CN113227102A - Par4抑制剂的结晶形式 - Google Patents

Abstract

本发明涉及式(I)的化合物的共晶、用于制备所述共晶的方法、其药物组合物、以及使用所述共晶治疗或预防血栓栓塞性障碍的方法，在所述共晶中所述共形成体分子是琥珀酸或柠檬酸。

Description

PAR4抑制剂的结晶形式

相关申请的交叉引用

根据35 U.S.C.§119(e)，本申请有权享有2018年12月21日提交的美国临时专利申请号62/783,223的优先权，将所述美国临时专利申请以其整体并入本文。

技术领域

本发明涉及蛋白酶激活受体-4(PAR4)拮抗剂4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺的共晶。本发明还涉及制造方法、药物组合物、和使用本发明的共晶的方法。

背景技术

尽管可获得抗凝血剂诸如华法林

肝素、低分子量肝素(LMWH)、合成五糖、以及抗血小板剂诸如阿司匹林和氯吡格雷

但是血栓栓塞性疾病在发达国家仍然是主要死亡原因。

目前的抗血小板疗法具有局限性，包括出血风险增加以及部分功效(在20％至30％范围内的相对心血管风险降低)。因此，发现和开发安全且有效的口服或肠胃外抗血栓药物用于预防和治疗大范围的血栓栓塞性障碍仍然是一个重要的目标。

α-凝血酶是血小板聚集和脱颗粒最有效的已知激活剂。血小板的激活与动脉粥样血栓形成性血管闭塞有因果关系。凝血酶通过切割G蛋白偶联受体(被称为蛋白酶激活受体(PAR))来激活血小板。PAR提供了在N末端细胞外结构域中存在的它们自己的隐蔽性配体，所述配体通过蛋白水解切割而未被掩蔽，随后与受体分子内结合以诱导信号传导(束缚配体机制(tethered ligand mechanism)；Coughlin,S.R.,Nature,407:258-264(2000))。在蛋白水解激活后模拟新形成N末端的序列的合成肽可以诱导信号传导而不依赖受体切割。血小板是动脉粥样血栓形成性事件的关键参与者。人血小板表达至少两种凝血酶受体，通常被称为PAR1和PAR4。已经广泛地研究了PAR1的抑制剂，并且包括沃拉帕沙(vorapaxar)和阿托帕沙(atopaxar)在内的几种化合物已进入晚期临床试验阶段。最近，在ACS患者的TRACER III期试验中，沃拉帕沙没有显著降低心血管事件，但是显著增加了大出血的风险(Tricoci,P.等人,N.Eng.J.Med.,366(1):20-33(2012))。因此，仍然需要发现功效增加且出血副作用降低的新的抗血小板剂。

式(I)的化合物4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物(I))是PAR4抑制剂，并且其合成、和制备为游离形式固体材料、和用途描述在WO 2013/163279中。

发明内容

本发明涉及包含式(I)的化合物，

和琥珀酸或柠檬酸的共晶、包含它们的药物组合物、和通过向有需要的患者或哺乳动物施用有效量的所述共晶来治疗或预防血栓栓塞性障碍。

附图说明

图1示出了针对式(I)的化合物的琥珀酸共晶的模拟(底部，由在室温下生成的原子坐标计算)和实验(顶部)PXRD图。

图2示出了式(I)的化合物的琥珀酸共晶的DSC。

图3示出了式(I)的化合物的琥珀酸共晶的TGA。

图4示出了式(I)的化合物的琥珀酸共晶的FT-拉曼光谱。

图5示出了式(I)的化合物的琥珀酸共晶的FT-IR光谱。

图6示出了针对式(I)的化合物的柠檬酸共晶的N-1形式的模拟(底部，由在室温下生成的原子坐标计算)和实验(顶部)PXRD图。

图7示出了式(I)的化合物的柠檬酸共晶的N-1形式的DSC。

图8示出了式(I)的化合物的柠檬酸共晶的N-1形式的TGA。

图9示出了式(I)的化合物的柠檬酸共晶的N-1形式的FT-拉曼。

图10示出了式(I)的化合物的柠檬酸共晶的N-1形式的C-13 CPMAS SSNMR。

图11示出了式(I)的化合物的柠檬酸共晶的N-1形式的FT-IR。

图12示出了式(I)的化合物的柠檬酸共晶的N-2形式的模拟(底部，由在室温下生成的原子坐标计算)和实验(顶部)PXRD图。

图13示出了式(I)的化合物的柠檬酸共晶的N-2形式的DSC。

图14示出了式(I)的化合物的柠檬酸共晶的N-2形式的TGA。

图15示出了式(I)的化合物的柠檬酸共晶和琥珀酸共晶的溶解与式(I)的化合物的游离形式的溶解。

图16示出了式(I)的化合物的柠檬酸共晶和琥珀酸共晶在犬中的药代动力学(PK)特征曲线。

具体实施方式

在本发明的一个实施方案中是式(I)的化合物和共形成体的共晶，其中所述共形成体是柠檬酸或琥珀酸

在本发明的另一个实施方案中，所述共形成体是琥珀酸。

在另一个实施方案中，式(I)的化合物和琥珀酸的共晶的特征在于以下中的一种或多种：

a)具有基本上等于以下的晶胞参数的单晶结构：

其中所述单晶结构的测量是在室温下；

b)观察到的PXRD图基本上如图1所示；

c)包含4个或更多个选自以下的2θ值的PXRD图：4.5±0.2、9.5±0.2、14.6±0.2、16.3±0.2、17.6±0.2、21.4±0.2、22.4±0.2、和25.9±0.2(在室温下获得并且

d)基本上如图5所示的红外光谱；和/或

e)基本上如图6所示的FT-拉曼光谱。

在另一个实施方案中，式(I)的化合物和琥珀酸的共晶具有1:0.5的式(I)的化合物与琥珀酸的比率。

在本发明的另一个实施方案中，所述共形成体是柠檬酸。

在另一个实施方案中，式(I)的化合物和柠檬酸的共晶呈N-1形式并且特征在于以下中的一种或多种：

a)具有基本上等于以下的晶胞参数的单晶结构：

b)基本上如图6所示的PXRD图；和/或

c)包含四个或更多个选自以下的2θ值(在室温下

)的x射线粉末衍射图：6.4±0.2、12.7±0.2、14.4±0.2、17.1±0.2、23.9±0.2、25.0±0.2、和26.6±0.2。

在本发明的另一个实施方案中，式(I)的化合物和柠檬酸的共晶具有1:1的比率。

在本发明的另一个实施方案中，式(I)的化合物和柠檬酸的共晶基本上由形式N-1组成。

在本发明的另一个实施方案中，式(I)的化合物和柠檬酸的共晶包含形式N-1。

在另一个实施方案中，式(I)的化合物和柠檬酸的共晶呈N-2形式并且特征在于以下中的一种或多种：

a)具有基本上等于以下的晶胞参数的单晶结构：

b)基本上如图12所示的PXRD图；和/或

c)包含四个或更多个选自以下的2θ值(在室温下

)的x射线粉末衍射图：4.6±0.2、5.5±0.2、8.4±0.2、11.3±0.2、14.6±0.2、16.4±0.2、21.0±0.2、24.2±0.2、和25.2±0.2。

