TWI572605B - 血小板聚集之抑制劑 - Google Patents

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Description

血小板聚集之抑制劑
本發明提供血小板聚集之新穎咪唑并噻二唑及咪唑并噠嗪抑制劑，其可用於預防或治療血栓栓塞病症。本發明亦係關於含有該等化合物之醫藥組合物及其使用方法。
儘管可利用諸如華法林(warfarin)(COUMADIN®)、肝素、低分子量肝素(LMWH)、合成五碳糖之抗凝血劑，及諸如阿司匹林(aspirin)及氯吡格雷(clopidogrel)(PLAVIX®)之抗血小板藥，但在發達國家，血栓栓塞疾病仍然為引起死亡之主導原因。
當前的抗血小板療法具有一些侷限，包括出血之風險增加以及部分功效(相對心血管風險降低在20至30%範圍內)。因此，發現並開發安全且有效之口服或非經腸抗血栓劑以防治及治療多種血栓栓塞病症仍然為一個重要目標。
α-凝血酶為已知的血小板聚集及脫粒之最有效活化劑。血小板活化之成因涉及動脈硬化血栓形成性血管堵塞。凝血酶藉由裂解被稱為蛋白酶活化受體(PAR)之G蛋白偶聯受體來活化血小板。PAR提供其自身存在於N末端細胞外結構域中之隱藏配位體，該配位體藉由蛋白水解裂解而暴露出來，且隨後分子內結合於該受體以誘導信號傳導(繫鎖配位體機制；Coughlin,S.R.,Nature,407：258-264(2000))。模擬在蛋白水解活化後新形成之N末端之序列的合成肽可誘導不依賴受體裂 解之信號傳導。血小板在動脈硬化血栓形成事件中起到關鍵作用。人血小板表現至少兩種凝血酶受體，通常稱為PAR1及PAR4。PAR1之抑制劑已得到深入研究，且包括沃拉帕夏(vorapaxar)及阿托帕夏(atopaxar)在內之若干化合物已進入後期臨床試驗。近來，在針對ACS患者之TRACER III期試驗中，沃拉帕夏及阿托帕夏未顯著減少心血管事件，而是使嚴重出血之風險顯著增加(Tricoci,P.等人，N.Eng.J.Med.,366(1)：20-33(2012))。因此，仍需要發現功效增加且出血之副作用減少的新型抗血小板藥。
存在若干有關PAR4抑制劑之臨床前研究的早期報告。Lee,F-Y.等人，「Synthesis of 1-Benzyl-3-(5'-hydroxymethyl-2'-furyl)indazole Analogues as Novel Antiplatelet Agents」,J.Med.Chem.,44(22)：3746-3749(2001)在摘要中揭示，以下化合物
「被發現可作為選擇性且有效之抑制劑或具有4型蛋白酶活化之受體(PAR4)依賴性血小板活化作用。」
化合物58在Wu,C-C.等人，「Selective Inhibition of Protease-activated Receptor 4-dependent Platelet Activation by YD-3」,Thromb.Haemost.,87：1026-1033(2002)中亦稱為YD-3。另外，參看Chen,H.S.等人，「Synthesis and platelet activity」,J.Bioorg.Med.Chem.,16：1262-1278(2008)。
EP1166785 A1及EP0667345揭示了可用作血小板聚集之抑制劑的多種吡唑衍生物。
已發現，根據本發明之咪唑并噻二唑及咪唑并噠嗪化合物為PAR4拮抗劑，其在γ-凝血酶誘導之血小板聚集分析中抑制血小板聚集。此外，經顯示，本發明之化合物在α-凝血酶誘導之血小板聚集分析中抑制血小板聚集，且在食蟹獼猴動脈血栓症模型中抑制血栓形成。
因此，本發明提供新穎的咪唑并噻二唑類似物及咪唑并噠嗪類似物，其為PAR4拮抗劑且可用作血小板聚集之選擇性抑制劑，包括其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥酯。
本發明亦提供用於製備本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥酯之方法及中間物。
本發明亦提供醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑，及至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥酯。
本發明亦提供一種用於治療或預防血栓栓塞病症之方法，其包含對需要該治療或預防之患者投與治療有效量的至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥酯。
本發明亦提供本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥酯，其係用於療法中。
本發明亦提供本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥酯之用途，其係用於製造供治療或預防血栓栓塞病症之藥劑。
本發明之其他特徵及優勢將自以下實施方式及申請專利範圍變得顯而易知。
圖1A係顯示實例3在抑制由1.5 nM α-凝血酶刺激的人類經洗滌血小板聚集方面之有效性的曲線圖。
圖1B係顯示實例3抑制α-凝血酶誘導之血小板聚集之IC50值的曲線圖；及圖1C係顯示實例3在食蟹獼猴之電解損傷誘發之頸動脈血栓症模型中的抗血栓功效的曲線圖。
在一個實施例中，本發明提供式I之咪唑并噻二唑或咪唑并噠嗪化合物、其立體異構體、互變異構體、鹽、溶劑合物或前藥，其具有以下結構：
其中：W為O或S；R0為R1或R1a；Y為S或-CR8=CR9-；R1係獨立選自由以下組成之群：鹵基，C1-C4烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C4環烷基， C1-C4烷氧基，C1-C2烷氧基-C1-C2烷基，四氫呋喃-2-基；C1-C4烷硫基，C1-C4烷基NH-，(C1-C4烷基)2N-，鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl，鹵基-C3-C4環烷基，鹵基-C1-C2烷氧基，及鹵基-C1-C2烷硫基；R1a係獨立選自由以下組成之群：H，鹵基，C1-C4烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C4環烷基，C1-C4烷氧基，C1-C2烷氧基-C1-C2烷基，四氫呋喃-2-基；C1-C4烷硫基，C1-C4烷基NH-，(C1-C4烷基)2N-，鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl，鹵基-C3-C4環烷基，鹵基-C1-C2烷氧基，及 鹵基-C1-C2烷硫基；R8及R9係獨立選自由以下組成之群：H，鹵基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵基-C1-C2烷基，鹵基-C1-C2烷氧基，CN，及OH；其限制條件為R1a、R8及R9中至少一者不為H；R2係選自由以下組成之群：H，鹵基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，及氰基；X1係選自由CH、N或CR10組成之群；X2、X3及X4係獨立選自CR3或N；R3係選自由以下組成之群：H；C1-C4烷基；C2-C4烯基；C2-C4炔基；C1-C4烷氧基；C1-C4烷硫基；鹵基；OH；CN；OCF3；OCHF2；OCH2F；C1-C2烷氧基-C1-C2烷氧基；鹵基-C1-C3烷基，其含有1至5個鹵素；苯甲氧基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基；及-(CH2)n 1-苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、 C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基；R4及R5係獨立選自H及C1-C6烷基，或R4及R5可與其所連接之碳連在一起形成C3-C7環烷基環；為含有至少一個O、N或S原子之5員雜芳基環；R6係選自由以下組成之群：H；鹵基；OCF3；OCHF2；OH；CN；NO2；NR11R12；COOH；C1-C4烷氧基羰基；(C=O)NR11R12；C1-C4烷基磺醯基；S(=O)2NR11R12；及C1-C5烷基，其經0至7個獨立選自以下之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、OH、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、二-C1-C4烷基胺基苯基-C1-C4烷基、(二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基)-C1-C4烷基、二-C1-C4烷基胺基、C3-C6環烷基及C1-C4烷硫基，或R6為B-D-，其中D為連接基，其係選自：單鍵，-O-，-S-， C1-C4伸烷基，其經0至4個獨立選自鹵基或OH之基團取代，C1-C4伸烷氧基，C1-C4伸烷硫基，C1-C4伸烷氧基-C1-C4伸烷基，C1-C4伸烷硫基-C1-C4伸烷基，-S-C1-C4伸烷基， -O-C1-C4伸烷基，C2-C6伸烯基，且B係選自由以下組成之群：C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、氰基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14及5-6員雜芳基，5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14、5-6員雜芳基及(CH2)苯基，4至10員雜環基，其含有碳原子及1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基；側氧基；-(CHR13)n 1-5或6員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；NR13S(O)R14；NR13SO2R14；-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；OH；羥基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；鹵基-C1-C4烷氧基；二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷 基；NR11R12；氰基；C1-C4烷基；鹵基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基-C1-C4烷基羰基；C6-C10芳基羰基；C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基；COOR14；SO2R14；(C=O)NR11R12；SO2NR11R12；N(R13)(C=O)NR11R12；N(R13)(C=O)OR14；N(R13)(C=O)R14；O(C=O)NR11R12；O(C=O)OR14；O(C=O)R14；(C=O)OR14；及C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12、CF3、OCF3及CF2CH3；C3-C6環烷基，其可含有不飽和度，經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C6-C10芳基、COOH、側氧基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12、NR11R12及C1-C4烷基；及C5-C11螺環烷基，其可含有不飽和度且視情況含有1至3個選自O、N或S之雜原子，且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基、C6-C10芳基及C1-C4烷基；R11及R12在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H，C1-C4烷基，鹵基-C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，-(CR14R14)n 1-苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，-(CHR13)n 1-C3-C6環烷基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群 之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基，C1-C4烷基羰基胺基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷基胺基苯基，羥基-C1-C4烷基，氰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基，C1-C4烷基羰基，苯基羰基；C1-C4烷氧基羰基胺基-C1-C4烷基羰基，二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基羰基，胺基-C1-C4烷基羰基，4至10員雜環基-羰基，且或者，R11及R12當連接至同一氮時組合形成4至8員雜環，其含有碳原子且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6員雜芳基、OH、側氧 基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基，且含有0至2個選自N、NR13、O及S(O)p之額外雜原子；R13在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基及-(CH2)苯基；R14在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H；C1-C6烷基；鹵基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基羰基胺基；(C6-C10芳基羰基胺基)；(5至10員雜芳基羰基胺基)；及-(CH2)n 1苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，R7係選自由以下組成之群：H、鹵基、羥基、側氧基、C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及鹵基-C1-C4烷氧基；或R6及R7可與其所連接之碳連在一起形成C6-C10芳基環；R10係選自由以下組成之群：C1-C4烷基、鹵基、C1-C4烷氧基，及含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C2烷基，其中鹵基為F或Cl；n1在每次出現時選自0、1、2、3、4或5；且p在每次出現時選自0、1及2。
在另一實施例中，本發明提供化合物、其立體異構體、互變異構體、鹽、溶劑合物或前藥，其中W為O。
在另一實施例中，本發明提供化合物、其立體異構體、互變異構體、鹽、溶劑合物或前藥，其中：R0為R1或R1a；Y為S或-CR8=CR9-；R1係獨立選自由以下組成之群：鹵基， C1-C4烷氧基，鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl；及C1-C4烷硫基；R1a係獨立選自由以下組成之群：H，鹵基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，及C1-C4烷硫基；R8及R9係獨立選自由以下組成之群：H，鹵基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，CF3，CF3O，CHF2及OH；其限制條件為R1a、R8及R9中至少一者不為H；R2係選自由以下組成之群：H，鹵基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，及氰基； X1係選自由CH、N或CR10組成之群；X2、X3及X4係獨立選自CR3或N；R3係選自由以下組成之群：H、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、鹵基、OCF3、OCHF2、OCH2F及含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C2烷基；R4及R5係獨立選自H及C1-C6烷基，或R4及R5可與其所連接之碳連在一起形成C3-C7環烷基環；為含有至少一個O、N或S原子之5員雜芳基環；R6係選自由以下組成之群：H；鹵基；OCF3；OCHF2；OH；CN；NO2；NR11R12；COOH；C1-C4烷氧基羰基；(C=O)NR11R12；C1-C4烷基磺醯基；S(=O)2NR11R12；及C1-C4烷基，其經0至3個獨立選自以下之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、OH、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、二-C1-C4烷基胺基苯基-C1-C4烷基、(二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基)-C1-C4烷基及C1-C4烷硫基，或R6為B-D-，其中D為連接基，其係選自：單鍵，-O-，-S-， C1-C4伸烷基，C1-C4伸烷氧基，C1-C4伸烷硫基，C1-C4伸烷氧基-C1-C4伸烷基，C1-C4伸烷硫基-C1-C4伸烷基，-S-C1-C4伸烷基，及-O-C1-C4伸烷基，且 B係選自由以下組成之群：C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14及5-6員雜芳基，5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14、5-6員雜芳基及(CH2)苯基，4至10員雜環基，其含有碳原子及1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基；側氧基；-(CHR13)n 1-5或6員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；NR13S(O)R14；NR13SO2R14；-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；OH；羥基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；鹵基-C1-C4烷氧基；二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基；NR11R12；氰基；C1-C4烷基；鹵基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基-C1-C4烷基羰基；C6-C10芳基羰基；C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基；COOR14；SO2R14； (C=O)NR11R12；SO2NR11R12；N(R13)(C=O)NR11R12；N(R13)(C=O)OR14；N(R13)(C=O)R14；O(C=O)NR11R12；O(C=O)OR14；O(C=O)R14；(C=O)OR14；及C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12、CF3、OCF3及CF2CH3；C3-C6環烷基，其可含有不飽和度，經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C6-C10芳基、COOH、側氧基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12及C1-C4烷基；及C5-C11螺環烷基，其可含有不飽和度且視情況含有1至3個選自O、N或S之雜原子，且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基、C6-C10芳基及C1-C4烷基；R11及R12在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H，C1-C4烷基，鹵基-C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，-(CR14R14)n 1-苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，-(CHR13)n 1-C3-C6環烷基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之 群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基，C1-C4烷基羰基胺基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷基胺基苯基，羥基-C1-C4烷基，氰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基，C1-C4烷基羰基，苯基羰基；C1-C4烷氧基羰基胺基-C1-C4烷基羰基，二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基羰基，胺基-C1-C4烷基羰基，4至10員雜環基-羰基，且或者，R11及R12當連接至同一氮時組合形成4至6員雜環，其含有碳原子且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基，且含有0至2個選自N、NR13、O及S(O)p之額外雜原子；R13在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基及- (CH2)苯基；R7係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-C3烷基、羥基-C1-C3烷基、含有1至3個鹵素之鹵基-C1-C2烷基，及鹵基-C1-C2烷氧基；R10係選自由以下組成之群：C1-C3烷基、鹵基、C1-C2烷氧基，及含有1至3個鹵素之鹵基-C1-C2烷基，其中鹵基為F或Cl；n1係選自0、1、2、3、4或5；且p在每次出現時選自0、1及2。
在又一實施例中，本發明提供化合物、其立體異構體、互變異構體、鹽、溶劑合物或前藥，其中：Y為S或CH=CH-；X1為CH或N；X2、X3及X4各自獨立地為CR3；R0為R1或R1a；R1及R1a係獨立選自由以下組成之群：C1-C2烷基，C1-C2烷硫基，C1-C2烷氧基，及鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素；R2為H；R3係選自由以下組成之群：H，C1-C2烷氧基，及鹵基；且R4及R5各自為H。
在又一實施例中，本發明提供化合物、其立體異構體、互變異構體、鹽、溶劑合物或前藥，其中該等化合物為式IA及IB之化合物：
在一個實施例中，本發明提供化合物、其立體異構體、互變異構體、鹽、溶劑合物或前藥，其中該等化合物為式IC、ID、IE及IF之化合物：
在一個實施例中，本發明提供化合物、其立體異構體、互變異構體、鹽、溶劑合物或前藥，其中該等化合物為式IA之化合物。
在一個實施例中，本發明提供化合物、其立體異構體、互變異構體、鹽、溶劑合物或前藥，其中該等化合物為式IB之化合物。
在一個實施例中，本發明提供化合物、其立體異構體、互變異構體、鹽、溶劑合物或前藥，其中該等化合物為式IC之化合物。
在一個實施例中，本發明提供化合物、其立體異構體、互變異構體、鹽、溶劑合物或前藥，其中該等化合物為式ID之化合物。
在一個實施例中，本發明提供化合物、其立體異構體、互變異構體、鹽、溶劑合物或前藥，其中該等化合物為式IE之化合物。
在一個實施例中，本發明提供化合物、其立體異構體、互變異構體、鹽、溶劑合物或前藥，其中該等化合物為式IF之化合物。
在另一實施例中，本發明提供化合物、其立體異構體、互變異構體、鹽、溶劑合物或前藥，其中R6為，且係選自由以下組成之群：C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、 N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14及5-6員雜芳基，5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14、5-6員雜芳基及(CH2)苯基，4至10員雜環基，其含有碳原子及1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基；側氧基；-(CHR13)n 1-5或6員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；NR13S(O)R14；NR13SO2R14；-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；OH；羥基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；鹵基-C1-C4烷氧基；二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基；NR11R12；氰基；C1-C4烷基；鹵基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基-C1-C4烷基羰基；C6-C10芳基羰基；C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基；COOR14；SO2R14；(C=O)NR11R12；SO2NR11R12；N(R13)(C=O)NR11R12；N(R13)(C=O)OR14；N(R13)(C=O)R14；O(C=O)NR11R12；O(C=O)OR14；O(C=O)R14；(C=O)OR14；及C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12、CF3、OCF3及CF2CH3；及C3-C6環烷基，其可含有不飽和度，經0至3個獨立選自由以下組 成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C6-C10芳基、COOH、側氧基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12及C1-C4烷基。
在另一實施例中，本發明提供化合物、其立體異構體、互變異構體、鹽、溶劑合物或前藥，其中R6係選自由以下組成之群：H；鹵基；OCF3；OCHF2；NR11R12；C1-C4烷氧基羰基；(C=O)NR11R12；C1-C4烷基磺醯基；S(=O)2NR11R12；及C1-C5烷基，其經0至7個獨立選自以下之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、OH、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、二-C1-C4烷基胺基苯基-C1-C4烷基、(二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基)-C1-C4烷基、二-C1-C4烷基胺基及C3-C6環烷基。
在另一實施例中，本發明提供化合物、其立體異構體、互變異構體、鹽、溶劑合物或前藥，其中係選自由以下組成之群：、、、
在又一實施例中，本發明提供化合物、其立體異構體、互變異構體、鹽、溶劑合物或前藥，其中： 係選自由以下組成之群：、、 、、及；且 係選自由以下組成之群：C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14及5-6員雜芳基，5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14、5-6員雜芳基及(CH2)苯基，4至10員雜環基，其含有碳原子及1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基；側氧基；-(CHR13)n 1-5或6員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；NR13S(O)R14；NR13SO2R14；-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；OH；羥基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；鹵基-C1-C4烷氧基；二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷 基；NR11R12；氰基；C1-C4烷基；鹵基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基-C1-C4烷基羰基；C6-C10芳基羰基；C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基；COOR14；SO2R14；(C=O)NR11R12；SO2NR11R12；N(R13)(C=O)NR11R12；N(R13)(C=O)OR14；N(R13)(C=O)R14；O(C=O)NR11R12；O(C=O)OR14；O(C=O)R14；(C=O)OR14；及C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12、CF3、OCF3及CF2CH3；及C3-C6環烷基，其可含有不飽和度，經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C6-C10芳基、COOH、側氧基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12及C1-C4烷基。
在一個實施例中，本發明提供化合物、其立體異構體、互變異構體、鹽、溶劑合物或前藥，其中：係選自由以下組成之群：、、 係選自由以下組成之群：C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、 N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14及5-6員雜芳基，5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14、5-6員雜芳基及(CH2)苯基，4至10員雜環基，其含有碳原子及1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基；側氧基；-(CHR13)n 1-5或6員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；NR13S(O)R14；NR13SO2R14；-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；OH；羥基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；鹵基-C1-C4烷氧基；二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基；NR11R12；氰基；C1-C4烷基；鹵基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基-C1-C4烷基羰基；C6-C10芳基羰基；C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基；COOR14；SO2R14；(C=O)NR11R12；SO2NR11R12；N(R13)(C=O)NR11R12；N(R13)(C=O)OR14；N(R13)(C=O)R14；O(C=O)NR11R12；O(C=O)OR14；O(C=O)R14；(C=O)OR14；及C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12、CF3、OCF3及CF2CH3；及C3-C6環烷基，其可含有不飽和度，經0至3個獨立選自由以下組 成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C6-C10芳基、COOH、側氧基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12及C1-C4烷基；及R7係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-C4烷基及羥基-C1-C4烷基。
在另一實施例中，本發明提供化合物、其立體異構體、互變異構體、鹽、溶劑合物或前藥，其中：W為O或S；R0為R1或R1a；Y為S或-CR8=CR9-；R1係獨立選自由以下組成之群：鹵基，C1-C4烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C4環烷基，C1-C4烷氧基，C1-C2烷氧基-C1-C2烷基，四氫呋喃-2-基；C1-C4烷硫基，鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl，鹵基-C3-C4環烷基，鹵基-C1-C2烷氧基，及鹵基-C1-C2烷硫基；R1a係獨立選自由以下組成之群：H， 鹵基，C1-C4烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C4環烷基，C1-C4烷氧基，C1-C2烷氧基-C1-C2烷基，四氫呋喃-2-基；C1-C4烷硫基，鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl，鹵基-C3-C4環烷基，鹵基-C1-C2烷氧基，及鹵基-C1-C2烷硫基；R8及R9係獨立選自由以下組成之群：H，鹵基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵基-C1-C2烷基，鹵基-C1-C2烷氧基，及OH；其限制條件為R1a、R8及R9中至少一者不為H；R2係選自由以下組成之群：H，鹵基，C1-C4烷基，及 C1-C4烷氧基；X1係選自由CH、N或CR10組成之群；X2、X3及X4係獨立選自CR3或N；R3係選自由以下組成之群：H；C1-C4烷基；C2-C4烯基；C2-C4炔基；C1-C4烷氧基；C1-C4烷硫基；鹵基；OH；CN；OCF3；C1-C2烷氧基-C1-C2烷氧基；鹵基-C1-C3烷基，其含有1至5個鹵素；苯甲氧基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基；及-(CH2)n 1-苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基；R4及R5係獨立選自H及C1-C6烷基，或R4及R5可與其所連接之碳連在一起形成C3-C7環烷基環；為含有至少一個O、N或S原子之5員雜芳基環；R6係選自由以下組成之群：H；鹵基；OCF3；OCHF2；OH；CN；NO2；NR11R12；COOH；C1-C4烷氧基羰基；(C=O)NR11R12；C1-C4烷基磺醯基；及C1-C5烷基，其經0至7個獨立選自以下之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、OH、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、二-C1-C4-烷基胺基苯基-C1-C4烷基、(二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基)-C1-C4烷基、二-C1-C4烷基胺基、C3-C6環烷基及C1-C4烷硫基，或R6為B-D-，其中D為連接基，其係選自：單鍵，-O-， -S-， C1-C4伸烷基，其經0至4個獨立選自鹵基或OH之基團取代，C1-C4伸烷氧基，C1-C4伸烷硫基，C1-C4伸烷氧基-C1-C4伸烷基，C1-C4伸烷硫基-C1-C4伸烷基，C2-C6伸烯基，且B係選自由以下組成之群：C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14及5-6員雜芳基，5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14、5-6員雜芳基及(CH2)苯基， 4至10員雜環基，其含有碳原子及1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基；側氧基；-(CHR13)n 1-5或6員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；NR13S(O)R14；NR13SO2R14；-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；OH；羥基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；鹵基-C1-C4烷氧基；二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基；NR11R12；氰基；C1-C4烷基；鹵基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基-C1-C4烷基羰基；C6-C10芳基羰基；C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基；COOR14；SO2R14；(C=O)NR11R12；SO2NR11R12；N(R13)(C=O)NR11R12；N(R13)(C=O)OR14；N(R13)(C=O)R14；O(C=O)NR11R12；O(C=O)OR14；O(C=O)R14；(C=O)OR14；及C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12、CF3、OCF3及CF2CH3；C3-C6環烷基，其可含有不飽和度，經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C6-C10芳基、COOH、側氧基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12及C1-C4烷基；及C5-C11螺環烷基，其可含有不飽和度且視情況含有1至3個選自O、N或S之雜原子，且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基、C6-C10芳基及C1-C4烷基；R11及R12在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H， C1-C4烷基，鹵基-C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，-(CR14R14)n 1-苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，-(CHR13)n 1-C3-C6環烷基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，羥基-C1-C4烷基，氰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基，C1-C4烷基羰基，苯基羰基；C1-C4烷氧基羰基胺基-C1-C4烷基羰基， 二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基羰基，胺基-C1-C4烷基羰基，4至10員雜環基-羰基，且或者，R11及R12當連接至同一氮時組合形成4至8員雜環，其含有碳原子且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基，且含有0至2個選自N、NR13、O及S(O)p之額外雜原子；R13在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基及-(CH2)苯基；R14在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H；C1-C6烷基；鹵基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基羰基胺基；(C6-C10芳基羰基胺基)；(5至10員雜芳基羰基胺基)；及-(CH2)n 1苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，R7係選自由以下組成之群：H、鹵基、羥基、側氧基、C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及鹵基-C1-C4烷氧基；R10係選自由以下組成之群：C1-C4烷基、鹵基、C1-C4烷氧基，及含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C2烷基，其中鹵基為F或Cl；n1在每次出現時選自0、1、2、3、4或5；且p在每次出現時選自0、1及2。
在又一實施例中，本發明提供化合物、其立體異構體、互變異構體、鹽、溶劑合物或前藥，其中：W為O或S； R0為R1或R1a；Y為S或-CR8=CR9-；R1係獨立選自由以下組成之群：鹵基，C1-C4烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C4環烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl，鹵基-C3-C4環烷基，鹵基-C1-C2烷氧基，及鹵基-C1-C2烷硫基；R1a係獨立選自由以下組成之群：H，鹵基，C1-C4烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C4環烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl，鹵基-C3-C4環烷基，鹵基-C1-C2烷氧基，及 鹵基-C1-C2烷硫基；R8及R9係獨立選自由以下組成之群：H，鹵基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵基-C1-C2烷基，及鹵基-C1-C2烷氧基；其限制條件為R1a、R8及R9中至少一者不為H；R2係選自由以下組成之群：H，鹵基，及C1-C4烷基；X1係選自由CH、N或CR10組成之群；X2、X3及X4係獨立選自CR3或N；R3係選自由以下組成之群：H；C1-C4烷基；C2-C4烯基；C2-C4炔基；C1-C4烷氧基；C1-C4烷硫基；鹵基；OH；CN；OCF3；C1-C2烷氧基-C1-C2烷氧基；鹵基-C1-C3烷基，其含有1至5個鹵素；及-(CH2)n 1-苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基；R4及R5係獨立選自H及C1-C6烷基，或R4及R5可與其所連接之碳連在一起形成C3-C7環烷基環；為含有至少一個O、N或S原子之5員雜芳基環；R6係選自由以下組成之群：H；鹵基；OCF3；OCHF2；OH； CN；NO2；NR11R12；COOH；C1-C4烷氧基羰基；(C=O)NR11R12；及C1-C5烷基，其經0至7個獨立選自以下之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、OH、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、二-C1-C4-烷基胺基苯基-C1-C4烷基、(二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基)-C1-C4烷基、二-C1-C4烷基胺基、C3-C6環烷基及C1-C4烷硫基，或R6為B-D-，其中D為連接基，其係選自：單鍵，-O-，-S-， C1-C4伸烷基，其經0至4個獨立選自鹵基或OH之基團取代，C1-C4伸烷氧基，C1-C4伸烷硫基，C2-C6伸烯基，且B係選自由以下組成之群：C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14及5-6員雜芳基，5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取 代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14、5-6員雜芳基及(CH2)苯基，4至10員雜環基，其含有碳原子及1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基；側氧基；-(CHR13)n 1-5或6員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；NR13S(O)R14；NR13SO2R14；-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；OH；羥基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；鹵基-C1-C4烷氧基；二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基；NR11R12；氰基；C1-C4烷基；鹵基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基-C1-C4烷基羰基；C6-C10芳基羰基；C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基；COOR14；SO2R14；(C=O)NR11R12；SO2NR11R12；N(R13)(C=O)NR11R12；N(R13)(C=O)OR14；N(R13)(C=O)R14；O(C=O)NR11R12；O(C=O)OR14；O(C=O)R14；(C=O)OR14；及C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12、CF3、OCF3及CF2CH3；C3-C6環烷基，其可含有不飽和度，經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C6-C10芳基、COOH、側氧基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12及C1-C4烷基；及 C5-C11螺環烷基，其可含有不飽和度且視情況含有1至3個選自O、N或S之雜原子，且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基、C6-C10芳基及C1-C4烷基；R11及R12在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H，C1-C4烷基，鹵基-C1-C4烷基，C2-C4烯基，-(CR14R14)n 1-苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，-(CHR13)n 1-C3-C6環烷基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，羥基-C1-C4烷基，氰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基， C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基，C1-C4烷基羰基，苯基羰基；C1-C4烷氧基羰基胺基-C1-C4烷基羰基，二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基羰基，胺基-C1-C4烷基羰基，4至10員雜環基-羰基，且或者，R11及R12當連接至同一氮時組合形成4至8員雜環，其含有碳原子且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基，且含有0至2個選自N、NR13、O及S(O)p之額外雜原子；R13在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基及-(CH2)苯基；R14在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H；C1-C6烷基；鹵基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基羰基胺基；(C6-C10芳基羰基胺基)；及-(CH2)n 1苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，R7係選自由以下組成之群：H、鹵基、羥基、側氧基、C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C4烷基，及C1-C4烷氧基；R10係選自由以下組成之群：C1-C4烷基、鹵基、及含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C2烷基，其中鹵基為F或Cl；n1在每次出現時選自0、1、2、3或4；且 p在每次出現時選自0、1及2。
在又一實施例中，本發明提供化合物、其立體異構體、互變異構體、鹽、溶劑合物或前藥，其中：W為O；R0為R1或R1a；Y為S或-CR8=CR9-；R1係獨立選自由以下組成之群：鹵基，C1-C4烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C4環烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl，及鹵基-C3-C4環烷基；R1a係獨立選自由以下組成之群：H，鹵基，C1-C4烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C4環烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，鹵基-C1-C2烷基，其含有1111鹵素，其中鹵基為F或Cl，及 鹵基-C3-C4環烷基；R8及R9係獨立選自由以下組成之群：H，鹵基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，及鹵基-C1-C2烷基；其限制條件為R1a、R8及R9中至少一者不為H；R2係選自由以下組成之群：H，鹵基，及C1-C4烷基；X1係選自由CH、N或CR10組成之群；X2、X3及X4係獨立選自CR3；R3係選自由以下組成之群：H；C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；C1-C4烷硫基；鹵基；OH；CN；OCF3；C1-C2烷氧基-C1-C2烷氧基；鹵基-C1-C3烷基，其含有1至5個鹵素；及-(CH2)n 1-苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基；R4及R5係獨立地選自H及C1-C6烷基；為含有至少一個O、N或S原子之5員雜芳基環；R6係選自由以下組成之群：H；鹵基；OCF3；OCHF2；OH；CN；NO2；NR11R12；C1-C4烷氧基羰基；(C=O)NR11R12；及C1-C5烷基，其經0至7個獨立選自以下之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、 OH、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、二-C1-C4-烷基胺基苯基-C1-C4烷基、(二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基)-C1-C4烷基、二-C1-C4烷基胺基、C3-C6環烷基及C1-C4烷硫基，或R6為B-D-，其中D為連接基，其係選自：單鍵，-O-，-S-， C1-C4伸烷基，其經0至4個獨立選自鹵基或OH之基團取代，C1-C4伸烷氧基，C2-C6伸烯基，且B係選自由以下組成之群：C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14及5-6員雜芳基，5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、 SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14、5-6員雜芳基及(CH2)苯基，4至10員雜環基，其含有碳原子及1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基；側氧基；-(CHR13)n 1-5或6員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；NR13S(O)R14；NR13SO2R14；-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；OH；羥基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；鹵基-C1-C4烷氧基；二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基；NR11R12；氰基；C1-C4烷基；鹵基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基-C1-C4烷基羰基；C6-C10芳基羰基；C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基；COOR14；SO2R14；(C=O)NR11R12；SO2NR11R12；N(R13)(C=O)NR11R12；N(R13)(C=O)OR14；N(R13)(C=O)R14；O(C=O)NR11R12；O(C=O)OR14；O(C=O)R14；(C=O)OR14；及C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12、CF3、OCF3及CF2CH3；C3-C6環烷基，其可含有不飽和度，經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C6-C10芳基、COOH、側氧基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12及C1-C4烷基；及C5-C11螺環烷基，其可含有不飽和度且視情況含有1至3個選自O、N或S之雜原子，且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基、C6- C10芳基及C1-C4烷基；R11及R12在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H，C1-C4烷基，鹵基-C1-C4烷基，C2-C4烯基，-(CR14R14)n 1-苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，-(CHR13)n 1-C3-C6環烷基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，羥基-C1-C4烷基，氰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基，C1-C4烷基羰基， 苯基羰基；C1-C4烷氧基羰基胺基-C1-C4烷基羰基，及二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基羰基，或者，R11及R12當連接至同一氮時組合形成4至8員雜環，其含有碳原子且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基，且含有0至2個選自N、NR13、O及S(O)p之額外雜原子；R13在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基及-(CH2)苯基；R14在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H；C1-C6烷基；鹵基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基羰基胺基；及-(CH2)n 1苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，R7係選自由以下組成之群：H、鹵基、羥基、側氧基、C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，及含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C4烷基；R10係選自由以下組成之群：C1-C4烷基、鹵基、及含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C2烷基，其中鹵基為F或Cl；n1在每次出現時選自0、1、2或3；且p在每次出現時選自0、1及2。
在又一實施例中，本發明提供化合物、其立體異構體、互變異構體、鹽、溶劑合物或前藥，其中：W為O；R0為R1或R1a； Y為S或-CR8=CR9-；R1係獨立選自由以下組成之群：鹵基，C1-C4烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C4環烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，及鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl；R1a係獨立選自由以下組成之群：H，鹵基，C1-C4烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C4環烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，及鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl；R8及R9係獨立選自由以下組成之群：H，鹵基，C1-C4烷基，及鹵基-C1-C2烷基；其限制條件為R1a、R8及R9中至少一者不為H； R2係選自由以下組成之群：H，鹵基，及C1-C4烷基；X1係選自由CH、N或CR10組成之群；X2、X3及X4係獨立選自CR3；R3係選自由以下組成之群：H；C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；C1-C4烷硫基；鹵基；OH；CN；OCF3；鹵基-C1-C3烷基，其含有1至5個鹵素；及-(CH2)n 1-苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基；R4及R5係獨立地選自H及C1-C6烷基； 為含有至少一個O、N或S原子之5員雜芳基環；R6係選自由以下組成之群：H；鹵基；OCF3；OCHF2；OH；NR11R12；C1-C4烷氧基羰基；(C=O)NR11R12；及C1-C5烷基，其經0至7個獨立選自以下之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、OH、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、二-C1-C4-烷基胺基苯基-C1-C4烷基、(二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基)-C1-C4烷基、二-C1-C4烷基胺基、C3-C6環烷基及C1-C4烷硫基，或R6為B-D-，其中D為連接基，其係選自：單鍵，-O-，-S-， C1-C4伸烷基，其經0至4個獨立選自鹵基或OH之基團取代，C2-C6伸烯基，且B係選自由以下組成之群：C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14及5-6員雜芳基，5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14、5-6員雜芳基及(CH2)苯基，4至10員雜環基，其含有碳原子及1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基；側氧基；-(CHR13)n 1-5或6員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；NR13S(O)R14；NR13SO2R14；-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；OH；羥基-C1-C4烷 基；C1-C4烷氧基；鹵基-C1-C4烷氧基；二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基；NR11R12；氰基；C1-C4烷基；鹵基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基-C1-C4烷基羰基；C6-C10芳基羰基；C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基；COOR14；SO2R14；(C=O)NR11R12；SO2NR11R12；N(R13)(C=O)NR11R12；N(R13)(C=O)OR14；N(R13)(C=O)R14；O(C=O)NR11R12；O(C=O)OR14；O(C=O)R14；(C=O)OR14；及C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12、CF3、OCF3及CF2CH3；及C3-C6環烷基，其可含有不飽和度，經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C6-C10芳基、COOH、側氧基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12及C1-C4烷基；R11及R12在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H，C1-C4烷基，鹵基-C1-C4烷基，C2-C4烯基，-(CR14R14)n 1-苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，-(CHR13)n 1-C3-C6環烷基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、 羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，羥基-C1-C4烷基，氰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基，C1-C4烷基羰基，及苯基羰基；或者，R11及R12當連接至同一氮時組合形成4至8員雜環，其含有碳原子且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基，且含有0至2個選自N、NR13、O及S(O)p之額外雜原子；R13在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基及-(CH2)苯基；R14在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H；C1-C6烷基；鹵基-C1-C4烷基；及-(CH2)n 1苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，R7係選自由以下組成之群：H、鹵基、側氧基、C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，及含有1至5個鹵素之鹵基- C1-C4烷基；R10係選自由以下組成之群：C1-C4烷基、鹵基、及含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C2烷基，其中鹵基為F或Cl；n1在每次出現時選自0、1、2或3；且p在每次出現時選自0、1及2。
在一個實施例中，本發明提供化合物、其立體異構體、互變異構體、鹽、溶劑合物或前藥，其中：W為O；R0為R1或R1a；Y為S或-CR8=CR9-；R1係獨立選自由以下組成之群：鹵基，C1-C4烷基，C2-C3烯基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，及鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl；R1a係獨立選自由以下組成之群：H，鹵基，C1-C4烷基，C2-C3烯基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，及鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl；R8及R9係獨立選自由以下組成之群： H，鹵基，C1-C4烷基，及鹵基-C1-C2烷基；其限制條件為R1a、R8及R9中至少一者不為H；R2係選自由以下組成之群：H，鹵基，及C1-C4烷基；X1係選自由CH或CR10組成之群；X2、X3及X4係獨立選自CR3；R3係選自由以下組成之群：H；C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；C1-C4烷硫基；鹵基；OH；鹵基-C1-C3烷基，其含有1至5個鹵素；及-(CH2)n 1-苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基；R4及R5係獨立地選自H及C1-C6烷基；為含有至少一個O、N或S原子之5員雜芳基環；R6係選自由以下組成之群：H；鹵基；OH；NR11R12；C1-C4烷氧基羰基；(C=O)NR11R12；及C1-C5烷基，其經0至7個獨立選自以下之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、OH、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、二-C1-C4-烷基胺基苯基-C1-C4烷基、(二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基)-C1-C4烷基、二-C1-C4烷基胺基、C3-C6環烷基及C1-C4烷硫基，或R6為B-D-，其中D為連接基，其係選自： 單鍵，-O-， C1-C4伸烷基，其經0至4個獨立選自鹵基或OH之基團取代，C2-C6伸烯基，且B係選自由以下組成之群：C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14及5-6員雜芳基，5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14、5-6員雜芳基及(CH2)苯基，4至10員雜環基，其含有碳原子及1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基；側氧基；-(CHR13)n 1-5或6員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群 之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；NR13S(O)R14；NR13SO2R14；-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；OH；羥基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；鹵基-C1-C4烷氧基；二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基；NR11R12；氰基；C1-C4烷基；鹵基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基-C1-C4烷基羰基；C6-C10芳基羰基；C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基；COOR14；SO2R14；(C=O)NR11R12；SO2NR11R12；N(R13)(C=O)NR11R12；N(R13)(C=O)OR14；N(R13)(C=O)R14；O(C=O)NR11R12；O(C=O)OR14；O(C=O)R14；(C=O)OR14；及C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12、CF3、OCF3及CF2CH3；及C3-C6環烷基，其可含有不飽和度，經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C6-C10芳基、COOH、側氧基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12及C1-C4烷基；R11及R12在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H，C1-C4烷基，鹵基-C1-C4烷基，C2-C4烯基，-(CR14R14)n 1-苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，-(CHR13)n 1-C3-C6環烷基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群 之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，羥基-C1-C4烷基，氰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基，及C1-C4烷氧基羰基；或者，R11及R12當連接至同一氮時組合形成4至8員雜環，其含有碳原子且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基，且含有0至2個選自N、NR13、O及S(O)p之額外雜原子；R13在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基及-(CH2)苯基；R14在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H；C1-C6烷基；及-(CH2)n 1苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基， R7係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，及含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C4烷基；R10係選自由以下組成之群：C1-C4烷基、鹵基、及含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C2烷基，其中鹵基為F或Cl；n1在每次出現時選自0、1、2或3；且p在每次出現時選自0、1及2。
在另一實施例中，本發明提供化合物、其立體異構體、互變異構體、鹽、溶劑合物或前藥，其中：W為O；R0為R1或R1a；Y為S或-CR8=CR9-；R1係獨立選自由以下組成之群：鹵基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，及鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl；R1a係獨立選自由以下組成之群：H，鹵基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，及鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl；R8及R9係獨立選自由以下組成之群：H， C1-C4烷基，及鹵基-C1-C2烷基；其限制條件為R1a、R8及R9中至少一者不為H；R2係選自由以下組成之群：H，及鹵基；X1係選自由CH或CR10組成之群；X2、X3及X4係獨立選自CR3；R3係選自由以下組成之群：H；C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；C1-C4烷硫基；鹵基；鹵基-C1-C3烷基，其含有1至5個鹵素；及-(CH2)n 1-苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基；R4及R5係獨立地選自H及C1-C6烷基；為含有至少一個O、N或S原子之5員雜芳基環；R6係選自由以下組成之群：H；鹵基；NR11R12；C1-C4烷氧基羰基；(C=O)NR11R12；及C1-C5烷基，其經0至7個獨立選自以下之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、OH、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、二-C1-C4-烷基胺基苯基-C1-C4烷基、(二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基)-C1-C4烷基、二-C1-C4烷基胺基、C3-C6環烷基及C1-C4烷硫基，或R6為B-D-，其中D為連接基，其係選自：單鍵，-O-， C1-C4伸烷基，其經0至4個獨立選自鹵基或OH之基團取代，C2-C6伸烯基，且B係選自由以下組成之群：C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14及5-6員雜芳基，5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14、5-6員雜芳基及(CH2)苯基，4至10員雜環基，其含有碳原子及1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基；側氧基；-(CHR13)n 1-5或6員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；NR13S(O)R14；NR13SO2R14；-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；OH；羥基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；鹵基-C1-C4烷氧基；二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基；NR11R12；氰基；C1-C4烷基；鹵基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基；C1- C4烷氧基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基-C1-C4烷基羰基；C6-C10芳基羰基；C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基；COOR14；SO2R14；(C=O)NR11R12；SO2NR11R12；N(R13)(C=O)NR11R12；N(R13)(C=O)OR14；N(R13)(C=O)R14；O(C=O)NR11R12；O(C=O)OR14；O(C=O)R14；(C=O)OR14；及C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12、CF3、OCF3及CF2CH3；及C3-C6環烷基，其可含有不飽和度，經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C6-C10芳基、COOH、側氧基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12及C1-C4烷基；R11及R12在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H，C1-C4烷基，鹵基-C1-C4烷基，C2-C4烯基，-(CR14R14)n 1-苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，-(CHR13)n 1-C3-C6環烷基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之 群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，羥基-C1-C4烷基，氰基-C1-C4烷基，及C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；或者，R11及R12當連接至同一氮時組合形成4至8員雜環，其含有碳原子且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基，且含有0至2個選自N、NR13、O及S(O)p之額外雜原子；R13在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H及C1-C6烷基；R14在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H；C1-C6烷基；及-(CH2)n 1苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，R7係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基，及含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C4烷基；R10係選自由以下組成之群：C1-C4烷基、鹵基、及含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C2烷基，其中鹵基為F或Cl；n1在每次出現時選自0、1、2或3；且p在每次出現時選自0、1及2。
在又一實施例中，本發明提供化合物、其立體異構體、互變異構體、鹽、溶劑合物或前藥，其中：W為O； R0為R1或R1a；Y為S或-CR8=CR9-；R1係獨立選自由以下組成之群：C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，及鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl；R1a係獨立選自由以下組成之群：H，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，及鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl；R8及R9係獨立選自由以下組成之群：H，C1-C4烷基，及鹵基-C1-C2烷基；其限制條件為R1a、R8及R9中至少一者不為H；R2為H；X1係選自由CH組成之群；X2、X3及X4係獨立選自CR3；R3係選自由以下組成之群：H；C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；鹵基；鹵基-C1-C3烷基，其含有1至5個鹵素；及-(CH2)n 1-苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基； R4及R5係獨立地選自H及C1-C6烷基；為含有至少一個O、N或S原子之5員雜芳基環；R6係選自由以下組成之群：H；鹵基；NR11R12；C1-C4烷氧基羰基；(C=O)NR11R12；及C1-C5烷基，其經0至7個獨立選自以下之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、OH、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、二-C1-C4-烷基胺基苯基-C1-C4烷基、(二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基)-C1-C4烷基、二-C1-C4烷基胺基、C3-C6環烷基及C1-C4烷硫基，或R6為B-D-，其中D為連接基，其係選自：單鍵，-O-， C1-C4伸烷基，其經0至4個獨立選自鹵基或OH之基團取代；B係選自由以下組成之群：C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14及5-6員雜芳基，5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、 SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14、5-6員雜芳基及(CH2)苯基，4至10員雜環基，其含有碳原子及1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基；側氧基；-(CHR13)n 1-5或6員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；NR13S(O)R14；NR13SO2R14；-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；OH；羥基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；鹵基-C1-C4烷氧基；二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基；NR11R12；氰基；C1-C4烷基；鹵基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基-C1-C4烷基羰基；C6-C10芳基羰基；C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基；COOR14；SO2R14；(C=O)NR11R12；SO2NR11R12；N(R13)(C=O)NR11R12；N(R13)(C=O)OR14；N(R13)(C=O)R14；O(C=O)NR11R12；O(C=O)OR14；O(C=O)R14；(C=O)OR14；及C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12、CF3、OCF3及CF2CH3；及C3-C6環烷基，其可含有不飽和度，經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C6-C10芳基、COOH、側氧基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12及C1-C4烷基；R11及R12在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H，C1-C4烷基， 鹵基-C1-C4烷基，C2-C4烯基，-(CR14R14)n 1-苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，-(CHR13)n 1-C3-C6環烷基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基，羥基-C1-C4烷基，及氰基-C1-C4烷基；或者，R11及R12當連接至同一氮時組合形成4至8員雜環，其含有碳原子且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基，且含有0至2個選自N、NR13、O及S(O)p之額外雜原子；R13在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H及C1-C6烷基；R14在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H；C1-C6烷基；及-(CH2)n 1苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳 基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，R7係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基，及含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C4烷基；n1在每次出現時選自0、1、2或3；且p在每次出現時選自0、1及2。
在又一實施例中，本發明提供化合物、其立體異構體、互變異構體、鹽、溶劑合物或前藥，其中：W為O；R0為R1或R1a；Y為S或-CR8=CR9-；R1係獨立選自由以下組成之群：C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，及鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl；R1a係獨立選自由以下組成之群：H，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，及鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl；R8及R9係獨立選自由以下組成之群：H，C1-C4烷基，及鹵基-C1-C2烷基；其限制條件為R1a、R8及R9中至少一者不為H；R2為H； X1係選自由CH組成之群；X2、X3及X4係獨立選自CR3；R3係選自由以下組成之群：H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵基，及含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C3烷基；R4及R5係獨立地選自H及C1-C6烷基；為含有至少一個O、N或S原子之5員雜芳基環；R6係選自由以下組成之群：H；鹵基；NR11R12；C1-C4烷氧基羰基；及C1-C5烷基，其經0至7個獨立選自以下之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、OH、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、二-C1-C4-烷基胺基苯基-C1-C4烷基、(二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基)-C1-C4烷基、二-C1-C4烷基胺基、C3-C6環烷基及C1-C4烷硫基，或R6為B-D-，其中D為連接基，其係選自：單鍵，-O-， C1-C4伸烷基，其經0至4個獨立選自鹵基或OH之基團取代；B係選自由以下組成之群：C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14及5-6員雜芳基， 5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14、5-6員雜芳基及(CH2)苯基，4至10員雜環基，其含有碳原子及1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基；側氧基；-(CHR13)n 1-5或6員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；NR13S(O)R14；NR13SO2R14；-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；OH；羥基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；鹵基-C1-C4烷氧基；二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基；NR11R12；氰基；C1-C4烷基；鹵基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基-C1-C4烷基羰基；C6-C10芳基羰基；C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基；COOR14；SO2R14；(C=O)NR11R12；SO2NR11R12；N(R13)(C=O)NR11R12；N(R13)(C=O)OR14；N(R13)(C=O)R14；O(C=O)NR11R12；O(C=O)OR14；O(C=O)R14；(C=O)OR14；及C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12、CF3、OCF3及CF2CH3；及C3-C6環烷基，其可含有不飽和度，經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C6-C10芳基、COOH、側氧基、C1-C4烷氧基羰 基、(C=O)NR11R12及C1-C4烷基；R11及R12在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H，C1-C4烷基，鹵基-C1-C4烷基，-(CR14R14)n 1-苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，-(CHR13)n 1-C3-C6環烷基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，羥基-C1-C4烷基，及氰基-C1-C4烷基；或者，R11及R12當連接至同一氮時組合形成4至8員雜環，其含有碳原子且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基；R13在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H及C1-C6烷基；R14在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H；C1-C6烷基；及-(CH2)n 1苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵 基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，R7係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-C4烷基，及含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C4烷基；且n1在每次出現時選自0、1或2。
在又一實施例中，本發明提供化合物、其立體異構體、互變異構體、鹽、溶劑合物或前藥，其中：Y為S或-CH=CH-；R1及R1a係選自由以下組成之群：CH3，SCH3，OCH3，CH(CH3)F，C(CH3)F2，及CF3；X1為CH或N；X2及X4各自為CH；且X3為CR3，其中R3為OCH3、F或Cl； 5員雜芳基環係選自由以下組成之群：、
R6係選自由以下組成之群：a)苯基或經取代苯基，其係選自由以下組成之群：、 b)雜環基，其係選自由以下組成之群： c)經取代雜環基，其係選自由以下組成之群：、 d)環烷基，其係選自由以下組成之群： e)雜芳基-C1-C3烷基，其為，f)雜芳基，其係選自由以下組成之群： g)經取代雜芳基，其係選自由以下組成之群：、 h)鹵烷基，其為-CF3，i)鹵基，其為Br，j)烷氧基烷氧基烷基，其為-CH2OCH2CH2OCH3，k)烷基，其係選自-CH2CH3或CH3， 1)芳基-C1-C3烷基，其係選自或，m)H，n)-NR11R12，其係選自由以下組成之群： R7係選自由H及C1-C4烷基組成之群。
在一個實施例中，本發明提供化合物、其立體異構體、互變異構體、鹽、溶劑合物或前藥，其中：係選自由以下組成之群：； 經取代苯基，其係選自由以下組成之群：、、 雜芳基，其係選自由以下組成之群：、、 雜環基，其係選自由以下組成之群：、、 環烷基，其為；且R7係選自H或C1-C4烷基。
在又一實施例中，本發明提供化合物、其立體異構體、互變異構體、鹽、溶劑合物或前藥，其中： 係選自由以下組成之群：、、 R6係選自由以下組成之群：H、鹵基、CF3、OCF3、OCHF2、C3-C6環烷氧基、OH、CN、NO2、NR11R12、COOH、C1-C4烷氧基羰基、C(=O)NR11R12、C1-C4烷基磺醯基、S(=O)2NR11R12、苯氧基、苯硫基、苯基-C1-C4烷氧基、雜芳基-C1-C4烷氧基及苯基-C1-C4烷基；且R7為H或CH3。
在又一實施例中，本發明提供化合物、其立體異構體、互變異構體、鹽、溶劑合物或前藥，其中：Y為S；X1為CH；R2為H；R4及R5各自為H； R1為OCH3或-CH(CH3)F；R3為OCH3或F；R4及R5各自為H；為； R6為、、、、、 CH2CH3、、及；且R7為H或CH3。
在一個實施例中，本發明提供化合物、其立體異構體、互變異構體、鹽、溶劑合物或前藥，其中：Y為CH=CH；X1為CH；R2為H；R4及R5各自為H；R1a為CH3；R3為OCH3或F；為； R6係選自由以下組成之群：、、 、及-CH2CH3；且R7為H。
在另一實施例中，本發明提供化合物、其立體異構體、互變異構體、鹽、溶劑合物或前藥，其中：R0為C1-C4烷氧基；C1-C4烷基；鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl；或鹵基；R2為H；R3為C1-C4烷氧基或鹵基；R4為H；且R5為H。
在又一實施例中，本發明提供化合物、其立體異構體、互變異構體、鹽、溶劑合物或前藥，其中：X1為CH； 為或，其中R1或R1a獨立選自C1-C4烷基；鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl；或C1-C3烷氧基；R8及R9各自為H；且R2為H。
在又一實施例中，本發明提供化合物、其立體異構體、互變異構體、鹽、溶劑合物或前藥，其中：X1為CH或N； R3為OCH3或氟；且R6為C1-C3烷基，鹵基-C1-C2烷基，苯基，經0至3個選自以下之取代基取代的苯基：1或2個鹵基；鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素；C1-C3烷基；及C1-C3烷氧基，或
在一個實施例中，本發明提供化合物、其立體異構體、互變異構體、鹽、溶劑合物或前藥，其中為含有1或2個N原子及1個S原子或3個N原子之5員雜芳基環。
在另一實施例中，本發明提供化合物、其立體異構體、互變異構體、鹽、溶劑合物或前藥，其中：為或；X1為CH；R1為OCH3、CH3、C2H5或i-C3H7；R1a為CH3；R2為H；R3為OCHF2、OCH3或F；為；且R8及R9各自為H。
在又一實施例中，本發明提供化合物、其立體異構體、互變異構體、鹽、溶劑合物或前藥，其中：為，其中R1為OCH3、-CHFCH3或-CF2CH3；R2為H；X1為CH；R3為OCH3或氟；為；R6係選自由以下組成之群：a)苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：氟、氯、-CH3、-CF3、OH、氰基、-CH2CN、-OCH3、-OCF3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-SO2CH3及(C=O)NR11R12，其中NR11R12係選自： b)吡啶基或嘧啶基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團 取代：氟、氯、-CH3及-OCH3；c)四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基或哌嗪，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：氟、OH、-CH3及-NH2；；及d)環己基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：氟、OH及NH2；且R7係選自由H及-CH3組成之群。
在又一實施例中，本發明提供化合物、其立體異構體、互變異構體、鹽、溶劑合物或前藥，其中：為，其中R1為CH3；X1為CH；R2為H；R3為OCH3；為；R6係選自由以下組成之群：a)苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：氯、-CF3、氰基、-OCH3、-OCF3、-SO2CH3及(C=O)N(CH3)2；b)吡啶基或嘧啶基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：氟、氯、-CH3及-OCH3；及c)哌啶基、嗎啉基或硫嗎啉基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：氟、OH、-CH3及-NH2；；R7係選自由H及-CH3組成之群；且 R8及R9各自為H。
在又一實施例中，本發明提供化合物、其立體異構體、互變異構體、鹽、溶劑合物或前藥，其中：W為O或S；R0為R1或R1a；Y為S或-CR8=CR9-；R1係獨立選自由以下組成之群：鹵基，C1-C4烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C4環烷基，C1-C4烷氧基，C1-C2烷氧基-C1-C2烷基，四氫呋喃-2-基；C1-C4烷硫基，鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl，鹵基-C3-C4環烷基，鹵基-C1-C2烷氧基，及鹵基-C1-C2烷硫基；R1a係獨立選自由以下組成之群：H，鹵基，C1-C4烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基， C3-C4環烷基，C1-C4烷氧基，C1-C2烷氧基-C1-C2烷基，四氫呋喃-2-基；C1-C4烷硫基，鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl，鹵基-C3-C4環烷基，鹵基-C1-C2烷氧基，及鹵基-C1-C2烷硫基；R8及R9係獨立選自由以下組成之群：H，鹵基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵基-C1-C2烷基，及鹵基-C1-C2烷氧基；其限制條件為R1a、R8及R9中至少一者不為H；R2係選自由以下組成之群：H，鹵基，C1-C3烷基，及C1-C2烷氧基；X1係選自由CH、N或CR10組成之群；X2、X3及X4係獨立選自CR3或N；R3係選自由以下組成之群：H；C1-C4烷基；C2-C4烯基；C2-C4炔基；C1-C4烷氧基；C1-C4烷硫基；鹵基；OH；CN；OCF3；C1-C2烷氧 基-C1-C2烷氧基；鹵基-C1-C3烷基，其含有1至5個鹵素；苯甲氧基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基；及-(CH2)n 1-苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基；R4及R5係獨立選自H及C1-C6烷基，或R4及R5可與其所連接之碳連在一起形成C3-C7環烷基環；為含有至少一個O、N或S原子之5員雜芳基環；R6係選自由以下組成之群：H；鹵基；OCF3；OCHF2；OH；CN；NO2；NR11R12；COOH；C1-C4烷氧基羰基；(C=O)NR11R12；C1-C4烷基磺醯基；及C1-C5烷基，其經0至7個獨立選自以下之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、OH、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、二-C1-C4-烷基胺基苯基-C1-C4烷基、(二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基)-C1-C4烷基、二-C1-C4烷基胺基、C3-C6環烷基及C1-C4烷硫基，或R6為B-D-，其中D為連接基，其係選自：單鍵，-O-，-S-， C1-C4伸烷基，其經0至4個獨立選自鹵基或OH之基團取代， C1-C4伸烷氧基，C1-C4伸烷硫基，C1-C4伸烷氧基-C1-C4伸烷基，C1-C4伸烷硫基-C1-C4伸烷基，C2-C6伸烯基，且B係選自由以下組成之群：C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14及5-6員雜芳基，5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14、5-6員雜芳基及(CH2)苯基，4至10員雜環基，其含有碳原子及1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基；側氧基；-(CHR13)n 1-5或6員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；NR13S(O)R14；NR13SO2R14；-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧 基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；OH；羥基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；鹵基-C1-C4烷氧基；二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基；NR11R12；氰基；C1-C4烷基；鹵基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基-C1-C4烷基羰基；C6-C10芳基羰基；C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基；COOR14；SO2R14；(C=O)NR11R12；SO2NR11R12；N(R13)(C=O)NR11R12；N(R13)(C=O)OR14；N(R13)(C=O)R14；O(C=O)NR11R12；O(C=O)OR14；O(C=O)R14；(C=O)OR14；及C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12、CF3、OCF3及CF2CH3；C3-C6環烷基，其可含有不飽和度，經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C6-C10芳基、COOH、側氧基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12及C1-C4烷基；及C5-C11螺環烷基，其可含有不飽和度且視情況含有1至3個選自O、N或S之雜原子，且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基、C6-C10芳基及C1-C4烷基；R11及R12在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H，C1-C4烷基，鹵基-C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，-(CR14R14)n 1-苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6 員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，-(CHR13)n 1-C3-C6環烷基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，羥基-C1-C4烷基，氰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基，C1-C4烷基羰基，苯基羰基；C1-C4烷氧基羰基胺基-C1-C4烷基羰基，二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基羰基，胺基-C1-C4烷基羰基，4至10員雜環基-羰基，且或者，R11及R12當連接至同一氮時組合形成4至8員雜環，其含有碳原子且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6員雜芳基、OH、側氧 基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基，且含有0至2個選自N、NR13、O及S(O)p之額外雜原子；R13在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基及-(CH2)苯基；R14在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H；C1-C6烷基；鹵基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基羰基胺基；(C6-C10芳基羰基胺基)；(5至10員雜芳基羰基胺基)；及-(CH2)n 1苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，R7係選自由以下組成之群：H、鹵基、羥基、側氧基、C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及鹵基-C1-C4烷氧基；R10係選自由以下組成之群：C1-C4烷基、鹵基、C1-C4烷氧基，及含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C2烷基，其中鹵基為F或Cl；n1在每次出現時選自0、1、2、3、4或5；且p在每次出現時選自0、1及2。
在又一實施例中，本發明提供化合物、其立體異構體、互變異構體、鹽、溶劑合物或前藥，其中：W為O或S；R0為R1或R1a；Y為S或-CR8=CR9-；R1係獨立選自由以下組成之群：鹵基，C1-C4烷基，C2-C3烯基， C2-C3炔基，C3-C4環烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl，鹵基-C3-C4環烷基，鹵基-C1-C2烷氧基，及鹵基-C1-C2烷硫基；R1a係獨立選自由以下組成之群：H，鹵基，C1-C4烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C4環烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl，鹵基-C3-C4環烷基，鹵基-C1-C2烷氧基，及鹵基-C1-C2烷硫基；R8及R9係獨立選自由以下組成之群：H，鹵基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基， 鹵基-C1-C2烷基，及鹵基-C1-C2烷氧基；其限制條件為R1a、R8及R9中至少一者不為H；R2係選自由以下組成之群：H，氟，氯，及CH3；X1係選自由CH、N或CR10組成之群；X2、X3及X4係獨立選自CR3或N；R3係選自由以下組成之群：H、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、鹵基、OH、CN、OCF3，及含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C3烷基；R4及R5係獨立選自H及C1-C3烷基，或R4及R5可與其所連接之碳連在一起形成環丙基環；為含有至少一個O、N或S原子之5員雜芳基環；R6係選自由以下組成之群：H；鹵基；OCF3；OCHF2；OH；CN；NO2；NR11R12；COOH；C1-C4烷氧基羰基；(C=O)NR11R12；及C1-C5烷基，其經0至7個獨立選自以下之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、OH、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、二-C1-C4-烷基胺基苯基-C1-C4烷基、(二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基)-C1-C4烷基、二-C1-C4烷基胺基、C3-C6環烷基及C1-C4烷硫基，或R6為B-D-，其中D為連接基，其係選自：單鍵，-O-， -S-， C1-C4伸烷基，其經0至4個獨立選自鹵基或OH之基團取代，C1-C4伸烷氧基，C1-C4伸烷硫基，C2-C6伸烯基，且B係選自由以下組成之群：C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14及5-6員雜芳基，5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14、5-6員雜芳基及(CH2)苯基，4至10員雜環基，其含有碳原子及1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基；側氧 基；-(CHR13)n 1-5或6員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；NR13S(O)R14；NR13SO2R14；-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；OH；羥基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；鹵基-C1-C4烷氧基；二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基；NR11R12；氰基；C1-C4烷基；鹵基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基-C1-C4烷基羰基；C6-C10芳基羰基；C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基；COOR14；SO2R14；(C=O)NR11R12；SO2NR11R12；N(R13)(C=O)NR11R12；N(R13)(C=O)OR14；N(R13)(C=O)R14；O(C=O)NR11R12；O(C=O)OR14；O(C=O)R14；(C=O)OR14；及C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12、CF3、OCF3及CF2CH3；C3-C6環烷基，其可含有不飽和度，經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C6-C10芳基、COOH、側氧基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12及C1-C4烷基；及C5-C11螺環烷基，其可含有不飽和度且視情況含有1至3個選自O、N或S之雜原子，且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基、C6-C10芳基及C1-C4烷基；R11及R12在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H，C1-C4烷基，鹵基-C1-C4烷基， C2-C4烯基，-(CR14R14)n 1-苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，-(CHR13)n 1-C3-C6環烷基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，羥基-C1-C4烷基，氰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基，C1-C4烷基羰基，苯基羰基；C1-C4烷氧基羰基胺基-C1-C4烷基羰基，二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基羰基，胺基-C1-C4烷基羰基，4至10員雜環基-羰基，且 或者，R11及R12當連接至同一氮時組合形成4至8員雜環，其含有碳原子且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基，且含有0至2個選自N、NR13、O及S(O)p之額外雜原子；R13在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基及-(CH2)苯基；R14在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H；C1-C6烷基；鹵基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基羰基胺基；(C6-C10芳基羰基胺基)；及-(CH2)n 1苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，R7係選自由以下組成之群：H、鹵基、羥基、側氧基、C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C4烷基，及C1-C4烷氧基；R10係選自由以下組成之群：C1-C4烷基、鹵基、及含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C2烷基，其中鹵基為F或Cl；n1在每次出現時選自0、1、2、3或4；且p在每次出現時選自0、1及2。
