87(d,1H),12.1(s,1H)。
MS(ESI)：196。
实施例2
A、在500mL三口圆底烧瓶中加1,4-二甲氧基苯13.82g(0.1mol)，无水二氯甲烷200mL，氮气保护，降温到-5℃，加含有四氯化钛(13mL，0.12mol)的无水二氯甲烷溶液45mL，滴加溶有1,1-二氯甲醚(14.94g，0.13mol)的无水二氯甲烷溶液90mL，1h滴加完，室温搅拌反应30min，向反应液加300g冰块，浓盐酸8mL，搅拌2h，分液，水相用二氯甲烷萃取两次，每次100mL，合并有机相，有机相用水洗两次，每次100mL，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得油状物2,5-二甲氧基苯甲醛16.22g，收率97.6％，HPLC 97.9％；
B、在500mL三口圆底烧瓶中加2,5-二甲氧基苯甲醛10g(0.060mol)，甲醇80mL，降温到-10℃，分批加NaBH41.14g(0.030mol)，搅拌反应3h，向反应体系滴加稀盐酸调pH值到3-4，减压浓缩除去大部分甲醇，用EA(乙酸乙酯)萃取3次，每次60mL，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，再减压蒸馏得无色液体2,5-二甲氧基苯甲醇9.93g，收率98.2％，HPLC 98.6％；
C、在250mL三口圆底烧瓶中加2,5-二甲氧基苯甲醇8.4g(0.050mol)，质量分数为40％的氢溴酸水溶液40mL，-10℃搅拌反应3h，向体系加水80mL，用乙酸乙酯萃取3次，每次60mL，合并有机相，有机相用NaHCO3水溶液100mL洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂，将粗用乙酸乙酯：己烷＝1:10纯化，得到产物2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯10.84g，收率94％，HPLC 98.4％；
D、在250mL干燥的四口圆底烧瓶中，抽真空并氮气置换体系三次，然后在氮气保护下依次加入30mL无水四氢呋喃，1.15g的镁屑(0.048mol)和15mg碘，室温缓慢滴加约十分之一的2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯的四氢呋喃溶液(10g 2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯(0.043mol)溶于15mL四氢呋喃中)，温度未见明显上升，在此温度下搅拌约20分钟，此时观察温度明显上升，达到回流状态，同时溶液中的黄色褪去，变为灰白色，缓慢滴加剩下的2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯的四氢呋喃溶液，约40分钟滴完，滴完保温1小时，观察反应液中的镁屑已基本消失不见，将反应液温度降至20℃，缓慢通入干燥的28.55g二氧化碳气体(0.65mol)，通完后保持40℃左右继续搅拌2小时，加入50mL饱和氯化铵溶液萃灭反应，减压蒸馏除去四氢呋喃后水相用40mL二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷相，减压浓缩二氯甲烷，将粗用乙酸乙酯：己烷＝1:5纯化，得到产物2,5-二甲氧基苯乙酸8.33g，收率98.3％，HPLC97.5％，总收率为88.6％。
1HNMR(400MHz,DMSO):δ3.46(s,2H),3.67(s,6H),6.78(s,2H),6.87(d,1H),12.1(s,1H)。
MS(ESI)：196。
实施例3
A、在500mL三口圆底烧瓶中加1,4-二甲氧基苯13.82g(0.1mol)，无水二氯甲烷200mL，氮气保护，降温到5℃，加含有四氯化钛(13mL，0.12mol)的无水二氯甲烷溶液45mL，滴加溶有1,1-二氯甲醚(17.2g，0.15mol)的无水二氯甲烷溶液90mL，3h滴加完，室温搅拌反应30min，向反应液加300g冰块，浓盐酸8mL，搅拌2h，分液，水相用二氯甲烷萃取两次，每次100mL，合并有机相，有机相用水洗两次，每次100mL，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得油状物2,5-二甲氧基苯甲醛16.31g，收率98.2％，HPLC 97.9％；