在本发明的另一个实施方案中，式(I)的化合物和柠檬酸的共晶的N-1形式具有1:1的比率。

在本发明的另一个实施方案中，式(I)的化合物和柠檬酸的共晶的N-2形式具有1:1的比率。

在本发明的另一个实施方案中，式(I)的化合物和柠檬酸的共晶基本上由形式N-2组成。

在本发明的另一个实施方案中，式(I)的化合物和柠檬酸的共晶包含形式N-2。

在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及任一种呈基本上纯的形式的共晶。

在本发明的另一个实施方案中，所述琥珀酸共晶的特征在于具有4个或更多个、5个或更多个、或6个或更多个选自以下的2θ值的PXRD：4.5±0.2、9.5±0.2、14.6±0.2、16.3±0.2、17.6±0.2、21.4±0.2、22.4±0.2、和25.9±0.2(在室温下

)。

在本发明的另一个实施方案中，所述琥珀酸共晶的特征在于具有至少一个或多个选自以下的2θ值的PXRD：4.5±0.2、9.5±0.2、14.6±0.2、16.3±0.2、17.6±0.2、21.4±0.2、22.4±0.2、和25.9±0.2(在室温下

)。

在本发明的另一个实施方案中，所述琥珀酸共晶的特征在于具有4个或更多个、或5个或更多个选自以下的2θ值的PXRD：4.5±0.2、9.5±0.2、14.6±0.2、16.3±0.2、17.6±0.2、和25.9±0.2(在室温下

)。

在本发明的另一个实施方案中，所述琥珀酸共晶的特征在于具有4个或更多个、或5个或更多个、或6个或更多个选自以下的2θ值的PXRD：4.5±0.2、9.5±0.2、14.6±0.2、16.3±0.2、17.6±0.2、和25.9±0.2(在室温下

)。

在本发明的另一个实施方案中，所述琥珀酸共晶具有单晶结构，所述单晶结构具有基本上等于以下的晶胞参数：

在另一个实施方案中，所述琥珀酸共晶的特征在于基本上符合图5的FT-IR。在另一个实施方案中，所述琥珀酸共晶的特征在于在1627.9、1704.4、和3102.1cm^-1(±0.4cm^-1)处具有峰的FT-IR光谱。

在另一个实施方案中，所述琥珀酸共晶的特征在于基本上符合图4的FT-拉曼。在另一个实施方案中，所述琥珀酸共晶的特征在于在975.3、1185.0、1242.9、1455.6、和3104.4cm^-1(±0.3cm^-1)处具有峰的FT-拉曼光谱。

在另一个实施方案中，所述柠檬酸共晶的N-1形式的特征在于基本上符合图6的PXRD。在另一个实施方案中，所述柠檬酸共晶的N-1形式的特征在于具有4个或更多个、或5个或更多个、或6个或更多个选自以下的2θ值的PXRD：6.4±0.2、12.7±0.2、14.4±0.2、17.1±0.2、23.9±0.2、25.0±0.2、和26.6±0.2(在室温下

)。在另一个实施方案中，所述柠檬酸共晶的N-1形式的特征在于具有至少一个或多个选自以下的2θ值的PXRD：6.4±0.2、12.7±0.2、14.4±0.2、17.1±0.2、23.9±0.2、25.0±0.2、和26.6±0.2(在室温下

)。在另一个实施方案中，所述柠檬酸共晶的N-1形式的特征在于包含选自以下的2θ值的PXRD：6.4±0.2、12.7±0.2、14.4±0.2、和26.6±0.2(在室温下

)。

在另一个实施方案中，所述柠檬酸共晶的N-1形式具有单晶结构，所述单晶结构具有基本上等于具有基本上等于以下的晶胞参数的单晶结构的晶胞参数：

在另一个实施方案中，所述柠檬酸共晶的N-1形式的特征在于基本上符合图11的FT-IR。在另一个实施方案中，所述柠檬酸共晶的N-1形式的特征在于在1585.7、1725.9、和3150.5cm^-1(±0.4cm^-1)处的峰处具有峰的FT-IR光谱。

在另一个实施方案中，所述柠檬酸共晶的N-1形式的特征在于基本上符合图9的FT-拉曼。在另一个实施方案中，所述柠檬酸共晶的N-1形式的特征在于在755.3、807.7、982.1、1191.2、1367.8、1450.6、和2978.9cm^-1(±0.3cm^-1)处具有峰的FT-拉曼光谱。

在另一个实施方案中，所述柠檬酸共晶的N-2形式的特征在于基本上符合图12的PXRD。在另一个实施方案中，所述柠檬酸共晶的N-2形式的特征在于具有4个或更多个、或5个或更多个、或6个或更多个选自以下的2θ值的PXRD：4.6±0.2、5.5±0.2、8.4±0.2、11.3±0.2、14.6±0.2、16.4±0.2、21.0±0.2、24.2±0.2、和25.2±0.2。在另一个实施方案中，所述柠檬酸共晶的N-2形式的特征在于具有至少一个或多个选自以下的2θ值的PXRD：4.6±0.2、5.5±0.2、8.4±0.2、11.3±0.2、14.6±0.2、16.4±0.2、21.0±0.2、24.2±0.2、和25.2±0.2。在另一个实施方案中，所述柠檬酸共晶的N-1形式的特征在于包含选自4个或更多个、或5个或更多个选自以下的2θ值的2θ值的PXRD：4.6±0.2、14.6±0.2、16.4±0.2、21.0±0.2、和25.2±0.2。(在室温下

)。

在另一个实施方案中，所述柠檬酸共晶的N-2形式具有单晶结构，所述单晶结构具有基本上等于以下的晶胞参数：

在另一个实施方案中，本发明描述了一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种式(I)的化合物的共晶形式和药学上可接受的载体。

在另一个实施方案中，本发明描述了一种用于治疗血栓栓塞性障碍的方法，所述方法包括向需要此类治疗的宿主施用治疗有效量的至少一种式(1)的化合物的共晶形式。

在一些实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物进一步包含另一种或多种治疗剂。在优选实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其中所述另外的一种或多种治疗剂是抗血小板剂或其组合。优选地，所述一种或多种抗血小板剂是P2Y12拮抗剂和/或阿司匹林。优选地，所述P2Y12拮抗剂是氯吡格雷、替格瑞洛、或普拉格雷。在另一个优选实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其中所述另外的一种或多种治疗剂是抗凝血剂或其组合。优选地，所述一种或多种抗凝血剂是FXa抑制剂或凝血酶抑制剂。优选地，所述FXa抑制剂是阿哌沙班或利伐沙班。优选地，所述凝血酶抑制剂是达比加群。