在又一實施例中，本發明提供化合物、其立體異構體、互變異構體、鹽、溶劑合物或前藥，其中：W為O；R0為R1或R1a；Y為S或-CR8=CR9-；R1係獨立選自由以下組成之群：鹵基， C1-C2烷基，環丙基，C1-C2烷氧基，C1-C2烷硫基，鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl，及鹵基-C3-C4環烷基；R1a係獨立選自由以下組成之群：H，鹵基，C1-C2烷基，環丙基，C1-C2烷氧基，C1-C2烷硫基，鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl，及鹵基-C3-C4環烷基；R8及R9係獨立選自由以下組成之群：H，氟，氯，C1-C3烷基，C1-C2烷氧基，及鹵基-C1-C2烷基；其限制條件為R1a、R8及R9中至少一者不為H；R2為H；X1係選自由CH或N組成之群；X2、X3及X4係獨立選自CR3； R3係選自由以下組成之群：H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氟、氯、OCF3，及含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C2烷基；R4及R5係獨立地選自H及甲基；為選自以下之5員雜芳基環：噻唑、噻二唑、噁唑、噁二唑及三唑；R6係選自由以下組成之群：H；鹵基；OCF3；OCHF2；OH；CN；NO2；NR11R12；C1-C4烷氧基羰基；(C=O)NR11R12；及C1-C5烷基，其經0至7個獨立選自以下之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、OH、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、二-C1-C4-烷基胺基苯基-C1-C4烷基、(二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基)-C1-C4烷基、二-C1-C4烷基胺基、C3-C6環烷基及C1-C4烷硫基，或R6為B-D-，其中D為連接基，其係選自：單鍵，-O-，-S-， C1-C4伸烷基，其經0至4個獨立選自鹵基或OH之基團取代，C1-C4伸烷氧基，C2-C6伸烯基，且B係選自由以下組成之群：C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1- C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14及5-6員雜芳基，5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14、5-6員雜芳基及(CH2)苯基，4至10員雜環基，其含有碳原子及1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基；側氧基；-(CHR13)n 1-5或6員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；NR13S(O)R14；NR13SO2R14；-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；OH；羥基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；鹵基-C1-C4烷氧基；二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基；NR11R12；氰基；C1-C4烷基；鹵基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基-C1-C4烷基羰基；C6-C10芳基羰基；C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基；COOR14；SO2R14；(C=O)NR11R12；SO2NR11R12；N(R13)(C=O)NR11R12；N(R13)(C=O)OR14；N(R13)(C=O)R14；O(C=O)NR11R12；O(C=O)OR14；O(C=O)R14；(C=O)OR14；及C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、C1- C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12、CF3、OCF3及CF2CH3；C3-C6環烷基，其可含有不飽和度，經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C6-C10芳基、COOH、側氧基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12及C1-C4烷基；及C5-C11螺環烷基，其可含有不飽和度且視情況含有1至3個選自O、N或S之雜原子，且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基、C6-C10芳基及C1-C4烷基；R11及R12在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H，C1-C4烷基，鹵基-C1-C4烷基，C2-C4烯基，-(CR14R14)n 1-苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，-(CHR13)n 1-C3-C6環烷基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基， 二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，羥基-C1-C4烷基，氰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基，C1-C4烷基羰基，苯基羰基；C1-C4烷氧基羰基胺基-C1-C4烷基羰基，及二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基羰基，或者，R11及R12當連接至同一氮時組合形成4至8員雜環，其含有碳原子且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基，且含有0至2個選自N、NR13、O及S(O)p之額外雜原子；R13在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基及-(CH2)苯基；R14在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H；C1-C6烷基；鹵基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基羰基胺基；及-(CH2)n 1苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，R7係選自由以下組成之群：H、鹵基、羥基、側氧基、C1-C3烷基、羥基-C1-C3烷基，及含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C2烷基；n1在每次出現時選自0、1、2或3；且 p在每次出現時選自0、1及2。
在一個實施例中，本發明提供化合物、其立體異構體、互變異構體、鹽、溶劑合物或前藥，其中：W為O；R0為R1或R1a；Y為S或-CR8=CR9-；R1係獨立選自由以下組成之群：C1-C2烷基，C1-C2烷氧基，C1-C2烷硫基，及鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl；R1a係獨立選自由以下組成之群：H，氟，氯，C1-C2烷基，C1-C2烷氧基，C1-C2烷硫基，及鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl；R8及R9係獨立選自由以下組成之群：H，氟，氯，CH3，OCH3，CF3，及 CHF2；其限制條件為R1a、R8及R9中至少一者不為H；R2為H；X1係選自由CH或N組成之群；X2及X4為CH；X3為CR3；R3係選自由以下組成之群：H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氟、氯、OCF3，及含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C2烷基；R4及R5係獨立地選自H及C1-C6烷基； 為選自以下之5員雜芳基環：噻唑、噻二唑、噁唑、噁二唑及三唑；R6係選自由以下組成之群：H；鹵基；OCF3；OCHF2；OH；NR11R12；C1-C4烷氧基羰基；(C=O)NR11R12；及C1-C5烷基，其經0至7個獨立選自以下之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、OH、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、二-C1-C4-烷基胺基苯基-C1-C4烷基、(二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基)-C1-C4烷基、二-C1-C4烷基胺基、C3-C6環烷基及C1-C4烷硫基，或R6為B-D-，其中D為連接基，其係選自：單鍵，-O-，-S-， C1-C4伸烷基，其經0至4個獨立選自鹵基或OH之基團取代，及 C2-C6伸烯基，且B係選自由以下組成之群：C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14及5-6員雜芳基，5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14、5-6員雜芳基及(CH2)苯基，4至10員雜環基，其含有碳原子及1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基；側氧基；-(CHR13)n 1-5或6員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；NR13S(O)R14；NR13SO2R14；-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；OH；羥基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；鹵基-C1-C4烷氧基；二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基；NR11R12；氰基；C1-C4烷基；鹵基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基-C1-C4烷基羰基；C6-C10芳基羰 基；C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基；COOR14；SO2R14；(C=O)NR11R12；SO2NR11R12；N(R13)(C=O)NR11R12；N(R13)(C=O)OR14；N(R13)(C=O)R14；O(C=O)NR11R12；O(C=O)OR14；O(C=O)R14；(C=O)OR14；及C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12、CF3、OCF3及CF2CH3；及C3-C6環烷基，其可含有不飽和度，經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C6-C10芳基、COOH、側氧基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12及C1-C4烷基；R11及R12在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H，C1-C4烷基，鹵基-C1-C4烷基，C2-C4烯基，-(CR14R14)n 1-苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，-(CHR13)n 1-C3-C6環烷基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4 烷基及C1-C4烷基，二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，羥基-C1-C4烷基，氰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基，C1-C4烷基羰基，及苯基羰基；或者，R11及R12當連接至同一氮時組合形成4至8員雜環，其含有碳原子且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基，且含有0至2個選自N、NR13、O及S(O)p之額外雜原子；R13在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H及C1-C3烷基；R14在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H、C1-C3烷基及鹵基-C1-C2烷基；R7係選自由以下組成之群：H、氟、氯、側氧基、C1-C3烷基、羥基-C1-C3烷基，及含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C2烷基；n1在每次出現時選自0、1、2或3；且p在每次出現時選自0、1及2。
在另一實施例中，本發明提供化合物、其立體異構體、互變異構體、鹽、溶劑合物或前藥，其中：W為O；R0為R1或R1a； Y為S或-CH=CH-；R1係獨立選自由以下組成之群：CH3，OCH3，SCH3，CHFCH3，及CF2CH3；R1a係獨立選自由以下組成之群：氯，CH3，及OCH3，R2為H；X1為CH；X2及X4為CH；X3為CR3；R3係選自由OCH3、氟及氯組成之群；R4及R5係獨立地選自H及CH3；為選自噻唑及噁唑之5員雜芳基環；R6係選自由以下組成之群：NR11R12；及C1-C5烷基，其經0至3個獨立選自以下之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、OH、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、二-C1-C4-烷基胺基苯基-C1-C4烷基、(二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基)-C1-C4烷基、二-C1-C4烷基胺基、C3-C6環烷基及C1-C4烷硫基，或R6為B-D-，其中D為單鍵；B係選自由以下組成之群： C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14及5-6員雜芳基，5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14、5-6員雜芳基及(CH2)苯基，4至10員雜環基，其含有碳原子及1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基；側氧基；-(CHR13)n 1-5或6員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；NR13S(O)R14；NR13SO2R14；-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；OH；羥基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；鹵基-C1-C4烷氧基；二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基；NR11R12；氰基；C1-C4烷基；鹵基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基-C1-C4烷基羰基；C6-C10芳基羰基；C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基；COOR14；SO2R14；(C=O)NR11R12；SO2NR11R12；N(R13)(C=O)NR11R12； N(R13)(C=O)OR14；N(R13)(C=O)R14；O(C=O)NR11R12；O(C=O)OR14；O(C=O)R14；(C=O)OR14；及C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12、CF3、OCF3及CF2CH3；及C3-C6環烷基，其可含有不飽和度，經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C6-C10芳基、COOH、側氧基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12及C1-C4烷基；R11及R12在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H，C1-C4烷基，鹵基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，羥基-C1-C4烷基，氰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基，及C1-C4烷氧基羰基；或者，R11及R12當連接至同一氮時組合形成4至7員雜環，其含有碳原子且經0至2個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、OH、側氧基、羥基-C1-C2烷基、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基，且含有0至2個選自N、NR13、O及S(O)p之額外雜原子；R13在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H及C1-C3烷基；R14在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H及C1-C3烷基； R7係選自由以下組成之群：H、氟、氯、C1-C3烷基、羥基-C1-C3烷基，及含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C2烷基；n1在每次出現時選自0、1、2或3；且p在每次出現時選自0、1及2。
在又一實施例中，本發明提供化合物、其立體異構體、互變異構體、鹽、溶劑合物或前藥，其中該等化合物係選自實例，較佳實例3至318。
在又一實施例中，本發明提供化合物、其立體異構體、互變異構體、鹽、溶劑合物或前藥，其中該等化合物係選自：
較佳地，本發明之PAR4化合物在FLIPR分析(描述於下文)中之IC50為約10μM，較佳為5μM或5μM以下，更佳為500nM或500nM以下，且甚至更佳為10nM或10nM以下。本發明化合物之活性資料提供於實例F之表中。
在一些實施例中，本發明提供至少一種本發明化合物，或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥酯。
在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包括醫藥學上可接受之載劑，及單獨或與另一治療劑之組合的治療有效量之式I、IA、IB、IC、ID、IE或IF之化合物，較佳選自實例、更佳選自實例3至318中之一者之化合物，或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥酯或溶劑合物。
在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其進一步包括 另一治療劑。在一個較佳實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其中該額外治療劑為抗血小板藥或其組合。較佳地，抗血小板藥為P2Y12拮抗劑及/或阿司匹林。較佳地，P2Y12拮抗劑為氯吡格雷、替卡格雷(ticagrelor)或普拉格雷(prasugrel)。在另一較佳實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其中該額外治療劑為抗凝血劑或其組合。較佳地，抗凝血劑為FXa抑制劑或凝血酶抑制劑。較佳地，FXa抑制劑為阿哌沙班(apixaban)或利伐沙班(rivaroxaban)。較佳地，凝血酶抑制劑為達比加群(dabigatran)。
在一些實施例中，本發明提供一種用於治療或預防血栓栓塞病症之方法，其包括對需要該治療或預防之個體(例如人類)投與治療有效量的至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥酯的步驟。
在一些實施例中，本發明提供用於治療血栓栓塞病症或者一級或二級預防血栓栓塞病症的方法，其包括對有需要之患者(例如人類)投與治療有效量的式I、IA、IB、IC、ID、IE或IF之化合物，較佳選自實例、更佳選自實例3至318中之一者之化合物，或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥酯或溶劑合物的步驟，其中該血栓栓塞病症係選自由以下組成之群：動脈心血管血栓栓塞病症、靜脈心血管血栓栓塞病症、腦血管血栓栓塞病症及心臟腔室或周圍循環之血栓栓塞病症。
在一些實施例中，本發明提供用於治療血栓栓塞病症或者一級或二級預防血栓栓塞病症的方法，其包括對有需要之患者(例如人類)投與治療有效量的式I、IA、IB、IC、ID、IE或IF之化合物，較佳選自實例、更佳選自實例3至318中之一者之化合物，或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥酯或溶劑合物的步驟，其中該血栓栓塞病症係選自由以下組成之群：急性冠狀動脈症候群、不穩 定心絞痛、穩定心絞痛、ST升高之心肌梗塞、非ST升高之心肌梗塞、心房纖維性顫動、心肌梗塞、短暫性缺血性發作、中風、動脈粥樣硬化、周圍動脈疾病、靜脈血栓症、深靜脈血栓症、血栓靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓症、腦動脈血栓症、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞、癌症相關性血栓，以及由醫療植入物、裝置及使血液暴露於促進血栓形成之人工表面之程序引起的血栓症。
在一些實施例中，本發明提供用於治療血栓栓塞病症或者一級或二級預防血栓栓塞病症的方法，其包括對有需要之患者(例如人類)投與治療有效量的式I、IA、IB、IC、ID、IE或IF之化合物，較佳選自實例、更佳選自實例3至318中之一者之化合物，或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥酯或溶劑合物的步驟，其中該血栓栓塞病症係選自由以下組成之群：急性冠狀動脈症候群、不穩定心絞痛、穩定心絞痛、ST升高之心肌梗塞及非ST升高之心肌梗塞。
在一些實施例中，本發明提供用於治療血栓栓塞病症或者一級或二級預防血栓栓塞病症的方法，其包括對有需要之患者(例如人類)投與治療有效量的式I、IA、IB、IC、ID、IE或IF之化合物，較佳選自實例、更佳選自實例3至318中之一者之化合物’或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥酯或溶劑合物的步驟，其中該血栓栓塞病症係選自由短暫性缺血性發作及中風組成之群。
在一些實施例中，本發明提供用於治療血栓栓塞病症或者一級或二級預防血栓栓塞病症的方法，其包括對有需要之患者(例如人類)投與治療有效量的式I、IA、IB、IC、ID、IE或IF之化合物，較佳選自實例、更佳選自實例3至318中之一者之化合物，或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、前藥酯或溶劑合物的步驟，其中該血栓栓塞病症為周圍動脈疾病。
在一些實施例中，本發明包括一種如上文所述之方法，其中該 血栓栓塞病症係選自不穩定心絞痛、急性冠狀動脈症候群、心房纖維性顫動、初發心肌梗塞、復發心肌梗塞、缺血性猝死、短暫性缺血性發作、中風、動脈粥樣硬化、周圍動脈閉塞性疾病、靜脈血栓症、深靜脈血栓症、血栓靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓症、腦動脈血栓症、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞，以及由醫療植入物、裝置或使血液暴露於促進血栓形成之人工表面之程序引起的血栓症。
在一些實施例中，本發明包括一種抑制或預防血小板聚集之方法，其包括對有需要之個體(諸如人類)投與治療有效量之PAR4拮抗劑的步驟，該PAR4拮抗劑為本發明式I、IA、IB、IC、ID、IE或IF之化合物，較佳為選自實例、更佳選自3至318中之一者的化合物。
本發明之其他實施例
在一些實施例中，本發明提供一種用於製備本發明化合物，或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥酯的方法。
在一些實施例中，本發明提供一種用於製備本發明化合物，或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥酯的中間物。
在一些實施例中，本發明提供一種治療或預防血栓栓塞病症的方法，其涉及對有需要之個體(例如人類)投與治療有效量的結合於PAR4(諸如本發明式I之化合物)且抑制PAR4裂解及/或信號傳導之化合物，其中該個體具有雙重PAR1/PAR4血小板受體庫。
在一些實施例中，本發明提供一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥酯，其係用於治療或預防血栓栓塞病症之療法中。
在一些實施例中，本發明亦提供本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥酯之用途， 其係用於製造供治療或預防血栓栓塞病症之藥劑。
在不背離本發明之精神或基本特徵的情況下，可以其他具體形式體現本發明。本發明涵蓋本文中所列之本發明之較佳態樣的所有組合。應瞭解，本發明之任何及所有實施例均可結合任何其他實施例來描述另外的實施例。亦應瞭解實施例之每一個別要素為其自身獨立實施例。此外，一個實施例之任何要素意欲與來自任何實施例之任何及所有其他要素組合以描述另一實施例。
化學
本發明之化合物可具有一或多個不對稱中心。除非另作指示，否則本發明化合物之所有對掌性(對映異構及非對映異構)及外消旋形式均包括在本發明中。烯烴、C=N雙鍵及其類似物之許多幾何異構體亦可存在於化合物中，且所有該等穩定異構體涵蓋於本發明中。本發明化合物之順式及反式幾何異構體均得以描述且其可以異構體混合物或個別異構體形式分離。本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。此項技術中熟知如何製備光學活性形式，諸如藉由解析外消旋形式，或藉由自光學活性起始物質合成。除非具體指示特定立體化學或異構體形式，否則一種結構之所有對掌性(對映異構及非對映異構)及外消旋形式以及所有幾何異構體形式均為所期望的。當未具體提及一種化合物(或不對稱碳)之組態(順式、反式或者R或S)時，則異構體中之任一者或一種以上異構體之混合物為所期望的。製備方法可使用外消旋體、對映異構體或非對映異構體作為起始物質。製備本發明化合物所使用之所有方法及其中所製備之中間物被視為本發明之一部分。當製備對映異構性或非對映異構性產物時，其可由例如層析法或分步結晶法之習知方法分離。本發明化合物及其鹽可以多種互變異構形式存在，其中氫原子換位至分子之其他部分且介於分子之原子之間的化學鍵因此而重排。應瞭解，所有互變異構形式只要其可存在即包括在 本發明中。
本發明化合物之分子量較佳小於約800公克/莫耳。
如本文中所用，單獨或作為另一基團之一部分的術語「烷基」或「伸烷基」擬包括具有1至10個碳或指定碳原子數之分支鏈及直鏈飽和脂族烴基。舉例而言，「C1-10烷基」(或伸烷基)擬包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9及C10烷基。此外，例如，「C1-C6烷基」表示具有1至6個碳原子之烷基。烷基可為未經取代的，或在至少一個氫經另一化學基團置換之情況下為經取代的。例示性烷基包括(但不限於)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、第三丁基)及戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)及其鏈異構體，以及其類似基團，以及可視情況包括1至4個取代基之該等基團，該等取代基諸如為鹵基(例如F、Br、Cl或I)，或CF3、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基(芳基)或二芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、胺基、羥基、羥烷基、醯基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳氧基烷基、烷硫基、芳基烷硫基、芳氧基芳基、烷基醯胺基、烷醯基胺基、芳基羰基胺基、硝基、氰基、硫醇、鹵烷基、三鹵基烷基及/或烷硫基，以及(=O)、ORa、SRa、(=S)、-NRaRb、-N(烷基)3 +、-NRaSO2、-NRaSO2Rc、-SO2Rc-SO2NRaRb、-SO2NRaC(=O)Rb、SO3H、-PO(OH)2、-C(=O)Ra、-CO2Ra、-C(=O)NRaRb、-C(=O)(C1-C4伸烷基)NRaRb、-C(=O)NRa(SO2)Rb、-CO2(C1-C4伸烷基)NRaRb、-NRaC(=O)Rb、-NRaCO2Rb、-NRa(C1-C4伸烷基)CO2Rb、=N-OH、=N-O-烷基，其中Ra與Rb相同或不同且獨立選自氫、烷基、烯基、CO2H、CO2(烷基)、C3-C7環烷基、苯基、苯甲基、苯乙基、萘基、4至7員雜環基或5至6員雜芳基，或當連接至同一氮原子時可連結形成雜環基或雜芳基，且Rc係選自與Ra及Rb相同之基團，但不為氫。每 個基團Ra及Rb當不為氫時且每個Rc基團視情況具有至多三個在Ra、Rb及/或Rc之任何可用碳或氮原子處連接的其他取代基，該(該等)取代基相同或不同且獨立選自由以下組成之群：(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、羥基、鹵素、氰基、硝基、CF3、O(C1-C6烷基)、OCF3、C(=O)H、C(=O)(C1-C6烷基)、CO2H、CO2(C1-C6烷基)、NHCO2(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、N(CH3)3 +、SO2(C1-C6烷基)、C(=O)(C1-C4伸烷基)NH2、C(=O)(C1-C4伸烷基)NH(烷基)、C(=O)(C1-C4伸烷基)N(C1-C4烷基)2、C3-C7環烷基、苯基、苯甲基、苯乙基、苯氧基、苯甲氧基、萘基、4至7員雜環基或5至6員雜芳基。當經取代烷基係經芳基、雜環基、環烷基或雜芳基取代時，該等環系統如下文所定義且因此可具有0、1、2或3個取代基，亦如下文所定義。
單獨或作為另一基團之一部分的「烯基」或「伸烯基」擬包括呈直鏈或分支鏈組態且具有一或多個碳-碳雙鍵之烴鏈，該等雙鍵可出現在沿該鏈之任何穩定位置。舉例而言，「C2-6烯基」(或伸烯基)擬包括C2、C3、C4、C5及C6烯基。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基及4-甲基-3-戊烯基，且其可視情況經1至4個取代基，即鹵素、鹵烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、胺基、羥基、雜芳基、環雜烷基、烷醯基胺基、烷基醯胺基、芳基羰基胺基、硝基、氰基、硫醇及/或烷硫基取代。
單獨或作為另一基團之一部分的「炔基」或「伸炔基」擬包括呈直鏈或分支鏈組態且具有一或多個碳-碳參鍵之烴鏈，該等參鍵可出現在沿該鏈之任何穩定位置。舉例而言，「C2-6炔基」(或伸炔基)擬包括C2、C3、C4、C5及C6炔基；諸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔 基及己炔基，且其可視情況經1至4個取代基，即鹵素、鹵烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、胺基、雜芳基、環雜烷基、羥基、烷醯基胺基、烷基醯胺基、芳基羰基胺基、硝基、氰基、硫醇及/或烷硫基取代。
單獨或作為另一基團之一部分的術語「烷氧基」或「烷基氧基」係指-O-烷基，其中烷基如上文所定義。「C1-6烷氧基」(或烷基氧基)擬包括C1、C2、C3、C4、C5及C6烷氧基。烷氧基之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基及異丙氧基)及第三丁氧基。類似地，單獨或作為另一基團之一部分之「烷硫基」或「硫烷氧基」表示經由硫橋連接的具有指定碳原子數之如上文所定義之烷基或烷氧基；例如甲基-S-及乙基-S-。
單獨或作為另一基團之一部分之「鹵基」或「鹵素」包括氟、氯、溴及碘。
「鹵烷基」擬包括具有指定碳原子數且經1至7個鹵素、較佳1至4個鹵素、較佳F及/或Cl取代的分支鏈及直鏈飽和脂族烴基。鹵烷基之實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、1,1-二氟乙基、1-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。鹵烷基之實例亦包括「氟烷基」，其擬包括具有指定碳原子數且經1至7個氟原子、較佳1至4個氟原子之分支鏈及直鏈飽和脂族烴基。
「鹵基-C1-C2烷氧基」或「鹵烷氧基」表示經由氧橋連接的具有指定碳原子數之如上文所定義之鹵烷基。舉例而言，「C1-6鹵烷氧基」擬包括C1、C2、C3、C4、C5及C6鹵烷氧基。鹵烷氧基之實例包括(但不限於)三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基及其類似基團。類似地，「鹵烷硫基」或「硫代鹵烷氧基」表示經由硫橋連接的具有指定碳原子數之如上文所定義之鹵烷基；例如三氟甲基-S-及五氟乙 基-S-。
除非另作指示，否則如本文單獨或作為另一基團之一部分使用的術語「環烷基」包括含有1至3個環之飽和或部分不飽和(含有1或2個雙鍵)環狀烴基，包括單環狀烷基、雙環狀烷基(或雙環烷基)及三環狀烷基，其含有總計3至10個形成環之碳(C3-C10環烷基)且其可與1或2個如關於芳基所述之芳族環稠合，其包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、環十二烷基、環己烯基、降冰片烷基、 該等基團中任一者可視情況經1至4個取代基取代，該等取代基諸如為鹵素、烷基、烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、芳基烷基、環烷基、烷基醯胺基、烷醯基胺基、側氧基、醯基、芳基羰基胺基、胺基、硝基、氰基、硫醇及/或烷硫基，及/或烷基之取代基中任一者，以及包括2個自由鍵且因此作為連接基之該等基團。
如本文中所用，「碳環」或「碳環殘基」擬意謂任何穩定之3-、4-、5-、6-或7員單環或雙環，或者7-、8-、9-、10-、11-、12-或13-員雙環或三環，其中任一者可為飽和、部分不飽和、不飽和或芳族的。該等碳環之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環庚烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、[3.3.0]雙環辛烷、[4.3.0]雙環壬烷、[4.4.0]雙環癸烷、[2.2.2]雙環辛烷、茀基、苯基、萘基、茚滿基、金剛烷基、蒽基及四氫萘基(萘滿)。如上文所示，橋聯環亦包括 在碳環之定義中(例如[2.2.2]雙環辛烷)。除非另作說明，否則較佳碳環為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基及茚滿基。當使用術語「碳環」時，其擬包括「芳基」。當一或多個碳原子連接兩個不相鄰碳原子時，產生橋聯環。較佳之橋為一個或兩個碳原子。應注意，橋通常將單環轉化成三環。當環橋聯時，關於該環所述之取代基亦可存在於橋上。
「芳基」係指單環或多環芳族烴，包括例如苯基、萘基及菲基。芳基部分為熟知的且描述於例如Lewis,R.J.編，Hawley's Condensed Chemical Dictionary,第13版,John Wiley & Sons,Inc.,New York(1997)中。「C6-10芳基」係指苯基及萘基。除非另作說明，否則「芳基」、「C6-10芳基」或「芳族殘基」可未經取代，或經1至3個選自以下之基團取代：OH、OC1-C3烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、OCHF2、C(=O)CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C3烷基、CO2H及CO2CH3。
如本文中所用，術語「雜環」、「雜環基」或「雜環的」基團擬意謂穩定的4至14員單環、雙環或三環雜環，其為飽和或部分不飽和的，且其由碳原子及1、2、3或4個獨立選自由N、NH、O及S組成之群之雜原子組成，且包括任何上文所定義之雜環與苯環稠合的任何雙環基團。氮及硫雜原子可視情況經氧化(亦即，N→O及S(O)p，其中p為0、1或2)。氮原子可經取代或未經取代(亦即，N或NR，其中R為H或另一取代基，如所定義的)。雜環可在能產生穩定結構之任何雜原子或碳原子處連接至其側基。除非另作說明，否則雜環可視情況在碳上或在氮原子上經1至3個選自以下之基團取代(若所得化合物為穩定的)：OH、OC1-C3烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、OCHF2、=O、C(=O)CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C3烷基、CO2H及CO2CH3。雜環中之氮可 視情況經四級銨化。較佳當雜環中S及O原子之總數超過1時，則此等雜原子彼此不相鄰。較佳雜環中S及O原子之總數不超過1。螺環及橋聯環亦包括在雜環之定義中。當一或多個原子(亦即，C、O、N或S)連接兩個不相鄰碳或氮原子時，產生橋聯環。橋聯環之實例包括(但不限於)1個碳原子、2個碳原子、1個氮原子、2個氮原子及一個碳-氮基團。應注意，橋通常將單環轉化成三環。當環橋聯時，關於該環所述之取代基亦可存在於橋上。當使用術語「雜環」時，其不打算包括雜芳基。
例示性單環雜環基團包括氮雜環丁烷基、吡咯啶基、氧雜環丁烷基、咪唑啉基、噁唑啶基、異噁唑啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基氮呯基、氮呯基、4-哌啶酮基、四氫哌喃基、嗎啉基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞碸、噻嗎啉基碸、1,3-二氧雜環戊烷及四氫-1,1-二氧雜噻吩基，及其類似基團。
例示性雙環雜環基團包括啶基。
較佳雜環基團包括： 、、、及，其視情況可經取代。
如本文中所用，術語「芳族雜環基」或「雜芳基」擬意謂包括至少一個雜原子環成員(諸如硫、氧或氮)之穩定的單環及多環芳族烴。雜芳基包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚 基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧戊環基及苯并二噁烷。雜芳基未經取代，或經1至3個選自以下之基團取代：OH、OC1-C3烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、OCHF2、C(=O)CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C3烷基、CO2H及CO2CH3。氮原子為經取代或未經取代的(亦即，N或NR，其中R為H或另一取代基，如所定義的)。氮及硫雜原子可視情況經氧化(亦即，N→O及S(O)p，其中p為0、1或2)。橋聯環亦包括在雜芳基之定義中。當一或多個原子(亦即，C、O、N或S)連接兩個不相鄰碳或氮原子時，產生橋聯環。橋聯環之實例包括(但不限於)1個碳原子、2個碳原子、1個氮原子、2個氮原子及一個碳-氮基團。應注意，橋通常將單環轉化成三環。當環橋聯時，關於該環所述之取代基亦可存在於橋上。
較佳雜芳基包括： ，及其類似基團。
當術語「不飽和」在本文中用於指環或基團時，該基團可為完全不飽和或部分不飽和的。
單獨或作為另一基團之一部分的術語「醯基」係指連接至有機基團之羰基，更具體言之，係指基團C(=O)Re，以及二價基團-C(=O)-或-C(=O)Re-，其連接至有機基團。基團Re可選自烷基、烯基、炔基、胺基烷基、經取代烷基、經取代烯基或經取代炔基(如本文所定義)，或適當時，相應二價基團，例如伸烷基、伸烯基及其類似基團。
連接至環或其他基團之符號「」或「」或「」係指自由鍵或連接基。
在本說明書通篇，基團及其取代基均可由熟習此項技術者選擇以提供穩定部分及化合物以及可用作醫藥學上可接受之化合物的化合物及/或可用於製備醫藥學上可接受之化合物的中間化合物。
術語「平衡離子」用於表示帶負電荷之物質，諸如氯離子、溴離子、氫氧根、乙酸根及硫酸根。
如本文中所提及，術語「經取代」意謂至少一個氫原子經一個非氫基團置換，只要保持正常價態且該取代產生穩定化合物即可。當取代基為酮基(亦即，=O)時，則原子上之2個氫經置換。酮基取代基不存在於芳族部分上。如本文中所用，環雙鍵為在兩個相鄰環原子之間形成之雙鍵(例如C=C、C=N或N=N)。
在本發明之化合物上存在氮原子(例如胺)之情形中，其可藉由用氧化劑(例如mCPBA及/或過氧化氫)處理而轉化成N-氧化物以得到本發明之其他化合物。因此，認為所顯示及主張之氮原子涵蓋所示之氮 及其N-氧化物(N→O)衍生物。在本發明之化合物中存在四級碳原子之情形中，其可經矽原子置換，只要其不形成Si-N或Si-O鍵即可。
當任何變數在化合物之任何組分或式中出現超過一次時，其定義在每次出現時獨立於其在所有其他情況下出現時之定義。因此，例如，若顯示一個基團經0至3個R3a取代，則該基團可視情況經至多三個R3a基團取代，且R3a在每次出現時係獨立選自R3a之定義。同樣，只有當取代基及/或變數之組合產生穩定化合物時該等組合為可允許的。
當顯示一個環中鍵接至一個取代基之一個鍵橫跨連接兩個原子之一個鍵時，則該取代基可鍵接至該環上之任何原子。當列出一個取代基而未指明該取代基鍵接至給定式之化合物之其餘部分所經由的原子時，則該取代基可經由該取代基中之任何原子鍵接。只有當取代基及/或變數組合產生穩定化合物時，該等組合為可允許的。
短語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷之範疇內，適於與人類及動物之組織接觸使用，而無過多毒性、刺激、過敏反應及/或其他問題或併發症，且符合合理效益/風險比的化合物、物質、組合物及/或劑型。
如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物藉由製成其酸鹽或鹼鹽而經改質。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼性基團(諸如胺)之無機或有機酸鹽；酸性基團(諸如羧酸)之鹼金屬或有機鹽。醫藥學上可接受之鹽包括例如由無毒無機或有機酸形成的母體化合物之常規無毒鹽或四級銨鹽。舉例而言，該等習知無毒鹽包括衍生自無機酸之鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸及硝酸；及由有機酸製備之鹽，該等有機酸諸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸(pamoic)、順丁烯二酸、 羥基順丁烯二酸、苯基乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、對胺基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸及羥乙磺酸，及其類似物。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，該等鹽可藉由使該等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量的適當鹼或酸在水中或有機溶劑中或兩者之混合物中反應來製備；一般以如：乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈之非水性介質較佳。合適鹽類之清單見於Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第22版，Allen,L.V.Jr.編；Pharmaceutical Press,London,UK(2012)，其揭示內容以引用之方式併入本文中。
另外，式I之化合物可具有前藥形式。可在活體內轉化以提供生物活性劑(亦即，式I之化合物)的任何化合物即為屬於本發明範疇及精神內的前藥。各種形式之前藥為此項技術所熟知。有關該等前藥衍生物之實例，參看：a)Bundgaard,H.編，Design of Prodrugs,Elsevier(1985)，及Widder,K.等人編，Methods in Enzymology,112：309-396,Academic Press(1985)；b)Bundgaard,H.，第5章，「Design and Application of Prodrugs,」A Textbook of Drug Design and Development，第113-191頁，Krosgaard-Larsen,P.等人編，Harwood Academic Publishers(1991)；c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8：1-38(1992)；d)Bundgaard,H.等人，J.Pharm.Sci.,77：285(1988)；e)Kakeya,N.等人，Chem.Pharm.Bull.,32：692(1984)；及f)Rautio,J(編輯).Prodrugs and Targeted Delivery(Methods and Principles in Medicinal Chemistry)，第47卷，Wiley-VCH,2011。
前藥之製備為此項技術中熟知的且描述於例如King,F.D.編，Medicinal Chemistry：Principles and Practice,The Royal Society of Chemistry,Cambridge,UK(第2版，翻印，2006)；Testa,B.等人，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism.Chemistry,Biochemistry and Enzymology,VCHA and Wiley-VCH,Zurich,Switzerland(2003)；Wermuth,C.G.編，The Practice of Medicinal Chemistry，第3版，Academic Press,San Diego,CA(2008)。
本發明之經同位素標記之化合物，亦即，其中所述原子中之一或多者經該原子之同位素置換(例如，12C經13C或經14C置換；且氫之同位素包括氚及氘)的化合物亦提供於本文中。該等化合物具有多種潛在用途，例如作為測定潛在醫藥化合物與靶蛋白或受體結合之能力的標準及試劑，或用於使在活體內或活體外結合於生物受體之本發明化合物成像。
本發明化合物在其製備後較佳經分離及純化以獲得含有以重量計等於或大於98%、較佳99%之量的本發明化合物(「實質上純」)的組合物，其接著如本文中所述來使用或調配。該等「實質上純」之化合物亦涵蓋於本文中作為本發明之一部分。
「穩定化合物」及「穩定結構」意欲指示足夠穩固以經歷自反應混合物中分離至有用純度程度及調配成有效治療劑的化合物。較佳本發明化合物不含有N-鹵基、S(O)2H，或S(O)H基團。
術語「溶劑合物」意謂本發明化合物與一或多個溶劑分子(有機或無機)之物理締合。此物理締合包括氫鍵接。在某些情況下，溶劑合物將能夠分離，例如當一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時。「溶劑合物」涵蓋溶液相與可分離之溶劑合物兩者。例示性溶劑合物包括(但不限於)水合物、乙醇合物、甲醇合物及異丙醇合物。此 項技術中一般已知溶劑化方法。
如本文中所用之縮寫定義如下：「1 x」表示1次；「2 x」表示2次；「3 x」表示3次；「℃」表示攝氏度；「eq」表示當量；「g」表示公克；「mg」表示毫克；「L」表示公升；「mL」表示毫升；「μL」表示微升；「N」表示當量；「M」表示莫耳濃度；「mmol」表示毫莫耳；「min」表示分鐘；「h」表示小時；「rt」表示室溫；「RT」表示滯留時間；「atm」表示大氣壓；「psi」表示磅/平方吋；「conc.」表示濃；「sat」或「sat'd」表示飽和；「MW」表示分子量；「mp」表示熔點；「MS」或「Mass Spec」表示質譜；「ESI」表示電噴霧電離質譜；「HR」表示高解析度；「HRMS」表示高解析度質譜；「LCMS」表示液相層析-質譜；「HPLC」表示高壓液相層析；「RP HPLC」表示反相HPLC；「TLC」表示薄層層析；「SM」表示起始物質；「NMR」表示核磁共振譜；「1H」表示質子；「δ」表示delta；「s」表示單峰；「d」表示雙重峰；「t」表示三重峰；「q」表示四重峰t；「m」表示多重峰；「br」表示寬峰；「Hz」表示赫茲；且「tlc」表示薄層層析。「α」、「β」、「R」、「S」、「E」及「Z」為熟習此項技術者熟悉之立體化學名稱。
本發明化合物可以熟習有機合成之技術者已知之多種方式製備。本發明化合物可使用下文所述之方法，以及合成有機化學技術中已知之合成方法，或藉由如熟習此項技術者所瞭解之其變化形式來合成。較佳方法包括(但不限於)下文所述之方法。該等反應係在適於所用試劑及材料且適於所實行之轉化的溶劑或溶劑混合物中進行。熟習有機合成技術者應瞭解分子上存在之官能基應與所提出之轉化相符合。此有時將要求以下判斷：改變合成步驟之順序或選擇優於另一方法流程之一特定方法流程以獲得本發明之所需化合物。
亦應認識到此領域中設計任一合成途徑之另一主要考慮事項為審慎地選擇用於保護本發明中所述化合物中存在的反應性官能基之保護基。經過訓練之從業人員瞭解的描述許多替代方案之權威說明為Wuts等人(Greene's Protective Groups In Organic Synthesis，第4版，Wiley-Interscience(2006))。
如流程1中所示，本發明之式I化合物可藉由使式III之胺與式IV之酮縮合來獲得，該式IV之酮含有離去基Z(諸如溴、碘或甲苯磺酸酯基)及保護基PG(諸如苯甲基)。式III及IV之化合物為市售或可藉由熟 習此項技術者已知之方式製備。此縮合反應係藉由加熱(用熱方式或較佳藉由微波照射)來促進。保護基可藉由此項技術中已知之方法移除，諸如在-78℃下在五甲基苯存在下用BCl3。隨後在光延(Mitsunobu)條件下使用醇VI或在諸如碳酸鉀之鹼存在下使用溴化物VII進行烷基化來提供式I化合物。醇VI及溴化物VII為市售或可藉由此項技術中已知之方法製備。
或者，可如流程2中所示，由式IX之化合物在硫甲基藉由氧化成碸VII而活化後來製備式I化合物。此允許在純淨或於諸如二甲基甲醯胺之極性非質子性溶劑中之諸如碳酸鉀或氫化鈉之鹼存在下，引入多種親核基團作為基團R0，諸如醇、硫醇及胺，由此得到化合物XI。化合物XI可藉由如流程1中所論述移除保護基(PG)及進行烷基化來轉化成式I化合物。
在2位帶有α-溴酮取代基之經取代苯并呋喃(XV)可如流程3中所示製備。鄰羥基苯甲醛XII可藉由熟習有機合成技術者已知之方法製備，且可與帶有離去基Q(諸如氯、溴或甲苯磺醯氧基)之式XIII之酮縮合，得到苯并呋喃XIV。式XIV化合物溴化得到溴酮XV，其可根據流程1與經取代之胺基雜環III縮合，得到式I化合物。溴酮XV為流程1中化合物IV之一個特定子集。
流程3
如流程4中所示，式I之苯并噁唑化合物可以經取代胺基雜環III及式XVI之丙酮酸酯為起始物質來製備，該式XVI之丙酮酸酯含有離去基Z，諸如溴、碘或甲苯磺酸酯基。式III及XVI之化合物為市售或可藉由熟習此項技術者已知之方式得到。在該酯縮合且皂化形成酸XVIII之後，偶合式XIX之胺基酚形成式XX之醯胺，其可在酸催化下環化形成式XXI之苯并噁唑化合物。該等化合物可如流程1中所示脫保護並烷基化，得到式I化合物。
流程4
胺基雜環XXIV可由二硫化碳(XXII)經由硫代黃原酸鹽中間物XXIII來製備。該等胺基雜環可用於製備式I化合物。
可由酮酯XXV製備胺基雜環XXX，其為用於製備式I化合物(其中Y=-CH2CH2-)之有用中間物。與肼環化隨後用溴氧化，得到噠嗪酮XXVII。氯化、用肼置換且隨後氫化，得到胺基雜環XXX，其為流程I中化合物III之一個特定子集。因此，該等胺基雜環可用於製備式I化合物。
流程6
實例
以下本發明化合物已使用本文所揭示之方法進行製備、分離及表徵。其展現了本發明之部分範疇且不打算限制本發明之範疇。在實驗程序中，除非另作規定，否則溶液比率表示體積關係。NMR化學位移(δ)係以百萬分率(ppm)報導。產物係藉由反相分析型HPLC，使用以下方法進行分析：
方法A：管柱：ZORBAX® XDB-C18 3.5微米，4.6×30mm；移動相：A=MeOH：H2O：TFA(95：5：05)，B=MeOH：H2O：TFA(5：95：05)。梯度：T=0：100%溶劑A；T=2：100%溶劑B；停止時間：4分鐘。流量=3.0mL/min。
方法B：管柱：Agilent POROSHELL® 120；EC-C18，2.7μm；2.1×30mm；移動相：溶劑A：5% MeOH：95% H2O+0.1% AcOH；溶劑B：95% MeOH：5% H2O+0.1% AcOH；梯度：T=0：100%溶劑A；T=1：100%溶劑B；停止時間：4分鐘。流量=1.0mL/min。
方法C：SunfireC18 3.5微米管柱(4.6×30mm)，用2分鐘之自100% A至100% B(A：5%甲醇，94.95%水，0.05% TFA；B：5%水，94.95%甲醇，0.05% TFA，UV 220nm)之梯度以3mL/min溶離。
方法D：Eclipse XDB-C18 3.5微米管柱(4.6×30mm)，用2分鐘之自100% A至100% B(A：5%甲醇，94.95%水，0.05% TFA；B：5%水，94.95%甲醇，0.05% TFA，UV 220nm)之梯度以3mL/min溶離。
方法E：Eclipse XDB-C18 3.5微米管柱(4.6×30mm)，用2分鐘之 自100% A至100% B(A：5%乙腈，94.95%水，0.05% TFA；B：5%水，94.95%乙腈，0.05% TFA，UV 220nm)之梯度以3mL/min溶離。
方法F：ZORBAX® SB-Phenyl 3.5微米管柱(4.6×50mm)，用2分鐘之自100% A至100% B(A：5%甲醇，94.95%水，0.05% TFA；B：5%水，94.95%甲醇，0.05% TFA，UV 220nm)之梯度以3mL/min溶離。
方法G：Waters BEH C18管柱(2.0×50mm，1.7μm顆粒)；移動相A：5：95甲醇：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5甲醇：含10mM乙酸銨之水；溫度：40℃；梯度：在0% B下保持0.5分鐘，經4分鐘0-100% B，接著在100% B下保持0.5分鐘；流量：0.5mL/min。
方法H：Waters BEH C18管柱(2.0×50mm，1.7μm顆粒)；移動相A：5：95乙腈：含10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含10mM乙酸銨之水；溫度：40℃；梯度：在0% B下保持0.5分鐘，經4分鐘0-100% B，接著在100% B下保持0.5分鐘；流量：1mL/min。
產物之純化係藉由反相製備型HPLC，使用以下方法進行：
方法A：管柱：ZORBAX® SB-C18 PrepHT，5微米，21.2×100mm；移動相：A=MeOH：H2O：TFA(5：95：0.05)，B=MeOH：H2O：TFA(95：5：0.05)。梯度：0至2分鐘：等強度25%溶劑B；8分鐘的25至100%溶劑B梯度；停止時間=15分鐘。流量=20mL/min，在UV 220nm下偵測。
實例1 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
1A. (2-甲基噻唑-4-基)甲醇
將2-甲基-噻唑-4-甲酸乙酯(1.26g，7.36mmol)於乙醚(10mL)中之溶液冷卻至-78℃且用經10分鐘逐滴添加的LAH(0.83g，21.9mmol)於無水THF(30mL)中之溶液處理。3小時後，在-78℃下，混合物用飽和Na2SO4(約20mL)淬滅。使混合物升溫至22℃且用乙醚(4×50mL)萃取。合併之萃取液用鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥並濃縮，得到油狀物。在矽膠墊(3×7cm)上過濾且用乙酸乙酯溶離，得到油狀物，將其蒸餾，得到呈油狀之標題物質(0.664g，70%)，使其結晶。沸點60-70℃/0.2托。HRMS(ESI)C5H8NOS[M+H]+ m/z之計算值130.0321，實驗值130.0342。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ 6.99(d,J=0.8Hz,1H),4.70(s,1H),2.98(br s,1H),2.68(s,3H)。
1B. 5-(苯甲氧基)-7-甲氧基-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧雜環己烯-4-酮
將5-羥基-7-甲氧基-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧雜環己烯-4-酮(30.00g，0.134mol，關於製備，參看Kamisuki,S.等人，Tetrahedron 2004,60,5695-5700)於N,N-二甲基甲醯胺(400mL)中之溶液用一次性添加之粉末狀無水碳酸鉀(19.41g，0.14mol)處理。所得混合物在真空中攪拌10分鐘且接著用氮氣沖洗。將反應燒瓶置放於水浴(22℃)中且用經15分鐘逐滴添加之苯甲基溴(24.03g，0.14mol)處理。所得混合物接著在22℃下攪拌18小時(藉由tlc觀測無起始物質殘留)。過濾固體且用N,N-二甲基甲醯胺洗滌。在真空中蒸發濾液且殘留油狀物用乙酸乙酯(500mL)稀釋，用冷的0.1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉 及鹽水洗滌。經無水硫酸鎂乾燥後，蒸發溶劑得到濃稠漿液。自乙酸乙酯(50mL)及己烷(150mL)結晶，得到35.17g呈較大無色稜柱狀之5-(苯甲氧基)-7-甲氧基-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧雜環己烯-4-酮。母液在矽膠上層析(4×13cm，甲苯-乙酸乙酯0-5%溶離)，又得到6.64g物質，由此得到41.81g總產量(99%)。HRMS(ESI)C18H19O5[M+H]+ m/z之計算值315.1227，實驗值315.1386。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ 1.68(s,6H),3.77(s,3H),5.19(s,2H),5.19(s,2H),6.04(d,J=2.03Hz,1H),6.15(d,J=2.03Hz,1H),7.27(寬三重峰，1H),7.36(寬三重峰，2H),7.52(寬雙峰，2H)。
1C. 2-(苯甲氧基)-6-羥基-4-甲氧基苯甲醛
將5-(苯甲氧基)-7-甲氧基-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧雜環己烯-4-酮(實例1B，6.76g，21.5mmol)於二氯甲烷(120mL)中之溶液冷卻至-78℃且用經20分鐘逐滴添加的43mL(64.5mmol)1.5M氫化二異丁基鋁之甲苯溶液處理。所得混合物接著在-78℃下攪拌3小時。反應混合物藉由小心添加經15分鐘逐滴添加之甲醇(5mL)，隨後經15分鐘逐滴添加之1N鹽酸(50mL)來淬滅。接著移除冷卻浴且再經20分鐘添加150mL 1N鹽酸。混合物接著在22℃下攪拌2小時並用二氯甲烷(400mL)稀釋。收集有機相且水相(pH~1)用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合併之有機萃取液用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。殘留油狀物用四氫呋喃(70mL)稀釋，用10mL 0.1N鹽酸處理且在20℃下攪拌2小時。反應混合物用乙酸乙酯(300mL)稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，在真空中蒸發，得到澄清油狀物。在矽膠上層析(4×13cm，甲苯溶離)，得到4.08g(73%產率)呈澄清油狀物之標題醛，靜置時凝固。LC(方法C)：2.237min。HRMS(ESI)C15H15O4 [M+H]+ m/z之計算值259.0965，實驗值259.1153。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ 3.80(s,3H),5.07(s,2H),5.97(d,J=2.1Hz,1H),6.01(d,J=2.1Hz,1H),7.3-7.4(m,5 H),10.15(s,1H),12.49(s,1H)。
1D. 1-(4-(苯甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮
將2-(苯甲氧基)-6-羥基-4-甲氧基苯甲醛(實例1C，3.46g，13.4mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之溶液用一次性添加之粉末狀無水碳酸銫(4.58g，14.05mmol)處理。所得混合物在真空中攪拌10分鐘且接著用氮氣沖洗。反應燒瓶置放於水浴(22℃)中且用經5分鐘逐滴添加之氯丙酮(1.74g，18.7mmol)處理。所得混合物接著在22℃下攪拌18小時(藉由tlc觀測到無起始醛殘留且形成中間物烷基化醛)。過濾固體且用N,N-二甲基甲醯胺洗滌。在真空中蒸發濾液且殘留油狀物用乙酸乙酯(300mL)稀釋，用冷的0.1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌。經無水硫酸鎂乾燥後，蒸發溶劑得到濃稠漿液。此漿液用四氫呋喃(50mL)及乙酸乙酯(50mL)稀釋，用對甲苯磺酸單水合物(0.2g)處理且在20℃下攪拌1小時(tlc指示中間物烷基化醛完全環化成苯并呋喃)。反應混合物用乙酸乙酯(300mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌。經無水硫酸鎂乾燥後，蒸發溶劑得到濃稠漿液。在矽膠上層析(4×12cm，甲苯-乙酸乙酯2-4%溶離)，得到3.51g(88%產率)呈黃色固體狀之標題苯并呋喃。自乙酸乙酯(10mL)及己烷(20mL)再結晶，得到呈較大黃色稜柱狀之標題物質(3.15g)。LC(方法D)：2.148分鐘。HRMS(ESI)C18H17O4[M+H]+ m/z之計算值297.1121，實驗值297.1092。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ 2.51(s,3H),3.82(s,3H),5.13(s,2H),6.37(d,J=1.77Hz,1H),6.63(寬單峰，1H),7.34(寬三重峰，1H),7.39(寬三重峰，2H),7.44(寬雙峰，2H),7.55(d,J=0.7Hz,1H)。
1E. 1-(4-(苯甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮
在250mL三頸燒瓶中裝備磁力攪拌棒且用氮氣氛圍吹掃，依序裝入無水四氫呋喃(25mL)及9.3mL(9.3mmol)1M雙(三甲基矽烷基)胺基鋰之四氫呋喃溶液。混合物冷卻至-78℃且用經10分鐘逐滴添加的1-(4-(苯甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮(實例1D，2.40g，8.1mmol)於四氫呋喃(20mL)中之溶液處理。所得混合物接著在-78℃下攪拌45分鐘。接著，經5分鐘逐滴添加氯三甲基矽烷(1.18mL，9.31mmol)且所得溶液在-78℃下再攪拌20分鐘。接著移除冷卻浴且使混合物經30分鐘升溫至室溫。反應混合物接著藉由添加至乙酸乙酯(200mL)、飽和碳酸氫鈉(30mL)及冰之冷溶液中來淬滅。有機相迅速經無水硫酸鎂乾燥(磁力攪拌)且在真空中蒸發，得到呈油狀之矽烷基烯醇醚，將其與甲苯(20mL)共蒸發。矽烷基烯醇醚接著溶解於無水四氫呋喃(40mL)中，冷卻至-20℃且依序用固體碳酸氫鈉(0.10g)及經15分鐘分數小份添加之N-溴丁二醯亞胺(1.44g，8.1mmol)處理。使反應混合物經2小時升溫至0℃且接著藉由添加乙酸乙酯(300mL)及飽和碳酸氫鈉淬滅。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且蒸發，得到橙色油狀物。在矽膠上層析(4×12cm，甲苯-乙酸乙酯0-5%溶離)，得到2.62g(86%產率)呈黃色固體狀之標題溴甲基酮。自乙酸乙酯(10mL)及己烷(20mL)再結晶，得到黃色稜柱狀物(2.30g)。LC(方法E)：1.977分鐘。HRMS(ESI)C18H16BrO4[M+H]+ m/z之計算值375.0226，實驗值375.0277。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ 3.84(s,3H),4.33(s,2H),5.14(s,2H),6.38(d,J=1.76Hz,1H),6.64(寬單峰，1H),7.35(寬三重峰，1H),7.40(寬三重峰，2H),7.44(寬雙峰，2H),7.70(s,1H)。
1EE. 1-(4-(苯甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-氯乙酮
在1L多頸圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下，將二氯碘酸苯甲基三甲基銨(117g，169mmol)添加至1-(4-(苯甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮(實例1D，50g，170mmol)於THF(500mL)中之溶液中。反應混合物在室溫下攪拌6小時，冷卻至0℃且用10% NaHCO3溶液淬滅。有機層用1M硫代硫酸鈉溶液、水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮(浴溫<45℃)。殘留物用含5% EtOAc之石油醚濕磨且乾燥，得到呈淺黃色固體狀之標題氯甲基酮(48g，130mmol，78%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.84-3.82(d,J=4.5Hz,3H)4.98(s,2H),5.27(s,2H),6.62-6.61(d,J=1.8Hz,1H),6.92-6.93(m,1H),7.54-7.36(m,5H),8.10-8.09(d,J=3Hz,1H)；MS m/z：[M+H]+ 331.0。
1F. 6-(4-(苯甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
在裝備有磁力攪拌棒之壓力燒瓶中，將1-(4-(苯甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮(實例1E，3.00g，8.0mmol)及5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.65g，9.16mmol)於異丙醇(100mL)中之混合物在78-80℃下加熱18小時(20分鐘後變均質且接著在2小時後形成沈澱)。冷卻之混合物接著轉移至5個20mL微波小瓶中且接著在微波設備中加熱至150℃，保持30分鐘。每個小瓶接著用二氯甲烷(250mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(25mL)及鹽水(25mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥。合併各部分並在真空中濃縮。在矽膠上對橙褐色殘留固體進行層析(4×10cm，因溶解性不良，故用二氯甲烷緩慢溶離)，得到2.96g混雜有一些 1-(4-(苯甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮之標題咪唑并噻二唑。固體物質用乙酸乙酯(20mL)濕磨，過濾，用乙酸乙酯(10ml)洗滌且在真空中乾燥，得到2.34g(64%產率)呈灰白色固體狀之純標題咪唑并噻二唑，其以原樣用於下一步驟。LC(方法E)：2.188分鐘。HRMS(ESI)C20H15BrN3O3S[M+H]+ m/z之計算值456.00175，實驗值456.00397。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ 3.82(s,3H),5.16(s,2H),6.38(d,J=1.67Hz,1H),6.66(寬單峰，1H),7.15(s,1H),7.31(寬三重峰，1H),7.38(寬三重峰，2H),7.45(寬雙峰，2H),8.02(s,1H)。
或者，實例1F，即6-(4-(苯甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑，製備如下： 向裝備有磁力攪拌棒且用氮氣氛圍吹掃之1000mL三頸燒瓶依序裝入無水NMP(200mL)及1-(4-(苯甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-氯乙酮(實例1EE，50g，150mmol)以及5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(27.2g，151mmol)。所得混合物在80℃下攪拌8小時。TLC(8：2二氯甲烷/石油醚)且LC/MS顯示中間物未環化之物質(m/z 476)，且反應混合物在120℃下攪拌3小時。反應混合物冷卻至室溫，用水淬滅且用EtOAc(3X)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。濃稠褐色殘留物藉由矽膠層析(含0至100%二氯甲烷之石油醚)純化，得到褐色固體。此物質用EtOAc濕磨且乾燥，得到呈淡褐色固體狀之標題咪唑并噻二唑(24g，50mmol，33%)。(參看上文關於分析資料所述之程序)。
1G. 6-(4-(苯甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
在22℃下，將6-(4-(苯甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-溴咪唑 并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(實例1F，2.30g，5.04mmol)於二氯甲烷(180mL)與甲醇(45mL)之混合物中之溶液用整份添加之4.2mL 25wt.%甲醇鈉之甲醇溶液(0.2mmol)處理。再添加甲醇(45mL)且混合物攪拌1小時。反應混合物藉由依序添加25mL 1N鹽酸及20ml飽和碳酸氫鈉來淬滅。減壓蒸發溶劑且殘留物用二氯甲烷(400mL)稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且在真空中蒸發。殘留物在矽膠上層析(3×10cm，用二氯甲烷-乙酸乙酯0-4%溶離)，得到1.70g(83%產率)呈白色固體狀之標題化合物。此物質自乙酸乙酯再結晶(30mL/g，80%回收率)，得到白色針狀物。LC(方法D)：2.293分鐘。HRMS(ESI)C21H18N3O4S[M+H]+ m/z之計算值408.1013，實驗值408.1024。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ 3.81(s,3H),4.18(s,3H),5.16(s,2H),6.37(d,J=1.75Hz,1H),6.67(寬單峰，1H),7.07(s,1H),7.31(寬三重峰，1H),7.37(寬三重峰，2H),7.45(寬雙峰，2H),7.81(s,1H)。
1H. 6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇
在氮氣氛圍下，將6-(4-(苯甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(實例1G，1.250g，3.06mmol)及五甲基苯(3.17g，21.4mmol)於二氯甲烷(200mL)中之混合物冷卻至-78℃且接著立即(以避免結晶)用經3分鐘逐滴添加之8mL(8mmol)1M三氯化硼之二氯甲烷溶液處理。所得混合物在-78℃下攪拌1小時。反應混合物接著藉由添加以整份添加之碳酸氫鈉(6g)於水(100mL)中之溶液淬滅。移除冷卻浴且所得混合物在室溫下攪拌1小時。過濾形成之固體，依序用水(50m)及二氯甲烷(50mL)洗滌。用無水乙醇(15ml浸泡濾餅且接著抽乾。所得白色固體接著真空乾燥24小時，得到0.788g (80%產率)純標題物質(藉由hplc觀測，>95%)。合併之濾液及洗滌液用二氯甲烷(600mL)稀釋且在溫水浴中攪拌，直至有機相變澄清，且無明顯固體懸浮。收集有機相，經無水硫酸鎂乾燥且趁熱迅速過濾。蒸發濾液且殘留物(產物及五甲基苯)用甲苯(20mL)濕磨，收集固體且用甲苯(20mL)洗滌，得到0.186g(19%產率，99%組合產率)呈茶色固體狀之標題物質(藉由hplc觀測，>95%)。LC(方法E)：1.444分鐘。HRMS(ESI)C14H12N3O4S[M+H]+ m/z之計算值318.0543，實驗值318.0578。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ 3.71(s,3H),4.16(s,3H),6.21(d,J=1.87Hz,1H),6.61(寬單峰，1H),6.95(s,1H),8.29(s,1H),9.96(s,1H)。
實例1. 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
將6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H，0.100g，0.315mmol)及三苯基膦(0.123g，0.47mmol)之混合物在真空下保持10分鐘。混合物用氮氣沖洗且接著裝入無水THF(8mL)及(2-甲基噻唑-4-基)甲醇(實例1A，0.049g，0.38mmol)。混合物升溫至50℃且音波處理5分鐘。冷卻之混合物用經20分鐘分三份逐滴添加之DIAD(0.096g，0.47mmol)於無水THF(2mL)中之溶液處理。混合物在40分鐘後變均質且在22℃下攪拌6小時。反應混合物用二氯甲烷(250mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌且經無水MgSO4乾燥。蒸發得到半固體殘留物，藉由矽膠層析(2.5×10cm，二氯甲烷/EtOAc 8：2)純化，得到呈白色立方體狀之標題物質(0.103g，76%)。LC(方法A)：2.224分鐘。HRMS(ESI)C19H17N4O4S2 [M+H]+ m/z之計算值429.0686，實驗值429.0605。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ 7.82(s,1H),7.17(s,1H),7.06(s,1H),6.67(m,1H),6.39(d,J=1.89Hz,1H),5.25(d,J=0.9Hz,2H),4.18(s,3H),3.82(s,3H),2.72(s,3H)。
實例2 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
2A. 2-(三氟甲基)噻唑-4-甲酸乙酯
將2,2,2-三氟乙醯胺(7.12g，63mmol)及勞氏試劑(Lawesson's reagent)(15.3g，37.8mmol)於THF(60mL)中之混合物在回流下加熱18小時。反應物接著冷卻至室溫且用溴代丙酮酸乙酯(8.0mL，63mmol)處理。再在回流下攪拌反應18小時，接著真空濃縮且用乙酸乙酯稀釋。此混合物用水(1X)及鹽水(1X)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。殘留物藉由矽膠層析(8×11cm，甲苯，接著用120g矽膠，己烷/乙酸乙酯進行第二次)純化，得到呈淺黃色固體狀之標題物質(4.47g，32%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.37(s,1H),4.45(q,J=7.0Hz,2H),1.41(t,J=7.0Hz,1H)。
2B. (2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲醇
使2-(三氟甲基)噻唑-4-甲酸乙酯(實例2A，1.50g，6.66mmol)如 實例1A中所述反應且在蒸餾(沸點：55-65℃/0.2托)後得到呈澄清油狀之所需標題物質(0.95g，78%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.47(s,1H),4.85(s,2H),2.25(br s,1H)。
實例2. 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
使6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H，0.100g，0.315mmol)與(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲醇(實例2B，0.075g，0.409mmol)如實例1中所述反應且在AcOEt中結晶後得到標題物質(0.070，46%)。LC(方法B)：2.448分鐘。HRMS(ESI)C19H14F3N4O4S2[M+H]+ m/z之計算值483.0403，實驗值483.0411。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ 7.82(s,1H),7.17(s,1H),7.06(s,1H),6.67(m,1H),6.39(d,J=1.89Hz,1H),5.25(d,J=0.9Hz,2H),4.18(s,3H),3.82(s,3H),2.72(s,3H)。
實例3 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-苯基噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
3A. 2-苯基噻唑-4-甲酸甲酯
將硫代苯甲醯胺(4.0g，29.2mmol)於THF(80mL)中之溶液用溴代丙酮酸甲酯(7.6g，39mmol)逐滴處理且在回流下加熱18小時。接著真空濃縮反應物，用乙酸乙酯稀釋，用水(1x)、鹽水(1x)洗滌且經無水硫酸鎂乾燥。濃縮後得到的殘留物藉由矽膠層析(4.5×11cm，20% AcOEt/甲苯)純化，隨後用20% AcOEt/己烷二次純化。濃縮後得到呈黃色油狀之標題物質(5.25，77%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：8.14(s,1H)8.00(m,2H)7.46-7.42(m,3H)4.43(q,J=7.0Hz,2H)1.42(t,J=7.3Hz,3H)。
3B. (2-苯基噻唑-4-基)甲醇
在250mL圓底燒瓶中，將2-苯基噻唑-4-甲酸甲酯(實例3A，1.50g，6.43mmol)溶解於乙醚(40mL)中。溶液冷卻至-78℃且經20分鐘用氫化鋰鋁(0.75g，19.76mmol)逐份處理。在-78℃下攪拌反應3.5小時，接著用20mL Na2SO4飽和溶液處理。使反應物達到室溫且用乙酸乙酯稀釋，用HCl 1N(1x)、鹽水(1x)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。殘留物藉由矽膠層析(3×12cm，30%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，得到淺黃色油狀物(1.06g)，接著蒸餾(短程減壓蒸餾，沸點：110-120℃/0.2托)且得到呈澄清油狀之標題物質(0.88g，72%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：7.95-7.90(m,2H)7.45-7.40(m,3H)7.16(s,1H)4.82(s,2H)2.34(br s,1H)。
實例3. 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-苯基噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
在配有加料漏斗之200mL燒瓶中，將6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H，0.800g，2.52mmol)、三苯基膦(0.992g，3.78mmol)及(2-苯基噻唑-4-基)甲醇(實例3B，0.555g，2.90mmol)之混合物在真空下保持10分鐘。混合物接著用氮氣沖洗且裝入無水四氫呋喃(60mL，蒸餾出氫化鋰鋁)。溶液升溫至約50℃且接著音波處理5分鐘。在22℃下，冷卻之非均質混合物接著用經2.5小時逐滴添加之偶氮二甲酸二異丙酯(0.663g，3.28mmol)於四氫呋喃(15mL)中之溶液處理。在添加結束時，反應物變均質(淺黃色)。混合物接著再攪拌2.5小時(總計5小時)。反應混合物接著用二氯甲烷(400mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(20mL)、鹽水洗滌且乾燥(無水硫酸鎂)。蒸發得到白色固體，其在矽膠上層析(3×12cm，二氯甲烷-乙酸乙酯98.5：1.5至97：3溶離)。收集溶離份且蒸發，得到呈白色固體狀之所需化合物(1.40g)，藉由tlc觀測，其混雜有醯肼。在乙酸乙酯(40mL)中結晶，得到呈白色固體狀之純標題物質(0.838g，68%)。母液(0.475g)在矽膠上層析(3×12cm，二氯甲烷-乙酸乙酯98.5：1.5至97：3溶離)，自乙酸乙酯(30mL)結晶後，又得到呈白色固體狀之所需化合物(0.160g，13%，總計81%)。LC(方法C)：2.480分鐘。HRMS(ESI)C24H19N4O4S2[M+H]+ m/z之計算值491.0842，實驗值491.0865。1H NMR(CDCl3,400MHz)3.85(s,3H)4.21(s,3H)5.33-5.55(m,2H)6.48(d,J=1.96Hz,1H)6.72(dd,J=1.96,0.78Hz,1H)7.12(s,1H)7.36-7.39(m,1H)7.41-7.50(m,3H)7.86(s,1H)7.95-8.02(m,2H)。
實例4 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((4-苯基噻唑-2-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
4A. 2-胺基-2-硫代乙酸乙酯
將2-胺基-2-側氧基乙酸乙酯(5.00g，42.7mmol)於四氫呋喃(150mL)中之溶液用粉末化(研缽及研杵)之勞氏試劑(9.50g，23.49mmol)處理且所得橙色澄清溶液在回流下(浴溫85℃)加熱4小時(TLC顯示形成具有較高Rf之產物，且部分起始物質殘留)。減壓濃縮冷卻之混合物且殘留物用乙酸乙酯(400mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌且經無水硫酸鎂乾燥。蒸發得到橙色固體，其在矽膠上層析(3×10cm，甲苯-乙酸乙酯9：1溶離)且得到黃色固體狀標題物質(3.189g，56%)。LC(方法C)：0.816分鐘。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：1.41(t,J=7.0Hz,3H),4.38(q,J=7.0Hz,2H),7.69(br s,1H)8.24(br s,1H)。
4B. 4-苯基噻唑-2-甲酸乙酯
將2-溴-1-苯基乙酮(1.790g，8.99mmol)及2-胺基-2-硫代乙酸乙酯(實例4A，1.20g，9.01mmol)於苯(80mL)及乙醇(10mL)中之混合物在室溫下攪拌18小時。混合物在80℃下加熱1小時。減壓蒸發溶劑且殘留物在乙酸乙酯(300mL)與碳酸氫鈉飽和水溶液(100mL)之間分配。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。殘留澄 清油狀物在矽膠上層析(4×10cm，甲苯-乙酸乙酯0-2-4%溶離)且得到黃色油狀物(1.588g)。將其在真空中蒸餾(沸點：105-115℃/0.1托，短程減壓蒸餾，空氣浴溫)，得到呈淺黃色漿液之標題物質(1.409g，67%)，靜置後固化成幾乎無色之固體。LC(方法C)：2.009分鐘。HRMS(ESI)C12H12NO2S[M+H]+ m/z之計算值234.0583，實驗值234.0597。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：1.48(t,J=7.2Hz,3H),4.52(q,J=7.2Hz,2H),7.35-7.49(m,3H),7.75(s,1H),7.93-8.00(m,2H)。
4C. 2-(羥甲基)-4-苯基噻唑
在500mL燒瓶中，在氮氣氛圍下將4-苯基噻唑-2-甲酸乙酯(實例4B，1.300g，5.57mmol)於乙醚(60mL)中之溶液冷卻至-40℃(乾冰-水-氯化鈣浴)且用一次性添加之固體LiAlH4(0.40g，10.54mmol)處理。混合物在-40℃下攪拌2.5小時。藉由逐滴添加乙酸乙酯(1mL)、水(0.4mL)，隨後15%氫氧化鈉水溶液(0.4mL)及水(1.2mL)淬滅反應。接著移除浴槽且混合物在室溫下攪拌50分鐘。過濾形成之固體且用乙醚(50mL)洗滌。合併之濾液及洗滌液用鹽水(20mL)洗滌且經無水硫酸鎂乾燥。蒸發得到黃色油狀物，將其藉由矽膠層析(2.5×8cm，甲苯-乙酸乙酯9：1、8：2至7：3溶離)純化。所得淡黃色油狀物(0.931g)接著在真空中蒸餾(沸點：105-110℃/0.1托，短程減壓蒸餾，空氣浴溫)，得到呈無色漿液之標題物質(0.918g，86%)。LC(方法C)：1.672分鐘。HRMS(ESI)C10H10NOS[M+H]+ m/z之計算值192.0478，實驗值192.0508。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：2.90(br t,1H),5.02(d,J=4.30Hz,2H),7.31-7.38(m,1H),7.39-7.45(m,2H),7.46(d,J=0.8Hz,1H),7.85-7.92(m,2H)。
4D. 2-(溴甲基)-4-苯基噻唑
將(4-苯基噻唑-2-基)甲醇(實例4C，0.530g，2.77mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液冷卻至0℃(冰浴)且用經2分鐘逐滴添加之PBr3(0.118mL，1.247mmol)處理。立即形成較重白色膠狀物。10分鐘後，移除浴槽且溶液在22℃下攪拌4小時。反應混合物用冰(約10g)驟冷且傾入乙酸乙酯(150mL)及飽和碳酸氫鈉(50mL)之混合物中。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。固體殘留物在矽膠上層析(2.5×6cm，甲苯溶離)，得到呈淡黃色油狀之標題物質(0.561g，80%)，在冰箱中固化成淺黃色固體。LC(方法C)：2.062分鐘。HRMS(ESI)C10H9BrNS[M+H]+ m/z之計算值253.9634，實驗值253.9655。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：4.81(s,2H),7.34-7.39(m,1H),7.41-7.47(m,2H),7.52(s,1H),7.86-7.92(m,2H)。
實例4. 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((4-苯基噻唑-2-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
將6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H，0.080g，0.252mmol)及2-(溴甲基)-4-苯基噻唑(0.128g，0.504mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之懸浮液在真空(10毫巴)下保持5分鐘。燒瓶接著用氮氣沖洗且一次性添加新鮮粉末化(研缽及研杵)之無水碳酸鉀(0.105g，0.756mmol)。在短時間音波處理(約1min)下，所得混合物在室溫下攪拌1小時。10分鐘後，非均質混合物變得幾乎均質(除碳酸鉀外)且開始再次沈澱成膏狀固體。反 應混合物用1N鹽酸(2mL)淬滅且接著在二氯甲烷(150mL)與飽和碳酸氫鈉(20mL)之間分配。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。淺黃色固體殘留物在矽膠上層析(2.5×6cm，二氯甲烷-乙酸乙酯0-2-5%溶離)，得到呈淺黃色固體狀之標題物質(0.116g，94%)。在乙酸乙酯(12mL)中結晶，得到呈淺黃色固體狀之標題物質(0.086g)。LC(方法C)：2.474分鐘。HRMS(ESI)C24H19N4O4S2[M+H]+ m/z之計算值491.0842，實驗值491.0864。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：3.86(s,3H),4.22(s,3H),5.54(s,2H),6.48(d,J=1.96Hz,1H),6.75(寬雙峰，1H),7.15(s,1H),7.32-7.39(m,1H),7.41-7.49(m,2H),7.53(s,1H),7.87(s,1H),7.90-7.95(m,2H)。
實例5 4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)嗎啉
5A. 2-(N-嗎啉基)噻唑-4-甲酸甲酯
將2-溴噻唑-4-甲酸甲酯(0.20g，0.901mmol)於THF(10mL)中之溶液用嗎啉(0.17mL，1.94mmol)處理且回流18小時。反應物接著用乙酸乙酯稀釋且用飽和NaHCO3(1x)、鹽水(1x)洗滌，並經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。殘留物藉由矽膠層析(2.5×10cm，50%AcOEt/CH2Cl2)純化，得到呈黃色固體狀之標題物質(0.192g，92%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.44(s,1H)3.82(s,3H)3.75(m,4H)3.45(m,4H)。
5B. (2-(N-嗎啉基)噻唑-4-基)甲醇
經10分鐘用氫化鋰鋁(0.38g，10.01mmol)逐份處理2-(N-嗎啉基)噻唑-4-甲酸甲酯(0.76g，3.33mmol)於乙醚(20mL)中之溶液。混合物在-78℃下攪拌4小時，接著緩慢用乙酸乙酯(10mL)及飽和Na2SO4(20mL)處理。使混合物升溫至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3(1x)、鹽水(1x)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。殘留物藉由矽膠層析(3×10cm，25% AcOEt/CH2Cl2至100% AcOEt)純化，得到呈米色固體狀之標題物質(0.458g)，其接著蒸餾(短程減壓蒸餾，135-145℃/0.2托)且得到呈白色固體狀之所需產物(0.455g，68%)。LC(方法F)：0.873分鐘。HRMS(ESI)C8H13N2O2S[M+H]+ m/z之計算值201.07，實驗值201.2。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：6.43(s,1H)4.53(d,J=3.9Hz,2H)3.79(m,4H)3.44(m,4H)2.17(s,1H)。
實例5. 4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)嗎啉
將6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H，0.10g，0.315mmol)、三苯基膦(0.124g，0.473mmol)及(2-(N-嗎啉基)噻唑-4-基)甲醇(實例5B，0.086g，0.429mmol)添加於25mL圓底燒瓶中且在真空及氮氣下吹掃。接著添加四氫呋喃(8mL)且混合物用含DIAD(0.083g，0.410mmol)之四氫呋喃(10mL)處理。混合物在22℃下攪拌1小時且用乙酸乙酯稀釋。將其用飽和NaHCO3(1x)及鹽水(1x)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。殘 留物藉由矽膠管柱層析(2.5×10cm，含40%乙酸乙酯之CH2Cl2)純化且濃縮後得到的殘留物在乙酸乙酯中結晶，得到呈晶體狀之標題物質(0.083g，53%)且自母液得到非晶形雜質固體(0.169g)。LC(方法F)：2.466分鐘。HRMS(ESI)C22H22N5O5S2[M+H]+ m/z之計算值500.1057，實驗值500.1075。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.82(s,1H)7.07(s,1H)6.67(d,J=2Hz,1H)6.62(s,1H)6.40(d,J=1.5Hz,1H)5.10(s,2H)4.19(s,3H)3.82(s,3H)3.81(m,4H)3.46(m,4H)。
實例6 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
6A. 2-(2-甲氧基乙氧基)乙醯胺
將2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸(5.0g，37.3mmol)於CH2Cl2(50mL)中之溶液用草醯氯(9.5mL，109mmol)及DMF(2滴)處理且攪拌反應3小時。真空蒸發後，殘留物與CH2Cl2(2x)共蒸發且接著溶解於THF(10mL)中，且氫氧化銨(12mL)、THF(25mL)及水(10mL)之混合物逐滴處理5分鐘。反應物接著在0-5℃下攪拌30分鐘，接著在22℃下攪拌1小時。反應物用CH2Cl2稀釋，用水(1x)、HCl 1N(1x)、飽和NaHCO3(1x)及鹽水(1x)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。由於產物看起來可溶於水中，故真空蒸發水相且用CH2Cl2(5×200mL)萃取，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，得到呈油狀之標題物質(3.59g，72%)，使其固化。對其進行蒸餾(短程減壓蒸餾，105-115℃/0.2托)，得到呈澄清油狀之純所需產物(3.39g)，其固化成白色 固體。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：6.93(極寬單峰，1H),5.43(極寬單峰，1H),3.99(s,2H),3.66-3.70(m,2H),3.53-3.56(m,2H),3.39(s,3H)。
6B. 2-(2-甲氧基乙氧基)乙硫醯胺
將2-(2-甲氧基乙氧基)乙醯胺(實例6A，3.39g，25.5mmol)於THF(40mL)中之溶液用勞氏試劑(6.55g，16.19mmol)處理且反應物回流18小時。接著使反應物冷卻至室溫且真空濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3(1x)及鹽水(1x)洗滌。水相用乙酸乙酯(2×200mL)萃取且有機萃取液經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。殘留物藉由矽膠層析(3.5×11cm，30% AcOEt/CH2Cl2)純化，得到呈黃色油狀之標題物質(3.26g，86%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：8.58(極寬單峰，1H),7.50(極寬單峰，1H),4.36(s,2H),3.66-3.69(m,2H),3.53-3.56(m,2H),3.39(s,3H)。
6C. 2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)噻唑-4-甲酸乙酯
向2-(2-甲氧基乙氧基)乙硫醯胺(實例6B，3.26g，21.85mmol)於乙醇(60mL)中之溶液中逐滴添加溴代丙酮酸乙酯(3.7mL，29.5mmol)且使混合物回流18小時。接著真空濃縮反應物，用乙酸乙酯稀釋，用水(1x)、鹽水(1x)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析(3.5×10cm，30%乙酸乙酯/CH2Cl2)純化，得到呈油狀之標題物質(4.36g，81%)。LC(方法F)：1.791分鐘。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：8.16(s,1H),4.87(s,2H),4.41(q,J=7.10Hz,2H),3.74-3.77(m,2H),3.57-3.60(m,2H),3.39(s,3H), 1.39(t,J=7.10Hz,3H)。
6D. (2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)噻唑-4-基)甲醇
在-78℃下，經10分鐘向2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)噻唑-4-甲酸乙酯(實例6C，2.27g，9.25mmol)於乙醚(50mL)中之溶液中逐份添加氫化鋰鋁(1.06g，27.9mmol)。接著在-78℃下攪拌反應1小時。接著將乙酸乙酯(10mL)添加至反應物中，隨後添加水(20mL)且使反應物達到室溫。混合物接著用乙酸乙酯稀釋，用HCl 1N(1x)及鹽水(1x)洗滌。合併之水相用乙酸乙酯(2×300mL)萃取，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。殘留物藉由矽膠層析(3.5×10cm，乙酸乙酯)純化，得到呈褐色油狀之標題物質(0.357g，19%)。LC(方法F)：1.791分鐘。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.16(s,1H),4.82(s,2H),4.74(寬單峰，2H),3.7-3.75(m,2H),3.54-3.61(m,2H),3.38(s,3H),2.28(寬單峰，1H)。
6E. 4-(溴甲基)-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)噻唑
在室溫下，將(2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)噻唑-4-基)甲醇(0.35g，1.72mmol)於乙醚(15mL)中之溶液用PBr3(0.1mL，1.06mmol)處理。形成沈澱。在室溫下攪拌反應18小時，接著用乙酸乙酯稀釋且用飽和NaHCO3(1x)及鹽水(1x)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。殘留物藉由矽膠層析(3×10cm，20%乙酸乙酯/CH2Cl2)純化，得到呈澄清油狀之標題物質(0.233g，51%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.27(s,1H),4.83(s,2H),4.55(s,2H),3.73-3.76(m,2H),3.57 -3.60(m,2H),3.39(s,3H)。
實例6. 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
將6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H，0.10g，0.315mmol)及4-(溴甲基)-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)噻唑(實例6E,0.10g，0.376mmol)於DMF(5mL)中之懸浮液在真空及氮氣下吹掃10分鐘。混合物接著用碳酸鉀(0.10g，0.724mmol)處理且在室溫下攪拌反應2.5小時。反應物接著用二氯甲烷稀釋，用水(1x)、鹽水(1x)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。殘留物藉由矽膠層析(2.5×10cm，50%乙酸乙酯/CH2Cl2)純化，得到標題物質，在乙酸乙酯中結晶且得到所需標題物質(0.055g，35%)以及未結晶物質(9mg，6%)。LC(方法F)：2.476分鐘。HRMS(ESI)C22H23N4O6S2[M+H]+ m/z之計算值503.1054，實驗值503.1066。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.82(s,1H),7.35(s,1H),7.05(s,1H),6.68(寬單峰，1H),6.39(d,J=1.9Hz,1H),5.28(s,2H),4.86(s,2H),4.19(s,3H),3.82(s,3H),3.74-3.77(m,2H),3.58-3.61(m,2H),3.39(s,3H)。
實例7 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((5-苯基-1,2,4-噻二唑-3-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
7A. 5-苯基-1,2,4-噻二唑-3-甲酸乙酯
將2-側氧基-1,3,4-噁噻唑-5-甲酸乙酯(美國公開案第2005/0096362號)(1.5g，8.56mmol)及苯甲腈(4.37ml，42.8mmol)於1,2-二氯甲苯(15.42ml，137mmol)中之混合物加熱至160℃，保持4天。反應物接著冷卻至室溫且藉由在最大真空下在75℃下加熱反應物來蒸發溶劑。殘留物藉由矽膠層析(100% CH2Cl2至3% EtOAc於CH2Cl2中)純化，得到標題物質(0.064g，3%)。LC(方法B)：2.021分鐘。HRMS(ESI)C11H11N2O2S[M+H]+ m/z之計算值235.0541，實驗值235。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：8.01-8.09(m,1H),7.49-7.59(m,2H),4.56(q,J=7.17Hz,1H),1.50(t,J=7.24Hz,1H)。
7B. (5-苯基-1,2,4-噻二唑-3-基)甲醇
在0℃下，向5-苯基-1,2,4-噻二唑-3-甲酸乙酯(實例7A，230m g，0.982mmol)於無水乙醇(3mL，51.4mmol)中之溶液中添加NaBH4(149m g，3.93mmol)。反應混合物加熱至80℃，保持30分鐘，接著添加HCl 1N(1mL)且蒸發乙醇。將二氯甲烷添加至反應物中，隨後添加鹽水且其用二氯甲烷(3x)萃取。有機層經無水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析(100% CH2Cl2至10% EtOAc/CH2Cl2)純化，得到標題物質(25mg，13%)。LC(方法B)：1.858分鐘。LCMS(APCI)C9H9N2OS[M+H]+ m/z之計算值193.04，實驗值193.0。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.89-8.03(m,2H),7.46-7.62(m,3H),4.99(d,J=5.87Hz,2H),2.81(t,J=6.06Hz,1H)
實例7. 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((5-苯基-1,2,4-噻二唑-3-基)甲氧基)苯 并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
將6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H，8.25m g，0.026mmol)及(5-苯基-1,2,4-噻二唑-3-基)甲醇(實例7B，5mg，0.025mmol)放入燒瓶中且將其用N2沖洗。添加無水THF(4mL)且向由此所得到的懸浮液中添加三正丁基膦(0.017mL，0.065mmol)且經由注射泵經2小時逐滴添加1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(16.57m g，0.065mmol)於無水THF(2.5mL)中之溶液。所得懸浮液再在室溫下攪拌2小時，此時LC顯示無起始物質殘留。混合物用EtOAc稀釋，用0.2N HCl、NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。殘留物藉由矽膠層析(50%二氯甲烷/己烷至100%二氯甲烷至1% EtOAc/CH2Cl2至7% EtOAc/CH2Cl2)純化且在MeCN/水中凍乾，得到標題物質(6.2mg，49%)。LC(方法B)：2.615分鐘。HRMS(ESI)C23H18N5O4S2[M+H]+ m/z之計算值492.0795，實驗值492.0828。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：8.00(dd,J=8.02,1.37Hz,2H),7.85(s,1H),7.50-7.56(m,3H),7.14(s,1H),6.71-6.75(m,1H),6.51(d,J=1.57Hz,1H),5.51(s,2H),4.21(s,3H),3.84(s,3H)。
實例8 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
8A. 5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯
向2-(2-苯甲醯肼基)-2-側氧基乙酸乙酯(1g，4.23mmol)於無水THF(5ml，61.0mmol)中之溶液中添加勞氏試劑(1.079g，2.67mmol)。在室溫下攪拌反應2小時，無任何反應。混合物接著加熱至50℃且接著加熱至回流。再添加勞氏試劑(1.079g，2.67mmol)且回流16小時後，反應幾乎完成。混合物蒸發至乾且殘留物藉由矽膠管柱層析(50% CH2Cl2/己烷至100% CH2Cl2)純化，得到標題物質(0.35g，35%)。LC(方法B)：2.063分鐘，LCMS(APCI)C11H11N2O2S[M+H]+ m/z之計算值235.05，實驗值235.0。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：1.49(t,J=1.00Hz,3H),4.55(q,J=1.00Hz,2H),7.45-7.65(m,3H),8.02-8.07(m,2H)。