B、在500mL三口圆底烧瓶中加2,5-二甲氧基苯甲醛10g(0.060mol)，甲醇80mL，降温到10℃，分批加NaBH42.27g(0.054mol)，搅拌反应1h，向反应体系滴加稀盐酸调pH值到3-4，减压浓缩除去大部分甲醇，用EA(乙酸乙酯)萃取3次，每次60mL，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，再减压蒸馏得无色液体2,5-二甲氧基苯甲醇9.96g，收率98.5％，HPLC 98.6％；
C、在250mL三口圆底烧瓶中加2,5-二甲氧基苯甲醇8.4g(0.050mol)，质量分数为40％的氢溴酸水溶液25mL，10℃搅拌反应1.5h，向体系加水80mL，用乙酸乙酯萃取3次，每次60mL，合并有机相，有机相用NaHCO3水溶液100mL洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂，将粗用乙酸乙酯：己烷＝1:10纯化，得到产物2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯10.76g，收率93.3％，HPLC 98.4％；D、在250mL干燥的四口圆底烧瓶中，抽真空并氮气置换体系三次，然后在氮气保护下依次加入30mL无水四氢呋喃，1.15g的镁屑(0.0476mol)和15mg碘，室温缓慢滴加约十分之一的2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯的四氢呋喃溶液(10g 2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯(0.04327mol)溶于15mL四氢呋喃中)，温度未见明显上升，在此温度下搅拌约20分钟，此时观察温度明显上升，达到回流状态，同时溶液中的黄色褪去，变为灰白色，缓慢滴加剩下的2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯的四氢呋喃溶液，约40分钟滴完，滴完保温1小时，观察反应液中的镁屑已基本消失不见，将反应液温度降至20℃，缓慢通入干燥的30.07g二氧化碳气体(0.87mol)，通完后保持30℃左右继续搅拌1.5小时，加入50mL饱和氯化铵溶液萃灭反应，减压蒸馏除去四氢呋喃后水相用40mL二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷相，减压浓缩二氯甲烷，将粗用乙酸乙酯：己烷＝1:5纯化，得到产物2,5-二甲氧基苯乙酸8.3g，收率97.8％，HPLC 97.5％，总收率为88.3％。
1HNMR(400MHz,DMSO):δ3.46(s,2H),3.67(s,6H),6.78(s,2H),6.87(d,1H),12.1(s,1H)。
MS(ESI)：196。
实施例4
A、在500mL三口圆底烧瓶中加1,4-二甲氧基苯13.82g(0.1mol)，无水二氯甲烷200mL，氮气保护，降温到5℃，加N,N-二甲基甲酰胺(8.03g，0.11mol)，滴加三氯氧磷(23.0g，0.15mol)，3h滴加完，室温搅拌反应30min，向反应液加300g冰块，浓盐酸8mL，搅拌2h，分液，水相用二氯甲烷萃取两次，每次100mL，合并有机相，有机相用水洗两次，每次100mL，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得油状物2,5-二甲氧基苯甲醛15.7g，收率95.0％，HPLC96.0％；
B、在500mL三口圆底烧瓶中加2,5-二甲氧基苯甲醛10g(0.060mol)，甲醇80mL，降温到10℃，分批加NaBH42.27g(0.05413mol)，搅拌反应1h，向反应体系滴加稀盐酸调pH值到3-4，减压浓缩除去大部分甲醇，用EA(乙酸乙酯)萃取3次，每次60mL，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，再减压蒸馏得无色液体2,5-二甲氧基苯甲醇9.96g，收率98.5％，HPLC 98.6％；
C、在250mL三口圆底烧瓶中加2,5-二甲氧基苯甲醇8.4g(0.050mol)，质量分数为40％的氢溴酸水溶液30mL，10℃搅拌反应1.5h，向体系加水80mL，用乙酸乙酯萃取3次，每次60mL，合并有机相，有机相用NaHCO3水溶液100mL洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂，将粗用乙酸乙酯：己烷＝1:10纯化，得到产物2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯10.76g，收率93.3％，HPLC 98.4％；