在一些实施方案中，本发明提供了一种用于治疗或预防血栓栓塞性障碍的方法，所述方法包括向需要此类治疗或预防的受试者(例如，人)施用治疗有效量的至少一种本文公开的式(I)的化合物的共晶形式(例如，琥珀酸共晶、柠檬酸共晶、柠檬酸共晶N-1、或柠檬酸共晶N-2)的步骤。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗血栓栓塞性障碍或一级或二级预防血栓栓塞性障碍的方法，所述方法包括向有需要的患者(例如，人)施用治疗有效量的一种本文公开的式(I)的化合物的共晶形式(例如，琥珀酸共晶、柠檬酸共晶、柠檬酸共晶N-1、或柠檬酸共晶N-2)的步骤，其中所述血栓栓塞性障碍选自动脉心血管血栓栓塞性障碍、静脉心血管血栓栓塞性障碍、脑血管血栓栓塞性障碍、和心脏腔室中或外周循环中的血栓栓塞性障碍。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗血栓栓塞性障碍或一级或二级预防血栓栓塞性障碍的方法，所述方法包括向有需要的患者(例如，人)施用治疗有效量的一种本文公开的式(I)的化合物的共晶形式(例如，琥珀酸共晶、柠檬酸共晶、柠檬酸共晶N-1、或柠檬酸共晶N-2)的步骤，其中所述血栓栓塞性障碍选自急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、ST-升高型心肌梗塞、非ST-升高型心肌梗塞、心房颤动、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、癌症相关性血栓形成、和由医疗植入物、装置和手术(其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面)引起的血栓形成。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗血栓栓塞性障碍或一级或二级预防血栓栓塞性障碍的方法，所述方法包括向有需要的患者(例如，人)施用治疗有效量的一种本文公开的式(I)的化合物的共晶形式(例如，琥珀酸共晶、柠檬酸共晶、柠檬酸共晶N-1、或柠檬酸共晶N-2)的步骤，其中所述血栓栓塞性疾病选自急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、ST-升高型心肌梗塞和非ST-升高型心肌梗塞。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗血栓栓塞性障碍或一级或二级预防血栓栓塞性障碍的方法，所述方法包括向有需要的患者(例如，人)施用治疗有效量的一种本文公开的式(I)的化合物的共晶形式(例如，琥珀酸共晶、柠檬酸共晶、柠檬酸共晶N-1、或柠檬酸共晶N-2)的步骤，其中所述血栓栓塞性障碍选自短暂性脑缺血发作和中风。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗血栓栓塞性障碍或一级或二级预防血栓栓塞性障碍的方法，所述方法包括向有需要的患者(例如，人)施用治疗有效量的一种本文公开的式(I)的化合物的共晶形式(例如，琥珀酸共晶、柠檬酸共晶、柠檬酸共晶N-1、或柠檬酸共晶N-2)的步骤，其中所述血栓栓塞性障碍是外周动脉疾病。

在另一个实施方案中，本发明包括如上所述的方法，其中所述血栓栓塞性障碍选自不稳定性心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房颤动、初次心肌梗塞、复发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、以及由医疗植入物、装置或手术(其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面)引起的血栓形成。

在一些实施方案中，本发明包括抑制或预防血小板聚集的方法，所述方法包括向有需要的受试者(诸如人)施用治疗有效量的一种本文公开的式(I)的化合物的共晶形式(例如，琥珀酸共晶、柠檬酸共晶、柠檬酸共晶N-1、或柠檬酸共晶N-2)的步骤。

在仍又甚至进一步的实施方案中，化合物(I)的各个共晶形式基本上是纯的。

在仍又另一个实施方案中，基于化合物(I)的各个共晶形式的重量，化合物(I)的各个共晶形式含有至少约90wt.％、优选至少约95wt.％、并且更优选至少约99wt.％的化合物(I)。

在另一个实施方案中，式(I)的化合物可以具有本文所述的共晶的混合物。

本发明包括式(I)的化合物的共晶在疗法中的用途。

本发明涉及式(I)的化合物的共晶在制备用于治疗或预防血栓栓塞性障碍的药剂中的用途。

在制备药物组合物时，寻求具有所希望的特性(诸如例如溶解速率、溶解度、生物利用度、和/或储存稳定性)的平衡的活性成分的形式。例如，寻求具有足够的溶解度、生物利用度和储存稳定性的活性成分的形式，以防止足够可溶和生物可利用的形式在储存期间转化为具有不希望的溶解度和/或生物利用度特征的另一种形式。

本发明提供了化合物(I)的至少一种共晶形式，其出人意料地提供了药物组合物中寻求的特性的平衡。本发明还涉及其他重要方面。

本发明还涵盖本文提到的本发明的替代方面的所有组合。应当理解，本发明的任何和所有实施方案可以与任何其他实施方案结合使用以描述本发明的另外的实施方案。此外，实施方案的任何要素都意在与任何实施方案中的任何和所有其他要素组合以描述另外的实施方案。

定义

在阅读以下详细描述后，本领域普通技术人员可以更容易地理解本发明的特征和优点。应当理解，出于清楚的原因，在单独的实施方案的上下文中所述的本发明的某些特征也可以组合以形成单个实施方案。相反，出于简洁的原因，在单个实施方案的上下文中所述的本发明的各种特征也可以被组合以形成其子组合。

本文用来表征特定形式的名称，例如“N-1”等，仅是根据本文提供的表征信息进行解释的标识符，并且不应受限制以排除具有相似或相同物理和化学特征的任何其他物质。

本文阐述的定义优先于通过引用并入本文的任何专利、专利申请和/或专利申请出版物中阐述的定义。

所有在单词“约”前面表示成分的数量、重量百分比、温度等的数字均应仅理解为近似值，因此可以使用高于和低于所述规定数字的微小变化来实现与所述规定数字基本相同的结果。因此，除非相反地指示，否则在单词“约”或“基本上符合”之前的数字参数是近似值，其可以根据试图获得的所希望的特性而变化。至少并且不试图限制将等同原则应用于权利要求的范围，每个数字参数至少应被解释为是根据所报告的有效数字的数量并且通过应用普通修约技术的。

所有测量都受到实验误差的影响，并且在本发明的精神之内。

如本文所用，“共晶”意指固态的结晶材料，其由处于同一晶格中的两种或更多种分子构成，所述分子处于中性状态，经由非离子相互作用进行相互作用，并且在室温下是作为单个组分的固体。

如本文所用，“多晶型物”是指具有相同化学结构但形成晶体的分子和/或离子的空间排列不同的晶体形式。

如本文所用，“溶剂化物”是指分子、原子、和/或离子的结晶形式，其进一步包含掺入晶格结构中的一种或多种溶剂的分子。当溶剂是水时，所述形式被称为“水合物”。在溶剂化物中的溶剂分子可以以规则排列和/或无序排列存在。溶剂化物可以包含化学计量量或非化学计量量的溶剂分子。例如，具有非化学计量量的溶剂分子的溶剂化物可能是由于溶剂从溶剂化物中部分损失导致的。溶剂化物可以以二聚体或低聚体的形式存在，所述二聚体或低聚体在晶格结构中包含多于一个的式(I)的化合物的分子或共晶。