8B. (5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲醇
在0℃下，向5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯(350mgs,1.494mmol)於無水甲醇(5mL，124mmol)中之溶液中添加NaBH4(226mg，5.98mmol)。反應混合物在周圍溫度下攪拌16小時。添加AcOH(2mL)且反應物濃縮至乾。殘留物溶解於EtOAc、鹽水及水中且用EtOAc(3x)萃取。合併之有機萃取液用NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌且經無水硫酸鎂乾燥。過濾並蒸發後，殘留物用乙醚濕磨，得到第一批標題物質(150mg，52%)。LC(方法B)：2.022分鐘，LCMS(APCI)C9H9N2OS[M+H]+ m/z之計算值193.04，實驗值193.2。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.92-8.03(m,2H),7.44-7.59(m,3H),5.14(br.d,J=3.90Hz,2H),2.63(br.s.,1H)。
實例8. 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基)苯 并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
在200mL圓底燒瓶中，將苯添加至5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯(實例8B，80mg，0.252mmol)及6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H，58.2mg，0.303mmol)中且混合物用音波處理30秒，並在真空中濃縮以移除起始物質中微量之水。添加三苯基膦(99mg，0.378mmol)且混合物在高真空下乾燥10分鐘。添加THF(40mL)且混合物用音波處理/加熱5分鐘。在約1小時內逐滴添加含偶氮二甲酸二異丙酯(68.6μl，0.353mmol)之THF(4mL)且LC/MS顯示反應未完成。再添加偶氮二甲酸二異丙酯(2滴)且混合物在CH2Cl2中稀釋，用NaHCO3飽和水溶液(1x)、鹽水(1x)洗滌且經無水MgSO4乾燥並濃縮。殘留物藉由矽膠層析(100% CH2Cl2至15% EtOAc/CH2Cl2)純化，得到殘留物，將其用MeCN濕磨且得到標題物質(36mg，29%)。LC(方法A)：2.901分鐘。HRMS(ESI)C23H17N5O4S2[M+H]+ m/z之計算值492.0722，實驗值492.0806。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.96-8.02(m,2H),7.87(s,1H),7.45-7.55(m,3H),7.10(s,1H),6.73-6.78(m,1H),6.48(d,J=1.57Hz,1H),5.63(s,2H),4.22(s,3H),3.86(s,3H)。
實例9 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
9A. 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑幷 [2,1-b][1,3,4]噻二唑
在氮氣氛圍下且在室溫下，用炔丙基醇(0.096mL，1.615mmol)、三正丁基膦(0.398mL，1.615mmol)及經25分鐘逐滴添加之1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(408mg，1.615mmol)於THF(10mL)中之溶液處理6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H，205mg，0.646mmol)於THF(10mL)中之溶液。混合物在浴槽中用音波處理30分鐘且再在室溫下攪拌30分鐘。混合物接著溶解於二氯甲烷(50mL)中且用NaHCO3飽和水溶液、鹽水洗滌並乾燥(MgSO4)。蒸發溶劑得到固體，將其藉由ISCO矽膠管柱層析純化，得到標題物質(180mg，0.507mmol，78%產率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：8.38(s,1H),6.92(s,1H),6.86(dd,J=1.8,1.0Hz,1H),6.53(d,J=1.6Hz,1H),4.94(d,J=2.7Hz,2H),4.21(s,3H),3.77-3.84(m,3H),3.60-3.66(m,1H)。
9B. 疊氮基苯
將苯胺(500mg，5.37mmol)於乙腈(10mL，191mmol)中之溶液在冰浴中冷卻且用亞硝酸第三丁酯(680mg，6.59mmol)及逐滴添加之TMS-N3(0.713mL，5.37mmol)處理。移除冰浴且混合物在N2下在室溫下攪拌隔夜。小心地蒸發乙腈(NB：疊氮基苯亦揮發)且使殘留物(750mg)通過矽膠墊(20g)且用石油醚溶離(35-55℃)。蒸發溶劑得到呈油狀之標題物質(500mg，4.20mmol，78%產率)，如1H NMR所示，其仍含有微量溶劑。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.32-7.41(m,2H),7.12-7.19(m,1H),7.01-7.09(m,2H)。
實例9. 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
在室溫下且在氮氣氛圍下，將2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(實例9A，20mg，0.056mmol)及疊氮基苯(實例9B,19mg，0.159mmol)於DMF(4mL，51.7mmol)中之溶液用(R)-2-((S)-1,2-二羥乙基)-4-羥基-5-側氧基-2,5-二氫呋喃-3-醇鈉(8mg，0.040mmol)及五水合硫酸銅(II)(5mg，0.020mmol)處理。混合物攪拌2小時(藉由HPLC跟蹤反應)且接著用二氯甲烷(60mL)稀釋並用飽和NaHCO3、鹽水洗滌且乾燥(MgSO4)。蒸發溶劑且固體殘留物用乙腈(2×1mL)濕磨並凍乾，得到標題物質(13mg，0.027mmol，49%產率)。LC(方法A)：2.213分鐘。HRMS(ESI)C23H19N6O4S[M+H]+ m/z之計算值475.1183，實驗值475.1204。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：9.04(s,1H),8.37(s,1H),7.90-7.99(m,2H),7.58-7.67(m,2H),7.51(tt,J=7.4,1.2Hz,1H),6.97-7.03(m,1H),6.83-6.88(m,1H),6.71(d,J=1.6Hz,1H),5.38(s,3H),4.20(s,3H),3.83(s,3H)。
實例10 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
在5mL微波小瓶中，在氮氣氛圍下添加2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4- (丙-2-炔-1-基氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(實例9A，27mg，0.076mmol)、疊氮基苯(實例9B，30mg，0.252mmol)、無水DMF(2.5mL，32.3mmol)及(Cp*RuCl)4(12mg)。將小瓶封蓋且在微波設備中在110℃下加熱20分鐘。蒸發溶劑且殘留物藉由矽膠ISCO層析純化，濃縮且用甲醇(2×1mL)濕磨兩次。向固體中添加乙腈(2mL)及水(4mL)且混合物冷凍乾燥過週末，得到標題物質(5mg，10.54μmol，14%產率)。LC(方法F)：2.480分鐘。HRMS(ESI)C23H19N6O4S[M+H]+ m/z之計算值475.1183，實驗值475.1234。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：8.35(s,1H),8.12(s,1H),7.66-7.73(m,2H),7.53-7.63(m,3H),6.84(dd,J=2.0,0.8Hz,1H),6.75(d,J=0.8Hz,1H),5.40(s,2H),4.20(s,3H),3.79(s,3H)。
製備醇
以下醇係根據實例3至8中所述之程序製備。
製備溴化物
以下溴化物係根據實例4中所述之程序製備。
實例11至35
以下其他實例已使用上文所揭示之方法製備、分離及表徵。
實例36 4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
36A. 4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
在350mL玻璃製壓力燒瓶中，將2-溴-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-甲基)噻唑(實例37B，3.00g，9.73mmol)、(4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-酸(2.82g，14.61mmol)於甲苯(90mL)及EtOH(30mL)中之混合物用2M Na2CO3(6.0mL，12.0mmol)處理且所得非均質混合物用氮氣沖洗10分鐘。向此混合物中添加Pd(dppf)Cl2.DCM(0.50g，0.61mmol)且密封小瓶在95℃下加熱2小時。冷卻之反應混合物接著在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉之間分配。分離有機相，用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。所得淡黃色漿液在矽膠上層析(用0-20%乙酸乙酯-二氯甲烷溶離)，得到3.24g(88%)呈澄清漿液之標題物質。LC(方法A)：2.401分鐘。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：7.97(d,J=8.2Hz,2H),7.52(d,J=8.2Hz,2H),7.48-7.54(s,1H),4.83(s,2H),3.00(br.s.,3H),2.93(br.s.,3H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
36B. 4-(4-(羥甲基)噻唑-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
將4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(3.24g，8.6mmol)於四氫呋喃(150mL)中之溶液用三乙胺三氫氟酸鹽(7.0mL，43.0mmol)處理且所得澄清溶液在23℃下攪拌18小時。反應混合物接著用碳酸氫鈉飽和水溶液(100mL)淬滅且攪拌10分鐘。反應混合物用二氯甲烷(3×250mL)萃取且合併之有機相用飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。所得殘留物在矽膠上層析(用50-100%乙酸乙酯-二氯甲烷溶離)，得到1.98g(88%)呈白色固體狀之標題物質。LC(方法A)：1.762分鐘。HRMS(ESI)C13H15N2O2S[M+H]+ m/z之分析計算值263.0849；實驗值263.0865。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.96(d,J=7.8Hz,2H),7.49(d,J=7.8Hz,2H),7.22(s,1H),4.82(s,2H),3.13(br.s.,3H),3.00(br.s.,3H),2.66(br.s.,1H)。
實例36. 4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
在22℃下且在氮氣下，將6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H，1.00g，3.15mmol)及4-(4-(羥甲基)噻唑-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(實例36B，0.950g，3.62mmol)於無水四氫呋喃(80mL)中之混合物用整份添加之三正丁基膦(2.0mL，8.11mmol)處理，隨後用經40分鐘逐滴添加之1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(2.00g，7.93mmol)於四氫呋喃(20mL)中之溶液處理。再在22℃下2小時後，使反應混合物在二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶 液之間分配。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮，得到玻璃狀殘留物。在矽膠上層析(溶離梯度含乙酸乙酯之二氯甲烷)，在乙腈中濕磨後得到1.343g(66%)呈白色固體狀之標題物質。LC(方法A)：2.597分鐘。HRMS(ESI)C27H24N5O5S2[M+H]+ m/z之分析計算值562.1213；實驗值562.1216。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：8.02(d,J=8.0Hz,2H),7.86(s,1H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),7.42(s,1H),7.12(s,1H),6.73(br s,1H),6.48(br s,1H),5.41(s,2H),4.22(s,3H),3.86(s,3H),3.15(br s,3H),3.02(br s,3H)。
實例37 4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)苯甲酸甲酯
37A. (2-溴噻唑-4-基)甲醇
在50mL燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-溴噻唑-4-甲酸甲酯(0.500g，2.25mmol)於EtOH(10mL)中之溶液冷卻至0℃且經5分鐘用NaBH4(170mg，4.50mmol)逐份處理。在0℃下攪拌15分鐘後，反應混合物在90℃下加熱1小時。冷卻之混合物接著用NH4Cl飽和水溶液(15mL)淬滅且持續攪拌20分鐘。接著添加乙酸乙酯(50mL)且分離有機相，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮，得到標題化合物(0.212g，49%)，以原樣用於下一步驟中。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.18(s,1H),4.76(s,2H),2.21(br s,1H)。
37B.2-溴-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑
向(2-溴噻唑-4-基)甲醇(0.212g，1.09mmol)於DMF(10mL)中之冰冷溶液中添加TBDMSCl(0.329g，2.19mmol)，隨後添加咪唑(0.171g，2.51mmol)。接著使反應混合物經10分鐘升溫至室溫且在N2下攪拌18小時。藉由在0℃下添加EtOH淬滅反應且混合物在20℃下攪拌10分鐘，之後用EtOAc與NaHCO3飽和水溶液分配。分離有機層，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且過濾。殘留物在ISCO上，使用RediSep 12g管柱(0至5% EtOAc-DCM)純化，得到呈黃色油狀之所需產物(0.333g，99%)。LCMS(APCI)：C10H19BrNOSSi[M+H]+ m/z之計算值308.01，實驗值308.0。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.14(t,J=1.5Hz,1H),4.83(d,J=1.6Hz,2H),0.95(s,9H),0.12(s,6H)。
37C. 4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)苯甲酸甲酯
將2-溴-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑(0.150g，0.487mmol)及(4-(甲氧基羰基)苯基)酸(0.119g，0.662mmol)於四氫呋喃(4mL)中之混合物用氟化鉀(0.085g，1.460mmol)、2-(二第三丁基膦基)聯苯(0.015g，0.049mmol)及乙酸鈀(II)(5.5m g，0.024mmol)處理。反應混合物用氮氣吹掃5分鐘且接著在70℃下加熱16小時。濃縮冷卻之反應混合物且殘留物在矽膠上層析(ISCO，溶離梯度含二氯甲烷之己烷)，得到0.050g(28%)標題物質。LC(方法B)：2.793分鐘。LCMS(APCI)：C18H26NO3SSi[M+H]+ m/z之計算值364.14；實驗值364.2。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ ppm：8.11(s,4H),7.51(s,1H),4.92(d,J=1.17Hz,2H),3.92(s,3H),0.97(s,9H),0.16(s,6H)。
37D. 4-(4-(羥甲基)噻唑-2-基)苯甲酸甲酯
在氮氣下，將4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(0.050g，0.138mmol)於無水四氫呋喃(10mL)中之溶液用三乙胺三氫氟酸鹽(0.112mL，0.688mmol)逐滴處理且溶液在室溫下攪拌16小時。反應混合物接著用二氯甲烷-碳酸氫鈉飽和水溶液分配，並分離有機相，用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。此得到0.030g(88%)呈米色泡沫狀之標題物質，以原樣用於下一步驟。LC(方法B)：2.049分鐘。LCMS(APCI)：C12H12NO3S[M+H]+ m/z之計算值250.05；實驗值250.2。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ ppm：8.09(s,4H),7.51(s,1H),4.73-4.87(m,2H),3.91(s,3H),2.83(br s,1H)。
實例37. 4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)苯甲酸甲酯
標題化合物係根據實例36中所述之一般偶合程序來製備，得到固體。LC(方法A)：2.488分鐘。HRMS(ESI)C26H21N4O6S2[M+H]+ m/z之計算值549.0903；實驗值549.0913。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：8.37(s,1H),8.05-8.16(m,4H),8.01(s,1H),7.03(s,1H),6.85(br s,1H),6.65(d,J=1.96Hz,1H),5.40(s,2H),4.20(s,3H),3.89(s,3H),3.82(s,3H)。
實例38 2-(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)苯基)丙-2-醇
38A. 2-(4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)苯基)丙-2-醇
將4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(實例37C，0.150g，0.413mmol)於四氫呋喃(5mL)中之冰冷溶液用溴化甲基鎂(1M之丁醚溶液，1.65mL，1.65mmol)處理。接著移除冷卻浴且混合物在室溫下攪拌30分鐘，之後在乙酸乙酯與檸檬酸水溶液之間分配。分離有機層，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到0.100g(67%)標題物質，以原樣用於下一步驟。LC(方法B)：2.773分鐘。LCMS(APCI)：C19H30NO2SSi[M+H]+ m/z之計算值364.18；實驗值364.2。
38B. 2-(4-(4-(羥甲基)噻唑-2-基)苯基)丙-2-醇
此化合物係根據實例37D中所述之脫保護程序製備。LC(方法A)：1.584分鐘HRMS(ESI)：C13H16NO2S[M+H]+ m/z之計算值250.0902；實驗值250.0895。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.92(m,J=8.22Hz,2H),7.57(m,J=8.22Hz,2H),7.18(s,1H),4.84(d,J=5.87Hz,2H),2.20-2.29(m,1H),1.77(s,1H),1.62(s,6H)。
實例38. 2-(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)苯基)丙-2-醇
標題化合物係根據實例36中所述之光延偶合程序製備。LC(方法 A)：2.379分鐘。HRMS(ESI)：C27H25N4O5S2[M+H]+ m/z之計算值549.1266；實驗值549.1221。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.95(m,J=8.4Hz,2H),7.86(s,1H),7.59(m,J=8.4Hz,2H),7.36(s,1H),7.12(s,1H),6.72(s,1H),6.45-6.52(m,1H),5.40(s,2H),4.22(s,3H),3.85(s,3H),1.77(s,1H),1.63(s,6H)。
實例39 4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基苯甲醯胺
39A. 4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)苯甲酸第三丁酯
在可密封燒瓶中，將2-溴-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑(實例37B，1.542g，5.000mmol)及(4-(第三丁氧基羰基)苯基)酸(1.388g，6.25mmol)於甲苯-第三丁醇(3：1，60mL)中之混合物氮氣泡流吹掃15分鐘。向此混合物中添加Pd(dppf)Cl2.DCM(0.204g，0.250mmol)及2M Na2CO3(3.13mL，6.25mmol)，密封燒瓶且混合物在95℃(油浴溫度)下攪拌4小時。再添加0.25當量酸及2M Na2CO3，以及少量催化劑。混合物在95℃下再加熱2小時，之後使其冷卻至室溫且接著用EtOAc-水分配。分離有機相，洗滌(鹽水)，乾燥(Na2SO4)且蒸發，得到深褐色膠狀物。對此膠狀物進行急驟層析(Isco/0-10% EtOAc-己烷)得到呈無色膠狀之標題化合物(1.065g，52.5%)。此物質以原樣用於下一步驟中。LC(方法B)：3.407分鐘。LCMS(APCI)：C21H32NO3SSi[M+H]+ m/z之計算值406.19；實驗值 406.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.04(d,J=8.6Hz,2H),7.98(d,J=8.6Hz,2H),7.26(s,1H),4.79(s,2H),1.47(s,9H),0.82(s,9H),0.10(s,6H)。
39B. 4-(4-(羥甲基)噻唑-2-基)苯甲酸第三丁酯
在N2下，向4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)苯甲酸第三丁酯(1.058g，2.61mmol)於無水THF(25mL)中之溶液中逐滴添加三乙胺三氫氟酸鹽(1.274mL，7.82mmol)且混合物在室溫下攪拌18小時。所得混合物用EtOAc-NaHCO3飽和水溶液分配且分離有機相，乾燥(Na2SO4)且蒸發，得到呈無色膠狀之標題化合物(0.760g，100%)，其在真空中靜置時結晶。此物質基本上純且以原樣用於下一步驟中。LC(方法B)：2.239分鐘。LCMS(APCI)：C15H18NO3S[M+H]+ m/z之計算值292.10；實驗值292.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.18-7.92(m,4H),7.27(s,1H),4.86(d,J=5.87Hz,2H),2.41-2.22(m,1H),1.63(s,9H)。
39C. 4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)苯甲酸第三丁酯
標題化合物係根據實例36中所述之一般光延偶合程序製備。LC(方法A)2.599分鐘。HRMS(ESI)：C29H27N4O6S2[M+H]+ m/z之計算值591.1372；實驗值591.1363。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.99-8.10(m,4H),7.86(s,1H),7.44(s,1H),7.12(s,1H),6.71-6.75(m,1H),6.46-6.49(m,1H),5.42(s,2H),4.22(s,3H),3.86(s,3H),1.63(s,9H)。
39D. 4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)苯甲酸
向4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)苯甲酸第三丁酯(0.841g，1.424mmol)於DCM(6mL)中之溶液中添加TFA(3mL)且所得淺黃色溶液在室溫下攪拌4小時，之後在真空中移除揮發性物質。殘留物用極少體積之DCM濕磨且過濾所得固體，且接著自DMSO凍乾。由此得到呈固體狀之基本上純之標題化合物(0.701g，92%)，以原樣用於下一步驟中。LC(方法A)：2.347分鐘。HRMS(ESI)：C25H19N4O6S2[M+H]+ m/z之計算值535.0746；實驗值535.0742。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：13.18(br s,1H),8.37(s,1H),8.03-8.13(m,4H),8.00(s,1H),7.01-7.06(m,1H),6.85(d,J=0.78Hz,1H),6.65(d,J=1.96Hz,1H),5.40(s,2H),4.20(s,3H),3.82(s,3H)。
實例39. 4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基苯甲醯胺
向4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)苯甲酸(0.050g，0.094mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加DIEA(0.082mL，0.468mmol)，隨後添加2-甲氧基-N-甲基乙胺(0.0092g，0.103mmol)且最後添加HATU(0.039g，0.103mmol)。所得混合物在室溫下攪拌2小時，之後蒸發 至乾。殘留物用DCM-水分配且分離有機相，洗滌(NaHCO3飽和水溶液)，乾燥(Na2SO4)且直接吸附於矽膠前置管柱上。急驟層析(Isco，溶離梯度0-80% EtOAc-DCM)，隨後自MeCN-水凍乾所得物質，得到呈固體狀之標題化合物(0.044g，78%)。LC(方法A)：2.325分鐘。HRMS(ESI)：C29H28N5O6S2[M+H]+ m/z之計算值606.1481；實驗值606.1469。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.01(m,J=7.83Hz,2H),7.86(s,1H),7.49-7.56(m,2H),7.41(s,1H),7.12(s,1H),6.73(s,1H),6.45-6.49(m,1H),5.41(s,2H),4.22(s,3H),3.86(s,3H),3.65-3.81(m,2H),3.45-3.53(m,2H),3.37-3.45(m,2H),3.24-3.37(m,1H),3.12-3.21(m,2H),3.06-3.11(m,1H)。
實例40. 4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-N-甲基苯甲醯胺
標題化合物係根據實例39中所述之一般醯胺偶合方法製備。LC(方法A)：2.239分鐘。HRMS(ESI)：C26H22N5O5S2[M+H]+ m/z之計算值548.1062；實驗值548.1058。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.04(d,J=8.22Hz,2H),7.81-7.89(m,3H),7.44(s,1H),7.12(s,1H),6.66-6.78(m,1H),6.44-6.50(m,1H),6.14-6.24(m,1H),5.41(s,2H),4.22(s,3H),3.85(s,3H),3.06(d,J=5.09Hz,3H)。
實例41. N-(第三丁基)-4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)苯甲醯胺
標題化合物係根據實例39中所述之一般醯胺偶合方法製備。LC (方法A)：2.458分鐘。HRMS(ESI)：C29H28N5O5S2[M+H]+ m/z之計算值590.1532；實驗值590.1536。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.03(m,2H),7.86(s,1H),7.81(m,2H),7.43(s,1H),7.12(s,1H),6.73(s,1H),6.48(br s,1H),5.98(s,1H),5.41(s,2H),4.22(s,3H),3.86(s,3H),1.51(s,9H)。
實例42 4-(5-異丙基-4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
42A. 2-溴-5-異丙基噻唑-4-甲酸甲酯
向2-胺基-5-異丙基噻唑-4-甲酸甲酯(1.000g，4.99mmol)於CH3CN(10mL)中之溶液中添加亞硝酸異戊酯(1.073mL，7.99mmol)，隨後添加溴化銅(I)(1.433g，9.99mmol)且所得混合物在80℃下加熱3小時。接著減壓濃縮反應混合物且殘留物在EtOAc與水之間分配。分離有機相，經由矽藻土墊過濾並濃縮。殘留物在ISCO上使用RediSep 24g管柱(0至40% EtOAc-己烷)純化，得到呈淡紅色油狀之所需產物(0.787g，60%)。LCMS(APCI)：C8H11BrNO2S[M+H]+ m/z之計算值263.962，實驗值264.0。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：4.17(dt,J=13.7,6.8Hz,1H),3.94(s,3H),1.35(s,3H),1.33(s,3H)。
42B. (2-溴-5-異丙基噻唑-4-基)甲醇
該化合物係根據實例37A中所述之程序製備。反應混合物用MeOH(10mL)淬滅且在室溫下攪拌10分鐘，之後減壓濃縮。殘留物溶解於DCM中，用NaHCO3飽和水溶液、水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且蒸發。粗產物在ISCO上使用RediSep 12g管柱(0至15% MeOH-DCM)純化，得到呈白色固體狀之所需產物(0.509g，72%)。LCMS(APCI)：C7H11BrNOS[M+H]+ m/z之計算值234.97，實驗值218.0(M+H-OH)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：4.64(d,J=6.3Hz,2H),3.32(dt,J=13.7,6.8Hz,1H),2.26(t,J=6.2Hz,1H),1.30(d,J=6.8Hz,6H)。
42C. 2-溴-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-異丙基噻唑
該化合物係根據實例37B中所述之程序製備。粗產物在ISCO上使用RediSep 12g管柱(0至50% EtOAc-己烷)純化，得到呈無色油狀之純產物(0.744g，99%)。LCMS(APCI)：C13H25BrNOSSi[M+H]+ m/z之計算值350.05，實驗值350.1。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：4.73(s,2H),3.47(dt,J=13.7,7.0Hz,1H),1.29(d,J=7.0Hz,6H),0.91(s,9H),0.10(s,6H)。
42D. 4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-異丙基噻唑-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
在75mL可密封試管中添加含2-溴-4-(((第三丁基二甲基矽烷基) 氧基)甲基)-5-異丙基噻唑(0.200g，0.571mmol)、(4-(二甲基胺甲醯基)苯基)酸(0.166g，0.859mmol)及Pd(dppf)Cl2.DCM(0.030g，0.037mmol)之甲苯-乙醇混合物(3：1，6.5mL)。所得橙色溶液用氮氣泡流脫氣15分鐘且接著添加2M Na2CO3水溶液(0.342mL，0.685mmol)，密封反應容器且混合物在95℃(浴溫)下加熱4小時。冷卻之深褐色反應混合物用EtOAc稀釋且用NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且蒸發。殘留物在ISCO上使用RediSep 12g管柱(0至60% EtOAc-DCM)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(0.080g，34%)。LCMS(APCI)：C22H35N2O2SSi[M+H]+ m/z之計算值419.21，實驗值419.2。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.91-7.96(m,2H),7.45-7.49(m,2H),4.84(s,2H),3.51(dt,J=13.6,6.7Hz,1H),3.13(br.s.,3H),3.01(br.s.,3H),1.36(s,3H),1.35(s,3H),0.93(s,9H),0.13(s,6H)。
42E. 4-(4-(羥甲基)-5-異丙基噻唑-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
該反應係根據實例37D之程序進行。反應混合物用DCM稀釋，用NaHCO3飽和水溶液、水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且蒸發。粗物質在ISCO上使用RediSep 4g管柱(0至15% MeOH-DCM)純化，得到呈黃色固體狀之所需產物(0.056g，96%)。LCMS(APCI)：C16H21N2O2S[M+H]+ m/z之計算值305.125，實驗值305.1。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.4(d,J=8.2Hz,2H),7.49(d,J=8.2Hz,2H),4.74(d,J=5.9Hz,2H),3.34(dt,J=13.6,6.7Hz,1H),3.14(br.s.,3H),3.01(br.s.,3H),2.45(t,J=5.9Hz,1H),1.36(d,J=7.0Hz,6H)。
實例42. 4-(5-異丙基-4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
標題化合物係根據用於合成實例36之程序製備。粗產物懸浮於CH3CN中，音波處理，過濾且乾燥(x2)，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.018g，16%)。LC(方法C)：2.359分鐘。HRMS(ESI)：C30H30N5O5S2[M+H]+ m/z之計算值604.161，實驗值604.1690。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.95-8.00(m,J=8.2Hz,2H),7.84(s,1H),7.47-7.52(m,J=8.2Hz,2H),7.02(s,1H),6.71(s,1H),6.60(d,J=1.6Hz,1H),5.32(s,2H),4.21(s,3H),3.86(s,3H),3.50(dt,J=13.8,7.0Hz,1H),3.14(br s,3H),3.02(br s,3H),1.37(d,J=7.0Hz,6H)。
實例43 6-(4-((2-(2-氟吡啶-4-基)-5-異丙基噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
43A. 4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-(2-氟吡啶-4-基)-5-異丙基噻唑
該化合物係根據關於實例42D所述之程序製備。粗產物在ISCO上 使用RediSep 12g管柱(0至5% EtOAc-DCM)純化，得到呈白色固體狀之產物(0.078g，38%)。LCMS(APCI)：C18H28FN2OSSi[M+H]+ m/z之計算值367.16，實驗值367.2。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：8.26(d,J=5.3Hz,1H),7.64(dt,J=5.3,1.6Hz,1H),7.42(s,1H),4.85(s,2H),3.54(dt,J=13.7,6.8Hz,1H),1.38(s,3H),1.36(s,3H),0.93(s,9H),0.13(s,6H)。
43B. (2-(2-氟吡啶-4-基)-5-異丙基噻唑-4-基)甲醇
該化合物係使用實例37D中所述之程序製備。反應混合物用DCM稀釋，用NaHCO3飽和水溶液、水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且蒸發。粗產物在ISCO上使用RediSep 4g管柱(0至15% MeOH-DCM)純化，得到呈無色固體狀之所需產物(0.048g，89%)。LCMS(APCI)：C12H13FN2OS[M+H]+ m/z之計算值253.073，實驗值253.1。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：8.28(d,J=5.1Hz,1H),7.65(dt,J=5.5,1.6Hz,1H),7.41-7.45(m,1H),4.77(d,J=5.9Hz,2H),3.38(dt,J=13.7,6.8Hz,1H),2.36(t,J=5.9Hz,1H),1.38(d,J=6.9Hz,6H)。
實例43. 6-(4-((2-(2-氟吡啶-4-基)-5-異丙基噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
標題化合物係根據用於合成實例36之程序製備。粗產物懸浮於CH3CN中，音波處理且過濾。所得固體在ISCO上使用RediSep 4g管柱(0至40% EtOAc-DCM)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物 (0.063g，60%)。LC(方法C)：2.457分鐘。HRMS(ESI)：C26H23FN5O4S2[M+H]+ m/z之計算值552.110，實驗值552.1181。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：8.29(d,J=5.5Hz,1H),7.84(s,1H),7.68(dt,J=5.5,1.6Hz,1H),7.46(s,1H),7.02(s,1H),6.72(d,J=0.8Hz,1H),6.58(d,J=2.0Hz,1H),5.34(s,2H),4.21(s,3H),3.87(s,3H),3.53(dt,J=13.6,7.0Hz,1H),1.39(d,J=7.0Hz,6H)。
實例44 4-(5-乙基-4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
44A. (2-溴-5-乙基噻唑-4-基)甲醇
該化合物係使用實例37A中所述之程序製備。反應混合物用MeOH(10mL)淬滅且在室溫下攪拌10分鐘。隨後減壓濃縮混合物且殘留物溶解於DCM中，用NaHCO3飽和水溶液、水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且蒸發，得到呈無色油狀之所需產物(0.156g，88%)。LCMS(APCI)：C6H9BrNOS[M+H]+ m/z之計算值220.95，實驗值205.9(M+H-OH)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：4.63(br.s.,2H),2.82(q,J=7.4Hz,2H),2.29(br.s.,1H),1.28(t,J=7.4Hz,3H)。
44B. 2-溴-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-乙基噻唑
該化合物係根據實例37B中所述之程序製備。粗產物在ISCO上使用RediSep 12g管柱(0至50% EtOAc-己烷)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(0.173g，73%)。LCMS(APCI)：C12H23BrNOSSi[M+H]+ m/z之計算值336.04，實驗值337.1。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：4.73(s,2H),2.88(q,J=7.7Hz,2H),1.28(t,J=7.6Hz,3H),0.91(s,9H),0.10(s,6H)。
44C. 4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-乙基噻唑-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
該化合物係根據關於實例36A所述之程序製備。粗產物在ISCO上使用RediSep 4g管柱(0至60% EtOAc-DCM)純化，得到呈淺褐色油狀之標題化合物(0.155g，75%)。LCMS(APCI)：C21H33N2O2SSi[M+H]+ m/z之計算值405.20，實驗值405.2。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.90-7.96(m,J=7.8Hz,2H),7.44-7.50(m,J=8.2Hz,2H),4.84(s,2H),3.13(br s,3H),3.01(br s,3H),2.96(q,J=7.4Hz,2H),1.34(t,J=7.5Hz,3H),0.93(s,9H),0.13(s,6H)。
44D. 4-(5-乙基-4-(羥甲基)噻唑-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
該化合物係根據實例36B中所述之程序製備。反應混合物用DCM稀釋，用NaHCO3飽和水溶液、水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且蒸發。粗產物在ISCO上使用RediSep 4g管柱(0至15% MeOH-DCM)純化，得到呈無色油狀之所需產物(0.094g，85%)。LCMS(APCI)：C15H19N2O2S[M+H]+ m/z之計算值291.109，實驗值291.1。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.91-7.96(m,J=8.2Hz,2H),7.46-7.51 (m,J=8.2Hz,2H),4.73(d,J=5.9Hz,2H),3.14(br.s.,3H),3.01(br.s.,3H),2.89(q,J=7.7Hz,2H),2.40(t,J=5.9Hz,1H),1.34(t,J=7.6Hz,3H)。
實例44. 4-(5-乙基-4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
標題化合物係根據關於合成實例36所述之程序製備。粗產物懸浮於CH3CN中，音波處理且過濾，之後在ISCO上使用RediSep 4g管柱(0至70% EtOAc-DCM)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.059g，49%)。LC(方法C)：2.409分鐘。HRMS(ESI)：C29H28N5O5S2[M+H]+ m/z之計算值590.145，實驗值590.1505。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.94-8.00(m,J=8.2Hz,2H),7.84(s,1H),7.46-7.52(m,J=7.8Hz,2H),7.04(s,1H),6.71(d,J=0.8Hz,1H),6.58(d,J=2.0Hz,1H),5.32(s,2H),4.21(s,3H),3.86(s,3H),3.14(br s,3H),2.95-3.06(m,5H),1.35(t,J=7.6Hz,3H)。
實例45 4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸第三丁酯
45A. (2-溴-5-甲基噻唑-4-基)甲醇
該化合物係根據實例37A中所述之程序製備。反應混合物用MeOH(10mL)淬滅且在室溫下攪拌10分鐘。接著減壓濃縮混合物且殘留物溶解於DCM中，用NaHCO3飽和水溶液、水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且蒸發，得到呈無色油狀之所需產物(0.843g，96%)。LCMS(APCI)：C5H7BrNOS[M+H]+ m/z之計算值207.94，實驗值208.0。
45B. 2-溴-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑
該化合物係根據實例37B中所述之程序製備。粗產物在ISCO上使用RediSep 40g管柱(50至100% DCM-己烷)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(0.682g，52%)。LCMS(APCI)：C11H21BrNOSSi[M+H]+ m/z之計算值322.03，實驗值322.0。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：4.64(s,2H),2.34(s,3H),0.81(s,9H),0.00(s,6H)。
45C. 4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸第三丁酯
在可密封小瓶中，將(4-(第三丁氧基羰基)苯基)酸(0.611g，2.75mmol)及2-溴-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑(0.682g，2.116mmol)於甲苯(34mL)及乙醇(9.3mL)中之懸浮液用2M碳酸鈉水溶液(1.27mL，2.54mmol)處理且接著用氮氣吹掃5分鐘。向此混合物中添加二氯化[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II).DCM(0.091g，0.133mmol)，密封小瓶且混合物在95℃下加熱4小時。冷卻之反應混合物用乙酸乙酯-碳酸氫鈉飽和水溶液分配且分離有機相，用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且在真空中蒸發。殘留物在矽膠上層 析(ISCO，溶離梯度含二氯甲烷之己烷)，得到0.654g(74%)標題化合物。LC(方法A)：2.966分鐘。HRMS(ESI)：C22H34NO3SSi[M+H]+ m/z之計算值420.2029；實驗值420.2038。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.97-8.10(m,2H),7.85-7.97(m,2H),4.86(s,2H),2.54(s,3H),1.62(s,9H),0.94(s,9H),0.14(s,6H)。
45D. 4-(4-(羥甲基)-5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸第三丁酯
標題化合物係根據實例37D中所述之方法製備。LC(方法A)：2.225分鐘。HRMS(ESI)：C16H20NO3S[M+H]+ m/z之計算值306.1164；實驗值306.1161。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.99-8.07(m,2H),7.87-7.99(m,2H),4.74(d,J=5.77Hz,2H),2.50(s,3H),2.35(t,J=5.77Hz,1H),1.62(s,9H)。
實例45. 4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸第三丁酯
標題化合物係根據實例36中所述之一般光延偶合程序製備。LC(方法A)：2.761分鐘。HRMS(ESI)：C30H29N4O6S2[M+H]+ m/z之計算值605.1529；實驗值605.1518。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.00-8.07(m,2H),7.92-7.99(m,2H),7.84(s,1H),7.06(s,1H),6.69-6.73(m,1H),6.55-6.59(m,1H),5.34(s,2H),4.21(s,3H),3.85(s,3H),2.59(s,3H),1.62(s,9H)。
實例46. 4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸
標題化合物係根據實例39D中所述之一般脫保護方法由上述實例45製備。LC(方法A)：2.436分鐘。HRMS(ESI)：C26H21N4O6S2[M+H]+ m/z之計算值549.0903；實驗值549.0898。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：13.07(br s,1H),8.30(s,1H),7.92-8.01(m,4H),6.87(s,1H),6.76-6.79(m,1H),6.60-6.64(m,1H),5.27(s,2H),4.13(s,3H),3.75(s,3H),2.52(s,3H)。
實例47. 4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺
標題化合物係根據實例39中所述之一般醯胺偶合方法由實例46製備。LC(方法A)：2.412分鐘。HRMS(ESI)：C28H23F3N5O5S2[M+H]+ m/z之計算值630.1093；實驗值630.1092。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.99(d,J=8.22Hz,2H),7.76-7.88(m,3H),7.03(s,1H),6.69(s,1H),6.54(s,1H),6.32(t,J=6.46Hz,1H),5.31(s,2H),4.06-4.22(m,5H),3.83(s,3H),2.57(s,3H)。
實例48. N-(氰基甲基)-4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)-N-甲基苯甲醯胺
標題化合物係根據實例39中所述之一般醯胺偶合方法由實例46 製備。LC(方法A)：2.327分鐘。HRMS(ESI)：C29H25N6O5S2[M+H]+ m/z之計算值601.1328；實驗值601.1328。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.00(m,2H),7.84(s,1H),7.52-7.59(m,2H),7.05(s,1H),6.69-6.74(m,1H),6.53-6.59(m,1H),5.33(s,2H),4.48(br s,2H),4.21(s,3H),3.86(s,3H),3.19(s,3H),2.59(s,3H)。
實例49. 4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)-N-甲基苯甲醯胺
標題化合物係根據實例39中所述之一般醯胺偶合方法由實例46製備。LC(方法A)：2.364分鐘。HRMS(ESI)：C27H24N5O5S2[M+H]+ m/z之計算值562.1219；實驗值562.1215。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.98(d,J=8.22Hz,2H),7.78-7.86(m,3H),7.05(s,1H),6.65-6.76(m,1H),6.53-6.59(m,1H),6.12-6.24(m,1H),5.33(s,2H),4.21(s,3H),3.85(s,3H),3.05(d,J=5.09Hz,3H),2.58(s,3H)。
製備醇
以下其他醇係根據實例36至49中所述之程序製備。
實例50至82
以下其他實例已使用上文所揭示之方法製備、分離及表徵。
實例83 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(1-(2-苯基噻唑-4-基)乙氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
83A. 2-苯基噻唑-4-甲酸
將2-苯基噻唑-4-甲酸乙酯(實例4B，3.046g，13.06mmol)於甲醇(20mL)中之溶液用經2分鐘逐滴添加之NaOH(1.044g，26.1mmol)於水(10mL)中之溶液處理且所得溶液在室溫下攪拌1小時。接著減壓蒸發甲醇且殘留糊狀物用水(30mL)及乙酸乙酯(200mL)之混合物稀釋。pH值用濃鹽酸調至約3，分離有機相且水相用乙酸乙酯(2×150mL)再萃取。合併之有機萃取液用鹽水(3×35mL)洗滌且經無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮溶劑後，所得固體殘留物在真空中乾燥18小時，得到2.629g(98%)呈白色結晶固體狀之標題化合物。LC(方法A)：1.842分鐘。HRMS(ESI)C10H8NO2S[M+H]+ m/z之分析計算值206.027；實驗值206.0266。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：8.30(s,1H),7.94-8.05(m,2H),7.4-7.55(m,3H)。
83B. N-甲氧基-N-甲基-2-苯基噻唑-4-甲醯胺
將2-苯基噻唑-4-甲酸(1.00g，4.87mmol)於二氯甲烷(20mL)中之混合物用草醯氯(1.237g，9.75mmol)及1滴N,N-二甲基甲醯胺處理且所得混合物在22℃下攪拌4小時。減壓蒸發溶劑且殘留固體與甲苯 (10mL)共蒸發。此固體用二氯甲烷(10mL)稀釋且經2分鐘逐滴添加至N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.713g，7.31mmol)及三乙胺(2.03mL，14.62mmol)於二氯甲烷(20mL)中之冰冷混合物中。接著移除冷卻浴且具有白色沈澱之混合物在室溫下攪拌1小時。藉由添加碳酸氫鈉飽和水溶液(30mL)及二氯甲烷(200mL)淬滅反應混合物。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮，得到澄清油狀物。此油狀物在矽膠上層析(甲苯-乙酸乙酯；8：2至7：3溶離)，得到1.054g(87%)呈澄清油狀之標題化合物。LC(方法A)：2.022分鐘。HRMS(ESI)C12H13N2O2S[M+H]+ m/z之分析計算值249.0692；實驗值249.0694。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：8.03(s,1H),7.91-8.01(m,2H),7.39-7.55(m,3H),3.90(s,3H),3.51(br s,3H)。
83C. 1-(2-苯基噻唑-4-基)乙酮
在0℃下，將N-甲氧基-N-甲基-2-苯基噻唑-4-甲醯胺(1.00g，4.03mmol)於無水四氫呋喃(20mL)中之溶液用溴化甲基鎂(1M之丁醚溶液，6.0mL，6.0mmol)經2分鐘逐滴處理。所得淺黃色溶液在0℃下攪拌30分鐘且接著反應混合物藉由添加至冰(約200g)及濃鹽酸(2mL)之混合物中來淬滅。水相用乙酸乙酯萃取且有機萃取液用碳酸氫鈉飽和水溶液及鹽水洗滌。有機相經無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮，得到白色固體。此固體在矽膠上層析(用0-5%乙酸乙酯-甲苯溶離)，得到0.806g(98%)呈無色稜柱狀之標題化合物。LC(方法A)：2.017分鐘。HRMS(ESI)C11H10NOS[M+H]+ m/z之分析計算值204.0478；實驗值204.0484。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：8.14(d,J=1.6Hz,1H),7.95-8.05(m,2H),7.43-7.57(m,3H),2.76(d,J=1.6Hz,3H)。
83D. 1-(2-苯基噻唑-4-基)乙醇
將1-(2-苯基噻唑-4-基)乙酮(0.410g，2.017mmol)於無水四氫呋喃(5mL)中之溶液冷卻至0℃且依序用硼氫化鈉(0.114g，3.03mmol)及甲醇(0.040mL，1.0mmol)處理。所得紫色混合物在0℃下攪拌15分鐘且接著在23℃下攪拌5小時。混合物在冰中再冷卻且逐滴用1mL 50%乙酸水溶液處理。混合物接著在乙酸乙酯(200mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。分離有機相，用飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且減壓蒸發，得到黃色漿液。此物質在矽膠上層析(用20-40%乙酸乙酯-甲苯溶離)，得到0.392g(95%)呈淺黃色漿液之標題物質。LC(方法A)：1.874分鐘。HRMS(ESI)C11H12NOS[M+H]+ m/z之分析計算值206.0634；實驗值206.0638。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ ppm：7.9-8.0(m,2H),7.4-7.5(m,3H),7.12(s,1H),5.05(q,J=6.3Hz,1H),2.87(br s,1H),1.63(d,J=6.3Hz,3H)。
實例83. 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(1-(2-苯基噻唑-4-基)乙氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
在22℃下且在氮氣下，將6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H，0.080g，0.252mmol)及1-(2-苯基噻唑-4-基)乙醇(0.062g，0.303mmol)於無水四氫呋喃(10mL)中之混合物用整份添加之三正丁基膦(0.157mL，0.63mmol)處理，隨後用經30分鐘逐滴添加之1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.083g，0.328mmol)於四氫呋喃(4mL)中之溶液處理。再在22℃下2小時後，使反應混合物在二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉之間分配。有機相用鹽水洗 滌，經無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮，得到玻璃狀殘留物。在矽膠上層析(含乙酸乙酯之二氯甲烷溶離梯度)，用乙腈濕磨後得到0.078g(61%)呈白色固體狀之標題化合物。LC(方法A)：2.596分鐘。HRMS(ESI)C25H20N4O5S2[M+H]+ m/z之分析計算值505.0999；實驗值505.1001。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.95-8.0(m,2H),7.86(s,1H),7.40-7.50(m,3H),7.23(s,1H),7.14(s,1H),6.68(br d,1H),6.39(d,J=2.0Hz,1H),5.73(q,J=6.5Hz,1H),4.22(s,3H),3.79(s,3H),1.82(d,J=6.5Hz,3H)。
實例84 4-(5-氯-4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)噻唑-2-基)嗎啉
84A. 2-(N-嗎啉基)噻唑-4-甲酸甲酯及2-(N-嗎啉基)噻唑-4-甲酸乙酯
將嗎啉(3.0mL，34.2mmol)於EtOH(50mL)中之溶液用2-溴噻唑-4-甲酸甲酯(1.65g，7.43mmol)及DIEA(6.8mL，39.4mmol)處理且使所得混合物在N2下回流18小時。接著減壓濃縮反應混合物且殘留物在ISCO上使用RediSep 24g管柱(0至30% EtOAc-DCM)純化，得到呈黃色油狀之產物(1.22g，72%；甲基酯及乙基酯之混合物)。此混合物以原樣用於下一步驟中。LCMS(APCI)：C10H15N2O3S[M+H]+ m/z之計算值277.03，實驗值277.1；LCMS(APCI)：C9H13N2O3S[M+H]+ m/z之計算值229.06，實驗值229.1。
84B. 5-氯-2-(N-嗎啉基)噻唑-4-甲酸乙酯及5-氯-2-(N-嗎啉基)噻唑-4-甲酸甲酯
在22℃下，將2-(N-嗎啉基)噻唑-4-甲酸乙基酯及甲基酯(1.22g，5.04mmol)於DCM-CHCl3-乙酸混合物(1：1：1,9mL)中之混合物用N-氯丁二醯亞胺(0.807g，6.04mmol)處理。所得混合物在室溫下攪拌2小時，接著再添加NCS(0.050g)且混合物在40℃下攪拌18小時。接著添加矽藻土且濃縮混合物。添加DCM，隨後添加NaHCO3飽和水溶液且分離有機層，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且蒸發至乾。殘留物在ISCO上使用RediSep 24g管柱(0至30% EtOAc-DCM)純化，得到呈白色固體狀之標題酯(0.746g，54%)。此混合物以原樣用於下一步驟中。LCMS(APCI)：C10H14ClN2O3s[M+H]+ m/z之計算值277.03，實驗值277.1；LCMS(APCI)：C9H12ClN2O3S[M+H]+ m/z之計算值263.02，實驗值263.0。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：4.38(q,J=7.0Hz,1H),3.91(s,1H),3.76-3.83(m,4H),3.40-3.49(m,4H),1.40(t,J=7.0Hz,2H)。
84C. (5-氯-2-(N-嗎啉基)噻唑-4-基)甲醇
將2-(N-嗎啉基)噻唑-4-甲酸乙基酯及甲基酯(0.746g，2.70mmol)於Et2O(50mL)中之混合物在-78℃下冷卻且用LAH(0.307g，8.09mmol)處理。接著移除冷卻浴且所得混合物在室溫下攪拌2.5小時。反應混合物在-78℃下再冷卻且藉由經5分鐘逐滴添加乙酸乙酯(5mL)來淬滅。10分鐘後，經5分鐘逐滴添加水(8.0mL)，接著添加1N NaOH 水溶液(8.5mL)且最後添加水(10mL)。移除冷卻浴且在室溫下攪拌非均質混合物，直至其變為白色(約30分鐘)。接著過濾懸浮液且濾餅用乙醚(10mL)洗滌。合併之濾液用鹽水洗滌且經無水硫酸鎂乾燥。蒸發得到呈灰白色固體狀之所需化合物(0.249g，39%)。此物質以原樣用於下一步驟中。LCMS(APCI)：C8H12ClN2O2S[M+H]+ m/z之計算值235.02，實驗值235.1。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：4.52(d,J=5.7Hz,2H),3.76-3.84(m,4H),3.37-3.44(m,4H),2.32(t,J=5.7Hz,1H)
實例84. 4-(5-氯-4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)噻唑-2-基)嗎啉
將6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H，0.070g，0.22mmol)及(5-氯-2-(N-嗎啉基)噻唑-4-基)甲醇(0.057g，0.24mmol)添加至25mL圓底燒瓶中，接著用N2沖洗。接著添加無水THF(4mL)及三正丁基膦(0.14mL，0.55mmol)且反應混合物經1小時逐滴用1,1'(偶氮二羰基)二哌啶(0.139g，0.55mmol)於無水THF(3.5mL)中之溶液處理。所得米色懸浮液在室溫下再2攪拌2小時且接著將其用EtOAc稀釋，用NaHCO3及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且蒸發至乾。殘留物在ISCO上使用RediSep 4g管柱(0至40% EtOAc-DCM)純化。所得固體懸浮於MeOH中，音波處理，過濾且在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.082g，70%)。LC(方法C)：2.366分鐘。HRMS(ESI)：C22H21ClN5O5S2[M+H]+ m/z之計算值534.059，實驗值534.0719。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm： 7.83(s,1H),7.08(s,1H),6.70(d,J=1.6Hz,1H),6.51(d,J=1.6Hz,1H),5.05(s,2H),4.21(s,3H),3.85(s,3H),3.77-3.83(m,4H),3.39-3.46(m,4H)。
實例85 6-(4-((5-氯-2-苯基噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
85A. 2-苯基噻唑-4-甲酸乙酯
將硫代苯甲醯胺(3.00g，21.87mmol)於EtOH(70mL)中之溶液逐滴用溴代丙酮酸乙酯(5.10g，26.2mmol)處理且在室溫下攪拌30分鐘，之後在回流下加熱1.5小時。冷卻之混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，洗滌(NaHCO3水溶液、鹽水)，經無水MgSO4乾燥且蒸發。殘留物在ISCO上使用RediSep 80g管柱(10至20% EtOAc-己烷)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(4.82g，94%)。LCMS(APCI)：C12H12NO2S[M+H]+ m/z之計算值234.05，實驗值234.1。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：8.14-8.19(m,1H),7.98-8.07(m,2H),7.41-7.51(m,3H),4.46(q,J=7.2Hz,2H),1.44(t,J=7.2Hz,3H)。
85B. 5-氯-2-苯基噻唑-4-甲酸乙酯
根據以上實例84B中所述之方法處理2-苯基噻唑-4-甲酸乙酯(0.300g，1.29mmol)。粗殘留物在ISCO上使用RediSep 24g管柱(0至30% EtOAc-己烷)純化，得到呈無色油狀之標題物質(0.066g，19%)。LCMS(APCI)：C12H11ClNO2S[M+H]+ m/z之計算值268.01，實驗值268.0。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.87-7.94(m,2H),7.42-7.50(m,3H),4.48(q,J=7.0Hz,2H),1.46(t,J=7.1Hz,3H)。
85C. (5-氯-2-苯基噻唑-4-基)甲醇
根據實例5B中所述之方法還原5-氯-2-苯基噻唑-4-甲酸乙酯(0.066g，0.25mmol)，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(0.048g，86%)。LCMS(APCI)：C10H9ClNOS[M+H]+ m/z之計算值226.00，實驗值226.0。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.86(dd,J=6.5,2.2Hz,2H),7.39-7.50(m,3H),4.77(s,2H),2.39(br s,1H)。
實例85. 6-(4-((5-氯-2-苯基噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
使6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H，0.058g，0.18mmol)與(5-氯-2-苯基噻唑-4-基)甲醇(0.041g，0.18mmol)如實例36中所述反應。粗殘留物在ISCO上使用RediSep Gold 12g管柱(5至20% EtOAc-DCM)純化且所得產物用CH3CN-MeOH濕磨。所得固體在ISCO上使用RediSep 4g管柱(0至10% EtOAc-DCM)再純化，得到呈淺黃色固體狀之純標題化合物(0.048g，50%)。LC(方法C)：2.569分鐘。LCMS(APCI)：C24H18ClN4O4S2 [M+H]+ m/z之計算值525.04，實驗值525.10。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.86(dt,J=3.8,3.0Hz,2H),7.81(s,1H),7.39-7.46(m,3H),7.06(s,1H),6.70(s,1H),6.55(d,J=2.0Hz,1H),5.28(s,2H),4.18(s,3H),3.84(s,3H)。
實例86 4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-(三氟甲基)噻唑-2-基)嗎啉
86A. 2-(N-嗎啉基)-5-(三氟甲基)噻唑-4-甲酸甲酯
此產物係採用D.A.Nagib及W.C.MacMillan(Nature,2011,480,224)所述之方法製備。因此，在50mL圓底燒瓶中裝入2-(N-嗎啉基)噻唑-4-甲酸甲酯(0.200g，0.876mmol)[參看實例84A]、磷酸氫二鉀(1.831g，10.51mmol)[預先在真空中在105℃下乾燥隔夜]及水合二氯參(1,10-啡啉)-釕(II)(0.030g，0.04mmol)且混合物在真空下保持10分鐘。燒瓶接著用氮氣沖洗，裝入乙腈(10mL)，在低真空下脫氣2分鐘且接著再用氮氣沖洗。接著一次性添加三氟甲烷磺醯氯(0.742mL，7.01mmol)且攪拌橙色懸浮液並用13W Globe螢光燈泡照射24小時。反應混合物接著藉由添加至乙酸乙酯(200mL)與水(50mL)之混合物中來淬滅。分離有機相，依序用碳酸氫鈉飽和水溶液(20mL)及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且減壓蒸發。所得淺黃色油狀殘留物在矽膠上層析(用二氯甲烷-乙酸乙酯溶離，90：10)，得到0.189g(72%)呈較 長白色板狀之標題物質。LC(方法A)：2.047分鐘。HRMS(ESI)：C10H12F3N2O3S[M+H]+ m/z之分析計算值297.0515；實驗值297.0526。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：3.94(s,3H),3.78-3.87(m,4H),3.50-3.59(m,4H)。
86B. (2-(N-嗎啉基)-5-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲醇
在氮氣下，將2-(N-嗎啉基)-5-(三氟甲基)噻唑-4-甲酸甲酯(0.177g，0.597mmol)於四氫呋喃(4mL)中之溶液冷卻至0℃且用甲醇(0.048mL，1.19mmol)處理，隨後用一次性添加之硼氫化鋰(0.026g，1.195mmol)處理。30分鐘後，移除冷卻浴且所得渾濁溶液在室溫下攪拌2.5小時。反應混合物在冰中再冷卻，用50%乙酸水溶液(2滴)淬滅且用乙酸乙酯(100mL)稀釋。此混合物用飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。所得白色固體殘留物在矽膠上層析(用乙酸乙酯溶離)，得到0.144g(90%)呈白色固體狀之標題物質。LC(方法A)：1.833分鐘。HRMS(ESI)：C9H12F3N2O2S[M+H]+ m/z之分析計算值269.0566；實驗值269.0573。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：4.62(d,J=5.9Hz,2H),3.82(d,J=5.0Hz,4H),3.51(d,J=5.0Hz,4H),2.57(t,J=5.9Hz,1H)。
實例86. 4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-(三氟甲基)噻唑-2-基)嗎啉
在22℃下且在氮氣下，將6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1- b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H,0.080g，0.252mmol)及2-(N-嗎啉基)-5-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲醇(0.074g，0.277mmol)於無水四氫呋喃(10mL)中之混合物用整份添加之三正丁基膦(0.128g，0.63mmol)處理，隨後用經30分鐘逐滴添加之1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.102g，0.403mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液處理。再在22℃下2小時後，使反應混合物在二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉之間分配。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮，得到玻璃狀殘留物。在矽膠上層析(含乙酸乙酯之二氯甲烷溶離梯度)，在乙腈中濕磨後得到0.104g(73%)呈白色固體狀之標題化合物。LC(方法A)：2.576分鐘。HRMS(ESI)：C23H21F3N5O5S2[M+H]+ m/z之分析計算值568.0931；實驗值568.0978。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.84(s,1H),7.06(s,1H),6.71(br.s,1H),6.47(d,J=1.6Hz,1H),5.13(s,2H),4.21(s,3H),3.85(s,3H),3.79-3.84(m,4H),3.48-3.55(m,4H)。
實例87 4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-胺
87A. 2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-甲基噻唑-4-甲酸甲酯
將2-胺基-5-甲基噻唑-4-甲酸甲酯(1.00g，5.81mmol)於四氫呋喃(20mL)中之溶液用一次性添加之二碳酸二第三丁酯(1.27g，5.81 mmol)處理，隨後用三乙胺(1.619mL，11.61mmol)及DMAP(0.040g，0.327mmol)處理。所得溶液在22℃下攪拌18小時。反應混合物接著用乙酸乙酯(200mL)及水(50mL)稀釋且有機相依序用水、冷0.1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌且經無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，得到澄清油狀物，在矽膠上對其進行層析(用甲苯-乙酸乙酯8：2至7：3溶離)，得到1.319g(83%)呈淺黃色固體狀之標題物質。LC(方法A)：2.049分鐘。LCMS(APCI)：C11H15N2O4S[M-H]- m/z之分析計算值271；實驗值271。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：8.24(br.s.,1H),3.90(s,3H),2.69(s,3H),1.53(s,9H)。
87B. 2-((第三丁氧基羰基)(2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)-5-甲基噻唑-4-甲酸甲酯及(Z)-2-((第三丁氧基羰基)亞胺基)-3-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-甲基-2,3-二氫噻唑-4-甲酸甲酯
在22℃下，將2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-甲基噻唑-4-甲酸甲酯(1.18g，4.33mmol)及(2,4-二甲氧基苯基)甲醇(0.802g，4.77mmol)於無水四氫呋喃(40mL)中之混合物用一次性添加之三正丁基膦(2.67mL，10.83mmol)處理，隨後用經40分鐘逐滴添加之1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(2.187g，8.67mmol)於四氫呋喃(25mL)中之溶液處理。混合物再攪拌2小時且接著使其在乙酸乙酯(250mL)與碳酸氫鈉飽和水溶液(20mL)之間分配。分離有機相，用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮，得到凝膠狀殘留物。在矽膠上層析(用0-5%乙酸乙酯-甲苯溶離)，得到0.993g(54%)呈白色固體狀之2-((第三丁氧基羰基)(2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)-5-甲基噻唑-4-甲酸甲酯。LC(方法A)： 2.388分鐘。HRMS(ESI)：C20H27N2O6S[M+H]+ m/z之分析計算值423.1584；實驗值423.1474。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：6.96(d,J=8.2Hz,1H),6.43(寬單峰，1H),6.38(br d,J=8.2Hz,1H),5.28(s,2H),3.86(s,3H),3.79(s,3H),3.78(s,3H),2.66(s,3H),1.43(s,9H)。進一步溶離得到0.287g(16%)呈白色固體狀之(Z)-2-((第三丁氧基羰基)亞胺基)-3-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-甲基-2,3-二氫噻唑-4-甲酸甲酯。LC(方法A)：2.310分鐘。HRMS(ESI)：C20H27N2O6S[M+H]+ m/z之分析計算值423.1584；實驗值423.1481。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：6.84(d,J=8.2Hz,1H),6.34-6.40(m,2H),5.58(s,2H),3.77(s,3H),3.76(s,3H),3.73(s,3H),2.42(s,3H),1.55(s,9H)。
87C. 2,4-二甲氧基苯甲基(4-(羥甲基)-5-甲基噻唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下且在氮氣下，將2-((第三丁氧基羰基)(2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)-5-甲基噻唑-4-甲酸甲酯(0.650g，1.538mmol)於四氫呋喃(15mL)中之溶液冷卻且用甲醇(0.124mL，3.08mmol)處理，隨後用一次性添加之硼氫化鋰(0.134g，6.15mmol)處理。10分鐘後，移除冷卻浴且所得渾濁溶液在室溫下攪拌6小時。反應混合物在冰中再冷卻且用50%乙酸水溶液(1mL)淬滅。氫氣放出停止後，反應混合物用二氯甲烷(250mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌且接著經無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮後，所得固體殘留物在矽膠上層析(二氯甲烷-乙酸乙酯95：5至9：1溶離)，得到0.488g(80%)呈白色固體狀之標題物質。LC(方法A)：2.213分鐘。HRMS(ESI)：C19H27N2O5S[M+H]+ m/z之分析計算值395.1635；實驗值395.1627。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm： 6.91(d,J=8.5Hz,1H),6.45(d,J=2.1Hz,1H),6.38(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),5.23(s,2H),4.49(d,J=5.8Hz,2H),3.82(s,3H),3.78(s,3H),2.32(t,J=5.8Hz,1H),2.29(s,3H),1.46(s,9H)。
87D. 2,4-二甲氧基苯甲基(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在22℃下，將6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H，0.378g，1.19mmol)及2,4-二甲氧基苯甲基(4-(羥甲基)-5-甲基噻唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.469g，1.19mmol)於無水四氫呋喃(30mL)中之混合物用整份添加之三正丁基膦(0.88mL，3.57mmol)處理，隨後用經40分鐘逐滴添加之1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.450g，1.785mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液處理。再在22℃下2小時後，使反應混合物在二氯甲烷(300mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮，得到玻璃狀殘留物。在矽膠上層析(用0-5%乙酸乙酯-二氯甲烷溶離)，得到0.622g(75%)呈白色固體狀之標題物質。LC(方法A)：2.703分鐘。HRMS(ESI)：C33H36N5O8S2[M+H]+ m/z之分析計算值694.2005；實驗值694.2006。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.83(s,1H),7.01(s,1H),6.95(d,J=8.5Hz,1H),6.67(s,1H),6.47(br s,1H),6.43(d,J=2.2Hz,1H),6.37(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),5.26(s,2H),5.11(s,2H),4.21(s,3H),3.80(s,3H),3.79(s,3H),3.78(s, 3H),2.41(s,3H),1.44(s,9H)。
實例87. 4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-胺
向2,4-二甲氧基苯甲基(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.643g，0.927mmol)及1,2,3,4,5-五甲基苯(2.40g，16.19mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物中整份添加2,2,2-三氟乙酸(15mL，196mmol)且所得澄清溶液在23℃下攪拌3小時。接著減壓蒸發揮發性物質且使殘留物在二氯甲烷(500mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。分離水相且用二氯甲烷(2×50mL)反萃取且合併之有機萃取液用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且減壓蒸發，得到白色殘留物。此固體殘留物在矽膠上層析(用1-5% MeOH-二氯甲烷溶離)，得到0.351g(85%)呈白色固體狀之標題化合物。LC(方法A)：2.189分鐘HRMS(ESI)：C19H18N5O4S2[M+H]+ m/z之分析計算值444.0795；實驗值444.0797。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：8.37(s,1H),6.89(s,1H),6.80(s,1H),6.74(br s,2H),6.57(d,J=1.6Hz,1H),4.93(s,2H),4.20(s,3H),3.80(s,3H),2.26(s,3H)。
實例88 4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-2-(N-嗎啉基)噻唑-5-甲醛
88A. 4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)嗎啉
在50mL壓力小瓶中，將2-溴-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑(實例37B，2.46g，7.98mmol)及嗎啉(3.13mL，35.9mmol)於THF(7mL)中之混合物在83℃下加熱48小時。接著減壓蒸發冷卻之混合物且殘留物用乙酸乙酯(200mL)稀釋且依序用水、冷0.1N HCl、飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌。經無水硫酸鎂乾燥後，蒸發溶劑且所得淡黃色油狀殘留物藉由在Isco上急驟層析(40g濾筒，用0-9%乙酸乙酯-DCM溶離)純化，得到黃色油狀物(1.98g，79%)。此油狀物在真空中蒸餾(Kugelrohr)，得到1.85g(74%)呈淡黃色油狀之標題化合物：沸點105-115℃/0.04托。LC(方法F)：2.205分鐘。HRMS(ESI)：C14H27N2O2SSi[M+H]+ m/z之計算值315.156，實驗值315.158。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：6.47(t,J=1.5Hz,1H),4.67(d,J=1.5Hz,2H),3.74-3.90(m,4H),3.39-3.51(m,4H),0.95(s,9H),0.11(s,6H)。
88B. 4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-(N-嗎啉基)噻唑-5-甲醛
在氮氣下，將4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)嗎啉(0.400g，1.272mmol)於無水THF(10mL)中之溶液冷卻至 -78℃且接著經10分鐘逐滴添加BuLi之溶液(1.6M之己烷溶液，1.11ml，1.780mmol)。所得混合物在-78℃下攪拌30分鐘且接著逐滴添加無水DMF(0.591mL，7.63mmol)。混合物在-78℃下攪拌2小時且接著升溫至室溫。反應完成(LC)後，添加NH4Cl飽和水溶液(3mL)且所得混合物在20℃下攪拌10分鐘，接著在DCM(50mL)中稀釋且用鹽水洗滌。乾燥(MgSO4)有機相且蒸發，且殘留物在ISCO上使用RediSep 12g管柱(60至100% DCM-己烷)純化，得到呈亮黃色固體狀之標題產物(0.20g，46%)。LCMS(APCI)：C15H27N2O3SSi[M+H]+ m/z之計算值343.14，實驗值343.1。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：10.22(s,1H),4.91(s,2H),3.78-3.83(m,4H),3.56-3.63(m,4H),0.94(s,9H),0.14(s,6H)。
88C. 4-(羥甲基)-2-(N-嗎啉基)噻唑-5-甲醛
在N2下，向4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-(N-嗎啉基)噻唑-5-甲醛(0.200g，0.584mmol)於無水THF(5mL)中之溶液中逐滴添加TBAF(2.7M之THF溶液，0.427mL，1.168mmol)且混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物接著用DCM稀釋且用NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，且接著其經MgSO4乾燥且蒸發。粗產物在ISCO上使用RediSep 4g管柱(0至15% MeOH-DCM)純化，得到呈黃色固體狀之產物(0.102g，77%)。LCMS(APCI)：C9H13N2O3S[M+H]+ m/z之計算值229.06，實驗值229.1。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：9.88(s,1H),4.84(d,J=5.9Hz,2H),3.78-3.87(m,4H),3.59-3.68(m,4H),2.77(t,J=5.1Hz,1H)。
實例88. 4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-2-(N-嗎啉基)噻唑-5-甲醛
使6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H，0.139g，0.438mmol)與4-(羥甲基)-2-(N-嗎啉基)噻唑-5-甲醛(0.100g，0.438mmol)如實例86中所述反應。在真空中濃縮反應混合物且粗殘留物懸浮於CH3CN中，音波處理並過濾。所得固體在ISCO上使用RediSep Gold 4g管柱(0至60% EtOAc-DCM)純化。所得物質懸浮於CH3CN中，音波處理，過濾且乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.100g，43%)。LC(方法C)：2.287分鐘。HRMS(ESI)：C23H22N5O6S2[M+H]+ m/z之計算值528.093，實驗值528.0988。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：10.15(s,1H),7.85(s,1H),7.03(s,1H),6.74(s,1H),6.45(d,J=1.6Hz,1H),5.36(s,2H),4.22(s,3H),3.85(s,3H),3.81-3.85(m,4H),3.65(t,J=4.7Hz,4H)。
實例89. (4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-2-(N-嗎啉基)噻唑-5-基)甲醇
在50mL燒瓶中，在氮氣氛圍下將4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-2-(N-嗎啉基)噻唑-5-甲醛(0.088g，0.167mmol)於無水THF(10mL)中之溶液冷卻至0℃且用MeOH(6.75μl，0.167mmol)隨後LiBH4(3.63mg，0.167mmol)處理。所得混合物在0℃下攪拌1小時，之後用MeOH(5mL)淬滅且在室溫下攪拌10分鐘。接著反應混合物用DCM稀釋，用NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且蒸發。殘留物在ISCO上使用RediSep 4g管柱(0至100% EtOAc-DCM)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.084g，95%)。LC(方法C)：2.062分鐘。HRMS(ESI)：C23H24N5O6S2[M+H]+ m/z之計算值530.109，實驗值530.114。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.84(s,1H),7.04(d,J=0.8Hz,1H),6.72(d,J=0.8Hz,1H),6.48-6.53(m,1H),5.11-5.17(m,2H),4.77-4.83(m,2H),4.26(s,1H),4.21(s,2H),3.79-3.87(m,7H),3.45-3.52(m,4H),1.91(t,J=6.3Hz,1H)。
實例90 4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-(甲氧基甲基)噻唑-2-基)嗎啉
90A. 4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-(N-嗎啉基)噻唑-5-甲酸乙酯
在N2下，在-78℃下冷卻4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)嗎啉(實例88A，0.060g，0.191mmol)於無水THF(2mL)中之溶液且接著逐滴添加正丁基鋰(1.5M之己烷溶液，0.165mL，0.248mmol)。所得淺黃色溶液在相同溫度下攪拌35分鐘且接著逐滴添加氯代甲酸乙酯(0.027mL，0.286mmol)。使所得混合物經2小時升溫至室溫且接著使其在乙酸乙酯與氯化銨飽和水溶液之間分配。分離有機相，用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且在真空中蒸發。殘留物在矽膠上層析(ISCO，含乙酸乙酯之二氯甲烷之溶離梯度)，得到0.065g(88%)標題化合物。LC(方法B)：2.999分鐘。LCMS(APCI)： C17H31N2O4SSi[M+H]+ m/z之計算值387.18；實驗值387.2。
90B. (4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-(N-嗎啉基)噻唑-5-基)甲醇
向4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-(N-嗎啉基)噻唑-5-甲酸乙酯(0.065g，0.168mmol)於四氫呋喃(5mL)中之冰冷溶液中添加甲醇(0.020mL，0.504mmol)，隨後添加硼氫化鋰(0.0073g，0.336mmol)。在0℃下15分鐘後，移除冷卻浴且使反應混合物升溫至周圍溫度，同時攪拌3小時。反應混合物接著用二氯甲烷-氯化銨飽和水溶液分配且分離水相，並用二氯甲烷(x3)反萃取。合併之有機萃取液用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且在真空中蒸發。殘留物在矽膠上層析(ISCO，含乙酸乙酯之二氯甲烷之溶離梯度)，得到0.048g(83%)標題化合物。LC(方法A)：2.017分鐘。HRMS(ESI)：C15H29N2O3SSi[M+H]+ m/z之計算值345.1668；實驗值345.1662。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：4.74(s,2H),4.68(d,J=6.2Hz,2H),3.74-3.84(m,4H),3.36-3.47(m,4H),2.63(t,J=6.2Hz,1H),0.94(s,9H),0.15(s,6H)。
90C. 4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-(甲氧基甲基)噻唑-2-基)嗎啉
在氮氣下，向在-15℃下冷卻之(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-(N-嗎啉基)噻唑-5-基)甲醇(0.048g，0.139mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.5mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%於油中之分散液，0.017g，0.418mmol)且混合物在-15℃至-10℃下攪拌25分鐘。接著添加碘甲烷(0.044mL，0.697mmol)且所得混合物在相同溫度下攪拌4小 時，之後在乙醚與氯化銨飽和水溶液之間分配。分離水相且用乙醚(x3)反萃取，且合併之有機萃取液用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且在真空中蒸發。由此得到標題化合物(0.050g，100%)，不經進一步純化以原樣用於下一步驟中。LC(方法A)：2.224分鐘。HRMS(ESI)：C16H31N2O3SSi[M+H]+ m/z之計算值359.1825；實驗值359.1819。
90D. (5-(甲氧基甲基)-2-(N-嗎啉基)噻唑-4-基)甲醇
在氮氣下，將4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-(甲氧基甲基)噻唑-2-基)嗎啉(0.050g，0.139mmol)於無水四氫呋喃(4mL)中之溶液用三乙胺三氫氟酸鹽(0.136mL，0.837mmol)逐滴處理且所得混合物在室溫下攪拌36小時。反應混合物接著用二氯甲烷-碳酸氫鈉飽和水溶液分配且分離有機相，用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且在真空中蒸發。殘留物在矽膠上層析(ISCO，含乙酸乙酯之二氯甲烷之溶離梯度)，得到0.025g(74%)呈白色結晶固體狀之標題化合物。LC(方法A)：0.933分鐘。HRMS(ESI)：C10H17N2O3S[M+H]+ m/z之計算值245.0960；實驗值245.0954。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：4.55(s,2H),4.49(s,2H),3.77-3.84(m,4H),3.41-3.49(m,4H),3.35(s,3H),2.46(br s,1H)。
實例90. 4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-(甲氧基甲基)噻唑-2-基)嗎啉
標題化合物係根據實例86中所述之一般光延偶合程序製備。LC(方法A)：2.191分鐘。HRMS(ESI)：C24H26N5O6S2[M+H]+ m/z之計算值 544.1325；實驗值544.1322。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.83(s,1H),7.03(s,1H),6.70(d,J=0.78Hz,1H),6.47-6.52(m,1H),5.10(s,2H),4.60(s,2H),4.20(s,3H),3.77-3.89(m,7H),3.43-3.52(m,4H),3.33(s,3H)。
實例91 2-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-2-(N-嗎啉基)噻唑-5-基)丙-2-醇
91A. 2-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-(N-嗎啉基)噻唑-5-基)丙-2-醇
在氮氣下，在-78℃下將4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)嗎啉(實例88A，0.100g，0.318mmol)於無水THF(5mL)中之溶液冷卻且接著經10分鐘逐滴添加n-BuLi之溶液(1.26M之己烷溶液，0.454mL，0.572mmol)。所得混合物在-78℃下攪拌30分鐘且接著逐滴添加無水丙酮(1.0mL，13.62mmol)。使反應混合物升溫至室溫且再攪拌2小時，之後用飽和水溶液NH4Cl(5mL)淬滅。混合物用DCM(50mL)稀釋，用鹽水洗滌，且在減壓濃縮後，粗物質在ISCO上使用RediSep 4g管柱(0至50% EtOAc-DCM)純化，得到呈無色油狀之所需產物(0.040g，25%)，以原樣用於下一步驟中。LC(方法A)：2.072分鐘。LCMS(APCI)：C17H33N2O3SSi[M+H]+ m/z之計算值373.20，實驗值373.20。
91B. 2-(4-(羥甲基)-2-(N-嗎啉基)噻唑-5-基)丙-2-醇
在N2下，向2-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-(N-嗎啉基)噻唑-5-基)丙-2-醇(0.040g，0.107mmol)於無水THF(2mL)中之溶液中逐滴添加三乙胺三氫氟酸鹽(0.105mL，0.644mmol)且混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物接著用DCM稀釋且溶液用NaHCO3水溶液洗滌，經MgSO4乾燥且蒸發。殘留物在ISCO上使用RediSep 4g管柱(0至15% MeOH-DCM)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.019g，69%)。LCMS(APCI)：C11H19N2O3S[M+H]+ m/z之計算值259.104，實驗值259.1。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：4.70(s,2H),3.76-3.83(m,4H),3.36-3.43(m,4H),3.07(br.s.,1H),2.94(br.s.,1H),1.63(s,6H)。
實例91. 2-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-2-(N-嗎啉基)噻唑-5-基)丙-2-醇
使6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H，0.023g，0.074mmol)與2-(4-(羥甲基)-2-(N-嗎啉基)噻唑-5-基)丙-2-醇(0.019g，0.074mmol)如實例86中所述反應。在真空中濃縮反應混合物且殘留物懸浮於CH3CN中，音波處理且過濾。所得固體在ISCO上使用RediSep Gold 4g管柱(0至70% EtOAc-DCM)純化且所得物質懸浮於CH3CN中，音波處理，過濾且乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.005g，13%)。LC(方法C)：2.047分鐘。HRMS (ESI)：C25H28N5O6S2[M+H]+ m/z之計算值558.140，實驗值558.1482。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.84(s,1H),7.03(s,1H),6.68-6.72(m,1H),6.57(d,J=2.0Hz,1H),5.24(s,2H),4.21(s,3H),3.85(s,3H),3.78-3.84(m,4H),3.41-3.47(m,4H),2.89(s,1H),1.64(s,6H)。
實例92 3-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷
92A. 2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)噻唑-4-甲酸甲酯
將雙環嗎啉(0.52mL，4.75mmol)於THF(10mL)中之溶液用2-溴噻唑-4-甲酸甲酯(1.0g，4.24mmol)及DIEA(1.66mL，9.50mmol)處理且使所得混合物在N2下回流18小時。接著減壓濃縮反應混合物且殘留物在ISCO上使用RediSep 24g管柱(0至40% EtOAc-DCM)純化，得到呈黃色膠狀之所需產物(0.740g，62%)。LCMS(APCI)：C11H15N2O3S[M+H]+ m/z之計算值255.07，實驗值255.1。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.48(s,1H),4.48(d,J=2.7Hz,2H),3.89(s,3H),3.58(d,J=12.1Hz,2H),3.37(dd,J=11.9,2.5Hz,2H),1.98-2.07(m,2H),1.86-1.94(m,2H)。
92B. (2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)噻唑-4-基)甲醇
在50mL燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)噻唑-4-甲酸甲酯(0.740g，2.91mmol)於無水THF(15mL)中之溶液冷卻至O℃且用LiBH4(0.127g，5.82mmol)，隨後MeOH(0.24mL，5.82mmol)處理。在0℃下10分鐘後，移除浴槽且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物接著用MeOH(10mL)淬滅，減壓濃縮且殘留物溶解於DCM中並經MgSO4乾燥。減壓移除揮發性物質且殘留物在ISCO上使用RediSep 24g管柱(0至15% MeOH-DCM)純化，得到呈無色油狀之標題醇(0.60g，91%)，在真空中靜置時固化，得到白色固體。LCMS(APCI)：C10H15N2O2S[M+H]+ m/z之計算值227.08，實驗值227.1。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：6.41(s,1H),4.53(s,2H),4.02(dt,J=12.2,6.2Hz,2H),3.49(d,J=11.7Hz,2H),3.30(dd,J=12.1,2.0Hz,2H),2.78(br.s.,1H),1.96-2.03(m,2H),1.88-1.92(m,2H)。
實例92. 3-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷
使6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H，0.070g，0.22mmol)與(2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)噻唑-4-基)甲醇(0.055g，0.24mmol)如實例86中所述反應。粗物質在ISCO上使用RediSep Gold 4g管柱(0至45% EtOAc-DCM)純化 且所得物質用CH3CN濕磨，得到呈膏狀固體狀之標題化合物(0.032g，28%)。LC(方法C)：2.262分鐘。HRMS(ESI)：C24H24N5O5S2[M+H]+ m/z之計算值526.114，實驗值526.124。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：8.37(s,1H),6.98(s,1H),6.92(s,1H),6.82(s,1H),6.56(d,J=2.0Hz,1H),4.42(br.s.,2H),4.20(s,3H),3.80(s,3H),3.47(d,J=11.7Hz,3H),3.14-3.19(m,3H),1.86(d,J=8.2Hz,2H),1.76-1.80(m,2H)。
實例93 3-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]-辛烷
93A. 3-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷
在N2下，向在0℃下冷卻之(2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)噻唑-4-基)甲醇(0.490g，2.165mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加TBDMS-Cl(0.653g，4.33mmol)且接著添加咪唑(0.339g，4.98mmol)。使反應混合物經10分鐘達到室溫且在相同溫度下攪拌18小時。混合物接著在0℃下再冷卻且添加EtOH(2mL)。10分鐘後，使混合物升溫至室溫且接著在EtOAc與NaHCO3飽和水溶液之間分配。有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發。殘留物在ISCO上使用RediSep 12g管柱(0至20% EtOAc-DCM)純化，得到呈無色油狀之所 需產物(0.70g，95%)。LCMS(APCI)：C16H29N2O2SSi[M+H]+ m/z之計算值341.16，實驗值341.2。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：6.30(s,1H),4.55(s,2H),4.32-4.37(m,2H),3.38(d,J=11.7Hz,2H),3.18(dd,J=11.7,2.3Hz,2H),1.84-1.91(m,2H),1.76-1.83(m,2H),0.83(s,9H),0.00(s,6H)。
