CN112174800B - 一种2,5-二甲氧基苯乙酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种2,5‑二甲氧基苯乙酸的制备方法，该方法包括以下步骤：A、将1,4‑二甲氧基苯、N‑溴代琥珀酰亚胺与催化剂加入溶剂中反应，将反应体系进行分液与萃取，同时合并、干燥与减压浓缩有机相，最终减压蒸馏得到2‑溴‑1,4‑二甲氧基苯；B、在氩气保护下，取步骤A得到的2‑溴‑1,4‑二甲氧基苯、溴乙酸酯、催化剂与镁条置于溶剂中反应，然后萃取、洗涤、干燥和蒸馏得到2‑(2,5‑二甲氧基苯基)乙酸甲酯；C、取步骤B得到的2‑(2,5‑二甲氧基苯基)乙酸酯进行水解，然后将反应体系经过抽滤、干燥，最终得到2,5‑二甲氧基苯乙酸；本发明方法得到的2,5‑二甲氧基苯乙酸的收率以及总收率均高于通过Willgerodt‑Kindler法合成的2,5‑二甲氧基苯乙酸。

Description

一种2,5-二甲氧基苯乙酸的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种2,5-二甲氧基苯乙酸的制备方法。
背景技术
帕金森氏病(Parkinson’s disease,PD)是一种常见的神经系统退行性疾病，主要临床症状为肌肉震颤、僵直、运动困难、身体姿势和运动平衡失调。进一步发展还会出现识别、知觉、记忆障碍及明显痴呆。
PD的主要病理特征是患者黑质致密体部位多巴胺能神经元变性，纹状体内多巴胺能神经递质含量显著减少。导致多巴胺能神经元变性的原因迄今不明，遗传、感染、免疫功能异常、衰老、体内外的神经毒素等因素对PD发病均起一定的作用，氧化应激和线粒体功能受损在PD的发病中也有十分重要的作用。
目前PD的治疗主要包括药物治疗、手术治疗和基因治疗。其中药物治疗在临床仍占主要地位，临床研究发现芬乐胺对PD的治疗具有积极作用，同时毒性低、安全性好，而芬乐胺的合成中需要2,5-二甲氧基苯乙酸作为起始原料，而目前报道中通过Willgerodt-Kindler法合成系列芳基乙酸化合物，而2,5-二甲氧基苯乙酸通过该方法制备得到，其收率较低，成本高，难以满足市场需求。
发明内容
本发明为了解决上述技术问题提供一种2,5-二甲氧基苯乙酸的制备方法。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种2,5-二甲氧基苯乙酸的制备方法，包括以下步骤：
A、将1,4-二甲氧基苯、N-溴代琥珀酰亚胺与催化剂加入溶剂中反应，将反应体系进行分液与萃取，同时合并、干燥与减压浓缩有机相，最终减压蒸馏得到2-溴-1,4-二甲氧基苯；
B、在氩气保护下，取步骤A得到的2-溴-1,4-二甲氧基苯、溴乙酸酯、催化剂与镁条置于溶剂中反应，然后经过萃取、洗涤、干燥和蒸馏得到2-(2,5-二甲氧基苯基)乙酸酯；
C、取步骤B得到的2-(2,5-二甲氧基苯基)乙酸酯进行水解，然后反应体系经过抽滤、干燥，最终得到2,5-二甲氧基苯乙酸。
本发明的有益效果是：本发明方法得到的2，5-二甲氧基苯乙酸的收率以及总收率均高于通过Willgerodt-Kindler法合成的2,5-二甲氧基苯乙酸，同时本发明方法原料易得，没有大量废水废气产生，不含硫废物，利于环保。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，在步骤A中，所述1,4-二甲氧基苯与N-溴代琥珀酰亚胺摩尔比1：1.05-1：1.2。
进一步，在步骤A中，所述反应温度控制在20℃-30℃。
进一步，在步骤A中，所述催化剂为氯化金。
进一步，在步骤A中，所述溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷。
进一步，在步骤B中，所述溴乙酸酯为溴乙酸甲酯或溴乙酸乙酯，所述2-溴-1,4-二甲氧基苯与溴乙酸酯摩尔比1:1-1:2。
进一步，在步骤B中，所述反应温度控制在25℃-35℃。
进一步，在步骤B中，所述催化剂为氯化钴和/或N,N,N',N'-四甲基乙二胺。
进一步，在步骤B中，所述溶剂为四氢呋喃。