如本文所用，“无定形物”是指非结晶的分子、原子和/或离子固体形式。无定形固体不展示出确定的X射线衍射图。

如本文所用，“基本上纯的”当关于共晶形式使用时意指具有以下纯度的化合物：基于化合物的重量，大于90重量％，包括大于90重量％、91重量％、92重量％、93重量％、94重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％和99重量％，并且还包括等于化合物(I)的共晶的约100重量％。其余材料包括化合物的一种或多种其他形式和/或由其制备产生的反应杂质和/或加工杂质。例如，化合物(I)的共晶形式可以被认为是基本上纯的，因为它具有大于90重量％的纯度，如通过当时在本领域中已知和普遍接受的手段所测量的，其中其余的小于10重量％的材料包含化合物(I)的其他一种或多种形式和/或反应杂质和/或加工杂质。

当溶解时，式(I)的化合物的共晶形式失去其晶体结构，并且因此被称为式(I)的化合物的溶液。然而，本发明的所有形式都可以用于制备液体配制品(其中药物是溶解的或悬浮的)。此外，式(I)的化合物的共晶形式可以掺入固体配制品中。

如本文所用，“包含”或具有选自指定峰组的多个峰的XRPD(x射线粉末衍射)或PXRD(粉末x射线衍射)图旨在包括具有不包括在指定峰组中的另外的峰的PXRD图。例如，包含至少一个或多个、四个或更多个、五个或更多个、或六个或更多个选自A、B、C、D、E、F、G和H的2θ值的PXRD图旨在包括具有以下项的PXRD图：(a)至少一个或多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个选自A、B、C、D、E、F、G和H的2θ值；和(b)零个或多个峰，其不是A、B、C、D、E、F、G和H峰中的任一个。

如本文所用，术语“DSC”是指差示扫描量热法。术语“TGA”是指热重分析。术语“IR”是指红外光谱法。缩写“FT”代表傅立叶变换。

术语“室温”通常意指大约22℃，但是可以向上或向下变化7℃。

当关于XRPD或PXRD图使用术语“基本上符合”时，应当理解，对于相同化合物的给定结晶形式的峰位置的测量将在误差范围内变化。还应理解，在相同化合物的相同结晶形式的不同PXRD扫描之间，峰的强度可以变化。不同峰的相对强度并不意在限制不同的PXRD扫描的比较。

“治疗有效量”旨在包括本发明的化合物当单独或组合施用以抑制和/或拮抗PAR4和/或以预防或治疗本文所列出的障碍时有效的量。当应用于组合时，所述术语是指无论是在组合中施用、连续施用还是同时施用，产生预防性或治疗性效果的活性成分的组合量。

如本文所用，术语“血栓形成”是指可能引起由血管供应的组织的局部缺血或梗塞的在血管内的血栓形成或存在。如本文所用，术语“栓塞”是指通过血流将其带到其沉淀部位的凝块或外来材料突然阻塞动脉。如本文所用，术语“血栓栓塞”是指被血流从原始部位携带以堵塞另一个血管的血栓形成材料梗阻血管。术语“血栓栓塞性障碍”包括“血栓形成性”障碍和“栓塞性”障碍两者(如上所定义)。

如本文所用的术语“血栓栓塞性障碍”包括动脉心血管血栓栓塞性障碍、静脉心血管或脑血管血栓栓塞性障碍、以及在心脏腔室中或在外周循环中的血栓栓塞性障碍。如本文所用的术语“血栓栓塞性障碍”还包括特定障碍，该障碍选自但不限于不稳定性心绞痛或其他急性冠状动脉综合征、心房颤动、首次或复发性心肌梗死、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、以及由医疗植入物、装置或手术(其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面)引起的血栓形成。医疗植入物或装置包括但不限于：人工瓣膜、人造瓣膜、留置导管、支架、血液氧合器、分流器、血管通路端口、心室辅助装置和人造心脏或心腔、以及血管移植物。手术包括但不限于：心肺转流术、经皮冠状动脉介入治疗、和血液透析。在另一个实施方案中，术语“血栓栓塞性障碍”包括急性冠状动脉综合征、中风、深静脉血栓形成、和肺栓塞。

在一些实施方案中，PAR4化合物的治疗有效量优选地约小于100mg/kg、50mg/kg、10mg/kg、5mg/kg、1mg/kg、或小于1mg/kg。在另一个实施方案中，PAR4化合物的治疗有效量小于5mg/kg。在另一个实施方案中，PAR4化合物的治疗有效量小于1mg/kg。在另一个实施方案中，所述剂量是8mg至48mg。如本领域技术人员所认识到的，有效剂量根据施用途径和赋形剂使用而变化。

典型地将共晶形式与针对预期施用形式(口服片剂、胶囊、酏剂、糖浆等)适当选择的并且与常规的制药实践一致的合适药物稀释剂、赋形剂或载体(在本文统称为药物载体)混合施用。

例如，对于片剂或胶囊形式的口服施用，可以将活性药物组分与口服无毒药学上可接受的惰性载体(诸如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸氢钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等)组合；对于液体形式的口服施用，可以将口服药物组分与任何口服无毒药学上可接受的惰性载体(诸如乙醇、甘油、水等)组合。此外，当希望或必要时，也可以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(诸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(诸如阿拉伯树胶、黄芪胶)或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。

本发明的共晶还可以以脂质体递送系统(诸如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡)的形式施用。脂质体可以由各种磷脂(诸如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱)形成。

本发明的共晶还可以与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可以与可用于实现药物控制释放的一类可生物降解聚合物偶联，这些可生物降解聚合物例如是聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯、以及交联或两亲性水凝胶嵌段共聚物。

适用于施用的剂型(药物组合物)的每剂量单位可以含有约1毫克至约100毫克的活性成分。在这些药物组合物中，所述活性成分通常将以基于组合物总重量按重量计约0.5％-95％的量存在。

明胶胶囊可以含有活性成分和粉末状载体，诸如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。类似的稀释物可以用于制备压缩片剂。片剂和胶囊两者均可以制成持续释放产品，以在数小时的时间内提供药物的连续释放。压缩片剂可以是糖衣或薄膜包衣的以掩盖任何令人不愉快的味道并且保护片剂免受空气影响，或肠溶包衣的以在胃肠道中选择性地崩解。

