KR20210109559A

KR20210109559A - Par4 억제제의 결정질 형태

Info

Publication number: KR20210109559A
Application number: KR1020217022513A
Authority: KR
Inventors: 록사나 에프. 슐람; 니콜라스 쿠니에레; 빅토리아 아. 음바후; 종핑 쉬; 페틴카 아이. 블라호바
Original assignee: 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Priority date: 2018-12-21
Filing date: 2019-12-20
Publication date: 2021-09-06
Also published as: HUE064830T2; PE20211963A1; ZA202105115B; CL2021001590A1; CN113227102A; EA202191760A1; CA3124100A1; DK3898638T3; HRP20231527T1; JP2022514624A; WO2020132381A1; ES2964404T3; EP3898638B1; MX2021007417A; RS64900B1; CO2021008043A2; PL3898638T3; BR112021011688A2; LT3898638T; PT3898638T

Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물

(I)
(여기서 공-형성제 분자가 숙신산 또는 시트르산임)의 공-결정, 공-결정의 제조 방법, 그의 제약 조성물, 및 혈전색전성 질환을 치료 또는 예방하기 위해 공-결정을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

PAR4 억제제의 결정질 형태

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2018년 12월 21일에 출원된 미국 특허 가출원 제 62/783,223호에 대한 35 U.S.C.§119(e) 하의 우선권을 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 포함된다.

본 발명은 프로테아제 활성화된 수용체-4 (PAR4) 길항제, 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드의 공-결정에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 공-결정의 제조 방법, 제약 조성물 및 사용 방법에 관한 것이다.

혈전색전성 질환은, 항응고제 예컨대 와파린 (쿠마딘 (COUMADIN)®), 헤파린, 저분자량 헤파린 (LMWH), 합성 펜타사카라이드, 및 항혈소판제 예컨대 아스피린 및 클로피도그렐 (플라빅스 (PLAVIX)®)의 이용가능성에도 불구하고, 선진국에서의 주요 사망 원인으로 남아있다.

현재 항혈소판 요법은 증가된 출혈 위험성 뿐만 아니라 부분적인 효능 (상대적으로 심혈관 위험의 감소가 20 내지 30 % 범위)을 포함하는 한계를 갖는다. 따라서, 광범위한 혈전색전성 질환의 예방 및 치료를 위한 안전하고 효과적인 경구 또는 비경구 항혈전제를 발견하여 개발하는 것이 중요한 목표로 남아 있다.

알파-트롬빈은 혈소판 응집 및 탈과립화의 가장 강력한 공지된 활성화제이다. 혈소판의 활성화는 아테롬성혈전성 혈관 폐쇄에 인과적으로 영향을 미친다. 트롬빈은 프로테아제 활성화 수용체 (PAR)라 불리는 G-단백질 연결 수용체를 절단함으로써 혈소판을 활성화한다. PAR은 N-말단 세포외 도메인에 존재하는 그 자체의 잠재 (cryptic) 리간드를 제공하며, 이는 단백질분해적 절단에 의해 차폐되지 않고, 이어서 수용체에 분자내 결합하여 신호전달을 유도한다 (테더드 리간드 메카니즘; 문헌 [Coughlin, S.R., Nature, 407:258-264 (2000)]). 단백질분해적 활성화시 새롭게 형성되는 N-말단의 서열을 모방한 합성 펩티드는 수용체 절단과는 독립적으로 신호전달을 유도할 수 있다. 혈소판은 아테롬성혈전성 사건의 핵심 수행자이다. 인간 혈소판은, 통상적으로 PAR1 및 PAR4로 지칭되는 적어도 2종의 트롬빈 수용체를 발현한다. PAR1의 억제제는 광범위하게 연구되어 왔고, 보라팍사르 및 아토팍사르를 포함한 몇몇 화합물이 임상 시험의 마지막 단계까지 진행되었다. 최근, ACS 환자에서의 트레이서 (TRACER) III상 시험에서, 보라팍사르는 심혈관 사건을 유의하게 감소시키지 못했으며, 주요 출혈 위험을 유의하게 증가시켰다 (Tricoci, P. et al., N. Eng. J. Med., 366(1):20-33 (2012)). 따라서, 증가된 효능을 갖고 출혈 부작용은 감소된 새로운 항혈소판제를 발견할 필요가 남아있다.

화학식 (I)의 화합물, 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드 (화합물 (I))는 PAR4 억제제이고, 그의 합성, 및 유리 형태 고체 물질로서의 제조, 및 용도는 WO2013/163279에 기재되어 있다.

(I).

본 발명은 화학식 (I)의 화합물

(I)

, 및 숙신산 또는 시트르산을 포함하는 공-결정, 그를 포함하는 제약 조성물, 및 유효량의 공-결정을 혈전색전성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자 또는 포유동물에게 투여함으로써 혈전색전성 질환을 치료 또는 예방하는 것에 관한 것이다.

도 1은 화학식 (I)의 화합물의 숙신산 공-결정에 대한 모의 (하단, 실온에서 생성된 원자 좌표로부터 계산됨) 및 실험 (상단) PXRD 패턴을 나타낸다.
도 2는 화학식 (I)의 화합물의 숙신산 공-결정의 DSC를 나타낸다.
도 3은 화학식 (I)의 화합물의 숙신산 공-결정의 TGA를 나타낸다.
도 4는 화학식 (I)의 화합물의 숙신산 공-결정의 FT-라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 5는 화학식 (I)의 화합물의 숙신산 공-결정의 FT-IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 6은 화학식 (I)의 화합물의 시트르산 공-결정의 N-1 형태에 대한 모의 (하단, 실온에서 생성된 원자 좌표로부터 계산됨) 및 실험 (상단) PXRD 패턴을 나타낸다.
도 7은 화학식 (I)의 화합물의 시트르산 공-결정의 N-1 형태의 DSC를 나타낸다.
도 8은 화학식 (I)의 화합물의 시트르산 공-결정의 N-1 형태의 TGA를 나타낸다.
도 9는 화학식 (I)의 화합물의 시트르산 공-결정의 N-1 형태의 FT-라만을 나타낸다.
도 10은 화학식 (I)의 화합물의 시트르산 공-결정의 N-1 형태의 C-13 CPMAS SSNMR을 나타낸다.
도 11은 화학식 (I)의 화합물의 시트르산 공-결정의 N-1 형태의 FT-IR을 나타낸다.
도 12는 화학식 (I)의 화합물의 시트르산 공-결정의 N-2 형태의 모의 (하단, 실온에서 생성된 원자 좌표로부터 계산됨) 및 실험 (상단) PXRD 패턴을 나타낸다.
도 13은 화학식 (I)의 화합물의 시트르산 공-결정의 N-2 형태의 DSC를 나타낸다.
도 14는 화학식 (I)의 화합물의 시트르산 공-결정의 N-2 형태의 TGA를 나타낸다.
도 15는 화학식 (I)의 화합물의 시트르산 및 숙신산 공-결정의 용해 대 화학식 (I)의 화합물의 유리 형태의 용해를 나타낸다.
도 16은 개에서의 화학식 (I)의 화합물의 시트르산 및 숙신산 공-결정의 약동학 (PK) 프로파일을 나타낸다.

본 발명의 한 실시양태는 화학식 (I)의 화합물

(I)

및 공-형성제 (여기서 공-형성제는 시트르산 또는 숙신산임)의 공-결정이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 공-형성제는 숙신산이다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 및 숙신산의 공-결정은 하기 중 하나 이상을 특징으로 한다:

a) 하기와 실질적으로 동일한 단위 셀 파라미터를 갖는 단결정 구조:

결정계, 공간군 삼사정계, P-1

단위 셀 치수 a= 7.5±0.5 Å 알파= 103±1°

b= 9.6±0.5 Å 베타= 92±1°

c= 20.1±0.5 Å 감마= 98±1°

부피 1401±30 Å³

단위 셀 당 화학식 단위 2

온도 실온

여기서 단결정 구조의 측정은 실온에서 이루어짐;

b) 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 관찰 PXRD 패턴;

c) 4.5±0.2, 9.5±0.2, 14.6±0.2, 16.3±0.2, 17.6±0.2, 21.4±0.2, 22.4±0.2 및 25.9±0.2로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값 (실온에서 수득, CuKα λ= 1.5418 Å)을 포함하는 PXRD 패턴;

d) 실질적으로 도 5에 나타낸 바와 같은 적외선 스펙트럼; 및/또는

e) 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 FT-라만 스펙트럼.