D、在250mL干燥的四口圆底烧瓶中，抽真空并氮气置换体系三次，然后在氮气保护下依次加入30mL无水四氢呋喃，1.15g的镁屑(0.048mol)和15mg碘，室温缓慢滴加约十分之一的2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯的四氢呋喃溶液(10g 2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯(0.043mol)溶于15mL四氢呋喃中)，温度未见明显上升，在此温度下搅拌约20分钟，此时观察温度明显上升，达到回流状态，同时溶液中的黄色褪去，变为灰白色，缓慢滴加剩下的2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯的四氢呋喃溶液，约40分钟滴完，滴完保温1小时，观察反应液中的镁屑已基本消失不见，将反应液温度降至20℃，缓慢通入干燥的30.07g二氧化碳气体(0.87mol)，通完后保持30℃左右继续搅拌1.5小时，加入50mL饱和氯化铵溶液萃灭反应，减压蒸馏除去四氢呋喃后水相用40mL二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷相，减压浓缩二氯甲烷，将粗用乙酸乙酯：己烷＝1:5纯化，得到产物2,5-二甲氧基苯乙酸8.3g，收率97.8％，HPLC 97.5％，总收率为85.3％。
1HNMR(400MHz,DMSO):δ3.46(s,2H),3.67(s,6H),6.78(s,2H),6.87(d,1H),12.1(s,1H)。
MS(ESI)：196。
实施例5
A、在500mL三口圆底烧瓶中加1,4-二甲氧基苯13.82g(0.1mol)，无水二氯甲烷200mL，氮气保护，降温到5℃，加N,N-二甲基甲酰胺(8.03g，0.11mol)，滴加草酰氯(19.04g，0.15mol)，3h滴加完，室温搅拌反应30min，向反应液加300g冰块，浓盐酸8mL，搅拌2h，分液，水相用二氯甲烷萃取两次，每次100mL，合并有机相，有机相用水洗两次，每次100mL，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得油状物2,5-二甲氧基苯甲醛14.1g，收率85.0％，HPLC 95.0％；
B、在500mL三口圆底烧瓶中加2,5-二甲氧基苯甲醛10g(0.060mol)，甲醇80mL，降温到10℃，分批加NaBH42.27g(0.05413mol)，搅拌反应1h，向反应体系滴加稀盐酸调pH值到3-4，减压浓缩除去大部分甲醇，用EA(乙酸乙酯)萃取3次，每次60mL，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，再减压蒸馏得无色液体2,5-二甲氧基苯甲醇9.96g，收率98.5％，HPLC 98.6％；
C、在250mL三口圆底烧瓶中加2,5-二甲氧基苯甲醇8.4g(0.050mol)，质量分数为40％的氢溴酸水溶液30mL，10℃搅拌反应1.5h，向体系加水80mL，用乙酸乙酯萃取3次，每次60mL，合并有机相，有机相用NaHCO3水溶液100mL洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂，将粗用乙酸乙酯：己烷＝1:10纯化，得到产物2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯10.76g，收率93.3％，HPLC 98.4％；
D、在250mL干燥的四口圆底烧瓶中，抽真空并氮气置换体系三次，然后在氮气保护下依次加入30mL无水四氢呋喃，1.15g的镁屑(0.048mol)和15mg碘，室温缓慢滴加约十分之一的2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯的四氢呋喃溶液(10g 2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯(0.043mol)溶于15mL四氢呋喃中)，温度未见明显上升，在此温度下搅拌约20分钟，此时观察温度明显上升，达到回流状态，同时溶液中的黄色褪去，变为灰白色，缓慢滴加剩下的2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯的四氢呋喃溶液，约40分钟滴完，滴完保温1小时，观察反应液中的镁屑已基本消失不见，将反应液温度降至20℃，缓慢通入干燥的30.07g二氧化碳气体(0.87mol)，通完后保持30℃左右继续搅拌1.5小时，加入50mL饱和氯化铵溶液萃灭反应，减压蒸馏除去四氢呋喃后水相用40mL二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷相，减压浓缩二氯甲烷，将粗用乙酸乙酯：己烷＝1:5纯化，得到产物2,5-二甲氧基苯乙酸8.3g，收率97.8％，HPLC 97.5％，总收率为85.3％。