用于口服施用的液体剂型可以含有着色剂和调味剂以增加患者的接受度。

通常，水、合适的油、盐水、水性右旋糖(葡萄糖)和相关的糖溶液和二醇(诸如丙二醇或聚乙二醇)是肠胃外溶液的合适载体。用于肠胃外施用的溶液可以含有活性成分的水溶性盐、合适的稳定剂、以及缓冲物质(如果需要的话)。单独或组合的抗氧化剂(诸如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、或抗坏血酸)是合适的稳定剂。还使用柠檬酸及其盐以及EDTA钠。此外，肠胃外溶液可以含有防腐剂，诸如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、以及氯丁醇。

合适的药物载体描述于Remington’s Pharmaceutical Sciences,MackPublishing Company，其为此领域中的标准参考。

用于施用本发明化合物的代表性有用的药物剂型可以说明如下：

胶囊剂

可以通过填充标准的两片式硬明胶胶囊来制备大量的单元胶囊，每个胶囊具有100毫克粉末状活性成分、150毫克乳糖、50毫克纤维素和6毫克硬脂酸镁。

软明胶胶囊剂

可以制备活性成分于可消化油(诸如大豆油、棉籽油或橄榄油)中的混合物，并且通过正排量泵将所述混合物注入明胶中以形成含有100毫克活性成分的软明胶胶囊剂。应洗涤和干燥胶囊。

片剂

片剂可以通过常规程序来制备，使得剂量单元为100毫克活性成分、0.2毫克胶体二氧化硅、5毫克硬脂酸镁、275毫克微晶纤维素、11毫克淀粉和98.8毫克乳糖。可以施加适当的包衣以增加适口性或延迟吸收。

分散体

可以通过本领域技术人员已知的方法制备喷雾干燥的分散体以用于口服施用。

可注射剂

适用于注射施用的肠胃外组合物可以通过将按重量计1.5％的活性成分在按体积计10％的丙二醇和水中搅拌来制备。应使得溶液与氯化钠是等渗的和灭菌的。

悬浮液

可以制备水性悬浮液以用于口服施用，使得每个5mL含有100mg细分的活性成分、200mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨醇溶液(U.S.P.)和0.025mL香草醛。

当将两种或更多种前述第二治疗剂与式I的化合物的共晶一起施用时，通常，鉴于当组合施用时治疗剂的加和或协同效应，典型日剂量和典型剂型中每种组分的量可以相对于当单独施用时药剂的常用剂量而言减少。

特别是当作为单一剂量单位提供时，组合的活性成分之间存在化学相互作用的可能性。出于这个原因，当将化合物(I)的共晶形式和第二治疗剂以单一剂量单位组合时，将它们配制成使得尽管活性成分以单一剂量单位组合，但使活性成分之间的物理接触最小化(也就是说，减少)。例如，一种活性成分可以是肠溶包衣的。通过对活性成分之一进行肠溶包衣，不仅可以使组合的活性成分之间的接触最小化，而且还可以控制这些组分之一在胃肠道中的释放，使得这些组分之一不在胃中释放，而是在肠道中释放。也可以将活性成分之一用一种材料包衣，所述材料在整个胃肠道中实现缓释并且还用于使组合的活性成分之间的物理接触最小化。此外，持续释放的组分可以另外进行肠溶包衣，使得此组分的释放仅在肠道中发生。再另一种方法涉及配制组合产品，其中将一种组分用持续释放和/或肠溶释放聚合物包衣，并且将另一种组分也用聚合物(诸如低粘度级羟丙基甲基纤维素(HPMC))或本领域中已知的其他适当材料包衣，以进一步分离活性组分。聚合物包衣用于形成针对与其他组分相互作用的附加屏障。

一旦结合本公开文本，使得无论以单一剂型施用还是以分开的形式施用(但在同时以相同的方式施用)的本发明组合产品的组分之间的接触最小化的这些以及其他方式对于本领域技术人员来说都是易于清楚的。

如上所讨论，本发明的化合物(包括式I的化合物的共晶形式)可以口服施用、静脉内施用或两者。

实施例

共晶形式可以通过各种方法制备，包括例如从合适的溶剂中结晶或重结晶、升华、从熔体中生长、从另一相进行固态转化、从超临界流体中结晶、和喷射喷雾。用于将共晶形式从溶剂混合物中结晶或重结晶的技术包括例如蒸发溶剂、降低溶剂混合物的温度、晶体接种于分子和/或盐的过饱和溶剂混合物、冷冻干燥溶剂混合物、以及向溶剂混合物中添加抗溶剂(反溶剂)。

对于使用溶剂的结晶技术，一种或多种溶剂的选择通常取决于一种或多种因素，诸如化合物的溶解度、结晶技术和溶剂的蒸气压。可以使用溶剂的组合，例如，可以将化合物溶解到第一溶剂中以提供溶液，接着添加抗溶剂以降低化合物在溶液中的溶解度并且提供晶体的形成。抗溶剂是在其中化合物具有低溶解度的溶剂。

在一种制备晶体的方法中，将化合物在合适的溶剂中悬浮和/或搅拌以提供浆料，可以将其加热以促进溶解。如本文所使用的，术语“浆料”意指化合物的饱和溶液，其还可以含有另外的量的化合物以在给定温度下提供化合物和溶剂的不均匀混合物。

可以将晶种添加至任何结晶混合物中以促进结晶。可以采用种晶来控制特定多晶型物的生长或控制结晶产物的粒度分布。因此，所需的种子的量的计算取决于可用种子的和尺寸平均产物颗粒的希望尺寸，如例如在“Programmed Cooling of BatchCrystallizers,”J.W.Mullin和J.Nyvlt,Chemical Engineering Science,1971,26,369-377中所述。通常，需要小尺寸的种子以有效控制批料中晶体的生长。小尺寸的种子可以通过大晶体的筛分、研磨或微粉化，或通过溶液的微晶化来产生。应当注意，晶体的研磨或微粉化不导致与所希望的晶体形式相比发生任何结晶度形式变化(即，变为无定形的或另一种多晶型物)。

可以将冷却的结晶混合物在真空下过滤，并且可以将分离的固体用合适的溶剂(诸如冷的重结晶溶剂)洗涤，并且在氮气吹扫下干燥以提供所希望的结晶形式。可以将分离的固体通过合适的光谱或分析技术(诸如固态核磁共振、差示扫描量热法、x射线粉末衍射等)进行分析，以确保形成产物的优选结晶形式。基于结晶程序中最初使用的化合物的重量，典型地以大于约70重量％的分离产率、优选大于90重量％的分离产率的量产生所得晶形。如果需要，可以将产物共研磨或通过网筛以使产物去块化。

样品中多于一种多晶型物的存在可以通过诸如粉末x射线衍射(PXRD)或通过拉曼或IR光谱法固态核磁共振光谱法的技术来确定。例如，在将实验测量的PXRD图与模拟的PXRD图进行比较时，额外的峰的存在可能指示样品中的多于一种多晶型物。可以从单晶x射线数据计算模拟的PXRD。参见Smith,D.K.,“A FORTRAN Program for Calculating X-RayPowder Diffraction Patterns,”Lawrence Radiation Laboratory,加利福尼亚州利弗莫尔,UCRL-7196(1963年4月)。