또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 및 숙신산의 공-결정은 1:0.5의 화학식 (I)의 화합물 대 숙신산의 비를 갖는다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 공-형성제는 시트르산이다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 및 시트르산의 공-결정은 N-1 형태이고, 하기 중 하나 이상을 특징으로 한다:

결정계, 공간군 삼사정계, P-1

단위 셀 치수 a= 10.3±0.5 Å 알파= 94±1°

b= 12.3±0.5 Å 베타= 98±1°

c= 13.9±0.5 Å 감마= 98±1°

부피 1717±30 Å³

단위 셀 당 화학식 단위 2;

온도 실온;

b) 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 PXRD 패턴; 및/또는

c) 6.4±0.2, 12.7±0.2. 14.4±0.2, 17.1±0.2, 23.9±0.2, 25.0±0.2, 및 26.6 ±0.2으로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값 (실온에서 CuKα λ= 1.5418 Å)을 포함하는 분말 X선 회절 패턴.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 및 시트르산의 공-결정은 1:1의 비를 갖는다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 및 시트르산의 공-결정은 본질적으로 형태 N-1로 이루어진다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 및 시트르산의 공-결정은 형태 N-1을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 및 시트르산의 공-결정은 N-2 형태이고, 하기 중 하나 이상을 특징으로 한다:

결정계, 공간군 삼사정계, P-1

단위 셀 치수 a= 10.4±0.5 Å 알파= 111±1°

b= 17.8±0.5 Å 베타= 93±1°

c= 20.5±0.5 Å 감마= 102±1°

부피 3462±30 Å³;

온도 실온;

단위 셀당 화학식 단위 4;

b) 실질적으로 도 12에 나타낸 바와 같은 PXRD 패턴; 및/또는

c) 4.6±0.2, 5.5±0.2, 8.4±0.2, 11.3±0.2, 14.6±0.2, 16.4±0.2, 21.0±0.2, 24.2±0.2, 및 25.2 ±0.2로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값 (실온에서 CuKα λ= 1.5418 Å)을 포함하는 분말 X선 회절 패턴.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 및 시트르산의 공-결정의 N-1 형태는 1:1의 비를 갖는다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 및 시트르산의 공-결정의 N-2 형태는 1:1의 비를 갖는다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 및 시트르산의 공-결정은 본질적으로 형태 N-2로 이루어진다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 및 시트르산의 공-결정은 형태 N-2를 포함한다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실질적으로 순수한 형태의 공-결정 중 어느 하나에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 숙신산 공-결정은 4.5±0.2, 9.5±0.2, 14.6±0.2, 16.3±0.2, 17.6±0.2, 21.4±0.2, 22.4±0.2, 및 25.9±0.2로부터 선택된 4개 이상, 5개 이상, 또는 6개 이상의 2θ 값 (실온에서 CuKα λ= 1.5418 Å)을 갖는 PXRD를 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 숙신산 공-결정은 4.5±0.2, 9.5±0.2, 14.6±0.2, 16.3±0.2, 17.6±0.2, 21.4±0.2, 22.4±0.2, 및 25.9±0.2로부터 선택된 적어도 1개 이상의 2θ 값 (실온에서 CuKα λ= 1.5418 Å)을 갖는 PXRD를 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 숙신산 공-결정은 4.5±0.2, 9.5±0.2, 14.6±0.2, 16.3±0.2, 17.6±0.2, 및 25.9±0.2로부터 선택된 4개 이상, 또는 5개 이상의 2θ 값 (실온에서 CuKα λ= 1.5418 Å)을 갖는 PXRD를 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 숙신산 공-결정은 4.5±0.2, 9.5±0.2, 14.6±0.2, 16.3±0.2, 17.6±0.2, 및 25.9±0.2로부터 선택된 4개 이상, 또는 5개 이상, 또는 6개 이상의 2θ 값 (실온에서 CuKα λ= 1.5418 Å)을 갖는 PXRD를 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 숙신산 공-결정은 하기와 실질적으로 동등한 단위 셀 파라미터를 갖는 단결정 구조를 갖는다:

온도 실온

결정계, 공간군 삼사정계, P-1

단위 셀 치수 a= 7.5±0.5 Å 알파= 103±1°

b= 9.6±0.5 Å 베타= 92±1°

c= 20.1±0.5 Å 감마= 98±1°

부피 1401±30 Å³

단위 셀당 화학식 단위 2.

또 다른 실시양태에서, 숙신산 공-결정은 실질적으로 도 5에 따른 FT-IR을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 숙신산 공-결정은 1627.9, 1704.4 및 3102.1 cm^-1 (±0.4 cm^-1)에서 피크를 갖는 FT-IR 스펙트럼을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 숙신산 공-결정은 실질적으로 도 4에 따른 FT-라만을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 숙신산 공-결정은 975.3, 1185.0, 1242.9, 1455.6 및 3104.4 cm^-1 (±0.3 cm^-1)에서 피크를 갖는 FT-라만 스펙트럼을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 시트르산 공-결정의 N-1 형태는 실질적으로 도 6에 따른 PXRD를 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 시트르산 공-결정의 N-1 형태는 6.4±0.2, 12.7±0.2. 14.4±0.2, 17.1±0.2, 23.9±0.2, 25.0±0.2, 및 26.6 ±0.2로부터 선택된 4개 이상, 또는 5개 이상, 또는 6개 이상의 2θ (실온에서 CuKα λ= 1.5418 Å)값을 갖는 PXRD를 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 시트르산 공-결정의 N-1 형태는 6.4±0.2, 12.7±0.2. 14.4±0.2, 17.1±0.2, 23.9±0.2, 25.0±0.2, 및 26.6 ±0.2로부터 선택된 적어도 1개 이상의 2θ 값 (실온에서 CuKα λ= 1.5418 Å)을 갖는 PXRD를 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 시트르산 공-결정의 N-1 형태는 6.4±0.2, 12.7±0.2. 14.4±0.2, 및 26.6 ±0.2로부터 선택된 2θ 값 (실온에서 CuKα λ= 1.5418 Å)을 포함하는 PXRD를 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 시트르산 공-결정의 N-1 형태는 하기와 실질적으로 동등한 단위 셀 파라미터를 갖는 단결정 구조를 갖는다:

온도 실온

결정계, 공간군 삼사정계, P-1

단위 셀 치수 a= 10.3±0.5 Å 알파= 94±1°

b= 12.3±0.5 Å 베타= 98±1°

c= 13.9±0.5 Å 감마= 98±1°

부피 1717±30 Å³

단위 셀당 화학식 단위 2.

또 다른 실시양태에서, 시트르산 공-결정의 N-1 형태는 실질적으로 도 11에 따른 FT-IR을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 시트르산 공-결정의 N-1 형태는 1585.7, 1725.9 및 3150.5 cm^-1 (±0.4 cm^-1)에서 피크를 갖는 FT-IR 스펙트럼을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 시트르산 공-결정의 N-1 형태는 실질적으로 도 9에 따른 FT-라만을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 시트르산 공-결정의 N-1 형태는 755.3, 807.7, 982.1, 1191.2, 1367.8, 1450.6 및 2978.9 cm^-1 (±0.3 cm^-1)에서 피크를 갖는 FT-라만 스펙트럼을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 시트르산 공-결정의 N-2 형태는 실질적으로 도 12에 따른 PXRD를 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 시트르산 공-결정의 N-2 형태는 4.6±0.2, 5.5±0.2, 8.4±0.2, 11.3±0.2, 14.6±0.2, 16.4±0.2, 21.0±0.2, 24.2±0.2, 및 25.2±0.2로부터 선택된 4개 이상, 또는 5개 이상, 또는 6개 이상의 2θ 값을 갖는 PXRD를 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 시트르산 공-결정의 N-2 형태는 4.6±0.2, 5.5±0.2, 8.4±0.2, 11.3±0.2, 14.6±0.2, 16.4±0.2, 21.0±0.2, 24.2±0.2, 및 25.2±0.2로부터 선택된 적어도 1개 이상의 2θ 값을 갖는 PXRD를 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 시트르산 공-결정의 N-1 형태는 4.6±0.2, 14.6±0.2, 16.4±0.2, 21.0±0.2, 및 25.2±0.2로부터 선택된 4개 이상, 또는 5개 이상의 2θ 값 (실온에서 CuKα λ= 1.5418 Å)을 포함하는 PXRD를 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 시트르산 공-결정의 N-2 형태는 하기와 실질적으로 동등한 단위 셀 파라미터를 갖는 단결정 구조를 갖는다:

온도 실온

결정계, 공간군 삼사정계, P-1

단위 셀 치수 a= 10.4±0.5 Å 알파= 111±1°

b= 17.8±0.5 Å 베타= 93±1°

c= 20.5±0.5 Å 감마= 102±1°

부피 3462±30 Å³

단위 셀 당 화학식 단위 4.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 공-결정 형태 중 적어도 1종 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 기재한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 질환의 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 화학식 (1)의 화합물의 공-결정 형태 중 적어도 1종을 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전성 질환의 치료 방법을 기재한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 또 다른 치료제(들)를 추가로 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제(들)가 항혈소판제 또는 그의 조합인 제약 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 항혈소판제(들)는 P2Y12 길항제 및/또는 아스피린이다. 바람직하게는, P2Y12 길항제는 클로피도그렐, 티카그렐로르 또는 프라수그렐이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제(들)가 항응고제 또는 그의 조합인 제약 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 항응고제(들)는 FXa 억제제 또는 트롬빈 억제제이다. 바람직하게는, FXa 억제제는 아픽사반 또는 리바록사반이다. 바람직하게는, 트롬빈 억제제는 다비가트란이다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 인간)에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화학식 (I)의 화합물의 공-결정 형태, 예를 들어 숙신산 공-결정, 시트르산 공-결정, 시트르산 공-결정 N-1 또는 시트르산 공-결정 N-2 중 적어도 1종을 투여하는 단계를 포함하는, 혈전색전성 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 질환의 치료 또는 혈전색전성 질환의 1차 또는 2차 예방을 필요로 하는 환자 (예를 들어, 인간)에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화학식 (I)의 화합물의 공-결정 형태 중 1종, 예를 들어 숙신산 공-결정, 시트르산 공-결정, 시트르산 공-결정 N-1 또는 시트르산 공-결정 N-2를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 혈전색전성 질환은 동맥 심혈관 혈전색전성 질환, 정맥 심혈관 혈전색전성 질환, 뇌혈관 혈전색전성 질환, 및 심방실 또는 말초 순환에서의 혈전색전성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 혈전색전성 질환의 치료 또는 혈전색전성 질환의 1차 또는 2차 예방을 위한 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 질환의 치료 또는 혈전색전성 질환의 1차 또는 2차 예방을 필요로 하는 환자 (예를 들어, 인간)에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화학식 (I)의 화합물의 공-결정 형태 중 1종, 예를 들어 숙신산 공-결정, 시트르산 공-결정, 시트르산 공-결정 N-1 또는 시트르산 공-결정 N-2를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 혈전색전성 질환은 급성 관상동맥 증후군, 불안정형 협심증, 안정형 협심증, ST-상승 심근경색, 비-ST-상승 심근경색, 심방 세동, 심근경색, 일과성 허혈 발작, 뇌졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 암-관련 혈전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 혈액이 노출되는 의료 이식물, 장치 및 절차로부터 유발되는 혈전증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 혈전색전성 질환의 치료 또는 혈전색전성 질환의 1차 또는 2차 예방을 위한 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 질환의 치료 또는 혈전색전성 질환의 1차 또는 2차 예방을 필요로 하는 환자 (예를 들어, 인간)에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화학식 (I)의 화합물의 공-결정 형태 중 1종, 예를 들어 숙신산 공-결정, 시트르산 공-결정, 시트르산 공-결정 N-1 또는 시트르산 공-결정 N-2를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 혈전색전성 질환은 급성 관상동맥 증후군, 불안정형 협심증, 안정형 협심증, ST-상승 심근경색 및 비-ST-상승 심근경색으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 혈전색전성 질환의 치료 또는 혈전색전성 질환의 1차 또는 2차 예방을 위한 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 질환의 치료 또는 혈전색전성 질환의 1차 또는 2차 예방을 필요로 하는 환자 (예를 들어, 인간)에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화학식 (I)의 화합물의 공-결정 형태 중 1종, 예를 들어 숙신산 공-결정, 시트르산 공-결정, 시트르산 공-결정 N-1 또는 시트르산 공-결정 N-2를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 혈전색전성 질환은 일과성 허혈 발작 및 뇌졸중으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 혈전색전성 질환의 치료 또는 혈전색전성 질환의 1차 또는 2차 예방을 위한 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 질환의 치료 또는 혈전색전성 질환의 1차 또는 2차 예방을 필요로 하는 환자 (예를 들어, 인간)에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화학식 (I)의 화합물의 공-결정 형태 중 1종, 예를 들어 숙신산 공-결정, 시트르산 공-결정, 시트르산 공-결정 N-1, 또는 시트르산 공-결정 N-2, 또는 그의 용매화물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 혈전색전성 질환은 말초 동맥 질환인, 혈전색전성 질환의 치료 또는 혈전색전성 질환의 1차 또는 2차 예방을 위한 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 질환이 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 1차 심근경색, 재발성 심근경색, 허혈성 돌연사, 일과성 허혈 발작, 뇌졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면으로 혈액을 노출되는 의료 이식물, 장치 또는 절차로부터 유발되는 혈전증으로부터 선택된 것인 상기 기재된 바와 같은 방법을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 혈소판 응집의 억제 또는 방지를 필요로 하는 대상체 (예컨대 인간)에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화학식 (I)의 화합물의 공-결정 형태 중 하나, 예를 들어 숙신산 공-결정, 시트르산 공-결정, 시트르산 공-결정 N-1 또는 시트르산 공-결정 N-2를 투여하는 단계를 포함하는, 혈소판 응집을 억제 또는 방지하는 방법을 포함한다.

추가 실시양태에서, 화합물 (I)의 개별 공-결정 형태는 실질적으로 순수하다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 개별 공-결정 형태는 화합물 (I)의 개별 공-결정 형태의 중량을 기준으로 하여 약 90 중량% 이상, 바람직하게는 약 95 중량% 이상, 더 바람직하게는 약 99 중량% 이상의 화합물 (I)을 함유한다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 본원에 기재된 공-결정의 혼합물을 가질 수 있다.

본 발명은 요법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 공-결정의 용도를 포함한다.

본 발명은 혈전색전성 질환의 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 공-결정의 용도에 관한 것이다.

제약 조성물의 제조에서, 목적하는 특성, 예컨대 용해 속도, 용해도, 생체이용률 및/또는 저장 안정성의 균형을 갖는 활성 성분의 형태가 추구된다. 예를 들어, 충분히 가용성이고 생체이용가능한 형태가 저장 동안 바람직하지 않은 용해도 및/또는 생체이용률 프로파일을 갖는 또 다른 형태로 전환되는 것을 방지하기 위해 충분한 용해도, 및 생체이용률, 및 저장 안정성을 갖는 활성 성분의 형태가 추구된다.

본 발명은 놀랍게도 제약 조성물에서 추구되는 특성의 균형을 제공하는 화합물 (I)의 적어도 1종의 공-결정 형태를 제공한다. 본 발명은 또한 다른 중요 측면에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본원에서 논의된 발명의 대안적 측면의 모든 조합을 포함한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태가 임의의 다른 실시양태와 함께 본 발명의 추가 실시양태를 기재할 수 있음을 이해한다. 게다가, 한 실시양태의 임의의 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가의 실시양태를 기재하게 된다.

정의

본 발명의 특징 및 이점은 하기 상세한 설명을 읽음으로써 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 더 용이하게 이해될 수 있다. 명확성을 이유로 개별 실시양태와 관련하여 상기 및 하기에 기재된 본 발명의 특정 특징이 또한 조합되어 단일 실시양태를 형성할 수 있음이 인지되어야 한다. 대조적으로, 간결성을 이유로 단일 실시양태와 관련하여 기재된 발명의 다양한 특징은 또한 그의 하위-조합을 형성하도록 조합될 수 있다.

구체적 형태, 예를 들어 “N-1”등을 특징화하기 위해 본원에서 사용된 명칭은 단지 식별자이고 이는 본원에 제시된 특징화 정보에 따라 해석되어야 하고 유사하거나 동일한 물리적 및 화학적 특징을 보유한 임의의 다른 물질을 배제시키도록 제한되어서는 안 된다.

본원에 기재된 정의는 본원에 참조로 포함된 임의의 특허, 특허 출원 및/또는 특허 출원 공개에 기재된 정의보다 우선한다.

단어 "약"이 앞에 기재되고 성분의 양, 중량 백분율, 온도 등을 나타내는 모든 수는 단지 근사치로서, 언급된 수의 위 아래로 약간의 변동을 사용하여 언급된 수와 실질적으로 동일한 결과를 달성할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 단어 "약" 또는 "실질적으로 따르는"이 선행하는 수치 파라미터는 수득하고자 하는 목적하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 최소한, 그리고 균등론을 청구항의 범주에 적용하는 것을 제한하려 하지 않으면서, 각각의 수치 파라미터는 적어도 보고된 유효 숫자 (significant digit)의 수의 견지에서, 그리고 통상적인 반올림 기술을 적용함으로써 해석되어야 한다.

모든 측정치는 실험 오차에 적용되고 본 발명의 취지 내에 있다.

본원에 사용된 "공-결정"은 중성 상태이고, 비이온성 상호작용을 통해 상호작용하고, 실온에서 개별 성분으로서 고체인 동일한 결정 격자 내의 2개 이상의 분자로 구성된 고체 상태의 결정질 물질을 지칭한다.

본원에 사용된 "다형체"는 화학 구조는 동일하지만 결정을 형성하는 분자 및/또는 이온의 공간 배열이 상이한 결정질 형태를 의미한다.

본원에 사용된 "용매화물"은 결정질 격자 구조에 혼입된 용매 또는 용매들의 분자를 추가로 포함하는 분자, 원자 및/또는 이온의 결정질 형태를 지칭한다. 용매가 물인 경우에, 형태는 "수화물"로 지칭된다. 용매화물 내의 용매 분자는 규칙적인 배열 및/또는 불규칙적인 배열로 존재할 수 있다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매 분자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 비화학량론적 양의 용매 분자를 갖는 용매화물은 용매화물로부터의 용매의 부분적 손실로부터 생성될 수 있다. 용매화물은 결정질 격자 구조 내에 화학식 (I)의 화합물의 1개 초과의 분자 또는 공-결정을 포함하는 이량체 또는 올리고머로서 발생할 수 있다.

본원에 사용된 "무정형"은 결정질이 아닌 분자, 원자 및/또는 이온의 고체 형태를 지칭한다. 무정형 고체는 명확한 X선 회절 패턴을 나타내지 않는다.