进一步，在步骤C中，所述水解为碱作用下催化水解，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，所述2-(2,5-二甲氧基苯基)乙酸酯与碱质量比为5:0.96。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
本发明反应路线如下所示：
实施例1
A、在500mL三口圆底烧瓶中加1,4-二甲氧基苯9.96g(0.07208mol)，N-溴代琥珀酰亚胺13.47g(0.07568mol)，AuCl3(0.003mmol)，二氯甲烷80mL，将混合物在25℃搅拌反应2小时，向反应体系中加水40mL搅拌30min，分液，水相用40mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，浓缩残余物再减压蒸馏得无色液体2-溴-1,4-二甲氧基苯15.3g，收率98％，HPLC 98.2％；
B、在500mL三口圆底烧瓶中加入2-溴-1,4-二甲氧基苯10.85g(0.05mol)、溴乙酸甲酯7.64g(0.05mol)、CoCl2 65mg(0.5mmol)、镁条1.44g(0.06mol)、N,N,N',N'-四甲基乙二胺116mg(1mmol)、250mL无水四氢呋喃，在氩气保护下，25℃搅拌反应2h，加入饱和氯化氨溶液，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸出乙酸乙酯后，再减压蒸馏得无色液体2-(2,5-二甲氧基苯基)乙酸甲酯8.51g，收率81％,HPLC 98.1％；
C、在500mL三口圆底烧瓶中加2-(2,5-二甲氧基苯基)乙酸甲酯5g(0.02378mol)，水25mL，甲醇25mL，氢氧化钠0.96g(0.024mol)室温搅拌反应4h，向反应体系滴加浓盐酸调pH值到3-4，降温到0-10℃，搅拌30min，抽滤，干燥，得产物2,5-二甲氧基苯乙酸4.47g，收率96％,HPLC 98.5％，总收率为76.2％。
1HNMR(400MHz,DMSO):δ3.46(s,2H),3.67(s,6H),6.78(s,2H),6.87(d,1H),12.1(s,1H)。
MS(ESI)：196。
实施例2
A、在500mL三口圆底烧瓶中加1,4-二甲氧基苯9.96g(0.07208mol)，N-溴代琥珀酰亚胺14.11g(0.07928mol)，AuCl3(0.003mmol)，三氯甲烷80mL，将混合物在30℃搅拌反应1.5小时，向反应体系中加水40mL搅拌30min，分液，水相用40mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，浓缩残余物再减压蒸馏得无色液体2-溴-1,4-二甲氧基苯15.17g，收率97％，HPLC 98.2％；
B、在500mL三口圆底烧瓶中加入2-溴-1,4-二甲氧基苯10.85g(0.05mol)、溴乙酸甲酯8.4g(0.055mol)、CoCl2 65mg(0.5mmol)、镁条1.44g(0.06mol)、N,N,N',N'-四甲基乙二胺116mg(1mmol)、250mL无水四氢呋喃，在氩气保护下，30℃搅拌反应3h，加入饱和氯化氨溶液，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸出乙酸乙酯后，再减压蒸馏得无色液体2-(2,5-二甲氧基苯基)乙酸甲酯8.61g，收率82％,HPLC98.3％；
C、在500mL三口圆底烧瓶中加2-(2,5-二甲氧基苯基)乙酸甲酯5g(0.02378mol)，水25mL，甲醇25mL，氢氧化钠0.96g(0.024mol)室温搅拌反应4h，向反应体系滴加浓盐酸调pH值到3-4，降温到0-10℃，搅拌30min，抽滤，干燥，得产物2,5-二甲氧基苯乙酸4.47g，收率96％,HPLC 98.5％，总收率为76.4％。
1HNMR(400MHz,DMSO):δ3.46(s,2H),3.67(s,6H),6.78(s,2H),6.87(d,1H),12.1(s,1H)。