1HNMR(400MHz,DMSO):δ3.46(s,2H),3.67(s,6H),6.78(s,2H),6.87(d,1H),12.1(s,1H)。
MS(ESI)：196。
实施例6
A、在500mL三口圆底烧瓶中加1,4-二甲氧基苯13.82g(0.1mol)，无水二氯甲烷200mL，氮气保护，降温到5℃，加N,N-二甲基甲酰胺(8.03g，0.11mol)，滴加二氯亚砜(17.85g，0.15mol)，3h滴加完，室温搅拌反应30min，向反应液加300g冰块，浓盐酸8mL，搅拌2h，分液，水相用二氯甲烷萃取两次，每次100mL，合并有机相，有机相用水洗两次，每次100mL，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得油状物2,5-二甲氧基苯甲醛13.6g，收率82.0％，HPLC95.8％；
B、在500mL三口圆底烧瓶中加2,5-二甲氧基苯甲醛10g(0.060mol)，甲醇80mL，降温到10℃，分批加NaBH42.27g(0.05413mol)，搅拌反应1h，向反应体系滴加稀盐酸调pH值到3-4，减压浓缩除去大部分甲醇，用EA(乙酸乙酯)萃取3次，每次60mL，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，再减压蒸馏得无色液体2,5-二甲氧基苯甲醇9.96g，收率98.5％，HPLC 98.6％；
C、在250mL三口圆底烧瓶中加2,5-二甲氧基苯甲醇8.4g(0.050mol)，质量分数为40％的氢溴酸水溶液30mL，10℃搅拌反应1.5h，向体系加水80mL，用乙酸乙酯萃取3次，每次60mL，合并有机相，有机相用NaHCO3水溶液100mL洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂，将粗用乙酸乙酯：己烷＝1:10纯化，得到产物2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯10.76g，收率93.3％，HPLC 98.4％；
D、在250mL干燥的四口圆底烧瓶中，抽真空并氮气置换体系三次，然后在氮气保护下依次加入30mL无水四氢呋喃，1.15g的镁屑(0.048mol)和15mg碘，室温缓慢滴加约十分之一的2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯的四氢呋喃溶液(10g 2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯(0.043mol)溶于15mL四氢呋喃中)，温度未见明显上升，在此温度下搅拌约20分钟，此时观察温度明显上升，达到回流状态，同时溶液中的黄色褪去，变为灰白色，缓慢滴加剩下的2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯的四氢呋喃溶液，约40分钟滴完，滴完保温1小时，观察反应液中的镁屑已基本消失不见，将反应液温度降至20℃，缓慢通入干燥的30.07g二氧化碳气体(0.87mol)，通完后保持30℃左右继续搅拌1.5小时，加入50mL饱和氯化铵溶液萃灭反应，减压蒸馏除去四氢呋喃后水相用40mL二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷相，减压浓缩二氯甲烷，将粗用乙酸乙酯：己烷＝1:5纯化，得到产物2,5-二甲氧基苯乙酸8.3g，收率97.8％，HPLC 97.5％，总收率为73.7％。
1HNMR(400MHz,DMSO):δ3.46(s,2H),3.67(s,6H),6.78(s,2H),6.87(d,1H),12.1(s,1H)。
MS(ESI)：196。
实施例7
A、在500mL三口圆底烧瓶中加1,4-二甲氧基苯13.82g(0.1mol)，无水二氯甲烷200mL，氮气保护，降温到5℃，加乌洛托品(16.8g，0.12mol)，加氯化镁(11.4g，0.12mol)，室温搅拌反应30min，向反应液加300g冰块，浓盐酸8mL，搅拌2h，分液，水相用二氯甲烷萃取两次，每次100mL，合并有机相，有机相用水洗两次，每次100mL，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得油状物2,5-二甲氧基苯甲醛15.3g，收率92.0％，HPLC 96.5％；