93B. 3-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷
在氮氣下，將3-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(0.700g，2.055mmol)於無水THF(20mL)中之溶液在-78℃下冷卻且經10分鐘逐滴添加BuLi之溶液(1.6M之己烷溶液，2.70mL，4.32mmol)。所得混合物在-78℃下攪拌30分鐘且接著將其用碘甲烷(0.257mL，4.11mmol)逐滴處理。移除冷卻浴且混合物在室溫下攪拌2小時，之後用NH4Cl飽和水溶液(5mL)淬滅。攪拌10分鐘後，混合物用DCM(100mL)稀釋且用鹽水洗滌。乾燥(MgSO4)有機相且蒸發，且殘留物在ISCO上使用RediSep 24g管柱(0至40% EtOAc-DCM)純化，得到呈黃色油狀之所需產物(0.514g，71%)。LCMS(APCI)：C17H31N2O2SSi[M+H]+ m/z之計算值355.18，實驗值355.2。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：4.55-4.61(m,2H),4.40-4.47(m,2H),3.44(d,J=12.1Hz,2H),3.24(dd,J=12.1,2.3Hz,2H),2.31(s,3H),1.93-2.01(m,2H),1.85-1.93(m,2H),0.92(s,9H),0.10(s,6H)。
93C. (2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-甲基噻唑-4-基)甲醇
在N2下，向3-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-甲基噻 唑-2-基)-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(0.514g，1.450mmol)於無水THF(10mL)中之溶液中逐滴添加三乙胺三氫氟酸鹽(1.3mL，7.98mmol)且混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物接著用MeOH淬滅並減壓濃縮。殘留物在ISCO上使用RediSep 12g管柱(0至15% MeOH-DCM)純化，得到呈灰白色固體狀之標題產物(0.278g，80%)。LCMS(APCI)：C11H17N2O2S[M+H]+ m/z之計算值241.09，實驗值241.1。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：4.35-4.41(m,4H),3.62(t,J=5.7Hz,1H),3.45(d,J=12.1Hz,2H),3.10(dd,J=12.1,2.3Hz,2H),2.26(s,3H),1.86-1.94(m,2H),1.79-1.86(m,2H)。
實例93. 3-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)-8-氧雜-3-氮雜雙環-[3.2.1]-辛烷
使6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H，0.070g，0.22mmol)與(2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-甲基噻唑-4-基)甲醇(0.058g，0.24mmol)如實例86中所述反應。真空濃縮反應混合物且殘留物懸浮於CH3CN中，音波處理且過濾。所得固體在ISCO上使用RediSep Gold 4g管柱(0至70% EtOAc-DCM)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.056g，47%)。LC(方法C)：2.182分鐘。LCMS(APCI)：C25H26N5O5S2[M+H]+ m/z之計算值540.130，實驗值540.1。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：8.33(s,1H),6.87(s,1H),6.78(s,1H),6.57(d,J=1.6Hz,1H),4.96(s,2H),4.37(br.s.,2H),4.17(s,3H),3.77(s,3H),3.37(d,J=11.7Hz,2H), 3.08(dd,J=11.8,2.2Hz,2H),2.28(s,3H),1.78-1.87(m,2H),1.68-1.78(m,2H)。
實例94 4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)嗎啉
94A. 5-甲基-2-(N-嗎啉基)噻唑-4-甲酸甲酯
在氮氣下，將2-溴-5-甲基噻唑-4-甲酸甲酯(2.80g，11.86mmol)及嗎啉(4.5mL，51.7mmol)於THF(10mL)中之溶液在回流下加熱18小時。接著減壓移除揮發性物質且粗產物在ISCO上使用RediSep 40g管柱(0至40% EtOAc-DCM)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.20g，77%)。LCMS(APCI)：C10H15N2O3S[M+H]+ m/z之計算值243.07，實驗值243.1。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：3.89(s,3H),3.77-3.83(m,4H),3.41-3.47(m,4H),2.64(s,3H)。
或者，實例94A，即5-甲基-2-(N-嗎啉基)噻唑-4-甲酸甲酯，製備如下：
94AA. 3-溴-2-側氧基丁酸甲酯
在裝備有機械攪拌器、測溫熱電偶、冷凝管及1L加料漏斗之5L 4頸圓底燒瓶中裝入溴化銅(II)(962g，4310mmol)及乙酸乙酯(2L)。 逐滴添加2-酮基丁酸甲酯(250g，2150mmol)於CHCl3(828mL)中之溶液。連接滌氣器(400mL 1N NaOH)且反應混合物加熱至回流(75℃)。反應物開始呈深綠色且隨著加熱進展，其變為淡綠色，同時形成白色沈澱。回流1小時後，NMR指示反應完成。將反應物冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾。濾液濃縮成油狀物，溶解於二氯甲烷(500mL)中且再經由矽藻土墊過濾。濾液接著通過矽膠墊且用乙酸乙酯溶離。濃縮濾液得到呈黃色油狀之標題溴酮基酯(399g，2040mmol，95%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.18(q,J=6.7Hz,1H),3.94(s,3H),1.83(d,J=6.8Hz,3H)。
94AAA.嗎啉-4-硫代甲醯胺
向嗎啉(199g，2280mmol)於CHCl3(1L)中之溶液中逐滴添加異硫氰酸三甲基矽烷(150g，1140mmol)。幾乎立即形成白色沈澱且在室溫下攪拌反應1小時。接著過濾反應物且所得固體再用CHCl3洗滌且在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之標題硫脲(137g，937mmol，82%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.81-3.71(m,2H),3.17-3.08(m,2H)。
94A. 5-甲基-2-(N-嗎啉基)噻唑-4-甲酸甲酯
向嗎啉-4-硫代甲醯胺(實例94AAA，175g，1200mmol)於甲醇(500mL)中之溶液中裝入3-溴-2-側氧基丁酸甲酯(實例94AA，233g，1200mmol)。反應物接著加熱至回流，保持1小時，冷卻至室溫，且過濾。濃縮濾液且粗產物藉由矽膠層析純化。分離出呈黃色油狀之標 題噻唑(206g，850mmol，71%)。(參看上文關於分析資料所述之程序)。
94B. (5-甲基-2-(N-嗎啉基)噻唑-4-基)甲醇
該化合物係根據關於實例92B所述之方案製備。粗產物在ISCO上使用RediSep Gold 24g管柱(0至50% EtOAc-DCM)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.086g，51%)。LCMS(APCI)：C9H15N2O2S[M+H]+ m/z之計算值215.08，實驗值215.1。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：4.48(d,J=4.7Hz,2H),3.77-3.83(m,4H),3.37-3.43(m,4H),2.30(t,J=4.7Hz,1H),2.28(s,3H)。
實例94. 4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)嗎啉
標題化合物係根據關於實例86所述之方案製備。粗產物在ISCO上使用RediSep 4g管柱(0至40% EtOAc-DCM)純化且所得固體懸浮於MeOH中，音波處理，過濾且乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.094g，53%)。LC(方法C)：2.314分鐘。HRMS(ESI)：C23H24N5O5S2[M+H]+ m/z之計算值514.122，實驗值514.126。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.83(s,1H),7.06(d,J=0.8Hz,1H),6.69(d,J=0.8Hz,1H),6.50(d,J=2.0Hz,1H),5.05(s,2H),4.21(s,3H),3.85(s,3H),3.78-3.84(m,4H),3.39-3.46(m,4H),2.37(s,3H)。
實例95 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((5-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
95A. 4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑
在室溫下，向(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲醇(0.075g，0.376mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中添加咪唑(0.0384g，0.565mmol)，隨後添加第三丁基氯二甲基矽烷(0.071g，0.470mmol)。所得反應混合物在室溫下攪拌18小時且接著將其用甲醇淬滅並減壓濃縮。粗殘留物藉由管柱層析(Isco，24g濾筒)，用含乙酸乙酯之二氯甲烷之梯度(自0至50%)溶離來進行純化，得到純標題化合物(0.102g，86%)。LC(方法A)：2.416分鐘。LCMS(APCI)C15H28NO2SSi[M+H]+ m/z之計算值314.16，實驗值314.2。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：0.11(s,6H),0.94(s,9H),1.82-1.94(m,2H),1.99-2.07(m,2H),3.16-3.26(m,1H),3.53(td,J=2.5,11.7Hz,2H),4.02-4.09(m,2H),4.84(s,2H),7.06(s,1H)。
95B. (5-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲醇
在-78℃下，在氮氣下向4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑(1.38g，4.40mmol)於無水THF(50mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(1.5M之己烷溶液，4.40mL，6.60mmol)。反應混合物在相同溫度下攪拌20分鐘，之後添加碘甲烷(0.826mL，13.20mmol)。所得反應混合物接著經2小時升溫至-20℃且接著將其用 甲醇淬滅並減壓濃縮。所得粗殘留物溶解於二氯甲烷中，用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且蒸發。粗產物(1.44g，100%)以原樣用於下一步驟。LC(方法A)：2.648分鐘。LCMS(APCI)：C16H30NO2SSi[M+H]+ m/z之計算值328.18，實驗值328.2。
在室溫下，向4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑(1.44g，4.40mmol)於THF(30mL)中之溶液中添加TBAF(75%之水溶液，2.381mL，6.60mmol)，且所得混合物在室溫下攪拌2小時。接著再添加1當量TBAF(75%之水溶液，1.587mL，4.40mmol)且再在室溫下持續攪拌3小時。反應混合物用水淬滅且產物用二氯甲烷(3x)萃取。合併之有機萃取液用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。所得粗殘留物藉由管柱層析(Isco，40g濾筒)，用含乙酸乙酯之二氯甲烷之梯度(0至100%)溶離來進行純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.782g，83%)。LC(方法A)：1.255分鐘。LCMS(APCI)：C10H16NO2S[M+H]+ m/z之計算值214.09，實驗值214.2。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：1.59-1.72(m,2H),1.85-1.94(m,2H),2.38(s,3H),3.08-3.20(m,1H),3.43(td,J=1.6,11.3Hz,2H),3.87-3.93(m,2H),4.42(s,2H),4.98(br s,1H)。
95C. 4-(溴甲基)-5-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑
向在0℃下冷卻之(5-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲醇(250m g，1.172mmol)於二氯甲烷(25mL)中之溶液中添加三溴膦(0.055mL，0.586mmol)。攪拌5分鐘後，移除冷卻浴且溶液在室溫下攪拌3小時。反應混合物傾入乙酸乙酯與碳酸氫鈉飽和水溶液之混合物中且有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。所得粗殘留物藉由管柱層析(Isco，12g濾筒)，用含乙酸乙酯之二氯甲烷之混合 物(1：1)溶離來進行純化，得到呈白色固體狀之產物(0.285g，88%)。LC(方法A)：1.828分鐘。LCMS(APCI)：C10H15BrNOS[M+H]+ m/z之計算值276.01，實驗值276.0。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：1.58-1.72(m,2H),1.87-1.96(m,2H),2.39(s,3H),3.10-3.22(m,1H),3.43(td,J=2.0,11.3Hz,2H),3.87-3.94(m,2H),4.70(s,2H)。
實例95. 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((5-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
在氮氣下，向6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H，0.060g，0.189mmol)及4-(溴甲基)-5-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑(0.055g，0.199mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.065g，0.473mmol)且所得混合物在室溫下攪拌1.25小時。粗反應混合物用二氯甲烷溶解，用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。所得粗殘留物藉由管柱層析(Isco，12g濾筒)，用含乙酸乙酯之二氯甲烷之梯度(自0至50%)溶離來進行純化。所得白色固體在乙腈中濕磨，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.050g，52%)。LC(方法A)：2.348分鐘。LCMS(ESI)：C24H25N4O5S2[M+H]+ m/z之計算值513.1266，實驗值513.1299。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：1.62-1.75(m,2H),1.91-1.98(m,2H),2.46(s,3H),3.15-3.25(m,1H),3.45(td,J=1.6,11.3Hz,2H),3.81(s,3H),3.87-3.94(m,2H),4.20(s,3H),5.19(s,2H),6.64(s,1H),6.83(s,1H),6.89(s,1H),8.37(s,1H)。
實例96 4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋 喃-4-基)氧基)甲基)噁唑-2-基)嗎啉
96A. 2-(N-嗎啉基)噁唑-4-甲酸乙酯
向嗎啉(1.5mL，17.22mmol)於無水THF(10mL)中之溶液中添加2-溴噁唑-4-甲酸乙酯(1.00g，4.55mmol)。接著混合物在N2下在95℃下加熱18小時。減壓濃縮反應混合物且粗物質在ISCO上使用RediSep 24g管柱(0至60% EtOAc-DCM)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.02g，99%)。LCMS(APCI)：C10H15N2O4[M+H]+ m/z之計算值227.10，實驗值227.1。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.80(s,1H),4.36(q,J=7.0Hz,2H),3.73-3.81(m,4H),3.51-3.59(m,4H),1.36(t,J=7.1Hz,3H)。
96B. (2-(N-嗎啉基)噁唑-4-基)甲醇
藉由使用實例92B中所述之方案由2-(N-嗎啉基)噁唑-4-甲酸乙酯(1.029g，4.55mmoL)製備該化合物。粗產物混合物在ISCO上使用RediSep Gold 12g管柱(0至15% MeOH-DCM)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.354g，42%)。LCMS(APCI)：C8H13N2O3[M+H]+ m/z之計算值185.09，實驗值185.1。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.18(s,1H),4.48(d,J=5.7Hz,2H),3.73-3.82(m,4H),3.44-3.54(m,4H),2.65(t,J=5.7Hz,1H)。
實例96. 4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噁唑-2-基)嗎啉
標題化合物係根據關於實例86所述之一般程序製備。粗產物在ISCO上使用RediSep Gold 4g管柱(0至80% EtOAc-DCM)純化且所得物質懸浮於CH3CN中，音波處理，過濾且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.060g，56%)。LC(方法C)：2.173分鐘。HRMS(ESI)：C22H22N5O6S[M+H]+ m/z之計算值483.129，實驗值484.132。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.84(s,1H),7.29(s,1H),7.07(s,1H),6.70(s,1H),6.43(d,J=1.6Hz,1H),5.02(s,2H),4.21(s,3H),3.85(s,3H),3.77-3.82(m,4H),3.50-3.55(m,4H)。
實例97 4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噁唑-2-基)嗎啉
97A. 4-(4(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噁唑-2-基)嗎啉
標題化合物係藉由使用關於實例92C所述之方案由(2-(N-嗎啉基)噁唑-4-基)甲醇(0.250g，1.36mmoL)製備。粗產物混合物在ISCO上使用RediSep Gold 12g管柱(0至15% MeOH-DCM)純化，得到呈白色 固體狀之標題化合物(0.354g，42%)。LCMS(APCI)：C14H27N2O3Si[M+H]+ m/z之計算值299.17，實驗值299.2。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.11(t,J=1.4Hz,1H),4.57(d,J=1.6Hz,2H),3.74-3.81(m,4H),3.44-3.50(m,4H),0.91-0.95(m,9H),0.12(s,6H)。
97B. 4-(4-(((第三丁基(乙基)(甲基)矽烷基)氧基)甲基)-5-甲基噁唑-2-基)嗎啉
標題化合物係根據實例93B中所述之方案由4-(4(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噁唑-2-基)嗎啉(0.296g，0.99mmoL)製備。粗產物混合物在ISCO上使用RediSep Gold 12g管柱(0至60% EtOAc-DCM)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(0.127g，32%)。LCMS(APCI)：C16H31N2O3Si[M+H]+ m/z之計算值327.20，實驗值327.2。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：4.53(s,2H),3.73-3.80(m,4H),3.39-3.46(m,4H),2.24(d,J=0.8Hz,3H),0.97-1.04(m,3H),0.91-0.96(m,9H),0.73(s,1H),0.60(s,1H),0.11(s,3H)。
97C. (5-甲基-2-(N-嗎啉基)噁唑-4-基)甲醇
標題化合物係根據實例93C中所述之方案由4-(4(((第三丁基(乙基)(甲基)矽烷基)氧基)甲基)-5-甲基噁唑-2-基)嗎啉(0.124g，0.38mmoL)製備。粗產物混合物在ISCO上使用RediSep Gold 4g管柱(0至15% MeOH-DCM)純化，得到油狀物，將其溶解於DCM(100mL)中且用1N HCl(2×30mL)洗滌。水層用固體Na2CO3鹼化至pH 8且接著將其用DCM(5×20mL)反萃取。合併之有機相經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈游離鹼形式之所需產物(0.035g，34%)。LCMS(APCI)：C9H15N2O3[M+H]+ m/z之計算值199.11，實驗值199.1。1H NMR (CDCl3,400MHz)δ ppm：4.42(br s,2H),3.74-3.81(m,4H),3.41-3.48(m,4H),2.18-2.26(m,4H)。
實例97. 4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噁唑-2-基)嗎啉
使6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H，0.042g，0.13mmol)與(2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-甲基噻唑-4-基)甲醇(0.026g，0.13mmol)如實例86中所述反應。在真空中濃縮反應混合物且殘留物懸浮於CH3CN中，音波處理且過濾。所得固體在ISCO上使用RediSep Gold 4g管柱(0至70% EtOAc-DCM)純化且所得物質懸浮於CH3CN中，音波處理，過濾且乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.022g，34%)。LC(方法C)：2.126分鐘LCMS(APCI)：C23H24N5O6S[M+H]+ m/z之計算值498.14，實驗值498.1。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.84(s,1H),7.05(s,1H),6.70(s,1H),6.45(d,J=2.0Hz,1H),4.95(s,2H),4.21(s,3H),3.85(s,3H),3.77-3.81(m,4H),3.45-3.50(m,4H),2.28(s,3H)。
實例98 3-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噁唑-2-基)-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷
98A. 2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)噁唑-4-甲酸乙酯
向8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(0.292mL，2.65mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加2-溴噁唑-4-甲酸乙酯(0.583g，2.65mmol)，隨後添加DIEA(0.926mL，5.30mmol)。混合物在N2下加熱至回流，保持18小時。接著減壓濃縮冷卻之反應混合物且粗殘留物在ISCO上使用RediSep 24g管柱(0至45% EtOAc-DCM)純化，得到呈淺黃色固體狀之所需產物(0.592g，89%)。LCMS(APCI)：C12H17N2O4[M+H]+ m/z之計算值253.11，實驗值253.1。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.78(s,1H),4.43(d,J=2.2Hz,2H),4.35(q,J=7.2Hz,2H),3.66(d,J=12.4Hz,2H),3.34(dd,J=12.3,2.2Hz,2H),1.92-2.04(m,2H),1.84-1.92(m,2H),1.36(t,J=7.0Hz,3H)。
98B. (2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)噁唑-4-基)甲醇
標題化合物係根據實例92B中所述之方法由2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)噁唑-4-甲酸乙酯製備。粗產物混合物在ISCO上使用RediSep 4g管柱(0至15% MeOH-DCM)純化且所得物質懸浮於MeOH中，音波處理，過濾且乾燥，得到呈白色固體狀之所需產物(0.382g，77%)。LCMS(APCI)：C10H15N2O3[M+H]+ m/z之計算值211.11，實驗值211.1。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.35(s,1H),4.98(t,J=5.5Hz,1H),4.34-4.40(m,2H),4.20(d,J=5.5Hz,2H),3.45(d,J=12.1Hz,2H),3.10(dd,J=12.1,2.3Hz,2H),1.79-1.89(m,2H),1.71-1.79(m,2H)。
實例98. 3-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噁唑-2-基)-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷
標題化合物係根據關於合成實例92B所述之程序製備。粗產物混合物在ISCO上使用RediSep Gold 12g管柱(0至80% EtOAc-DCM)純化且所得物質再懸浮於CH3CN中，音波處理，過濾且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.046g，41%)。LC(方法C)：2.218分鐘。LCMS(APCI)：C24H24N5O6S[M+H]+ m/z之計算值510.15，實驗值510.2。1H NMR(DMSO-d 6,400MHz)δ ppm：8.30(s,1H),7.66(s,1H),6.87(s,1H),6.75(s,1H),6.52(d,J=1.6Hz,1H),4.89(s,2H),4.32(br s,2H),4.14(s,3H),3.74(s,3H),3.43(d,J=12.1Hz,2H),3.09(dd,J=12.1,2.0Hz,2H),1.74-1.84(m,2H),1.66-1.74(m,2H)。
實例99 4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
99A. 2-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)噻唑-4-甲酸甲酯
向哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3.77g，20.26mmol)於MeOH(40mL)中之溶液中添加2-溴噻唑-4-甲酸甲酯(1.50g，6.75mmol)，隨後添加DIEA(6.25mL，35.8mmol)。混合物接著在N2下加熱至回流，保持18小時。接著減壓濃縮冷卻之混合物且殘留物在ISCO上使用RediSep 40g管柱(0至30% EtOAc-DCM)純化，得到呈膏狀固體狀之產物(0.579g，26%)。LCMS(APCI)：C14H22N3O4S[M+H]+ m/z之計算值328.13，實驗值328.2。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.50(s,1H),3.90(s,3H),3.55(br s,8H),1.47-1.51(m,9H)。
99B. 2-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)噻唑-4-甲酸甲酯
該化合物係根據實例92中所述之程序製備。粗產物在ISCO上使用RediSep 24g管柱(0至20% MeOH-DCM)純化，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(0.494g，93%)。LCMS(APCI)：C13H22N3O3S[M+H]+ m/z之計算值300.13，實驗值300.1。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：6.45(s,1H),4.56(br s,2H),3.53-3.61(m,4H),3.49(br s,4H),3.35-3.44(m,1H),1.49(s,9H)。
實例99. 4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
標題化合物係根據實例86中所述之程序製備且以灰白色固體形式分離(0.339g，38%)。LC(方法C)：1.602分鐘。HRMS(ESI)： C27H31N6O6S2[M+H]+ m/z之計算值599.175，實驗值599.177。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.85(s,1H),7.10(s,1H),6.70(s,1H),6.64(s,1H),6.44(d,J=2.0Hz,1H),5.16(s,2H),4.21(s,3H),3.85(s,3H),3.59(d,J=5.5Hz,4H),3.55(br s,4H),1.49(s,9H)。
實例100 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
100A. 2-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)噻唑-4-甲酸甲酯
向2-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)噻唑-4-甲酸甲酯(0.20g，0.61mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2mL，26mmol)。所得混合物在室溫下攪拌3小時且接著對其減壓濃縮，且粗殘留物以原樣用於下一步驟中。所得2-(哌嗪-1-基)噻唑-4-甲酸甲酯TFA鹽(0.32g，0.94mmol)溶解於DCM(10mL)中，用三乙胺(1.10mL，7.92mmol)處理且在25℃下攪拌5分鐘。混合物接著在0℃下冷卻且添加甲烷磺醯氯(0.10mL，1.29mmoL)，且混合物在0℃下攪拌4小時，之後使其在25℃下攪拌隔夜。反應混合物接著用DCM稀釋且用NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且蒸發。殘留物在ISCO上使用RediSep 24g管柱(0至35% EtOAc-DCM)純化，得到呈白色固體狀之所需產物(0.281,98%)。LCMS(APCI)：C10H16N3O4S2 [M+H]+ m/z之計算值306.06，實驗值306.1。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.49-7.53(m,1H),3.85-3.91(m,3H),3.63-3.72(m,4H),3.30-3.39(m,4H),2.80(s,3H)。
100B. (2-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)噻唑-4-基)甲醇
該化合物係根據實例92B中所述之程序製備。粗產物在ISCO上使用RediSep 24g管柱(0至20% MeOH-DCM)純化，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(0.215g，84%)。LCMS(APCI)：C9H16N3O3S2[M+H]+ m/z之計算值278.06，實驗值278.1。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：6.50(s,1H),4.59(s,2H),3.80(br s,3H),3.55-3.69(m,1H),3.39-3.48(m,4H),3.33-3.39(m,1H),2.80-2.88(m,3H)。
實例100. 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
標題化合物係根據實例86中所述之方法製備且純化，並以灰白色固體形式分離(0.038g，30%)。LC(方法C)：2.225分鐘。HRMS(ESI)：C23H25N6O6S3[M+H]+ m/z之計算值577.0998，實驗值577.1017。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：8.37(s,1H),7.00(s,1H),6.98(s,1H),6.82(d,J=0.8Hz,1H),6.57(d,J=1.6Hz,1H),5.07(s,2H),4.20(s,3H),3.80(s,3H),3.51-3.58(m,4H),3.21-3.28(m,4H),2.92(s,3H)。
實例101 4-((4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯 并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)磺醯基)苯甲腈
101A. 2-(4-((4-氰基苯基)磺醯基)哌嗪-1-基)噻唑-4-甲酸甲酯
該化合物係使用以上實例100A中所述之程序製備。粗產物在ISCO上使用RediSep 24g管柱(0至40% EtOAc-DCM)純化，得到呈白色固體狀之所需產物(0.222g，93%)。LCMS(APCI)：C16H17N4O4S2[M+H]+ m/z之計算值393.07，實驗值393.1。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.83-7.93(m,4H),7.50(s,1H),3.87-3.91(m,3H),3.66-3.73(m,3H),3.57-3.62(m,1H),3.16-3.25(m,4H)。
101B. 4-((4-(4-(羥甲基)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)磺醯基)苯甲腈
該化合物係根據實例92B中所述之程序製備。粗產物在ISCO上使用RediSep 24g管柱(0至15% MeOH-DCM)純化，得到呈白色固體狀之所需產物(0.103g，50%)。LCMS(APCI)：C15H17N4O3S2[M+H]+ m/z之計算值365.06，實驗值365.1。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.83-7.95(m,4H),6.47(s,1H),4.56(s,2H),3.84(br s,3H),3.54-3.67(m,1H),3.23-3.31(m,3H),3.15-3.22(m,1H)。
實例101. 4-((4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑- 6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)哌嗪-基)磺醯基)苯甲腈
標題化合物係根據實例86中所述之程序製備。粗產物在ISCO上使用RediSep 4g管柱(0至60% EtOAc-DCM)純化，得到呈膏狀固體狀之標題化合物(0.051g，41%)。LC(方法C)：2.339分鐘。HRMS(ESI)：C29H26N7O6S3[M+H]+ m/z之計算值664.1107，實驗值664.1118。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.83-7.94(m,5H),7.20(s,1H),6.69(s,2H),6.42(d,J=2.0Hz,1H),5.18(s,2H),4.25(s,3H),3.84(s,3H),3.81(br s,4H),3.23-3.30(m,4H)。
實例102 6-(4-((2-(4-(異丙基磺醯基)哌嗪-1-基)噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
102A. 2-(4-(異丙基磺醯基)哌嗪-1-基)噻唑-4-甲酸甲酯
該化合物係根據實例100A中所述之程序製備。粗產物在ISCO上使用RediSep 24g管柱(0至55% EtOAc-DCM)純化，得到呈白色固體狀之所需產物(0.080g，56%)。LCMS(APCI)：C12H20N3O4S2[M+H]+ m/z之計算值334.08，實驗值334.1。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm： 7.53(s,1H),3.89-3.94(m,3H),3.64-3.70(m,3H),3.46-3.58(m,5H),3.17-3.27(m,1H),1.37(d,J=7.0Hz,6H)。
102B. (2-(4-(異丙基磺醯基)哌嗪-1-基)噻唑-4-基)甲醇
該化合物係根據實例92B中所述之程序製備。粗產物在ISCO上使用RediSep 4g管柱(0至15% MeOH-DCM)純化，得到呈白色泡沫狀之所需產物(0.070g，96%)。LCMS(APCI)：C11H20N3O3S2[M+H]+ m/z之計算值306.09，實驗值306.1。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：6.49(s,1H),4.61(s,1H),4.53(s,1H),3.81(br s,3H),3.46-3.63(m,5H),3.15-3.29(m,1H),1.61(br s,1H),1.37(d,J=6.7Hz,6H)。
實例102. 6-(4-((2-(4-(異丙基磺醯基)哌嗪-1-基)噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
標題化合物係根據實例86中所述之程序製備。粗產物在ISCO上使用RediSep 4g管柱(0至60% EtOAc-DCM)純化，得到呈膏狀固體狀之標題化合物(0.082g，71%)。LC(方法C)：2.266分鐘。HRMS(ESI)：C25H29N6O6S3[M+H]+ m/z之計算值605.1311，實驗值605.1327。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：8.36(s,1H),6.98(d,J=3.5Hz,2H),6.80-6.84(m,1H),6.56(d,J=2.0Hz,1H),5.06(s,2H),4.20(s,3H),3.79(s,3H),3.45-3.50(m,4H),3.36-3.39(m,4H),3.29(s,1H),1.23(d,J=6.7Hz,6H)。
實例103 8-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
103A. 2-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)噻唑-4-甲酸甲酯
該化合物係根據實例92A中所述之程序製備。粗產物在ISCO上使用RediSep 24g管柱(0至55% EtOAc-DCM)純化，得到呈無色油狀之所需產物(0.416g，65%)。LCMS(APCI)：C12H17N2O4S[M+H]+ m/z之計算值285.09，實驗值285.1。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.46(s,1H),4.00(s,4H),3.89(s,3H),3.64-3.73(m,4H),1.77-1.86(m,4H)。
103B. (2-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)噻唑-4-基)甲醇
該化合物係根據實例92B中所述之程序製備。粗產物在ISCO上使用RediSep 4g管柱(0至15% MeOH-DCM)純化，得到呈無色油狀之所需產物(0.124g，69%)。LCMS(APCI)：C11H17N2O3S[M+H]+ m/z之計算值257.10，實驗值257.1。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：6.39(s,1H),4.55(br s,2H),3.99-4.02(m,5H),3.65-3.73(m,4H),1.81-1.88(m,4H)。
實例103. 8-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
標題化合物係根據實例86中所述之程序製備。粗產物在ISCO上使用RediSep 4g(0至50% EtOAc-DCM)純化，得到呈膏狀固體狀之標題化合物(0.083g，38%)。LC(方法C)：2.395分鐘。HRMS(ESI)：C25H26N5O6S2[M+H]+ m/z之計算值556.1325，實驗值556.1352。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.85(s,1H),7.09(s,1H),6.68-6.73(m,1H),6.60(s,1H),6.46(d,J=2.0Hz,1H),5.25(br s,2H),4.21(s,3H),4.01(s,4H),3.83-3.86(m,3H),3.78(br.s.,3H),1.84-1.92(m,4H)。
實例104 6-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷
104A. 2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)噻唑-4-甲酸甲酯
該化合物係根據實例92A中所述之程序製備。粗產物在ISCO上使 用RediSep 24g管柱(0至100% EtOAc-DCM)純化，得到呈白色固體狀之所需產物(0.145g，34%)。LCMS(APCI)：C10H13N2O3S[M+H]+ m/z之計算值241.06，實驗值241.1。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.51(s,1H),4.85(s,4H),4.30(s,4H),3.90(s,3H)。
104B. (2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)噻唑-4-基)甲醇
該化合物係根據實例92B中所述之程序製備。反應混合物用MeOH(10mL)淬滅且在室溫下攪拌10分鐘。接著減壓濃縮混合物，溶解於DCM中且用NaHCO3水溶液、水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且蒸發。分離出呈白色膠狀之產物(0.053g，41%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：6.45-6.47(m,1H),4.85-4.86(m,4H),4.56(d,J=6.1Hz,2H),4.24(s,4H),2.11(t,J=6.1Hz,1H)。
實例104. 6-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷
標題化合物係根據實例86中所述之程序製備。粗產物在ISCO上使用RediSep 4g管柱(0至100% EtOAc-DCM)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.070g，62%)。LC(方法C)：2.081分鐘。HRMS(ESI)：C23H22N5O5S2[M+H]+ m/z之計算值512.1062，實驗值512.1067。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.85(s,1H),7.09(s,1H),6.70(s,1H),6.63(s,1H),6.41(d,J=2.0Hz,1H),5.12(s,2H),4.87(s,4H),4.27(s,4H),4.22(s,3H),3.84(s,3H)。
實例105 4-(5-乙基-4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)嗎啉
105A. 5-乙基-2-(N-嗎啉基)噻唑-4-甲酸甲酯
該化合物係根據實例92A中所述之程序製備。粗產物在ISCO上使用RediSep 12g管柱(0至50% EtOAc-DCM)純化，得到呈白色固體狀之所需產物(0.349g，68%)。LCMS(APCI)：C11H17N2O3S[M+H]+ m/z之計算值257.09，實驗值257.1。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：3.88(s,3H),3.75-3.85(m,4H),3.41-3.50(m,4H),3.14(q,J=7.6Hz,2H),1.27(t,J=7.4Hz,3H)。
105B. (5-乙基-2-(N-嗎啉基)噻唑-4-基)甲醇
該化合物係根據實例92B中所述之程序製備。反應混合物用MeOH(10mL)淬滅且在室溫下攪拌10分鐘。接著減壓濃縮混合物，用DCM稀釋，用NaHCO3、水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且蒸發。殘留物在ISCO上使用RediSep 12g管柱(0至15% MeOH-DCM)純化，得到呈白色固體狀之所需產物(0.235g，76%)。LCMS(APCI)：C10H17N2O2S[M+H]+ I之計算值229.10，實驗值229.1。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：4.48(d,J=5.9Hz,2H),3.77-3.85(m,4H), 3.37-3.46(m,4H),2.68(q,J=7.4Hz,2H),2.25(t,J=5.9Hz,1H),1.22(t,J=7.4Hz,3H)。
實例105. 4-(5-乙基-4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)嗎啉
標題化合物係根據關於合成實例86所述之程序製備。粗產物在ISCO上使用RediSep 4g管柱(0至60% EtOAc-DCM)純化且所得固體懸浮於CH3CN中，音波處理，過濾且乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.086g，74%)。LC(方法C)：2.263分鐘。HRMS(ESI)：C24H26N5O5S2[M+H]+ m/z之計算值528.1375，實驗值528.1374。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.83(s,1H),7.04(s,1H),6.69(dd,J=2.0,0.8Hz,1H),6.52(d,J=2.0Hz,1H),5.05(s,2H),4.21(s,3H),3.85(s,3H),3.79-3.84(m,4H),3.42-3.47(m,4H),2.78(q,J=7.6Hz,2H),1.23(t,J=7.6Hz,3H)。
實例106 3-((4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)丙腈
106A. 2-((2-氰基乙基)(甲基)胺基)噻唑-4-甲酸甲酯
在可密封試管中，用碳酸銫(0.611g，1.876mmol)、乙酸鈀 (II)(0.021g，0.094mmol)及Xantphos(0.065g，0.113mmol)處理2-溴噻唑-4-甲酸甲酯(0.500g，2.252mmol)及3-(甲基胺基)丙腈(0.176mL，1.876mmol)於二噁烷(8mL)中之溶液。系統用氮氣吹掃5分鐘且接著密封試管，且混合物在100℃下加熱16小時。冷卻之反應混合物接著在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。所得殘留物在矽膠上層析(ISCO，含甲醇之二氯甲烷之溶離梯度)，得到0.300g(59%)標題化合物。LC(方法B)：1.927分鐘。LCMS(APCI)：C9H12N3O2S[M+H]+ m/z之計算值226.07；實驗值226.0。
106B. 3-((4-(羥甲基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)丙腈
在0℃下，將2-((2-氰基乙基)(甲基)胺基)噻唑-4-甲酸甲酯(0.300g，1.332mmol)於乙醇(5mL)中之溶液用硼氫化鈉(0.151g，4.00mmol)，隨後氯化鈣(0.177g，1.598mmol)處理且接著在室溫下攪拌4小時。反應混合物接著在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配，分離有機相，用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。所得殘留物在矽膠上層析(ISCO，含乙酸乙酯之二氯甲烷之溶離梯度)，得到0.048g(18%)呈油狀之標題物質，靜置時結晶，得到白色固體。LC(方法B)：1.376分鐘。LCMS(APCI)：C8H12N3OS[M+H]+ m/z之計算值198.07；實驗值198.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：6.43(s,1H),4.52(s,2H),3.80(t,J=6.55Hz,2H),3.18(br s,1H),3.15(s,3H),2.73(t,J=6.55Hz,2H)。
實例106. 3-((4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)丙腈
在氮氣下，在22℃下將6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H，0.064g，0.203mmol)及3-((4-(羥甲基)噻唑-2-基)(甲基)-胺基)丙腈(0.048g，0.243mmol)於無水THF(3.5mL)中之混合物用三正丁基膦(0.132mL，0.507mmol)，隨後經1小時逐滴添加(經由注射泵)之1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.129g，0.507mmol)於無水THF(2.5mL)中之溶液處理。所得米色懸浮液再攪拌1小時且接著使其在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。分離有機相，用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。所得殘留物在矽膠上層析(ISCO，含乙酸乙酯之二氯甲烷之溶離梯度)，得到0.085g(85%)呈白色固體狀之標題化合物。LC(方法A)：2.179分鐘。HRMS(ESI)：C22H21N6O4S2[M+H]+ m/z之計算值497.1066；實驗值：497.1113。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.85(s,1H),7.09(s,1H),6.68-6.72(m,1H),6.62(br s,1H),6.46(d,J=1.96Hz,1H),5.11(s,2H),4.21(s,3H),3.82-3.89(m,5H),3.20(s,3H),2.80(t,J=6.46Hz,2H)。
實例107 (S)-2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-(2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
107A. (S)-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-(2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)噻唑
將2-溴-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑(實例37B，0.500g，1.622mmol)及(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶(0.224g，1.946mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之溶液用三乙胺(0.678mL，4.87mmol)處理且所得混合物在100℃下加熱18小時。在真空中濃縮冷卻之反應混合物且殘留物在矽膠上層析(ISCO，含乙酸乙酯之二氯甲烷之溶離梯度)，得到0.175g(31%)標題物質。LC(方法B)：2.685分鐘LCMS(APCI)：C16H31N2O2SSi[M+H]+ m/z之計算值343.19；實驗值343.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：6.35(s,1H),4.68(s,2H),4.02(dt,J=6.65,3.33Hz,1H),3.61(dd,J=9.39,3.4Hz,1H),3.40-3.56(m,2H),3.28-3.39(m,4H),1.91-2.16(m,4H),0.95(s,9H),0.12(s,6H)。
107B. (S)-(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)噻唑-4-基)甲醇
標題化合物係根據實例93C中所述之脫保護程序製備。LC(方法B)：1.431分鐘。LCMS(APCI)：C10H17N2O2S[M+H]+ m/z之計算值229.10；實驗值229.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：6.33(s,1H),4.54(s,2H),3.96-4.08(m,1H),3.38-3.63(m,4H),3.27-3.37(m,4H),1.92-2.19(m,4H)。
實例107. (S)-2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-(2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
標題化合物係根據實例106中所述之一般偶合程序來製備。LC(方法A)：2.090分鐘。HRMS(ESI)：C24H26N5O5S2[M+H]+ m/z之計算值528.1375；實驗值528.1352。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.83(s,1H),7.10(s,1H),6.69(s,1H),6.53(s,1H),6.45(s,1H),5.13(s,2H),4.19(s,3H),4.05(br s,1H),3.84(s,3H),3.58-3.66(m,1H),3.43-3.58(m,2H),3.31-3.43(m,4H),1.94-2.19(m,4H)。
實例108 N-(4-溴-2-甲基苯基)-4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-胺
108A. 2-((4-溴-2-甲基苯基)(第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-甲酸乙酯
在氮氣下，將2-((4-溴-2-甲基苯基)胺基)噻唑-4-甲酸乙酯(0.083g，0.243mmol；藉由使1-(4-溴-2-甲基苯基)硫脲與溴代丙酮酸乙酯縮合獲得)於THF(2mL)中之懸浮液用二碳酸二第三丁酯(0.169mL，0.730mmol)、DMAP(0.015g，0.122mmol)及三乙胺(0.102mL，0.730mmol)處理。混合物在室溫下攪拌3小時，之後減壓濃縮。所得固體殘留物在ISCO上使用REDISEP® Gold 12g管柱(用溶離己烷-EtOAc)純化，得到呈固體狀之標題物質(0.080g，74.5%)。LC(方法F)：2.341分鐘。LCMS(APCI)C18H22BrN2O4S[M+H]+ m/z之計算值 441.05，實驗值441.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.82(s,1 H),7.45(d,J=2.0Hz,1 H),7.40(dd,J=8.2,2.3Hz,1 H),7.06(d,J=8.2Hz,1 H),4.28(q,J=7.2Hz,2 H),2.09(s,3 H),1.44(s,9 H),1.32(t,J=7.0Hz,3 H)。
108B. (4-溴-2-甲基苯基)(4-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在氮氣下，將2-((4-溴-2-甲基苯基)(第三丁氧基羰基)胺基)-噻唑-4-甲酸乙酯(0.080g，0.181mmol)於THF(3mL)中之冰冷的溶液用NaBH4(0.0274g，0.725mmol)及甲醇(0.147mL，3.63mmol)處理。30分鐘後，移除冰浴且在室溫下攪拌反應5.5小時。此時，再添加NaBH4(0.013g)及甲醇(0.3mL)且持續攪拌30分鐘。所得渾濁溶液在冰浴中冷卻且用乙酸(0.5mL)淬滅。反應混合物用乙酸乙酯(40mL)稀釋，用碳酸氫鈉飽和水溶液(2×20mL)及鹽水(20mL)洗滌且接著經無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑得到泡沫狀殘留物，其在ISCO上使用REDISEP® Gold 4g管柱(用溶離己烷-EtOAc)純化，得到標題物質(0.064g，88%)。LC(方法F)：2.216分鐘。LCMS(APCI)：C16H20BrN2O3S[M+H]+ m/z之計算值399.04，實驗值399.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.45(d,J=2.3Hz,1 H),7.40(dd,J=8.4,2.2Hz,1 H),7.02(d,J=8.6Hz,1 H),6.81(s,1 H),4.49(d,J=6.3Hz,2 H),2.09(s,3 H),1.96(t,J=6.3Hz,1 H),1.44(s,9 H)。
108C. (4-溴-2-甲基苯基)(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，在氮氣下向固體6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H，0.045g，0.142mmol)中添加(4-溴-2-甲基苯基)(4-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.062g，0.156mmol)及三正丁基膦(0.175mL，0.709mmol)，且在高真空下抽吸混合物20分鐘。接著添加無水THF(3mL)，隨後經20分鐘逐滴添加1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.089g，0.355mmol)於THF(3mL)中之溶液。混合物再在室溫下攪拌3小時，之後用二氯甲烷(75mL)稀釋，用NaHCO3飽和水溶液(2×20 mL)、水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌，且最後乾燥(MgSO4)。蒸發溶劑得到半固體，其在ISCO上使用REDISEP® Gold 24g管柱(用己烷-EtOAc溶離)純化，得到固體，進一步用乙腈(1mL)濕磨且凍乾，得到呈固體狀之標題化合物(0.088g，89%)。LC(方法F)：2.630分鐘。HRMS(ESI)：C30H29BrN5O6S2[M+H]+ m/z之計算值698.0743，實驗值698.0753。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：8.36(s,1 H),7.59(d,J=2.0Hz,1 H),7.48(dd,J=8.4,2.2Hz,1 H),7.40(s,1 H),7.25(d,J=8.2Hz,1 H),6.89-6.94(m,1 H),6.79(s,1 H),6.48(d,J=1.6Hz,1 H),5.02(s,2 H),4.21(s,3 H),3.77(s,3 H),2.00(s,3 H),1.37(s,9 H)。
實例108. N-(4-溴-2-甲基苯基)-4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-胺
向(4-溴-2-甲基苯基)(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.030g，0.043mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液中添加TFA(0.5mL)於水中之95%溶液。混合物在室溫下攪拌3小時，接著添加甲苯(5mL)且濃縮混合物。將甲苯(5mL)添加至濃縮物中且蒸發揮發性物質，得到固體，隨後用乙腈(1mL)濕磨。過濾混合物且所得固體自MeCN-水凍乾，得到呈白色粉末狀之標題化合物(0.025g，97%)。LC(方法F)：2.535分鐘。HRMS(ESI)：C25H21BrN5O4S2[M+H]+ m/z之計算值598.0218，實驗值598.0214。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：9.37(s,1H),8.37(s,1H),7.96(d,J=8.6Hz,1H),7.40(d,J=2.0Hz,H),7.33(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),6.98(d,J=7.4Hz,2H),6.83(d,J=1.2Hz,1H),6.62(d,J=2.0Hz,1H),5.11(s,2H),4.20(s,3H),3.80(s,3H),2.26(s,3H)。
實例109 4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
109A. 2-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)噻唑-4-甲酸乙酯
在0℃下，向4-硫代胺甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.50g，6.14mmol)於乙醇(6mL)中之懸浮液中逐滴添加3-溴-2-側氧基丙酸乙酯(0.788mL，6.26mmol)於乙醇(6mL)中之溶液。接著移除冰浴且反應混合物在周圍溫度下攪拌隔夜。接著添加三乙胺(1.5mL，10.76mmol)且濃縮混合物至幾乎乾燥且濃縮物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且蒸發至乾。殘留物藉由急驟層析，使用己烷-乙酸乙酯作為溶離劑進行純化，得到呈幾乎無色之油狀之2-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)噻唑-4-甲酸乙酯(1.55g，74.2%)，靜置時結晶，得到白色固體。LC(方法A)：2.115分鐘。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：8.42(s,1H),7.20(br s,2H),4.29(q,J=7.0Hz,2H),4.00(m,1H),3.24(m,1H),2.88(br s,1H),2.03(m,2H),1.54(m,2H),1.29(t,J=7.2Hz,3H)。
109B. 4-(4-(羥甲基)噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在周圍溫度下，向2-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)噻唑-4-甲酸乙酯(1.430g，4.20mmol)於THF(21mL)中之經攪拌溶液中添加硼氫化鋰(0.183g，8.40mmol)，隨後添加MeOH(0.340mL，8.40mmol)。所得混合物在室溫下攪拌16小時，之後用NH4Cl飽和水溶液淬滅且用EtOAc萃取。分離有機相，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮至乾。殘留物藉由急驟層析，使用DCM-EtOAc作為溶離劑進行純化，得到呈澄清無色油狀之產物。此油狀物溶解於乙腈-水中且凍乾，得到呈白色固體狀之4-(4-(羥甲基)噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.996g，79%)。LC(方法A)：1.875分鐘。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：7.27(m,1H),5.26(t,J=5.2Hz,1H),4.52(d,J=4.7Hz,2H),3.99(d,J=11.3Hz,2H),3.15(m,1H),2.87(br s,2H),2.00(m,2H),1.51(m,2H), 1.40(s,9H)。
實例109. 4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
向6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H，0.339g，1.069mmol)及4-(4-(羥甲基)噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.319g，1.069mmol)於無水THF(8mL)中之懸浮液中添加三正丁基膦(0.694mL，2.67mmol)，隨後經由注射泵經30分鐘逐滴添加ADDP(0.674g，2.67mmol)於THF(2mL)中之溶液。再攪拌30分鐘後，使反應混合物在EtOAc與NaHCO3飽和水溶液之間分配。分離有機相，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮至乾。殘留物藉由急驟層析，使用DCM-EtOAc作為溶離劑進行純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.432g，67.6%)。LC(方法A)：2.479分鐘。HRMS(ESI)：C28H32N5O6S2[M+H]+ m/z之計算值598.1794，實驗值598.1806。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：8.37(s,1H),7.70(s,1H),6.98(d,J=0.8Hz,1H),6.83(dd,J=0.8,1.6Hz,1H),6.61(d,J=2.0Hz,1H),5.26(s,2H),4.20(s,3H),4.00(m,2H),3.80(s,3H),3.22(m,1H),2.90(br s,1H),2.04(m,2H),1.55(m,2H),1.40(s,9H)。
實例110. 4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)(苯基)甲酮
向4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.406g， 0.679mmol)於DCM(8mL)中之經攪拌懸浮液中添加TFA(1mL)且混合物在室溫下攪拌4小時，之後濃縮至乾。殘留物用EtOAc-NaHCO3飽和水溶液分配且分離有機相，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾，得到呈米色固體狀之2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-(哌啶-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(TFA鹽，0.415g，100%)。LC(方法A)：1.990分鐘。LCMS(APCI)：C23H24N5O4S2[M+H]+ m/z之計算值498.13，實驗值498.20。
向2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-(哌啶-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.025g，0.050mmol)於DMF(1mL)中之經攪拌溶液中添加DIEA(0.044mL，0.250mmol)及苯甲酸(0.0067g，0.055mmol)，隨後添加HATU(0.021g，0.055mmol)。攪拌反應混合物1小時，之後用DMF(1mL)稀釋且直接用於藉由製備型HPLC進行之純化(方法A)。含產物部分濃縮至乾且殘留物自MeCN-水凍乾，得到呈非晶形白色固體狀之標題化合物(0.012g，39.9%)。LC(方法A)：2.328分鐘。HRMS(ESI)：C30H28N5O5S2[M+H]+ m/z之計算值602.1532，實驗值602.1532。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：8.37(s,1H),7.72(s,1H),7.46-7.39(m,5H),6.98(d,J=0.8Hz,1H),6.83(dd,J=0.8,1.6Hz,1H),6.61(d,J=2.0Hz,1H),5.26(s,2H),4.52(br s,1H),4.20(s,3H),3.80(s,3H),3.65(br s,1H),3.08(m,3H),2.10(m,2H),1.69(m,2H)。
實例111 6-(4-((2-(1-(異丙基磺醯基)哌啶-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
向2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-(哌啶-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.025g，0.050mmol)於DMF(1mL)中之經攪拌溶液中添加DIEA(0.044mL，0.250mmol)及丙烷-2-磺醯氯(5.61μl，0.050mmol)。反應混合物在室溫下攪拌1小時，之後用DMF(1mL)稀釋且藉由製備型HPLC純化(方法A)。含產物部分濃縮至乾且殘留物自MeCN-水凍乾，得到呈非晶形白色固體狀之標題化合物(0.007g，0.012mmol，23.19%)。LC(方法A)：2.283分鐘。HRMS(ESI)：C26H30N5O6S3[M+H]+ m/z之計算值604.1358，實驗值604.1373。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：8.37(s,1H),7.72(s,1H),6.98(d,J=0.8Hz,1H),6.83(dd,J=0.8,2.0Hz,1H),6.61(d,J=2.0Hz,1H),5.27(s,2H),4.20(s,3H),3.81(s,3H),3.72(m,2H),3.24(m,2H),3.06(m,2H),2.12(m,2H),1.67(m,2H),1.22(d,J=7.0Hz,6H)。
實例112 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
標題化合物係根據以上實例111中所述之方法製備且以固體形式分離。LC(方法A)：2.172分鐘。HRMS(ESI)：C24H26N5O6S3[M+H]+ m/z之計算值576.1040，實驗值576.1041。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：8.37(s,1H),7.73(s,1H),6.99(s,1H),6.84(dd,J=0.8,1.6Hz,1H),6.61(d,J=2.0Hz,1H),5.27(s,2H),4.20(s,3H),3.81(s,3H),3.64(m,2H),3.18(m,1H),2.90(m,2H),2.89(s,3H),2.18(m,2H),1.75(m,2H)。
實例113 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-(1-(苯基磺醯基)哌啶-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
標題化合物係根據以上實例111中所述之方法製備且以固體形式分離。LC(方法A)：2.014分鐘。HRMS(ESI)：C29H28N5O6S3[M+H]+ m/z之計算值638.1202，實驗值638.1422。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：8.37(s,1H),7.79-7.64(m,6H),6.97(d,J=0.8Hz,1H),6.83(dd,J=0.8,1.6Hz,1H),6.59(d,J=2.0Hz,1H),5.23(s,2H),4.20(s,3H),3.80(s,3H),3.71(m,2H),3.06(m,1H),2.45(m,2H),2.13(m,2H),1.72(m,2H)。
實例114 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-(1-((三氟甲基)磺醯基)哌啶-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
標題化合物係根據以上實例111中所述之方法製備且以固體形式分離。LC(方法A)：2.403分鐘。HRMS(ESI)：C24H23F3N5O6S3[M+H]+ m/z之計算值630.0763，實驗值630.0821。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：8.37(s,1H),7.74(s,1H),6.98(d,J=0.8Hz,1H),6.84(dd,J=0.8,1.6Hz,1H),6.61(d,J=1.6Hz,1H),5.27(s,2H),4.20(s,3H),3.89(m,2H),3.80(s,3H),2.23(m,2H),1.74(m,2H)。
實例115 6-(4-((2-(4,4-二氟環己基)噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)- 2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
115A. 4,4-二氟環己烷甲醯胺
向4,4-二氟環己烷甲酸(1.50g，9.14mmol)於DCM(22mL)中之經攪拌溶液中添加草醯氯(1.600mL，18.28mmol)且反應混合物在室溫下攪拌1小時，之後蒸發至乾。殘留物溶解於無水THF(4.5mL)中且在攪拌下添加至冰冷的濃氨水(22mL)中。混合物在0℃下攪拌2分鐘且接著在室溫下攪拌30分鐘，之後用水稀釋且用EtOAc萃取。乾燥(MgSO4)有機相，過濾並濃縮至乾，得到呈白色固體狀之4,4-二氟環己烷甲醯胺(1.02g，68.4%)。此物質以原樣用於下一步驟中。LC(方法F)：2.567分鐘。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：7.29(br s,1H),6.79(br s,1H),2.26-2.18(m,1H),2.07-1.97(m,2H),1.86-1.70(m,4H),1.62-1.51(m,2H)。
115B. 4,4-二氟環己烷硫代甲醯胺
向4,4-二氟環己烷甲醯胺(1.00g，6.13mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加勞氏試劑(1.239g，3.06mmol)且混合物在密封容器中於65℃下加熱6小時。使冷卻之混合物在EtOAc-NaHCO3飽和水溶液之間分配且有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮至乾。殘留物藉由急驟層析，使用己烷-EtOAc作為溶離劑進行純化，得到呈白色固體狀之4,4-二氟環己烷-硫代甲醯胺(0.634g，3.54mmol，57.7%)。LC(方法F)：1.432分鐘。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：9.42(br s,1H),9.15(br s,1H),2.63(m,1H),2.10-2.01(m,2H),1.90-1.80(m,1H),1.79-1.72(m,5H)。
115C. 2-(4,4-二氟環己基)噻唑-4-甲酸乙酯
在可密封容器中裝入4,4-二氟環己烷硫代甲醯胺(0.600g，3.35mmol)、溴代丙酮酸乙酯(0.505mL，4.02mmol)及i-PrOH(15mL)且混合物在85℃下加熱3小時。使冷卻之混合物在EtOAc-NaHCO3飽和水溶液之間分配且乾燥(MgSO4)有機相，過濾並濃縮至乾。殘留物藉由管柱層析，使用己烷-EtOAc作為溶離劑進行純化，得到呈白色固體狀之2-(4,4-二氟環己基)噻唑-4-甲酸乙酯(0.600g，2.179mmol，65.1%)。LC(方法F)：2.089分鐘。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ ppm：8.43(s,1H),4.29(q,J=7.0Hz,2H),3.27(m,1H),2.20-1.91(m,6H),1.75(m,2H),1.30(t,J=7.2Hz,3H)。
115D. (2-(4,4-二氟環己基)噻唑-4-基)甲醇
向2-(4,4-二氟環己基)噻唑-4-甲酸乙酯(0.580g，2.107mmol)於THF(11mL)中之冰冷溶液中一次性添加LiBH4(0.092g，4.20mmol)，隨後添加MeOH(0.170mL，4.20mmol)。所得混合物在0℃下攪拌5分鐘且接著在周圍溫度下攪拌4小時。混合物接著在冰浴中冷卻，藉由逐滴添加NH4Cl飽和水溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機相接著用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮至乾。殘留物藉由急驟層析，使用含0至100% EtOAc之己烷梯度進行純化，得到呈澄清無色油狀之(2-(4,4-二氟環己基)噻唑-4-基)甲醇(0.398g，81%)。LC(方法F)：1.776分鐘。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：7.28(m,1H), 5.26(br s,1H),4.52(s,2H),3.17(m,1H),2.14-1.90(m,6H),1.78-1.67(m,2H)。
實例115. 6-(4-((2-(4,4-二氟環己基)噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
標題化合物係根據實例109中所述之方法製備且以固體形式分離。LC(方法F)：2.556分鐘。HRMS(ESI)：C24H23FN4O4S2[M+H]+ m/z之計算值533.1145，實驗值533.1161。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：8.37(s,1H),7.71(s,1H),6.98(m,1H),6.61(m,1H),5.28(m,2H),4.20(s,3H),3.80(s,3H),3.24(m,1H),2.18-1.92(m,6H),1.76(m,2H)。
實例116 5-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)異噁唑
116A. 2-(異噁唑-5-基)噻唑-4-甲酸乙酯
向異噁唑-5-硫代甲醯胺(0.500g，3.90mmol)於乙醇(10mL)中之懸浮液中添加3-溴-2-側氧基丙酸乙酯(0.598mL，4.29mmol)且所得混合物加熱至90℃，保持1.5小時。冷卻之反應混合物蒸發至乾且殘留物接著在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。分離有機相，用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。所得殘留物在矽膠上 層析(ISCO，含乙酸乙酯之二氯甲烷之溶離梯度)，得到0.800g(92%)呈淺紅色固體狀之標題物質。LC(方法B)：2.167分鐘。LCMS(ESI)：C9H9N2O3S[M+H]+ m/z之計算值225.03；found：225.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.36-8.42(m,1H),8.28-8.34(m,1H),6.94-7.10(m,1H),4.35-4.53(m,2H),1.31-1.48(m,3H)。
116B. (2-(異噁唑-5-基)噻唑-4-基)甲醇
在0℃下，將2-(異噁唑-5-基)噻唑-4-甲酸乙酯(0.087g，0.388mmol)於THF(2mL)中之溶液用甲醇(0.056mL，1.395mmol)，隨後硼氫化鋰(0.030g，1.395mmol)處理。15分鐘後，移除冷卻浴且反應混合物在22℃下攪拌3小時。反應混合物接著用NH4Cl飽和水溶液淬滅且用二氯甲烷稀釋。分離水相且用二氯甲烷反萃取(x3)，且合併之有機萃取液經MgSO4乾燥並減壓蒸發，得到0.039g(56%)標題物質，以原樣用於下一步驟。LC(方法B)：1.818分鐘。LCMS(APCI)：C7H7N2O2S[M+H]+ m/z之計算值183.02；實驗值：183.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.36(d,J=1.8Hz,1H),7.41(s,1H),6.87(d,J=1.8Hz,1H),4.87(d,J=5.4Hz,2H),3.00(t,J=5.4Hz,1H)。
實例116. 5-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)異噁唑
在氮氣下，在22℃下將6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H,0.032g，0.100mmol)及(2-(異噁唑-5-基)噻唑-4-基)甲醇(0.020g，0.110mmol)於無水THF(2.5mL) 中之混合物用三正丁基膦(0.065mL，0.249mmol)，隨後經1小時逐滴添加(經由注射泵)1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.064g，0.249mmol)於無水THF(2.5mL)中之溶液處理。所得米色懸浮液在再室溫下攪拌1小時且接著使其在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。分離有機相，用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。所得殘留物在矽膠上層析(ISCO，含乙酸乙酯之二氯甲烷之溶離梯度)且所得物質用甲醇濕磨，得到(在過濾及真空乾燥後)0.013g(27%)標題化合物。LC(方法A)：2.289分鐘。HRMS(ESI)：C21H16N5O5S2[M+H]+ m/z之計算值482.0593；實驗值：482.0602。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.38(d,J=1.96Hz,1H),7.86(s,1H),7.58(s,1H),7.10(s,1H),6.89(d,J=1.96Hz,1H),6.69-6.76(m,1H),6.43(d,J=1.57Hz,1H),5.37-5.45(m,2H),4.21(s,3H),3.85(s,3H)。
實例117 5-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)噁唑
117A. 2-(噁唑-5-基)噻唑-4-甲酸乙酯
使噁唑-5-硫代甲醯胺(0.390g，3.04mmol)與3-溴-2-側氧基丙酸乙酯(0.263mL，1.884mmol)如以上實例116A中所述反應，得到0.085g(22%)標題物質。LC(方法B)：1.811分鐘。LCMS(APCI)：C9H9N2O3S[M+H]+ m/z之計算值225.03；實驗值：225.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.21(s,1H),7.98(s,1H),7.80(s,1H),4.44(q,J=7.04 Hz,2H),1.41(t,J=7.04Hz,3H)。
117B. (2-(噁唑-5-基)噻唑-4-基)甲醇
如以上實例116B中所述，用硼氫化鋰(0.022g，0.999mmol)處理2-(噁唑-5-基)噻唑-4-甲酸乙酯(0.112g，0.499mmol)，急驟層析後得到0.024g(26%)標題化合物。LC(方法B)：1.462分鐘。HRMS(ESI)：C7H7N2O2S[M+H]+ m/z之計算值183.0228；實驗值183.0222。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.99(s,1H),7.80(s,1H),7.32(s,1H),4.86(s,2H),2.90(br s,1H)。
實例117. 5-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)噁唑
如以上實例116中所述使6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H，0.079g，0.249mmol)與(2-(噁唑-5-基)噻唑-4-基)甲醇(0.050g，0.274mmol)反應，得到0.035g(29%)呈米色固體狀之標題化合物。LC(方法A)：2.278分鐘。HRMS(ESI)：C21H16N5O5S2[M+H]+ m/z之計算值482.0593；實驗值482.0595。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.98(s,1H),7.86(s,1H),7.69(s,1H),7.46(s,1H),7.11(s,1H),6.72(br d,1H),6.44(d,J=1.96Hz,1H),5.39(s,2H),4.22(s,3H),3.85(s,3H)。
實例118 4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-醇
118A. 4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-醇
在N2下，將2-溴-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑(實例37B，3.39g，11.00mmol)於無水THF(55mL)中之溶液在-78℃下冷卻且接著逐滴添加1.45M正丁基鋰(9.10mL，13.20mmol)。所得混合物攪拌30分鐘，得到淺褐色溶液。向此混合物中緩慢添加二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(1.219mL，13.20mmol)於無水THF(5mL)中之溶液且混合物在-78℃下保持1小時，得到淺褐色溶液。藉由添加NH4Cl飽和水溶液(15mL)淬滅反應且接著移除冷卻浴，且混合物用EtOAc-水分配。分離有機相，洗滌(鹽水)，乾燥(Na2SO4)且蒸發，得到淺黃色油狀物。急驟層析(Isco/0-30%丙酮-己烷)得到呈無色油狀之4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(2.97g，82%)，在真空中靜置時結晶。LC(方法A)：2.262分鐘。HRMS(ESI)：C15H28NO3SSi[M+H]+ m/z之計算值330.156；實驗值330.158。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.23(s,1H),5.99(s,1H),4.64(s,2H),3.64(m,4H),2.00(ddd,J=5.48,11.35,13.69Hz,2H),1.56(br d,J=12.91Hz,2H),0.81(s,9H),0.00(s,6H)。
118B. 4-(4-(羥甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-醇
在N2下，向4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(2.96g，8.98mmol)於無水THF(40mL)中之溶液 中逐滴添加三乙胺三氫氟酸鹽(3.66mL，22.46mmol)且混合物在室溫下攪拌16小時。混合物接著濃縮至一半體積且濃縮物用DCM稀釋，且接著添加NaHCO3飽和水溶液(小心：氣體急劇放出！)。分離有機相，洗滌(NaHCO3飽和水溶液)，乾燥(Na2SO4)且蒸發，僅得到少量淺黃色殘留物。水相隨後用固體NaCl飽和且混合物用DCM(x6)萃取。乾燥(Na2SO4)合併之有機萃取液且蒸發，得到白色固體。水相接著用濃鹽酸中和(pH 7)且用DCM(x5)反萃取。再乾燥(Na2SO4)有機萃取液且蒸發，又得到呈灰白色固體狀之物質。合併該等固體，得到呈膏狀固體狀之4-(4-(羥甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(1.145g，59.2%)，不經進一步純化以原樣用於下一步驟中。LC(方法A)：0.861分鐘。HRMS(ESI)：C9H14NO3S[M+H]+ m/z之計算值216.069；實驗值216.070。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.24(s,1H),6.00(s,1H),5.21(t,J=5.87Hz,1H),4.48(d,J=5.87Hz,2H),3.68(m,4H),2.04(m,2H),1.60(br d,J=13.30Hz,2H)。
實例118. 4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-醇
向火焰乾燥之燒瓶中添加6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H，0.040g，0.126mmol)及4-(4-(羥甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.034g，0.158mmol)，接著燒瓶用N2沖洗且添加無水THF(2mL)。向所得懸浮液中添加三正丁基膦(0.082mL，0.315mmol)且接著經30分鐘逐滴添加(經由注射泵)1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.080g，0.315mmol)於無水THF(2mL)中之溶液。所得混合物再在室溫下攪拌1小時且接著將其用EtOAc稀 釋，洗滌(NaHCO3飽和水溶液、H2O、鹽水)，乾燥(Na2SO4)且蒸發，得到淺黃色膠狀物。急驟層析(Isco/0-30%乙醚-DCM，接著0-100% EtOAc-DCM且最後0-3% MeOH-DCM)得到呈無色膠狀之4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.049g，76%)，其自MeCN-水凍乾為灰白色固體。LC(方法A)：2.106分鐘。HRMS(ESI)：C23H23N4O6S2[M+H]+ m/z之計算值515.106；實驗值515.107。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.33(s,1H),7.66(s,1H),6.95(s,1H),6.80(s,1H),6.59(d,J=1.57Hz,1H),5.23(s,2H),4.17(s,3H),3.77(s,3H),3.70(m,4H),2.08(ddd,J=5.48,10.96,13.30Hz,1H),1.64(br d,J=12.52Hz,2H)。
實例119 6-(4-((2-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
119A. 4-(4-甲基噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-醇
在N2下，將4-甲基噻唑(0.910mL，10.0mmol)於無水THF(45mL)中之溶液在-78℃下冷卻且接著逐滴添加正丁基鋰(1.45M之己烷溶液，7.59mL，11.00mmol)。攪拌所得混合物15分鐘，得到亮黃色溶液。向此混合物中緩慢添加二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(1.108mL，12.00mmol)於無水THF(5mL)中之溶液且混合物在-78℃下保持1小時，得到淺黃色溶液。接著藉由添加NH4Cl飽和水溶液(5mL)淬滅反應且混合物用EtOAc-水分配。分離有機相，洗滌(鹽水)，乾燥 (Na2SO4)且蒸發，得到淺黃色油狀物，在真空中靜置時固化。急驟層析(Isco/0-50%丙酮-己烷)得到呈白色結晶固體狀之4-(4-甲基噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(1.535g，77%)。此物質以原樣用於下一步驟中。LC(方法A)：1.091分鐘。HRMS：C9H14NO2S[M+1]+ m/z之計算值200.075；實驗值200.075。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：1.59(br d,J=12.52Hz,2H),2.04(ddd,J=5.87,10.56,13.30Hz,2H),2.29(s,3H),3.72-3.62(m,4H),5.95(s,1H),7.08(s,1H)。
119B. (2-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-4-甲基噻唑
在氮氣下，向在0℃下冷卻之4-(4-甲基噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.022g，0.110mmol)於二氯甲烷(1.75mL)中之溶液中逐滴添加DAST(0.018mL，0.138mmol)。使所得反應混合物在0℃下攪拌2小時且接著添加碳酸鈉飽和水溶液，且劇烈攪拌非均質混合物15分鐘以確保完全淬滅。混合物接著用二氯甲烷及碳酸氫鹽飽和水溶液分配。分離有機層，經硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。粗產物(0.021g，95%)以原樣用於下一步驟。LC(方法A)：1.722分鐘。LCMS(APCI)：C9H13FNOS[M+H]+ m/z之計算值202.07，實驗值202.2。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：2.00-2.11,(m,2H),2.28-2.49(m,2H),2.45(s,3H),3.79-3.98(m,4H),6.88(s,1H)。
119C. 4-(溴甲基)-2-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑
在可密封試管中裝入2-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-4-甲基噻唑(0.021g，0.104mmol)、四氯化碳(2mL)、NBS(0.0204g，0.115mmol)及過氧化苯甲醯(0.002g，8.26μmol)。反應混合物接著在85℃下攪拌2.5小時。冷卻後，粗反應混合物溶解於二氯甲烷中且藉由過 濾移除存在之固體。濃縮濾液且粗殘留物藉由製備型HPLC純化(方法A)，得到純標題化合物(0.010g，34%)。LC(方法A)：1.784分鐘。LCMS(APCI)：C9H12BrFNOS[M+H]+ m/z之計算值279.98，實驗值280.0。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ ppm：1.96-2.09(m,2H),2.26-2.46(m,2H),3.77-3.96(m,4H),4.62(s,2H),7.60(s,1H)。
實例119. 6-(4-((2-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
在氮氣氛圍下，向在DMF(1mL)中攪拌之6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H，0.009g，0.028mmol)及4-(溴甲基)-2-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑(0.010g，0.036mmol)中之溶液中添加碳酸鉀(0.009g，0.065mmol)且所得反應混合物在室溫下攪拌2小時。粗反應混合物用二氯甲烷稀釋，用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。所得粗殘留物藉由製備型HPLC純化(方法A)，得到純標題化合物(0.010g，68%)。LC(方法A)：2.376分鐘。LCMS(ESI)：C23H22FN4O5S2[M+H]+ m/z之計算值517.1016，實驗值517.1054。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：2.01-2.15(m,2H),2.17-2.39(m,2H),3.63-3.77(m,2H),3.78-3.90(m,2H),3.81(s,3H),4.20(s,3H),5.32(s,2H),6.62(d,J=2.0Hz,1H),6.84(d,J=0.8Hz,1H),7.00(s,1H),7.93(s,1H),8.37(s,1H)。
實例120 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
120A. 4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑
在N2下，向氫化鈉(0.097g，2.428mmol)[注意：在油中之60% NaH用己烷(x2)洗滌至不含油，之後將無水THF添加至反應燒瓶中]於無水THF(5mL)中之懸浮液中添加4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(實例118A，0.400g，1.214mmol)於無水THF(3mL)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物，直至氣體不再放出(約30分鐘)。向所得淺黃色混合物中逐滴添加碘甲烷(0.091mL，1.457mmol)且在室溫下持續攪拌16小時。反應混合物接著藉由小心添加NH4Cl飽和水溶液(5mL)來淬滅且隨後用EtOAc-水分配。分離有機相，乾燥(Na2SO4)且蒸發，得到幾乎無色之油狀物。急驟層析(Isco/0-50% EtOAc-己烷)得到呈無色油狀之4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑(0.362g，87%)，以原樣用於下一步驟中。LC(方法A)：2.442分鐘。HRMS(ESI)：C16H30NO3SSi[M+H]+ m/z之計算值344.171；實驗值344.173。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.42(s,1H),4.67(s,2H),3.58(m,4H),2.99(s,3H),2.01(m,2H),1.87(m,2H),0.81(s,9H),0.00(s,6H)。
120B. (2-(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲醇
在N2下，向4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-(4-甲氧基 四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑(0.358g，1.042mmol)於無水THF(10mL)中之溶液中逐滴添加三乙胺三氫氟酸鹽(0.848mL，5.21mmol)且混合物在室溫下攪拌5小時。混合物接著用DCM稀釋且洗滌(NaHCO3飽和水溶液)溶液，乾燥(Na2SO4)且蒸發，得到呈幾乎無色之膠狀之(2-(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲醇(0.227g，95%)，以原樣用於下一步驟中。LC(方法A)：1.301分鐘。HRMS(ESI)：C10H16NO3S[M+H]+ m/z之計算值230.085；實驗值230.085。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.38(t,J=1.17Hz,1H),5.23(t,J=5.48Hz,1H),4.48(dt,J=1.17,5.48Hz,2H),3.58(m,4H),2.99(s,3H),2.01(m,2H),1.87(m,2H)。
實例120. 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
向火焰乾燥之燒瓶中添加6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H，0.040g，0.126mmol)及(2-(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲醇(0.036g，0.158mmol)，接著燒瓶用N2沖洗且添加無水THF(2mL)。向所得懸浮液中添加三正丁基膦(0.082mL，0.315mmol)且接著經30分鐘逐滴添加(經由注射泵)1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.080g，0.315mmol)於無水THF(2mL)中之溶液。所得混合物再在室溫下攪拌1小時且接著將其用EtOAc稀釋，洗滌(NaHCO3飽和水溶液、H2O、鹽水)，乾燥(Na2SO4)且蒸發，得到淺黃色膠狀物。急驟層析(Isco/0-50%乙醚-DCM)得到呈白色固體狀之2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.045 g，67.5%)。LC(方法A)：2.348分鐘。HRMS(ESI)：C24H25N4O6S2[M+H]+ m/z之計算值529.122；實驗值529.124。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.33(s,1H),7.84(s,1H),6.95(s,1H),6.80(s,1H),6.59(d,J=1.57Hz,1H),5.23(s,2H),4.17(s,3H),3.77(s,3H),3.64(m,4H),3.06(s,3H),2.09(m,2H),1.95(m,2H)。
實例121 4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-醇
121A. 4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-醇
在N2下，將2-溴-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑(實例37B，5.00g，16.22mmol)於無水THF(75mL)中之溶液在-78℃下冷卻且接著逐滴添加1.45M正丁基鋰(11.89mL，17.84mmol)。所得混合物攪拌15分鐘，得到淺褐色溶液。向此混合物中緩慢添加3,5-二甲基二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(2.494g，19.46mmol)[J.Aube，等人J.Org.Chem. 2004,69,1716]於無水THF(5mL)中之溶液且在-78℃下持續攪拌2小時，得到淡褐色溶液。接著藉由添加NH4Cl飽和水溶液(10mL)淬滅反應，移除冷卻浴且混合物用EtOAc-水分配。分離有機相，洗滌(水、鹽水)，乾燥(Na2SO4)且蒸發，得到淺黃色油狀物。急驟層析(Isco/0-100% EtOAc-甲苯)得到呈無色油狀之不純產物(2.11g)。此 物質再層析(Isco/0-50%乙醚-氯仿)，得到呈黏性油狀之4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-醇(1.767g，30.5%)，靜置時固化。此物質以原樣用於下-步驟中。LC(方法A)：2.352分鐘。HRMS(ESI)：C17H32NO3SSi[M+H]+ m/z之計算值358.187；實驗值358.188。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.30(s,1H),5.94(s,1H),4.64(s,2H),3.78(ddq,J=1.57,6.26,12.52Hz,2H),1.98(d,J=12.52Hz,2H),1.36(t,J=12.52Hz,2H),1.00(d,J=6.26Hz,6H),0.80(s,9H),0.00(s,6H)。
121B. 4-(4-(羥甲基)噻唑-2-基)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-醇
在N2下，向4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-醇(1.742g，4.87mmol)於無水THF(30mL)中之溶液中逐滴添加三乙胺三氫氟酸鹽(2.380mL，14.61mmol)且混合物在室溫下攪拌14小時。混合物接著用DCM稀釋且洗滌(NaHCO3飽和水溶液)溶液，乾燥(Na2SO4)且蒸發，得到呈淺黃色固體狀之產物(0.800g，68%)。水相用固體NaCl飽和且用EtOAc(x2)萃取，又得到(分離、乾燥且蒸發合併之有機相後)0.329g(28%)呈白色結晶固體狀之產物。合併該等固體，得到基本上純之4-(4-(羥甲基)噻唑-2-基)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-醇(1.129g，95%)且以原樣用於下-步驟中。LC(方法A)：1.210分鐘。HRMS(ESI)：C11H18NO3S[M+H]+ m/z之計算值244.100；實驗值244.101。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.29(s,1H),5.95(s,1H),5.20(t,J=5.87Hz,1H),4.48(d,J=5.48Hz,2H),3.78(ddq,J=1.96,6.26,11.35Hz,2H),2.02(d,J=12.91Hz,2H),1.39(t,J=11.74Hz,2H), 1.04(d,J=6.26Hz,6H)。
實例121. 4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-醇