MS(ESI)：196。
实施例3
A、在500mL三口圆底烧瓶中加1,4-二甲氧基苯9.96g(0.07208mol)，N-溴代琥珀酰亚胺15.39g(0.08649mol)，AuCl3(0.003mmol)，二氯甲烷80mL，将混合物在20℃搅拌反应3小时，向反应体系中加水40mL搅拌30min，分液，水相用40mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，浓缩残余物再减压蒸馏得无色液体2-溴-1,4-二甲氧基苯15.24g，收率97.5％，HPLC 98.2％；
B、在500mL三口圆底烧瓶中加入2-溴-1,4-二甲氧基苯10.85g(0.05mol)、溴乙酸甲酯9.17g(0.06mol)、CoCl2 65mg(0.5mmol)、镁条1.44g(0.06mol)、N,N,N',N'-四甲基乙二胺116mg(1mmol)、250mL无水四氢呋喃，在氩气保护下，35℃搅拌反应3h，加入饱和氯化氨溶液，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸出乙酸乙酯后，再减压蒸馏得无色液体2-(2,5-二甲氧基苯基)乙酸甲酯8.72g，收率83％,HPLC 98.8％；
C、在500mL三口圆底烧瓶中加2-(2,5-二甲氧基苯基)乙酸甲酯5g(0.02378mol)，水25mL，甲醇25mL，氢氧化钠0.96g(0.024mol)室温搅拌反应4h，向反应体系滴加浓盐酸调pH值到3-4，降温到0-10℃，搅拌30min，抽滤，干燥，得产物2,5-二甲氧基苯乙酸4.47g，收率96％,HPLC98.5％，总收率为77.7％。
1HNMR(400MHz,DMSO):δ3.46(s,2H),3.67(s,6H),6.78(s,2H),6.87(d,1H),12.1(s,1H)。
MS(ESI)：196。
实施例4
A、在500mL三口圆底烧瓶中加1,4-二甲氧基苯9.96g(0.07208mol)，N-溴代琥珀酰亚胺13.47g(0.07568mol)，AuCl3(0.003mmol)，二氯甲烷80mL，将混合物在25℃搅拌反应2小时，向反应体系中加水40mL搅拌30min，分液，水相用40mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，浓缩残余物再减压蒸馏得无色液体2-溴-1,4-二甲氧基苯15.3g，收率98％，HPLC 98.2％；
B、在500mL三口圆底烧瓶中加入2-溴-1,4-二甲氧基苯10.85g(0.05mol)、溴乙酸乙酯8.35g(0.05mol)、CoCl2 65mg(0.5mmol)、镁条1.44g(0.06mol)、N,N,N',N'-四甲基乙二胺116mg(1mmol)、250mL无水四氢呋喃，在氩气保护下，25℃搅拌反应2h，加入饱和氯化氨溶液，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸出乙酸乙酯后，再减压蒸馏得无色液体2-(2,5-二甲氧基苯基)乙酸乙酯8.97g，收率80％,HPLC 98.0％；
C、在500mL三口圆底烧瓶中加2-(2,5-二甲氧基苯基)乙酸乙酯5.33g(0.024mol)，水25mL，甲醇25mL，氢氧化钠0.96g(0.024mol)室温搅拌反应4h，向反应体系滴加浓盐酸调pH值到3-4，降温到0-10℃，搅拌30min，抽滤，干燥，得产物2,5-二甲氧基苯乙酸4.47g，收率95％,HPLC 98.2％，总收率为74.5％。
1HNMR(400MHz,DMSO):δ3.46(s,2H),3.67(s,6H),6.78(s,2H),6.87(d,1H),12.1(s,1H)。
MS(ESI)：196。
对比例
对比例采用Willgerodt-Kindler法合成2,5-二甲氧基苯乙酸，其合成路线与具体合成过程如下所示：
