CN113620788A - 一种3-甲氧基苯乙基溴的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种3‑甲氧基苯乙基溴的制备方法，步骤包括：将3‑甲氧基苯乙醇和三溴化磷分别溶于有机溶剂，在冰水浴环境下，在3‑甲氧基苯乙醇溶液中慢慢滴加足量的三溴化磷溶液，滴完后回到室温，搅拌反应，得到淡黄色澄清液体；在冰水浴环境下，在所述淡黄色澄清液体中滴加氢氧化钠溶液，调节pH至7～9，萃取分液，水相用有机溶剂萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，得到有机相；将有机相减压浓缩，得到浅黄色液态的粗品；在0.5mm汞柱的油泵压力下，精馏出温度在80～90℃之间的组分，得到3‑甲氧基苯乙基溴成品。本方法制得的产品具有97％以上的纯度和55％以上的收率，且副产物少，容易处理。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种3-甲氧基苯乙基溴的制备方法。
背景技术
3-甲氧基苯乙基溴，也叫间甲氧基苯乙基溴、1-(2-溴乙基)-3-甲氧基苯、3-甲氧基-1-(2-溴乙基)苯，CAS号:2146-61-4，分子式C9H11BrO，分子量：215.09，分子结构如下所示：
它是一种重要的哌啶类衍生物药物中间体，主要应用于监测海洋苔藓动物类的化学研究，其作用是抑制细胞生长的活性。
国内缺乏有关3-甲氧基苯乙基溴制备方法的报道，现有技术(Journal ofOrganic Chemistry USSR(English Translation)；vol.25；nb.6.2；(1989)；p.1162–1167；Zhurnal Organi cheskoi Khimii；vol.25；nb.6；(1989)；p.1292-1298)中通常采用溴素反应取代醇羟基，溴素对环境影响大。因为产品是液体，里面有包裹的部分杂质也很难分离开，造成了收率普遍不高，现有文献披露的方法中收率一般不超过50％。
因此有必要开发一种新的工艺来解决以上问题。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种3-甲氧基苯乙基溴的制备方法，能够高纯度高收率地获得3-甲氧基苯乙基溴。
本发明通过如下技术方案实现上述目的：一种3-甲氧基苯乙基溴的制备方法，步骤包括：
①反应：将3-甲氧基苯乙醇和三溴化磷分别溶于有机溶剂，在冰水浴环境下，在3-甲氧基苯乙醇溶液中慢慢滴加足量的三溴化磷溶液，滴完后回到室温，搅拌反应，得到淡黄色澄清液体；
②萃取：在冰水浴环境下，在所述淡黄色澄清液体中滴加氢氧化钠溶液，调节pH至7～9，萃取分液，水相用有机溶剂萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，得到有机相；
③浓缩：将有机相减压浓缩，得到浅黄色液态的粗品；
④精馏：在0.5mm汞柱的油泵压力下，精馏出温度在80～90℃之间的组分，得到3-甲氧基苯乙基溴成品。
具体的，所述步骤①和步骤②所述的有机溶剂为二氯甲烷。
具体的，所述步骤①中3-甲氧基苯乙醇与三溴化磷的用量摩尔比为2:1。
具体的，所述步骤①中反应温度为-10～10℃，滴加时间为5小时，搅拌反应10～12小时，并以TLC分析表征反应终点。
具体的，所述步骤④采用的精馏柱的长度为10～20cm。
本发明技术方案的有益效果是：
本方法制得的3-甲氧基苯乙基溴具有97％以上的纯度和55％以上的收率，且副产物少，容易处理。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1：
①室温下向反应瓶中加入318g 3-甲氧基苯乙醇(2.1mol，1.0eq)和1300ml的二氯甲烷，冷却至0℃左右，将283g三溴化磷(1.05mol，0.5eq)溶于200mL的二氯甲烷，然后分5h滴入3-甲氧基苯乙醇的二氯甲烷溶液中，然后自然升至室温，反应过夜12小时，TLC显示反应已结束得到淡黄色澄清液体。本步骤的反应方程式为：
本步骤中三溴化磷过量，并用溴取代醇羟基，得到的副产物为无机酸磷酸，毒副作用低。
②冰水浴下滴加40g/1000ml的氢氧化钠水溶液，调pH至8，萃取分液，水相用500mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相用400mL饱和食盐水洗涤两次，得到有机相。