向火焰乾燥之燒瓶中添加6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H，0.600g，1.891mmol)及4-(4-(羥甲基)噻唑-2-基)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-醇(0.552g，2.269mmol)，接著燒瓶用N2沖洗且添加無水THF(20mL)。向所得懸浮液中添加三正丁基膦(1.228mL，4.73mmol)且接著經30分鐘逐滴添加(經由注射泵)1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(1.205g，4.73mmol)於無水THF(8mL)中之溶液。所得混合物在再室溫下攪拌1小時且接著將其用NaHCO3飽和水溶液淬滅且用DCM-水分配。分離有機萃取液，乾燥(Na2SO4)且蒸發，得到淺黃色固體。急驟層析(Isco/0-100% EtOAc-DCM)得到固體，用MeCN濕磨，得到(過濾，用極少量MeCN洗滌且在真空中乾燥後)呈膏狀固體狀之4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-醇(679mg，66%)。LC(方法A)：2.202分鐘。HRMS(ESI)：C25H27N4O6S2[M+H]+ m/z之計算值543.137；實驗值543.140。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.30(s,1H),7.68(s,1H),6.89(s,1H),6.76(s,1H),6.59(d,J=1.96Hz,1H),6.01(s,1H),5.22(s,2H),4.14(s,3H),3.76(m,2H),3.73(s,3H),2.00(d,J=11.76Hz,2H),1.37(t,J=11.74Hz,2H),0.99(d,J=6.26Hz,6H)。
實例122. 6-(4-((2-(4-氟-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲氧 基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
在N2下，向4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-2,6-二甲基-四氫-2H-哌喃-4-醇(0.023g，0.042mmol)於DCM(3mL)中之冰冷的懸浮液中逐滴添加DAST(0.014mL，0.106mmol)且所得混合物在0℃下攪拌20分鐘。添加另一份DAST(0.007mL，0.053mmol)，移除冷卻浴且所得淺黃色溶液在室溫下攪拌16小時。反應混合物接著在0℃下再冷卻且藉由逐滴添加NaHCO3飽和水溶液(3mL)淬滅。混合物在0℃下劇烈攪拌5分鐘且接著移除冷卻浴，且持續攪拌，直至不再觀測到氣體放出。隨後分離有機相且直接施加至矽膠前置管柱上。急驟層析(Isco/0-100% EtOAc-己烷)得到呈無色膠狀之6-(4-((2-(4-氟-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.020g，87%產率)，自MeCN-水凍乾，得到白色固體。NMR指示此為3：2之異構體混合物。LC(方法A)：2.470分鐘。HRMS(ESI)：C25H26FN4O5S2[M+H]+ m/z之計算值545.133；實驗值545.135。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.31(s,0.4H),8.30(s,0.6H),7.97(s,0.6H),7.84(s,0.4H),6.93(s,0.4H),6.91(s,0.6H),6.77(m,1H),6.58(d,J=1.96Hz,0.6H),6.56(d,J=1.57Hz,0.4H),5.29(s,1.2H),5.23(s,0.8H),4.14(s,3H),3.76(m,0.8H),3.74(s,1.2H),3.73(s,1.8H),3.53(m,1.2H),2.38(dd,J=1.96,12.52Hz,1H),2.07(m,1H),1.83-1.61(m,2H),1.10(d,J=6.26Hz,2.4H),1.08(d,J=6.26Hz,3.6H)。
實例123 3-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)四氫呋喃-3-醇
123A. 3-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)四氫呋喃-3-醇
在N2下，將2-溴-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑(實例37B，1.542g，5.000mmol)於無水THF(20mL)中之溶液在-78℃下冷卻且接著逐滴添加1.45M正丁基鋰(3.79mL，5.50mmol)。攪拌所得混合物15分鐘，得到淺黃褐色溶液。向此混合物中緩慢添加二氫呋喃-3(2H)-酮(0.517g，6.00mmol)於無水THF(2.5mL)中之溶液且混合物在-78℃下攪拌1小時，得到淡褐色溶液。接著藉由添加NH4Cl飽和水溶液(5mL)淬滅反應，移除冷卻浴且混合物用EtOAc-水分配。分離有機相，洗滌(鹽水)，乾燥(Na2SO4)且蒸發，得到淺黃色油狀物。急驟層析(Isco/0-50% EtOAC-己烷)得到呈油狀之3-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)四氫呋喃-3-醇(1.052g，66.7%)，在真空中靜置時結晶。此物質以原樣用於下一步驟中。LC(方法A)：2.226分鐘。HRMS(ESI)：C14H26NO3SSi[M+H]+ m/z之計算值316.140；實驗值316.147。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.28(s,1H),6.32(s,1H),4.65(s,2H),3.92(m,2H),3.78(q,J=9.00Hz,2H),2.36(dt,J=9.00,12.52Hz,1H),2.09(dt,J=5.09,12.52Hz,1H),0.82(s,9H),0.00(s,6H)。
123B. 3-(4-(羥甲基)噻唑-2-基)四氫呋喃-3-醇
在N2下，向3-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)四氫呋喃-3-醇(1.022g，3.24mmol)於無水THF(20mL)中之溶液中逐滴添加三乙胺三氫氟酸鹽(1.319mL，8.10mmol)且混合物在室溫下攪拌16小時。混合物接著用DCM稀釋且接著添加NaHCO3飽和水溶液(小心：氣體急劇放出)。分離有機相，洗滌(NaHCO3飽和水溶液)，乾燥(Na2SO4)且蒸發，得到無色膠狀物，在真空中靜置時固化。水相用固體NaCl飽和且用DCM反萃取，又得到(在如前所述乾燥後)無色膠狀物，亦在靜置時固化。合併該等固體，得到呈膏狀固體狀之3-(4-(羥甲基)噻唑-2-基)四氫呋喃-3-醇。此物質不經進一步純化以原樣用於下一步驟中。LC(方法A)：0.734分鐘。HRMS(ESI)：C9H12NO3S[M+H]+ m/z之計算值202.054；實驗值202.055。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.18(s,1H),6.23(s,1H),5.12(br s,1H),4.37(s,2H),3.85(dd,J=1.57,9.00Hz,1H),3.84(d,J=9.00Hz,1H),3.74(d,J=9.00Hz,1H),3.68(d,J=9.00Hz,1H),2.29(dt,J=9.00,12.91Hz,1H),2.02(dt,J=5.09,12.52Hz,1H)。
實例123. -(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)四氫呋喃-3-醇
向火焰乾燥之燒瓶中添加6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H，0.063g，0.200mmol)及3-(4-(羥甲基)噻唑-2-基)四氫呋喃-3-醇(0.040g，0.200mmol)，接著燒瓶用N2沖洗且添加無水THF(5mL)。向所得懸浮液中添加三正丁基膦(0.123mL，0.500mmol)且接著經30分鐘逐滴添加(經由注射 泵)1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.127g，0.500mmol)於無水THF(2mL)中之溶液。所得混合物再在室溫下攪拌1小時且接著將其用EtOAc稀釋，洗滌(NaHCO3飽和水溶液、H2O、鹽水)，乾燥(Na2SO4)且蒸發，得到淺黃色半固體。急驟層析(Isco/0-100% EtOAc-DCM)得到呈固體狀之3-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)四氫呋喃-3-醇(0.015g，14.98%)。LC(方法A)：2.161分鐘。HRMS(ESI)：C22H21N4O6S2[M+H]+ m/z之計算值501.090；實驗值501.092。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.33(s,1H),7.71(s,1H),6.95(s,1H),6.80(s,1H),6.58(d,J=1.57Hz,1H),6.44(s,1H),5.23(s,2H),4.17(s,3H),3.98(d,J=5.09Hz,1H),3.96(d,J=5.48Hz,1H),3.88(d,J=9.00Hz,1H),3.83(d,J=9.00Hz,1H),3.77(s,3H),2.43(m,1H),2.16(dt,J=5.09,12.52Hz,2H)。
實例124 4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-醇
124A. (5-甲基噻唑-4-基)甲醇
在N2下，向5-甲基噻唑-4-甲酸乙酯(2.57g，15.00mmol)於無水THF(50mL)中之冰冷溶液中一次性添加硼氫化鋰(0.654g，30.0mmol)，隨後逐滴添加MeOH(1.214mL，30.0mmol)。接著移除冷卻浴且混合物在室溫下攪拌16小時。混合物接著在0℃下再冷卻且藉由在劇烈攪拌下，緩慢添加NH4Cl飽和水溶液(20mL)小心地淬滅。接著移除冷卻浴且混合物用EtOAc-水分配。分離有機相且接著將其用水及 鹽水洗滌。合併之水相用固體NaCl飽和且用EtOAc(x4)反萃取。乾燥(Na2SO4)合併之有機相且蒸發，得到黃色油狀物，將其藉由急驟層析(Isco/0-100% EtOAc-DCM)純化，得到呈幾乎無色之油狀之(5-甲基噻唑-4-基)甲醇(1.144g，59.0%)，在真空中靜置時結晶，得到固體。此物質以原樣用於下一步驟中。LC(方法X)：0.620分鐘。HRMS(ESI)：C5H8NOS[M+H]+ m/z之計算值130.032；實驗值130.032。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.75(s,1H),4.98(br s,1H),4.46(s,2H),2.40(s,3H)。
124B. 4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑
在N2下，向(5-甲基噻唑-4-基)甲醇(1.134g，8.78mmol)及咪唑(1.793g，26.3mmol)於DMF(40mL)中之溶液中添加第三丁基二甲基氯矽烷(1.455g，9.66mmol)且所得混合物在N2下在室溫下攪拌16小時。接著減壓濃縮溶液且殘留油狀物用EtOAc-NH4Cl飽和水溶液分配。分離有機相，洗滌(水、鹽水)，乾燥(Na2SO4)且蒸發，得到淺黃色黏性油狀物。急驟層析(Isco/0-10% EtOAc-DCM)得到呈無色油狀之4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑(1.484g，69.4%)，以原樣用於下一步驟中。LC(方法A)：2.272分鐘。HRMS(ESI)：C11H22NOSSi[M+H]+ m/z之計算值244.119；實驗值244.123。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.46(s,1H),4.74(s,2H),2.43(s,3H),0.82(s,9H),0.00(s,6H)。
124C. 4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-醇
在N2下，將4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑(1.480g，6.08mmol)於無水THF(45mL)中之溶液在-78℃下冷卻且接著逐滴添加正丁基鋰(1.45M之己烷溶液，5.03mL，7.30mmol)。在添加快結束時，最初呈無色之溶液變為亮紫色且所得混合物在相同溫度下攪拌15分鐘。向此紫色溶液中緩慢添加二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(0.674mL，7.30mmol)於無水THF(3mL)中之溶液且溶液在-78℃下保持1小時，得到淺橙色溶液。接著藉由添加NH4Cl飽和水溶液(10mL)淬滅反應且接著移除冷卻浴，且混合物用EtOAc-水分配。分離有機相，洗滌(鹽水)，乾燥(Na2SO4)且蒸發，得到淺黃色油狀物。急驟層析(Isco/0-30%丙酮-己烷)得到呈無色油狀之4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(1.865g，89%)，以原樣用於下一步驟中。LC(方法A)：2.297分鐘。HRMS(ESI)：C16H30NO3SSi[M+H]+ m/z之計算值344.172；實驗值344.176。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 5.92(s,1H),4.59(s,2H),3.66(m,4H),2.34(s,3H),2.00(m,2H),1.57(d,J=12.91Hz,2H),0.81(s,9H),0.00(s,6H)。
124D. 4-(4-(羥甲基)-5-甲基噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-醇
在N2下，向4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(1.861g，5.42mmol)於無水THF(15mL)中之溶液中逐滴添加三乙胺三氫氟酸鹽(2.65mL，16.25mmol)且混合物在室溫下攪拌18小時。混合物接著減壓濃縮至約一半體積且濃縮物用DCM稀釋且洗滌(NaHCO3飽和水溶液)溶液，乾燥(Na2SO4)且蒸 發，得到呈白色固體狀之4-(4-(羥甲基)-5-甲基噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(1.114g，90%)。此物質基本上純且以原樣用於下一步驟中。LC(方法A)：1.062分鐘。HRMS(ESI)：C10H16NO3S[M+H]+ m/z之計算值230.085；實驗值230.086。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 5.90(s,1H),4.93(t,J=5.87Hz,1H),4.38(d,J=5.48Hz,2H),3.67(m,4H),2.34(s,3H),2.02(m,2H),1.58(d,J=11.74Hz,2H)。
實例124. 4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-醇
向火焰乾燥之燒瓶中添加6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H，0.060g，0.189mmol)及4-(4-(羥甲基)-5-甲基噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.054g，0.236mmol)，接著燒瓶用N2沖洗且添加無水THF(3mL)。向所得懸浮液中添加三正丁基膦(0.123mL，0.473mmol)且接著經30分鐘逐滴添加(經由注射泵)1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.120g，0.473mmol)於無水THF(2mL)中之溶液。所得混合物再在室溫下攪拌1小時且接著將其用EtOAc稀釋，洗滌(NaHCO3飽和水溶液、H2O、鹽水)，乾燥(Na2SO4)且蒸發，得到淺黃色半固體。急驟層析(Isco/o-100% EtOAc-DCM)得到呈白色固體狀之4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.077g，77%)。LC(方法A)：2.214分鐘。HRMS(ESI)：C24H25N4O6S2[M+H]+ m/z之計算值529.122；實驗值529.125。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.30(s,1H),6.83(s,1H),6.76(s,1H),6.59(d,J=1.57Hz,1H),5.98(s,1H),5.13(s,2H),4.13(s,3H),3.74(s, 3H),3.65(m,4H),2.39(s,3H),2.02(m,2H),1.58(d,J=12.91Hz,2H)。
實例125 6-(4-((2-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]-噻二唑
在N2下，向4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.025g，0.047mmol)於DCM(3mL)中之冰冷的懸浮液中逐滴添加DAST(0.016mL，0.118mmol)且所得混合物在0℃下攪拌20分鐘。接著移除冷卻浴且所得淺黃色溶液在室溫下攪拌1小時。反應混合物接著在0℃下再冷卻且藉由逐滴添加NaHCO3飽和水溶液(3mL)淬滅。混合物在0℃下劇烈攪拌5分鐘且接著移除冷卻浴，混合物用DCM及另一份NaHCO3飽和水溶液稀釋且持續攪拌，直至不再觀測到氣體放出。接著分離有機相且直接施加至矽膠前置管柱上。急驟層析(Isco/0-100% EtOAc-己烷)得到呈無色膠狀之6-(4-((2-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.020g，80%)，將其自MeCN-水凍乾，得到白色固體。LC(方法A)：2.405分鐘。HRMS(ESI)：C24H24FN4O5S2[M+H]+ m/z之計算值531.117；實驗值531.118。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.30(s,1H),6.83(s,1H),6.77(s,1H),6.58(d,J=1.96Hz,1H),5.18(s,2H),4.13(s,3H),3.74(s,3H),3.74(m,2H),3.62(dt,J=1.96,10.96Hz,2H),2.45(s,3H),2.23-2.10(m,2H),1.99(m,2H)。
實例126及127 分別為8-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-噻唑-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇及6-(4-((2-(1,4-二氧雜螺-[4.5]癸-7-烯-8-基)噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
126A. 8-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-1,4-二氧雜螺-[4.5]癸-8-醇
在N2下，將2-溴-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑(實例37B，1.00g，3.24mmol)於無水THF(15mL)中之溶液在-78℃下冷卻且接著逐滴添加正丁基鋰(1.45M之己烷溶液，2.68mL，3.89mmol)。所得混合物攪拌30分鐘，得到淡黃褐色溶液。向此混合物中逐滴添加1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(0.608g，3.89mmol)於無水THF(4mL)中之溶液且混合物在-78℃下保持2小時。接著藉由添加NH4Cl飽和水溶液(5mL)淬滅反應，接著移除冷卻浴且混合物用EtOAc-水分配。分離有機相，洗滌(鹽水)，乾燥(Na2SO4)且蒸發，得到淡黃色油狀物，將其藉由急驟層析(Isco/0-100% EtOAc-己烷)純化，得到呈無色膠狀之8-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-甲基)噻唑-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(0.920g，73.6%)，在真空中靜置時結晶。此物質以原樣用於下一步驟中。LC(方法A)：2.287分鐘。HRMS(ESI)：C18H32NO4SSi[M+H]+ m/z之計算值386.182；實驗值386.182。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.20(s,1H),5.85(s,1H),4.64(s,2H),3.81(s,4H),2.03(dt,J=3.91,12.91Hz,2H),1.78(dt,J=4.30,13.30Hz, 2H),1.68(d,J=12.91Hz,2H),1.53(d,J=12.52Hz,2H),0.82(s,9H)0.00(s,6H)。
126B. 8-(4-(羥甲基)噻唑-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇
在N2下，向8-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(0.916g，2.376mmol)於無水THF(10mL)中之溶液中逐滴添加三乙胺三氫氟酸鹽(1.160mL，7.13mmol)且混合物在室溫下攪拌18小時。混合物接著用EtOAc-NaHCO3飽和水溶液分配且洗滌(鹽水)有機相，乾燥(Na2SO4)且蒸發，得到呈無色膠狀之8-(4-(羥甲基)噻唑-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(0.579g，90%)，在真空中靜置時結晶。此物質基本上純且以原樣用於下一步驟中。LC(方法A)：1.148分鐘。HRMS(ESI)：C12H18NO4S[M+H]+ m/z之計算值272.096；實驗值272.095。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.20(s,1H),5.86(s,1H),5.20(t,J=5.48Hz,1H),4.46(d,J=5.09Hz,2H),3.84(s,4H),2.07(dt,J=3.91,12.91Hz,2H),1.81(dt,J=4.30,13.30Hz,2H),1.70(d,J=12.91Hz,2H),1.55(d,J=12.52Hz,2H)。
實例126及127. 8-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-噻唑-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇及6-(4-((2-(1,4-二氧雜螺-[4.5]癸-7-烯-8-基)噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
向火焰乾燥之燒瓶中添加6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H，0.600g，1.891mmol)及8-(4-(羥甲基)噻唑-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(0.539g，1.985 mmol)，接著燒瓶用N2沖洗且添加無水THF(15mL)。向所得懸浮液中添加三正丁基膦(1.228mL，4.73mmol)且接著經約30分鐘(經由注射泵)添加1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(1.205g，4.73mmol)於無水THF(10mL)中之溶液。所得混合物再在室溫下攪拌1小時且接著將其用EtOAc稀釋，洗滌(NaHCO3飽和水溶液、H2O、鹽水)，乾燥(Na2SO4)且蒸發，得到淡琥珀色半固體。急驟層析(Isco/0-100% EtOAc-DCM)得到兩種主要產物。第1部分鑑別為6-(4-((2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.127g，12.15%)且以白色泡沫狀物形式分離。此物質自MeCN-水凍乾，得到膏狀固體。LC(方法A)：2.362分鐘。HRMS(ESI)：C26H25N4O6S2[M+H]+ m/z之計算值553.121；實驗值553.122。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.34(s,1H),7.67(s,1H),6.97(s,1H),6.80(s,1H),6.57(s,1H),6.50(br s,1H),5.24(s,2H),4.17(s,3H),3.89(s,4H),3.77(s,3H),2.63(br s,2H),2.38(br s,2H),1.79(t,J=6.26Hz,2H)。第2部分鑑別為8-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-1,4-二氧雜螺-[4.5]癸-8-醇(0.254g，23.54%)且以灰白色泡沫狀物形式分離。此物質自MeCN-水凍乾，得到膏狀固體。LC(方法A)：2.193分鐘HRMS(ESI)：C26H27N4O7S2[M+H]+ m/z之計算值571.132；實驗值571.132。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.29(s,1H),7.58(s,1H),6.89(s,1H),6.75(s,1H),6.53(s,1H),5.92(s,1H),5.16(s,2H),4.12(s,3H),3.80(s,4H),3.73(s,3H),2.06(dt,J=3.13,12.91Hz,2H),1.78(dt,J=3.52,13.30Hz,2H),1.70(d,J=13.30Hz,2H),1.53(d,J=12.52Hz,2H)。
實例128 4-羥基-4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基) 苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)環己-酮
向8-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(0.013g，0.023mmol)於DCM(1mL)中之混合物中添加TFA(0.2mL)且所得溶液在密封燒瓶中在室溫下攪拌18小時。接著蒸發揮發性物質，得到呈固體狀之不純產物。急驟層析(Isco/0-100% EtOAc-DCM)得到呈白色固體狀之4-羥基-4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)-甲基)噻唑-2-基)環己酮(0.009g，75%)。LC(方法A)：2.208分鐘。HRMS(ESI)：C24H23N4O6S2[M+H]+ m/z之計算值527.105；實驗值527.106。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.30(s,1H),7.66(s,1H),6.91(s,1H),6.76(s,1H),6.54(d,J=1.57Hz,1H),6.39(s,1H),5.19(s,2H),4.14(s,3H),3.73(s,3H),2.60(m,2H),2.25(dt,J=4.70,14.09Hz,2H),2.18(m,2H),2.06(m,2H)。
實例129 4-羥基-4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
129A. 4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯
在N2下，將4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑(0.738g，3.22mmol)於無水THF(8mL)中之溶液在-78℃下冷卻且接著逐滴添加正丁基鋰(1.45M之己烷溶液，2.440mL，3.54mmol)。所得混合物攪拌35分鐘，得到淺褐色溶液。向此混合物中緩慢添加4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.769g，3.86mmol)於無水THF(2mL)中之溶液且混合物在-78℃下攪拌2小時，得到淡褐色溶液。接著藉由添加NH4Cl飽和水溶液(5mL)淬滅反應，移除冷卻浴且混合物用EtOAc-水分配。分離有機相，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且蒸發，得到黃色油狀物。此油狀物藉由急驟層析，使用己烷-EtOAc作為溶離劑進行純化，得到呈澄清無色膠狀之4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.850g，61.6%)。LC(方法A)：2.427分鐘。LCMS(APCI)：C20H37N2O4SSi[M+H]+ m/z之計算值429.22，實驗值429.20。
129B. 4-羥基-4-(4-(羥甲基)噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
向4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.850g，1.983mmol)於THF(11mL)中之經攪拌溶液添加三乙胺三氫氟酸鹽(1.60mL，9.83mmol)且反應混合物在室溫下攪拌4小時。所得混合物接著用EtOAc-NaHCO3飽和水溶液分配且分離有機相，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮至乾。殘留物藉由急驟層析，使用DCM-EtOAc作為溶離劑進行純化，得到呈澄清無色油狀之4-羥基-4-(4-(羥甲基)噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.476g，77%)。LC(方法A)：1.670分鐘。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：7.27(m,1H),6.09(s,1H),5.23(t,J=5.7Hz,1H),4.50(d,J=4.7Hz,2H),6.82(d,J=11.3Hz,2H),3.12(br s,1H),1.90(m,2H),1.68(d,J =12.9Hz,2H),1.41(s,9H)。
實例129. 4-羥基-4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
向6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H，0.202g，0.636mmol)及4-羥基-4-(4-(羥甲基)噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.200g，0.636mmol)於無水THF(8mL)中之懸浮液中添加三正丁基膦(0.413mL，1.590mmol)，隨後經由注射泵經30分鐘逐滴添加ADDP(0.401g，1.590mmol)於THF(2mL)中之溶液。再攪拌30分鐘後，使反應混合物在EtOAc與NaHCO3飽和水溶液之間分配。分離有機相，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮至乾。殘留物藉由急驟層析，使用DCM-EtOAc作為溶離劑進行純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.263g，0.429 mmol，67.4%)。LC(方法A)：2.387分鐘。HRMS(ESI)：C28H32N5O7S2[M+H]+ m/z之計算值614.1743，實驗值614.1755。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：8.37(s,1H),7.70(s,1H),6.97(d,J=0.8Hz,1H),6.83(dd,J=0.8,1.6Hz,1H),6.61(d,J=1.6Hz,1H),6.19(br s,1H),5.25(s,2H),4.20(s,3H),3.84(m,2H),3.80(s,3H),3.14(br s,1H),1.94(m,2H),1.72(d,J=12.9Hz,2H),1.41(s,9H)。
實例130 (4-羥基-4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)(苯基)甲酮
向4-羥基-4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.662g，1.079mmol)於DCM(10mL)中之經攪拌懸浮液中添加TFA(3mL)且所得溶液在室溫下攪拌4小時，之後濃縮至乾，得到琥珀色油狀物。將此粗油狀物用EtOAc-NaHCO3飽和水溶液分配且分離有機相，乾燥(MgsO4)，過濾並濃縮至乾，得到呈米色固體狀之4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)哌啶-4-醇2,2,2-三氟乙酸酯(0.554g，1.079mmol，100%)。LC(方法A)：1.980分鐘。HRMS(ESI)：C23H24N5O5S2[M+H]+ m/z之計算值514.1219，實驗值514.1228。
向4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)哌啶-4-醇(0.031g，0.050mmol)於DMF(1mL)中之經攪拌溶液中添加DIEA(0.070mL，0.400mmol)及苯甲酸(0.0073g，0.060mmol)，隨後添加HATU(0.023g，0.060mmol)。攪拌反應混合物1小時且接著將其用DMF(1mL)稀釋且藉由製備型HPLC純化(方法A)。將含所需產物部分濃縮至乾且殘留物自MeCN-水凍乾，得到呈非晶形白色固體狀之標題化合物(0.022g，71.2%)。LC(方法A)：2.257分鐘。HRMS(ESI)：C30H28N5O6S2[M+H]+ m/z之計算值618.1481，實驗值618.1484。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：8.37(s,1H),7.71(s,1H),7.46-7.40(m,5H),6.98(d,J=0.8Hz,1H),6.84(dd,J=0.8,1.6Hz,1H),6.63(d,J=1.6Hz,1H),6.30(br s,1H),5.26(s,2H),4.36(br s,1H),4.20(s,3H),3.80(s,3H),3.48(m,2H),3.24(br s,1H),2.03(br s,2H),1.79(m,2H)。
實例131 4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)-氧基)甲基)-5-(三氟甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-醇
131A. 5-碘噻唑-4-甲酸乙酯
向2-胺基噻唑-4-甲酸乙酯(2.92g，16.96mmol)於二氯甲烷(100mL)中之溶液中添加NIS(5.00g，22.22mmol)。所得反應混合物在室溫下攪拌24小時且接著將其用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到2-胺基-5-碘噻唑-4-甲酸乙酯(4.75g，90%)，以原樣用於下一步驟。LC(方法A)：1.549分鐘。LCMS(APCI)：C6H8IN2O2S[M+H]+ m/z之計算值298.94，實驗值299.0。
在氮氣下，將2-胺基-5-碘噻唑-4-甲酸乙酯(4.75g，15.93mmol)於DMF(70mL)中之溶液在冰浴中冷卻且接著添加亞硝酸第三丁酯(2.74mL，23.04mmol)且混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物傾入鹽水中，且混合物用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機萃取液用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。所得粗殘留物藉由管柱層析(Isco，8g濾筒)，用含乙酸乙酯之己烷之梯度(自0至50%)溶離來進行純化，得到純標題化合物(0.825g，18%)。LC(方法A)：1.601分鐘。LCMS(APCI)：C6H7INO2S[M+H]+ m/z之計算值283.92，實驗值283.9。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：1.45(t,J=7.0Hz,3H),4.46(q,J=7.0Hz,2H),8.95(s,1H)。
131B. 5-(三氟甲基)噻唑-4-甲酸乙酯
向裝有5-碘噻唑-4-甲酸乙酯(0.825g，2.91mmol)及無水DMF(20mL)之可密封試管中添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(0.742mL，5.83mmol)，隨後添加碘化銅(I)(1.110g，5.83mmol)。密封反應容器且反應混合物在85℃下(浴溫)攪拌隔夜。冷卻之反應混合物溶解於乙醚中且經由矽藻土墊過濾。濾液接著用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。所得粗殘留物藉由管柱層析(Isco，24g濾筒)，用含EtOAc之己烷之梯度(自0至50%)溶離來進行純化，得到呈黃色固體狀之所需化合物(0.438g，67%)。LC(方法A)：1.750分鐘。LCMS(APCI)：C7H7F3NO2S[M+H]+ m/z之計算值226.01，實驗值226.0。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：1.43(t,J=7.4Hz,3H),4.48(q,J=7.4Hz,2H),8.90(s,1H)。
131C. (5-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲醇
在氮氣下，向5-(三氟甲基)噻唑-4-甲酸乙酯(0.425g，1.887mmol)於無水THF(50mL)中之冰冷溶液中一次性添加硼氫化鋰(0.082g，3.77mmol)，隨後逐滴添加甲醇(0.153mL，3.77mmol)。接著移除冷卻浴且混合物在室溫下攪拌1小時。混合物在0℃下再冷卻且藉由在劇烈攪拌下，緩慢添加NH4Cl飽和水溶液(10mL)小心地淬滅。接著移除冷卻浴且混合物用乙酸乙酯-水分配。分離有機相，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。所得粗殘留物藉由管柱層析(Isco，12g濾筒)，用含EtOAc之己烷之梯度(自0至100%)溶離來進行純化，得到呈淺黃色油狀之所需產物(0.200g，58%)。LC滯留時間(方法A)：1.248分鐘。LCMS(APCI)：C5H5F3NOS[M+H]+ m/z之計算值184.00，實驗值184.0。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：4.90(s,2H),8.96(s,1H)。
131D. 4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-(三氟甲基)噻唑
在室溫下，向(5-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲醇(0.200g，1.092mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加咪唑(0.112g，1.638mmol)，隨後添加第三丁基氯二甲基矽烷(0.206g，1.365mmol)。所得反應混合物在室溫下攪拌1小時且接著用MeOH淬滅反應並減壓濃縮。粗殘留物藉由管柱層析(Isco，12g濾筒)，用含乙酸乙酯之己烷之梯度(自0至50%)溶離來進行純化，得到呈無色油狀之所需產物(0.145g，45%)。LC(方法A)：2.409分鐘。LCMS(APCI)：C11H19F3NOSSi[M+H]+ m/z之計算值298.09，實驗值298.2。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：0.11(s,6H),0.91(s,9H),4.92(s,2H),8.84(s,1H)。
131E. 4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-(三氟甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-醇
在氮氣下，將4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-(三氟甲基)噻唑(0.145g，0.488mmol)於無水THF(5mL)中之溶液在-78℃下冷卻，之後逐滴添加正丁基鋰(1.5M之己烷溶液，0.390mL，0.585mmol)。所得溶液在-78℃下攪拌15分鐘，之後緩慢添加二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(0.054mL，0.585mmol)於無水THF(1mL)中之溶液。所得反應混合物在-78℃下攪拌1小時且接著將其藉由添加NH4Cl飽和水溶液(1.5mL)來淬滅。接著移除冷卻浴且混合物用乙酸乙酯稀釋。分離有機相，洗滌(鹽水)，乾燥(MgSO4)，過濾且蒸發，得到淺黃色油 狀物。所得粗殘留物藉由管柱層析(Isco，12g濾筒)，用含EtOAc之己烷之梯度(自0至50%)溶離來進行純化，得到呈淺黃色油狀之所需化合物(0.185g，95%)。LC(方法A)：2.415分鐘。LCMS(APCI)：C16H27F3NO3SSi[M+H]+ m/z之計算值398.14，實驗值398.2。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：0.10(s,6H),0.91(s,9H),1.61(br s,1H),1.75-1.82(m,2H),2.25-2.36(m,2H),3.83-3.97(m,4H),4.84(d,J=0.8Hz,2H)。
131F. 4-(4-(羥甲基)-5-(三氟甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-醇
在室溫下，向4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-(三氟甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.185g，0.465mmol)於THF(3mL)中之溶液中添加TBAF(75%之水溶液，0.252mL，0.698mmol)。攪拌30分鐘後，再添加1當量TBAF(75%之水溶液，0.168mL，0.465mmol)且混合物再攪拌1小時。所得混合物用鹽水淬滅且接著添加二氯甲烷。分離之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。所得粗殘留物藉由管柱層析(Isco，12g濾筒)，用含乙酸乙酯之己烷之梯度(自0至100%)溶離來進行純化，得到呈無色油狀之所需化合物(0.101g，77%)。LC(方法A)：1.504分鐘。LCMS(APCI)：C10H13F3NO3S[M+H]+ m/z之計算值284.06，實驗值284.0。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：1.65(br s,1H),1.79(dd,J=2.0,14.0Hz,2H),2.28-2.38(m,2H),2.71(br s,1H),3.82-3.97(m,4H),4.81(d,J=1.2Hz,2H)。
實例131. 4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-(三氟甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃- 4-醇
在氮氣下，向6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H，0.090g，0.284mmol)及4-(4-(羥甲基)-5-(三氟甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.100g，0.355mmol)之混合物中添加無水THF(5mL)。向所得懸浮液中添加三正丁基膦(0.184mL，0.709mmol)，隨後逐滴添加1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.181g，0.709mmol)於無水THF(2.5mL)中之溶液。所得反應混合物在室溫下攪拌45分鐘且接著將其用乙酸乙酯稀釋且用NaHCO3飽和水溶液洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。所得粗殘留物藉由管柱層析(Isco，24g濾筒)，用含EtOAc之DCM之梯度(自0至50%)溶離來進行純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.108g，65%)。LC(方法A)：2.689分鐘。HRMS(ESI)：C24H22F3N4O6S2[M+H]+ m/z之計算值583.0933，實驗值523.0967。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：1.70(d,J=13.3Hz,2H),2.06-2.17(m,2H),3.62-3.83(m,4H),3.81(s,3H),4.20(s,3H),5.37(s,2H),6.63(d,J=9.0Hz,2H),6.86(s,2H),8.38(s,1H)。
實例132 6-(4-((2-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-5-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
在氮氣下，向4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-(三氟甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(0.052g，0.089mmol)於二氯甲烷(10mL)中之冰冷的懸浮液中逐滴添加DAST(0.029mL，0.223mmol)。所得混合物在0℃下攪拌20分鐘且接著移除冷卻浴，且所得淺黃色溶液在室溫下攪拌1小時。反應混合物再冷卻至0℃，藉由逐滴添加NaHCO3飽和水溶液(5mL)淬滅且劇烈攪拌15分鐘以確保完全淬滅。所得混合物用二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，接著分離有機層，經硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。所得粗殘留物藉由管柱層析(Isco，24g濾筒)，用含EtOAc之DCM之梯度(自0至50%)溶離來進行純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.045g，86%)。LC(方法A)：2.492分鐘。LCMS(ESI)：C24H21F4N4O5S2[M+H]+ m/z之計算值585.0890，實驗值585.0904。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：2.03-2.39(m,4H),3.69(td,J=2.0,11.7Hz,2H),3.82(s,3H),3.85-3.92(m,2H),4.20(s,3H),5.43(s,2H),6.65(d,J=1.6Hz,1H),6.87(s,2H),8.38(s,1H)。
實例133 1-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)環己醇
133A：1-(4-(羥甲基)噻唑-2-基)環己醇
一般方法：在氮氣下，將2-溴-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-噻唑(實例37B，0.195g，0.632mmol)於無水THF(5mL)中之溶液在-78℃下冷卻，之後逐滴添加正丁基鋰(1.5M之己烷溶液，0.506mL，0.759mmol)。攪拌所得混合物15分鐘且接著添加環己酮(0.075mg，0.759mmol)於無水THF(1mL)中之溶液並在-78℃下持續攪拌1小時。接著藉由添加NH4Cl飽和水溶液(1.5mL)淬滅反應且接著移除冷卻浴，且混合物用乙酸乙酯稀釋。分離有機相，洗滌(鹽水)，乾燥(MgSO4)，過濾且蒸發，得到淺黃色油狀物。所得粗品1-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)-氧基)甲基)噻唑-2-基)環己醇(0.185g，89%)以原樣用於下一步驟。LC(方法A)：2.391分鐘。LCMS(APCI)：C16H30NO2SSi[M+H]+ m/z之計算值328.18，實驗值328.2。
在室溫下，向粗品1-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)環己醇(0.185g，0.480mmol)於THF(3mL)中之溶液中添加TBAF(75%之水溶液，0.260mL，0.720mmol)。30分鐘後，再添加1當量TBAF(75%之水溶液，0.173mL，0.480mmol)且所得混合物再攪拌1小時。反應混合物接著用鹽水淬滅且添加DCM。分離之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。所得粗殘留物藉由管柱層析(Isco，12g濾筒)，用含乙酸乙酯之己烷之梯度(自0至100%)溶離來進行純化，得到呈無色油狀之所需化合物(0.076g，74%)。LC(方法A)：1.319分鐘。LCMS(APCI)：C10H16NO2S[M+H]+ m/z之計算值214.09，實驗值214.2。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：1.18-1.32(m,1H),1.48-1.75(m,7H),1.84(td,J=3.9,12.9Hz,2H),4.50(dd,J=0.8,5.9Hz,2H),5.22(t,J=5.9Hz,1H),5.69(s,1H),7.21(s,1H)。
實例133. 1-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)環己醇
在氮氣下，在室溫下向6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H，0.090g，0.284mmol)及1-(4-(羥甲基)-噻唑-2-基)環己醇(0.076g，0.355mmol)中之混合物中添加無水THF(5mL)。向所得懸浮液中添加三正丁基膦(0.184mL，0.709mmol)且接著逐滴添加1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.181g，0.709mmol)於無水THF(2.5mL)中之溶液且所得混合物在室溫下攪拌45分鐘。反應混合物接著用乙酸乙酯稀釋且用NaHCO3飽和水溶液洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。所得粗殘留物藉由管柱層析(Isco，24g濾筒)，用含乙酸乙酯之二氯甲烷之梯度(自0至50%)溶離來進行純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.104g，72%)。LC(方法A)：2.339分鐘。LCMS(ESI)：C24H25N4O5S2[M+H]+ m/z之計算值513.1266，實驗值513.1256。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：1.20-1.36(m,1H),1.48-1.79(m,7H),1.88(td,J=3.5,12.5Hz,2H),3.81(s,3H),4.20(s,3H),5.24(s,2H),5.80(s,1H),6.61(d,J=2.0Hz,1H),6.82-6.84(m,1H),6.98(s,1H),7.64(s,1H),8.37(s,1H)。
實例134 6-(4-((2-(1-氟環己基)噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
在氮氣下，向1-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)環己醇(0.050g，0.098mmol)於二氯甲烷(10mL)中之冰冷的懸浮液中逐滴添加DAST(0.032mL，0.244mmol)。所得混合物在0℃下攪拌15分鐘且接著移除冷卻浴，且所得淺黃色溶液在室溫下攪拌1小時。反應混合物在0℃下再冷卻，藉由逐滴添加NaHCO3飽和水溶液(5mL)淬滅，且劇烈攪拌15分鐘以確保完全淬滅。混合物進一步用二氯甲烷及碳酸氫鈉飽和水溶液稀釋且分離有機層，經硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。所得粗殘留物藉由管柱層析(Isco，24g濾筒)，用含乙酸乙酯之二氯甲烷之梯度(自0至50%)溶離來進行純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.037g，74%)。LC(方法A)：2.524分鐘。LCMS(ESI)：C24H24FN4O4S2[M+H]+ m/z之計算值515.1223，實驗值515.1203。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：1.30-1.46(m,1H),1.56-1.73(m,5H),1.95-2.13(m,4H),3.81(s,3H),4.20(s,3H),5.30(s,2H),6.62(d,J=2.0Hz,1H),6.83-6.85(m,1H),6.99(s,1H),7.88(s,1H),8.37(s,1H)。
實例135 4,4-二氟-1-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)環己醇
135A. 1-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-4,4-二氟環己醇
在N2下，將2-溴-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑(實例37B，0.500g，1.622mmol)於無水THF(8mL)中之溶液在-78℃下 冷卻且接著逐滴添加正丁基鋰(1.45M之己烷溶液，0.714mL，1.784mmol)。攪拌所得混合物35分鐘，得到淺褐色溶液。向此混合物中緩慢添加4,4-二氟環己酮(0.218g，1.622mmol)於無水THF(2mL)中之溶液且混合物在-78℃下攪拌2小時，得到淡褐色溶液。接著藉由添加NH4Cl飽和水溶液(5mL)淬滅反應，移除冷卻浴且混合物用EtOAc-水分配。分離有機相，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且蒸發，得到淺黃色油狀物。此油狀物藉由急驟層析，使用DCM-EtOAc作為溶離劑進行純化，得到呈米色固體狀之1-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-4,4-二氟環己醇(0.289g，49.0%)。LC(方法A)：2.354分鐘。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：7.32(s,1H),6.21(s,1H),4.70(s,2H),2.21-1.99(m,6H),1.86(m,2H),0.88(s,9H),0.06(s,6H)。
135B. 4,4-二氟-1-(4-(羥甲基)噻唑-2-基)環己醇
在N2下，向1-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-4,4-二氟環己醇(0.289g，0.795mmol)於無水THF(10mL)中之溶液中逐滴添加三乙胺三氫氟酸鹽(0.647mL，3.97mmol)且混合物在室溫下攪拌16小時。混合物接著用EtOAc稀釋且洗滌(NaHCO3飽和水溶液)溶液，乾燥(MgSO4)且蒸發，得到呈白色固體狀之4,4-二氟-1-(4-(羥甲基)噻唑-2-基)環己醇(0.164g，83%)。此物質不經進一步純化以原樣用於下一步驟中。LC(方法A)：1.332分鐘。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：7.28(s,1H),6.18(s,1H),5.25(t,J=5.9Hz,1H),4.50(d,J=5.5Hz,2H),2.21-1.99(m,6H),1.88(m,2H)。
實例135. 4,4-二氟-1-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)環己醇
向6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H，0.186g，0.586mmol)及4,4-二氟-1-(4-(羥甲基)噻唑-2-基)環己醇(0.146g，0.586mmol)於無水THF(8mL)中之懸浮液中添加三正丁基膦(0.380mL，1.464mmol)，隨後經由注射泵經30分鐘逐滴添加ADDP(0.369g，1.464mmol)於THF(2mL)中之溶液。再攪拌30分鐘後，使反應混合物在EtOAc與NaHCO3飽和水溶液之間分配。分離有機相，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮至乾。殘留物藉由急驟層析，使用DCM-EtOAc作為溶離劑進行純化，得到帶點黃色至米色固體。此固體進一步用乙腈濕磨且過濾所得固體，用乙醚清洗且真空乾燥，得到呈米色固體狀之標題化合物(0.250g，78%)。LC(方法A)：2.322分鐘。HRMS(ESI)：C24H23F2N4O5S2[M+H]+ m/z之計算值549.1078，實驗值549.1101。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：8.37(s,1H),7.71(s,1H),6.98(s,1H),6.83(s,1H),6.62(d,J=1.6Hz,1H),6.29(br s,1H),5.26(s,2H),4.20(s,3H),3.80(s,3H),2.20-2.01(m,6H),1.91(m,2H)。
實例136 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-(1,4,4-三氟環己基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
在N2下，向4,4-二氟-1-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)環己醇(0.050g，0.091mmol)於二氯甲烷(4mL)中之冰冷的混合物中逐滴添 加DAST(0.036mL，0.273mmol)。反應混合物在0℃下攪拌1小時，之後用NaHCO3飽和水溶液淬滅。所得混合物用EtOAc萃取，之後有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮至乾。殘留物藉由急驟層析，使用含0至100% EtAOc之DCM梯度進行純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.007g，0.013mmol，13.95%)。LC(方法A)：2.322分鐘。HRMS(ESI)：C24H22F3N4O4S2[M+H]+ m/z之計算值551.1035，實驗值551.1055。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：8.37(s,1H),7.94(s,1H),6.99(s,1H),6.84(d,J=0.8Hz,1H),6.62(d,J=2.0Hz,1H),5.31(s,2H),4.20(s,3H),3.81(s,3H),2.34-2.07(m,8H)。
製備醇
以下其他醇係根據實例133A中所述之一般程序製備：
實例137至147
以下其他實例已使用以上實例133及134中所揭示之方法製備、分離及表徵。
實例148及149 分別為4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)環己-3-烯甲酸第三丁酯及4-羥基-4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)環己烷甲酸第三丁酯
148A. 4-側氧基環己烷甲酸
向4-側氧基環己烷甲酸乙酯(5.00g，29.4mmol)於甲醇(30mL)及THF(125mL)之混合物中之溶液中添加NaOH水溶液(3N，29.4mL，88mmol)且所得反應混合物在60℃下加熱3小時。減壓濃縮冷卻之混合物，濃縮物水溶液用1N HCl酸化(pH 1)且混合物用DCM(x3)萃取。合併之有機萃取液用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物(3.175g，76%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：1.70-1.86(m,2H),2.03-2.14(m,2H),2.18-2.30(m,2H),2.32-2.46(m,2H),2.66-2.77(m,1H),12.32(br s,1H)。
148B. 4-側氧基環己烷甲酸第三丁酯
向4-側氧基環己烷甲酸(3.175g，22.34mmol)於吡啶(12mL，148mmol)及第三丁醇(17mL，178mmol)中之冰冷溶液中添加純POCl3(3.0mL，32.2mmol)。接著移除冷卻浴且反應混合物在室溫下攪拌4小時。粗混合物接著傾入水中且產物用EtOAc(3x)萃取。合併之有機萃取液用2N HCl(x2)及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。所 得粗殘留物不經進一步純化以原樣使用(3.02g，68%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：1.41(s,9H),1.70-1.85(m,2H),2.01-2.13(m,2H),2.18-2.29(m,2H),2.32-2.45(m,2H),2.63-2.75(m,1H)。
148C. 4-羥基-4-(4-(羥甲基)噻唑-2-基)環己烷甲酸第三丁酯
在氮氣下，向在-78℃下冷卻之2-溴-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑(實例37B，0.200g，0.649mmol)於無水THF(5mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(1.5M之己烷溶液，0.519mL，0.778mmol)。攪拌所得混合物5分鐘，之後將4-側氧基環己烷甲酸第三丁酯(0.129g，0.649mmol)於無水THF(1mL)中之預先冷卻之(-78℃)溶液用導管引入反應混合物中。所得混合物在-78℃下攪拌1.5小時且接著藉由添加NH4Cl飽和水溶液(3mL)淬滅反應。接著移除冷卻浴且混合物用乙酸乙酯稀釋。分離有機相，洗滌(鹽水)，乾燥(MgSO4)，過濾且蒸發，得到呈淺黃色油狀之粗產物4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-4-羥基環己烷甲酸第三丁酯(0.177g，64%)。此物質不經進一步純化以原樣用於下一步驟中。LC(方法A)：2.447分鐘。LCMS(APCI)：C21H38NO4SSi[M+H]+ m/z之計算值428.23，實驗值428.2。
在室溫下，向4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-4-羥基環己烷甲酸第三丁酯(0.277g，0.415mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加TBAF(75%之水溶液，0.299mL，0.829mmol)。攪拌所得混合物1小時且接著用鹽水淬滅反應，且所得混合物用二氯甲烷稀釋。分離有機層，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。所得粗殘留物藉由管柱層析(Isco，12g濾筒)，用含乙酸乙酯之二氯甲烷之 梯度(自0至100%)溶離來進行純化，得到呈黏性無色油狀之所需化合物，其為順式及反式異構體之混合物(0.073g，56%)。LC(方法A)：1.768,1.789分鐘。LCMS(APCI)：C15H24NO4S[M+H]+ m/z之計算值314.14，實驗值314.2。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：1.40(s,9H),1.52-1.93(m,7H),2.01-2.12(m,1H),2.17-2.28(m,1H),4.50(s,2H),5.23(t,J=5.1Hz,1H),5.78(d,J=11.7Hz,1H),7.24(d,J=11.3Hz,1H)。
實例148及149.分別為4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)環己-3-烯甲酸第三丁酯及4-羥基-4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)環己烷甲酸第三丁酯。
向6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H,0.070g，0.221mmol)及4-羥基-4-(4-(羥甲基)噻唑-2-基)環己烷甲酸第三丁酯(0.069g，0.221mmol)中之混合物中添加無水THF(5mL)且燒瓶用氮氣沖洗。向所得懸浮液中添加三正丁基膦(0.143mL，0.551mmol)，隨後逐滴添加1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.141g，0.551mmol)於無水THF(2.5mL)中之溶液。所得反應混合物在室溫下攪拌1.5小時且接著將其用乙酸乙酯稀釋，用NaHCO3飽和水溶液洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。所得粗殘留物藉由急驟層析(Isco，24g濾筒)，使用含0-100% EtOAc之DCM梯度進行純化，得到兩個部分。所得第1部分為固體，其進一步用MeOH濕磨，得到(在過濾，用MeOH洗滌且在真空中乾燥後)呈白色固體狀之4-(4-(((6-甲氧 基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)環己-3-烯甲酸第三丁酯(0.011g，8%)。LC(方法A)：2.567分鐘。HRMS(ESI)C29H31N4O6S2[M+H]+ m/z之計算值595.168，實驗值595.168。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：1.38(s,9H),1.64(m,1H),2.00(m,1H),2.25-2.65(m,5H),3.77(s,3H),4.17(s,3H),5.23(s,2H),6.57(d,J=1.57Hz,1H),6.61(br s,1H),6.80(s,1H),6.97(s,1H),7.66(s,1H),8.33(s,1H)。第2部分進一步藉由製備型HPLC純化(方法A)，得到呈白色固體狀之4-羥基-4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)環己烷甲酸第三丁酯，其為順式及反式異構體之混合物(0.010g，7%)。LC(方法A)：2.320分鐘。HRMS(ESI)：C29H33N4O7S2[M+H]+ m/z之計算值613.1791，實驗值613.1789。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：1.39(s,4.5H),1.41(s,4.5H),1.61-1.98(m,7H),2.04-2.16(m,1H),2.21-2.31(m,1H),3.80(s,3H),4.21(s,3H),5.24(s,1H),5.25(s,1H),5.87(br s,1H),6.60(d,J=2.0Hz,0.5H),6.61(d,J=2.0Hz,0.5H),6.81-6.84(m,1H),6.97(d,J=0.8Hz,0.5H),6.98(d,J=0.8Hz,0.5H),7.65(s,0.5H),7.68(s,0.5H),8.36(s,0.5H),8.37(s,0.5H)。
實例150 4-羥基-4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)環己烷甲酸
在室溫下，向4-羥基-4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)環己烷甲酸 第三丁酯(0.486g，0.587mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中添加TFA(2.261mL，29.3mmol)且混合物攪拌1.5小時。所得混合物用甲苯稀釋且接著減壓移除揮發性物質。所得橙色油狀物與甲醇(x2)共蒸發，得到呈橙色固體狀之粗標題化合物(0.297g，91%)，其為順式及反式異構體之混合物。此物質不經進一步純化以原樣用於下一步驟。LC(方法A)：2.110,2.142分鐘。HRMS(ESI)：C25H25N4O7S2[M+H]+ m/z之計算值557.1165，實驗值557.1169。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：1.60-2.15(m,8H),2.24-2.35(m,1H),2.21-2.31(m,1H),3.81(s,3H),4.21(s,3H),5.24(d,J=5.4Hz,1H),5.26(s,1H),5.90(s,0.5H),5.92(s,0.5H),6.61(d,J=2.0Hz,0.5H),6.62(d,J=2.0Hz,0.5H),6.82-6.85(m,1H),6.99(d,J=0.4Hz,0.5H),7.00(d,J=0.8Hz,0.5H),7.66(s,0.5H),7.67(s,0.5H),8.38(s,1H)。
實例151 (4-羥基-4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)環己基)(吡咯啶-1-基)甲酮
向4-羥基-4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)環己烷甲酸(0.025g，0.045mmol)及吡咯啶(3.71μl，0.045mmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加DIEA(0.039mL，0.225mmol)，隨後添加HATU(0.0214g，0.056mmol)。所得反應混合物在室溫下攪拌3小時且接著將其用乙酸乙酯稀釋且用NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌。分離有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。所得粗殘留物藉由製備型HPLC純化(方法A)，得到兩個部分。第1部分鑑別為異構體A標題化合物(0.008g，25%)。LC (方法A)：2.236分鐘。HRMS(ESI)：C29H32N5O6S2[M+H]+ m/z之計算值610.1794，實驗值610.1777。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：1.60-1.91(m,11),2.28-2.36(m,2H),3.24(t,J=7.0Hz,2H),3.45(t,J=6.7Hz,2H),3.80(s,3H),4.19(s,3H),5.25(s,2H),5.80(br s,1H),6.61(d,J=2.0Hz,1H),6.81-6.84(m,1H),7.00(s,1H),7.72(s,1H),8.38(s,1H)。
第2部分藉由製備型HPLC再純化(方法A)，得到純異構體B標題化合物(0.004g，14%)。LC(方法A)：2.301分鐘。HRMS(ESI)：C29H32N5O6S2[M+H]+ m/z之計算值610.1794，實驗值610.1791。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：1.51-1.60(m,2H),1.70-2.04(m,11H),3.27(t,J=6.7Hz,2H),3.48(t,J=6.7Hz,2H),3.81(s,3H),4.20(s,3H),5.23(s,2H),5.90(s,1H),6.60(d,J=1.6Hz,1H),6.82-6.84(m,1H),6.97(d,J=0.8Hz,1H),7.64(s,1H),8.37(s,1H)。
實例152 N-(氰基甲基)-4-羥基-4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-N-甲基環己烷甲醯胺
標題化合物係根據以上實例151中所述之方法，由4-羥基-4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)環己烷甲酸及2-(甲基胺基)乙腈製備。粗產物混合物使用製備型HPLC(方法A)分成其兩種異構體。異構體A：LC(方法A)：2.143分鐘。HRMS(ESI)：C28H29N6O6S2[M+H]+ m/z之計算值609.1590，實驗值609.1581。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm： 1.61-1.88(m,7H),2.27-2.34(m,1H),2.78-2.89(m,1H),3.11(s,3H),3.81(s,3H),4.20(s,3H),4.36(s,2H),5.26(s,2H),5.88(br s,1H),6.62(d,J=2.0Hz,1H),6.81-6.85(m,1H),7.00(d,J=0.8Hz,1H),7.72(s,1H),8.37(s,1H)。異構體B：LC(方法A)：2.177分鐘。HRMS(ESI)：C28H29N6O6S2[M+H]+ m/z之計算值609.1590，實驗值609.1580。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：1.49-1.62(m,2H),1.74-1.90(m,4H),1.96-2.10(m,2H),2.72-2.85(m,1H),3.13(s,3H),3.81(s,3H),4.20(s,3H),4.37(s,2H),5.23(s,2H),5.94(br s,1H),6.59(d,J=1.6Hz,1H),6.82-6.85(m,1H),6.97(s,1H),7.65(s,1H),8.37(s,1H)。
實例153 6-(4-((2-(4-(4-溴苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
153A. 4-(4-溴苯基)四氫-2H-哌喃-4-甲腈
將2-(4-溴苯基)乙腈(1.00g，5.10mmol)於無水THF(5.85mL)中之溶液用17M氫氧化鈉(9.00mL，153mmol)、硫酸氫四丁基銨(0.173g，0.510mmol)及1-氯-2-(2-氯乙氧基)乙烷(0.628mL，5.36mmol)處理。反應混合物加熱至回流，保持4小時，接著冷卻之混合物用EtOAc稀釋，用1N HCl、水及NaHCO3飽和水溶液洗滌。有機相經 MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾。殘留物接著藉由急驟層析，使用含0至100% EtOAc之己烷梯度進行純化，得到呈澄清黃色油狀之4-(4-溴苯基)四氫-2H-哌喃-4-甲腈(1.11g，82%)。LC(方法F)：2.080分鐘。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：7.66(ddd,J=2.0,2.7,8.6Hz,2H),7.52(ddd,J=2.0,2.7,8.6Hz),4.01(m,2H),3.64(m,2H),2.12-1.99(m,4H)。
153B. 4-(4-溴苯基)四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺
在室溫下，將4-(4-溴苯基)四氫-2H-哌喃-4-甲腈(1.09g，4.10mmol)在濃硫酸(3mL)中攪拌40小時。混合物接著傾於冰上且過濾所得懸浮液且濾餅用水充分洗滌，直至洗滌液之pH呈中性。所得白色固體用己烷清洗且接著減壓乾燥，得到4-(4-溴苯基)四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺(1.065g，92%)。LC(方法F)：1.835分鐘。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：7.53(dt,J=2.5,9.0Hz,2H),7.32(dt,J=2.5,9.0Hz,2H),7.23(br s,1H),7.06(br s,1H),3.73(dt,J=3.7,11.7Hz,2H),3.46(dt,J=2.0,11.7Hz,2H),2.40(d,J=13.3Hz,2H),1.77(m,2H)。
153C. 4-(4-溴苯基)四氫-2H-哌喃-4-硫代甲醯胺
向4-(4-溴苯基)四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺(1.00g，3.52mmol)於THF(12mL)中之經攪拌溶液中一次性添加勞氏試劑(0.712g，1.760mmol)且反應混合物加熱至回流，保持6小時。冷卻之反應混合物接著濃縮至幾乎乾燥且用EtOAc-NaHCO3飽和水溶液分配。乾燥(MgSO4)有機 相，過濾並濃縮至乾，且殘留物藉由急驟層析，使用己烷-EtOAc作為溶離劑進行純化，得到呈白色固體狀之4-(4-溴苯基)四氫-2H-哌喃-4-硫代甲醯胺(0.771g，73.0%)。LC(方法F)：1.993分鐘。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：9.70(s,1H),8.92(s,1H),7.54(ddd,J=2.0,2.7,8.6Hz,2H),7.40((ddd,J=2.0,2.7,8.6Hz,2H),3.59(m,4H),2.60(m,2H),2.07(m,2H)。
153D. 2-(4-(4-溴苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-甲酸乙酯
向4-(4-溴苯基)四氫-2H-哌喃-4-硫代甲醯胺(0.725g，2.415mmol)於異丙醇(10mL)中之混合物中添加溴代丙酮酸乙酯(0.365mL，2.90mmol)且反應混合物加熱至回流，保持2.75小時。使冷卻之混合物在EtOAc與NaHCO3飽和水溶液之間分配且有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮至乾。殘留物藉由急驟層析，使用含0至100% EtOAc之己烷梯度進行純化，得到呈澄清無色油狀之2-(4-(4-溴苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-甲酸乙酯(0.288g，30.1%)。LC(方法F)：2.320分鐘。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：8.46(s,1H),7.55(dt,J=2.4,9.0Hz,2H),7.38(dt,J=2.4,9.0Hz,2H),4.29(q,J=7.0Hz,2H),3.70(m,2H),3.57(m,2H),2.56(m,2H),2.35(m,2H),1.29(t,J=7.0Hz,3H)。
153E. (2-(4-(4-溴苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲醇
向2-(4-(4-溴苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-甲酸乙酯(0.288g，0.727mmol)於THF(3.6mL)中之冰冷溶液中一次性添加LiBH4(0.0314 g，1.441mmol)，隨後添加MeOH(0.058mL，1.441mmol)。所得混合物在0℃下攪拌5分鐘且接著在周圍溫度下攪拌16小時。混合物接著在0℃下再冷卻且藉由逐滴添加NH4Cl飽和水溶液小心地淬滅。所得混合物用乙酸乙酯萃取，之後有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且蒸發至乾。所得殘留物藉由急驟層析，使用含0至100% EtOAc之己烷梯度進行純化，得到呈白色固體狀之(2-(4-(4-溴苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲醇(0.226g，89%)。LC(方法F)：2.111分鐘。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：7.52(m,2H),7.35(m,3H),5.28(t,J=5.7Hz,1H),4.53(dd,J=1.2,5.9Hz,2H),3.72(m,1H),3.69(t,J=4.3Hz,1H),3.55(m,2H),2.55(m,1H),2.29(m,2H)。
實例153. 6-(4-((2-(4-(4-溴苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
向含有6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H，0.035g，0.110mmol)及(2-(4-(4-溴苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲醇(0.039g，0.110mmol)之火焰乾燥之燒瓶中添加無水THF(4mL)，隨後添加三正丁基膦(0.072mL，0.276mmol)。向所得懸浮液中經由注射泵經30分鐘逐滴添加ADDP(0.070g，0.276mmol)於THF(1mL)中之溶液。攪拌1.5小時後，反應混合物用EtOAc稀釋，接著用1N HCl、NaHCO3飽和水溶液、水及鹽水洗滌。乾燥(MgSO4)有機相且蒸發，且粗物質用DMSO濕磨，過濾，用乙腈清洗且在真空中乾燥，得到呈米色固體狀之標題化合物(0.035g，48.6%)。LC(方法F)：2.732分鐘。HRMS(ESI)：C29H26BrN4O5S2 [M+H]+ m/z之計算值653.0528，實驗值653.0530。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：8.36(s,1H),7.75(s,1H),7.52(d,J=8.6Hz,2H),7.36(d,J=8.6Hz,2H),6.98(s,1H),6.83(s,1H),6.62(d,J=2.0Hz,1H),5.29(s,2H),4.20(s,3H),3.80(s,3H),3.74-3.70(m,2H),3.56(m,2H),2.57(m,2H),2.35-2.28(m,2H)。
實例154 6-(4-((2-(4-(4-氯苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
154A. (2-(4-(4-氯苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲醇
該醇係根據以上實例153中所述之方法製備。LC(方法F)：2.076分鐘。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：7.40(m,4H),7.34(m,1H),5.28(t,J=5.7Hz,1H),4.53(dd,J=1.2,5.9Hz,2H),3.71(m,2H),3.55(m,2H),2.54(m,2H),2.30(m,2H)。
實例154. 6-(4-((2-(4-(4-氯苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
標題化合物係根據以上實例153中所述之方法製備且以固體形式分離。LC(方法F)：2.728分鐘。HRMS(ESI)：C29H26ClN4O5S2[M+H]+ m/z之計算值609.1028，實驗值609.1077。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：8.37(s,1H),7.75(s,1H),7.41(m,4H),6.98(d,J=0.8Hz,1H),6.83(dd,J=0.8,1.6Hz,1H),6.62(d,J=1.6Hz,1H),5.29(s,2H),4.20(s,3H),3.80(s,3H),3.75-3.70(m,2H),3.56(m,2H),2.58(m,2H),2.32(m,2H)。
實例155 6-(4-((2-(4-(3-氯苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
155A. (2-(4-(3-氯苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲醇
該醇係根據以上實例153中所述之方法製備。LC(方法F)：2.057分鐘。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：7.40-7.35(m,4H),7.32-7.29(m,1H),5.29(m,1H),4.53(s,1H),3.74(m,1H),3.71(t,J=4.3Hz,1H),3.56(dd,J=2.3,9.4Hz,1H),3.53(dd,J=2.3,9.4Hz,1H),2.56(dd,J=2.0,11.7Hz,2H),2.33(dd,J=3.9,9.4Hz,1H),2.29(m,1H)。
實例155. 6-(4-((2-(4-(3-氯苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
標題化合物係根據以上實例153中所述之方法製備且以固體形式分離。LC(方法F)：2.679分鐘。HRMS(ESI)：C29H26ClN4O5S2[M+H]+ m/z之計算值609.1033，實驗值609.1042。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：8.36(s,1H),7.77(s,1H),7.42-7.35(m,3H),7.30(m,1H),6.98(d,J=0.8Hz,1H),6.83(dd,J=0.8,1.6Hz,1H),6.62(d,J=1.6Hz,1H),5.30(s,2H),4.20(s,3H),3.80(s,3H),3.73(dt,J=4.3,12.1Hz,2H),3.55(m,2H),2.60(m,2H),2.37-2.30(m,2H)。
實例156 6-(4-((2-(4-(2-氟苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
156A. (2-(4-(2-氟苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲醇
該醇係根據以上實例153中所述之方法製備。LC(方法F)：1.948分鐘。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：7.48(dt,J=2.0,8.2Hz,1H),7.38-7.33(m,1H),7.31(m,1H),7.23(dt,J=1.6,7.8Hz,1H),7.13(ddd,J=1.2,8.2,12.9Hz,1H),5.27(br s,1H),4.52(s,2H),3.73-3.62(m,4H),2.44(m,4H)。
實例156. 6-(4-((2-(4-(2-氟苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
標題化合物係根據以上實例153中所述之方法製備且以固體形式分離。LC(方法F)：2.633分鐘。HRMS(ESI)：C29H26FN4O5S2[M+H]+ m/z之計算值593.1329，實驗值593.1356。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：8.37(s,1H),7.73(s,1H),7.51(dt,J=1.6,8.2Hz,1H),7.37(m,1H),7.25(dt,J=1.2,7.4Hz,1H),7.15(ddd,J=1.2,8.2,12.9Hz,1H),6.98(s,1H),6.83(dd,J=0.8,2.0Hz,1H),6.61(d,J=2.0Hz,1H),5.28(s,2H),4.20(s,3H),3.80(s,3H),3.74-3.63(m,4H),2.58-2.42(m,4H)。
實例157 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-(4-(對甲苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
157A. (2-(4-(對甲苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲醇
該醇係根據以上實例153中所述之方法製備。LC(方法F)：2.043分鐘。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：7.29(t,J=1.2Hz,1H), 7.27(m,2H),7.14(d,J=7.8Hz,2H),5.26(t,J=5.5Hz,1H),4.53(d,J=4.3Hz,2H),3.72-3.66(m,2H),3.57(m,1H),3.55(dd,J=2.7,9.0Hz,1H),2.53(m,2H),2.29(m,2H),2.25(s,3H)。
實例157. 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-(4-(對甲苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
標題化合物係根據以上實例153中所述之方法製備且以固體形式分離。LC(方法F)：2.662分鐘。HRMS(ESI)：C30H29N4O5S2[M+H]+ m/z之計算值589.1579，實驗值589.1593。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：8.37(s,1H),7.71(s,1H),7.29(d,J=8.2Hz,2H),7.14(d,J=8.2Hz,2H),6.98(s,1H),6.83(dd,J=0.8,1.6Hz,1H),6.26(d,J=2.0Hz,1H),5.28(s,2H),4.20(s,3H),3.80(s,3H),3.71(m,2H),3.57(m,2H),2.56(m,2H),2.32(m,2H),2.25(s,3H)。
實例158 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-(4-(3-甲氧基苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
158A. (2-(4-(3-甲氧基苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲醇
該醇係根據以上實例153中所述之方法製備。LC(方法F)：1.953分鐘。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：7.32(s,1H),7.26(t,J=8.0Hz,1H),6.96(dd,J=1.2,7.8Hz,1H),6.88(m,1H),6.80(dd,J=2.3,8.0Hz,1H),5.28(t,J=5.7Hz,1H),4.53(d,J=5.5Hz,2H),3.72(m,2H),3,72(s,3H),3.54(m,2H),2.53(m,2H),2.29(ddd,J=3.5,9.2,13.3Hz,2H)。
實例158. 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-(4-(3-甲氧基苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
標題化合物係根據以上實例153中所述之方法製備且以固體形式分離。LC(方法F)：2.675分鐘。HRMS(ESI)：C30H29N4O6S2[M+H]+ m/z之計算值605.1529，實驗值605.1544。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：836(s,1H),7.74(s,1H),7.25(t,J=8.0Hz,1H),6.98(m,2H),6.90(m,1H),6.82(m,1H),6.81(m,1H),6.62(d,J=1.6Hz,1H),5.29(s,2H),4.20(s,3H),3.80(s,3H),3.73(m,2H),3.71(s,3H),3.56(m,2H),2.57(m,2H),2.32(m,2H)。
實例159 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-(4-(4-甲氧基苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
159A. (2-(4-(4-甲氧基苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲醇
該醇係根據以上實例153中所述之方法製備。LCMS(APCI)：Cl6H20NO3S[M+H]+ m/z之計算值306.12，實驗值306.20。
實例159. 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-(4-(4-甲氧基苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
標題化合物係根據以上實例153中所述之方法製備且以固體形式分離。LC(方法F)：2.440分鐘。HRMS(ESI)：C30H29N4O6S2[M+H]+ m/z之計算值605.1529，實驗值605.1557。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：8.36(s,1H),7.70(s,1H),7.32(d,J=8.6Hz,2H),6.98(s,1H),6.88(d,J=9.0Hz,2H),6.83(s,1H),6.62(d,J=1.6Hz,1H),5.28(s,2H),4.20(s,3H),3.80(s,3H),3.72(s,3H),3.70(m,2H),3.60(m,2H),2.55(m,2H),2.30(m,2H)。
實例160 4-(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲酸甲酯
160A. 2-(4-(4-溴苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)-氧基)甲基)噻唑
在周圍溫度下，向(2-(4-(4-溴苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲醇(實例153E，0.163g，0.460mmol)及咪唑(0.047g，0.690mmol)於DCM(7.5mL)中之經攪拌溶液中添加第三丁基氯二甲基矽烷(0.087g，0.575mmol)。反應混合物攪拌隔夜，接著用MeOH淬滅並濃縮至乾。殘留物藉由管柱層析，使用己烷-EtOAc作為溶離劑進行純化，得到呈澄清無色油狀之2-(4-(4-溴苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑(0.214g，99%)。LC(方法A)：2.683分鐘。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：7.46(d,J=8.8Hz,2H),7.32(s,1H),7.28(d,J=8.8Hz,2H),4.66(s,2H),3.65(m,2H),3.49(m,2H),2.48(m,2H),2.23(m,2H),0.81(s,9H),0.00(s,6H)。
160B. 4-(4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲酸甲酯及4-(4-(4-(羥甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲酸甲酯
向Pd(OAc)2(0.002g，9.14μmol)及Xantphos(0.0106g，0.018mmol)之混合物中添加2-(4-(4-溴苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑(0.214g，0.457mmol)於Et3N(2mL，14.35mmol)中之溶液，之後添加MeOH(0.185mL，4.57mmol)。將反應混合物置於高真空下且接著回填CO(g)(使用填充CO之氣球)。密封容器且接著在攪拌下在70℃(油浴溫度)下加熱24小時。冷卻之混合物經由矽藻土過濾且濾餅再用MeOH洗滌。蒸發濾液且殘留物藉由急驟層析，使用己烷-EtOAc作為溶離劑進行純化，得到呈澄清無色油狀之4-(4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲酸甲酯(0.052g，25.4%)。LC(方法A)：2.552分鐘。LCMS(APCI)：C23H34NO4SSi[M+H]+ m/z之計算值448.20，實驗值448.20。進一步溶離得到呈白色固體狀之4-(4-(4-(羥甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲酸甲酯(0.029g，19.04%)。LC(方法A)：1.769分鐘。LCMS(APCI)：C17H21NO4S[M+H]+ m/z之計算值334.11，實驗值334.20。
實例160. 4-(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲酸甲酯
標題化合物係根據以上實例153中所述之方法製備且以固體形式分離。LC(方法A)：2.588分鐘。HRMS(ESI)：C31H29N4O7S2[M+H]+ m/z之計算值633.1478，實驗值633.1493。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：8.36(s,1H),7.91(d,J=8.6Hz,2H),7.76(s,1H),7.56 (d,J=8.2Hz,2H),6.97(s,1H),6.82(m,1H),6.61(d,J=1.6Hz,1H),5.30(s,2H),4.20(s,3H),3.82(s,3H),3.80(s,3H),3.74(dt,J=3.9,12.1Hz,2H),3.57(m,2H),2.62(m,2H),2.36(m,2H)。
實例161 4-(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
161A. 4-(4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
向4-(4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲酸甲酯(實例160B，0.863g，1.928mmol)於MeOH(10mL)中之經攪拌溶液中添加1N氫氧化鈉(2.121mL，2.121mmol)。反應混合物在周圍溫度下攪拌2小時且接著在55℃攪拌1小時。冷卻之混合物用1N HCl中和(pH 7)且持續攪拌10分鐘。過濾所得漿液且殘留物用水洗滌且接著在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之4-(4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲酸(0.305g，0.703mmol，36.5%)。LC(方法A)：2.418分鐘。LCMS(APCI)：C22H32NO4SSi[M+H]+ m/z之計算值434.18，實驗 值434.20。
向4-(4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲酸(0.100g，0.231mmol)於DMF(3mL)中之經攪拌溶液中添加二甲基胺(0.115mL，0.231mmol)、DIEA(0.201mL，1.153mmol)及HATU(0.088g，0.231mmol)。在室溫下攪拌2小時後，使混合物在EtOAc與NaHCO3飽和水溶液之間分配。分離有機相，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮至乾。殘留物藉由急驟層析，使用DCM-EtOAc作為溶離劑進行純化，得到呈白色固體狀之4-(4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(0.088g，83%)。LC(方法A)：2.343分鐘。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：7.43(m,2H),7.37(m,3H),4.73(d,J=0.8Hz,2H),4.34(t,J=5.1Hz,1H),3.74(m,2H),3.56(m,2H),3.44(m,1H),2.95(br s,2H),2.88(br s,2H),2.58(m,2H),2.33(m,2H),0.87(s,9H),0.06(s,6H)。
161B. 4-(4-(4-(羥甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
向4-(4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(0.088g，0.191mmol)於THF(1mL)中之經攪拌溶液中添加三乙胺三氫氟酸鹽(0.156mL，0.955mmol)且混合物在室溫下攪拌4小時。使所得混合物在EtOAc與NaHCO3飽和水溶液之間分配且分離有機相，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮至乾。殘留物藉由急驟層析，使用DCM-EtOAc作為溶離劑進行 純化，得到呈澄清無色油狀之4-(4-(4-(羥甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(0.044g，66.5%)。LC(方法A)：1.492分鐘。LCMS(APCI)：C18H23N2O3S[M+H]+ m/z之計算值347.14，實驗值347.20。
實例161. 4-(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
向6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H，0.040g，0.127mmol)及4-(4-(4-(羥甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(0.044g，0.127mmol)於無水THF(8mL)中之懸浮液中添加三正丁基膦(0.082mL，0.318mmol)且接著經由注射泵經30分鐘逐滴添加ADDP(0.080g，0.318mmol)於THF(2mL)中之溶液。再攪拌30分鐘後，使反應混合物在EtOAc與NaHCO3飽和水溶液之間分配。分離有機相，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮至乾。殘留物藉由急驟管柱層析，使用含0至10% MeOH：NH4OH(9：1)之DCM作為溶離劑進行純化，得到略帶雜質之產物。所得物質進一步用MeCN濕磨且過濾所得漿液，用極少量MeCN洗滌且減壓乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.040g，48.8%)。LC(方法A)：2.297分鐘。HRMS(ESI)：C32H32N5O6S2[M+H]+ m/z之計算值646.1794，實驗值646.1870。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：8.36(s,1H),7.76(s,1H),7.40(dd,J=8.4,38.5Hz,4H),6.97(d,J=0.8Hz,1H),6.83(dd,J=0.8,1.6Hz,1H),6.62(d,J=1.6 Hz,1H),5.30(s,2h),4.20(s,3H),3.80(s,3H),3.75(m,2H),3.57(m,2H),2.95(br s,3H),2.87(br s,3H),2.61(m,2H),2.35(m,2H)。
實例162 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-(4-苯基四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
162A. (2-(4-苯基四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲醇
該醇係根據以上實例153中所述之方法製備。LC(方法F)：1.936分鐘。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：7.39(m,2H),7.34(m,3H),7.22(m,1H),5.27(t,J=5.9Hz,1H),4.54(m,2H),3.72(m,2H),3.58(dd,J=2.3,9.4Hz,1H),3.55(dd,J=2.3,9.4Hz,1H),2.56(m,2H),2.33(m,1H),2.30(dd,J=3.9,9.4Hz,1H)。
實例162. 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-(4-苯基四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
標題化合物係根據以上實例153中所述之方法製備且以固體形式分離。LC(方法F)：2.651分鐘。HRMS(ESI)：C29H27N4O5S2[M+H]+ m/z之計算值575.1423，實驗值575.1442。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：8.36(s,1H),7.73(s,1H),7.41(m,2H),7.33(m,2H), 7.23(m,1H),6.98(d,J=0.8Hz,1H),6.83(dd,J=0.8,1.6Hz,1H),6.63(d,J=2.0Hz,1H),5.30(s,2H),4.20(s,3H),3.80(s,3H),3.73(dt,J=4.3,11.3Hz,2H),3.57(m,2H),2.60(m,2H),2.34(m,2H)。
實例163 6-(4-((2-(3-(4-氯苯基)四氫呋喃-3-基)噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
163A. 3-(4-氯苯基)四氫呋喃-3-甲腈
向在-20℃下冷卻之NaH(60%於油中，0.792g，19.79mmol)(注意：預先用己烷洗滌2次且在真空中乾燥)於NMP(17mL)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加2-(4-氯苯基)乙腈(1.00g，6.60mmol)及1-氯-2-(氯甲氧基)乙烷(0.851g，6.60mmol)於乙醚(4mL)中之混合物。接著使混合物經24小時升溫至室溫。緩慢用冰-水淬滅反應且所得混合物用乙醚(x3)萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮且蒸發。殘留物藉由急驟層析，使用己烷-EtOAc作為溶離劑進行純化，得到呈橙色油狀之3-(4-氯苯基)四氫呋喃-3-甲腈(0.621g，45.3%)。LC(方法F)：1.970分鐘。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：7.54(m,4H),4.39(d,J=9.0Hz,1H),4.06(dd,J=5.7,8.2Hz,2H),3.84(d,J=8.6Hz,1H),2.77(m,1H),2.48(m,1H)。
163B. 3-(4-氯苯基)四氫呋喃-3-甲醯胺
在周圍溫度下，將3-(4-氯苯基)四氫呋喃-3-甲腈(0.615g，2.96mmol)於濃H2SO4(4mL)中之溶液攪拌隔夜。反應混合物接著小心地用碎冰淬滅且攪拌混合物1小時。過濾所得懸浮液且濾餅用水，接著乙醚洗滌且最後減壓乾燥，得到呈米色固體狀之3-(4-氯苯基)-四氫呋喃-3-甲醯胺(0.466g，69.7%)。LC(方法F)：1.699分鐘。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：7.40(m,2H),7.32(m,2H),7.30(br s,1H),7.07(br s,1H),4.45(d,J=8.2Hz,1H),3.79(m,1H),3.75(d,J=7.8Hz,1H),3.72(d,J=8.6Hz,1H),2.82(ddd,J=5.1,7.4,12.5Hz,1H),2.10(m,1H)。