본원에 사용된 "실질적으로 순수한"은 공-결정 형태와 관련하여 사용될 때, 화합물의 중량을 기준으로 화합물 (I)의 공-결정의 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 및 99 중량% 초과를 포함하고, 약 100 중량%와 동일한 것을 포함하는 90 중량% 초과의 순도를 갖는 화합물을 의미한다. 나머지 물질은 다른 형태(들)의 화합물, 및/또는 그의 제조시 생성되는 반응 불순물 및/또는 가공 불순물을 포함한다. 예를 들어, 화합물 (I)의 공-결정 형태는 현재 공지되어 있고 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 수단에 의해 측정시 90 중량% 초과의 순도를 갖는다는 점에서 실질적으로 순수한 것으로 간주될 수 있으며, 여기서 나머지 10 중량% 미만의 물질은 화합물 (I)의 다른 형태(들) 및/또는 반응 불순물 및/또는 가공 불순물을 포함한다.

용해되는 경우에, 화학식 (I)의 화합물의 공-결정 형태는 그의 결정질 구조를 상실하고, 따라서 화학식 (I)의 화합물의 용액으로 지칭된다. 그러나, 본 발명의 모든 형태는 약물이 용해된 또는 현탁된 액체 제제의 제조에 사용될 수 있다. 또한, 화학식 (I)의 화합물의 공-결정 형태는 고체 제제에 혼입될 수 있다.

본원에 사용된 XRPD (x선 분말 회절) 또는 PXRD (분말 x선 회절) 패턴은 피크의 명시된 군으로부터 선택된 다수의 피크를 "포함하는" 또는 갖는 것으로, 피크의 명시된 군에 포함되지 않는 추가의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, A, B, C, D, E, F, G, 및 H로부터 선택된 적어도 1개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 또는 6개 이상의 2θ 값을 포함하는 PXRD 패턴은 (a) A, B, C, D, E, F, G, 및 H로부터 선택된 적어도 1개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상의 2θ 값; 및 (b) 피크 A, B, C, D, E, F, G, 및 H 중 1개가 아닌 0개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 포함하는 것으로 의도된다.

본원에 사용된 용어 "DSC"는 시차 주사 열량측정법을 지칭한다. 용어 "TGA"는 열중량 분석을 지칭한다. 용어 "IR"은 적외선 분광법을 지칭한다. 약어 "FT"는 푸리에 변환을 나타낸다.

용어 "실온"은 일반적으로 대략 22 ℃를 의미하지만, 7 ℃만큼 위 또는 아래로 달라질 수 있다.

용어 "실질적으로 따르는"이 XRPD 또는 PXRD 패턴과 관련하여 사용되는 경우에, 동일한 화합물의 주어진 결정질 형태에 대한 피크 위치의 측정은 오차 범위 내에서 달라질 것으로 이해되어야 한다. 또한, 피크의 강도는 동일한 화합물의 동일한 결정질 형태의 상이한 PXRD 스캔 사이에서 달라질 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 상이한 피크의 상대 강도는 상이한 PXRD 스캔의 비교로 제한되는 것으로 의미되지 않는다.

"치료 유효량"은 PAR4를 억제 및/또는 길항하고/하거나 본원에 열거된 질환을 예방 또는 치료하기 위해 단독으로 또는 조합하여 투여될 때 유효한 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다. 조합물에 적용되는 경우에, 상기 용어는 조합, 연속 또는 동시 투여되는지 여부에 관계없이, 예방 또는 치료 효과를 생성하는 활성 성분들을 조합한 양을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "혈전증"은 혈관에 의해 공급되는 조직의 허혈 또는 경색을 야기할 수 있는 혈관 내 혈전 (혈전들)의 형성 또는 존재를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "색전증"은 혈류에 의해 그의 침적 부위로 보내진 응괴 또는 이물질에 의해 동맥이 갑작스럽게 차단되는 것을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "혈전색전증"은 혈류에 의해 원래의 부위로부터 운반되어 또 다른 혈관을 막는 혈전성 물질로의 혈관 폐쇄를 지칭한다. 용어 "혈전색전성 질환"는 "혈전성" 및 "색전성" 질환 (상기 정의됨) 둘 다를 수반한다.

본원에 사용된 용어 "혈전색전성 질환"는 동맥 심혈관 혈전색전성 질환, 정맥 심혈관 또는 뇌혈관 혈전색전성 질환, 및 심방실에서의 또는 말초 순환에서의 혈전색전성 질환을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "혈전색전성 질환"는 또한 불안정형 협심증 또는 다른 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 1차 또는 재발성 심근경색, 허혈성 돌연사, 일과성 허혈 발작, 뇌졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 혈액이 노출되는 의료 이식물, 장치 또는 절차로부터 유발되는 혈전증으로부터 선택되나 이에 제한되지 않는 특정 질환을 포함한다. 의료용 이식물 또는 장치는 보철 판막 (prosthetic valves), 인공 판막 (artificial valves), 유치 카테터, 스텐트, 혈액 산소공급기, 션트, 혈관 접근 포트, 심실 보조 장치 및 인공 심장 또는 심실, 및 혈관 이식편을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 절차는 심폐 우회로, 경피 관상동맥 개입 및 혈액투석을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 실시양태에서, 용어 "혈전색전성 질환"는 급성 관상동맥 증후군, 뇌졸중, 심부 정맥 혈전증, 및 폐 색전증을 포함한다.

일부 실시양태에서, PAR4 화합물의 치료 유효량은 바람직하게는 약 100 mg/kg , 50 mg/kg, 10 mg/kg, 5 mg/kg, 1 mg/kg 미만 또는 1 mg/kg 미만이다. 또 다른 실시양태에서, PAR4 화합물의 치료 유효량은 5 mg/kg 미만이다. 또 다른 실시양태에서, PAR4 화합물의 치료 유효량은 1 mg/kg 미만이다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 8 mg 내지 48 mg이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인식하는 바와 같이, 유효 용량은 투여 경로 및 부형제 용법에 따라 달라진다.

공-결정 형태는 전형적으로 의도된 투여 형태, 즉 경구 정제, 캡슐, 엘릭시르, 시럽 등에 대해 적합하게 선택되고 통상의 제약 실시와 일치하는 적합한 제약 희석제, 부형제 또는 담체 (집합적으로 본원에서 제약 담체로 지칭됨)와 혼합되어 투여된다.

예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 경구, 비-독성, 제약상 허용되는, 불활성 담체, 예컨대 락토스, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨 등과 조합될 수 있다; 액체 형태의 경구 투여를 위해, 경구 약물 성분은 임의의 경구, 비-독성, 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 더욱이, 원하거나 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물 내에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여 형태에 사용된 윤활제로는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 비제한적으로 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다.

본 발명의 공-결정은 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.

본 발명의 공-결정은 또한 표적화가능한 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드-폴리리신을 포함할 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 약물의 제어된 방출을 달성하는데 유용한 일종의 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산 및 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아실레이트, 및 히드로겔의 가교결합 또는 양친매성 블록 공중합체와 커플링될 수 있다.

투여에 적합한 투여 형태 (제약 조성물)는 투여 단위당 약 1 mg 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 제약 조성물에서, 활성 성분은 통상적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5-95 중량%의 양으로 존재할 것이다.

젤라틴 캡슐은 활성 성분 및 분말화된 담체, 예컨대 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 등을 함유할 수 있다. 유사한 희석제를 사용하여 압축 정제를 제조할 수 있다. 정제 및 캡슐 둘 다는 시간에 걸친 의약의 지속적 방출을 제공하기 위해 지속 방출 생성물로서 제조될 수 있다. 압축 정제는 당 코팅 또는 필름 코팅되어 임의의 불쾌한 맛을 차폐하고 대기로부터 정제를 보호하거나, 위장관에서 선택적 붕해를 위해 장용 코팅될 수 있다.

경구 투여용 액체 투여 형태는 환자 순응도를 증가시키기 위해 착색 또는 향미를 함유할 수 있다.

일반적으로, 물, 적합한 오일, 염수, 수성 덱스트로스 (글루코스) 및 관련 당 용액, 및 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 비경구 용액에 적합한 담체이다. 비경구 투여용 용액은 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정화제, 및 필요할 경우에, 완충 물질을 함유할 수 있다. 단독의 또는 조합된 항산화제, 예컨대 중아황산나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산은 적합한 안정화제이다. 시트르산 및 그의 염 및 나트륨 EDTA가 또한 사용된다. 또한, 비경구 용액은 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올을 함유할 수 있다.

적합한 제약 담체는 이 분야의 표준 참고 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company]에 기재되어 있다.

본 발명의 화합물의 투여를 위한 대표적인 유용한 제약 투여 형태는 하기와 같이 예시될 수 있다:

캡슐

표준 2-피스 경질 젤라틴 캡슐에 각각 100 mg의 분말화된 활성 성분, 150 mg의 락토스, 50 mg의 셀룰로스 및 6 mg의 스테아르산마그네슘을 충전시킴으로써 다수의 단위 캡슐을 제조할 수 있다.

연질 젤라틴 캡슐

소화성 오일, 예컨대 대두 오일, 목화씨 오일 또는 올리브 오일 중에서 활성 성분의 혼합물을 제조하고, 양변위 펌프에 의해 이를 젤라틴에 주입하여 100 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 형성할 수 있다. 캡슐은 세척 및 건조되어야 한다.