第一步：在500mL三口圆底反应瓶中加1,4-二甲氧基苯20g(0.1447mol)，无水二氯甲烷200mL，降温到0-10℃，加AlCl3 19.3g(0.4341mol)，搅拌45min，滴加乙酰氯12.5g(0.1591mol)，0-10℃搅拌反应3h，滴加稀盐酸，滴加完毕分液，水相用二氯甲烷萃取三次，每次150mL，合并有机相，干燥，减压浓缩去除二氯甲烷，粗品用乙酸乙酯：己烷＝1:10纯化，得到2，5-二甲氧基苯乙酮19.2g，收率75％；
第二步：在250mL三口圆底反应瓶中加2，5-二甲氧基苯乙酮20.3g(0.113mol)，吗啉12.3g和硫5.3g(0.17mol)，悬浮液室温搅拌1小时，加热到140℃下回流反应6.5小时，降温到室温，将反应液倒入冰水(150mL)中，过滤，用水(100mL)洗涤，将滤饼溶于乙醇(160mL)和KOH(90g 50％水溶液)的溶液中，将该溶液在105℃在回流下搅拌15小时，然后将反应溶液真空浓缩，将残余物用水(50mL)稀释，用浓盐酸强烈酸化，用CH2Cl2萃取3次，每次150mL，合并的有机层经MgSO4干燥，并在真空下除去溶剂，将残余物加入水(150mL)中，并用KOH水溶液使溶液呈强碱性。用CH2Cl2(1×150mL和3×50mL)洗涤水相，并用浓盐酸强烈酸化，然后将水相用CH2Cl2(200mL和6×50mL)萃取，合并有机层经MgSO4干燥，并在真空下除去溶剂。得产物12.8g，收率58％，总收率为43.5％。
通过上述实施例1-4与对比例可知，本发明方法得到的2,5-二甲氧基苯乙酸的收率以及总收率均高于通过Willgerodt-Kindler法合成的2,5-二甲氧基苯乙酸，同时本发明方法原料易得，没有大量废水废气产生，不含硫废物，此外现有技术(Willgerodt-Kindler法)中使用了三氯化铝会产生大量废水以及恶臭的硫化氢，不利于环保。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种2,5-二甲氧基苯乙酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A、将1,4-二甲氧基苯、N-溴代琥珀酰亚胺与氯化金加入溶剂中反应，将反应体系进行分液与萃取，同时合并、干燥与减压浓缩有机相，最终减压蒸馏得到2-溴-1,4-二甲氧基苯；
B、在氩气保护下，取步骤A得到的2-溴-1,4-二甲氧基苯、溴乙酸酯、催化剂与镁条置于溶剂中反应，然后经过萃取、洗涤、干燥和蒸馏得到2-（2,5-二甲氧基苯基）乙酸酯；所述催化剂为氯化钴和/或N,N,N',N'-四甲基乙二胺；
C、取步骤B得到的2-（2,5-二甲氧基苯基）乙酸酯进行水解，然后反应体系经过抽滤、干燥，最终得到2,5-二甲氧基苯乙酸。
2.根据权利要求1所述一种2,5-二甲氧基苯乙酸的制备方法，其特征在于，在步骤A中，所述1,4-二甲氧基苯与N-溴代琥珀酰亚胺摩尔比1：1.05-1：1.2。
3.根据权利要求1所述一种2,5-二甲氧基苯乙酸的制备方法，其特征在于，在步骤A中，所述反应温度控制在20℃-30℃。
4.根据权利要求1所述一种2,5-二甲氧基苯乙酸的制备方法，其特征在于，在步骤A中，所述溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷。
5.根据权利要求1所述一种2,5-二甲氧基苯乙酸的制备方法，其特征在于，在步骤B中，所述溴乙酸酯为溴乙酸甲酯或溴乙酸乙酯，所述2-溴-1,4-二甲氧基苯与溴乙酸酯摩尔比1:1-1:2。
6.根据权利要求1所述一种2,5-二甲氧基苯乙酸的制备方法，其特征在于，在步骤B中，所述反应温度控制在25℃-35℃。
7.根据权利要求1所述一种2,5-二甲氧基苯乙酸的制备方法，其特征在于，在步骤B中，所述溶剂为四氢呋喃。
8.根据权利要求1所述一种2,5-二甲氧基苯乙酸的制备方法，其特征在于，在步骤C中，所述水解为碱作用下催化水解，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，所述2-（2,5-二甲氧基苯基）乙酸酯与碱质量比为5:0.96。
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