根据本发明的式(I)的化合物的共晶形式可以使用多种技术来表征，其操作是本领域普通技术人员熟知的。可以使用单晶x射线衍射来表征和区分所述形式，这是基于在固定分析温度下形式的单晶的晶胞测量。在Stout和Jensen,X-Ray StructureDetermination:A Practical Guide,Macmillan Co.,纽约(1968),第3章中提供了晶胞的详细描述，将其通过引用并入本文。可替代地，可以根据观察到的分数原子坐标来表征晶格内空间关系中原子的独特排列。表征结晶结构的另一种手段是通过粉末x射线衍射分析(其中将衍射谱与代表纯粉末材料的模拟谱进行比较，两者均在相同的分析温度下运行)和对主题形式的测量(表征为一系列的2θ值(通常为四个或更多个))。

可以使用表征所述形式的其他手段，诸如固态核磁共振(SSNMR)、差示扫描量热法、热分析和FT-拉曼和FT-IR。这些技术也可以组合使用来表征主题形式。除了本文具体描述的技术之外，特定结晶形式的存在可以通过其他合适的分析方法来确定。

实施例1

4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺:琥珀酸共晶(1:0.5)

向250mL玻璃反应器中添加呈游离形式的式(I)的化合物(2g，3.561mmol)、二氯甲烷(100mL)和甲醇(20mL)。将反应物料加热至39℃直到完全溶解。然后一次性添加琥珀酸(0.45g，3.8mmol)。3天后，蒸馏出50mL的溶液物料直到浆料形式。添加乙酸乙酯(70mL)。将挥发物去除至干并且将乙酸乙酯(100mL)装入反应混合物中并且将反应物料搅拌12h。然后将所得的浆料过滤并且将所得的固体用乙酸乙酯(10mL)洗涤。将固体在真空烘箱中干燥24h(30mmHg，50℃)以得到式(I)的化合物的琥珀酸共晶。获得呈白色固体的产物(1.8g，41％产率)，通过HPLC纯度为99.4％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 8.37(s,2H),8.03(s,2H),8.01(s,2H),7.94(s,2H),7.54(d,J＝7.8Hz,4H),7.03(s,2H),6.85(dd,J＝1.8,0.8Hz,2H),6.65(d,J＝1.8Hz,2H),5.39(s,4H),4.20(s,6H),3.90-3.77(m,6H),3.31(s,5H),3.00(br s,6H),2.94(br s,6H),2.43-2.41(m,4H)。

琥珀酸共晶具有一个分子的式(I)的化合物与0.5个分子的琥珀酸或式(I)的化合物的半琥珀酸酯的化学计量学。

式(I)的化合物的琥珀酸共晶得到图1所示的PXRD图、图2所示的差示扫描量热法(DSC)、和图3所示的热重分析(TGA)。

式(I)的化合物的琥珀酸共晶的PXRD在4.5、9.5、14.6、16.3、17.6、21.4、22.4和25.9处具有选定的2θ峰(所有峰均在度数2θ±0.2处)。在室温下获得PXRD，并且衍射峰位置(度数2θ±0.2)基于用具有旋转毛细管的衍射仪(CuKα)收集的高质量图，其中2θ是用NIST其他合适的标准品校准的。

琥珀酸共晶的特征还在于：具有至少一个或多个、或4个或更多个选自以下的2θ值的PXRD：4.5±0.2、9.5±0.2、14.6±0.2、16.3±0.2、17.6±0.2、21.4±0.2、22.4±0.2、和25.9±0.2。

琥珀酸共晶的特征还在于：具有4个或更多个选自以下的2θ值的PXRD：4.5±0.2、9.5±0.2、14.6±0.2、16.3±0.2、17.6±0.2、和25.9±0.2。

获得式(I)的化合物的琥珀酸共晶的单晶X射线并且产生以下结果：

针对琥珀酸共晶的单晶X射线的原子坐标示出于表1中。

表1.琥珀酸共晶的原子坐标

琥珀酸共晶的DSC在约182℃下示出了可变吸热，这表示熔体具有分解。琥珀酸共晶的TGA在高达150℃时示出了可忽略的重量损失。

FT-IR和FT-拉曼分别示出于图4和图5中并且示出了在1700至3500cm^-1范围内的特征峰。

针对琥珀酸共晶的FT-拉曼光谱在975.3、1185.0、1242.9、1455.6、和3104.4cm^-1(±0.3cm^-1)处具有特征峰。

针对琥珀酸共晶的FT-IR光谱在1627.9、1704.4、和3102.1cm^-1(±0.4cm^-1)处具有特征峰。

实施例2

4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺:柠檬酸共晶(1:1)，形式N-1。

将4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(6.1g，11mmol，1.0当量)和柠檬酸(3.3g，18mmol，1.6当量)在乙酸乙酯(210mL)中的混合物加热至76℃持续10h并且然后缓慢冷却至室温并且允许搅拌16h。将浆料过滤并且用EtOAc(80mL)洗涤，然后将滤饼在真空下在烘箱中在55℃下干燥1天以得到8.0g(98％产率)的呈白色固体的柠檬酸共晶的N-1形式。

可替代程序

向柠檬酸(222.5g，1,16mol，1.3当量)中添加EtOAc(17L)并且加热至55℃持续2h以得到澄清溶液。添加4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(500.00g，0.89mol，1.0当量)，然后添加EtOAc(1L)。将混合物经1h加热至76℃。添加在EtOAc(15mL)中的4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺柠檬酸共晶(1.0g，0.2％wt)作为种子。将混合物加热另外的30min并且然后缓慢冷却至室温持续2h并且允许搅拌5h。将浆料过滤并且用EtOAc(3L)洗涤两次，然后将滤饼在真空下在烘箱中在50℃下干燥3天以得到663.7g(99％产率)呈白色固体的99.8AP纯度的柠檬酸共晶的N-1形式。

式(I)的化合物的柠檬酸共晶的N-1形式具有1个分子的式(I)的化合物对每个分子的柠檬酸(1:1)的化学计量学。

式(I)的化合物的柠檬酸共晶的N-1形式得到图6所示的PXRD图、图7所示的DSC、和图8所示的TGA。

式(I)的化合物的柠檬酸共晶的形式N-1具有在6.4、12.7、14.4、17.1、23.9、25.0、和26.6处具有选定的2θ峰(所有峰均在度2θ±0.2处)的PXRD。在室温下获得PXRD，并且衍射峰位置(度2θ±0.2)基于用具有旋转毛细管的衍射仪(CuKα)收集的高质量图，其中2θ是用NIST或其他合适的标准品校准的。

式(I)的化合物的柠檬酸共晶的形式N-1具有在6.4、12.7、14.4、和26.6处具有选定的2θ峰(所有峰均在度2θ±0.2处)的PXRD。在室温下获得PXRD，并且衍射峰位置(度2θ±0.2)基于用具有旋转毛细管的衍射仪(CuKα)收集的高质量图，其中2θ是用NIST或其他合适的标准品校准的。