정제

정제를 통상의 절차에 따라 투여 단위가 100 mg의 활성 성분, 0.2 mg의 콜로이드성 이산화규소, 5 mg의 스테아르산마그네슘, 275 mg의 미세결정질 셀룰로스, 11 mg의 전분 및 98.8 mg의 락토스이도록 제조할 수 있다. 적절한 코팅이 적용되어 맛 또는 지연 흡수를 증가시킬 수 있다.

분산액

관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 경구 투여용 스프레이 건조 분산액을 제조할 수 있다.

주사제

1.5 중량%의 활성 성분을 10 부피%의 프로필렌 글리콜 및 물 중에서 교반함으로써 주사에 의한 투여에 적합한 비경구 조성물을 제조할 수 있다. 용액은 염화나트륨으로 등삼투성으로 제조되고 멸균되어야 한다.

현탁액

수성 현탁액은 경구 투여용으로 각 5 mL가 100 mg의 미분된 활성 성분, 200 mg의 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨, 5 mg의 벤조산나트륨, 1.0 g의 소르비톨 용액, U.S.P. 및 0.025 mL의 바닐린을 함유하도록 제조할 수 있다.

상기 제2 치료제 중 2종 이상이 화학식 (I)의 화합물의 공-결정과 함께 투여되는 경우에, 일반적으로 전형적 1일 투여량 및 전형적 투여 형태에서의 각각의 성분의 양은 조합되어 투여되는 경우의 치료제의 상가적 또는 상승작용적 효과의 관점에서, 단독으로 투여되는 경우의 작용제의 통상적인 투여량에 비해 감소될 수 있다.

특히 단일 투여 단위로 제공되는 경우에 조합된 활성 성분 사이의 화학적 상호작용에 대한 잠재력이 존재한다. 이러한 이유로, 화합물 (I)의 공-결정질 형태 및 제2 치료제가 단일 투여 단위로 조합되는 경우에, 이들은 활성 성분이 단일 투여 단위로 조합되더라도 활성 성분 사이의 물리적 접촉이 최소화 (즉, 감소)되도록 제제화된다. 예를 들어, 하나의 활성 성분은 장용 코팅될 수 있다. 활성 성분 중 1종을 장용 코팅함으로써, 조합된 활성 성분 사이의 접촉을 최소화하는 것이 가능할 뿐만 아니라, 이들 성분 중 1종은 위에서 방출되지 않고 오히려 장에서 방출되도록 위장관에서 이들 성분 중 1종의 방출을 제어하는 것이 가능하다. 활성 성분 중 하나는 또한, 위장관 전반에 걸쳐 지속 방출을 달성하고 또한 조합된 활성 성분 사이의 물리적 접촉을 최소화하도록 작용하는 물질로 코팅될 수 있다. 또한, 지속-방출 성분을 이 성분의 방출이 장에서만 발생하도록 추가로 장용 코팅할 수 있다. 또 다른 접근법은, 하나의 성분은 지속 방출 및/또는 장용 방출 중합체로 코팅하고, 다른 성분은 또한 저점도 등급의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)와 같은 중합체 또는 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 다른 적절한 물질로 코팅하여, 활성 성분을 추가로 분리하는 조합 생성물의 제제를 수반할 것이다. 중합체 코팅은 다른 성분과의 상호작용에 대한 추가의 장벽을 형성하는 작용을 한다.

단일 투여 형태로 투여하는지 또는 개별 형태지만 동일한 방식으로 동일한 시간에, 투여하는지 여부와 관계없이 본 발명의 조합 생성물의 성분 사이의 접촉을 최소화시키는 이들 방식 뿐만 아니라 다른 방식은 본 개시내용을 숙지한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다.

상기 논의된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물의 공-결정 형태를 포함한 본 발명의 화합물은 경구로, 정맥내로 또는 둘 다로 투여될 수 있다.

실시예

공-결정 형태는, 예를 들어 적합한 용매로부터의 결정화 또는 재결정화, 승화, 용융물로부터의 성장, 또 다른 상으로부터의 고체 상태 변환, 초임계 유체로부터의 결정화, 및 제트 분무를 포함한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 용매 혼합물로부터 공-결정 형태의 결정화 또는 재결정화를 위한 기술은, 예를 들어 용매의 증발, 용매 혼합물의 온도 감소, 분자 및/또는 염의 과포화 용매 혼합물의 결정 씨딩, 용매 혼합물의 동결 건조, 및 용매 혼합물에 대한 역용매 (반대용매)의 첨가를 포함한다.

용매를 사용하는 결정화 기술을 위한 용매 또는 용매들의 선택은 전형적으로 하나 이상의 인자, 예컨대 화합물의 용해도, 결정화 기술 및 용매의 증기압에 따라 좌우된다. 용매의 조합물이 사용될 수 있고, 예를 들어 화합물을 제1 용매 중에 가용화시켜 용액을 수득한 후, 역용매를 첨가하여 용액 중의 화합물의 용해도를 감소시키고 결정의 형성을 제공한다. 역용매는 화합물이 저용해도를 갖는 용매이다.

결정을 제조하기 위한 하나의 방법에서, 화합물을 적합한 용매 중에 현탁시키고/시키거나 교반하여 슬러리를 제공하고, 이를 가열하여 용해를 촉진시킬 수 있다. 본원에 사용된 용어 "슬러리"는 화합물의 포화 용액을 의미하며, 이는 또한 추가량의 화합물을 함유하여 주어진 온도에서 화합물 및 용매의 불균질 혼합물을 제공할 수 있다.

씨드 결정을 임의의 결정화 혼합물에 첨가하여 결정화를 촉진할 수 있다. 씨딩은 특정 다형체의 성장을 제어하기 위하여 또는, 결정질 생성물의 입자 크기 분포를 제어하기 위하여 사용될 수 있다. 따라서, 필요한 씨드의 양의 계산은, 예를 들어, 문헌 ["Programmed Cooling of Batch Crystallizers," J.W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971,26, 369-377]에 기재된 바와 같이 평균 생성물 입자의 원하는 크기 및 이용 가능한 씨드의 크기에 좌우한다. 일반적으로, 배치에서 결정의 성장을 효과적으로 제어하기 위해 작은 크기의 씨드가 필요하다. 작은 크기의 씨드는 커다란 결정의 체질, 밀링 또는 미분화에 의하여 또는, 용액의 미세결정화에 의하여 생성될 수 있다. 결정의 밀링 또는 미분화는 원하는 결정 형태를 형성하는 결정화도에 어떠한 변화 (즉, 무정형으로 또는 또 다른 다형체로의 변화)도 유발하지 않음에 주의하여야 한다.

냉각된 결정화 혼합물을 진공 하에 여과할 수 있고, 단리된 고체를 적합한 용매, 예컨대 차가운 재결정화 용매로 세척하고, 질소 퍼지 하에 건조시켜 원하는 결정질 형태를 제공할 수 있다. 단리된 고체를 적합한 분광학적 또는 분석적 기술, 예컨대 고체 상태 핵 자기 공명, 시차 주사 열량측정법, X선 분말 회절 등으로 분석하여 생성물의 바람직한 결정질 형태의 형성을 확인할 수 있다. 생성된 결정질 형태는, 결정화 절차에서 본래 사용된 화합물의 중량을 기준으로 하여, 전형적으로 약 70 중량%를 초과하는 단리 수율, 바람직하게는 90 중량%를 초과하는 단리 수율의 양으로 생성된다. 필요한 경우, 생성물을 공동밀링하거나 메시 스크린을 통과시켜 생성물을 분쇄할 수 있다.

샘플 중 1종 초과의 다형체의 존재는 분말 X선 회절 (PXRD)과 같은 기술에 의해 또는 라만 또는 IR 분광법 고체 상태 핵 자기 공명 분광법에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 실험적으로 측정된 PXRD 패턴과 모의 PXRD 패턴의 비교에서 가외의 (extra) 피크의 존재는 샘플 중의 하나 초과의 다형체를 나타낼 수 있다. 모의 PXRD는 단결정 X선 데이터로부터 계산될 수 있다. 문헌 [Smith, D.K., "A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns," Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (April 1963)]을 참조한다.

본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 공-결정 형태는 다양한 기술을 사용하여 특징화될 수 있으며, 그의 작업은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 형태는 고정된 분석 온도에서 형태의 단결정의 단위 셀 측정을 기반으로 하는 단결정 X선 회절을 사용하여 특징화 및 구별될 수 있다. 단위 셀에 대한 자세한 설명은 문헌 [Stout ＆ Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968), Chapter 3] (본원에 참고로 포함됨)에 제공되어 있다. 대안적으로, 결정질 격자 내 공간 관계에서의 원자의 고유 배열은 관찰된 분율 원자 좌표에 따라 특징화될 수 있다. 결정질 구조를 특징화하는 또 다른 수단은 분말 X선 회절 분석에 의한 것이며, 여기서 회절 프로파일은 순수한 분말 물질을 나타내는 모의 프로파일과 비교되고, 둘 다 동일한 분석 온도에서 실행되고, 대상 형태에 대한 측정은 일련의 2θ 값 (통상적으로 4개 이상)으로서 특징화된다.