163C. 3-(4-氯苯基)四氫呋喃-3-硫代甲醯胺
向3-(4-氯苯基)四氫呋喃-3-甲醯胺(0.450g，1.994mmol)於THF(15mL)中之經攪拌溶液中一次性添加2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷2,4-二硫化物(0.403g，0.997mmol)且混合物加熱至回流，保持2小時。所得混合物接著濃縮至幾乎乾燥且使濃縮物在EtOAc與NaHCO3飽和水溶液之間分配。分離有機相，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮至乾。殘留物藉由急驟層析，使用己烷-EtOAc作為溶離劑進行純化，得到呈白色固體狀之3-(4-氯苯基)-四氫呋喃-3-硫代甲醯胺(0.356g，73.9%)。LC(方法F)：1.864分鐘。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：9.71(br s,1H),9.00(br s,1H),7.43(m,4H),4.43(d,J=9.0Hz,1H),3.99(d,J=8.6Hz,1H),3.84-3.71(m,2H),2.91(m,1H), 2.33(m,1H)。
163D. 2-(3-(4-氯苯基)四氫呋喃-3-基)噻唑-4-甲酸乙酯
向3-(4-氯苯基)四氫呋喃-3-硫代甲醯胺(0.345g，1.427mmol)於i-PrOH(10mL)中之混合物中添加溴代丙酮酸乙酯(0.215mL，1.713mmol)且反應混合物加熱至回流，保持3小時。使冷卻之混合物在EtOAc與NaHCO3飽和水溶液之間分配且有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮至乾。殘留物藉由急驟層析，使用含0至100% EtOAc之己烷梯度進行純化，得到呈澄清黃色油狀之2-(3-(4-氯苯基)四氫呋喃-3-基)噻唑-4-甲酸乙酯(0.200g，41.5%)。LC(方法F)：2.248分鐘。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：8.45(s,1H),7.41(m,4H),4.58(d,J=8.6Hz,1H),4.29(q,J=7.0Hz,2H),4.11(d,J=8.6Hz,1H),3.97-3.86(m,2H),2.98(m,1H),2.59(m,1H),1.29(t,J=7.0Hz,3H)。
163E. (2-(3-(4-氯苯基)四氫呋喃-3-基)噻唑-4-基)甲醇
向2-(3-(4-氯苯基)四氫呋喃-3-基)噻唑-4-甲酸乙酯(0.200g，0.592mmol)於THF(3mL)中之冰冷溶液中一次性添加LiBH4(0.026g，1.184mmol)，隨後添加MeOH(0.048mL，1.184mmol)。所得混合物在0℃下攪拌5分鐘且接著在周圍溫度下攪拌4小時。混合物接著在0℃下再冷卻，藉由逐滴添加NH4Cl飽和水溶液淬滅且接著用乙酸乙酯萃取。分離有機相，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮至乾。殘留物藉由管柱層析，使用含0至100% EtOAc之己烷梯度進行純 化，得到呈澄清無色油狀之(2-(3-(4-氯苯基)四氫呋喃-3-基)噻唑-4-基)甲醇(0.146g，83%)。LC(方法F)：1.990分鐘。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：7.39(m,4H),7.32(s,1H),5.28(br s,1H),4.54(d,J=8.6Hz,1H),4.51(s,2H),4.09(d,J=8.2Hz,1H),3.95-3.84(m,2H),2.95(ddd,J=4.7,7.0,12.1Hz,1H),2.55(m,1H)。
實例163. 6-(4-((2-(3-(4-氯苯基)四氫呋喃-3-基)噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
向6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H，0.032g，0.101mmol)及(2-(3-(4-氯苯基)四氫呋喃-3-基)噻唑-4-基)甲醇(0.030g，0.101mmol)於無水THF(8mL)中之懸浮液中添加三正丁基膦(0.066mL，0.254mmol)且接著經由注射泵經30分鐘逐滴添加ADDP(0.064g，0.254mmol)於THF(2mL)中之溶液。再攪拌30分鐘後，使反應混合物在EtOAc與NaHCO3飽和水溶液之間分配。分離有機相，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮至乾。殘留物藉由急驟層析，使用DCM-EtOAc作為溶離劑進行純化，得到呈米黃色固體狀之產物。此物質進一步用乙腈濕磨，過濾混合物且濾餅用乙醚清洗且接著真空乾燥。由此得到呈白色固體狀之純6-(4-((2-(3-(4-氯苯基)四氫呋喃-3-基)噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.041g，67.9%)。LC(方法F)：2.619分鐘。HRMS(ESI)：C28H24ClN4O5S2[M+H]+ m/z之計算值595.0877，實驗值595.0888。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：8.37(s,1H),7.74(s,1H),7.40(s,4H),6.98(s,1H),6.83(d,J= 0.8Hz,1H),6.60(d,J=1.6Hz,1H),5.26(s,2H),4.59(d,J=8.6Hz,1H),4.20(s,3H),4.12(d,J=8.6Hz,1H),3.98-3.87(m,2H),3.80(s,3H),2.99(m,1H),2.62-2.55(m,1H)。
實例164 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-(3-(對甲苯基)四氫呋喃-3-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
164A. (2-(3-(對甲苯基)四氫呋喃-3-基)噻唑-4-基)甲醇
該醇係根據以上實例163中所述之方法製備。LC(方法F)：1.995分鐘。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：7.28(s,1H),7.22(m,2H),7.14(d,J=8.2Hz,2H),5.26(t,J=5.7Hz,1H),4.55(d,J=8.2Hz,1H),4.50(dd,J=0.8,5.9Hz,2H),4.07(d,J=8.2Hz,1H),3.93-3.83(m,2H),2.94(ddd,J=4.7,7.2,12.1Hz,1H),2.53(m,1H)。
實例164. 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-(3-(對甲苯基)四氫呋喃-3-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
標題化合物係根據以上實例163中所述之方法製備且以固體形式分離。LC(方法F)：2.628分鐘。HRMS(ESI)：C29H27N4O5S2[M+H]+ m/z之計算值575.1423，實驗值575.1441。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：8.37(s,1H),7.70(s,1H),7.25(d,J=8.2Hz,2H),7.15(d,J=7.8Hz,2H),6.98(s,1H),6.83(s,1H),6.61(d,J=1.6Hz,1H),5.26(s,2H),4.59(d,J=8.2Hz,1H),4.20(s,3H),4.10(d,J=8.2Hz,1H),3.96-3.86(m,2H),3.80(s,3H),2.98(m,1H),2.56(dt,J=8.2,12.5Hz,1H),2.26(s,3H)。
實例165 6-(4-((2-(3-(3-氯苯基)四氫呋喃-3-基)噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
165A. (2-(3-(3-氯苯基)四氫呋喃-3-基)噻唑-4-基)甲醇
該醇係根據以上實例163中所述之方法製備。LC(方法F)：2.004分鐘。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：7.37-7.27(m,5H),5.25(t,J=5.7Hz,1H),4.53(d,J=8.6Hz,1H),4.48(d,J=5.1Hz,2H),4.07(d,J=8.6Hz,1H),3.89(m,1H),3.83(q,J=7.8Hz,1H),2.93(ddd,J=4.7,7.4,12.5Hz,1H),2.54(dt,J=8.2,12.5Hz,1H)。
實例165. 6-(4-((2-(3-(3-氯苯基)四氫呋喃-3-基)噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
標題化合物係根據以上實例163中所述之方法製備且以固體形式分離。LC(方法F)：2.650分鐘。HRMS(ESI)：C28H24ClN4O5S2[M+H]+ m/z之計算值595.0877，實驗值595.0896。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：8.65(s,1H),8.02(d,J=9.4Hz,1H),7.98(m,2H),7.93(s,1H),7.55-7.49(m,3H),7.26(s,1H),7.19(d,J=9.0Hz,1H),6.78(dd,J=2.1,10.0Hz,2H),5.44(s,2H),3.80(s,3H),2.53(s,3H)。
實例166 6-(4-((2-(3-(2-氟苯基)四氫呋喃-3-基)噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
166A. (2-(3-(2-氟苯基)四氫呋喃-3-基)噻唑-4-基)甲醇
該醇係根據以上實例163中所述之方法製備。LC(方法F)：1.900分鐘。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：7.52(dt,J=1.6,7.8Hz,1H),7.38(m,1H),7.28(s,1H),7.23(dt,J=1.2,7.6Hz,1H),7.18(ddd,J=1.2,8.2,11.7Hz,1H),5.26(t,J=5.9Hz,1H),4.58(dd,J=3.1,8.6Hz,1H),4.48(d,J=5.5Hz,2H),4.09(d,J=8.6Hz,1H),3.91 (m,2H),2.97(m,1H),2.55(m,1H)。
實例166. 6-(4-((2-(3-(2-氟苯基)四氫呋喃-3-基)噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
標題化合物係根據以上實例163中所述之方法製備且以固體形式分離。LC(方法F)：2.627分鐘。HRMS(ESI)：C28H24FN4O5S2[M+H]+ m/z之計算值579.1172，實驗值579.1202。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：8.36(s,1H),7.70(s,1H),7.55(dt,J=1.6,7.8Hz,1H),7.39(m,1H),7.25(dt,J=1.2,7.4Hz,1H),7.20(ddd,J=0.8,8.2,11.7Hz,1H),6.97(s,1H),6.82(d,J=0.8Hz,1H),6.59(d,J=1.6Hz,1H),5.23(s,2H),4.62(dd,J=2.7,8.6Hz,1H),4.20(s,3H),4.12(d,J=8.6Hz,1H),3.94(m,1H),3.80(s,3H),3.01(m,1H),2.58(dt,J=8.4,12.5Hz,1H)。
實例167 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
167A. 4-甲基四氫-2H-哌喃-4-甲酸甲酯
在-78℃下，在氮氣下向四氫-2H-哌喃-4-甲酸甲酯(0.926mL，6.94mmol)於無水THF(20mL)中之經攪拌溶液中經30分鐘逐滴添加 LDA(1M之xx溶液，8.32mL，8.32mmol)。接著使混合物升溫至0℃，保持15分鐘且接著將其再冷卻至-78℃且經5分鐘逐滴添加碘甲烷(0.867mL，13.87mmol)。溶液在-78℃下攪拌30分鐘且接著在0℃下攪拌3小時，之後用NH4Cl飽和水溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機相用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且蒸發，得到無色油狀物。此物質藉由急驟層析，使用含0至100% EtOAc之己烷梯度進行純化，得到呈澄清無色油狀之4-甲基四氫-2H-哌喃-4-甲酸甲酯(0.666g，60.7%)。LC(方法F)：1.549分鐘。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：3.67(dt,J=4.5,12.2Hz,2H),3.64(s,3H),3.33(m,2H),1.91(m,2H),1.43(dd,J=3.9,9.8Hz,1H),1.40(dd,J=3.9,9.8Hz,1H),1.16(s,3H)。
167B. 4-甲基四氫-2H-哌喃-4-甲酸
向4-甲基四氫-2H-哌喃-4-甲酸甲酯(0.600g，3.79mmol)於MeOH(15mL)中之經攪拌溶液中添加1N氫氧化鈉(7.59mL，7.59mmol)且混合物在周圍溫度下攪拌24小時。接著濃縮混合物以移除MeOH且濃縮物水溶液用EtOAc洗滌。水相使用濃HCl酸化至pH 1且接著用EtOAc萃取。乾燥(MgSO4)有機萃取液，過濾並濃縮至乾，得到呈澄清無色油狀之4-甲基四氫-2H-哌喃-4-甲酸(0.316g，57.8%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：12.21(s,1H),3.67(dt,J=4.5,12.1Hz,2H),3.35(m,2H),1.89(m,2H),1.36(ddd,J=3.9,9.8,13.7Hz,2H),1.15(s,3H)。
167C. 4-甲基四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺
向4-甲基四氫-2H-哌喃-4-甲酸(0.300g，2.081mmol)於DCM(5mL)中之經攪拌溶液中添加草醯氯(0.364mL，4.16mmol)且攪拌反應混合物1小時，之後濃縮至乾。殘留物溶解於THF(1mL)中且在0℃下，此溶液在攪拌下添加至濃氨水(5mL)中。混合物在0℃下攪拌2分鐘且接著在周圍溫度下攪拌30分鐘，之後用水稀釋且用EtOAc萃取。水相濃縮至乾，得到白色固體，將其懸浮於EtOAc(20mL)中且混合物在攪拌下在60℃下加熱20分鐘且接著趁熱過濾。將濾液與初始有機萃取液組合且蒸發至乾，得到呈白色固體狀之4-甲基四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺(0.255g，86%)，以原樣用於下一步驟中。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：7.18(br s,1H),6.86(br s,1H),3.61(m,2H),3.37(m,2H),1.92(m,2H),1.33(dd,J=3.9,9.4Hz,1H),1.30(m,1H),1.09(s,3H)。
167D. 4-甲基四氫-2H-哌喃-4-硫代甲醯胺
向4-甲基四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺(0.250g，1.746mmol)於THF(4mL)中之經攪拌溶液中添加勞氏試劑(0.353g，0.873mmol)且反應混合物在回流下加熱6小時。濃縮冷卻之混合物至幾乎乾燥接著用EtOAc-NaHCO3飽和水溶液分配。分離有機相且水相用(固體)NaCl飽和且用EtOAc反萃取。乾燥(MgSO4)合併之有機萃取液，過濾並濃縮至乾。殘留物藉由急驟管柱，使用己烷-EtOAc作為溶離劑進行純化，得到呈白色固體狀之4-甲基四氫-2H-哌喃-4-硫代甲醯胺(0.052g，18.7%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：9.61(br s,1H),8.79(br s,1H),3.58(m,2H),3.48(m,2H),2.13(m,2H),1.52(m,2H),1.18(s,3H)。
167E. 2-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-甲酸乙酯
向4-甲基四氫-2H-哌喃-4-硫代甲醯胺(0.052g，0.327mmol)於i-PrOH(5mL)中之混合物中添加溴代丙酮酸乙酯(0.049mL，0.392mmol)且反應混合物加熱至回流，保持3小時。使冷卻之混合物在EtOAc-NaHCO3飽和水溶液之間分配且有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮至乾。殘留物藉由急驟層析，使用含0至100% EtOAc之己烷梯度進行純化，得到呈澄清無色油狀之2-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-甲酸乙酯(44mg，0.172mmol，52.8%產率)。粗物質不經進一步純化以原樣使用。LC(方法F)：2.003分鐘。
167F. (2-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲醇
向2-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-甲酸乙酯(0.045g，0.176mmol)於THF(1mL)中之冰冷溶液中一次性添加LiBH4(0.008g，0.352mmol)，隨後添加MeOH(0.014mL，0.352mmol)。所得混合物在0℃下攪拌5分鐘且接著在周圍溫度下攪拌16小時。混合物接著在0℃下再冷卻且藉由緩慢添加NH4Cl飽和水溶液淬滅。所得混合物用乙酸乙酯萃取，之後有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮至乾。殘留物藉由急驟層析，使用含0至100% EtOAc之己烷梯度進行純化，得到呈澄清無色油狀之(2-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲醇(0.028g，74.5%產率)。LC(方法F)：1.564分鐘。
實例167. 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
向6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H，0.042g，0.131mmol)及(2-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲醇(0.028g，0.131mmol)於無水THF(4mL)中之混合物中添加三正丁基膦(0.085mL，0.328mmol)且所得懸浮液中裝入經由注射泵經30分鐘逐滴添加之ADDP(0.083g，0.328mmol)於THF(1mL)中之溶液。攪拌1.5小時後，反應混合物用EtOAc稀釋且接著用1N HCl,NaHCo3飽和水溶液、水及鹽水洗滌。蒸發有機溶液且所得粗殘留物溶解於DMSO中且藉由製備型HPLC(Zorbax SB-C18管柱21.2×100mm，用CH3CN-水-0.1% TFA溶離)純化。含產物部分濃縮至乾且殘留物自CH3CN-水凍乾，得到呈非晶形白色固體狀之標題化合物(0.038g，0.074mmol，56.5%)。LC(方法F)：2.590分鐘。HRMS(ESI)：C24H25N4O5S2[M+H]+ m/z之計算值513.1266，實驗值513.1305。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：8.37(s,1H),7.74(s,1H),6.99(d,J=0.8Hz,1H),6.83(dd,J=0.8,1.6Hz,1H),6.62(d,J=2.0Hz,1H),5.28(s,2H),4.20(s,3H),3.81(s,3H),3.70(m,2H),3.53(dd,J=3.1,7.8Hz,1H),3.50(dd,J=3.1,7.8Hz,1H),2.12(m,2H),1.74(m,2H),1.38(s,3H)。
實例168 6-(4-((2-(烷-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
168A. (2-(烷-4-基)噻唑-4-基)甲醇
該醇係根據實例167中所述之方法製備。LC(方法F)：1.894分鐘。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：7.30(m,1H),7.16(m,1H),7.09(dd,J=1.2,7.4Hz,1H),6.86(dd,J=1.2,7.4Hz,1H),6.82(m,1H),5.29(t,J=5.7Hz,1H),4.56(m,1H),4.54(dd,J=1.2,5.9Hz,2H),4.24(m,1H),4.13-4.08(m,1H),2.32-2.28(m,2H)。
實例168. 6-(4-((2-(烷-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
標題化合物係根據以上實例167中所述之方法製備且以固體形式分離。LC(方法F)：2.638分鐘。HRMS(ESI)：C27H23N4O5S2[M+H]+ m/z之計算值547.1110，實驗值547.1130。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：8.37(s,1H),7.72(s,1H),7.18(m,1H),7.13(m,1H),6.98(d,J=0.8Hz,1H),6.88-6.82(m,3H),6.61(d,J=2.0Hz,1H),5.29(s,2H),4.63(t,J=5.1Hz,1H),4.25(m,1H),4.20(s,3H),4.13-4.08(m,1H),3.80(s,3H),2.34(q,J=5.5Hz,2H)。
實例169 6-(4-((2-(2H-烯-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
169A. 4-(4-(羥甲基)噻唑-2-基)烷-4-醇
該醇係根據實例118中所述之方法製備。LC(方法F)：1.519分鐘。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：7.33(d,J=1.2Hz,1H),7.15(m,1H),7.02(m,1H),6.81(m,2H),6.73(s,1H),5.22(t,J=5.9Hz,1H),4.46-4.41(m,3H),4.30(m,1H),2.50(m,1H),2.17(ddd,J=2.7,5.7,13.7Hz,1H)。
169B. 4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)烷-4-醇
標題化合物係根據實例118中所述之方法由6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H)及4-(4-(羥甲基)噻唑-2-基)烷-4-醇製備且以固體形式分離。LC(方法A)：2.478分鐘。HRMS(ESI)：C27H23N4O6S2[M+H]+ m/z之計算值563.1059，實驗值563.1059。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：8.36(s,1H),7.75(s,1H),7.17(m,1H),7.05(m,1H),6.95(s,1H),6.83(m,4H),6.55(m,1H),5.20(s,2H),4.45(m,1H),4.31(m,1H),4.20(s,3H),3.77(s,3H),2.54(m,1H),2.21(m,1H)。
實例169. 6-(4-((2-(2H-烯-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
向4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)烷-4-醇(0.025g，0.044mmol)於DCM(5mL)中之冰冷溶液中添加DAST(0.018mL，0.133mmol)且反應混合物在0℃下攪拌5分鐘且接著在室溫下攪拌20分鐘。接著在0℃下用NaHCO3飽和水溶液淬滅反應且用DCM稀釋。分離有機相，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮至乾。殘留物藉由製備型HPLC純化(方法A)。蒸發含產物部分且殘留物自MeCN-水凍乾，得到呈非晶形白色固體狀之6-(4-((2-(2H-烯-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.007g，28.9%)。LC(方法F)：2.206分鐘。HRMS(ESI)：C27H21N4O5S2[M+H]+ m/z之計算值545.0953，實驗值545.0956。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：8.37(s,1H),7.90(dd,J=1.6,7.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.23(m,1H),7.02(d,J=0.8Hz,1H),6.94(dt,J-1.2,7.4Hz,1H),6.90(dd,J=1.2,7.8Hz,1H),6.85(d,J=0.8Hz,1H),6.67(d,J=2.0Hz,1H),6.57(t,J=4.1Hz,1H),5.39(s,2H),4.85(d,J=3.9Hz,2H),4.20(s,3H),3.81(s,3H)。
實例170 (R)-N-(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
170A. (R)-N-(二氫-2H-亞哌喃-4(3H)-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在室溫下，在氮氣下向二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(2.40g，23.97mmol)於THF(50mL)中之經攪拌溶液中添加乙醇鈦(IV)(8.80mL，42.0mmol)，隨後添加(R)-(+)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.58g，21.29mmol)。在室溫下攪拌反應3小時且接著藉由在迅速攪拌下，將其傾入混合物冷NaHCO3飽和水溶液(50mL)及EtOAc(50mL)之混合物中來淬滅。過濾所得漿液且殘留物用EtOAc清洗。分離濾液之水層且用EtOAc再萃取。乾燥(Na2SO4)合併之有機物並濃縮，得到淡黃色油狀物。急驟層析(Isco/0-100% EtOAc-己烷)得到呈澄清無色油狀之(R)-N-(二氫-2H-亞哌喃-4(3H)-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.045g，47.2%)，在真空中靜置時結晶。此物質以原樣用於下一步驟中。
LC(方法A)：1.199分鐘。HRMS(ESI)：C9H18NO2S[M+H]+ m/z之計算值204.106；實驗值204.106。
170B. (R)-N-(4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在N2下，將2-溴-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑(實例37B，2.58g，8.37mmol)於無水THF(40mL)中之溶液在-78℃下冷卻且接著逐滴添加1.45M正丁基鋰(6.93mL，10.04mmol)。攪拌所得混合物30分鐘，得到淡黃褐色溶液。向此混合物中經5分鐘添加(R)-N-(二氫-2H-亞哌喃-4(3H)-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.042g，10.04 mmol)於無水THF(10mL)中之溶液且混合物在-78℃下保持2小時。接著藉由添加NH4Cl飽和水溶液(10mL)淬滅反應且接著移除冷卻浴，且混合物用EtOAc-水分配。分離有機相，水相用EtOAc反萃取且洗滌(鹽水)合併之有機相，乾燥(Na2SO4)且蒸發，得到淺黃色油狀物。急驟層析(Isco/0-5% [10% NH4OH-MeOH]-DCM)得到呈幾乎無色之膠狀之(R)-N-(4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(3.05g，84%)。此物質以原樣用於下一步驟中。LC(方法A)：2.394分鐘。HRMS(ESI)：C19H37N2O3S2Si[M+H]+ m/z之計算值433.201；實驗值433.203。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.35(s,1H),5.60(s,1H),4.65(s,2H),3.69(m,2H),3.49(m,1H),3.38(m,1H),2.27(m,1H),2.09(m,3H),1.02(s,9H),0.81(s,9H),0.00(s,6H)。
170C. (R)-N-(4-(4-(羥甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在N2下，向(R)-N-(4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(3.045g，7.04mmol)於無水THF(25mL)中之溶液中逐滴添加三乙胺三氫氟酸鹽(3.44mL，21.11mmol)且混合物在室溫下攪拌2天。混合物接著用DCM稀釋且洗滌(NaHCO3飽和水溶液)溶液，乾燥(Na2SO4)且蒸發，得到呈無色油狀之(R)-N-(4-(4-(羥甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.074g，93%)，在真空中靜置時結晶。此物質基本上純且以原樣用於下一步驟中。LC(方法A)：1.426分鐘。HRMS(ESI)：C13H23N2O3S2[M+H]+ m/z之計算值319.115；實驗 值319.115。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.31(s,1H),5.58(s,1H),5.22(t,J=5.87Hz,1H),4.47(d,J=5.87Hz,2H),3.69(m,2H),3.49(m,1H),3.39(m,1H),2.25(m,1H),2.09(m,3H),1.03(s,9H)。
實例170. (R)-N-(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
向火焰乾燥之燒瓶中添加6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H，0.200g，0.630mmol)及(R)-N-(4-(4-(羥甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.241g，0.756mmol)，接著燒瓶用N2沖洗且添加無水THF(8mL)。向所得懸浮液中添加三正丁基膦(0.409mL，1.576mmol)且接著經30分鐘逐滴添加(經由注射泵)1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.402g，1.576mmol)於無水THF(5mL)中之溶液。所得混合物再在室溫下攪拌1小時，且接著將其用EtOAc稀釋，洗滌(NaHCO3飽和水溶液、H2O、鹽水)，乾燥(Na2SO4)且蒸發，得到淺黃色膠狀物。急驟層析(Isco/0-5%[10% NH4OH-MeOH]-DCM)得到固體，將其用極少量MeCN濕磨。過濾所得懸浮液且濾餅用少量MeCN洗滌，且接著在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之(R)-N-(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.294g，76%)。LC(方法A)：2.240分鐘。HRMS(ESI)：C27H32N5O6S3[M+H]+ m/z之計算值618.151；實驗值618.150。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.33 (s,1H),7.77(s,1H),6.95(s,1H),6.80(s,1H),6.59(d,J=1.57Hz,1H),5.72(s,1H),5.25(s,2H),4.17(s,3H),3.77(s,3H),3.73(m,2H),3.55(m,1H),3.46(m,1H),2.31(m,1H),2.18(m,3H),1.08(s,9H)。
實例171 N-(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺
在N2下，向(R)-N-(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.050g，0.081mmol)於DCM(3mL)中之溶液中一次性添加70% 3-氯過氧苯甲酸(0.030g，0.121mmol)且所得黃色混合物在室溫下攪拌6小時。反應混合物接著用DCM稀釋且洗滌(0.1N NaOH、NaHCO3飽和水溶液、鹽水)此混合物，乾燥(Na2SO4)且蒸發，得到深綠色固體。急驟層析(Isco/0-100%丙酮-己烷)得到呈灰白色固體狀之N-(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(0.004g，7.80%)。LC(方法A)：2.258分鐘。HRMS(ESI)：C27H32N5O7S3[M+H]+ m/z之計算值634.146；實驗值634.147。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.33(s,1H),7.75(s,1H),7.17(s,1H),6.90(s,1H),6.76(s,1H),6.55(d,J=1.96Hz,1H),5.21(s,2H),4.14(s,3H),3.74(s,3H),3.70(m,2H),3.47(m,2H),2.24(m,4H),1.12(s,9H)。
實例172 4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-胺鹽酸鹽
方法A：向(R)-N-(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.0103g，0.017mmol)於THF(1mL)中之溶液中添加6M鹽酸水溶液(0.050mL)且混合物在密封小瓶中在室溫下攪拌30分鐘。混合物接著用DCM稀釋，洗滌(NaHCO3飽和水溶液)，乾燥(Na2SO4)且蒸發，得到膠狀物。此物質藉由製備型HPLC純化(方法A)，得到固體，將其自MeCN-水凍乾，得到呈白色固體狀之4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-胺TFA鹽(0.005g，48.0%)。LC(方法A)：1.911分鐘。HRMS(ESI)：C23H24N5O5S2[M+H]+ m/z之計算值514.122；實驗值514.122。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.30(s,1H),7.87(s,1H),6.93(s,1H),6.78(s,1H),6.55(d,J=1.96Hz,1H),5.25(s,2H),4.14(s,3H),3.74(s,3H),2.26(m,4H),2.20-2.04(m,6H)。
方法B：向(R)-N-(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.280g，0.453mmol)於THF(12mL)中之懸浮液中添加6M鹽酸水溶液(0.755mL，4.53mmol)且混合物在密封小瓶中在室溫下攪拌30分鐘。隨後過濾混合物且濾餅用少量THF洗滌且接著將其在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之4-(4-(((6-甲氧 基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-胺，HCl(0.249g，100%產率)。將少量此固體用EtOAc-NaHCO3飽和水溶液分配(添加極少量MeOH以幫助溶解)且分離有機相，乾燥(Na2SO4)且蒸發，得到白色固體。急驟層析(Isco/0-10% [10% NH4OH-MeOH]-DCM)得到呈白色固體狀之4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-胺。LC(方法A)：2.038分鐘。HRMS(ESI)：C23H24N5O5S2[M+H]+ m/z之計算值514.122；實驗值514.120。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.30(s,1H),7.57(s,1H),6.91(s,1H),6.76(m,1H),6.56(d,J=1.96Hz,1H),5.18(s,2H),4.14(s,3H),3.74(s,3H),3.70(dt,J=2.35,10.96Hz,2H),3.63(dt,J=4.30,11.35Hz,2H),2.05(m,2H),1.50(d,J=12.52Hz,2H)。
實例173 (2-((4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯
向4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-胺(0.035g，0.068mmol)及2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙酸(0.013g，0.076mmol)於DMF(2mL)中之混合物中添加DIEA(0.048mL，0.275mmol)，隨後 添加HATU(0.029g，0.076mmol)。所得淺黃色溶液在室溫下攪拌16小時且接著將其用水(6mL)稀釋，過濾所得漿液且殘留物用水洗滌。濕殘留物接著用DCM-NaHCO3飽和水溶液分配且分離有機相，乾燥(Na2SO4)且蒸發，得到無色膠狀物。急驟層析(Isco/0-10%[10% NH4OH-MeOH]-DCM)得到呈無色膠狀之(2-((4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.029g，62.9%)，將其自MeCN-水凍乾，得到白色固體。LC(方法A)：2.292分鐘。HRMS(ESI)：C30H35N6O8S2[M+H]+ m/z之計算值671.196；實驗值671.195。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.38(s,1H),8.34(s,1H),7.69(s,1H),7.01(s,1H),6.93(t,J=5.87Hz,1H),6.84(m,1H),6.20(t,J=1.96Hz,1H),5.25(s,2H),4.20(s,3H),3.81(s,3H),3.74(m,2H),3.63-3.57(m,4H),2.32(m,2H),2.12(m,2H),1.38(s,9H)。
實例174 2-(二甲基胺基)-N-(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯胺
向4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-胺鹽酸鹽(實例172，0.035g，0.064mmol)及2-(二甲基胺基)乙酸(7.44mg，0.070mmol)於DMF(1.5mL)中之懸浮液中添加DIEA(0.056mL，0.318 mmol)，隨後添加HATU(0.027g，0.070mmol)。所得淺黃色溶液在室溫下攪拌1小時且接著混合物用水(3mL)稀釋，過濾所得漿液且殘留物用水洗滌。濕殘留物接著用DCM-NaHCO3飽和水溶液分配且分離有機相，乾燥(Na2SO4)且蒸發，得到無色膠狀物。急驟層析(Isco/0-10%[10% NH4OH-MeOH]-DCM)得到呈固體狀之2-(二甲基胺基)-N-(4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯胺(0.026g，68.2%)。LC(方法A)：2.026分鐘。HRMS(ESI)：C27H31N6O6S2[M+H]+ m/z之計算值599.175；實驗值599.176。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.31(s,1H),8.13(s,1H),7.62(s,1H),6.93(s,1H),6.77(s,1H),6.55(d,J=1.96Hz,1H),5.18(s,2H),4.14(s,3H),3.75(s,3H),3.70(m,2H),3.51(t,J=10.96Hz,2H),2.88(s,2H),2.30(m,2H),2.12(m,2H),2.20(s,6H),2.07(m,2H)。
實例175 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-(2-苯基丙-2-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
175A. 2-甲基-2-苯基丙醯胺
向2-甲基-2-苯基丙酸(2.00g，12.18mmol)於DCM(29mL)中之經攪拌溶液中添加草醯氯(2.132mL，24.36mmol)且反應混合物在室溫下攪拌1小時，之後蒸發至乾。所得殘留物接著溶解於THF(6mL)中且在攪拌下添加至冰冷的濃氨水(29mL)中。2分鐘後，移除冷卻浴且 混合物在室溫下攪拌30分鐘。所得混合物用水稀釋且接著用EtOAc萃取。有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮至乾，得到呈白色固體狀之2-甲基-2-苯基丙醯胺(0.763g，38.4%)。此物質以原樣用於下一步驟中。LC(方法F)：1.563分鐘。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：7.35-7.29(m,4H),7.20(m,1H),6.86(br s,2H),1.42(s,6H)。
175B. 2-甲基-2-苯基丙烷硫醯胺
將2-甲基-2-苯基丙醯胺(0.756g，4.63mmol)及勞氏試劑(0.937g，2.316mmol)於THF(5mL)中之溶液加熱至回流，保持2小時。冷卻之反應混合物用EtOAc-NaHCO3飽和水溶液分配且分離有機相，乾燥(MgSO4)，過濾且蒸發。殘留物藉由急驟層析，使用己烷-EtOAc作為溶離劑進行純化，得到呈白色固體狀之2-甲基-2-苯基丙烷硫醯胺(0.452g，54.4%)。LC(方法F)：1.784分鐘。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：9.54(br s,1H),8.50(br s,1H),7.38-7.35(m,2H),7.30(m,2H),7.21(m,1H),1.56(s,6H)。
175C. 2-(2-苯基丙-2-基)噻唑-4-甲酸乙酯
向2-甲基-2-苯基丙烷硫醯胺(0.445g，2.482mmol)於i-PrOH(5mL)中之混合物中添加溴代丙酮酸乙酯(0.375mL，2.98mmol)且反應混合物加熱至回流，保持3小時。冷卻之混合物用EtOAc-NaHCO3飽和水溶液分配且分離有機相，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮至乾。殘留物藉由管柱層析，使用含0至100% EtOAc之己烷梯度進行純化，得到呈澄清無色油狀之2-(2-苯基丙-2-基)噻唑-4-甲酸乙酯(524 mg，77%產率)。LC(方法F)：2.206分鐘。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：8.41(s,1H),7.36-7.31(m,4H),7.28-7.23(m,1H),4.29(q,J=7.0Hz,2H),1.79(s,6H),1.30(t,J=7.0Hz,3H)。
175D. (2-(2-苯基丙-2-基)噻唑-4-基)甲醇
向2-(2-苯基丙-2-基)噻唑-4-甲酸乙酯(0.515g，1.870mmol)於THF(9mL)中之溶液中添加LiBH4(0.081g，3.74mmol)，隨後添加MeOH(0.151mL，3.74mmol)。反應混合物隨後在室溫下攪拌16小時且接著藉由逐滴添加NH4Cl飽和水溶液淬滅。所得混合物用乙酸乙酯萃取，之後有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮至乾。殘留物藉由急驟層析，使用含0至100% EtOAc之己烷梯度進行純化，得到呈澄清無色油狀之(2-(2-苯基丙-2-基)噻唑-4-基)甲醇(0.350g，80%)。LC(方法F)：1.528分鐘。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：7.35-7.26(m,5H),7.22(m,1H),5.26(t,J=5.7Hz,1H),4.53(dd,J=0.8,5.5Hz,2H),1.76(s,6H)。
實例175. 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-(2-苯基丙-2-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
向6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H，0.105g，0.330mmol)及(2-(2-苯基丙-2-基)噻唑-4-基)甲醇(0.077g，0.330mmol)於無水THF(8mL)中之懸浮液中添加三正丁基膦(0.214mL，0.825mmol)，隨後經由注射泵經30分鐘逐滴添 加ADDP(0.208g，0.825mmol)於THF(2mL)中之溶液。再攪拌30分鐘後，使反應混合物在EtOAc與NaHCO3飽和水溶液之間分配。分離有機相，用鹽水洗滌，乾燥(MgsO4)，過濾並濃縮至乾。殘留物藉由管柱層析，使用DCM-EtOAc作為溶離劑進行純化，得到呈米色固體狀之標題化合物(0.097g，0.182mmol，55.2%)。LC(方法A)：2.536分鐘。HRMS(ESI)：C27H25N4O4S2[M+H]+ m/z之計算值533.1317，實驗值533.1336。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：8.37(s,1H),7.69(s,1H),7.37-7.29(m,4H),7.23(m,1H),6.99(s,1H),6.83(s,1H),6.62(d,J=2.0Hz,1H),5.28(s,2H),4.20(s,3H),3.80(s,3H),1.80(s,6H)。
實例176 6-(4-((2-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
176A. (2-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)噻唑-4-基)甲醇
該醇係根據以上實例175中所述之方法製備。LC(方法A)：2.032分鐘。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：7.36(m,4H),7.29(s,1H),5.27(t,J=5.5Hz,1H),4.53(d,J=4.7Hz,2H),1.75(s,6H)。
實例176. 6-(4-((2-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
標題化合物係根據以上實例175中所述之方法製備且以固體形式分離。LC(方法A)：2.588分鐘。HRMS(ESI)：C27H24ClN4O4S2[M+H]+ m/z之計算值567.0928，實驗值567.0937。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：8.37(s,1H)7.70(s,1H),7.37(s,4H),6.98(s,1H),6.83(d,J=0.8Hz,1H),6.61(d,J=1.6Hz,1H),5.28(s,2H),4.20(s,3H),3.80(s,3H),1.78(s,6H)。
實例177 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-(1-(吡啶-3-基)環丁基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
177A. 1-(吡啶-3-基)環丁烷甲腈
向2-(吡啶-3-基)乙腈(0.903mL，8.46mmol)於無水THF(10mL)中之溶液中添加17M氫氧化鈉(14.94mL，254mmol)及硫酸氫四丁基銨(0.287g，0.846mmol)，隨後逐滴添加1,3-二溴丙烷(0.902mL，8.89mmol)。所得混合物加熱至回流，保持4小時且接著使其冷卻且小心傾析水相。有機相用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾。殘留物藉由急驟管柱，使用含0至10% MeOH：NH4OH(9：1)之DCM梯度進行純化，得到呈黃色油狀之1-(吡啶-3-基) 環丁烷甲腈(0.659g，49.2%)。LC(方法A)：0.746分鐘。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：8.71(dd,J=0.8,2.7Hz,1H),8.57(dd,J=1.6,4.7Hz,1H),7.92(m,1H),7.48(ddd,J=0.8,4.7,7.8Hz,1H),2.81-2.74(m,2H),2.72-2.64(m,2H),2.30(m,1H),2.04(m,1H)。
177B. 1-(吡啶-3-基)環丁烷甲醯胺
在周圍溫度下，將1-(吡啶-3-基)環丁烷甲腈(0.659g，4.17mmol)及濃H2SO4(4mL)之混合物攪拌16小時。反應混合物接著小心傾於碎冰上且混合物用固體NaHCO3鹼化，直至氣體停止放出。混合物接著用EtOAc萃取且分離有機相，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮至乾。殘留物藉由急驟管柱，使用含0至10% MeOH：NH4OH(9：1)之DCM作為溶離劑進行純化，得到呈米色固體狀之1-(吡啶-3-基)環丁烷甲醯胺(0.283g，34.7%產率)。LCMS(APCI)：C10H13N2O[M+H]+ m/z之計算值177.10，實驗值177.20。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：8.55(dd,J=0.8,2.7Hz,1H),8.43(m,1H),7.70(m,1H),7.35(ddd,J=0.8,4.7,8.2Hz,1H),7.28(br s,1H),6.96(br s,1H),2.75-2.66(m,2H),2.40-2.33(m,2H),1.88-1.72(m,2H)。
177C. 1-(吡啶-3-基)環丁烷硫代甲醯胺
向1-(吡啶-3-基)環丁烷甲醯胺(0.283g，1.445mmol)於THF(5mL)中之經攪拌溶液中添加勞氏試劑(0.292g，0.723mmol)且混合物加熱至回流，保持6小時。冷卻之混合物接著濃縮至幾乎乾燥且使濃縮物在EtOAc-NaHCO3飽和水溶液之間分配。分離有機相，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮至乾。殘留物藉由管柱層析，使用含0至10% MeOH：NH4OH(9：1)之DCM作為溶離劑進行純化，得到呈白色固體狀之1-(吡啶-3-基)環丁烷硫代甲醯胺(0.208g，74.8%)。LC(方法A)：0.929分鐘。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：9.54(br s,1H),9.09(br s,1H),8.73(dd,J=0.8,2.3Hz 1H),8.44(dd,J=1.6,4.7Hz,1H),7.90(m,1H),7.36(ddd,J=0.8,4.7,7.8Hz,1H),2.87-2.80(m,2H),2.59-2.52(m,2H),1.73-1.60(m,2H)。
177D. 2-(1-(吡啶-3-基)環丁基)噻唑-4-甲酸乙酯
在0℃下，向1-(吡啶-3-基)環丁烷硫代甲醯胺(0.200g，1.040mmol)於乙醇(2mL)中之懸浮液中逐滴添加3-溴-2-側氧基丙酸乙酯(0.124mL，0.988mmol)於乙醇(2mL)中之溶液。接著移除冰浴且反應混合物在周圍溫度下攪拌24小時，之後在EtOAc與NaHCO3飽和水溶液之間分配。分離有機相，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮至乾。殘留物藉由急驟管柱，使用含0-10% MeOH：NH4OH(9：1)之DCM進行純化，得到呈淡黃色油狀之2-(1-(吡啶-3-基)環丁基)噻唑-4-甲酸乙酯(0.169g，53.0%產率)。LC(方法A)：1.456分鐘。LCMS(APCI)：C15H17N2O2S[M+H]+ m/z之計算值289.10，實驗值289.20。
177E. (2-(1-(吡啶-3-基)環丁基)噻唑-4-基)甲醇
在周圍溫度下，向2-(1-(吡啶-3-基)環丁基)噻唑-4-甲酸乙酯(0.169g，0.586mmol)於THF(3mL)中之經攪拌溶液中添加LiBH4(0.027g，1.232mmol)，隨後添加MeOH(0.050mL，1.232)。攪拌反應混合物16小時且接著藉由添加NH4Cl飽和水溶液將其淬滅。所得混 合物用乙酸乙酯萃取且乾燥(MgSO4)有機相，過濾並濃縮至乾。殘留物藉由急驟管柱，使用含0-10% MeOH：NH4OH(9：1)之DCM梯度作為溶離劑進行純化，得到呈澄清無色油狀之(2-(1-(吡啶-3-基)環丁基)噻唑-4-基)甲醇(0.053g，34.9%)。LC(方法A)：1.607分鐘。LCMS(APCI)：C13H15N2OS[M+H]+ m/z之計算值247.09，實驗值247.20。
實例177. 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-(1-(吡啶-3-基)環丁基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
標題化合物係根據以上實例175中所述之方法製備且以固體形式分離。LC(方法A)：2.324分鐘。HRMS(ESI)：C27H24N5O4S2[M+H]+ m/z之計算值546.1270，實驗值546.1251。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：8.51(d,J=5.5Hz,1H),8.48(m,1H),8.36(s,1H),8.18(d,J=8.2Hz,1H),7.78(s,1H),7.72(dd,J=5.7,8.0Hz,1H),7.18(br s,1H),6.99(d,J=0.8Hz,1H),6.83(dd,J=0.8,1.6Hz,1H),6.60(d,J=2.0Hz,1H),5.27(s,2H),4.36(t,J=5.1Hz,1H),4.20(s,3H),3.80(s,3H),3.44(m,2H),2.92-2.81(m,4H),2.20-2.13(m,1H),2.02-1.92(m,1H)。
實例178 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-(1-(嘧啶-5-基)乙烯基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
178A. 1-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)乙酮
在N2下，將2-溴-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑(實例37B，2.00g，6.49mmol)於無水THF(32mL)中之溶液在-78℃下冷卻且接著逐滴添加正丁基鋰(1.45M之己烷溶液，4.92mL，7.14mmol)。攪拌所得混合物35分鐘，得到淺褐色溶液。向此混合物中緩慢添加N,N-二甲基乙醯胺(0.608mL，6.49mmol)於無水THF(8mL)中之溶液且混合物在-78℃下攪拌2小時，得到淡褐色溶液。接著藉由添加NH4Cl飽和水溶液淬滅反應，移除冷卻浴且混合物用EtOAc-水分配。分離有機相，洗滌(鹽水)，乾燥(MgSO4)且蒸發，得到淺黃色油狀物。此油狀物藉由管柱層析，使用含0至10%乙醚之己烷梯度進行純化，得到呈黃色油狀之1-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)乙酮(1.07g，60.8%產率)。LC(方法A)：2.368分鐘。LCMS(APCI)：C12H22NO2SSi[M+H]+ m/z之計算值272.11，實驗值272.20。
178B. 1-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)乙烯基三氟甲烷磺酸酯
在-78℃下，向1-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)乙酮(1.068g，3.93mmol)及1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)-甲烷磺醯胺(1.546g，4.33mmol)於THF(27mL)中之經攪拌溶液中經20分鐘逐滴添加KHMDS(1.1M之THF溶液，4.32mL，3.93mmol)。接著使反應混合物升溫至-20℃且在相同溫度下攪拌2小時，之後用NH4Cl飽和水溶液淬滅且用EtOAc萃取。有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮至乾。殘留物藉由急驟層析，使用含0至 10%乙醚之己烷梯度進行純化，得到呈澄清無色油狀之1-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)乙烯基三氟甲烷磺酸酯(0.432g，27.2%產率)。LC(方法A)：2.484分鐘。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：7.69(s,1H),6.31(d,J=5.1Hz,1H),5.84(d,J=5.1Hz,1H),4.78(d,J=0.8Hz,2H),0.89(s,9H),0.09(s,6H)。
178C. 4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-(1-(嘧啶-5-基)乙烯基)噻唑
向1-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)乙烯基三氟甲烷磺酸酯(0.272g，0.506mmol)及嘧啶-5-基酸(0.094g，0.758mmol)於甲苯(8mL)及乙醇(1.5mL)中之混合物中添加2M碳酸鈉(0.303mL，0.607mmol)且混合物用氮氣泡流脫氣5分鐘。接著向此混合物中添加PdCl2(dppf).CH2Cl2(0.025g，0.030mmol)，密封容器且混合物在90℃下加熱3小時。冷卻之混合物用NaHCO3飽和水溶液-DCM分配且分離有機相，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。殘留物藉由急驟管柱，使用DCM-EtOAc作為溶離劑進行純化，得到呈黃色油狀之4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-(1-(嘧啶-5-基)乙烯基)噻唑(0.103g，0.309mmol，61.1%產率)。LC(方法A)：2.358分鐘。LCMS(APCI)：C16H24N3OSSi[M+H]+ m/z之計算值334.14，實驗值334.20。
178D. (2-(1-(嘧啶-5-基)乙烯基)噻唑-4-基)甲醇
在周圍溫度下，向4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-(1- (嘧啶-5-基)乙烯基)噻唑(0.103g，0.309mmol)於THF(2mL)中之經攪拌溶液中添加三乙胺三氫氟酸鹽(0.251mL，1.544mmol)且攪拌混合物16小時。所得混合物用EtOAc-NaHCO3飽和水溶液分配且分離有機相，乾燥(MgSO4)，過濾且蒸發至乾。殘留物藉由急驟管柱層析，使用己烷-乙酸乙酯作為溶離劑進行純化，得到呈澄清無色油狀之(2-(1-(嘧啶-5-基)乙烯基)噻唑-4-基)甲醇(0.017g，0.078mmol，25.1%)。LC(方法A)：1.242分鐘。LCMS(APCI)：C10H10N3OS[M+H]+ m/z之計算值220.05，實驗值220.20。
實例178. 2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-(1-(嘧啶-5-基)乙烯基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
向6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例1H，0.0246g，0.078mmol)及(2-(1-(嘧啶-5-基)乙烯基)噻唑-4-基)甲醇(0.017g，0.078mmol)於無水THF(8mL)中之懸浮液中添加三正丁基膦(0.050mL，0.194mmol)，隨後經由注射泵經30分鐘逐滴添加ADDP(0.049g，0.194mmol)於THF(2mL)中之溶液。再攪拌30分鐘後，反應混合物用EtOAc-NaHCO3飽和水溶液分配且分離有機相，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮至乾。殘留物藉由急驟管柱，使用DCM-EtOAc作為溶離劑進行純化，得到不純產物。此物質使用己烷-EtOAc作為溶離劑再層析，得到呈白色固體狀之純產物，其隨後自乙腈-水凍乾，得到呈非晶形白色固體狀之標題化合物(0.014g，0.024mmol，30.6%)。LC(方法A)：2.288分鐘。HRMS(ESI)：C24H19N6O4S2[M+H]+ m/z之計算值519.0904，實驗值 519.0902。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：9.21(s,1H),8.99(s,2H),8.36(s,1H),7.92(s,1H),7.00(d,J=0.8Hz,1H),6.83(m,1H),6.61(d,J=2.0Hz,1H),6.28(s,1H),6.00(s,1H),5.31(s,2H),4.20(s,3H),3.79(s,3H)。
實例179 6-(6-氟-4-((2-苯基噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
179A. 4-氟-2-羥基-6-甲氧基苯甲醛及2-氟-6-羥基-4-甲氧基苯甲醛
將於30mL二氯甲烷中之4-氟-2,6-二甲氧基苯甲醛與2-氟-4,6-二甲氧基苯甲醛之1：5混合物(Helvetica Chim.Acta,81：1596-1607(1998)，1g，5.43mmol)冷卻至0-5℃。向此混合物中經25分鐘逐滴添加含三溴硼烷(7.33mL，7.33mmol)之10mL二氯甲烷且在0-5℃下攪拌反應約5至10分鐘。混合物接著傾入冰中，用二氯甲烷稀釋且用二氯甲烷萃取2次。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。殘留物藉由ISCO矽膠管柱層析(40g gold管柱，使用90%己烷及10%二氯甲烷至含10%二氯甲烷之80%己烷及10%乙酸乙酯)純化。同時收集到兩種異構體，得到呈白色結晶固體狀之標題物質(0.720g，78%)。2-氟-6-羥基-4-甲氧基苯甲醛(主要異構體，非所需的)-1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：11.91(s,1H),10.05(s,1H),6.17-6.25(m,1H),3.86(s,3H)。4-氟-2-羥基-6-甲氧基苯甲醛(次要異構體，所需要的)-1H NMR (400MHz,CDCl3)δ ppm：12.23-12.42(m,1H),10.22(s,1H),6.23-6.27(m,1H),6.13(dd,J=10.96,2.35Hz,1H),3.90(s,3H)。
179B. 1-(6-氟-4-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮
向4-氟-2-羥基-6-甲氧基苯甲醛與2-氟-6-羥基-4-甲氧基苯甲醛之混合物(4.63g，27.2mmol)於乙腈(49.7mL，952mmol)中之溶液中添加碘化鉀(0.903g，5.44mmol)、碳酸銫(9.75g，29.9mmol)及1-氯丙-2-酮(2.395mL，28.6mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時，用0.1eq碳酸銫處理且加熱至60℃保持1小時並加熱至80℃，再保持1小時。使反應物在室溫下保持隔夜，接著經小二氧化矽墊過濾且用乙酸乙酯(約500mL)清洗。濃縮後得到的殘留物藉由矽膠層析(ISCO，120g二氧化矽，在100%甲苯下，在315nm下使用UV，接著極性隨時間增加至10%乙酸乙酯)純化。蒸發溶離部分，得到所需/非所需異構體之7：1混合物，將其用乙酸乙酯再結晶隔夜。獲得呈無色晶體之標題物質(0.216g，3.8%)。LC(方法B)：1.928分鐘。LCMS(APCI)C11H10FO3[M+H]+ m/z之計算值209.06，實驗值209.1。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.55-7.61(m,1H),6.78-6.99(m,1H),6.46-6.53(m,1H),3.96(s,3H),2.55-2.60(m,3H)。
179C. 1-(6-氟-4-羥基苯并呋喃-2-基)乙酮
向1-(4,6-二甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮(0.216g，1.038mmol)於氯苯(3.69mL，36.3mmol)中之經攪拌溶液中添加三氯化銨(0.277g，2.075mmol)。在85℃下加熱3小時後，混合物用冰及1.0N HCl淬滅且 用乙酸乙酯(4x)萃取。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。殘留物藉由矽膠層析(BIOTAGE® 24g，用己烷及乙酸乙酯梯度溶離)純化，得到呈白色固體狀之標題物質(0.191g，95%)。LC(方法B)：1.794分鐘。LCMS(APCI)C10H8FO3[M+H]+ m/z之計算值195.05，實驗值195.9。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.58(s,1H),6.87-6.93(m,1H),6.46-6.53(m,1H),5.62(s,1H),2.60(s,3H)。
179D. 1-(6-氟-4-((2-苯基噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)乙酮
將苯添加至1-(6-氟-4-羥基苯并呋喃-2-基)乙酮(0.178g，0.917mmol)中且混合物用音波處理30秒，並在真空中濃縮以移除起始物質中微量的水。添加三苯基膦(373mg，1.421mmol)且混合物在高真空下乾燥10分鐘。添加(2-苯基噻唑-4-基)甲醇(實例3B,0.175g，0.917mmol)及THF(15mL)且混合物用音波處理/加熱5分鐘。經1小時逐滴添加含偶氮二甲酸二異丙酯(275μL，1.412mmol)之THF(2mL)且所得黃色溶液用音波處理15分鐘並在室溫下攪拌隔夜。混合物在二氯甲烷中稀釋，用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮。殘留物藉由矽膠層析(ISCO 24g gold管柱，使用含5%乙酸乙酯之己烷至40%(10%增量))純化，得到呈白色固體狀之標題物質(0.132g，32%)。LC(方法B)：2.613分鐘。LCMS(APCI)C20H15FNO3S[M+H]+ m/z之計算值368.07，實驗值368.2。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.94-8.02(m,2H),7.62-7.67(m,1H),7.44-7.51(m,3H),7.38(s,1H),6.91-6.96(m,1H),6.64-6.72(m,1H),5.39(d,J=0.78Hz,2H),2.58(s,3H)。
179E. 2-溴-1-(6-氟-4-((2-苯基噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)乙酮
向1-(6-氟-4-((2-苯基噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)乙酮(0.132g，0.359mmol)於乙酸乙酯(5mL)中之懸浮液中添加溴化銅(II)(160mg，0.719mmol)且混合物加熱至80℃，保持48小時。濾出固體且用冷EtOAc清洗。固體藉由矽膠層析(ISCO 12g，用二氯甲烷及乙酸乙酯(95：5))純化且得到呈灰白色固體狀之標題物質(0.055g，34%)。LC(方法B)：2.424分鐘。LCMS(APCI)C20H14BrFNO3S[M+H]+ m/z之計算值445.99，實驗值446.0。
179F. 2-溴-6-(6-氟-4-((2-苯基噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
在2-5mL微波壓力小瓶中添加含2-溴-1-(6-氟-4-((2-苯基噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)乙酮(0.035g，0.078mmol)之丙-2-醇(2mL)，隨後添加5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(16.2mg，0.09mmol)。反應物在微波烘箱中加熱至80℃隔夜且加熱至150℃，保持1小時。反應混合物接著傾入二氯甲烷(8mL)及飽和NaHCO3(2mL)之混合物中且將其用二氯甲烷萃取2次。有機萃取液經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。殘留物藉由矽膠層析(ISCO 12g gold管柱，使用含0至2%乙酸乙酯之二氯甲烷)純化，得到呈微黃色固體狀之標題物質(0.018g，43%)。LC(方法B)：2.754分鐘。LCMS(APCI)C22H13BrFN4O2S2[M+H]+ m/z之計算值526.96，實驗值527.0。
實例179. 6-(6-氟-4-((2-苯基噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
將2-溴-6-(6-氟-4-((2-苯基噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.017g，0.032mmol)溶解於二氯甲烷(1.3mL)中(需要一些熱量及音波處理)。接著添加甲醇(0.3mL)，隨後一次性添加甲醇鈉(14.74μL，0.064mmol)。在室溫下攪拌反應25分鐘，接著用1.0N HCl淬滅且攪拌，直至反應物顏色變為黃色。接著添加NaHCO3飽和水溶液且將其用二氯甲烷(4x)萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析(BIOTAGE® 12g管柱，使用含0至5%乙酸乙酯之二氯甲烷)純化，得到呈微黃色固體狀之標題物質(0.010g，64%)。LC(方法A)：2.488分鐘。HRMS(ESI)C23H15FN4O3S2[M+H]+ m/z之計算值479.0570，實驗值479.0661。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.94-8.03(m,2H),7.89(s,1H),7.43-7.53(m,3H),7.39(s,1H),7.19(s,1H),6.85-6.94(m,1H),6.59-6.68(m,1H),5.40(s,2H),4.23(s,3H)。
實例180 N-(2-氰基乙基)-N-乙基-4-(4-(((6-氟-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)苯甲醯胺
180A. 1-(4-(苯甲氧基)-6-氟苯并呋喃-2-基)乙酮
將1-(6-氟-4-羥基苯并呋喃-2-基)乙酮(實例179C，1.00g，5.15mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液用無水碳酸鉀(0.747g， 5.41mmol)處理，隨後經5分鐘逐滴添加苯甲基溴(0.735mL，6.18mmol)。所得非均質混合物用音波處理1小時且接著過濾所得懸浮液，且濾餅用N,N-二甲基甲醯胺洗滌。合併之濾液蒸發至乾且殘留物在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。分離有機相，用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。所得殘留物在矽膠上層析(ISCO，含二氯甲烷之己烷之溶離梯度)，得到1.33g(91%)呈白色固體狀之標題物質。LC(方法A)：2.334分鐘。HRMS(ESI)：C17H14FO3[M+H]+ m/z之計算值285.0927；實驗值285.0927。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.59(s,1H),7.33-7.49(m,5H),6.76-6.94(m,1H),6.51-6.58(m,1H),5.16(s,2H),2.54(s,3H)。
180B. 1-(4-(苯甲氧基)-6-氟苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮
向裝備有磁力攪拌棒且用氮氣氛圍吹掃之燒瓶中添加無水THF(35mL)，隨後添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1M之THF溶液，6.30mL，6.30mmol)。混合物冷卻至-78℃且經2分鐘逐滴添加氯三甲基矽烷(0.771mL，6.04mmol)。5分鐘後，經10分鐘逐滴添加1-(4-(苯甲氧基)-6-氟苯并呋喃-2-基)乙酮(1.492g，5.25mmol)於無水THF(14mL)中之溶液且所得混合物在-78℃下攪拌30分鐘。接著移除冷卻浴且使混合物經20分鐘升溫至約10℃。反應混合物接著藉由添加至乙酸乙酯(300mL)、碳酸氫鈉飽和水溶液(40mL)及冰之冷混合物中來淬滅。迅速分離有機相，經無水硫酸鎂乾燥且在真空中蒸發，得到呈澄清油狀之矽烷基烯醇醚。此油狀物與甲苯(10mL，2毫巴)共蒸發，之後溶解於無水四氫呋喃(35mL)中。混合物在氮氣下冷卻至-35℃且用固體碳酸氫鈉(30mg)，隨後經10分鐘分數小份添加之N-溴丁二醯亞胺 (0.981g，5.51mmol)處理。使反應混合物經3.5小時升溫至5℃且接著藉由添加乙酸乙酯(400mL)及碳酸氫鈉飽和水溶液(40mL)將其淬滅。分離有機相，用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且蒸發，得到白色固體。在矽膠上層析(ISCO，含二氯甲烷之己烷之溶離梯度)得到1.509g(79%)呈黃色固體狀之標題物質。LC(方法A)：2.282分鐘。HRMS(ESI)：C17H13BrFO3[M+H]+ m/z之計算值363.0032；實驗值363.004。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.75(d,J=0.78Hz,1H),7.35-7.51(m,5H),6.91(m,1H),6.58(dd,J=11.35,1.96Hz,1H),5.19(s,2H),4.37(s,2H)。
180C. 6-(4-(苯甲氧基)-6-氟苯并呋喃-2-基)-2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
在密封壓力燒瓶中，將1-(4-(苯甲氧基)-6-氟苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮(1.07g，2.95mmol)及5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.610g，3.39mmol)於異丙醇(80mL)中之混合物在80℃下加熱18小時。接著在微波反應器中，將所得非均質混合物在150℃下加熱30分鐘。冷卻之反應混合物用二氯甲烷-碳酸氫鈉飽和水溶液分配且分離有機相，用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。所得殘留物在矽膠上層析(ISCO，含乙酸乙酯之二氯甲烷之溶離梯度)，得到0.740g(57%)呈固體狀之標題物質。LC(方法A)：2.456分鐘。HRMS(ESI)：C19H12BrFN3O2S[M+H]+ m/z之計算值443.9818；實驗值443.9834。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.09(s,1H),7.32-7.54(m,5H),7.21(s,1H),6.86-6.91(m,1H),6.52-6.59(m,1H),5.21(s,2H)。
180D. 6-(4-(苯甲氧基)-6-氟苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1- b][1,3,4]噻二唑
在22℃下，將6-(4-(苯甲氧基)-6-氟苯并呋喃-2-基)-2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.740g，1.666mmol)於二氯甲烷(30mL)及甲醇(10mL)之混合物中之懸浮液用整份添加之甲醇鈉(25wt%之MeOH溶液，1.01mL，4.45mmol)處理。30分鐘後，澄清反應混合物藉由添加5mL 1N鹽酸來淬滅且減壓蒸發溶劑。殘留物在二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配，且分離有機相，用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且在真空中蒸發。殘留物在矽膠上層析(ISCO，含乙酸乙酯之二氯甲烷之溶離梯度)，得到0.480g(82%)呈白色固體狀之標題化合物。LC(方法A)：2.477分鐘。HRMS(ESI)：C20H15FN3O3S[M+H]+ m/z之計算值396.0818；實驗值396.0862。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.88(s,1H),7.32-7.55(m,5H),7.13(s,1H),6.88(m,1H),6.54(m,1H),5.20(s,2H),4.22(s,3H)。
180E. 6-氟-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇
在氮氣下，將6-(4-(苯甲氧基)-6-氟苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.480g，1.21mmol)及五甲基苯(1.26g，8.50mmol)於二氯甲烷(75mL)中之混合物在-78℃下冷卻且接著用經2分鐘逐滴添加之三氯化硼(1M之DCM溶液，3.5mL，3.5mmol)處理。所得混合物在-78℃下攪拌40分鐘且接著藉由添加碳酸氫鈉飽和水溶液(45mL)將其淬滅。移除冷卻浴且所得混合物在室溫下攪拌2小時。過濾所得懸浮液且濾餅依序用水及二氯甲烷洗滌且接著將其在真空中乾 燥(經五氧化磷)，得到0.363g(98%)呈茶色固體狀之標題化合物。LC(方法A)：2.096分鐘。HRMS(ESI)：C13H9FN3O3S[M+H]+ m/z之計算值306.0349；實驗值306.0369。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：10.51(br s,1H),8.41(s,1H),7.07(s,1H),6.90-6.99(m,1H),6.42-6.52(m,1H),4.21(s,3H)。
180F. 4-(4-(((6-氟-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)苯甲酸第三丁酯
標題化合物係根據實例36中所述之一般程序製備。LC(方法A)：2.689分鐘。HRMS(ESI)：C28H24FN4O5S2[M+H]+ m/z之計算值579.1172；實驗值579.1159。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.99-8.11(m,4H),7.89(s,1H),7.44(s,1H),7.15(s,1H),6.88-6.94(m,1H),6.63(dd,J=11.35,1.96Hz,1H),5.42(s,2H),4.22(s,3H),1.63(s,9H)。
180G. 4-(4-(((6-氟-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)苯甲酸
向4-(4-(((6-氟-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)苯甲酸第三丁酯(0.345g，0.596mmol)於二氯甲烷(6mL)中之溶液中添加三氟乙酸(3mL)且均質微黃色混合物在室溫下攪拌4小時。接著減壓蒸發揮發性物質且所得固體殘留物用二氯甲烷濕磨，過濾且在真空中乾燥，得到0.272g(87%)呈米色固體狀之標題化合物。LC(方法A)：2.428分鐘。HRMS(ESI)： C24H16FN4O5S2[M+H]+ m/z之計算值523.0546；實驗值523.0541。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：8.46(s,1H),8.00-8.13(m,5H),7.18(d,J=9.00Hz,1H),7.12(m,1H),6.99-7.06(m,1H),5.44(s,2H),4.20(s,3H)。
實例180. N-(2-氰基乙基)-N-乙基-4-(4-(((6-氟-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)苯甲醯胺
將4-(4-(((6-氟-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)苯甲酸(0.040g，0.077mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液用二異丙基乙胺(0.067mL，0.383mmol)，隨後3-(乙基胺基)丙腈(0.0083g，0.084mmol)處理。接著添加HATU(0.032g，0.084mmol)且反應混合物在室溫下攪拌3小時。接著在真空中蒸發揮發性物質且殘留物在氯仿與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。分離有機相，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。殘留物在矽膠上層析(ISCO，含乙酸乙酯之氯仿之溶離梯度)，得到0.034g(74%)呈白色固體狀之標題化合物。LC(方法A)：2.374分鐘。HRMS(ESI)：C29H24FN6O4S2[M+H]+ m/z之計算值603.1285；實驗值603.1286。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.05(m,2H),7.89(s,1H),7.52(m,2H),7.43(d,J=0.78Hz,1H),7.15(s,1H),6.91(d,J=8.61Hz,1H),6.63(dd,J=11.54,1.76Hz,1H),5.41(s,2H),4.22(s,3H),3.74(br s,2H),3.46(br s,2H),2.87(br s,2H),1.21(br s,3H)。
實例181 4-(4-(((6-氟-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺
標題化合物係根據以上實例180中所述之方法製備。LC(方法A)：2.369分鐘。HRMS(ESI)：C26H18F4N5O4S2[M+H]+ m/z之計算值604.0736；實驗值604.0725。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：9.24(t,J=6.26Hz,1H),8.46(s,1H),8.06-8.14(m,2H),7.98-8.06(m,3H),7.18(d,J=7.83Hz,1H),7.12(s,1H),7.03(dd,J=12.13,1.96Hz,1H),5.44(s,2H),4.20(s,3H),4.04-4.17(m,2H)。
實例182 N-(第三丁基)-4-(4-(((6-氟-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-N-甲基苯甲醯胺
標題化合物係根據以上實例180中所述之方法製備。LC(方法A)：2.391分鐘。HRMS(ESI)：C29H27FN5O4S2[M+H]+ m/z之計算值592.1489；實驗值592.1500。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.88-7.94(m,2H),7.81(s,1H),7.41-7.48(m,2H),7.33(s,1H),7.07(s,1H),6.83(dd,J=8.61,0.78Hz,1H),6.55(dd,J=11.35,1.96Hz,1H),5.32(s,2H),4.14(s,3H),2.82(s,3H),1.46(s,9H)。
實例183 (4-(4-(((6-氟-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)苯基)(吡咯啶-1-基)甲酮
標題化合物係根據以上實例180中所述之方法製備。LC(方法A)： 2.307分鐘。HRMS(ESI)：C28H23FN5O4S2[M+H]+ m/z之計算值576.1176；實驗值576.1159。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.02(m,2H),7.89(s,1H),7.63(m,2H),7.42(s,1H),7.16(s,1H),6.91(d,J=8.61Hz,1H),6.63(dd,J=11.35,1.96Hz,1H),5.41(s,2H),4.22(s,3H),3.68(t,J=6.85Hz,2H),3.47(t,J=6.46Hz,2H),1.84-2.05(m,4H)。
實例184 N-(氰基甲基)-4-(4-(((6-氟-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-N-甲基苯甲醯胺
標題化合物係根據以上實例180中所述之方法製備。LC(方法A)：2.274分鐘。HRMS(ESI)：C27H20FN6O4S2[M+H]+ m/z之計算值575.0972；實驗值575.0963。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.07(m,2H),7.89(s,1H),7.58(m,2H),7.45(s,1H),7.15(s,1H),6.91(dd,J=8.61,0.78Hz,1H),6.62(dd,J=11.35,1.96Hz,1H),5.41(s,2H),4.49(br s,2H),4.22(s,3H),3.20(s,3H)。
實例185 4-(4-(((6-氟-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
標題化合物係根據實例36中所述之一般方法由6-氟-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例180E)及4-(4-(羥甲基)噻唑-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(實例36B)製備。LC(方法A)： 2.327分鐘。HRMS(ESI)：C26H21FN5O4S2[M+H]+ m/z之計算值550.1019；實驗值：550.0999。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.02(m,2H),7.89(s,1H),7.53(m,2H),7.42(s,1H),7.15(s,1H),6.91(d,J=8.61Hz,1H),6.63(d,J=11.35Hz,1H),5.41(s,2H),4.22(s,3H),3.15(br s,3H),3.02(br s,3H)。
實例186 4-(4-(((6-氟-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)-N-甲基苯甲醯胺
186A. 4-(4-(((6-氟-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸第三丁酯
標題化合物係根據實例180F中所述之一般方法，由6-氟-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例180E)及4-(4-(羥甲基)-5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸第三丁酯(實例45D)製備。LC(方法A)：2.788分鐘。HRMS(ESI)：C29H26FN4O5S2[M+H]+ m/z之計算值593.1329；實驗值593.1318。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.02-8.07(m,2H),7.93-7.99(m,2H),7.87(s,1H),7.08(s,1H),6.89(dd,J=8.61,0.78Hz,1H),6.73(dd,J=11.74,1.96Hz,1H),5.34(s,2H),4.21(s,3H),2.60(s,3H),1.62(s,9H)。
186B. 4-(4-(((6-氟-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸
標題化合物係根據實例180G中所述之一般脫保護方法製備。LC(方法A)：2.436分鐘。HRMS(ESI)：C25H18FN4O5S2[M+H]+ m/z之計算值537.0703；實驗值537.0696。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：13.14(br s,1H),8.46(s,1H),7.99-8.08(m,4H),7.14-7.21(m,1H),6.99-7.09(m,2H),5.37(s,2H),4.20(s,3H),2.60(s,3H)。
實例186. 4-(4-(((6-氟-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)-N-甲基苯甲醯胺
標題化合物係根據實例180中所述之一般醯胺偶合方法製備。LC(方法A)：2.389分鐘。HRMS(ESI)：C26H20FN5O4S2[M+H]+ m/z之計算值549.0941；實驗值550.1029。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.98(d,J=8.0Hz,2H),7.87(s,1H),7.83(d,J=8.0Hz,2H),7.08(s,1H),6.89(d,J=8.61Hz,1H),6.72(dd,J=11.54,1.76Hz,1H),6.15(br s,1H),5.33(s,2H),4.22(s,3H),3.05(d,J=5.09Hz,3H),2.59(s,3H)。
實例187 6-(6-氯-4-((2-苯基噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
187A. 4-氯-2,6-二甲氧基苯甲醛
在-78℃下，在N2氛圍下使用注射泵向1-氯-3,5-二甲氧基苯(5g，29.0mmol)及TMEDA(4.37mL，29.0mmol)於乙醚(100mL，962mmol)中之溶液中經30分鐘時間逐滴裝入BuLi(19.91 mL，31.9mmol)。在-78℃下攪拌4小時後，添加DMF且反應混合物繼續攪拌1.5小時，之後添加1N HCl(約30mL)(全部在-78℃下添加)。使反應混合物升溫至室溫且用乙酸乙酯萃取。乾燥(MgSO4)有機相，過濾並濃縮至乾。殘留物藉由ISCO，使用己烷/EtOAc作為溶離劑進行純化。含所需產物部分濃縮至乾，得到呈淡黃色固體狀之標題物質(1.97g，9.82mmol，33.9%產率)。LC(方法B)：1.924分鐘。LCMS(APCI)C9H10ClO3[M+H]+ m/z之計算值201.03，實驗值201.0。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：10.28(s,1H),6.87(s,2H),3.86(s,6H)。
187B. 4-氯-2-羥基-6-甲氧基苯甲醛
在-78℃下，向4-氯-2,6-二甲氧基苯甲醛(1.95g，9.72mmol)於DCM(20mL，311mmol)中之經攪拌溶液中緩慢添加三溴化硼(9.72mL，9.72mmol)。反應混合物在-78℃下攪拌10分鐘，接著升溫至室溫且攪拌1小時，同時藉由LCMS監測反應進程。一旦全部起始物質均已消耗，用水淬滅反應且用DCM萃取。有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮至乾，得到呈紫色固體狀之標題物質(1.79g，9.59mmol，99%產率)。LC(方法B)：2.199分鐘。LCMS(APCI)C8H8ClO3[M+H]+ m/z之計算值187.02，實驗值187.0。1H NMR (CDCl3,400MHz)δ ppm：11.89(s,1H),10.20(s,1H),6.75(t,J=2.0Hz,1H),6.66(m,1H),3.91(s,1H)。
187C. 1-(6-氯-4-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮
向4-氯-2-羥基-6-甲氧基苯甲醛(1.79g，9.59mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15mL，9.59mmol)中之經攪拌溶液中裝入碳酸銫(3.75g，11.51mmol)及1-氯丙-2-酮(0.975mL，11.51mmol)。在可密封容器中，反應混合物在65℃下加熱7小時，經沃特曼(Whatman)濾紙過濾，用DCM清洗，接著用飽和NaHCO3洗滌以移除不溶物質。乾燥(MgSO4)有機相，過濾並濃縮至乾。殘留物藉由ISCO，使用己烷/EtOAc作為溶離劑進行純化。濃縮含所需產物部分，得到呈淡黃色固體狀之標題物質(1.43g，6.37mmol，66%產率)。LC(方法A)：1.952分鐘。LCMS(APCI)C11H10ClO3[M+H]+ m/z之計算值225.03，實驗值225.0。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.94(d,J=0.8Hz,1H),7.49(dd,J=0.8,1.6Hz,1H),6.97(d,J=1.6Hz,1H),3.97(s,3H)。
187D. 1-(6-氯-4-羥基苯并呋喃-2-基)乙酮
向1-(6-氯-4-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮(1.43g，6.37mmol)於氯苯(15mL，148mmol)中之經攪拌溶液中經10分鐘時間分數份添加氯化銨(3.40g，25.5mmol)。接著密封反應容器且在100℃下加熱40分鐘，接著冷卻至室溫且傾於碎冰上(用EtOAc清洗攪拌棒)。將其攪拌30分鐘，接著用乙酸乙酯萃取。乾燥(MgSO4)有機相，過濾並濃縮至乾。殘留物藉由ISCO，使用己烷/EtOAc作為溶離劑進行純化。含濃 縮所需產物部分，得到呈淡褐色固體狀之標題物質(1.18g，5.60mmol，88%產率)。LC(方法A)：1.783分鐘。LCMS(APCI)C10H8ClO3[M+H]+ m/z之計算值211.02，實驗值211.0。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：11.01(s,1H),7.89(s,1H),6.72(s,1H),2.52(s,3H)。
187E. 1-(4-(苯甲氧基)-6-氯苯并呋喃-2-基)乙酮
在室溫下，向1-(6-氯-4-羥基苯并呋喃-2-基)乙酮(1.18g，5.60mmol)於無水DMF(10mL，129mmol)中之經攪拌溶液中裝入K2CO3(0.774g，5.60mmol)及DMF。攪拌反應混合物1.5小時，接著在乙酸乙酯與水之間分配。有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮至乾。殘留物藉由ISCO，使用己烷/EtOAc作為溶離劑進行純化。濃縮含所需產物部分，得到呈琥珀色油狀之標題物質(1.57g，5.22mmol，93%產率)。LC(方法B)：2.420分鐘。LCMS(APCI)C17H14ClO3[M+H]+ m/z之計算值301.06，實驗值301.0。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：8.00(d,J=0.8Hz,1H),7.53(m,3H),7.44(m,2H),7.38(m,1H),7.10(d,J=1.6Hz,1H),5.53(s,2H),2.54(s,3H)。
187F. 1-(4-(苯甲氧基)-6-氯苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮
在氮氣氛圍下，向裝備有攪拌棒之火焰乾燥之200ml圓底燒瓶中依序裝入無水THF(12mL)及雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(6.22mL，6.22mmol)。混合物冷卻至-78℃且用經由注射泵經10分鐘逐滴添加之1-(4-(苯甲氧基)-6-氯苯并呋喃-2-基)乙酮(1.56g，5.19mmol)於THF(6ml+2ml洗滌液)中之溶液處理。所得混合物在-78℃下攪拌45分鐘且接著 藉由注射泵經5分鐘逐滴添加三甲基氯矽烷(0.769mL，6.02mmol)，接著再攪拌20分鐘。移除冷卻浴且使混合物升溫至+10℃，保持30分鐘。反應混合物用冷乙酸乙酯(80mL)、飽和NaHCO3(12mL)及冰之混合物淬滅。乾燥(MgSO4)有機相，攪拌約5分鐘以移除微量的水)，過濾並濃縮至乾，得到呈黃色油狀之矽烷基烯醇醚，將其與甲苯(4mL)共蒸發。將矽烷基烯醇醚溶解於無水THF(20mL)中，冷卻至-30℃(採用由1：1 CaCl2：水製成之冷卻浴，使用乾冰將浴溫穩定在約-30至-45℃)且用NaHCO3(約50mg)，隨後經15分鐘分數小份添加之N-溴丁二醯亞胺(0.923g，5.19mmol)處理。使反應混合物經2小時升溫至0℃(藉由LCMS監測)且接著藉由添加乙酸乙酯(100mL)及飽和NaHCO3淬滅。有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且蒸發，得到橙色固體，藉由ISCO，使用己烷/EtOAc作為溶離劑進行純化。濃縮含所需產物部分，得到呈黃色固體狀之標題物質(1.48g，3.51mmol，67.6%產率)。LC(方法B)：2.528分鐘。LCMS(APCI)C17H13BrClO3[M+H]+ m/z之計算值378.97，實驗值379.0。
187G. 6-(4-(苯甲氧基)-6-氯苯并呋喃-2-基)-2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
在可密封容器中裝入1-(4-(苯甲氧基)-6-氯苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮(1.48g，3.51mmol)、5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.632g，3.51mmol)及IPA(25mL，324mmol)。反應混合物在油浴中在80℃下加熱6小時，接著在微波中在150℃下加熱1小時。使反應混合物靜置1小時，且濾出不溶物質且用MeOH清洗，得到呈褐色固體狀之所需產物(1.19g，2.58mmol，73.6%產率)。LC(方法A)：2.549分鐘。LCMS(APCI) C19H12BrClN3O2S[M+H]+ m/z之計算值459.95，實驗值460.0。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：8.74(s,1H),7.55-7.50(m,2H),7.45-7.34(m,4H),7.17(d,J=0.8Hz,1H),7.02(d,J=1.6Hz,1H),5.32(s,2H)。
187H. 6-(4-(苯甲氧基)-6-氯苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
向6-(4-(苯甲氧基)-6-氯苯并呋喃-2-基)-2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(1.18g，2.56mmol)於DCM(40mL，622mmol)及甲醇(10mL，247mmol)中之經攪拌溶液中添加甲醇鈉(1.164mL，5.12mmol)。反應混合物在室溫下攪拌1小時15分鐘，同時藉由TLC(7：3己烷：EtOAc)監測。反應混合物用1N HCl淬滅且用DCM萃取。有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮至乾。殘留物用MeOH濕磨(音波處理)且濾出固體物質，用MeOH清洗並抽乾，得到呈褐色固體狀之所需化合物(859mg，2.086mmol，81%產率)。LC(方法A)：2.478分鐘。LCMS(APCI)C20H15ClN3O3S[M+H]+ m/z之計算值412.05，實驗值412.0。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：8.50(s,1H),7.52(m,2H),7.43(m,2H),7.36(m,2H),7.09(d,J=0.8Hz,1H),7.00(d,J=1.6Hz,1H),5.31(s,2H),4.21(s,3H)。
187I. 6-氯-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇
在N2氛圍下，將6-(4-(苯甲氧基)-6-氯苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.85g，2.064mmol)及五甲基苯(2.142g， 14.45mmol)於DCM中之經攪拌溶液冷卻至-78℃，之後經約4分鐘逐滴添加三氯化硼(5.16mL，5.16mmol)。藉由TLC，使用1：1己烷-EtOAc作為溶離劑來監測反應。反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘，之後添加(在-78℃下)水(40mL)及飽和NaHCO3(5mL)之混合物且攪拌混合物，直至達到周圍溫度(自冷卻浴移開)。濾出固體沈澱且用乙醚清洗，接著乾燥隔夜，得到呈米色固體狀之標題物質(441mg，1.371mmol，66.4%產率)。濾液用DCM萃取。有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮至乾。殘留物藉由ISCO，使用DCM/EtOAc作為溶離劑進行純化。濃縮含所需產物部分，得到呈米色固體狀之標題物質(25mg，0.078mmol，3.77%產率)。LC(方法A)：2.167分鐘。LCMS(APCI)C13H9ClN3O3S[M+H]+ m/z之計算值322.00，實驗值322.0。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：10.50(br.S,1H),8.45(s,1H),7.17(dd,J=0.8,1.6Hz,1H),7.09(d,J=0.8Hz,1H),6.67(d,J=2.0Hz,2H),4.21(s,3H)。
實例187. 6-(6-氯-4-((2-苯基噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
向在含有於無水THF(4mL)中之6-氯-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(0.025g，0.078mmol)及(2-苯基噻唑-4-基)甲醇(實例3B，37.2mg，0.194mmol)的火焰乾燥之100mL圓底燒瓶添加三丁基膦(0.050mL，0.194mmol)。向所得溶液裝入經由注射泵經30分鐘逐滴添加之ADDP(0.049g，0.194mmol)於THF(1mL)中之溶液。攪拌1.5小時後，反應混合物用EtOAc稀釋，接著用1N HCl、飽和NaHCO3、水及鹽水洗滌。乾燥(MgSO4)有機相，接著濃縮 至乾。殘留物藉由ISCO，使用含0至10%乙醚之DCM進行純化。濃縮含所需產物部分，得到呈米色固體狀之標題物質(0.020g，0.040mmol，52.0%產率)。LC(方法A)：2.534分鐘。LCMS(APCI)C23H16ClN4O3S2[M+H]+ m/z之計算值495.03，實驗值495.0。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：8.49(s,1H),7.99-7.96(m,2H),7.93(s,1H),7.55-7.50(m,3H),7.40(dd,J=0.8,1.6Hz,1H),7.15(dd,J=0.4,1.6Hz,1H),7.14(d,J=0.8Hz,1H),5.43(s,2H),4.21(s,3H)。
實例188 6-(6-氯-4-((2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
將6-氯-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例187I，0.030g，0.093mmol)及2-(溴甲基)-4-(4-氯苯基)噻唑(0.0404g，0.140mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之懸浮液在真空(10毫巴)下保持5分鐘。燒瓶接著用氮氣沖洗且一次性添加新鮮粉末化之無水碳酸鉀(0.105g，0.756mmol)。所得混合物在室溫下攪拌16小時。非均質混合物用1N鹽酸(1mL)淬滅，之後添加水及MeOH。濾出固體物質且濾餅用水、甲醇及乙腈清洗，得到米色固體。將固體物質溶解於含有少量甲醇之DCM中，接著吸附於矽膠前置管柱上且藉由急驟層析(0-100% EtOAc-二氯甲烷)純化。所得產物自乙腈-水凍乾，得到呈非晶形米色固體狀之標題化合物(0.031g，0.059mmol，62.8%)。LC(方法F)：2.714分鐘。HRMS(ESI)：C23H15Cl2N4O3S2[M+H]+ m/z之計算值528.9963，實驗值528.9954。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)δ ppm：8.47(s,1H),7.98(m,2H),7.94(s,1H),7.58(m,2H),7.38(s,1H),7.12(d,J=0.8Hz,2H),5.42(s,2H),4.20(s,3H)。
實例189 6-(6-氯-4-((2-(間甲苯基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
標題化合物係根據以上實例188中所述之方法製備，得到固體。LC(方法F)：2.687分鐘。HRMS(ESI)：C24H18ClN4O3S2[M+H]+ m/z之計算值509.0509，實驗值509.0512。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：8.49(s,1H),7.91(s,1H),7.80(s,1H),7.76(d,J=7.8Hz,1H),7.40(t,J=7.6Hz,1H),7.32(d,J=7.8Hz,1H),7.15(d,J=1.6Hz,1H),7.14(d,J=0.8Hz,1H),5.42(s,2H),4.20(s,3H),2.39(s,3H)。
實例190 (6-(6-氯-4-((2-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