B、在500mL三口圆底烧瓶中加2,5-二甲氧基苯甲醛10g(0.060mol)，甲醇80mL，降温到10℃，分批加NaBH42.27g(0.05413mol)，搅拌反应1h，向反应体系滴加稀盐酸调pH值到3-4，减压浓缩除去大部分甲醇，用EA(乙酸乙酯)萃取3次，每次60mL，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，再减压蒸馏得无色液体2,5-二甲氧基苯甲醇9.96g，收率98.5％，HPLC 98.6％；
C、在250mL三口圆底烧瓶中加2,5-二甲氧基苯甲醇8.4g(0.050mol)，质量分数为40％的氢溴酸水溶液30mL，10℃搅拌反应1.5h，向体系加水80mL，用乙酸乙酯萃取3次，每次60mL，合并有机相，有机相用NaHCO3水溶液100mL洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂，将粗用乙酸乙酯：己烷＝1:10纯化，得到产物2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯10.76g，收率93.3％，HPLC 98.4％；
D、在250mL干燥的四口圆底烧瓶中，抽真空并氮气置换体系三次，然后在氮气保护下依次加入30mL无水四氢呋喃，1.15g的镁屑(0.048mol)和15mg碘，室温缓慢滴加约十分之一的2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯的四氢呋喃溶液(10g 2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯(0.043mol)溶于15mL四氢呋喃中)，温度未见明显上升，在此温度下搅拌约20分钟，此时观察温度明显上升，达到回流状态，同时溶液中的黄色褪去，变为灰白色，缓慢滴加剩下的2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯的四氢呋喃溶液，约40分钟滴完，滴完保温1小时，观察反应液中的镁屑已基本消失不见，将反应液温度降至20℃，缓慢通入干燥的30.07g二氧化碳气体(0.87mol)，通完后保持30℃左右继续搅拌1.5小时，加入50mL饱和氯化铵溶液萃灭反应，减压蒸馏除去四氢呋喃后水相用40mL二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷相，减压浓缩二氯甲烷，将粗用乙酸乙酯：己烷＝1:5纯化，得到产物2,5-二甲氧基苯乙酸8.3g，收率97.8％，HPLC 97.5％，总收率为82.6％。
1HNMR(400MHz,DMSO):δ3.46(s,2H),3.67(s,6H),6.78(s,2H),6.87(d,1H),12.1(s,1H)。
MS(ESI)：196。
实施例8
A、在500mL三口圆底烧瓶中加1,4-二甲氧基苯13.82g(0.1mol)，无水二氯甲烷200mL，氮气保护，降温到5℃，加乌洛托品(16.8g，0.12mol)，加氯化镁(11.4g，0.12mol)，室温搅拌反应30min，向反应液加300g冰块，浓盐酸8mL，搅拌2h，分液，水相用二氯甲烷萃取两次，每次100mL，合并有机相，有机相用水洗两次，每次100mL，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得油状物2,5-二甲氧基苯甲醛15.3g，收率92.0％，HPLC 96.5％；
B、在500mL三口圆底烧瓶中加2,5-二甲氧基苯甲醛10g(0.060mol)，甲醇80mL，降温到10℃，分批加NaBH42.27g(0.05413mol)，搅拌反应1h，向反应体系滴加稀盐酸调pH值到3-4，减压浓缩除去大部分甲醇，用EA(乙酸乙酯)萃取3次，每次60mL，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，再减压蒸馏得无色液体2,5-二甲氧基苯甲醇9.96g，收率98.5％，HPLC 98.6％；
C、在250mL三口圆底烧瓶中加2,5-二甲氧基苯甲醇8.4g(0.050mol)和三溴化磷14.9g(0.55mol)，10℃搅拌反应1.5h，向体系加水80mL，用乙酸乙酯萃取3次，每次60mL，合并有机相，有机相用NaHCO3水溶液100mL洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂，将粗用乙酸乙酯：己烷＝1:10纯化，得到产物2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯10.98g，收率95％，HPLC98.0％；