형태를 특징화하는 다른 수단, 예컨대 고체 상태 핵 자기 공명 (SSNMR), 시차 주사 열량측정법, 열중량 분석 및 FT-라만 및 FT-IR이 사용될 수 있다. 이들 기술은 또한 대상 형태를 특징화하기 위해 조합하여 사용될 수 있다. 본원에 구체적으로 기재된 기술 이외에도, 특정한 결정질 형태의 존재는 다른 적합한 분석 방법에 의해 결정될 수 있다.

실시예 1

4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드 : 숙신산 공-결정 (1:0.5)

250 mL 유리 반응기에 유리 형태로서의 화학식 (I)의 화합물 (2 g, 3.561 mmol), 디클로로메탄 (100 mL) 및 메탄올 (20 mL)을 첨가하였다. 반응물을 완전히 용해될 때까지 39 ℃로 가열하였다. 이어서, 숙신산 (0.45 g, 3.8 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 3 일 후, 슬러리가 형성될 때까지 용액 물질 50 mL를 증류시켰다. 에틸 아세테이트 (70 mL)를 첨가하였다. 휘발성 물질을 제거 건조시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)를 반응 혼합물에 충전하고, 반응물을 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 슬러리를 여과하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 24시간 동안 건조 (30 mmHg, 50 ℃)시켜 화학식 (I)의 화합물의 숙신산 공-결정을 수득하였다. 생성물을 HPLC에 의해 99.4 %의 순도를 갖는 백색 고체 (1.8 g, 41 % 수율)로서 수득하였다.

숙신산 공-결정은 화학식 (I)의 화합물 1개 분자 대 숙신산 0.5개 분자, 또는 화학식 (I)의 화합물의 헤미숙시네이트의 화학량론을 갖는다.

화학식 (I)의 화합물의 숙신산 공-결정은 도 1에 나타낸 PXRD 패턴, 도 2에 나타낸 시차 주사 열량계 (DSC) 및 도 3에 나타낸 열중량 분석 (TGA)을 제공하였다.

화학식 (I)의 화합물의 숙신산 공-결정의 PXRD는 4.5, 9.5, 14.6, 16.3, 17.6, 21.4, 22.4 및 25.9에서 선택된 2θ 피크를 가졌다 (2θ±0.2 도에서의 모든 피크). PXRD를 실온에서 수득하였고, 회절 피크 위치 (2θ±0.2 도)는 회전 모세관을 갖는 회절계 (CuKα)로 수집된 고품질 패턴에 기초하며, 2θ는 NIST 또는 다른 적합한 표준으로 보정된다.

숙신산 공-결정은 또한 4.5±0.2, 9.5±0.2, 14.6±0.2, 16.3±0.2, 17.6±0.2, 21.4±0.2, 22.4±0.2 및 25.9±0.2로부터 선택된 적어도 1개 이상 또는 4개 이상의 2θ 값을 갖는 PXRD를 특징으로 한다.

숙신산 공-결정은 또한 4.5±0.2, 9.5±0.2, 14.6±0.2, 16.3±0.2, 17.6±0.2 및 25.9±0.2로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값을 갖는 PXRD를 특징으로 한다.

화학식 (I)의 화합물의 숙신산 공-결정의 단결정 X선을 수득하고, 하기 결과를 생성하였다:

온도 실온

파장 1.54178 Å

결정계, 공간군 삼사정계, P-1

단위 셀 치수 a= 7.5209(7) Å 알파= 103.201(4)°

b= 9.6255(6) Å 베타= 91.833(5)°

c= 20.089(1) Å 감마= 97.501(6)°

부피 1400.8(2) Å³

밀도 계산치 1.471 g/cm³

단위 셀 당 화학식 단위 2

숙신산 공-결정에 대한 단결정 X선에 대한 원자 좌표는 표 1에 나타낸다.

표 1. 숙신산 공-결정의 원자 좌표

숙신산 공-결정의 DSC는 약 182 ℃에서 가변 흡열을 나타내었고, 이는 분해되는 용융물을 나타내었다. 숙신산 공-결정의 TGA는 150 ℃까지 무시할만한 중량 손실을 나타내었다.

FT-IR 및 FT-라만은 각각 도 4 및 5에 나타나 있고, 1700 내지 3500 cm^-1 범위의 특징적인 피크를 나타내었다.

숙신산 공-결정에 대한 FT-라만 스펙트럼은 975.3, 1185.0, 1242.9, 1455.6 및 3104.4cm^-1 (±0.3 cm^-1)에서 특징적인 피크를 갖는다.

숙신산 공-결정에 대한 FT-IR 스펙트럼은 1627.9, 1704.4 및 3102.1 cm^-1 (±0.4 cm^-1)에서 특징적인 피크를 갖는다.

실시예 2:

4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드 : 시트르산 공-결정 (1:1), 형태 N-1.

에틸 아세테이트 (210 mL) 중 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b] [1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드 (6.1 g, 11 mmol, 1.0 당량) 및 시트르산 (3.3 g, 18 mmol, 1.6 당량)의 혼합물을 76 ℃로 10 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 천천히 냉각시키고, 16 시간 동안 교반되도록 하였다. 슬러리를 여과하고, EtOAc (80 mL)로 세척하고, 이어서 케이크를 진공 하에 오븐에서 55 ℃에서 1 일 동안 건조시켜 시트르산 공-결정의 N-1 형태 8.0 g (98 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

대안적 절차

시트르산 (222.5 g, 1.16 mol, 1.3 당량)에 EtOAc (17 L)를 첨가하고, 55 ℃로 2 시간 동안 가열하여 투명한 용액을 수득하였다. 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드 (500.00 g, 0.89 mol, 1.0 당량)를 첨가하고, 이어서 EtOAc (1 L)를 첨가하였다. 혼합물을 76 ℃로 1 시간에 걸쳐 가열하였다. EtOAc (15 mL) 중 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드 시트르산 공-결정 (1.0 g, 0.2 중량%)을 씨드로서 첨가하였다. 혼합물을 추가로 30 분 동안 가열한 다음, 실온으로 2 시간 동안 천천히 냉각시키고, 5 시간 동안 교반되도록 하였다. 슬러리를 여과하고, EtOAc (3 L)로 2회 세척하고, 이어서 케이크를 진공 하에 오븐에서 50 ℃에서 3 일 동안 건조시켜 시트르산 공-결정의 N-1 형태의 99.8AP 순도로 663.7 g (99 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

화학식 (I)의 화합물의 시트르산 공-결정의 N-1 형태는 시트르산의 매 분자에 대해 화학식 (I)의 화합물의 1개 분자의 화학량론 (1:1)을 갖는다.

화학식 (I)의 화합물의 시트르산 공-결정의 N-1 형태는 도 6에 나타낸 PXRD 패턴, 도 7에 나타낸 DSC 및 도 8에 나타낸 TGA를 제공하였다.

화학식 (I)의 화합물의 시트르산 공-결정의 형태 N-1은 6.4, 12.7, 14.4, 17.1, 23.9, 25.0, 및 26.6에서 선택된 2θ 피크를 갖는 PXRD를 갖는다 (2θ±0.2 도에서의 모든 피크). PXRD를 실온에서 수득하였고, 회절 피크 위치 (2θ±0.2 도)는 회전 모세관을 갖는 회절계 (CuKα)로 수집된 고품질 패턴에 기초하며, 2θ는 NIST 또는 다른 적합한 표준으로 보정된다.

화학식 (I)의 화합물의 시트르산 공-결정의 형태 N-1은 6.4, 12.7, 14.4 및 26.6에서 선택된 2θ 피크를 갖는 PXRD를 갖는다 (2θ±0.2 도에서의 모든 피크). PXRD를 실온에서 수득하였고, 회절 피크 위치 (2θ±0.2 도)는 회전 모세관을 갖는 회절계 (CuKα)로 수집된 고품질 패턴에 기초하며, 2θ는 NIST 또는 다른 적합한 표준으로 보정된다.

시트르산 공-결정의 N-1 형태는 또한 6.4±0.2, 12.7±0.2, 14.4±0.2, 17.1±0.2, 23.9±0.2, 25.0±0.2, 및 26.6 ±0.2로부터 선택된 1개 이상, 또는 4개 이상의 2θ 값을 갖는 PXRD를 특징으로 한다.

시트르산 공-결정의 N-1 형태는 또한 6.4±0.2, 12.7±0.2. 14.4±0.2, 및 26.6 ±0.2로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값을 갖는 PXRD를 특징으로 한다.

화학식 (I)의 화합물의 시트르산 공-결정의 N-1 형태의 단결정 X선을 수득하고, 하기 결과를 생성하였다:

온도 실온

파장 1.54178 Å

결정계, 공간군 삼사정계, P-1

단위 셀 치수 a= 10.293(1) Å 알파= 94.005(7)°

b= 12.270(2) Å 베타= 98.188(7)°

c= 13.937(2) Å 감마= 98.166(8)°

부피 1717.1(4) Å³

밀도 계산치 1.458 g/cm³

단위 셀 당 화학식 단위 2

시트르산 공-결정의 N-1 형태에 대한 단결정 X선에 대한 원자 좌표는 표 3에 나타낸다.

표 3.

시트르산 공-결정의 N-1 형태의 DSC는 약 185 내지 190 ℃에서 가변 흡열을 나타내었고, 이는 분해되는 용융물을 나타내었다. 시트르산 공-결정의 N-1 형태의 TGA는 150 ℃까지 무시할만한 중량 손실을 나타내었다.