柠檬酸共晶的N-1形式的特征还在于具有一个或多个、或4个或更多个选自以下的2θ值的PXRD：6.4±0.2、12.7±0.2、14.4±0.2、17.1±0.2、23.9±0.2、25.0±0.2、和26.6±0.2。

柠檬酸共晶的N-1形式的特征还在于具有4个或更多个选自以下的2θ值的PXRD：6.4±0.2、12.7±0.2、14.4±0.2、和26.6±0.2。

获得式(I)的化合物的柠檬酸共晶的N-1形式的单晶X射线并且产生以下结果：

针对柠檬酸共晶的N-1形式的单晶X射线的原子坐标示出于表3中。

表3

柠檬酸共晶的N-1形式的DSC在约185℃-190℃下示出了可变吸热，这表示熔体具有分解。柠檬酸共晶的N-1形式的TGA在高达150℃时示出了可忽略的重量损失。

柠檬酸共晶的C-13固态NMR(C-13SSNMR)展示了如表4所示的峰。C-13SSNMR与Z’＝2一致。

表4：N-1柠檬酸共晶C-13化学位移

柠檬酸共晶的N-1形式的IR和拉曼光谱法展示了如图9和图11所示的峰。光谱展示了在从1700至3500cm-1范围内所示的特征峰。

针对N-1柠檬酸共晶的FT-拉曼光谱在755.3、807.7、982.1、1191.2、1367.8、1450.6、和2978.9cm^-1(±0.3cm^-1)处具有特征峰。

针对N-1柠檬酸共晶的FT-IR光谱在1585.7、1725.9、和3150.5cm^-1(±0.4cm^-1)处具有特征峰。

实施例3

4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺:柠檬酸共晶(1:1)，形式N-2。

将4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(5.00g，8.9mmol，1当量)和柠檬酸(2.50g，13.4mmol，1.5当量)在200mL EtOAc中的混合物加热至74℃持续18h。将混合物缓慢冷却至室温并且允许搅拌3h。将浆料过滤并且用EtOAc(20mL)洗涤两次，然后将滤饼在真空下在烘箱中在55℃下干燥1天以得到6.5g(97％产率)的呈针状白色固体的柠檬酸共晶的形式N-2。

式(I)的化合物的柠檬酸共晶的N-2形式针对每个分子的柠檬酸含有1个分子的式(I)的化合物(1:1)。

式(I)的化合物的柠檬酸共晶的N-2形式得到图12所示的PXRD图、图13所示的DSC、和图14所示的TGA。

式(I)的化合物的柠檬酸共晶的N-2形式具有在4.6、14.6、16.4、21.0、和25.2处具有选定的2θ(所有峰均在度2θ±0.2处)的PXRD。在室温下获得PXRD，并且衍射峰位置(度2θ±0.2)基于用具有旋转毛细管的衍射仪(CuKα)收集的高质量图，其中2θ是用NIST合适的标准品校准的。

式(I)的化合物的柠檬酸共晶的N-2形式具有在4.6、5.5、8.4、11.3、14.6、16.4、21.0、24.2和25.2处具有选定的2θ(所有峰均在度2θ±0.2处)的PXRD。在室温下获得PXRD，并且衍射峰位置(度2θ±0.2)基于用具有旋转毛细管的衍射仪(CuKα)收集的高质量图，其中2θ是用NIST合适的标准品校准的。

柠檬酸共晶的N-2形式的特征还在于具有一个或多个、或4个或更多个选自以下的2θ值的PXRD：4.6±0.2、5.5±0.2、8.4±0.2、11.3±0.2、14.6±0.2、16.4±0.2、21.0±0.2、24.2±0.2、和25.2±0.2。

柠檬酸共晶的N-2形式的特征还在于具有4个或更多个选自以下的2θ值的PXRD：4.6±0.2、14.6±0.2、16.4±0.2、21.0±0.2、和25.2±0.2。

获得式(I)的化合物的柠檬酸共晶的N-2形式的单晶X射线并且产生以下结果：

针对柠檬酸共晶的N-2形式的单晶X射线的原子坐标示出于表5中。

表5

柠檬酸共晶的N-2形式的DSC在约180℃下示出了可变吸热，这表示可变熔体具有分解。琥珀酸共晶的TGA在高达150℃时示出了可忽略的重量损失。

本文所述的每一种共晶的分析数据是使用以下程序获得的。

单晶数据

对于本文公开的柠檬酸共晶形式，使用配备有单色Cu Kα辐射

的MICROSTAR-H微聚焦旋转阳极X射线发生器的Bruker X8APEX II CCD衍射仪来收集在室温下的衍射数据。对于琥珀酸共晶形式，使用配备有单色Cu Kα辐射

的IμS微聚焦X射线源和APEX II检测器的Bruker X8 Prospector Ultra衍射仪来收集在室温下的衍射数据。用APEX2程序套件(Bruker AXS,Inc.,5465East Cheryl Parkway,麦迪逊,威斯康星州53711美国)对测量的强度数据进行编索引和处理。使用完整数据集确定最终的晶胞参数。将结构通过直接方法求解，并且使用SHELXTL软件(G.M.Sheldrick,SHELXTLv6.14,Bruker AXS,美国威斯康星州麦迪逊)包通过全矩阵最小二乘方法进行精修。结构精修涉及最小化∑w(|F_o|-|F_c|)²定义的函数，其中w是基于观察到的强度误差的合适加权因子，F_o是基于测得的反射的结构因子，并且F_c是基于计算的反射的结构因子。通过使用残差因子R＝∑||F_o|-|F_c||/∑|F_o|和wR＝[∑w(|F_o|-|F_c|)²/∑w|F_o|]^1/2评估精修的晶体结构模型与实验X射线衍射数据之间的一致性。在精修的所有阶段都检查差分傅立叶图。使用各向异性热位移参数精修所有非氢原子。将氢原子总体上使用理想化的几何形状进行计算，各向同性地精修，并且包括在具有固定参数的结构因子计算中。存在少数例外，其中氢原子从差分傅立叶图来定位并且各向同性地精修，诸如共晶结构中的琥珀酸的酸性氢原子。

PXRD

PXRD数据是使用Bruker C2 GADDS(通用区域检测器衍射系统)获得的。辐射是CuKα(40KV，40mA)。样品-检测器距离是15cm。将样品放置在直径≤1mm的密封玻璃毛细管中。在数据收集过程中旋转毛细管。针对大约2≤2θ≤32°收集透射数据，其中样品暴露时间为至少1000秒。将得到的二维衍射弧积分，以在2至32度2θ的近似范围内建立传统的步长为0.05度2θ的1维PXRD图。