D、在250mL干燥的四口圆底烧瓶中，抽真空并氮气置换体系三次，然后在氮气保护下依次加入30mL无水四氢呋喃，1.15g的镁屑(0.048mol)和15mg碘，室温缓慢滴加约十分之一的2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯的四氢呋喃溶液(10g 2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯(0.043mol)溶于15mL四氢呋喃中)，温度未见明显上升，在此温度下搅拌约20分钟，此时观察温度明显上升，达到回流状态，同时溶液中的黄色褪去，变为灰白色，缓慢滴加剩下的2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯的四氢呋喃溶液，约40分钟滴完，滴完保温1小时，观察反应液中的镁屑已基本消失不见，将反应液温度降至20℃，缓慢通入干燥的30.07g二氧化碳气体(0.87mol)，通完后保持30℃左右继续搅拌1.5小时，加入50mL饱和氯化铵溶液萃灭反应，减压蒸馏除去四氢呋喃后水相用40mL二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷相，减压浓缩二氯甲烷，将粗用乙酸乙酯：己烷＝1:5纯化，得到产物2,5-二甲氧基苯乙酸8.3g，收率97.8％，HPLC 97.5％，总收率为84.2％。
1HNMR(400MHz,DMSO):δ3.46(s,2H),3.67(s,6H),6.78(s,2H),6.87(d,1H),12.1(s,1H)。
MS(ESI)：196。
实施例9
A、在500mL三口圆底烧瓶中加1,4-二甲氧基苯13.82g(0.1mol)，无水二氯甲烷200mL，氮气保护，降温到5℃，加乌洛托品(16.8g，0.12mol)，加氯化镁(11.4g，0.12mol)，室温搅拌反应30min，向反应液加300g冰块，浓盐酸8mL，搅拌2h，分液，水相用二氯甲烷萃取两次，每次100mL，合并有机相，有机相用水洗两次，每次100mL，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得油状物2,5-二甲氧基苯甲醛15.3g，收率92.0％，HPLC 96.5％；
B、在500mL三口圆底烧瓶中加2,5-二甲氧基苯甲醛10g(0.060mol)，甲醇80mL，降温到10℃，分批加NaBH42.27g(0.05413mol)，搅拌反应1h，向反应体系滴加稀盐酸调pH值到3-4，减压浓缩除去大部分甲醇，用EA(乙酸乙酯)萃取3次，每次60mL，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，再减压蒸馏得无色液体2,5-二甲氧基苯甲醇9.96g，收率98.5％，HPLC 98.6％；
C、在250mL三口圆底烧瓶中加2,5-二甲氧基苯甲醇8.4g(0.050mol)和三溴化磷14.9g(0.55mol)，10℃搅拌反应1.5h，向体系加水80mL，用乙酸乙酯萃取3次，每次60mL，合并有机相，有机相用NaHCO3水溶液100mL洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂，将粗用乙酸乙酯：己烷＝1:10纯化，得到产物2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯10.98g，收率95％，HPLC98.0％；D、在250mL干燥的四口圆底烧瓶中，抽真空并氮气置换体系三次，然后在氮气保护下依次加入30mL无水四氢呋喃，19.2mL的2.5mol/L正丁基锂(0.048mol)，在0℃下缓慢滴加10g 2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯(0.043mol)溶于15mL四氢呋喃，约40分钟滴完，滴完保温1小时，将反应液温度降至0℃，缓慢通入干燥的30.07g二氧化碳气体(0.87mol)，通完后保持30℃左右继续搅拌1.5小时，加入50mL饱和氯化铵溶液萃灭反应，减压蒸馏除去四氢呋喃后水相用40mL二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷相，减压浓缩二氯甲烷，将粗用乙酸乙酯：己烷＝1:5纯化，得到产物2,5-二甲氧基苯乙酸8.0g，收率95.0％，HPLC 98％，总收率为81.2％。
1HNMR(400MHz,DMSO):δ3.46(s,2H),3.67(s,6H),6.78(s,2H),6.87(d,1H),12.1(s,1H)。
MS(ESI)：196。
对比例
对比例采用Willgerodt-Kindler法合成2,5-二甲氧基苯乙酸，其合成路线与具体合成过程如下所示：