用碱水调节pH至弱碱性，可确保将前一步生成的磷酸转化为磷酸根离子，并使其留在水相，避免其残留在产物中，影响产物纯度。萃取所用有机溶剂与溴代反应中所用有机溶剂相同，处理简单。
③将有机相用机械油泵减压浓缩，油泵压力0.5毫米汞柱，馏出温度在80～90℃之间的组分，得到浅黄色液体的粗品330g。
减压浓缩是让溶剂蒸出，此处指代的是有机溶剂二氯甲烷，让包含3-甲氧基苯乙基溴的溶质留在液体中。
④使用10cm精馏柱精馏得到目标产品3-甲氧基苯乙基溴。产品气相纯度99％，收率58％。
精馏是利用3-甲氧基苯乙基溴与粗品中其他成分的沸点差异进行分离提纯的步骤。过长的精馏柱需要更高的精馏温度还有更大的蒸气压，温度过高会使产品纯度降低，部分产品分解；精馏柱太短，产品与杂质不容易分离，精馏出来的产品纯度无法得到保证。按照经验，精馏柱长度选择在10～20cm长度为宜。
实施例2：
①室温下向反应瓶中加入318g 3-甲氧基苯乙醇(2.1mol，1.0eq)和1300ml的二氯甲烷，冷却至-10℃左右，将283g三溴化磷(1.05mol，0.5eq)溶于200mL的二氯甲烷，然后分5h滴入3-甲氧基苯乙醇的二氯甲烷溶液中，然后自然升至室温，反应过夜约11小时，TLC显示反应已结束得到淡黄色澄清液体。
②冰水浴下滴加40g/1000ml的氢氧化钠水溶液，调pH至7，萃取分液，水相用500mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相用400mL饱和食盐水洗涤两次，得到有机相。
③将有机相用机械油泵减压浓缩，油泵压力0.5毫米汞柱，馏出温度在80～90℃之间的组分，得到浅黄色液体的粗品300g。
④使用20cm精馏柱精馏得到目标产品3-甲氧基苯乙基溴。产品气相纯度97.5％，收率56％。
实施例3：
①室温下向反应瓶中加入318g 3-甲氧基苯乙醇(2.1mol，1.0eq)和1300ml的二氯甲烷，冷却至10℃左右，将283g三溴化磷(1.05mol，0.5eq)溶于200mL的二氯甲烷，然后分5h滴入3-甲氧基苯乙醇的二氯甲烷溶液中，然后自然升至室温，反应过夜约10小时，TLC显示反应已结束得到淡黄色澄清液体。
②冰水浴下滴加40g/1000ml的氢氧化钠水溶液，调pH至9，萃取分液，水相用500mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相用400mL饱和食盐水洗涤两次，得到有机相。
③将有机相用机械油泵减压浓缩，油泵压力0.5毫米汞柱，馏出温度在80～90℃之间的组分，得到浅黄色液体的粗品300g。
④使用10cm精馏柱精馏得到目标产品3-甲氧基苯乙基溴。产品气相纯度97％，收率57％。
综上，本方法制得的3-甲氧基苯乙基溴具有97％以上的纯度和55％以上的收率，且副产物少，容易处理。
以上所述的仅是本发明的一些实施方式。对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种3-甲氧基苯乙基溴的制备方法，其特征在于步骤包括：
①反应：将3-甲氧基苯乙醇和三溴化磷分别溶于有机溶剂，在冰水浴环境下，在3-甲氧基苯乙醇溶液中慢慢滴加足量的三溴化磷溶液，滴完后回到室温，搅拌反应，得到淡黄色澄清液体；
②萃取：在冰水浴环境下，在所述淡黄色澄清液体中滴加氢氧化钠溶液，调节pH至7～9，萃取分液，水相用有机溶剂萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，得到有机相；
③浓缩：将有机相减压浓缩，得到浅黄色液态的粗品；
④精馏：在0.5mm汞柱的油泵压力下，精馏出温度在80～90℃之间的组分，得到3-甲氧基苯乙基溴成品。
2.根据权利要求1所述的3-甲氧基苯乙基溴的制备方法，其特征在于：所述步骤①和步骤②所述的有机溶剂为二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的3-甲氧基苯乙基溴的制备方法，其特征在于：所述步骤①中3-甲氧基苯乙醇与三溴化磷的用量摩尔比为2:1。
4.根据权利要求1所述的3-甲氧基苯乙基溴的制备方法，其特征在于：所述步骤①中反应温度为-10～10℃，滴加时间为5小时，搅拌反应10～12小时，并以TLC分析表征反应终点。
5.根据权利要求1所述的3-甲氧基苯乙基溴的制备方法，其特征在于：所述步骤④采用的精馏柱的长度为10～20cm。
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