DSC

使用TA

型号Q2000、Q1000、或2920生成DSC数据。使用标准TA仪器密封盘进行测量。以10℃/min的加热速率在氮气环境中从室温至300℃进行测量，样品量为约2-10mg。绘制DSC图，其中吸热峰指向下方。

TGA

使用TA

型号Q5000、Q500、或2950生成TGA数据。使用标准TA仪器铂金盘进行测量。以10℃/min的加热速率在氮气环境中从室温至300℃进行测量，样品量为约10-30mg。

固态核磁共振(SSNMR)

用Bruker DSX-400，400MHz NMR分光光度计进行所有固态C-13NMR测量。使用高功率质子去耦和TPPM脉冲序列和斜坡振幅交叉极化(RAMP-CP)用在大约12kHz下的魔角旋转(MAS)获得高分辨波谱(A.E.Bennett等人,J.Chem.Phys.,1995,103,6951)、(G.Metz,X.Wu和S.O.Smith,J.Magn.Reson.A,.1994,110,219-227)。将装入罐设计的氧化锆转子中的大约70mg的样品用于每个实验。化学位移(δ)参考高频共振设置为38.56ppm的外部金刚烷(W.L.Earl和D.L.VanderHart,J.Magn.Reson.,1982,48,35-54)。

拉曼光谱法

使用IS50 FT-拉曼分光光度计，以4cm^-1的分辨率用共添加的64次扫描获得拉曼光谱。激光激发的波长是1064nm。使用CaF₂分束器和高灵敏度InGaS检测器。

IR光谱法

使用IS50 FT-IR分光光度计，结合KBr分束器和DTGS检测器，以4cm^-1的分辨率用共添加的64次扫描获得红外光谱。样品制备是使用单反弹金刚石ATR采样附件经由衰减全反射法(ATR)进行的。包括ATR校正步骤以校正路径长度。

溶解数据：

针对式(I)的化合物的游离形式的溶解测试式(I)的化合物的柠檬酸共晶的N-1形式和式(I)的化合物的琥珀酸共晶的溶解。在FaSSIF(禁食状态模拟的肠液)中测试溶解特性、速率和程度；和峰值溶解度。

此实验是在pION Microdissolution Profiler^TM上进行的，所述pIONMicrodissolution Profiler^TM是带有UV光纤(UVFO)探针(以测量在生物相关介质中的实时溶解曲线)的API制约的(sparing)低体积溶解仪器。实验在以下条件下运行：

仪器：pIon Microdissolution分析器

介质：FaSSIF，pH 6.5

体积：在37℃下15mL

搅拌：150rpm，用小搅拌棒

剂量：API粉末，以0.2mg/mL或3mg/小瓶

研究持续时间：180min

时间点：捕获初始溶解速率和整个180min(吸收的典型时间)内的几个时间点

使用UVFO Analysis分析对结果进行分析：标准曲线范围0-3μg/mL；10mm路径长度探针窗口；检测波长315nm；斜率约17μg/mL/AU；R2＝0.99。

结果示出于图15和下表6中。

琥珀酸共晶和柠檬酸共晶在FaSSIF中的溶解均好于游离形式。柠檬酸共晶的溶解速率、AUC(溶解程度)和峰值溶解度是琥珀酸共晶的3-4倍。

体内性能：

为了证明共晶被吸收的能力，在犬模型中进行药代动力学研究。使用以下配制品测试共晶：

1.琥珀酸共晶胶囊(5mg剂量)-经五肽胃泌素预处理的禁食的犬

2.柠檬酸共晶胶囊(5mg剂量)-经五肽胃泌素预处理的禁食的犬研究设计如下：

在4只禁食的雄性犬(约10kg)中进行交叉；剂量5mg/犬；用50mL水冲洗；在处理之间进行2周的冲洗；每个处理8个血液采样点。

结果示出于表7和图16中。

柠檬酸共晶和琥珀酸共晶在相关剂量下在犬模型中展现出可测量的全身吸收。相对于吸收良好的参考配制品，生物利用度在32％-55％范围内。

两种共晶胶囊的PK变异性(％CV)均高，主要是由于一只狗显示出非常低/不可检测的血液水平。

鉴于以上教导，对本发明进行许多修改和变化是可能的。因此，应当理解，在所附权利要求的范围内，本发明可以以与如本文具体所述不同的方式实践。

Claims (13)

1.一种式(1)的化合物

和共形成体的共晶，其中所述共形成体是琥珀酸或柠檬酸。

2.根据权利要求1所述的共晶，其中所述共形成体是琥珀酸。

3.根据权利要求2所述的共晶，其中所述共晶的特征在于以下中的一种或多种：

a)具有基本上等于以下的晶胞参数的单晶结构：

其中所述单晶结构的测量是在室温下；

b)观察到的PXRD图基本上如图1所示；

c)包含4个或更多个选自以下的2θ值的PXRD图：4.5±0.2、9.5±0.2、14.6±0.2、16.3±0.2、17.6±0.2、21.4±0.2、22.4±0.2、和25.9±0.2(在室温下获得并且(CuKα

)；

d)基本上如图5所示的红外光谱；和/或

e)基本上如图6所示的FT-拉曼光谱。

4.根据权利要求1-3所述的共晶，其中所述式(I)的化合物与琥珀酸的比率是1:0.5。

5.根据权利要求1所述的共晶，其中所述共形成体是柠檬酸。

6.根据权利要求5所述的共晶，其中所述共晶呈N-1形式并且特征在于以下中的一种或多种：

a)具有基本上等于以下的晶胞参数的单晶结构：

b)基本上如图6所示的PXRD图；和/或

c)包含四个或更多个选自以下的2θ值(在室温下CuKα

)的PXRD图：6.4±0.2、12.7±0.2、14.4±0.2、17.1±0.2、23.9±0.2、25.0±0.2、和26.6±0.2。

7.根据权利要求5-6所述的共晶，其中所述式(I)的化合物与柠檬酸的比率是1:1。

8.根据权利要求5-7所述的共晶，其基本上由形式N-1组成。

9.根据权利要求5所述的共晶，其中所述共晶呈N-2形式并且特征在于以下中的一种或多种：

a)具有基本上等于以下的晶胞参数的单晶结构：

其中所述单晶结构的测量是在室温下；

b)基本上如图12所示的PXRD图；和/或

c)包含四个或更多个选自以下的2θ值(在室温下CuKα

)的PXRD图：4.6±0.2、5.5±0.2、8.4±0.2、11.3±0.2、14.6±0.2、16.4±0.2、21.1±0.2、24.2±0.2、和25.2±0.2。

10.根据权利要求9所述的共晶，其中所述式(I)的化合物与柠檬酸的比率是1:1。

11.根据权利要求9所述的共晶，其基本上由形式N-2组成。

12.根据权利要求1-11所述的共晶，其呈基本上纯的形式。

13.一种药物组合物，其单独包含或与另一种治疗剂组合包含药学上可接受的载体和根据权利要求1-12中所述的共晶。

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