第一步：在500mL三口圆底反应瓶中加1,4-二甲氧基苯20g(0.1447mol)，无水二氯甲烷200mL，降温到0-10℃，加AlCl319.3g(0.4341mol)，搅拌45min，滴加乙酰氯12.5g(0.1591mol)，0-10℃搅拌反应3h，滴加稀盐酸，滴加完毕分液，水相用二氯甲烷萃取三次，每次150mL，合并有机相，干燥，减压浓缩去除二氯甲烷，粗品用乙酸乙酯：己烷＝1:10纯化，得到2，5-二甲氧基苯乙酮19.2g，收率75％；
第二步：在250mL三口圆底反应瓶中加2，5-二甲氧基苯乙酮20.3g(0.113mol)，吗啉12.3g和硫5.3g(0.17mol)，悬浮液室温搅拌1小时，加热到140℃下回流反应6.5小时，降温到室温，将反应液倒入冰水(150mL)中，过滤，用水(100mL)洗涤，将滤饼溶于乙醇(160mL)和KOH(90g 50％水溶液)的溶液中，将该溶液在105℃在回流下搅拌15小时，然后将反应溶液真空浓缩，将残余物用水(50mL)稀释，用浓盐酸强烈酸化，用CH2Cl2萃取3次，每次150mL，合并的有机层经MgSO4干燥，并在真空下除去溶剂，将残余物加入水(150mL)中，并用KOH水溶液使溶液呈强碱性。用CH2Cl2(1×150mL和3×50mL)洗涤水相，并用浓盐酸强烈酸化，然后将水相用CH2Cl2(200mL和6×50mL)萃取，合并有机层经MgSO4干燥，并在真空下除去溶剂，得产物12.8g，收率58％，总收率为43.5％。
通过上述实施例1-9与对比例可知，本发明方法得到的2，5-二甲氧基苯乙酸的收率以及总收率均高于通过Willgerodt-Kindler法合成的2,5-二甲氧基苯乙酸，同时本发明方法原料易得，没有大量废水废气产生，不含硫废物，此外现有技术(Willgerodt-Kindler法)中使用了三氯化铝会产生大量废水以及恶臭的硫化氢，不利于环保。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种2,5-二甲氧基苯乙酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A、将1,4-二甲氧基苯在甲酰化体系下进行反应，反应体系经过分液、萃取，接着合并有机相、水洗、干燥与减压浓缩有机相，得到2,5-二甲氧基苯甲醛；
B、取步骤A得到的2,5-二甲氧基苯甲醛与还原剂反应，反应体系经过萃取，接着合并有机相、干燥、减压浓缩与蒸馏粗品，得到2,5-二甲氧基苯甲醇；
C、取步骤B得到的2,5-二甲氧基苯甲醇与溴化试剂反应，反应体系经过萃取，接着合并有机相、干燥、减压浓缩与纯化粗品，得到2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯；
D、取步骤C得到的2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯与镁或丁基锂、二氧化碳置于溶剂中反应得到2,5-二甲氧基苯乙酸。
2.根据权利要求1所述一种2,5-二甲氧基苯乙酸的制备方法，其特征在于，在步骤A中，所述甲酰化体系为1,1-二氯甲醚与四氯化钛的混合物、N,N-二甲基甲酰胺与三氯氧磷的混合物、N,N-二甲基甲酰胺与草酰氯的混合物、N,N-二甲基甲酰胺与二氯亚砜的混合物或乌洛托品与氯化镁的混合物，所述1,4-二甲氧基苯与甲酰化试剂摩尔比1:(1.2-4.0)。
3.根据权利要求1所述一种2,5-二甲氧基苯乙酸的制备方法，其特征在于，在步骤A中，所述反应温度控制在-5℃至5℃。
4.根据权利要求1所述一种2,5-二甲氧基苯乙酸的制备方法，其特征在于，在步骤B中，所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或四氢铝锂，所述2,5-二甲氧基苯甲醛与还原剂摩尔比1:0.5-1:1。
5.根据权利要求1所述一种2,5-二甲氧基苯乙酸的制备方法，其特征在于，在步骤B中，所述反应温度控制在-10℃至10℃。
6.根据权利要求1所述一种2,5-二甲氧基苯乙酸的制备方法，其特征在于，在步骤C中，所述溴化试剂为氢溴酸、三溴化磷或三溴氧磷。
7.根据权利要求1所述一种2,5-二甲氧基苯乙酸的制备方法，其特征在于，在步骤C中，所述反应温度控制在-10℃至10℃。
8.根据权利要求1所述一种2,5-二甲氧基苯乙酸的制备方法，其特征在于，在步骤D中，所述丁基锂为正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂，所述2-溴甲基-1,4-二甲氧基苯与二氧化碳摩尔比1：(10-21)。
9.根据权利要求1所述一种2,5-二甲氧基苯乙酸的制备方法，其特征在于，在步骤D中，所述反应温度控制在20℃-40℃。
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