向4-(溴甲基)-2-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑(實例119C，0.016g，0.057mmol)於DMF(1.5mL)中之溶液中添加6-氯-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(實例187I，0.017g，0.052mmol)，隨後新鮮粉末化之碳酸鉀(0.022g，0.156mmol)。在密封小瓶中，在室溫下攪拌混合物2小時且接著將其用水稀釋，且過濾所得混合物且濾餅用NH4Cl飽和水溶液且接著用水洗滌。濕殘留物溶解於DCM中且洗滌(NaHCO3飽和水溶液)溶液，乾燥(Na2SO4)且蒸發，得 到膠狀物。急驟層析(Isco/0-30% EtOAc-DCM)得到呈固體狀之6-(6-氯-4-((2-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.012g，44.4%)。LC(方法A)：2.483分鐘。HRMS(ESI)：C22H19ClFN4O4S2[M+H]+ m/z之計算值521.052；實驗值521.053。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.46(s,1H),7.94(s,1H),7.36(br s,1H),7.08(d,J=1.57Hz,1H),7.07(s,1H),5.35(s,2H),4.17(s,3H),3.81(m,2H),3.67(dt,J=1.96,10.96Hz,2H),2.33-2.16(m,2H),2.05(m,2H)。
實例191 2-甲氧基-6-(4-((2-苯基噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
191A. 5-(苯甲氧基)-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧雜環己烯-4-酮
將5-羥基-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧雜環己烯-4-酮(6.00g，30.9mmol)(Hadfield,A.等人，Synthetic Communications,24(7)：1025-1028(1994))於N,N-二甲基甲醯胺(35mL)中之溶液用一次性添加之粉末狀無水碳酸鉀(5.15g，37.26mmol)處理。所得混合物在真空中攪拌10分鐘且接著用氮氣沖洗。反應燒瓶置放於水浴(22℃)中且用經15分鐘逐滴添加之苯甲基溴(5.55g，32.16mmol)處理。所得混合物接著在22℃下攪拌18小時。過濾形成之固體且用N,N-二甲基甲醯胺洗滌。在真空中蒸發濾液且殘留油狀物用乙酸乙酯(300mL)稀釋，用冷的0.1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌。經無水硫酸鎂乾燥 後，蒸發溶劑得到濃稠漿液。在矽膠上層析(4×13cm，甲苯-乙酸乙酯0-5%溶離)，得到8.78g(100%產率)呈白色固體狀之標題物質。LC(方法A)：1.982分鐘。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ ppm：1.69(s,6H),5.23(s,2H),6.53(d,J=8.2Hz,1H),6.62(d,J=8.4Hz,1H),7.24-7.3(m,1H),7.34-7.4(m,3 H),7.52(寬雙峰，J=7.4Hz2H)。
191B. 2-(苯甲氧基)-6-羥基苯甲醛
將5-(苯甲氧基)-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧雜環己烯-4-酮(4.00g，14.07mmol)於二氯甲烷(80mL)中之溶液冷卻至-78℃且用經20分鐘逐滴添加之氫化二異丁基鋁(6.00g，42.2mmol)於甲苯(40mL)中之溶液處理。所得混合物接著在-78℃下攪拌3小時。反應混合物藉由小心添加經15分鐘逐滴添加之甲醇(5mL)，隨後經15分鐘逐滴添加之4N鹽酸(20mL)淬滅。接著移除冷卻浴且再經10分鐘添加80mL 4N鹽酸且混合物在22℃下劇烈攪拌4小時。反應混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且在真空中蒸發。所得油狀物在矽膠上層析(4×10cm，甲苯溶離)，得到2.25g(70%產率)呈淺黃色固體狀之標題物質。LC(方法A)：2.219分鐘HRMS(ESI)C14H13O3[M+H]+ m/z之計算值229.0859，實驗值229.0859。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ ppm：5.12(s,2H),6.43(d,J=8.25Hz,1H),6.52(d,J=8.46Hz,1H),7.34-7.4(m,6H),10.39(s,1H),11.95(s,1H)。
191C. 1-(4-(苯甲氧基)苯并呋喃-2-基)乙酮
將2-(苯甲氧基)-6-羥基苯甲醛(11.10g，48.63mmole)於N,N-二甲 基甲醯胺(120mL)中之溶液用一次性添加之粉末狀無水碳酸銫(15.8g，48.63mmol)處理。所得混合物在真空中攪拌10分鐘且接著用氮氣沖洗。反應燒瓶置放於水浴(22℃)中且用經10分鐘逐滴添加之氯丙酮(4.65mL，58.4mmol)處理。所得混合物接著在22℃下攪拌18小時(藉由tlc觀測到無起始醛殘留且形成中間物烷基化醛)。反應混合物接著在真空(10毫巴)下保持15分鐘以移除任何未反應之氯丙酮且接著用氮氣沖洗。接著添加無水碳酸銫(1.0g，3.1mmol)且混合物在55℃下加熱並攪拌40小時(在24小時及32小時後再添加碳酸銫，1g)，直至藉由TLC監測到中間物烷基化醛完全轉化成苯并呋喃。過濾固體且用N,N-二甲基甲醯胺洗滌。在真空中蒸發濾液且殘留油狀物用乙酸乙酯(400mL)稀釋，用冷的0.1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌。經無水硫酸鎂乾燥後，蒸發溶劑得到濃稠漿液。在矽膠上層析(4.5×12cm，甲苯-乙酸乙酯2-4%溶離)，得到11.67g(90%產率)呈淡黃色固體狀之標題苯并呋喃。自乙酸乙酯(40mL)及己烷(40mL)之混合物再結晶，得到無色稜柱狀物(10.50g)。LC(方法A)：2.162分鐘。HRMS(ESI)C17H15O3[M+H]+ m/z之計算值267.1016，實驗值267.1022。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ ppm：2.56(s,3H),5.20(s,2H),6.73(d,J=8.0Hz,1H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),7.3-7.5(m,6H),7.63(s,1H)。
191D. 1-(4-(苯甲氧基)苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮
將250mL三頸燒瓶裝備磁力攪拌棒且用氮氣氛圍吹掃，裝入無水四氫呋喃(40mL)，隨後21.6mL(21.6mmol)1M雙(三甲基矽烷基)胺基鋰之四氫呋喃溶液。混合物冷卻至-78℃且用經10分鐘逐滴添加之1-(4-(苯甲氧基)苯并呋喃-2-基)乙酮(5.00g，18.77mmole)於四氫呋喃(20mL)中之溶液處理。所得混合物接著在-78℃下攪拌45分鐘。接 著經5分鐘逐滴添加氯三甲基矽烷(2.74mL，21.6mmol)且所得溶液在-78℃下再攪拌20分鐘。接著移除冷卻浴且使混合物經30分鐘升溫至室溫。反應混合物接著藉由添加至乙酸乙酯(300mL)、飽和碳酸氫鈉(40mL)及冰之冷溶液中來淬滅。有機相迅速經無水硫酸鎂乾燥(磁力攪拌)且在真空中蒸發，得到呈油狀之矽烷基烯醇醚，將其與甲苯(20mL)共蒸發。矽烷基烯醇醚接著溶解於無水四氫呋喃(80mL)中，冷卻至-25℃且用固體碳酸氫鈉(0.10g)，隨後經10分鐘分數小份添加之N-溴丁二醯亞胺(3.34g，18.8mmol)處理。使反應混合物經2小時升溫至0℃且接著藉由添加乙酸乙酯(350mL)及飽和碳酸氫鈉淬滅。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且蒸發，得到橙色油狀物。在矽膠上層析(4.5×12cm，甲苯-乙酸乙酯0-1%溶離)，得到6.13g呈黃色固體狀之標題溴甲基酮。自乙酸乙酯(20mL)及己烷(40mL)再結晶，得到淺黃色稜柱狀物(4.93g，76%產率)。LC(方法A)：2.215分鐘HRMS(ESI)C17H14BrO[M+H]+ m/z之計算值345.0121，實驗值345.0109。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ ppm：4.39(s,2H),5.20(s,2H),6.75(d,J=7.86Hz,1H),7.17(d,J=8.25Hz,1H),7.34-7.46(m,6H),7.78(s,1H)。
191E. 6-(4-(苯甲氧基)苯并呋喃-2-基)-2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
在裝備有磁力攪拌棒之壓力燒瓶中，將1-(4-(苯甲氧基)苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮(3.00g，8.69mmol)及5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.80g，10.0mmol)於異丙醇(100mL)中之混合物在80℃下加熱20小時(在20分鐘後變均質且接著在2小時後形成沈澱)。冷卻之混合物接著轉移至5個20mL微波小瓶中且接著在微波設備中加熱至150℃，保持30分 鐘。每個小瓶接著用二氯甲烷(250mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(25mL)及鹽水(25mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥。合併各部分並在真空中濃縮。橙褐色殘留固體在矽膠上層析(4×10cm，用二氯甲烷緩慢溶離)，得到2.82g混雜有一些1-(4-(苯甲氧基)苯并呋喃-2-基)乙酮之標題咪唑并噻二唑。固體物質用乙酸乙酯(15mL)濕磨，過濾，用乙酸乙酯(10ml)洗滌且在真空中乾燥，得到2.37g(64%產率)呈灰白色固體狀之純標題咪唑并噻二唑，其以原樣用於下一步驟。LC(方法A)：2.425分鐘。HRMS(ESI)C19H13BrN3O2S[M+H]+ m/z之計算值425.9906，實驗值425.9893。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ ppm：5.21(s,2H),6.72(d,J=8.07Hz,1H),7.13(d,J=8.26Hz,1H),7.18(寬三重峰，1H),7.25(s,1H),7.32(寬三重峰，1H),7.38(寬三重峰，2H),7.47(寬雙峰，2H),8.09(s,1H)。
191F. 6-(4-(苯甲氧基)苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
在22℃下，將6-(4-(苯甲氧基)苯并呋喃-2-基)-2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(3.22g，7.55mmol)於二氯甲烷(400mL)及甲醇(50mL)之混合物中之溶液用整份添加之6.3mL 25wt.%甲醇鈉之甲醇溶液(30.2mmol)處理。再添加甲醇(45mL)且攪拌混合物40分鐘。反應混合物藉由添加40mL 1N鹽酸隨後10ml飽和碳酸氫鈉淬滅。減壓蒸發溶劑且殘留物用二氯甲烷(400mL)稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且在真空中蒸發。白色固體殘留物自1,2-二氯乙烷(30mL)結晶，得到2.19g呈白色固體狀之標題物質。母液在矽膠上層析(3×10cm，用0-1%乙酸乙酯-二氯甲烷溶離)，又得到0.46g產物(總產量2.65g，93%)。LC(方法A)：2.379分鐘。HRMS(ESI)C20H16N3O3S[M +H]+ m/z之計算值378.0907，實驗值378.0911。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ ppm：4.18(s,3H),5.21(s,2H),6.71(dd,J=7.4Hz及J=0.95Hz,1H),7.12-7.17(m,3H),7.32(寬三重峰，1H),7.38(寬三重峰，2H),7.47(寬雙峰，2H),7.88(s,1H)。
191G. 2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇
在氮氣氛圍下，將6-(4-(苯甲氧基)苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(2.640g，6.99mmol)及五甲基苯(7.25g，48.9mmol)於二氯甲烷(400mL)中之混合物冷卻至-78℃且接著立即用經3分鐘逐滴添加之18.2mL(8.2mmol)1M三氯化硼之二氯甲烷溶液處理。所得混合物在-78℃下攪拌1小時。反應混合物接著藉由添加整份添加之碳酸氫鈉(10.6g)於水(50mL)中之溶液淬滅。移除冷卻浴且所得混合物在室溫下攪拌1小時。過濾形成之固體，依序用水(50mL)及二氯甲烷(25mL)洗滌。濾餅用無水乙醇(10ml)浸泡且接著抽乾。所得白色固體接著經五氧化磷真空乾燥數天，直至恆重，得到1.459g(72%產率)標題物質。合併之濾液及洗滌液(來自脫保護步驟之有機相及水相)用二氯甲烷(500mL)稀釋且在溫水浴中攪拌，直至有機相變澄清，且懸浮液中無明顯固體。收集有機相，經無水硫酸鎂乾燥且趁熱迅速過濾。蒸發濾液且殘留物(產物及五甲基苯)用甲苯(20mL)濕磨。藉由過濾收集固體且用甲苯(20mL)洗滌，在真空中乾燥後，得到0.239g(12%產率；84%組合產率)呈茶色固體狀之標題物質。LC(方法A)：1.908分鐘。HRMS(ESI)C13H10N3O3S[M+H]+ m/z之計算值288.0437，實驗值288.0446。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ ppm：4.46(s,3H),6.58(d,J=7.8Hz,1H),6.97(d,J=8.15Hz,1H),7.0-7.07(m,3H),8.40(s,1H)。
實例191. 2-甲氧基-6-(4-((2-苯基噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
在50ml燒瓶中，將2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-醇(0.100g，0.349mmol)、三苯基膦(0.165g，0.627mmol)及(2-苯基噻唑-4-基)甲醇(實例3B，0.080g，0.418mmol)之混合物在真空下保持10分鐘且接著用氮氣吹掃。添加無水四氫呋喃(10mL)且所得混合物略微升溫且在超音波浴中保持5分鐘。冷卻之混合物(仍為非均質的)在22℃下用經1小時逐滴添加之偶氮二甲酸二異丙酯(0.113g，0.558mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液處理。混合物接著在2℃下攪拌4小時。澄清反應混合物藉由添加二氯甲烷(100mL)及飽和碳酸氫鈉(10mL)來淬滅。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。殘留物在矽膠上層析(2.5×12cm，0-3%乙酸乙酯-二氯甲烷溶離)，隨後所需部分自乙酸乙酯(8mL)結晶，得到0.028g(24%產率)呈白色固體狀之標題物質。LC(方法A)：2.426分鐘HRMS(ESI)C23H17N4O3S2[M+H]+ m/z之計算值461.0737，實驗值461.0926。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：4.22(s,3H),5.45(d,J=0.78Hz,2H),6.80(dd,J=7.04,1.57Hz,1H),7.15-7.21(m,2H),7.22(s,1H),7.38(s,1H),7.42-7.51(m,3H),7.92(s,1H),7.95-8.03(m,2H)。
實例192 (S)-2-(1-氟乙基)-6-(6-甲氧基-4-((2-苯基噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
192A. (S)-5-(1-氟乙基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
在350mL可密封之壓力容器中裝入硫胺脲(11.17g，122.5mmol)及無水二噁烷(100mL)，且混合物在0℃下在N2氛圍下冷卻。向此迅速攪拌之混合物中緩慢添加(S)-2-氟丙酸(9.40g，102.1mmol，來自Fritz-Langhals,E.,Tetrahedron Asymmetry,981(1994))於二噁烷(10mL)中之溶液。向所得混合物中逐滴添加POCl3(11.22mL，122.5mmol)，接著移除冷卻浴且濃稠白色漿液在室溫下攪拌1小時。接著密封容器且混合物在90-95℃(油浴溫度)下加熱5小時。冷卻之混合物在室溫下攪拌14小時且接著傾析上清液(兩相混合物)並減壓濃縮。下部相緩慢傾入冰水(250mL)中且接著亦添加濃縮物。迅速攪拌此混合物，直至其基本上為均質(混濁)溶液，且接著使用40% NaOH水溶液將其鹼化至pH9-9.5。過濾所得漿液且濾餅用水洗滌(注意：此米色固體之LC顯示其僅含微量所需產物，因此其不用進一步研究)。合併之濾液接著用EtOAc(x3)萃取且乾燥(Na2SO4)有機相且蒸發，得到膏狀固體(10.58g，70%)，根據LC及LCMS，其為基本上純的產物。此物質不經進一步純化以原樣使用。分析樣品藉由急驟層析[Isco/0-20%(MeOH-NH4OH,9：1)-DCM]純化，得到白色固體。LC(方法B)：0.608分鐘。MS(ESI)C4H6FN3S m/z之計算值：147.03；實驗值：148.05[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 7.38(s,2H),5.82(dq,J=6.4,48.0Hz,1H),1.65(dd,J=6.4,24.0Hz,3H)。對掌性LC：S：R=95：5。
192B. (S)-6-(4-(苯甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-(1-氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
在20mL小瓶中，將1-(4-(苯甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮(實例1E，1.501g，4.000mmol)及(S)-5-(1-氟乙基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.589g，4.000mmol)懸浮液2-丙醇(20mL)中且在80℃下加熱16小時。混合物接著在微波反應器中在150℃下加熱30分鐘。冷卻之混合物蒸發至乾且所得殘留物溶解於CH2Cl2(200mL)中，洗滌(NaHCO3飽和水溶液)，乾燥(Na2SO4)並濃縮。殘留物在ISCO上純化(0-30%丙酮-己烷)，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(0.922g，54.4%)。LC(方法B)：2.403分鐘。MS(ESI)C22H19FN3O3S[M+H]+ m/z之計算值：424.1131；實驗值：424.1146。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 8.61(s,1H)7.51(d,J=7.4Hz,2H)7.42(t,J=7.6Hz,2H)7.35(t,J=7.0Hz,1H)7.08(s,1H)6.83-6.85(m,1H)6.54(d,J=1.2Hz,1H)6.16(dq,J=47.1,6.4Hz,1H)5.26(s,2H)3.80(s,3H)1.79(dd,J=24.5,6.8Hz,3H)。
192C. (S)-2-(2-(1-氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-6-甲氧基苯并呋喃-4-醇
在氮氣氛圍下，將(S)-6-(4-(苯甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-(1-氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.152g，0.359mmol)及五甲基苯(0.374g，2.52mmol)於二氯甲烷(24ml，373mmol)中之混合物冷卻至-78℃，且接著立即用經3分鐘逐滴添加之1.0M三氯化硼之二氯甲烷溶液(1ml，1.000mmol)處理。所得混合物在-78℃下攪拌1小時。反應混合物藉由添加整份添加之碳酸氫鈉(0.71g)於水(12mL)中之溶液淬滅。移除冷卻浴且所得混合物在室溫下攪拌1小時。過濾形 成之固體，依序用水(8mL)及二氯甲烷(8mL)洗滌。濾餅用無水乙醇浸泡且抽乾。所得白色固體在P2O5上真空乾燥36小時。LC(方法B)：2.038分鐘。MS(ESI)C15H13FN3O3S[M+H]+ m/z之計算值：334.0656；實驗值：334.0680。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.06(s,1H)8.56(s,1H)7.09(s,1H)6.67(s,1H)6.26-6.28(m,1H)6.16(dq,J=46.9,6.4Hz,1H)3.76(s,3H)1.80(dd,J=24.7,6.3Hz,3H)。
實例192. (S)-2-(1-氟乙基)-6-(6-甲氧基-4-((2-苯基噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
在N2下，向(S)-2-(2-(1-氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-6-甲氧基苯并呋喃-4-醇(0.050g，0.150mmol)、(2-苯基噻唑-4-基)甲醇(實例3B，0.086g，0.450mmol)及三苯基膦(0.118g，0.450mmol)之混合物中添加無水THF(3mL)。向所得淡琥珀色溶液中經2小時逐滴添加DIAD(0.087mL，0.450mmol)於無水THF(2mL)中之溶液，得到淡黃褐色溶液。再在室溫下攪拌30分鐘後，LC顯示無起始物質殘留。接著減壓移除揮發性物質，得到琥珀色膠狀物。急驟層析(Isco/0-20%乙醚-DCM)得到呈幾乎無色膠狀之產物。此膠狀物用極少量MeOH濕磨且過濾所得漿液，且濾餅用極少量MeOH洗滌且接著在真空中乾燥，得到呈固體狀之標題物質(0.048g，63.2%)，其進一步自MeCN-H2O凍乾，得到膏狀固體。LC(方法A)：2.453分鐘。HRMS(ESI)C25H20FN4O3S2[M+H]+ m/z之計算值507.096，實驗值506.098。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：8.67(s,1H),8.05-8.02(m,2H),7.96(s,1H),7.60-7.56(m,3H),7.20(d,J=0.8Hz,1H),6.93 (dd,J=0.8,2.0Hz,1H),6.73(d,J=1.6Hz,1H),6.23(dq,J=6.7,47.0Hz,1H),5.45(s,2H),3.89(s,3H),1.86(d,J=6.7,24.6Hz,3H)。
實例193 (S)-4-(4-(((2-(2-(1-氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-6-甲氧基苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)嗎啉
在N2下，攪拌(S)-2-(2-(1-氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-6-甲氧基苯并呋喃-4-醇(實例192C，0.050g，0.150mmol)於DMF(2mL)中之溶液且接著添加4-(4-(溴甲基)噻唑-2-基)嗎啉(0.047g，0.180mmol)，隨後添加粉末狀碳酸鉀(0.062g，0.450mmol)，且混合物在室溫下攪拌4小時。混合物接著用NH4Cl飽和水溶液稀釋且用DCM(x2)萃取。洗滌(鹽水)有機萃取液，乾燥(Na2SO4)且蒸發，得到淡琥珀色膠狀物。急驟層析(Isco/0-100% EtOAc-己烷)得到呈無色膠狀之(S)-4-(4-(((2-(2-(1-氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-6-甲氧基苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)嗎啉(0.055g，71.1%)，其自MeCN-水凍乾為膏狀固體。LC(方法A)：2.271分鐘。HRMS(ESI)：C23H23FN5O4S2[M+H]+ m/z之計算值516.118；實驗值516.121。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.54(s,1H),7.02(s,1H),6.92(s,1H),6.77(s,1H),6.52(d,J=1.96Hz,1H),6.10(dq,J=6.26,46.95Hz,1H),5.01(s,2H),3.74(s,3H),3.64(t,J=4.89Hz,4H),3.31(t,J=4.89Hz,4H),1.73(dd,J=6.26,24.65Hz,3H)。
實例194 (S)-4-(4-(((2-(2-(1-氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-6-甲氧基苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
向火焰乾燥之燒瓶中添加(S)-2-(2-(1-氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-6-甲氧基苯并呋喃-4-醇(實例192C，0.050g，0.150mmol)及4-(4-(羥甲基)噻唑-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(實例36B，0.047g，0.180mmol)，接著燒瓶用N2沖洗且添加無水THF(3mL)。向所得懸浮液中添加三正丁基膦(0.097mL，0.375mmol)且接著經30分鐘逐滴添加(經由注射泵)1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.096g，0.375mmol)於無水THF(2mL)中之溶液。所得混合物再在室溫下攪拌15分鐘且接著混合物用EtOAc稀釋，洗滌(NaHCO3飽和水溶液、H2O、鹽水)，乾燥(Na2SO4)且蒸發，得到黃色半固體。急驟層析(Isco/0-100% EtOAc-DCM)得到無色膠狀物，將其用MeCN濕磨。過濾所得漿液且濾餅用MeCN洗滌，且接著在真空中乾燥，得到淺黃色固體，其自MeCN-水凍乾，得到呈淺黃色固體狀之(S)-4-(4-(((2-(2-(1-氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-6-甲氧基苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(0.066g，76%)。LC(方法A)：2.345分鐘。HRMS(ESI)：C28H25FN5O4S2[M+H]+ m/z之計算值578.133；實驗值578.133。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.54(s,1H),7.96(d,J=8.61Hz,2H),7.89(s,1H),7.48(d,J=8.61Hz,2H),7.07(s,1H),6.80(s,1H),6.60(d,J=1.96Hz,1H),6.10(dq,J=6.65,46.95Hz,1H),5.33(s,2H),3.76(s,3H),2.94(br s,3H),2.87(br s,3H),1.73(dd,J=6.65,24.65Hz,3H)。
實例195 (S)-6-(6-氟-4-((2-苯基噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)-2-(1-氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
將2-溴-1-(6-氟-4-((2-苯基噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)乙酮(實例179E，0.020g，0.045mmol)及(S)-5-(1-氟乙基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(實例192A，0.008g，0.052mmol)於丙-2-醇(2mL)中之溶液在70℃下加熱16小時。冷卻之反應混合物接著在二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。分離有機相，用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。所得殘留物在矽膠上層析(ISCO，含乙酸乙酯之二氯甲烷之溶離梯度)，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.015g，68%)。LC(方法A)：2.493分鐘。HRMS(ESI)C24H16F2N4O2S2[M+H]+ m/z之計算值：494.0761；實驗值495.0776。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：8.07(s,1H),7.93-8.02(m,2H),7.42-7.51(m,3H),7.38(s,1H),7.25(s,lH)，6.87-6.94(m,1H),6.64(dd,J=11.35,1.96Hz,1H),5.65-6.04(m,1H),5.41(s,2H),1.80-1.95(m,3H)。
實例196 (S)-4-(4-(((2-(2-(1-氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-6-甲氧基苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-醇
向火焰乾燥之燒瓶中添加(S)-2-(2-(1-氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-6-甲氧基苯并呋喃-4-醇(實例192C，0.040g，0.120mmol)及4-(4-(羥甲基)噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(實例118B，0.032g，0.150mmol)，接著燒瓶用N2沖洗且添加無水THF(2mL)。向所得懸浮液中添加三正丁基膦(0.078mL，0.300mmol)且接著經30分鐘逐滴添加(經由注射泵)1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.076g，0.300mmol)於 無水THF(2mL)中之溶液。所得混合物在室溫下攪拌2小時，此時再添加三正丁基膦(0.078mL，0.300mmol)及1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.076g，0.300mmol)且持續攪拌16小時。混合物接著用EtOAc稀釋，洗滌(NaHCO3飽和水溶液、H2O、鹽水)，乾燥(Na2SO4)且蒸發，得到金黃色膠狀物。急驟層析(Isco/0-100% EtOAc-DCM)得到呈無色膠狀之標題化合物(0.047g，73.8%)，其自MeCN-水凍乾為灰白色固體。LC(方法A)：2.236分鐘。HRMS(ESI)：C24H24FN4O5S2[M+H]+ m/z之計算值531.117；實驗值531.120。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.54(s,1H),7.64(s,1H),7.02(s,1H),6.78(s,1H),6.57(d,J=1.96Hz,1H),6.11(dq,J=6.65,46.95Hz,1H),6.08(s,1H),5.21(s,2H),3.75(s,3H),3.67(m,4H),2.05(ddd,J=5.48,11.35,13.69Hz,2H),1.73(dd,J=6.65,25.04Hz,3H),1.61(br d,J=12.91Hz,3H)。
實例197 (S)-2-(1-氟乙基)-6-(4-((2-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
向4-(溴甲基)-2-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑(實例119C，0.016g，0.057mmol)於DMF(1.5mL)中之溶液中添加(S)-2-(2-(1-氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-6-甲氧基苯并呋喃-4-醇(實例192C，0.017g，0.052mmol)，隨後新鮮粉末化碳酸鉀(0.022g，0.156mmol)。混合物在密封小瓶中在室溫下攪拌2小時且接著將其用飽和水溶液NH4Cl稀釋，且過濾所得混合物且濾餅用水洗滌。濕膠狀殘留物溶解於DCM中且洗滌(NaHCO3飽和水溶液)溶液，乾燥(Na2SO4)且蒸發，得到黃色膠狀物。急驟層析(Isco/0-40% EtOAc-DCM)得到呈 淺黃色膠狀之略帶雜質之產物。此物質藉由製備型HPLC再純化(方法A)，得到呈固體狀之純(S)-2-(1-氟乙基)-6-(4-((2-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.020g，72.3%)。LC(方法A)：2.400分鐘。HRMS(ESI)：C24H23F2N4O4S2[M+H]+ m/z之計算值533.113；實驗值533.115。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.57(s,1H),7.91(s,1H),7.07(s,1H),6.83(m,1H),6.61(d,J=1.57Hz,1H),6.13(dq,J=6.65,46.56Hz,1H),5.30(s,2H),3.81(m,2H),3.79(s,3H),3.67(dt,J=1.57,10.96Hz,2H),2.33-2.16(m,2H),2.05(m,2H),1.73(dd,J=6.65,24.65Hz,3H)。
實例198 4-(4-(((2-(2-((S)-1-氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-6-甲氧基苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-醇
向火焰乾燥之燒瓶中添加(S)-2-(2-(1-氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-6-甲氧基苯并呋喃-4-醇(實例192C，0.630g，1.890mmol)及4-(4-(羥甲基)噻唑-2-基)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-醇(實例121B，0.552g，2.268mmol)，接著燒瓶用N2沖洗且添加無水THF(20mL)。向所得懸浮液中添加三正丁基膦(1.227mL，4.72mmol)且接著經30分鐘逐滴添加(經由注射泵)1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(1.204g，4.72mmol)於無水THF(10mL)中之溶液。所得混合物再在室溫下攪拌2小時且接著將其用EtOAc稀釋，洗滌(NaHCO3飽和水溶液、H2O、鹽水)，乾燥(Na2SO4)且蒸發，得到黃色半固體。急驟層析(Isco/0-100% EtOAc-DCM)得到呈固體狀之產物。此固體用MeCN濕磨且過濾 所得漿液，且濾餅用MeCN洗滌且接著在真空中乾燥，得到呈灰白色固體狀之4-(4-(((2-(2-((S)-1-氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-6-甲氧基苯并呋喃-4-基)氧基)-甲基)噻唑-2-基)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-醇(0.823g，78%)。LC(方法A)：2.324分鐘。HRMS(ESI)：C26H28FN4O5S2[M+H]+ m/z之計算值559.149；實驗值559.151。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.54(s,1H),7.70(s,1H),7.01(s,1H),6.79(s,1H),6.62(d,J=1.57Hz,1H),6.11(dq,J=6.65,46.95Hz,1H),6.03(s,1H),5.25(s,2H),3.77(m,2H),3.76(s,3H),2.01(d,J=12.91Hz,2H),1.74(dd,J=6.65,25.04Hz,3H),1.39(t,J=12.91Hz,2H),1.01(d,J=6.26Hz,6H)。
實例199 6-(4-((2-(4-氟-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-((S)-1-氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
在N2下，向4-(4-(((2-(2-((S)-1-氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-6-甲氧基苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-醇(實例198，0.021g，0.038mmol)於DCM(3mL)中之冰冷的懸浮液中逐滴添加DAST(0.012mL，0.094mmol)且所得混合物在0℃下攪拌20分鐘。再添加一份DAST(0.007mL，0.053mmol)，移除冷卻浴且所得淺黃色溶液在室溫下攪拌16小時。反應混合物接著在0℃下再冷卻且藉由逐滴添加NaHCO3飽和水溶液(3mL)淬滅。混合物在0℃下劇烈攪拌5分鐘且接著移除冷卻浴，且持續攪拌，直至不再觀測到氣體放出。隨後分離有機相且直接施加至矽膠前置管柱上。急驟層析(Isco/0-100% EtOAc-己烷)得到呈無色膠狀之6-(4-((2-(4-氟- 2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-((S)-1-氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(0.014g，66.4%)，其自MeCN-水凍乾，得到白色固體。NMR指示其為異構體之3：2混合物。LC(方法A)：2.487分鐘。HRMS(ESI)：C26H27F2N4O4S2[M+H]+ m/z之計算值561.144；實驗值561.146。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.54(s,0.4H),8.53(s,0.6H),7.94(s,0.6H),7.85(s,0.4H),7.03(s,0.4H),7.02(s,0.6H),6.79(m,1H),6.59(d,J=1.57Hz,0.6H),6.57(d,J=1.96Hz,0.4H),6.10(dq,J=6.65,46.56Hz,1H),5.30(s,1.2H),5.25(s,0.8H),3.76(m,0.8H),3.75(s,1.2H),3.74(s,1.8H),3.53(m,1.2H),2.38(m,1H),2.08(m,1H),1.83-1.61(m,2H),1.73(dd,J=6.65,25.04Hz,3H),1.10(d,J=6.26Hz,2.4H),1.01(d,J=6.26Hz,3.6H)。
實例200 (S)-4-(4-(((2-(2-(1-氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-6-甲氧基苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-5-甲基噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-醇
向火焰乾燥之燒瓶中添加(S)-2-(2-(1-氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-6-甲氧基苯并呋喃-4-醇(實例192C，0.050g，0.150mmol)及4-(4-(羥甲基)-5-甲基噻唑-2-基)四氫-2H-哌喃-4-醇(實例124D,0.038g，0.165mmol)，接著燒瓶用N2沖洗且添加無水THF(3mL)。向所得懸浮液中添加三正丁基膦(0.097mL，0.375mmol)且接著經30分鐘逐滴添加(經由注射泵)1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.096g，0.375mmol)於無水THF(2 mL)中之溶液。所得混合物再在室溫下攪拌15分鐘且接著混合物用EtOAc稀釋，洗滌(NaHCO3飽和水溶液、 H2O、鹽水)，乾燥(Na2SO4)且蒸發，得到淺黃色蠟狀固體。急驟層析(Isco/0-100% EtOAc-DCM)得到呈無色膠狀之標題化合物(0.061g，74.7%)，其自MeCN-水凍乾為固體。LC(方法A)：2.256分鐘。HRMS(ESI)：C25H26FN4O5S2[M+H]+ m/z之計算值545.133；實驗值545.132。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.54(s,1H),6.94(s,1H),6.78(m,1H),6.61(d,J=1.96Hz,1H),6.09(dq,J=6.65,46.95Hz,1H),5.99(br s,1H),5.14(s,2H),3.75(s,3H),3.65(m,4H),2.40(s,3H),2.02(m,2H),1.72(dd,J=6.65,24.65Hz,3H),1.58(d,J=11.74Hz,3H)。
實例201 6-甲氧基-2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-4-((2-苯基噻唑-4-基)甲氧基)苯并[d]噁唑
201A. 2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酸乙酯
在350mL可密封容器中，將2-胺基-5-甲硫基-1,3,4-噻二唑(25.0g，0.17mol)、3-溴代丙酮酸乙酯(23.7mL，0.189mol)及乙醇(125mL)之混合物在150℃(油浴溫度)下加熱20分鐘。冷卻之混合物接著濃縮至乾且殘留物用乙酸乙酯-NaHCO3飽和水溶液分配。分離有機相，洗滌(鹽水)，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮至乾。所得殘留物溶解於極少量二氯甲烷中且過濾所得漿液，且濾餅用少量二氯甲烷洗滌。固體殘留物在真空中乾燥，回收得到胺基-5-甲硫基-1,3,4-噻二唑(3.7g，15%)。隨後蒸發所得濾液且殘留物自極少量熱乙醇結晶，得到呈米色結晶固體狀之標題化合物(10.8g，26%)。LC(方法B)：1.267分鐘。 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm：8.76(s,1H),4.27(q,J=7.2Hz,2H),2.78(s,3H),1.28(t,J=7.2Hz,3H)。
201B. 2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酸
在可密封微波小瓶中，將2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酸乙酯(1.22g，5.0mmol)於冰乙酸(15mL)中之溶液用48% HBr(1.42mL，12.5mmol)逐滴處理。接著密封小瓶且所得漿液在150℃(微波)下加熱1.5小時。接著過濾冷卻之混合物且濾餅用極少量冰乙酸且接著DCM洗滌。在真空中乾燥後，由此得到呈白色固體狀的基本上純之標題化合物的HBr鹽(1.37g，92%)。此物質以原樣用於下一步驟中。LC(方法A)：1.313分鐘。LCMS(APCI)：C6H6N3O2S2[M+H]+ m/z之計算值215.99；實驗值216.00。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm：8.63(s,1H),2.75(s,3H)。
201C. 2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羰基氯
向2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲酸(15.0g，0.070mol)於DCM(350mL)中之經攪拌懸浮液中依序添加草醯氯(29.5mL，0.348mol)及DMF(1滴)。觀測到氣體放出且反應混合物在室溫下攪拌3.5小時。懸浮液接著濃縮至乾，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(呈定量產率)，以原樣用於下一步驟中。LC(方法A)：1.686分鐘；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.68(s,1H)2.78(s,3H)。
201D. N-(2,6-二羥基-4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲醯胺
向2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-羰基氯(0.378g，1.62mmol)及2-胺基-5-甲氧基苯-1,3-二醇(0.251g，1.62mmol)於DMF(10mL)中之冰冷的懸浮液中添加三乙胺(1.13mL，8.10mmol)。攪拌反應混合物5分鐘且接著移除冷卻浴，並在室溫下持續攪拌16小時。所得混合物蒸發至乾且殘留物用DCM-鹽水-水(2：1：1)分配。分離有機相，乾燥(MgSO4)且蒸發至乾。殘留物用MeOH濕磨且濾出產物且在真空中乾燥，得到呈米色固體狀之標題化合物(0.100g，0.284mmol，17.5%)。LC(方法E)：1.828分鐘。HRMS(ESI)：C13H13N4O4S2[M+H]+ m/z之計算值353.0378，實驗值353.0603。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：10.26(m,2H),9.26(d,J=9.4Hz,1H),8.76(s,1H),6.01(d,J=2.3Hz,2H),3.66(s,3H),2.81(s,3H)。
201E. 6-甲氧基-2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑-4-醇
在微波容器中裝入N-(2,6-二羥基-4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-甲醯胺(0.086g，0.244mmol)、TFA(1mL)及乙酸(1mL)。接著密封容器且在微波中在200℃下加熱10分鐘。使反應混合物在室溫下靜置16小時且濾出所得褐色結晶固體且在真空中乾燥，得到標題化合物(0.044g，0.098mmol，40%)。LC(方法E)：1.961分鐘。HRMS(ESI)：C13H11N4O3S2[M+H]+ m/z之計算值335.0273，實驗值335.0505。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：8.85(s,1H),6.79(d,J=1.8Hz,1H),6.36(d,J=1.8Hz,1H),3.77(s,3H),2.81(s,3H)。
實例201. 6-甲氧基-2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-4-((2-苯基噻唑-4-基)甲氧基)苯并[d]噁唑
將6-甲氧基-2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并[d]噁唑-4-醇(0.080g，0.239mmol)及2-(溴甲基)-4-苯基噻唑(0.122g，0.479mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之懸浮液在真空(10毫巴)下保持5分鐘，接著燒瓶用氮氣沖洗且一次性添加新鮮粉末化之無水碳酸鉀(0.105g，0.756mmol)。所得混合物在室溫下攪拌16小時，接著用1N HCl(2mL)淬滅反應物且最後使其在二氯甲烷(150mL)與碳酸氫鈉飽和水溶液(20mL)之間分配。分離有機相，用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。殘留物用乙腈濕磨且濾出所需產物且在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之6-甲氧基-2-(2-(甲硫基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-4-((2-苯基噻唑-4-基)甲氧基)苯并[d]噁唑(0.068g，0.134mmol，56.0%)。LC(方法F)：2.653分鐘。HRMS(ESI)：C23H18N5O3S3[M+H]+ m/z之計算值508.0572，實驗值508.0607。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：8.88(s,1H),7.94(m,2H),7.85(s,1H),7.51-7.46(m,3H),6.96(d,J=2.0Hz,1H),6.72(d,J=2.0Hz,1H),5.44(s,2H),3.80(s,3H),2.77(s,3H)。
實例202 2-(2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-4-((2-苯基噻唑-4-基)甲氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶
202A. 4-(苯甲氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶
在微波小瓶中裝入呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(0.676g，5.0mmol，如EP 2100895中所述製備)及苯甲基溴(1.189mL，10.0mmol)且接著添加正己烷(20mL)及碳酸銀(50%在矽藻土上，3.31g，6.00mmol)。接著在微波反應器中，將所得反應混合物在125℃下加熱10分鐘。過濾粗反應混合物，濾餅用乙酸乙酯洗滌且減壓濃縮濾液。所得粗殘留物藉由管柱層析(Isco/25g濾筒)，用含乙酸乙酯之己烷之梯度(自0至5%)溶離來進行純化，得到標題化合物(0.766g，68%)。LC(方法A)：2.127分鐘。LCMS(APCI)：C14H12NO2[M+H]+ m/z之計算值226.09，實驗值226.0。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：5.54(s,2H),6.86-6.88(m,1H),7.11-7.13(m,1H),7.30-7.42(m,3H),7.48-7.53(m,2H),7.56(d,J=2.4Hz,1H),8.02(d,J=6.3Hz,1H)。
202B. 1-(4-(苯甲氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酮
在氮氣下，將4-(苯甲氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶(1.532g，6.80mmol)於無水THF(40mL)中之溶液在-78℃下冷卻且逐滴添加正丁基鋰(2.5M之己烷溶液，3.40mL，8.50mmol)。添加完成後，攪拌反應混合物20分鐘，之後添加N,N-二甲基乙醯胺(1.265mL，13.60mmol)。反應混合物在-78℃下攪拌1小時且接著使其經4小時升溫至-30℃。反應混合物隨後傾於碎冰上且混合物用乙酸乙酯(x2)萃取。合併之有機萃取液用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。粗產物藉由管柱層析(Isco，40g濾筒)，用含乙酸乙酯之己烷之梯度(自0至25%)溶離來進行純化，得到標題化合物(1.15g，63%)。LC(方法A)：2.129分鐘。LCMS(APCI)：C16H14NO3[M+H]+ m/z之計算值268.10，實驗值268.1。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：2.59(s,3H),5.56(s,2H),7.16(dd,J=1.2,6.3Hz,1H),7.33-7.43(m,3H),7.48-7.52(m, 2H),7.58(d,J=0.8Hz,1H),8.16(d,J=6.3Hz,1H)。
202C. 1-(4-(苯甲氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-溴乙酮
在氮氣下，在-78℃下攪拌下，向LiHMDS(1M之THF溶液，5.15mL，5.15mmol)於無水THF(35mL)中之溶液中逐滴添加1-(4-(苯甲氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酮(1.148g，4.30mmol)於THF(15mL)中之溶液。45分鐘後，添加三甲基氯矽烷(0.604mL，4.72mmol)且再在相同溫度下攪拌反應30分鐘。接著移除冷卻浴且在室溫下攪拌反應30分鐘，之後用NaHCO3飽和水溶液(15mL)淬滅且用冷乙酸乙酯(100mL)稀釋。分離之有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。所得殘留物與甲苯共蒸發兩次以移除全部微量的水。所得矽烷基烯醇醚接著溶解於無水THF(25mL)中且在氮氣下冷卻至-30℃。向所得溶液中依序添加碳酸氫鈉(0.072g，0.859mmol)及NBS(0.726g，4.08mmol)(後者經15分鐘分數小份添加)。添加完成後，使反應混合物經2小時升溫至0℃，藉由LCMS進行監測。反應完成後，粗反應混合物用EtOAc稀釋，用碳酸氫鈉飽和水溶液及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。所得殘留物藉由管柱層析(Isco，40g濾筒)，用己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯(自100：0：0至0：100：0至0：50：50)溶離來進行純化，得到標題化合物(0.225g，15%)。LC(方法A)：2.209分鐘。LCMS(APCI)：C16H13BrNO3[M+H]+ m/z之計算值346.01，實驗值346.0。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：4.38(s,2H),5.56(s,2H),7.17(dd,J=1.2,6.3Hz,1H),7.32-7.44(m,3H),7.48-7.52(m,2H),7.73(d,J=0.8Hz,1H),8.19(s,1H)。
202D. 5-(1,1-二氟乙基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
使用經過修改的報導程序(參看J.He，等人，Chinese Chemical Letters,2008,19,1281)。因此，向硫胺脲(4.97g，54.5mmol)於二噁烷(45mL)中之冰冷懸浮液中緩慢添加2,2-二氟丙酸(4.50g，40.9mmol)於二噁烷(5mL)中之溶液。向所得濃稠灰白色漿液逐滴中添加POCl3(4.99mL，54.5mmol)且接著移除冷卻浴，且混合物在室溫下攪拌1小時。接著密封容器且經攪拌混合物在90-95℃(油浴溫度)下加熱5小時。減壓濃縮所得渾濁混合物且濃縮物傾入冰水(150mL)中。使用40% NaOH水溶液將此混合物鹼化至約pH 9且過濾所得漿液，且殘留物用水，接著用乙醚且最後用己烷洗滌。殘留物在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(4.31g，64%)，以原樣用於下一步驟中。LC(方法B)：1.045分鐘。LCMS(APCI)：C4H6F2N3S[M+1]+ m/z之計算值165.02；實驗值166.0。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.69(s,2H),2.06(t,J=19.0Hz,3H)。
202E. 2-(2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-醇
在微波小瓶中裝入1-(4-(苯甲氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-溴乙酮(0.100g，0.289mmol)、5-(1,1-二氟乙基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.0573g，0.347mmol)及i-PrOH(2.5mL)。所得懸浮液在微波輻射下在80℃下加熱1小時且接著再在150℃下攪拌90分鐘。粗反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。所得粗殘留物吸附於矽膠前置管柱上且產物藉由管柱層析(Isco，12g濾筒)，用含(1% NH4OH-9% MeOH-90% CH2Cl2)之二氯甲 烷之梯度(自0至10%)溶離來進行純化，得到標題化合物(0.054g，58%)。LC(方法A)：2.015分鐘。HRMS(ESI)：C13H9F2N4O2S[M+H]+ m/z之計算值323.0414，實驗值323.0448。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：2.24(t,J=19.6Hz,3H),6.70(d,J=7.4Hz,2H),7.11(s,1H),7.34(dd,J=5.9,7.0Hz,1H),8.76(s,1H),11.55(br s,1H)。
實例202. 2-(2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-4-((2-苯基噻唑-4-基)甲氧基)呋喃并[3,2-c]吡啶
在微波小瓶中裝入2-(2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-醇(0.010g，0.031mmol)及4-(溴甲基)-2-苯基噻唑(0.0087g，0.034mmol)，之後添加正己烷(1mL)及碳酸銀(50%在矽藻土上，0.0107g，0.039mmol)。所得反應混合物接著在微波輻射下在150℃下加熱1小時。過濾粗反應混合物且減壓濃縮濾液。所得殘留物藉由製備型HPLC純化(方法A)，得到標題化合物(0.0025g，16%)。LC(方法A)：2.477分鐘。HRMS(ESI)：C23H16F2N5O2S2[M+H]+ m/z之計算值496.0714，實驗值496.0754。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：2.24(t,J=19.2Hz,3H),5.67(s,2H),7.29(d,J=1.2Hz,1H),7.41(dd,J=0.8,5.9Hz,1H),7.46-7.55(m,3H),7.84-7.85(m,1H),7.94-7.99(m,2H),8.09(d,J=5.9Hz,1H),8.88(s,1H)。
實例203 4-(((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-2-苯基噻唑
203A. 2-(4-(苯甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪
在150mL壓力燒瓶中，將6-甲基噠嗪-3-胺(1.52g，13.93mmol)、1-(4-(苯甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮(實例1E，5.00g，13.33mmol)及2-丙醇(110mL)之混合物在65℃下加熱。在加熱30分鐘後，混合物幾乎為均質且在40分鐘後再次沈澱。混合物加熱總計48小時。冷卻之反應混合物用二氯甲烷(600mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌且經無水硫酸鎂乾燥。蒸發得到橙褐色固體，其在矽膠上層析(4×9cm，二氯甲烷-乙酸乙酯0-5%溶離)，得到呈橙褐色固體狀之標題物質(3.64g)。固體與乙酸乙酯(30mL，部分溶解)一起煮沸且使其在室溫下靜置2小時。藉由過濾收集晶體且在真空中乾燥隔夜，得到呈淺黃褐色針狀之標題物質(3.440g，67%)。LC(方法A)：2.279分鐘。HRMS(ESI)C23H20N3O3[M+H]+ m/z之計算值386.1505，實驗值386.1532。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：2.59(s,3 H),3.86(s,3 H),5.21(s,2 H),6.43(d,J=1.96Hz,1 H),6.75(寬雙峰，1 H),6.94(d,J=9.39Hz,1 H),7.31-7.38(m,2 H),7.38-7.45(m,2 H),7.50(寬雙峰，J=7.43Hz,2 H),7.82(d,J=9.39Hz,1 H),8.19(s,1 H)。
203B. 6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯并呋喃-4-醇
在1L燒瓶中，使2-(4-(苯甲氧基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪(實例39A，1.00g，2.59mmol)於二氯甲烷(420mL)及甲醇(150mL)之混合物中之溶液在10%鈀/碳(0.30g，亦即，30 mg Pd)上且在1 atm氫氣下氫化6小時。反應混合物在真空下保持2分鐘且接著用氮氣沖洗。過濾催化劑且用溫二氯甲烷-甲醇(8：2，100mL)洗滌且減壓濃縮合併之濾液。黃色殘留物與1,2-二氯乙烷(30mL)一起煮沸且使其在室溫下靜置18小時。過濾固體(藉由NMR觀測，含有甲醇)且在真空中在120℃下乾燥12小時，得到黃色固體狀標題物質(0.760g，99%產率)。LC(方法A)：1.844分鐘。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：2.54(s,3H),3.77(s,3H),6.28(d,J=1.96Hz,1H),6.70(dd,J=1.96,1.17Hz,1H),7.20(d,J=9.39Hz,1H),7.24(d,J=0.78Hz,1H),8.03(d,J=9.78Hz,1H),8.50(s,1H),10.10(br s,1H)。
實例203. 4-(((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-2-苯基噻唑
在100mL圓底燒瓶中，在真空下且在N2下將6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯并呋喃-4-醇(0.190g，0.643mmol)及4-(溴甲基)-2-苯基噻唑(0.180g，0.708mmol)於DMF(5mL)中之懸浮液吹掃10分鐘。反應物用碳酸鉀(0.24g，1.737mmol)處理且在22℃下攪拌18小時，接著用DCM稀釋並用水(1x)、鹽水(1x)洗滌。有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。殘留物藉由矽膠層析(2.5×10cm，含0%至50% EtOAc之CH2Cl2)純化，得到不純標題物質(0.198g，66%)。固體在熱乙酸乙酯中濕磨，得到純標題物質(0.176g)。LC(方法A)：2.414分鐘。HRMS(ESI)C26H21N4O3S[M+H]+ m/z之計算值469.1334，實驗值469.1379。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：2.57(s,3H),3.84(s,3 H),5.39(s,2 H),6.46(d,J=1.96Hz,1 H),6.74(寬雙峰，1 H),6.91(d,J=9.1Hz,1 H),7.34(s,1 H),7.36(s,1 H),7.39-7.46 (m,3 H),7.80(d,J=9.1 Hz,1 H),7.90-8.0(m,2 H),8.19(s,1 H)。
實例204 4-(((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-2-(四氫-2H-硫哌喃-4-基)噻唑
在配有加料漏斗之100mL圓底燒瓶中，將6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯并呋喃-4-醇(實例203B，0.340g，1.15mmol)及(2-(四氫-2H-硫哌喃-4-基)噻唑-4-基)甲醇(0.266g，1.24mmol)之混合物在真空下保持5分鐘。燒瓶接著用氮氣沖洗且裝入無水四氫呋喃(30mL)，隨後整份添加三丁基膦(0.74mL，3.0mmol)。非均質混合物接著在22℃下用經1小時逐滴添加之1,1`-(偶氮二羰基)-二哌啶(0.43g，1.70mmol)於四氫呋喃(20mL)中之溶液處理(伴有短時間音波處理)。在添加結束時，反應混合物變均質且再攪拌2小時。反應混合物接著在二氯甲烷(250mL)與飽和碳酸氫鈉之間分配。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮，得到玻璃狀殘留物。殘留物在矽膠上層析(用0-30%乙酸乙酯-二氯甲烷溶離)，得到0.420g(74%產率)呈淡黃色固體狀之標題物質。LC(方法A)：2.561分鐘。HRMS(ESI)：C25H25N4O3S2[M+H]+ m/z之計算值493.1368，實驗值493.1388。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：8.53(s,1H),8.01(d,J=9.4Hz,1H),7.73(s,1H),7.26(s,1H),7.18(d,J=9.4Hz,1H),6.88(br d,1H),6.63(d,J=2.0Hz,1H),5.28(s,2H),3.83(s,3H),3.10-3.18(m,1H),2.75-2.85(m,2H),2.65-2.72(m,2H),2.5(s,3H),2.28-2.43(m,2H),1.70-1.90(m,2H)。
實例205 2-溴-4-(((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑
205A. (2-溴噻唑-4-基)甲醇
在0℃下，向2-溴噻唑-4-甲酸甲酯(1.00g，4.50mmol)於乙醇(15mL)中之溶液中添加NaBH4(1.022g，27.0mmol)。移除冷卻浴且反應混合物在周圍溫度下攪拌15分鐘且接著在90℃下攪拌1.5小時。冷卻之反應混合物用乙酸(5mL)處理且接著混合物減壓蒸發至乾。所得殘留物在矽膠上層析(ISCO，含乙酸乙酯之二氯甲烷之溶離梯度)，得到呈無色油狀之標題物質(0.571g，65%)。LC(方法A)：1.101分鐘。LRMS(APCI)：C4H5BrNOS[M+H]+ m/z之計算值：193.93；實驗值193.90。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.18(d,J=0.78Hz,1H),4.76(d,J=1.00Hz,2H),2.28-2.71(m,1H)。
205B. 2-溴-4-(溴甲基)噻唑
將(2-溴噻唑-4-基)甲醇(0.571g，2.94mmol)於二氯甲烷(8mL)中之溶液冷卻至0℃且用經2分鐘逐滴添加之PBr3(0.128mL，1.359mmol)處理。5分鐘後，移除冰浴且溶液在22℃下攪拌4小時。反應混合物接著傾入乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之混合物中，分離有機相，用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。所得殘留物在矽膠上層析(ISCO，含二氯甲烷之己烷之溶離梯度)，得到0.550g(72%)呈無色油狀之標題物質。LC(方法B)：1.813分鐘LRMS(APCI)：C4H4Br2NS[M+H]+ m/z之計算值：255.84；實驗值：255.80。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ ppm：7.27(s,1H，在CHCl3之下),4.54(s,2H)。
實例205. 2-溴-4-(((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑
將6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯并呋喃-4-醇(實例203B，0.208g，0.704mmol)及2-溴-4-(溴甲基)噻唑(0.181g，0.704mmol)於DMF(5mL)中之混合物在真空下保持5分鐘，接著燒瓶用氮氣沖洗且一次性添加粉末狀無水碳酸鉀(0.291g，2.10mmol)。所得混合物在室溫下攪拌1.5小時，接著將其用1N鹽酸(1mL)淬滅且最後在二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。分離有機相，用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。所得殘留物在矽膠上層析(ISCO，含乙酸乙酯之二氯甲烷之溶離梯度)，得到0.220g(66%)呈固體狀之標題物質。LC(方法A)：2.267分鐘。HRMS(ESI)C20H16BrN4O3S[M+H]+ m/z之計算值：471.0126；實驗值471.0121。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.18(s,1 H),7.82(d,J=9.39Hz,1H),7.31(s,1H),7.34(s,1H),6.93(d,J=9.00Hz,1H),6.74-6.79(m,1H),6.40(d,J=1.96Hz,1H),5.27-5.34(m,2H),3.86(s,3H),2.59(s,3H)。
實例206. 2-氯-4-(((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑
標題化合物係根據以上實例205中所述之方法，使用2-氯-4-(溴甲基)噻唑製備。LC(方法A)：2.314分鐘。HRMS(ESI)C20H16ClN4O3S [M+H]+ m/z之計算值427.0632；實驗值427.0611。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.19(s,1H),7.82(d,J=9.39Hz,1H),7.31(s,1H),7.29(s,1H),6.94(d,J=9.39Hz,1H),6.77(s,1H),6.40(s,1H),5.27(s,2H),3.86(s,3H),2.59(s,3H)。
實例207 4-(((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑
在可密封試管中，將含2-溴-4-(((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑(實例205，0.025g，0.053mmol)之四氫呋喃(2mL)用1-甲基哌嗪(8.85μl，0.080mmol)處理且所得混合物在80℃下加熱16小時。冷卻之反應混合物用1N鹽酸(0.5mL)淬滅且接著在二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。分離有機相，用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。所得殘留物在矽膠上層析(ISCO，含乙酸乙酯之二氯甲烷之溶離梯度)且所得物質用乙酸乙酯濕磨，得到(在過濾及真空乾燥後)0.016g(60%)呈固體狀之標題化合物。LC(方法A)：1.955分鐘。HRMS(ESI)C25H27N6O3S[M+H]+ m/z之計算值：491.1865；實驗值491.1876。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.19(s,1H),7.82(d,J=9.39Hz,1H),7.34(s,1H),6.94(d,J=9.39Hz,1H),6.75(s,1H),6.63(s,1H),6.44(s,1H),5.13(s,2H),3.86(s,3H),3.54(t,J=1.00Hz,4H),2.59(s,3H),2.54(t,J=4.89Hz,4H),2.36(s,3H)。
實例208 4-(((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基) 甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑
208A. 2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酸乙酯
在22℃下，將4-(三氟甲基)硫代苯甲醯胺(3.00g，14.62mmol)於THF(45mL)中之溶液用經5分鐘逐滴添加之3-溴-2-側氧基丙酸乙酯(2.202mL，17.54mmol)於THF(5mL)中之溶液處理。所得混合物在室溫下攪拌30分鐘且接著將其在回流下加熱18小時。冷卻之混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且蒸發。殘留物在ISCO上使用RediSep 80g管柱(30至100% DCM-己烷)純化，得到呈黃色固體狀之所需產物(2.52g，57%)。LCMS(APCI)：C13H11F3NO2S[M+H]+ m/z之計算值302.05，實驗值302.0。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：8.23(s,1H),8.14(d,J=8.4Hz,2H),7.73(d,J=8.4Hz,2H),4.47(q,J=7.2Hz,2H),1.45(t,J=7.2Hz,3H)。
208B. (2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-基)甲醇
在氮氣下，將2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酸乙酯(2.00g，6.64mmol)於無水乙醚(120mL)中之溶液冷卻至-78℃且接著用固體LiAlH4(0.756g，19.9mmol)經5分鐘逐份處理。在-78℃下3小時後，反應混合物藉由經5分鐘逐滴添加乙酸乙酯(10mL)淬滅。10分鐘後，經10分鐘逐滴添加水(1mL)，接著添加15% NaOH水溶液(1mL)且最 後再添加水(2.1mL)。接著移除冷卻浴且非均質混合物在室溫下攪拌30分鐘，得到白色懸浮液。接著過濾懸浮液且濾餅用乙醚(200mL)洗滌。合併之濾液用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且蒸發，得到呈白色固體狀之所需產物(1.46g，85%)。LCMS(APCI)：C11H9F3NOS[M+H]+ m/z之計算值260.028，實驗值260.0。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：8.07(d,J=8.2Hz,2H),7.71(d,J=8.2Hz,2H),7.28(s,1H),4.87(d,J=5.5Hz,2H),2.31(t,J=5.5Hz,1H)。
208C. 4-(溴甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑
在氮氣下，向(2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-基)甲醇(0.500g，1.93mmol)於無水DCM(20mL)中之經攪拌溶液中添加三溴化磷(0.37mL，3.86mmol)且反應混合物在室溫下攪拌16小時。完成後，濃縮混合物且使濃縮物在碳酸氫鈉飽和水溶液與DCM之間分配。分離有機相且水相用DCM反萃取2次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮。殘留物在ISCO上使用RediSep 40g管柱(20至100% DCM-己烷)純化，得到呈白色固體狀之所需產物(0.196g，32%)。LCMS(APCI)：C11H7BrF3NS[M+H]+ m/z之計算值321.94，實驗值321.9。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：8.05-8.11(m,2H),7.68-7.75(m,2H),7.39(s,1H),4.65(s,2H)。
實例208. 4-(((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑
將4-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯并呋喃-6-醇(實 例203B，0.060g，0.20mmol)及4-(溴甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-噻唑(0.072g，0.22mmol)於DMF(8mL)中之混合物用K2CO3(0.076g，0.55mmol)處理且所得均質混合物在23℃下攪拌1小時，得到懸浮液。又3小時後，反應混合物用二氯甲烷(100mL)稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且蒸發。將所得灰白色粉末懸浮於乙腈中，音波處理，過濾且乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.090g，83%)。LC(方法F)：2.453分鐘。LCMS(APCI)：C27H20F3N4O3S[M+H]+ m/z之計算值537.11，實驗值537.1。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：8.20(s,1H),8.07-8.13(m,J=8.2Hz,2H),7.83(d,J=9.4Hz,1H),7.70-7.75(m,J=8.2Hz,2H),7.48(s,1H),7.36(s,1H),6.95(d,J=9.4Hz,1H),6.78(dd,J=2.0,0.8Hz,1H),6.49(d,J=2.0Hz,1H),5.39-5.45(m,2H),3.87(s,3H),2.60(s,3H)。
實例209 2-(4-氯苯基)-4-(((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑
209A. 2-(4-氯苯基)噻唑-4-甲酸乙酯
該化合物係根據實例208A中所述之方法製備。粗物質在ISCO上使用RediSep 120g管柱(30至100% DCM-己烷)純化，得到呈黃色固體狀之所需產物(3.18g，51%)。LCMS(APCI)：C12H11ClNO2S[M+H]+ m/z之計算值268.01，實驗值268.0。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：8.17(s,1H),7.96(dd,J=8.8,4.8Hz,2H),7.44(dd,J=9.2,4.8Hz, 2H),4.46(q,J=7.0Hz,2H),1.44(t,J=7.1Hz,3H)。
209B. (2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)甲醇
該化合物係根據實例208B中所述之方法製備。分離出呈黃色固體狀之所需產物(2.51g，93%)。LCMS(APCI)：C10H9ClNOS[M+H]+ m/z之計算值226.00，實驗值226.0。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.87-7.91(m,2H),7.39-7.45(m,2H),7.21(t,J=1.0Hz,1H),4.84(d,J=5.7Hz,2H),2.31(t,J=5.7Hz,1H)。
209C. 4-(溴甲基)-2-(4-氯苯基)噻唑
該化合物係根據實例208C中所述之方法製備。分離出呈白色固體狀之所需產物(0.320g，83%)。LCMS(APCI)：C10H8BrClNOS[M+H]+ m/z之計算值287.92，實驗值287.9。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：7.90(d,J=8.0Hz,2H),7.43(d,J=8.0Hz,2H),7.32(s,1H),4.63(s,2H)。
實例209. 2-(4-氯苯基)-4-(((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑
該化合物係根據實例208中所述之方法製備。粗物質在ISCO上使用RediSep 12g管柱(20至100% EtOAc-DCM)純化且將所得黃色粉末懸浮於乙腈中，音波處理，過濾且乾燥，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(0.087g，85%)。LC(方法A)：2.569分鐘。LCMS(APCI)：C26H20ClN4O3S[M+H]+ m/z之計算值503.09，實驗值503.1。1H NMR (CDCl3,400MHz)δ ppm：8.20(s,1H),7.92(d,J=8.8Hz,2H),7.83(d,J=9.4Hz,1H),7.44(d,J=8.8Hz,2H),7.40(s,1H),7.36(s,1H),6.95(d,J=9.4Hz,1H),6.78(dd,J=2.0,0.8Hz,1H),6.48(d,J=2.0Hz,1H),5.40(s,2H),3.87(s,3H),2.60(s,3H)。
實例210 4-(((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑
210A. 2-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑-4-甲酸乙酯
該化合物係根據實例208A中所述之方法製備。殘留物在ISCO上使用RediSep 80g管柱(30至100% DCM-己烷)純化，得到呈白色固體狀之所需產物(3.75g，87%)。LCMS(APCI)：C13H11F3NO3S[M+H]+ m/z之計算值318.03，實驗值318.0。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：8.18(s,1H),8.06(d,J=9.0Hz,2H),7.31(d,J=9.0,2H),4.46(q,J=7.0Hz,2H),1.44(t,J=7.0Hz,3H)。
210B. (2-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑-4-基)甲醇
該化合物係根據實例208B中所述之方法製備。分離出呈白色固體狀之所需產物(2.63g，82%)。LCMS(APCI)：C11H9F3NO2S[M+H]+ m/z之計算值276.02，實驗值276.0。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：(d,J=8.1,2H),7.29(d,J=8.1Hz,2H),7.22(s,1H), 4.84(d,J=5.5Hz,2H),2.47(t,J=5.5Hz,1H)。
210C. 4-(溴甲基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑
該化合物係根據實例208C中所述之方法製備。殘留物在ISCO上使用RediSep 40g管柱(50至100% DCM-己烷)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.078g，22%)。LCMS(APCI)：C11H8BrF3NOS[M+H]+ m/z之計算值337.94，實驗值338.0。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：8.00(d,J=9.0,2H),7.33(s,1H),7.30(d,J=9.0,2H),4.64(s,2H)。
實例210. 4-(((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑
該化合物係根據實例208中所述之方法製備。殘留物在ISCO上使用RediSep 12g管柱(10至80% EtOAc-DCM)純化且將所得黃色粉末懸浮於乙腈中，音波處理，過濾，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.079g，71%)。LC(方法A)：2.544分鐘。LCMS(APCI)：C27H20F3N4O4S[M+H]+ m/z之計算值553.11，實驗值553.1。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：8.20(s,1H),8.02(d,J=9.0Hz,2H),7.83(d,J=9.2Hz,1H),7.42(s,1H),7.36(s,1H),7.31(d,J=9.0Hz,2H),6.95(d,J=9.2Hz,1H),6.78(s,1H),6.49(d,J=2.0Hz,1H),5.41(s,2H),3.87(s,3H),2.60(s,3H)。
實例211 4-(((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基) 甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑
211A. 2-(吡啶-4-基)噻唑-4-甲酸乙酯
該化合物係根據實例208A中所述之方法製備。殘留物在ISCO上使用RediSep 120g管柱(30至80% EtOAc-己烷)純化，得到呈深紅色油狀之所需產物(2.18g，43%)。LCMS(APCI)：C11H11N2O2S[M+H]+ m/z之計算值235.05，實驗值235.1。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：8.71-8.78(m,2H),8.28(d,J=0.8Hz,1H),7.85-7.91(m,2H),4.43-4.51(m,2H),1.41-1.48(m,3H)。
211B. (2-(吡啶-4-基)噻唑-4-基)甲醇
在250mL燒瓶中，在氮氣氛圍下將2-(吡啶-4-基)噻唑-4-甲酸乙酯(2.18g，9.31mmol)於EtOH(70mL)中之溶液冷卻至0℃且用經10分鐘分數小份添加之NaBH4(2.11g，55.8mmol)處理。在0℃下10分鐘後，移除冷卻浴且反應混合物在70℃下攪拌1小時。冷卻之混合物接著用NH4Cl飽和水溶液(15mL)淬滅且再攪拌20分鐘，之後用乙酸乙酯(100mL)萃取。有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮，得到茶色固體，將其在Et2O中濕磨，得到呈白色粉末狀之產物(1.20g，67%)。LCMS(APCI)：C9H9N2OS[M+H]+ m/z之計算值193.04，實驗值193.1。1H NMR(DMSO-d 6,400MHz)δ ppm：8.69(d,J=4.4,2H),7.85(d,J=4.4,2H),7.66(d,J=1.1Hz,1H),5.47(t,J=5.7Hz,1H),4.66(dd,J=5.7,1.1Hz,2H)。
實例211. 4-(((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑
標題化合物係根據實例36中所述之一般方法製備。粗產物在ISCO上使用RediSep 12g管柱(0至15% MeOH-DCM)純化且將所得黃色粉末懸浮於CH3CN中，音波處理，過濾且乾燥，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(0.079g，71%)。LC(方法A)：2.392分鐘。LCMS(APCI)：C25H20N5O3S[M+H]+ m/z之計算值470.12，實驗值470.2。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm：8.70-8.79(m,2H),8.20(s,1H),7.81-7.87(m,3H),7.54(s,1H),7.36(s,1H),6.95(d,J=9.4Hz,1H),6.78(s,1H),6.48(d,J=1.6Hz,1H),5.43(s,2H),3.87(s,3H),2.60(s,3H)。
實例212 2-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑
在氮氣下，向6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯并呋喃-4-醇(實例203B，0.0285g，0.096mmol)及4-(溴甲基)-2-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑(實例119C,0.027g，0.096mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.0306g，0.222mmol)且所得反應混合物在室溫下攪拌2.5小時。粗反應混合物接著用二氯甲烷稀釋，用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。所得粗殘留物藉由管柱層析(Isco，12g濾筒)，用含乙酸乙酯之二氯甲烷之梯度(自0至100%)溶離來進行 純化。自管柱層析獲得的產物在乙醇中濕磨且藉由過濾收集固體且在真空中乾燥，得到純標題化合物(0.034g，71%)。LC(方法A)：2.306分鐘。HRMS(ESI)：C25H24FN4O4S[M+H]+ m/z之計算值495.1502，實驗值495.1797。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ppm：2.03-2.15(m,2H),2.18-2.40(m,2H),2.54(s,3H),3.65-3.76(m,2H),3.81-3.89(m,2H),3.83(s,3H),5.34(s,2H),6.65(d,J=2.0Hz,1H),6.89-6.91(m,1H),7.19(d,J=9.4Hz,1H),7.28(s,1H),7.97(s,1H),8.01(d,J=9.0Hz,1H),8.54(s,1H)。
實例213至242
以下其他實例已根據以上所揭示之方法製備、分離及表徵。
實例243至286係根據以下程序製備：
將含2-溴-4-(((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑(實例205，15mg，0.031mmol)之二噁烷(0.6mL)添加至威爾惠頓管(Wheaton tube)(16×100mm)中，該管含有胺(0.108mmol)及攪拌棒。接著將第三丁醇鉀(8.1mg，72μmol)及鈀-氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加合物(2.1mg，2.9μmol)添加至溶液中。封蓋所有管且在加熱套中在105℃下加熱隔夜。藉由氮氣流乾燥所有樣品，溶解於DMF(1.0mL)中，用Whatman 0.45μm PVDF過濾器過濾且藉由製備型HPLC純化。
實例287至317係根據以下程序製備：
在威爾惠頓管(16×100mm)中，將HATU(9.71mg，26μmol)及DIPEA(14μl，79μmol)添加至4-(4-(((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)噻唑-2-基)苯甲酸(實例39D，10.5mg，20μmol)於DMF(0.6mL)中之溶液中。混合物在室溫下攪拌5分鐘且接著添加胺(200μmol)於DMF中之溶液，且封蓋該管且在室溫下振盪2小時。粗反應混合物藉由製備型HPLC純化。
在以下所述之實例243至317之結構中，連接至碳原子之「-O」用於表示「-OH」基團。類似地，在以下所述之實例243至317之結構中，連接至碳原子之「N」用於表示「NH」部分。
實例318 氚標記之2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-苯基噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑
在帶有攪拌棒之Trisorber燒瓶中裝入2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((2-苯基噻唑-4-基)甲氧基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑(實例3，0.50mg，1.02μmol)及克拉布特里氏催化劑(Crabtree's catalyst)(((SP-4)參(環己基)磷烷[(1-2-η：5-6-η)-環辛-1,5-二烯]吡啶銥六氟磷酸鹽)(2.3mg，2.86μmol)。藉由注射器向其中添加CH2Cl2(0.50ml)。將燒瓶連接至Trisorber且進行冷凍、抽吸及解凍循環以移除溶解之氣體。向反應混合物中添加1.0 Ci氚氣且混合物在室溫下攪拌。18小時後，藉由旋轉蒸發移除CH2Cl2。粗產物溶解於乙醇中且在藉由旋轉蒸發移除乙醇時，不穩定氚經交換。再重複此操作兩次。粗產物溶解於5.0ml乙醇中。將一份粗混合物(20μl)在5.0ml乙醇中稀釋。藉由液體閃爍計數對20μl此經稀釋溶液之等分試樣進行計數且顯示存在207 mCi氚化物質。HPLC分析(Agilent 1100 HPLC，利用BetaRam放射化學偵測器，管柱=Phenomenex Luna 5μm C18(2)，250×4.6mm，移動相A=100水：1 TFA，移動相B=1000乙腈：1 TFA。梯度=0分鐘90% B，8分鐘90% B，15分鐘100% B，流速=1.0ml/min)顯示，粗產物混合物含有8.5%所需產物(滯留時間=6.4分鐘)。粗產物藉由半製備型HPLC(Agilent 1100HPLC，管柱=Phenomenex Luna，5μmC18(2)，10×250mm，移動相A=700 CH3CN：300含0.1% TFA之水，移動相B=MeOH，梯度=0分鐘100% A，25分鐘100% A，30分鐘100% B，流速=4.0ml/min，在305nm下用UV偵測)純化。收集含 產物部分，其中滯留時間介於20.2至23.5分鐘之間。彙集收集之部分且藉由旋轉蒸發移除溶劑。所得產物溶解於8.5ml之90：10乙醇：水中以產生1.0 mCi/ml溶液，總計8.5 mCi。HPLC/Rad分析(Agilent 1100 HPLC系統，管柱=Phenomenex Luna 5μm C18(2)，4.6×150mm，移動相A=水1000：1 TFA，移動相D=乙腈。梯度=0分鐘65% D，20分鐘65% D，25分鐘100% D，35分鐘100% D，流速=1.2ml/min；在305nm下用UV偵測，滯留時間=11.95分鐘，99.74%放射化學純。LC/MS分析(+離子)顯示m/z=491/492/493/494/495/486/497/498/499。比活性係利用LC/MS，藉由與未標記實例3之LC/MS分析相比較來測定且為42.5 Ci/mmol。3H-NMR(320MHz,DMSO-D6)δ 8.02(s,T),7.09(s,T)。
生物
術語「PAR4拮抗劑」表示結合PAR4且抑制PAR4裂解及/或信號傳導之血小板聚集抑制劑。通常，使PAR4之活性相比對照細胞中之該等活性以劑量依賴性方式降低至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。對照細胞為未經化合物處理過之細胞。PAR4活性係藉由此項技術中之任何標準方法測定，包括本文所述之該等方法(例如，在表現PAR4之細胞中之鈣移動；血小板聚集；量測例如鈣移動、p-選擇素或CD40L釋放之血小板活化分析；或血栓形成及止血模型)。術語「PAR4拮抗劑」亦包括抑制PAR1及PAR4兩者之化合物。
需要發現在以下一或多個類別中相比已知抗血小板藥具有有利且改良之特徵的化合物，該等類別係作為實例提供且不欲作限制：(a)藥物動力學特性，包括口服生物利用度、半衰期及清除率；(b)醫藥特性；(c)劑量要求；(d)降低血液濃度峰谷特徵之因素；(e)增加接受者之活性藥物濃度的因素；(f)降低臨床藥物-藥物相互作用之傾向的 因素；(g)降低不良副作用之可能性的因素，包括選擇性對比其他生物目標；(h)改良之治療指數，同時具有較低出血傾向；及(h)改良製造成本或可行性之因素。
如本文中所用，術語「化合物」意謂一種化學製品，其可為天然存在的或人工衍生的。化合物可包括例如肽、多肽、合成有機分子、天然存在之有機分子、核酸分子、肽核酸分子以及其組分及衍生物。
如本文中所用，術語「患者」涵蓋所有哺乳動物物種。
如本文中所用，術語「個體」係指可潛在地自PAR4拮抗劑治療獲益之任何人類或非人類生物體。例示性個體包括具有心血管疾病風險因素的任何年齡之人類，或已經歷一次心血管疾病發作之患者。常見的風險因素包括(但不限於)年齡、雄性、高血壓、抽菸或抽菸史、三酸甘油酯升高、總膽固醇或LDL膽固醇升高。
在一些實施例中，個體為具有雙重PAR1/PAR4血小板受體庫之物種。如本文中所用，術語「雙重PAR1/PAR4血小板受體庫」意謂個體在血小板中表現PAR1及PAR4或其前體。例示性具有雙重PAR1/PAR4血小板受體庫之個體包括人類、非人類靈長類動物及天竺鼠。
在其他實施例中，個體為具有雙重PAR3/PAR4血小板受體庫之物種。如本文中所用，術語「雙重PAR3/PAR4血小板受體庫」意謂個體在血小板中表現PAR3及PAR4或其前體。例示性具有雙重PAR3/PAR4血小板受體庫之個體包括齧齒動物及兔。
如本文中所用，「治療(treating/treatment)」包含哺乳動物、特別是人類之病狀的治療，且包括：(a)抑制該病狀，亦即，停滯其發展；及/或(b)減輕該病狀，亦即，使該病狀消退。
如本文中所用，「預防」或「防治」包含對於哺乳動物、特別是人類之亞臨床病狀之防治性治療，旨在降低臨床病狀發生之幾率。防治性療法之患者係基於已知與普通群體相比較會增加罹患臨床病狀之 風險的因素來選擇。「預防」療法可分成(a)一級防治及(b)二級防治。一級防治定義為對於尚未呈現臨床病狀之個體的治療，而二級防治定義為防止相同或相似臨床病狀之二次發生。
如本文中所用，「風險降低」包含療法降低臨床病狀發生之發生率。因此，一級及二級防治療法為風險降低之實例。
「治療有效量」擬包括當單獨或組合投與時有效抑制及/或拮抗PAR4及/或防治或治療本文所列病症的本發明化合物之量。當組合使用時，該術語係指產生防治或治療效果的活性成分之組合量，不管是組合、依序還是同時投藥。
如本文中所用，術語「血栓症」係指在血管內血栓之形成或存在，其可引起由該血管供血之組織之缺血或梗塞。如本文中所用，術語「栓塞」係指由凝塊或外來物質引起的動脈突然堵塞，該凝塊或外來物質係由血流帶至其堆積部位。如本文中所用，術語「血栓栓塞」係指由來自堵塞另一血管之初始部位之血流所運載之血栓形成物質引起的血管阻塞。術語「血栓栓塞病症」必然伴有「血栓」與「栓塞」病症(如上文所定義)。
如本文中所用，術語「血栓栓塞病症」包括動脈心血管血栓栓塞病症、靜脈心血管或腦血管血栓栓塞病症，及心臟腔室中或周圍循環中之血栓栓塞病症。如本文中所用，術語「血栓栓塞病症」亦包括選自(但不限於)以下之特定病症：不穩定心絞痛或其他急性冠狀動脈症候群、心房纖維性顫動、初發或復發心肌梗塞、缺血性猝死、短暫性缺血性發作、中風、動脈粥樣硬化、周圍動脈閉塞性疾病、靜脈血栓症、深靜脈血栓症、血栓靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓症、腦動脈血栓症、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞，以及由醫療植入物、裝置或使血液暴露於促進血栓形成之人工表面之程序引起的血栓症。醫療植入物或裝置包括(但不限於)：瓣膜假體、人工瓣膜、留置導管、支架、 血液氧合器、分流器、血管介入口、心室輔助裝置及人工心臟或心室及血管植入物。該等程序包括(但不限於)：心肺繞道、經皮冠狀動脈介入術及血液透析。在另一實施例中，術語「血栓栓塞病症」包括急性冠狀動脈症候群、中風、深靜脈血栓症及肺栓塞。
在另一實施例中，本發明包括一種用於治療血栓栓塞病症之方法，其中該血栓栓塞病症係選自不穩定心絞痛、急性冠狀動脈症候群、心房纖維性顫動、心肌梗塞、短暫性缺血性發作、中風、動脈粥樣硬化、周圍動脈閉塞性疾病、靜脈血栓症、深靜脈血栓症、血栓靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓症、腦動脈血栓症、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞，以及由醫療植入物、裝置或使血液暴露於促進血栓形成之人工表面之程序引起的血栓症。在另一實施例中，本發明提供一種用於治療血栓栓塞病症之方法，其中該血栓栓塞病症係選自急性冠狀動脈症候群、靜脈血栓症、心房纖維性顫動及由醫療植入物及裝置引起的血栓症。
在另一實施例中，本發明包括一種用於血栓栓塞病症之一級預防的方法，其中該血栓栓塞病症係選自不穩定心絞痛、急性冠狀動脈症候群、心房纖維性顫動、心肌梗塞、缺血性猝死、短暫性缺血性發作、中風、動脈粥樣硬化、周圍動脈閉塞性疾病、靜脈血栓症、深靜脈血栓症、血栓靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓症、腦動脈血栓症、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞，以及由醫療植入物、裝置或使血液暴露於促進血栓形成之人工表面之程序引起的血栓症。在另一實施例中，本發明提供一種用於血栓栓塞病症之一級預防的方法，其中該血栓栓塞病症係選自急性冠狀動脈症候群、靜脈血栓症及由醫療植入物及裝置引起的血栓症。
在另一實施例中，本發明包括一種用於血栓栓塞病症之二級預防的方法，其中該血栓栓塞病症係選自不穩定心絞痛、急性冠狀動脈症 候群、心房纖維性顫動、復發心肌梗塞、短暫性缺血性發作、中風、動脈粥樣硬化、周圍動脈閉塞性疾病、靜脈血栓症、深靜脈血栓症、血栓靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓症、腦動脈血栓症、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞，以及由醫療植入物、裝置或使血液暴露於促進血栓形成之人工表面之程序引起的血栓症。在另一實施例中，本發明提供一種用於血栓栓塞病症之二級預防的方法，其中該血栓栓塞病症係選自急性冠狀動脈症候群、中風、心房纖維性顫動及靜脈血栓症。
如本文中所用，術語「中風」係指由頸總動脈、頸內動脈或腦內動脈中之閉塞性血栓症所引起之栓塞性中風或動脈粥樣化血栓性中風
應注意，血栓症包括血管閉塞(例如，在繞道後)及再閉塞(例如，在經皮經管腔冠狀動脈血管成形術期間或之後)。血栓栓塞性病症可由包括(但不限於)以下之病況引起：動脈粥樣硬化、手術或手術併發症、長期固定、動脈纖維性顫動、先天性血栓形成傾向、癌症、糖尿病、藥物或激素之作用及妊娠併發症。
血栓栓塞病症常常與動脈粥樣硬化患者有關。動脈粥樣硬化之風險因素包括(但不限於)雄性、高血壓、脂質病症及糖尿病。動脈粥樣硬化之風險因素同時為動脈粥樣硬化併發症(亦即，血栓栓塞病症)之風險因素。
類似地，動脈纖維性顫動常常與血栓栓塞病症有關。動脈纖維性顫動及隨後之血栓栓塞病症的風險因素包括心血管疾病、風濕性心臟病、非風濕性二尖瓣疾病、高血壓性心血管疾病、慢性肺病及各種各樣的心臟異常以及甲狀腺中毒症。
糖尿病常常與動脈粥樣硬化及血栓栓塞病症相關。較為常見之2型糖尿病的風險因素包括(但不限於)家族史、肥胖症、身體不活動、人種/種族、先前降低之空腹葡萄糖或葡萄糖耐受性測試、妊娠期糖尿病史或分娩「巨大兒」、高血壓、低HDL膽固醇及多囊卵巢症候 群。
血栓症已與多種腫瘤類型相關，例如胰臟癌、乳癌、腦腫瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃腸惡性疾病及霍奇金(Hodgkins)或非霍奇金淋巴瘤。近期之研究表明，血栓症患者發生癌症之頻率反映了在普通群體中特定癌症類型發生之頻率。(Levitan,N.等人，Medicine(Baltimore),78(5)：285-291(1999)；Levine M.等人，N.Engl.J.Med.,334(11)：677-681(1996)；Blom,J.W.等人，JAMA,293(6)：715-722(2005)。)因此，與血栓症有關之最常見癌症對於男性而言為前列腺癌、結腸直腸癌、腦癌及肺癌，且對於女性而言為乳癌、卵巢癌及肺癌。觀測到癌症患者之靜脈血栓栓塞(VTE)發生率相當高。不同腫瘤類型之間VTE之發生率不同很可能與患者群體之選擇有關。有血栓症風險之癌症患者可具有以下風險因素中任一者或全部：(i)癌症之階段(亦即，轉移之存在)；(ii)中央靜脈導管之存在；(iii)手術及抗癌療法，包括化學療法；及(iv)激素及抗血管生成藥物。因此，常見之臨床實踐為對患有晚期腫瘤之患者給予肝素或低分子量肝素以防治血栓栓塞病症。FDA已批准多種低分子量肝素製劑用於該等適應症。
如本文中所用，術語「醫藥組合物」意謂含有至少一種治療或生物活性劑且適於投與患者之任何組合物。該等調配物中之任一者均可由此項技術之熟知且接受之方法製備。參看例如，Gennaro,A.R.編，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，Mack Publishing Co.,Easton,Pa.(2000)。
本發明包括投與個體醫藥組合物，該醫藥組合物包括結合於PAR4且抑制PAR4裂解及/或信號傳導之化合物(在本文中稱為「PAR4拮抗劑」或「治療性化合物」)。
本發明化合物可以諸如錠劑、膠囊(其各包括持續釋放或定時釋放調配物)、丸劑、粉劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、懸浮液、糖漿及乳 液之口服劑型來投與。其亦可以靜脈內(團注或灌注)、腹膜內、皮下或肌肉內形式來投與，全部使用一般熟習醫藥技術者所熟知之劑型。其可單獨投與，但一般將與基於所選投藥途徑及標準醫藥實踐所選擇之醫藥載劑一起投與。
PAR4拮抗劑之較佳劑量為生物活性劑量。生物活性劑量為將抑制PAR4裂解及/或信號傳導且具有抗血栓作用之劑量。理想的情況是，PAR4拮抗劑能夠降低PAR4活性，使其比未經處理之對照程度低至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或超過100%。血小板中PAR4之含量係藉由此項技術中已知之任何方法量測，包括例如受體結合分析、血小板聚集、血小板活化分析(例如藉由FACS觀測之p-選擇素表現)、西方墨點法(Western blot)或使用PAR4裂解敏感性抗體進行之ELISA分析。或者，藉由評估PAR4所引起之細胞信號傳導(例如鈣移動或其他第二信使分析)來量測PAR4之生物活性。
在一些實施例中，PAR4化合物之治療有效量較佳為約小於100mg/kg、50mg/kg、10mg/kg、5mg/kg、1mg/kg或小於1mg/kg。在一個更佳之實施例中，PAR4化合物之治療有效量小於5mg/kg。在一個最佳之實施例中，PAR4化合物之治療有效量小於1mg/kg。熟習此項技術者將認識到，有效劑量取決於投藥途徑及賦形劑使用而變化。
本發明化合物可以鼻內形式經由局部使用適合鼻內媒劑，或經由經皮途徑使用經皮皮膚貼片來投與。當以經皮遞送系統之形式投與時，劑量之投與在整個劑量方案中當然將為連續而非間歇性的。
化合物通常與關於預定投藥形式(亦即，口服錠劑、膠囊、酏劑、糖漿及其類似物)適當選擇且與習知醫藥實踐一致之適合醫藥稀釋劑、賦形劑或載劑(在本文中統稱為醫藥載劑)混合投與。
舉例而言，對於以錠劑或膠囊形式經口投藥，活性藥物組分可與 口服無毒的醫藥學上可接受之惰性載劑組合，該載劑諸如有乳糖、澱粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露糖醇、山梨糖醇及其類似物；對於以液體形式經口投藥，口服藥物組分可與任何口服無毒的醫藥學上可接受之惰性載劑組合，該載劑諸如有乙醇、甘油、水及其類似物。此外，需要時或必要時，亦可將適合黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑併入混合物中。適合黏合劑包括澱粉；明膠；天然糖，諸如葡萄糖或β-乳糖；玉米甜味劑；天然及合成膠，諸如阿拉伯膠(acacia)、黃芪膠(tragacanth)或海藻酸鈉；羧甲基纖維素；聚乙二醇；蠟；及其類似物。此等劑型中所使用之潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及其類似物。崩解劑包括(但不限於)澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、三仙膠(xanthan gum)及其類似物。