시트르산 공-결정의 C-13 고체 상태 NMR (C-13 SSNMR)은 표 4에 나타난 바와 같은 피크를 나타내었다. C-13 SSNMR은 Z'= 2와 일치한다.

표 4: N-1 시트르산 공-결정 C-13 화학적 이동

시트르산 공-결정의 N-1 형태의 IR 및 라만 분광분석법은 도 9 및 11에 나타난 바와 같은 피크를 입증하였다. 스펙트럼은 1700 내지 3500 cm^-1의 범위에 제시된 특징적인 피크를 나타내었다.

N-1 시트르산 공-결정에 대한 FT-라만 스펙트럼은 755.3, 807.7, 982.1, 1191.2, 1367.8, 1450.6, 및 2978.9 cm^-1 (±0.3 cm^-1)에서 특징적인 피크를 갖는다.

N-1 시트르산 공-결정에 대한 FT-IR 스펙트럼은 1585.7, 1725.9, 및 3150.5cm^-1 (±0.4 cm^-1)에서 특징적인 피크를 갖는다.

실시예 3:

4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드 : 시트르산 공-결정 (1:1), 형태 N-2.

200 mL EtOAc 중 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드 (5.00 g, 8.9 mmol, 1 당량) 및 시트르산 (2.50 g, 13.4 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 74 ℃로 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 냉각시키고, 3 시간 동안 교반되도록 하였다. 슬러리를 여과하고, EtOAc (20 mL)로 2회 세척하고, 이어서 케이크를 진공 하에 오븐에서 55 ℃에서 1 일 동안 건조시켜 시트르산 공-결정의 형태 N-2 6.5 g (97 % 수율)을 침상 백색 고체로서 수득하였다.

화학식 (I)의 화합물의 시트르산 공-결정의 N-2 형태는 시트르산의 매 분자에 대해 화학식 (I)의 화합물의 1개의 분자 (1:1)를 함유한다.

화학식 (I)의 화합물의 시트르산 공-결정의 N-2 형태는 도 12에 나타낸 PXRD 패턴, 도 13에 나타낸 DSC 및 도 14에 나타낸 TGA를 제공하였다.

화학식 (I)의 화합물의 시트르산 공-결정의 N-2 형태는 4.6, 14.6, 16.4, 21.0, 및 25.2에서 선택된 2θ 피크를 갖는 PXRD를 갖는다 (2θ±0.2 도에서의 모든 피크). PXRD를 실온에서 수득하였고, 회절 피크 위치 (2θ±0.2 도)는 회전 모세관을 갖는 회절계 (CuKα)로 수집된 고품질 패턴에 기초하며, 2θ는 NIST 또는 다른 적합한 표준으로 보정된다.

화학식 (I)의 화합물의 시트르산 공-결정의 N-2 형태는 4.6, 5.5, 8.4, 11.3, 14.6, 16.4, 21.0, 24.2 및 25.2에서 선택된 2θ 피크를 갖는 PXRD를 갖는다 (2θ±0.2 도에서의 모든 피크). PXRD를 실온에서 수득하였고, 회절 피크 위치 (2θ±0.2 도)는 회전 모세관을 갖는 회절계 (CuKα)로 수집된 고품질 패턴에 기초하며, 2θ는 NIST 또는 다른 적합한 표준으로 보정된다.

시트르산 공-결정의 N-2 형태는 또한 4.6±0.2, 5.5±0.2, 8.4±0.2, 11.3±0.2, 14.6±0.2, 16.4±0.2, 21.0±0.2, 24.2±0.2, 및 25.2±0.2로부터 선택된 1개 이상, 또는 4개 이상의 2θ 값을 갖는 PXRD를 특징으로 한다.

시트르산 공-결정의 N-2 형태는 또한 4.6±0.2, 14.6±0.2, 16.4±0.2, 21.0±0.2 및 25.2±0.2로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값을 갖는 PXRD를 특징으로 한다.

화학식 (I)의 화합물의 시트르산 공-결정의 N-2 형태의 단결정 X선을 수득하고, 하기 결과를 생성하였다:

온도 실온

파장 1.54178 Å

결정계, 공간군 삼사정계, P-1

단위 셀 치수 a= 10.4364(4) Å 알파= 111.270(2)°

b= 17.8418(8) Å 베타= 92.635(3)°

c= 20.5491(9) Å 감마= 101.641(3)°

부피 3462.4(3) Å³

밀도 계산치 1.446 g/cm³

단위 셀 당 분자 4

시트르산 공-결정의 N-2 형태에 대한 단결정 X선에 대한 원자 좌표는 표 5에 나타낸다.

표 5.

시트르산 공-결정의 N-2 형태의 DSC는 약 180 ℃에서 가변 흡열을 나타내었고, 이는 분해되는 가변 용융물을 나타내었다. 숙신산 공-결정의 TGA는 150 ℃까지 무시할만한 중량 손실을 나타내었다.

본원에 기재된 각각의 공-결정에 대한 분석 데이터를 하기 절차를 사용하여 수득하였다.

단결정 데이터

본원에 개시된 시트르산 공-결정 형태에 대해, 단색 CuKα 방사선 (λ= 1.54178 Å)의 마이크로스타-H (MICROSTAR-H) 마이크로포커스 회전 애노드 X선 발생기가 장착된 브루커 (Bruker) X8 APEX II CCD 회절계를 사용하여 실온에서 회절 데이터를 수집하였다. 숙신산 공결정 형태에 대해, 단색 CuKα 방사선 (λ= 1.54178 Å)의 IμS 마이크로포커스 X선 공급원 및 APEX II 검출기가 장착된 브루커 X8 프로스펙터 울트라 회절계를 사용하여 실온에서 회절 데이터를 수집하였다. APEX2 프로그램 모음 (브루커 AXS, 인크. (Bruker AXS, Inc.), US53711 위스콘신주 매디슨 이스트 체릴 파크웨이 5465)을 사용하여 측정 강도 데이터의 색인화 및 가공을 수행하였다. 최종 단위 셀 파라미터는 전체 데이터 세트를 사용하여 결정하였다. 구조를 직접 방법에 의해 해석하고, SHELXTL 소프트웨어 패키지 (지. 엠. 쉘드릭 (G. M. Sheldrick), SHELXTL v6.14, 브루커 AXS, 미국 위스콘신주 매디슨)를 사용하여 전체-행렬 최소-제곱 접근법에 의해 정밀화하였다. 구조 정밀화는 ∑w(|F _o | - |F _c |)²에 의해 정의되는 함수의 최소화를 수반하였으며, 여기서 w는 관찰된 강도에서의 오차에 기초한 적절한 가중 인자이고, F _o 는 측정된 반사도에 기초한 구조 인자이고, F _c 는 계산된 반사도에 기초한 구조 인자이다. 정밀화된 결정 구조 모델과 실험적 X-선 회절 데이터 사이의 일치성을 잔류 계수 (residual factor) R = ∑F _o |-|F _c ||/∑F _o | 및 wR = [∑w(|F _o |-|F _c |)²/∑w|F _o |]^1/2를 사용함으로써 평가하였다. 차등 푸리에 (Difference Fourier) 맵을 모든 정밀화 단계에서 검사하였다. 모든 비-수소 원자를 이방성 열 변위 파라미터를 사용하여 정밀화하였다. 수소 원자는 일반적으로 이상적인 기하구조를 사용하여 계산되었고, 등방성으로 정밀화되었고, 고정된 파라미터를 사용한 구조 인자 계산에 포함되었다. 수소 원자가 차이 푸리에 맵으로부터 위치하고 등방성으로 정밀화된, 예컨대 공-결정 구조의 숙신산의 산성 수소 원자인 몇몇 예외가 존재하였다.

PXRD

PXRD 데이터를 브루커 (Bruker) C2 GADDS (제너럴 에리어 디텍터 디프랙션 시스템 (General Area Detector Diffraction System))를 사용하여 수득하였다. 방사선은 CuKα (40 KV, 40 mA)였다. 샘플-검출기 거리는 15 cm였다. ≤ 1 mm의 직경을 갖는 밀봉된 유리 모세관에 샘플을 배치하였다. 데이터 수집 동안 모세관을 회전시켰다. 적어도 1000 초의 샘플 노출 시간으로 대략 2≤2θ≤32°에 대해 투과 데이터를 수집하였다. 생성된 2차원 회절 아크를 적분하여 대략 2 내지 32 도 2θ 범위에서 0.05 도 2θ의 단계 크기를 갖는 전통적인 1차원 PXRD 패턴을 생성하였다.

DSC

TA 인스트루먼트 (INSTRUMENT)® 모델 Q2000, Q1000, 또는 2920을 사용하여 DSC 데이터를 생성하였다. 측정은 표준 TA 인스트루먼츠 기밀 팬을 사용하여 수행하였다. 측정은 10 ℃/분의 가열 속도로, 실온 내지 300 ℃의 질소 환경에서, 약 2-10 mg의 샘플 크기로 수행하였다. 흡열 피크가 아래를 향하도록 DSC 플롯을 만들었다.

TGA

TA 인스트루먼트® 모델 Q5000, Q500 또는 2950을 사용하여 TGA 데이터를 생성하였다. 측정은 표준 TA 인스트루먼츠 플래티넘 팬을 사용하여 수행하였다. 측정은 10 ℃/분의 가열 속도로, 실온 내지 300 ℃의 질소 환경에서, 샘플 크기 약 10-30 mg으로 수행하였다.

고체상 핵 자기 공명 (SSNMR)

모든 고체 상태 C-13 NMR 측정을 브루커 DSX-400, 400 MHz NMR 분광측정계로 수행하였다. 고해상도 스펙트럼은 고출력 양성자 디커플링 및 TPPM 펄스 시퀀스 및 램프 진폭 교차-편파 (RAMP-CP)를 사용하여 대략 12 kHz에서 매직-앵글 스피닝 (MAS)으로 수득하였다 (A.E. Bennett et al, J. Chem. Phys.,1995, 103, 6951), (G. Metz, X. Wu and S.O. Smith, J. Magn. Reson. A,. 1994, 110, 219-227). 캐니스터-설계 지르코니아 로터에 패킹된 대략 70 mg의 샘플을 각각의 실험에 사용하였다. 화학적 이동 (δ)은 38.56 ppm으로 설정된 고주파 공명을 갖는 외부 아다만탄을 참조로 하였다 (W.L. Earl and D.L. VanderHart, J. Magn. Reson., 1982, 48, 35-54).

라만 분광법

라만 스펙트럼은 IS50 FT-라만 분광광도계를 사용하여 공동-첨가된 64 스캔으로 4 cm^-1의 해상도에서 획득하였다. 레이저 여기 파장은 1064 nm였다. CaF₂ 빔 분할기 및 고감도 InGaS 검출기를 사용하였다.

IR 분광법

적외선 스펙트럼은 KBr 빔-스플리터 및 DTGS 검출기를 포함하는 IS50 FT-IR 분광광도계를 사용하여, 공동-첨가된 64 스캔으로 4 cm^-1의 해상도에서 획득하였다. 샘플 제조는 단일-바운스 다이아몬드 ATR 샘플링 부속품을 사용하는 감쇠 전반사 방법 (ATR)을 통하였다. ATR 보정 단계를 포함하여 경로 길이를 보정하였다.

용해 데이터:

화학식 (I)의 화합물의 시트르산 및 숙신산 공-결정의 N-1 형태의 용해를 화학식 (I)의 화합물의 유리 형태에 대해 시험하였다. 용해 특성, 속도 및 정도, 및 피크 용해도를 FaSSIF (공복 상태 모의 장액)에서 시험하였다.

이 실험은 생체관련 매질에서 실시간 용해 프로파일을 측정하기 위해 UV 섬유 광학 (UVFO) 프로브를 갖는 API 보존, 저부피 용해 기기인 pION 마이크로용해 프로파일러 (Microdissolution Profiler ^TM) 상에서 수행하였다. 실험을 하기 조건 하에 실행하였다:

장치: pIon 마이크로용해 프로파일러

배지: FaSSIF, pH 6.5

부피: 37 ℃에서 15 mL

교반: 작은 교반기 막대를 사용하여 150 rpm

용량: 0.2 mg/mL 또는 3 mg/바이알의 API 분말

연구 기간: 180 분

시점: 초기 용해 속도를 포획하기 위한 여러 시점 내지 180 분 (흡수를 위한 전형적인 시간)

결과를 UVFO 분석을 사용하여 분석하였다: 표준 곡선 범위 0-3 μg/mL; 10 mm 경로 길이 프로브 윈도우; 검출 파장 315 nm; 기울기 ~17 μg/mL/AU; R²=0.99.

결과를 도 15 및 하기 표 6에 나타낸다.

FaSSIF 중 숙신산 및 시트르산 공-결정 둘 다의 용해는 유리 형태보다 우수하였다. 시트르산 공-결정은 숙신산 공-결정과 비교하여 3-4배 더 빠른 용해 속도, AUC (용해 정도) 및 피크 용해도를 갖는다.

생체내 성능:

공결정이 흡수되는 능력을 입증하기 위해, 약동학 연구를 개 모델에서 수행하였다. 공-결정을 하기 제제를 사용하여 시험하였다:

1. 숙신산 공-결정 캡슐 (5 mg 용량)-펜타가스트린 전처리된, 공복 개

2. 시트르산 공-결정 캡슐 (5 mg 용량)-펜타가스트린 전처리된, 공복 개

연구 설계는 하기와 같다:

4마리의 공복 수컷 개 (~10 kg)에서의 교차; 용량 5 mg/개; 50 mL 물로 플러싱하고; 처리 사이의 2 주 휴약; 처리당 8개의 혈액 샘플 포인트.

결과를 표 7 및 도 16에 나타낸다.

시트르산 공-결정 및 숙신산 공-결정은 관련 용량에서 개 모델에서 측정가능한 전신 흡수를 나타낸다. 생체이용률은 잘 흡수된 참조 제제에 비해 32-55 % 범위였다.

둘 다의 공-결정 캡슐의 PK 가변성 (%CV)은 높았으며, 이는 주로 1마리의 개가 매우 낮은/검출불가능한 혈액 수준을 나타내기 때문이다.

본 발명의 수많은 변형 및 변동은 상기 교시에 비추어 가능하다. 그러므로, 본원에 구체적으로 기재된 것보다는 첨부한 특허청구범위의 범주내에서 본 발명을 실시할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

표 6: 화학식 (I)의 화합물의 공-결정 및 유리 형태의 용해

표 7

Claims

화학식 (I)의 화합물

(I) 및
숙신산 또는 시트르산인 공-형성제의 공-결정.
제1항에 있어서, 공-형성제가 숙신산인 공-결정.
제2항에 있어서,
a) 하기와 실질적으로 동일한 단위 셀 파라미터를 갖는 단결정 구조:
결정계, 공간군 삼사정계, P-1
단위 셀 치수 a= 7.5±0.5 Å 알파= 103±1°
b= 9.6±0.5 Å 베타= 92±1°
c= 20.1±0.5 Å 감마= 98±1°
부피 1401±30 Å³
단위 셀 당 화학식 단위 2
여기서 단결정 구조의 측정은 실온에서 이루어짐;
b) 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 관찰 PXRD 패턴;
c) 4.5±0.2, 9.5±0.2, 14.6±0.2, 16.3±0.2, 17.6±0.2, 21.4±0.2, 22.4±0.2 및 25.9±0.2로부터 선택된 4 이상의 2θ 값 (실온에서 수득, CuKα λ= 1.5418 Å)을 포함하는 PXRD 패턴;
d) 실질적으로 도 5에 나타낸 바와 같은 적외선 스펙트럼; 및/또는
e) 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 FT-라만 스펙트럼
중 하나 이상을 특징으로 하는 공-결정.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 대 숙신산의 비가 1: 0.5인 공-결정.
제1항에 있어서, 공-형성제가 시트르산인 공-결정.
제5항에 있어서, N-1 형태이고,
a) 하기와 실질적으로 동일한 단위 셀 파라미터를 갖는 단결정 구조:
결정계, 공간군 삼사정계, P-1
단위 셀 치수 a= 10.3±0.5 Å 알파= 94±1°
b= 12.3±0.5 Å 베타= 98±1°
c= 13.9±0.5 Å 감마= 98±1°
부피 1717±30 Å³
단위 셀 당 화학식 단위 2;
b) 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 PXRD 패턴; 및/또는
c) 6.4±0.2, 12.7±0.2. 14.4±0.2, 17.1±0.2, 23.9±0.2, 25.0±0.2, 및 26.6 ±0.2로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값 (실온에서 CuKα λ= 1.5418 Å)을 포함하는 PXRD 패턴
중 하나 이상을 특징으로 하는 공-결정.
제5항 또는 제6항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 대 시트르산의 비가 1:1인 공-결정.
제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 N-1로 본질적으로 이루어진 공-결정.
제5항에 있어서, N-2 형태이며,
a) 하기와 실질적으로 동일한 단위 셀 파라미터를 갖는 단결정 구조:
결정계, 공간군 삼사정계, P-1
단위 셀 치수 a= 10.4±0.5 Å 알파= 111±1°
b= 17.8±0.5 Å 베타= 93±1°
c= 20.5±0.5 Å 감마= 102±1°
부피 3462±30 Å³
단위 셀 당 화학식 단위 4
여기서 단결정 구조의 측정은 실온에서 이루어짐;
b) 실질적으로 도 12에 나타낸 바와 같은 PXRD 패턴; 및/또는
c) 4.6±0.2, 5.5±0.2, 8.4±0.2, 11.3±0.2, 14.6±0.2, 16.4±0.2, 21.1±0.2, 24.2±0.2, 및 25.2 ±0.2로부터 선택된 4개 이상의 2θ 값 (실온에서 CuKα λ= 1.5418 Å)을 포함하는 PXRD 패턴
중 하나 이상을 특징으로 하는 공-결정.
제9항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 대 시트르산의 비가 1:1인 공-결정.
제9항에 있어서, 형태 N-2로 본질적으로 이루어진 공-결정.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 순수한 형태의 공-결정.
제약상 허용되는 담체 및 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 공-결정을 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여 포함하는 제약 조성물.