本發明化合物亦可以脂質體遞送系統之形式投與，諸如單層小微脂粒、單層大微脂粒及多層微脂粒。脂質體可由諸如膽固醇、硬脂醯胺或磷脂醯膽鹼之多種磷脂形成。
本發明化合物亦可與作為靶向性藥物載劑之可溶聚合物偶合。該等聚合物可包括聚乙烯吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺-苯酚、聚羥乙基天冬醯胺苯酚或聚氧化乙烯-經棕櫚醯基殘基取代之聚離胺酸。此外，本發明化合物可與以下可用於達成藥物之受控釋放的一類生物可降解聚合物偶合：例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸與聚乙醇酸之共聚物、聚ε-已內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯，及水凝膠之交聯或兩性嵌段共聚物。
適於投藥之劑型(醫藥組合物)每劑量單位可含有約1毫克至約100毫克之活性成分。在此等醫藥組合物中，活性成分以組合物之總重量計通常將以約0.5-95重量%之量存在。
明膠膠囊可含有活性成分及諸如乳糖、澱粉、纖維素衍生物、硬 脂酸鎂、硬脂酸及其類似物之粉末狀載劑。可使用類似稀釋劑來製造壓縮錠劑。錠劑與膠囊可製造為持續釋放產品形式以提供藥物在數小時之時期內的連續釋放。壓縮錠劑可經糖衣包覆或薄膜包覆以掩蓋任何令人不快之味道且保護錠劑免受大氣影響，或經腸溶衣包覆以使其在胃腸道中選擇性崩解。
經口投與之液體劑型可含有著色劑及調味劑以增加患者接受度。
一般而言，水、適合油、生理食鹽水、右旋糖(葡萄糖)水溶液及相關糖溶液及二醇(諸如丙二醇或聚乙二醇)為適於非經腸溶液之載劑。用於非經腸投與之溶液可含有活性成分之水溶性鹽、適合穩定劑，且必要時含有緩衝物質。單獨或組合之諸如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸之抗氧化劑為適合穩定劑。亦使用檸檬酸及其鹽以及EDTA鈉鹽。另外，非經腸溶液可含有防腐劑，諸如氯化苯甲烴銨、對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯及氯丁醇。
適合醫藥載劑描述於Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company(此領域中之標準參考版本)中。
用於投與本發明化合物之代表性適用醫藥劑型可說明如下：
膠囊
可藉由各以100毫克粉末狀活性成分、150毫克乳糖、50毫克纖維素及6毫克硬脂酸鎂填充標準兩件式硬明膠膠囊來製備大量單位膠囊。
軟明膠膠囊
可製備活性成分於可消化之油(諸如大豆油、棉籽油或橄欖油)中之混合物且藉助於正排量泵(positive displacement pump)注入明膠內以形成含有100毫克活性成分之軟明膠膠囊。膠囊應經洗滌且乾燥。
錠劑
可藉由習知程序製備錠劑，以使劑量單位為100毫克活性成分、 0.2毫克膠態二氧化矽、5毫克硬脂酸鎂、275毫克微晶纖維素、11毫克澱粉及98.8毫克乳糖。可塗覆適當包衣來增加可口性或延遲吸收。
分散液
可藉由熟習此項技術者已知之方法製備供經口投藥之經噴霧乾燥之分散液。
注射劑
可藉由將1.5重量%之活性成分於10體積%丙二醇及水中攪拌來製備適於藉由注射投與之非經腸組合物。溶液應當用氯化鈉配製成等張溶液且滅菌。
懸浮液
可製備用於經口投藥之水性懸浮液，以使每5mL含有100mg細粉狀活性成分、200mg羧甲基纖維素鈉、5mg苯甲酸鈉、1.0g山梨糖醇溶液(U.S.P.)及0.025mL香蘭素。
在兩種或兩種以上前述第二治療劑與式I、IA、IB、IC、ID、IE或IF之化合物，較佳選自實例中之一者的化合物一起投與之情況下，考慮到該等治療劑當組合投與時具有加和或協同作用，故典型日劑量中每一組分之量及典型劑型一般可相對於藥劑在單獨投與時之常用劑量有所降低。
具體言之，當以單一劑量單位形式提供時，在組合之活性成分之間有可能存在化學相互作用。為此，當將實例之化合物與第二治療劑組合於單一劑量單位中時，其經調配以使得雖然活性成分組合於單一劑量單位中，但活性成分之間之物理接觸減至最少(亦即，減少)。舉例而言，一種活性成分可經腸溶衣包覆。藉由將活性成分中之一者包覆腸溶衣，不僅可使組合之活性成分之間的接觸最少，而且亦可控制此等組分中之一者在胃腸道中之釋放以使得此等組分中之一者不在胃中釋放而是在腸中釋放。一種活性成分亦可包覆可實現在整個胃腸道 中之持續釋放且亦用以使組合之活性成分之間的物理接觸減至最少的物質。此外，持續釋放之組分可另外包覆腸溶衣以使得此組分之釋放僅在腸中發生。又一方法將涉及調配組合產物，其中一種組分包覆持續及/或腸釋放之聚合物，且另一種組分亦包覆聚合物(諸如低黏度等級之羥丙基甲基纖維素(HPMC)或此項技術中已知之其他適當材料，以進一步分隔活性組分。聚合物包覆用來形成與其他組分之相互作用的另一屏障。
一旦提供本發明，則使本發明之組合產品之組分(無論是以單一劑型投與還是以獨立形式但以相同方式同時投與)之間之接觸最少的此等以及其他方式對熟習此項技術者而言將為顯而易知的。
另外，本文揭示之某些化合物可作為其他化合物之代謝物使用。因此，在一個實施例中，化合物可以實質上純之化合物形式(其亦可隨後併入醫藥組合物中)使用或可以代謝物(其在投與該化合物之前藥之後產生)形式使用。在一個實施例中，化合物可以代謝物形式使用，以用於治療如本文所述之病症。
本發明之PAR4拮抗劑之活性可在多種活體外分析中量測。例示性分析顯示於以下實例中。
FLIPR分析係用於量測本發明之PAR4拮抗劑活性的一種例示性活體外分析。在此分析中，藉由PAR4促效劑誘導表現PAR4之細胞中的細胞內鈣移動且監測鈣移動。參看例如實例A。
AYPGKF為一種已知之PAR4促效劑。替代性PAR4促效劑為H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2。如下文實例B中所示，在FLIPR分析中，驗證H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2為PAR4促效劑。使用AYPGKF對比H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2來進行約180種化合物之IC50值的並行比較。結果證實兩種分析之間存在強相關性。此外，在FLIPR 分析中，H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2相比AYPGKF具有改良之促效劑活性，其EC50值為AYPGKF之EC50的1/10。H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2可使用熟習此項技術者熟知之方法合成。
FLIPR分析亦可用作計數器篩選(counterscreen)以測試在表現PAR1及PAR4之細胞株中之促效劑活性或PAR1拮抗劑活性。PAR1拮抗劑活性可藉由化合物抑制由PAR1促效劑肽SFLLRN或其他PAR1促效劑肽誘導之鈣移動的能力來測試。
如實例C中所示，可在活體外測試本發明化合物抑制由γ-凝血酶誘導之血小板聚集的能力。γ-凝血酶(α-凝血酶之蛋白水解產物，其不再與PAR1相互作用)選擇性裂解且活化PAR4(Soslau,G.等人，「Unique pathway of thrombin-induced platelet aggregation mediated by glycoprotein Ib」,J.Biol.Chem.,276：21173-21183(2001))。血小板聚集可以96孔微型板聚集分析格式或使用標準血小板聚集計監測。該聚集分析亦可用於測試化合物抑制由PAR4促效劑肽、PAR1促效劑肽、ADP或血栓素類似物U46619誘導之血小板聚集的選擇性。
實例D為一種α-凝血酶誘導之血小板聚集分析。α-凝血酶使PAR1及PAR4活化。本發明之選擇性PAR4拮抗劑，即實例3化合物抑制血小板聚集之能力係使用標準光學血小板聚集計量測。實例3化合物對α-凝血酶誘導之血小板聚集之抑制作用顯示於圖1A及1B中。該等資料在此項技術中首次顯示，單獨PAR4拮抗劑可有效抑制血小板聚集。PAR4拮抗劑抑制血小板之程度至少與先前關於PAR1拮抗劑所描述者相當。
實例E為一種組織因子誘導之血小板聚集分析。此分析中之條件模擬在血栓形成期間之生理事件。在此分析中，人PRP中之血小板聚集係藉由添加組織因子及CaCl2引發。組織因子(外在凝血級聯之引發 劑)在人動脈粥樣硬化斑塊中極高。在動脈粥樣硬化部位處血液暴露於組織因子將引起凝血酶之穩固產生且誘導阻塞性血栓之形成。
本發明之PAR4拮抗劑防治血栓症之功效亦可在多種活體內分析中量測。可提供血栓症及止血模型以測試本發明之PAR4拮抗劑作為抗血栓劑之有效性的例示性哺乳動物包括(但不限於)天竺鼠及靈長類動物。相關功效模型包括(但不限於)電解損傷誘發之頸動脈血栓症、FeCl3誘發之頸動脈血栓症及動靜脈旁路血栓症。可使用腎(kidney)出血時間、腎臟(renal)出血時間及其他出血時間量測模型可評估本發明中所述之抗血栓劑的出血風險。實例G描述了食蟹獼猴動脈血栓症之活體內模型。可在此模型中測試本發明化合物抑制由頸動脈電解損傷誘導之血栓形成的能力。在此模型中之功效實證支持了本發明之PAR4拮抗劑用於治療血栓栓塞疾病之效用。
分析 材料 1)PAR1及PAR4促效劑肽
SFFLRR為一種已知之高親和力PAR1選擇性促效劑肽。(參考：Seiler,S.M.,「Thrombin receptor antagonists」,Seminars in Thrombosis and Hemostasis,22(3)：223-232(1996)。)合成PAR4促效劑肽AYPGKF且H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2。H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2在FLIPR分析(H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2之EC50為8μM且AYPGKF之EC50為60μM)中且在經洗滌血小板聚集分析(H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2之EC50為0.9μM且AYPGKF之EC50為12μM)中顯示相比AYPGKF改良之PAR4促效劑活性。
2)表現PAR4之細胞
穩定表現PAR4之HEK293細胞係藉由人F2R23 cDNA表現載體轉染之標準方法或藉由Athersys Inc.(Cleveland,OH)之RAGE技術產生且基於mRNA表現之PAR4蛋白質表現來選擇。使用FLIPR®(螢光成像讀板器(Fluorometric Imaging Plate Reader)；Molecular Devices Corp.)，該等細胞對PAR4促效劑肽誘導之細胞內鈣升高展現功能性反應。該等細胞表現內源性PAR1且可在用PAR1促效劑肽刺激後引起鈣信號。使細胞在杜貝卡氏改良型伊格氏培養基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium，DMEM)(Invitrogen,Carlsbad,CA)、10% FBS、1% PSG、3μg/ml嘌呤黴素(puromycin)及25nM甲胺喋呤(Methotrexate))中在37℃下於5% CO2存在下生長。
3)製備富含血小板之血漿(PRP)
將人血以每9ml血液1ml之比率收集於3.8%檸檬酸鈉中。藉由以170g離心14分鐘來分離富含血小板之血漿。
4)製備經洗滌血小板(WP)
將人血以每10ml血液1.4ml之比率收集於ACD(85mM檸檬酸三鈉、78mM檸檬酸、110mM D-葡萄糖，pH 4.4)中。藉由以170g離心14分鐘來分離PRP且藉由以1300g離心6分鐘使血小板進一步集結成粒。用10ml含有1mg/ml牛血清白蛋白之ACD洗滌血小板一次。將血小板以約2.5×108/ml再懸浮於台羅德氏緩衝液(Tyrode's Buffer)(137mM NaCl、2mM KCl、1.0mM MgCl2、1mM CaCl2、5mM葡萄糖、20mM HEPES pH 7.4)中。
實例A 在表現PAR4之HEK293細胞中進行之FLIPR分析
藉由使用FDSS6000(日本Hamamatsu Photonics)，用fluo-4監測H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2誘導之細胞內鈣移動來測試本發明之PAR4拮抗劑在表現PAR4之細胞中的活性。亦進行 針對促效劑活性及PAR1拮抗劑活性之計數器篩選。簡言之，在實驗前24小時，將HEK293 EBNA PAR4純系20664.1J細胞接種於塗有聚D-離胺酸之黑色、透明底384孔板(Greiner Bio-One,Monroe,NC)中。將細胞以20,000個細胞/孔接種於20μl生長培養基中且在37℃及5% CO2下培育隔夜。分析時，用40μl 1x漢克氏緩衝生理食鹽水溶液(Hank's Buffered Saline Solution，HBSS)(含10mM HEPES)更換培養基且於FDSS上添加20μl亦在1X HBSS緩衝液中稀釋之各種濃度的測試化合物及0.67% DMSO最終濃度，用於量測促效劑。接著細胞在室溫下培育30分鐘，隨後在FDSS上添加20μl促效劑肽，用於量測拮抗劑。照例使用促效劑肽H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2用於PAR4拮抗劑篩選或使用SFFLRR用於PAR1計數器篩選，以確保在該分析中在EC50(對於H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2為約2.5μM且對於SFFLRR為600nM)下有反應。
實例B H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2作為PAR4促效劑之驗證
為了驗證H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2在FLIPR分析中作為PAR4促效劑，使用AYPGKF對比H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2，平行比較約180種化合物之IC50值。結果證實兩種分析之間存在強相關性(斯皮爾曼氏秩相關性係數(Spearman's rank correlation coefficient)rho=0.7760,p<0.0001)。在HEK293細胞中FLIPR分析之相關性係藉由與經洗滌血小板分析之直接分析關聯性來證實。約200種化合物在AYPGKF FLIPR分析中之IC50值與其在AYPGKF經洗滌血小板聚集分析中之結果呈強相關性(斯皮爾曼氏秩相關係數rho=0.836,p<0.001)。使用H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2比較FLIPR及經洗滌血小板數據可 獲得類似結果。
實例C γ凝血酶誘導之血小板聚集分析
以96孔微板聚集分析格式測試本發明化合物抑制由γ-凝血酶誘導之血小板聚集的能力。簡言之，在室溫下，在不同濃度化合物存在下，將PRP或經洗滌血小板懸浮液(100μl)預培育5分鐘。藉由約10-50nM γ凝血酶(Haematologic Technologies,Essex Junction,VT)引發聚集，每日進行滴定以達到80%血小板聚集。將1 U/mL雷夫丹(Refludan)(Berlex,Montville,NJ)添加至γ凝血酶樣品中以防止由殘留α-凝血酶污染誘導之PAR1活化。接著將板置放於37℃ Molecular Devices(Sunnyvale,CA)SPECTRAMAX® Plus Plate Reader中。將板混合10秒，之後在405nM下進行第一次讀取且在每次讀取之間相差50秒，持續15分鐘。用SOFTMAX® 4.71軟體收集資料。該板亦包括未經處理之對照樣品，其用作ODmax，而不含血小板之緩衝液為ODmin。藉由用作為100%聚集值之ODmin減去ODmax來測定血小板聚集。在實驗樣品中，用最小值減去觀測之透射率且接著與100%聚集值比較來測定聚集百分比。IC50值係使用Excel Fit軟體測定。
亦採用聚集分析，藉由使用SFFLRR(針對PAR1)、膠原蛋白(Chrono-Log,Havertown,PA；針對膠原蛋白受體)、ADP(針對P2Y1及P2Y12)以及U46619(Cayman Chemical,Ann Arbor,MI；針對血栓素受體)，來測試化合物針對其他血小板受體之選擇性。
實例D α-凝血酶誘導之血小板聚集分析
使用人類經洗滌血小板測試PAR4拮抗劑抑制由α-凝血酶誘導之血小板聚集的能力。將實例3與經洗滌血小板一起預培育20分鐘。藉由在1000rpm攪拌速度下，添加1.5nM α-凝血酶(Haematologic Technologies,Essex Junction,VT)至300μl經洗滌血小板中來引發聚集。使用光學血小板聚集計(Chrono-Log,Havertown,PA)來監測血小板聚集且量測在6分鐘時之曲線下面積(AUC)。使用媒劑對照物計算IC50作為0%抑制。計算出實例3抑制血小板聚集之IC50值為5nM(n=3)(圖1A及1B)。
實例E 組織因子誘導之血小板聚集分析
可在組織因子驅使之聚集分析中測試PAR1或PAR4拮抗劑抑制由內源性凝血酶誘導之血小板聚集的能力。藉由添加CaCl2及重組人組織因子來引發聚集，該重組人組織因子經由活化血漿中之凝血路徑來產生凝血酶。亦將50μg/ml抗凝血劑(諸如玉米胰蛋白酶抑制劑；Haematologic Technologies,Essex Junction,VT)及PEFABLOC® FG(Centerchem,Norwalk,CT)添加至樣品中以防止在研究期間纖維蛋白凝塊之形成。使用包括光學血小板聚集計或阻抗血小板聚集計在內之標準儀器來監測血小板聚集。
實例F
下表展示了採用在FLIPR分析及血小板聚集分析(PRP分析)中測試之各種本發明化合物所獲得的結果。如上文所指示，FLIPR分析(一種活體外分析)量測了如實例A中所述測試的化合物之PAR4拮抗劑活性。PRP分析(一種活體外分析)量測了如實例C中所述在血漿蛋白及凝血酶促效劑存在下測試之化合物的PAR4拮抗劑分析。
實例G 食蟹獼猴之電解損傷誘發之頸動脈血栓症模型
在本研究中使用健康食蟹獼猴。該等猴係自其他藥物動力學及藥效學研究退出且具有至少4週之清除期。
在研究當天，實驗前1至2小時，經口投與化合物或媒劑。接著藉由肌肉內投與0.2mg/kg阿托品(atropine)、5mg/kg Telazol®(替來他明(tiletamine)/唑拉西泮(zolazepam))及0.1mg/kg氫化嗎啡酮(hydromorphone)使猴鎮靜以便於置放氣管內導管。將靜脈內導管置放於左側頭靜脈中以投與流體，從而防止脫水。接著對動物投與吸入性麻醉劑異氟烷(isoflurane)(1-5%起效)及氧氣，使其吸收氧氣且置放於恆溫控制之加熱墊上以將體溫維持在37℃。使用吸入性異氟烷及氧氣，在手術平面維持全身麻醉。將導管插入左側肱動脈以記錄血壓及心率。監測血壓及心率以維持生命體征。
猴頸動脈血栓症模型係基於兔動脈血栓症模型，如Wong等人(Wong PC,Crain EJ,Knabb RM,Meade RP,Quan ML,Watson CA,Wexler RR,Wright MR及Slee AM.Nonpeptide factor Xa inhibitors：II.Antithrombotic evaluation in a rabbit model of electrically induced carotid artery thrombosis.J Pharmacol Exp Ther 295：212-8,2002.)中所述。藉由使用外部不鏽鋼製雙極電極以10 mA電刺激頸動脈5分鐘來誘發血栓症。用適當尺寸的Transonic液流探針及Transonic血管周流量計(TS420型，Transonic Systems Inc.,Ithaca,NY)來量測頸部血流量。連續記錄90分鐘時間以監測血栓症誘發之阻塞。藉由流量-時間曲線下面積來量測積分之頸部血流量。其表示為總對照頸部血流量之百分比，此將為對照血流量已連續維持90分鐘時的結果。此外，亦自受損動脈移除血栓，在稱量紙上作兩次印跡以移出殘留流體，並稱重。圖1C顯示了在食蟹獼猴電誘導之動脈血栓模型中用實例3進行之 劑量反應實驗的結果，展現了PAR4拮抗劑之活體內抗血栓功效。
儘管顯而易知本文所揭示之申請案之實施例特別適於實現上文所陳述之目的，但應理解，熟習此項技術者可實施多種修改及其他實施例，且預期所附申請專利範圍涵蓋在本申請案之真實精神及範疇內之所有該等修改及實施例。

Claims (31)

  1. 一種式I化合物， 或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中：W為O或S；R0為R1或R1a；Y為S或-CR8=CR9-；R1係獨立選自由以下組成之群：鹵基，C1-C4烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C4環烷基，C1-C4烷氧基，C1-C2烷氧基-C1-C2烷基，四氫呋喃-2-基；C1-C4烷硫基，C1-C4烷基NH-，(C1-C4烷基)2N-，鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或 Cl，鹵基-C3-C4環烷基，鹵基-C1-C2烷氧基，及鹵基-C1-C2烷硫基；R1a係獨立選自由以下組成之群：H，鹵基，C1-C4烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C4環烷基，C1-C4烷氧基，C1-C2烷氧基-C1-C2烷基，四氫呋喃-2-基；C1-C4烷硫基，C1-C4烷基NH-，(C1-C4烷基)2N-，鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl，鹵基-C3-C4環烷基，鹵基-C1-C2烷氧基，及鹵基-C1-C2烷硫基；R8及R9係獨立選自由以下組成之群：H，鹵基，C1-C4烷基， C1-C4烷氧基，鹵基-C1-C2烷基，鹵基-C1-C2烷氧基，CN，及OH；其限制條件為R1a、R8及R9中至少一者不為H；R2係選自由以下組成之群：H，鹵基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，及氰基；X1係選自由CH、N或CR10組成之群；X2、X3及X4係獨立選自CR3或N；R3係選自由以下組成之群：H；C1-C4烷基；C2-C4烯基；C2-C4炔基；C1-C4烷氧基；C1-C4烷硫基；鹵基；OH；CN；OCF3；OCHF2；OCH2F；C1-C2烷氧基-C1-C2烷氧基；鹵基-C1-C3烷基，其含有1至5個鹵素；苯甲氧基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基；及-(CH2)n 1-苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基；R4及R5係獨立選自H及C1-C6烷基，或R4及R5可與其所連接之碳連在一起形成C3-C7環烷基環； 為含有至少一個O、N或S原子之5員雜芳基環；R6係選自由以下組成之群：H；鹵基；OCF3；OCHF2；OH；CN；NO2；NR11R12；COOH；C1-C4烷氧基羰基；(C=O)NR11R12；C1-C4烷基磺醯基；S(=O)2NR11R12；及C1-C5烷基，其經0至7個獨立選自以下之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、OH、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、二-C1-C4烷基胺基苯基-C1-C4烷基、(二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基)-C1-C4烷基、二-C1-C4烷基胺基、C3-C6環烷基及C1-C4烷硫基，或R6為B-D-，其中D為連接基，其係選自：單鍵，-O-，-S-， C1-C4伸烷基，其經0至4個獨立選自鹵基或OH之基團取代，C1-C4伸烷氧基，C1-C4伸烷硫基，C1-C4伸烷氧基-C1-C4伸烷基，C1-C4伸烷硫基-C1-C4伸烷基，-S-C1-C4伸烷基，-O-C1-C4伸烷基，C2-C6伸烯基，且 B係選自由以下組成之群：C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、氰基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14及5-6員雜芳基，5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14、5-6員雜芳基及(CH2)苯基，4至10員雜環基，其含有碳原子及1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基；側氧基；-(CHR13)n 1-5或6員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；NR13S(O)R14；NR13SO2R14；-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1- C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；OH；羥基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；鹵基-C1-C4烷氧基；二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基；NR11R12；氰基；C1-C4烷基；鹵基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基-C1-C4烷基羰基；C6-C10芳基羰基；C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基；COOR14；SO2R14；(C=O)NR11R12；SO2NR11R12；N(R13)(C=O)NR11R12；N(R13)(C=O)OR14；N(R13)(C=O)R14；O(C=O)NR11R12；O(C=O)OR14；O(C=O)R14；(C=O)OR14；及C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12、CF3、OCF3及CF2CH3；C3-C6環烷基，其可含有不飽和度，經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C6-C10芳基、COOH、側氧基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12、NR11R12及C1-C4烷基；及C5-C11螺環烷基，其可含有不飽和度且視情況含有1至3個選自O、N或S之雜原子，且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基、C6-C10芳基及C1-C4烷基；R11及R12在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H，C1-C4烷基，鹵基-C1-C4烷基，C2-C4烯基， C2-C4炔基，-(CR14R14)n 1-苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，-(CHR13)n 1-C3-C6環烷基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基，C1-C4烷基羰基胺基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷基胺基苯基，羥基-C1-C4烷基，氰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基，C1-C4烷基羰基，苯基羰基；C1-C4烷氧基羰基胺基-C1-C4烷基羰基， 二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基羰基，胺基-C1-C4烷基羰基，4至10員雜環基-羰基，且或者，R11及R12當連接至同一氮時，組合形成4至8員雜環，其含有碳原子且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基，且含有0至2個選自N、NR13、O及S(O)p之額外雜原子；R13在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基及-(CH2)苯基；R14在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H；C1-C6烷基；鹵基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基羰基胺基；(C6-C10芳基羰基胺基)；(5至10員雜芳基羰基胺基)；及-(CH2)n 1苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，R7係選自由以下組成之群：H、鹵基、羥基、側氧基、C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及鹵基-C1-C4烷氧基；或R6及R7可與其所連接之碳連在一起形成C6-C10芳基環；R10係選自由以下組成之群：C1-C4烷基、鹵基、C1-C4烷氧基，及含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C2烷基，其中鹵基為F或Cl；n1在每次出現時選自0、1、2、3、4或5；且p在每次出現時選自0、1及2。
  2. 如請求項1所定義之化合物，其中： W為O或S；R0為R1或R1a；Y為S或-CR8=CR9-；R1係獨立選自由以下組成之群：鹵基，C1-C4烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C4環烷基，C1-C4烷氧基，C1-C2烷氧基-C1-C2烷基，四氫呋喃-2-基；C1-C4烷硫基，鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl，鹵基-C3-C4環烷基，鹵基-C1-C2烷氧基，及鹵基-C1-C2烷硫基；R1a係獨立選自由以下組成之群：H，鹵基，C1-C4烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C4環烷基，C1-C4烷氧基，C1-C2烷氧基-C1-C2烷基， 四氫呋喃-2-基；C1-C4烷硫基，鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl，鹵基-C3-C4環烷基，鹵基-C1-C2烷氧基，及鹵基-C1-C2烷硫基；R8及R9係獨立選自由以下組成之群：H，鹵基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵基-C1-C2烷基，鹵基-C1-C2烷氧基，及OH；其限制條件為R1a、R8及R9中至少一者不為H；R2係選自由以下組成之群：H，鹵基，C1-C4烷基，及C1-C4烷氧基；X1係選自由CH、N或CR10組成之群；X2、X3及X4係獨立選自CR3或N；R3係選自由以下組成之群：H；C1-C4烷基；C2-C4烯基；C2-C4炔基；C1-C4烷氧基；C1-C4烷硫基；鹵基；OH；CN；OCF3；C1-C2烷氧基-C1-C2烷氧基；鹵基-C1-C3烷基，其含有1至5個鹵素；苯甲氧基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群 之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基；及-(CH2)n 1-苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基；R4及R5係獨立選自H及C1-C6烷基，或R4及R5可與其所連接之碳連在一起形成C3-C7環烷基環； 為含有至少一個O、N或S原子之5員雜芳基環；R6係選自由以下組成之群：H；鹵基；OCF3；OCHF2；OH；CN；NO2；NR11R12；COOH；C1-C4烷氧基羰基；(C=O)NR11R12；C1-C4烷基磺醯基；及C1-C5烷基，其經0至7個獨立選自以下之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、OH、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、二-C1-C4-烷基胺基苯基-C1-C4烷基、(二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基)-C1-C4烷基、二-C1-C4烷基胺基、C3-C6環烷基及C1-C4烷硫基，或R6為B-D-，其中D為連接基，其係選自：單鍵，-O-，-S-， C1-C4伸烷基，其經0至4個獨立選自鹵基或OH之基團取代， C1-C4伸烷氧基，C1-C4伸烷硫基，C1-C4伸烷氧基-C1-C4伸烷基，C1-C4伸烷硫基-C1-C4伸烷基，C2-C6伸烯基，且B係選自由以下組成之群：C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14及5-6員雜芳基，5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14、5-6員雜芳基及(CH2)苯基，4至10員雜環基，其含有碳原子及1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基；側氧基；-(CHR13)n 1-5或6員雜芳基，其經0至3 個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；NR13S(O)R14；NR13SO2R14；-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；OH；羥基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；鹵基-C1-C4烷氧基；二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基；NR11R12；氰基；C1-C4烷基；鹵基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基-C1-C4烷基羰基；C6-C10芳基羰基；C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基；COOR14；SO2R14；(C=O)NR11R12；SO2NR11R12；N(R13)(C=O)NR11R12；N(R13)(C=O)OR14；N(R13)(C=O)R14；O(C=O)NR11R12；O(C=O)OR14；O(C=O)R14；(C=O)OR14；及C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12、CF3、OCF3及CF2CH3；C3-C6環烷基，其可含有不飽和度，經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C6-C10芳基、COOH、側氧基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12及C1-C4烷基；及C5-C11螺環烷基，其可含有不飽和度且視情況含有1至3個選自O、N或S之雜原子，且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基、C6-C10芳基及C1-C4烷基；R11及R12在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H， C1-C4烷基，鹵基-C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，-(CR14R14)n1-苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，-(CHR13)n 1-C3-C6環烷基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，羥基-C1-C4烷基，氰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基，C1-C4烷基羰基，苯基羰基； C1-C4烷氧基羰基胺基-C1-C4烷基羰基，二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基羰基，胺基-C1-C4烷基羰基，4至10員雜環基-羰基，且或者，R11及R12當連接至同一氮時，組合形成4至8員雜環，其含有碳原子且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基，且含有0至2個選自N、NR13、O及S(O)p之額外雜原子；R13在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基及-(CH2)苯基；R14在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H；C1-C6烷基；鹵基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基羰基胺基；(C6-C10芳基羰基胺基)；(5至10員雜芳基羰基胺基)；及-(CH2)n 1苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，R7係選自由以下組成之群：H、鹵基、羥基、側氧基、C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及鹵基-C1-C4烷氧基；R10係選自由以下組成之群：C1-C4烷基、鹵基、C1-C4烷氧基，及含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C2烷基，其中鹵基為F或Cl；n1在每次出現時選自0、1、2、3、4或5；且p在每次出現時選自0、1及2。
  3. 如請求項1所定義之化合物，其中： W為O或S；R0為R1或R1a；Y為S或-CR8=CR9-；R1係獨立選自由以下組成之群：鹵基，C1-C4烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C4環烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl，鹵基-C3-C4環烷基，鹵基-C1-C2烷氧基，及鹵基-C1-C2烷硫基；R1a係獨立選自由以下組成之群：H，鹵基，C1-C4烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C4環烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl，鹵基-C3-C4環烷基， 鹵基-C1-C2烷氧基，及鹵基-C1-C2烷硫基；R8及R9係獨立選自由以下組成之群：H，鹵基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵基-C1-C2烷基，及鹵基-C1-C2烷氧基；其限制條件為R1a、R8及R9中至少一者不為H；R2係選自由以下組成之群：H，鹵基，及C1-C4烷基；X1係選自由CH、N或CR10組成之群；X2、X3及X4係獨立選自CR3或N；R3係選自由以下組成之群：H；C1-C4烷基；C2-C4烯基；C2-C4炔基；C1-C4烷氧基；C1-C4烷硫基；鹵基；OH；CN；OCF3；C1-C2烷氧基-C1-C2烷氧基；鹵基-C1-C3烷基，其含有1至5個鹵素；及-(CH2)n 1-苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基；R4及R5係獨立選自H及C1-C6烷基，或R4及R5可與其所連接之碳連在一起形成C3-C7環烷基環； 為含有至少一個O、N或S原子之5員雜芳基環；R6係選自由以下組成之群：H；鹵基；OCF3；OCHF2；OH；CN；NO2；NR11R12；COOH；C1-C4烷氧基羰基；(C=O)NR11R12；及C1-C5烷基，其經0至7個獨立選自以下之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、OH、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、二-C1-C4-烷基胺基苯基-C1-C4烷基、(二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基)-C1-C4烷基、二-C1-C4烷基胺基、C3-C6環烷基及C1-C4烷硫基，或R6為B-D-，其中D為連接基，其係選自：單鍵，-O-，-S-， C1-C4伸烷基，其經0至4個獨立選自鹵基或OH之基團取代，C1-C4伸烷氧基，C1-C4伸烷硫基，C2-C6伸烯基，且B係選自由以下組成之群：C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷 基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14及5-6員雜芳基，5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14、5-6員雜芳基及(CH2)苯基，4至10員雜環基，其含有碳原子及1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基；側氧基；-(CHR13)n 1-5或6員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；NR13S(O)R14；NR13SO2R14；-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；OH；羥基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；鹵基-C1-C4烷氧基；二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基；NR11R12；氰基；C1-C4烷基；鹵基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基-C1-C4烷基羰基；C6-C10芳基羰基；C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基；COOR14；SO2R14； (C=O)NR11R12；SO2NR11R12；N(R13)(C=O)NR11R12；N(R13)(C=O)OR14；N(R13)(C=O)R14；O(C=O)NR11R12；O(C=O)OR14；O(C=O)R14；(C=O)OR14；及C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12、CF3、OCF3及CF2CH3；C3-C6環烷基，其可含有不飽和度，經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C6-C10芳基、COOH、側氧基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12及C1-C4烷基；及C5-C11螺環烷基，其可含有不飽和度且視情況含有1至3個選自O、N或S之雜原子，且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基、C6-C10芳基及C1-C4烷基；R11及R12在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H，C1-C4烷基，鹵基-C1-C4烷基，C2-C4烯基，-(CR14R14)n 1-苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，-(CHR13)n 1-C3-C6環烷基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基， -(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，羥基-C1-C4烷基，氰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基，C1-C4烷基羰基，苯基羰基；C1-C4烷氧基羰基胺基-C1-C4烷基羰基，二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基羰基，胺基-C1-C4烷基羰基，4至10員雜環基-羰基，且或者，R11及R12當連接至同一氮時，組合形成4至8員雜環，其含有碳原子且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基，且含有0至2個選自N、NR13、O及S(O)p之額外雜原子；R13在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基及-(CH2)苯基； R14在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H；C1-C6烷基；鹵基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基羰基胺基；(C6-C10芳基羰基胺基)；及-(CH2)n 1苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，R7係選自由以下組成之群：H、鹵基、羥基、側氧基、C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C4烷基，及C1-C4烷氧基；R10係選自由以下組成之群：C1-C4烷基、鹵基、及含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C2烷基，其中鹵基為F或Cl；n1在每次出現時選自0、1、2、3或4；且p在每次出現時選自0、1及2。
  4. 如請求項1所定義之化合物，其中：W為O；R0為R1或R1a；Y為S或-CR8=CR9-；R1係獨立選自由以下組成之群：鹵基，C1-C4烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C4環烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl， 及鹵基-C3-C4環烷基；R1a係獨立選自由以下組成之群：H，鹵基，C1-C4烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C4環烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl，及鹵基-C3-C4環烷基；R8及R9係獨立選自由以下組成之群：H，鹵基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，及鹵基-C1-C2烷基；其限制條件為R1a、R8及R9中至少一者不為H；R2係選自由以下組成之群：H，鹵基，及C1-C4烷基；X1係選自由CH、N或CR10組成之群； X2、X3及X4係獨立選自CR3；R3係選自由以下組成之群：H；C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；C1-C4烷硫基；鹵基；OH；CN；OCF3；C1-C2烷氧基-C1-C2烷氧基；鹵基-C1-C3烷基，其含有1至5個鹵素；及-(CH2)n 1-苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基；R4及R5係獨立地選自H及C1-C6烷基；為含有至少一個O、N或S原子之5員雜芳基環；R6係選自由以下組成之群：H；鹵基；OCF3；OCHF2；OH；CN；NO2；NR11R12；C1-C4烷氧基羰基；(C=O)NR11R12；及C1-C5烷基，其經0至7個獨立選自以下之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、OH、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、二-C1-C4-烷基胺基苯基-C1-C4烷基、(二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基)-C1-C4烷基、二-C1-C4烷基胺基、C3-C6環烷基及C1-C4烷硫基，或R6為B-D-，其中D為連接基，其係選自：單鍵，-O-，-S-， C1-C4伸烷基，其經0至4個獨立選自鹵基或OH之基團取代， C1-C4伸烷氧基，C2-C6伸烯基，且B係選自由以下組成之群：C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14及5-6員雜芳基，5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14、5-6員雜芳基及(CH2)苯基，4至10員雜環基，其含有碳原子及1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基；側氧基；-(CHR13)n 1-5或6員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；NR13S(O)R14；NR13SO2R14；-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其 經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；OH；羥基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；鹵基-C1-C4烷氧基；二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基；NR11R12；氰基；C1-C4烷基；鹵基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基-C1-C4烷基羰基；C6-C10芳基羰基；C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基；COOR14；SO2R14；(C=O)NR11R12；SO2NR11R12；N(R13)(C=O)NR11R12；N(R13)(C=O)OR14；N(R13)(C=O)R14；O(C=O)NR11R12；O(C=O)OR14；O(C=O)R14；(C=O)OR14；及C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12、CF3、OCF3及CF2CH3；C3-C6環烷基，其可含有不飽和度，經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C6-C10芳基、COOH、側氧基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12及C1-C4烷基；及C5-C11螺環烷基，其可含有不飽和度且視情況含有1至3個選自O、N或S之雜原子，且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基、C6-C10芳基及C1-C4烷基；R11及R12在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H，C1-C4烷基，鹵基-C1-C4烷基，C2-C4烯基， -(CR14R14)n 1-苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，-(CHR13)n 1-C3-C6環烷基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，羥基-C1-C4烷基，氰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基，C1-C4烷基羰基，苯基羰基；C1-C4烷氧基羰基胺基-C1-C4烷基羰基，及二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基羰基，或者，R11及R12當連接至同一氮時，組合形成4至8員雜環，其含有碳原子且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵 基、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基，且含有0至2個選自N、NR13、O及S(O)p之額外雜原子；R13在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基及-(CH2)苯基；R14在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H；C1-C6烷基；鹵基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基羰基胺基；及-(CH2)n 1苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，R7係選自由以下組成之群：H、鹵基、羥基、側氧基、C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，及含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C4烷基；R10係選自由以下組成之群：C1-C4烷基、鹵基、及含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C2烷基，其中鹵基為F或Cl；n1在每次出現時選自0、1、2或3；且p在每次出現時選自0、1及2。
  5. 如請求項1所定義之化合物，其中：W為O；R0為R1或R1a；Y為S或-CR8=CR9-；R1係獨立選自由以下組成之群：鹵基，C1-C4烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基， C3-C4環烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，及鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl；R1a係獨立選自由以下組成之群：H，鹵基，C1-C4烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C4環烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，及鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl；R8及R9係獨立選自由以下組成之群：H，鹵基，C1-C4烷基，及鹵基-C1-C2烷基；其限制條件為R1a、R8及R9中至少一者不為H；R2係選自由以下組成之群：H，鹵基，及C1-C4烷基；X1係選自由CH、N或CR10組成之群；X2、X3及X4係獨立選自CR3； R3係選自由以下組成之群：H；C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；C1-C4烷硫基；鹵基；OH；CN；OCF3；鹵基-C1-C3烷基，其含有1至5個鹵素；及-(CH2)n 1-苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基；R4及R5係獨立地選自H及C1-C6烷基；為含有至少一個O、N或S原子之5員雜芳基環；R6係選自由以下組成之群：H；鹵基；OCF3；OCHF2；OH；NR11R12；C1-C4烷氧基羰基；(C=O)NR11R12；及C1-C5烷基，其經0至7個獨立選自以下之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、OH、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、二-C1-C4-烷基胺基苯基-C1-C4烷基、(二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基)-C1-C4烷基、二-C1-C4烷基胺基、C3-C6環烷基及C1-C4烷硫基，或R6為B-D-，其中D為連接基，其係選自：單鍵，-O-，-S-， C1-C4伸烷基，其經0至4個獨立選自鹵基或OH之基團取代，C2-C6伸烯基，且 B係選自由以下組成之群：C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14及5-6員雜芳基，5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14、5-6員雜芳基及(CH2)苯基，4至10員雜環基，其含有碳原子及1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基；側氧基；-(CHR13)n 1-5或6員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；NR13S(O)R14；NR13SO2R14；-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3； OH；羥基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；鹵基-C1-C4烷氧基；二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基；NR11R12；氰基；C1-C4烷基；鹵基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基-C1-C4烷基羰基；C6-C10芳基羰基；C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基；COOR14；SO2R14；(C=O)NR11R12；SO2NR11R12；N(R13)(C=O)NR11R12；N(R13)(C=O)OR14；N(R13)(C=O)R14；O(C=O)NR11R12；O(C=O)OR14；O(C=O)R14；(C=O)OR14；及C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12、CF3、OCF3及CF2CH3；及C3-C6環烷基，其可含有不飽和度，經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C6-C10芳基、COOH、側氧基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12及C1-C4烷基；R11及R12在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H，C1-C4烷基，鹵基-C1-C4烷基，C2-C4烯基，-(CR14R14)n 1-苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，-(CHR13)n 1C3-C6環烷基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、 OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，羥基-C1-C4烷基，氰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基，C1-C4烷基羰基，及苯基羰基；或者，R11及R12當連接至同一氮時，組合形成4至8員雜環，其含有碳原子且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基，且含有0至2個選自N、NR13、O及S(O)p之額外雜原子；R13在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基及-(CH2)苯基；R14在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H；C1-C6烷基；鹵基-C1-C4烷基；及-(CH2)n 1苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷 基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，R7係選自由以下組成之群：H、鹵基、側氧基、C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，及含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C4烷基；R10係選自由以下組成之群：C1-C4烷基、鹵基、及含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C2烷基，其中鹵基為F或Cl；n1在每次出現時選自0、1、2或3；且p在每次出現時選自0、1及2。
  6. 如請求項1所定義之化合物，其中：W為O；R0為R1或R1a；Y為S或-CR8=CR9-；R1係獨立選自由以下組成之群：鹵基，C1-C4烷基，C2-C3烯基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，及鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl；R1a係獨立選自由以下組成之群：H，鹵基，C1-C4烷基，C2-C3烯基，C1-C4烷氧基， C1-C4烷硫基，及鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl；R8及R9係獨立選自由以下組成之群：H，鹵基，C1-C4烷基，及鹵基-C1-C2烷基；其限制條件為R1a、R8及R9中至少一者不為H；R2係選自由以下組成之群：H，鹵基，及C1-C4烷基；X1係選自由CH或CR10組成之群；X2、X3及X4係獨立選自CR3；R3係選自由以下組成之群：H；C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；C1-C4烷硫基；鹵基；OH；鹵基-C1-C3烷基，其含有1至5個鹵素；及-(CH2)n 1-苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基；R4及R5係獨立地選自H及C1-C6烷基；為含有至少一個O、N或S原子之5員雜芳基環；R6係選自由以下組成之群：H；鹵基；OH；NR11R12；C1-C4烷氧基羰基；(C=O)NR11R12；及C1-C5烷基，其經0至7個獨立選自以下之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、OH、羥基-C1-C4烷 基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、二-C1-C4-烷基胺基苯基-C1-C4烷基、(二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基)-C1-C4烷基、二-C1-C4烷基胺基、C3-C6環烷基及C1-C4烷硫基，或R6為B-D-，其中D為連接基，其係選自：單鍵，-O-， C1-C4伸烷基，其經0至4個獨立選自鹵基或OH之基團取代，C2-C6伸烯基，且B係選自由以下組成之群：C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14及5-6員雜芳基，5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷 基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14、5-6員雜芳基及(CH2)苯基，4至10員雜環基，其含有碳原子及1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基；側氧基；-(CHR13)n 1-5或6員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；NR13S(O)R14；NR13SO2R14；-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；OH；羥基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；鹵基-C1-C4烷氧基；二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基；NR11R12；氰基；C1-C4烷基；鹵基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基-C1-C4烷基羰基；C6-C10芳基羰基；C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基；COOR14；SO2R14；(C=O)NR11R12；SO2NR11R12；N(R13)(C=O)NR11R12；N(R13)(C=O)OR14；N(R13)(C=O)R14；O(C=O)NR11R12；O(C=O)OR14；O(C=O)R14；(C=O)OR14；及C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12、CF3、OCF3及CF2CH3；及C3-C6環烷基，其可含有不飽和度，經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳 基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C6-C10芳基、COOH、側氧基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12及C1-C4烷基；R11及R12在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H，C1-C4烷基，鹵基-C1-C4烷基，C2-C4烯基，-(CR14R14)n 1-苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，-(CHR13)n 1-C3-C6環烷基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，羥基-C1-C4烷基，氰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基，及 C1-C4烷氧基羰基；或者，R11及R12當連接至同一氮時組合形成4至8員雜環，其含有碳原子且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基，且含有0至2個選自N、NR13、O及S(O)p之額外雜原子；R13在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基及-(CH2)苯基；R14在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H；C1-C6烷基；及-(CH2)n 1苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，R7係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，及含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C4烷基；R10係選自由以下組成之群：C1-C4烷基、鹵基、及含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C2烷基，其中鹵基為F或Cl；n1在每次出現時選自0、1、2或3；且p在每次出現時選自0、1及2。
  7. 如請求項1所定義之化合物，其中：W為O；R0為R1或R1a；Y為S或-CR8=CR9-；R1係獨立選自由以下組成之群：鹵基， C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，及鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl；R1a係獨立選自由以下組成之群：H，鹵基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，及鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl；R8及R9係獨立選自由以下組成之群：H，C1-C4烷基，及鹵基-C1-C2烷基；其限制條件為R1a、R8及R9中至少一者不為H；R2係選自由以下組成之群：H，及鹵基；X1係選自由CH或CR10組成之群；X2、X3及X4係獨立選自CR3；R3係選自由以下組成之群：H；C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；C1-C4烷硫基；鹵基；鹵基-C1-C3烷基，其含有1至5個鹵素；及-(CH2)n 1-苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰 基；R4及R5係獨立地選自H及C1-C6烷基； 為含有至少一個O、N或S原子之5員雜芳基環；R6係選自由以下組成之群：H；鹵基；NR11R12；C1-C4烷氧基羰基；(C=O)NR11R12；及C1-C5烷基，其經0至7個獨立選自以下之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、OH、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、二-C1-C4-烷基胺基苯基-C1-C4烷基、(二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基)-C1-C4烷基、二-C1-C4烷基胺基、C3-C6環烷基及C1-C4烷硫基，或R6為B-D-，其中D為連接基，其係選自：單鍵，-O-， C1-C4伸烷基，其經0至4個獨立選自鹵基或OH之基團取代，C2-C6伸烯基，且B係選自由以下組成之群：C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14及5-6員雜芳基， 5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14、5-6員雜芳基及(CH2)苯基，4至10員雜環基，其含有碳原子及1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基；側氧基；-(CHR13)n 1-5或6員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；NR13S(O)R14；NR13SO2R14；-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；OH；羥基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；鹵基-C1-C4烷氧基；二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基；NR11R12；氰基；C1-C4烷基；鹵基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基-C1-C4烷基羰基；C6-C10芳基羰基；C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基；COOR14；SO2R14；(C=O)NR11R12；SO2NR11R12；N(R13)(C=O)NR11R12；N(R13)(C=O)OR14；N(R13)(C=O)R14；O(C=O)NR11R12；O(C=O)OR14；O(C=O)R14；(C=O)OR14；及C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1- C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12、CF3、OCF3及CF2CH3；及C3-C6環烷基，其可含有不飽和度，經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C6-C10芳基、COOH、側氧基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12及C1-C4烷基；R11及R12在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H，C1-C4烷基，鹵基-C1-C4烷基，C2-C4烯基，-(CR14R14)n 1-苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，-(CHR13)n 1-C3-C6環烷基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基， 羥基-C1-C4烷基，氰基-C1-C4烷基，及C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；或者，R11及R12當連接至同一氮時，組合形成4至8員雜環，其含有碳原子且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基，且含有0至2個選自N、NR13、O及S(O)p之額外雜原子；R13在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H及C1-C6烷基；R14在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H；C1-C6烷基；及-(CH2)n 1苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，R7係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基，及含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C4烷基；R10係選自由以下組成之群：C1-C4烷基、鹵基、及含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C2烷基，其中鹵基為F或Cl；n1在每次出現時選自0、1、2或3；且p在每次出現時選自0、1及2。
  8. 如請求項1所定義之化合物，其中：W為O；R0為R1或R1a；Y為S或-CR8=CR9-；R1係獨立選自由以下組成之群： C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，及鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl；R1a係獨立選自由以下組成之群：H，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，及鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl；R8及R9係獨立選自由以下組成之群：H，C1-C4烷基，及鹵基-C1-C2烷基；其限制條件為R1a、R8及R9中至少一者不為H；R2為H；X1係選自由CH組成之群；X2、X3及X4係獨立選自CR3；R3係選自由以下組成之群：H；C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；鹵基；鹵基-C1-C3烷基，其含有1至5個鹵素；及-(CH2)n 1-苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基；R4及R5係獨立地選自H及C1-C6烷基； 為含有至少一個O、N或S原子之5員雜芳基環； R6係選自由以下組成之群：H；鹵基；NR11R12；C1-C4烷氧基羰基；(C=O)NR11R12；及C1-C5烷基，其經0至7個獨立選自以下之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、OH、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、二-C1-C4-烷基胺基苯基-C1-C4烷基、(二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基)-C1-C4烷基、二-C1-C4烷基胺基、C3-C6環烷基及C1-C4烷硫基，或R6為B-D-，其中D為連接基，其係選自：單鍵，-O-， ，及C1-C4伸烷基，其經0至4個獨立選自鹵基或OH之基團取代；B係選自由以下組成之群：C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14及5-6員雜芳基，5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷 基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14、5-6員雜芳基及(CH2)苯基，4至10員雜環基，其含有碳原子及1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基；側氧基；-(CHR13)n 1-5或6員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；NR13S(O)R14；NR13SO2R14；-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；OH；羥基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；鹵基-C1-C4烷氧基；二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基；NR11R12；氰基；C1-C4烷基；鹵基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基-C1-C4烷基羰基；C6-C10芳基羰基；C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基；COOR14；SO2R14；(C=O)NR11R12；SO2NR11R12；N(R13)(C=O)NR11R12；N(R13)(C=O)OR14；N(R13)(C=O)R14；O(C=O)NR11R12；O(C=O)OR14；O(C=O)R14；(C=O)OR14；及C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12、CF3、OCF3及CF2CH3；及C3-C6環烷基，其可含有不飽和度，經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳 基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C6-C10芳基、COOH、側氧基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12及C1-C4烷基；R11及R12在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H，C1-C4烷基，鹵基-C1-C4烷基，C2-C4烯基，-(CR14R14)n 1-苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，-(CHR13)n 1-C3-C6環烷基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基，羥基-C1-C4烷基，及氰基-C1-C4烷基；或者，R11及R12當連接至同一氮時，組合形成4至8員雜環，其含有碳原子且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6員雜芳基、 OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基，且含有0至2個選自N、NR13、O及S(O)p之額外雜原子；R13在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H及C1-C6烷基；R14在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H；C1-C6烷基；及-(CH2)n 1苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，R7係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基，及含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C4烷基；n1在每次出現時選自0、1、2或3；且p在每次出現時選自0、1及2。
  9. 如請求項1所定義之化合物，其中：W為O；R0為R1或R1a；Y為S或-CR8=CR9-；R1係獨立選自由以下組成之群：C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，及鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl；R1a係獨立選自由以下組成之群：H，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，及 鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl；R8及R9係獨立選自由以下組成之群：H，C1-C4烷基，及鹵基-C1-C2烷基；其限制條件為R1a、R8及R9中至少一者不為H；R2為H；X1係選自由CH組成之群；X2、X3及X4係獨立選自CR3；R3係選自由以下組成之群：H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵基，及含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C3烷基；R4及R5係獨立地選自H及C1-C6烷基； 為含有至少一個O、N或S原子之5員雜芳基環；R6係選自由以下組成之群：H；鹵基；NR11R12；C1-C4烷氧基羰基；及C1-C5烷基，其經0至7個獨立選自以下之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、OH、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、二-C1-C4-烷基胺基苯基-C1-C4烷基、(二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基)-C1-C4烷基、二-C1-C4烷基胺基、C3-C6環烷基及C1-C4烷硫基，或R6為B-D-，其中D為連接基，其係選自：單鍵，-O-，，及C1-C4伸烷基，其經0至4個獨立選自鹵基或OH之基團取代； B係選自由以下組成之群：C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14及5-6員雜芳基，5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14、5-6員雜芳基及(CH2)苯基，4至10員雜環基，其含有碳原子及1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基；側氧基；-(CHR13)n 1-5或6員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；NR13S(O)R14；NR13SO2R14；-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3； OH；羥基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；鹵基-C1-C4烷氧基；二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基；NR11R12；氰基；C1-C4烷基；鹵基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基-C1-C4烷基羰基；C6-C10芳基羰基；C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基；COOR14；SO2R14；(C=O)NR11R12；SO2NR11R12；N(R13)(C=O)NR11R12；N(R13)(C=O)OR14；N(R13)(C=O)R14；O(C=O)NR11R12；O(C=O)OR14；O(C=O)R14；(C=O)OR14；及C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12、CF3、OCF3及CF2CH3；及C3-C6環烷基，其可含有不飽和度，經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C6-C10芳基、COOH、側氧基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12及C1-C4烷基；R11及R12在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H，C1-C4烷基，鹵基-C1-C4烷基，-(CR14R14)n 1-苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，-(CHR13)n 1-C3-C6環烷基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基， -(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，羥基-C1-C4烷基，及氰基-C1-C4烷基；或者，R11及R12當連接至同一氮時，組合形成4至8員雜環，其含有碳原子且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基；R13在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H及C1-C6烷基；R14在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H；C1-C6烷基；及-(CH2)n 1苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，R7係選自由以下組成之群：H、鹵基、C1-C4烷基，及含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C4烷基；且n1在每次出現時選自0、1或2。
  10. 如請求項1所定義之化合物，其中：W為O或S；R0為R1或R1a；Y為S或-CR8=CR9-； R1係獨立選自由以下組成之群：鹵基，C1-C4烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C4環烷基，C1-C4烷氧基，C1-C2烷氧基-C1-C2烷基，四氫呋喃-2-基；C1-C4烷硫基，鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl，鹵基-C3-C4環烷基，鹵基-C1-C2烷氧基，及鹵基-C1-C2烷硫基；R1a係獨立選自由以下組成之群：H，鹵基，C1-C4烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C4環烷基，C1-C4烷氧基，C1-C2烷氧基-C1-C2烷基，四氫呋喃-2-基；C1-C4烷硫基，鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl， 鹵基-C3-C4環烷基，鹵基-C1-C2烷氧基，及鹵基-C1-C2烷硫基；R8及R9係獨立選自由以下組成之群：H，鹵基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵基-C1-C2烷基，及鹵基-C1-C2烷氧基；其限制條件為R1a、R8及R9中至少一者不為H；R2係選自由以下組成之群：H，鹵基，C1-C3烷基，及C1-C2烷氧基；X1係選自由CH、N或CR10組成之群；X2、X3及X4係獨立選自CR3或N；R3係選自由以下組成之群：H；C1-C4烷基；C2-C4烯基；C2-C4炔基；C1-C4烷氧基；C1-C4烷硫基；鹵基；OH；CN；OCF3；C1-C2烷氧基-C1-C2烷氧基；鹵基-C1-C3烷基，其含有1至5個鹵素；苯甲氧基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基；及-(CH2)n 1-苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、 CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基；R4及R5係獨立選自H及C1-C6烷基，或R4及R5可與其所連接之碳連在一起形成C3-C7環烷基環；為含有至少一個O、N或S原子之5員雜芳基環；R6係選自由以下組成之群：H；鹵基；OCF3；OCHF2；OH；CN；NO2；NR11R12；COOH；C1-C4烷氧基羰基；(C=O)NR11R12；C1-C4烷基磺醯基；及C1-C5烷基，其經0至7個獨立選自以下之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、OH、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、二-C1-C4-烷基胺基苯基-C1-C4烷基、(二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基)-C1-C4烷基、二-C1-C4烷基胺基、C3-C6環烷基及C1-C4烷硫基，或R6為B-D-，其中D為連接基，其係選自：單鍵，-O-，-S-， C1-C4伸烷基，其經0至4個獨立選自鹵基或OH之基團取代，C1-C4伸烷氧基，C1-C4伸烷硫基，C1-C4伸烷氧基-C1-C4伸烷基，C1-C4伸烷硫基-C1-C4伸烷基， C2-C6伸烯基，且B係選自由以下組成之群：C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14及5-6員雜芳基，5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14、5-6員雜芳基及(CH2)苯基，4至10員雜環基，其含有碳原子及1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基；側氧基；-(CHR13)n 1-5或6員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；NR13S(O)R14；NR13SO2R14；-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1- C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；OH；羥基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；鹵基-C1-C4烷氧基；二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基；NR11R12；氰基；C1-C4烷基；鹵基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基-C1-C4烷基羰基；C6-C10芳基羰基；C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基；COOR14；SO2R14；(C=O)NR11R12；SO2NR11R12；N(R13)(C=O)NR11R12；N(R13)(C=O)OR14；N(R13)(C=O)R14；O(C=O)NR11R12；O(C=O)OR14；O(C=O)R14；(C=O)OR14；及C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12、CF3、OCF3及CF2CH3；C3-C6環烷基，其可含有不飽和度，經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C6-C10芳基、COOH、側氧基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12及C1-C4烷基；及C5-C11螺環烷基，其可含有不飽和度且視情況含有1至3個選自O、N或S之雜原子，且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基、C6-C10芳基及C1-C4烷基；R11及R12在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H，C1-C4烷基，鹵基-C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基， -(CR14R14)n 1-苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，-(CHR13)n 1-C3-C6環烷基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，羥基-C1-C4烷基，氰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基，C1-C4烷基羰基，苯基羰基；C1-C4烷氧基羰基胺基-C1-C4烷基羰基，二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基羰基，胺基-C1-C4烷基羰基，4至10員雜環基-羰基，且 或者，R11及R12當連接至同一氮時，組合形成4至8員雜環，其含有碳原子且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基，且含有0至2個選自N、NR13、O及S(O)p之額外雜原子；R13在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基及-(CH2)苯基；R14在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H；C1-C6烷基；鹵基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基羰基胺基；(C6-C10芳基羰基胺基)；(5至10員雜芳基羰基胺基)；及-(CH2)n 1苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，R7係選自由以下組成之群：H、鹵基、羥基、側氧基、C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及鹵基-C1-C4烷氧基；R10係選自由以下組成之群：C1-C4烷基、鹵基、C1-C4烷氧基，及含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C2烷基，其中鹵基為F或Cl；n1在每次出現時選自0、1、2、3、4或5；且p在每次出現時選自0、1及2。
  11. 如請求項1所定義之化合物，其中：W為O或S；R0為R1或R1a；Y為S或-CR8=CR9-；R1係獨立選自由以下組成之群： 鹵基，C1-C4烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C4環烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl，鹵基-C3-C4環烷基，鹵基-C1-C2烷氧基，及鹵基-C1-C2烷硫基；R1a係獨立選自由以下組成之群：H，鹵基，C1-C4烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C4環烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，鹵基-C1-C2烷基，其含有1至5個鹵素，其中鹵基為F或Cl，鹵基-C3-C4環烷基，鹵基-C1-C2烷氧基，及鹵基-C1-C2烷硫基；R8及R9係獨立選自由以下組成之群：H， 鹵基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵基-C1-C2烷基，及鹵基-C1-C2烷氧基；其限制條件為R1a、R8及R9中至少一者不為H；R2係選自由以下組成之群：H，氟，氯，及CH3；X1係選自由CH、N或CR10組成之群；X2、X3及X4係獨立選自CR3或N；R3係選自由以下組成之群：H、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、鹵基、OH、CN、OCF3，及含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C3烷基；R4及R5係獨立選自H及C1-C3烷基，或R4及R5可與其所連接之碳連在一起形成環丙基環； 為含有至少一個O、N或S原子之5員雜芳基環；R6係選自由以下組成之群：H；鹵基；OCF3；OCHF2；OH；CN；NO2；NR11R12；COOH；C1-C4烷氧基羰基；(C=O)NR11R12；及C1-C5烷基，其經0至7個獨立選自以下之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、OH、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、二-C1-C4-烷基胺基苯基-C1-C4烷基、(二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基)-C1-C4烷基、二-C1-C4烷 基胺基、C3-C6環烷基及C1-C4烷硫基，或R6為B-D-，其中D為連接基，其係選自：單鍵，-O-，-S-， C1-C4伸烷基，其經0至4個獨立選自鹵基或OH之基團取代，C1-C4伸烷氧基，C1-C4伸烷硫基，C2-C6伸烯基，且B係選自由以下組成之群：C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14及5-6員雜芳基，5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、鹵基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C3-C6環烷基、氰基、硝基、 NR11R12、OH、C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基、羥基-C1-C4烷基、COOR14、SO2R14、(C=O)NR11R12、SO2NR11R12、N(R13)(C=O)NR11R12、N(R13)(C=O)OR14、N(R13)(C=O)R14、NR13S(O)R14、NR13SO2R14、O(C=O)NR11R12、O(C=O)OR14、O(C=O)R14、(C=O)OR14、5-6員雜芳基及(CH2)苯基，4至10員雜環基，其含有碳原子及1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基；側氧基；-(CHR13)n 1-5或6員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；NR13S(O)R14；NR13SO2R14；-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3及CF2CH3；OH；羥基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；鹵基-C1-C4烷氧基；二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基；NR11R12；氰基；C1-C4烷基；鹵基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；C3-C6環烷基-C1-C4烷基羰基；C6-C10芳基羰基；C1-C4烷基羰氧基-C1-C4烷基；COOR14；SO2R14；(C=O)NR11R12；SO2NR11R12；N(R13)(C=O)NR11R12；N(R13)(C=O)OR14；N(R13)(C=O)R14；O(C=O)NR11R12；O(C=O)OR14；O(C=O)R14；(C=O)OR14；及C6-C10芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12、CF3、OCF3及CF2CH3；C3-C6環烷基，其可含有不飽和度，經0至3個獨立選自由 以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C6-C10芳基、COOH、側氧基、C1-C4烷氧基羰基、(C=O)NR11R12及C1-C4烷基；及C5-C11螺環烷基，其可含有不飽和度且視情況含有1至3個選自O、N或S之雜原子，且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基、C6-C10芳基及C1-C4烷基；R11及R12在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H，C1-C4烷基，鹵基-C1-C4烷基，C2-C4烯基，-(CR14R14)n 1-苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，-(CHR13)n 1-C3-C6環烷基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-4至10員雜環基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，-(CHR13)n 1-5至10員雜芳基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、羥基-C1-C4烷基及C1-C4烷基，二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基， 二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，羥基-C1-C4烷基，氰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基，C1-C4烷基羰基，苯基羰基；C1-C4烷氧基羰基胺基-C1-C4烷基羰基，二-C1-C4烷基胺基-C1-C4烷基羰基，胺基-C1-C4烷基羰基，4至10員雜環基-羰基，且或者，R11及R12當連接至同一氮時，組合形成4至8員雜環，其含有碳原子且經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6員雜芳基、OH、側氧基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基，且含有0至2個選自N、NR13、O及S(O)p之額外雜原子；R13在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基及-(CH2)苯基；R14在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H；C1-C6烷基；鹵基-C1-C4烷基；C1-C4烷氧基羰基胺基；(C6-C10芳基羰基胺基)；及-(CH2)n 1苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、環丙基、CF3、OCF3、5或6員雜芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4烷基胺基及氰基，R7係選自由以下組成之群：H、鹵基、羥基、側氧基、C1- C4烷基、羥基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C4烷基，及C1-C4烷氧基；R10係選自由以下組成之群：C1-C4烷基、鹵基、及含有1至5個鹵素之鹵基-C1-C2烷基，其中鹵基為F或Cl；n1在每次出現時選自0、1、2、3或4；且p在每次出現時選自0、1及2。
  12. 如請求項1所定義之化合物，其中該化合物係選自以下化合物：
  13. 如請求項1所定義之化合物，其中：Y為S或-CH=CH-；R1及R1a係選自由以下組成之群：CH3，SCH3，OCH3， CHF(CH3)，CF2(CH3)及CF3；X1為CH或N；X2及X4各自為CH；且X3為CR3，其中R3為OCH3、F或Cl；5員雜芳基環係選自由以下組成之群： B為 經取代苯基，其係選自由以下組成之群： 雜芳基，其係選自由以下組成之群： 雜環基，其係選自由以下組成之群： 及；及 環烷基，其為；且R7係選自H或C1-C4烷基。
  14. 如請求項1所定義之化合物，其中：R6係選自由以下組成之群：a)苯基或經取代苯基，其係選自由以下組成之群： b)雜環基，其係選自由以下組成之群： c)經取代雜環基，其係選自由以下組成之群： d)環烷基，其係選自由以下組成之群： e)雜芳基-C1-C3烷基，其為f)雜芳基，其係選自由以下組成之群： g)經取代雜芳基，其係選自由以下組成之群： h)鹵烷基，其為-CF3，i)鹵基，其為Br，j)烷氧基烷氧基烷基，其為-CH2OCH2CH2OCH3，k)烷基，其係選自-CH2CH3或CH3， l)芳基-C1-C3烷基，其係選自或m)H，n)-NR11R12，其係選自由以下組成之群： ；且R7係選自由H及C1-C4烷基組成之群。
  15. 如請求項1所定義之化合物，其中：Y為S；R1係獨立選自由以下組成之群：CH3， SCH3，OCH3，CHFCH3，CF2(CH3)及CF3；R1a係獨立選自由以下組成之群：Cl，CH3及OCH3；X1為CH或N；X2及X4各自為CH；及X3為CR3，其中R3為OCH3、F或Cl；R4及R5為H； R6係選自由以下組成之群：a)苯基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：氯、-CF3、氰基、-OCH3、-OCF3、-SO2CH3及(C=O)N(CH3)2；b)吡啶基或嘧啶基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：氟、氯、-CH3及-OCH3；及c)哌啶基、嗎啉基或硫嗎啉基，其經0至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：氟、OH、-CH3及-NH2；R7係選自由H及-CH3組成之群；且R8及R9各自為H。
  16. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 如請求項16之化合物，其為下式： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  18. 如請求項16之化合物，其為下式： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  19. 如請求項16之化合物，其為下式： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  20. 如請求項16之化合物，其為下式： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  21. 如請求項16之化合物，其為下式： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  22. 如請求項16之化合物，其為下式： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  23. 如請求項16之化合物，其為下式： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  24. 如請求項16之化合物，其為下式： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  25. 如請求項16之化合物，其為下式： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  26. 如請求項16之化合物，其為下式： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  27. 如請求項16之化合物，其為下式： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  28. 如請求項16之化合物，其為下式： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  29. 一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及可單獨使用或與另一治療劑組合使用之如請求項1至28中任一項所定義之化合物，或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  30. 一種如請求項1至28中任一項所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造供需要之患者治療血栓栓塞病症或者一級或二級預防血栓栓塞病症的藥劑，其中該血栓栓塞病症係選自由以下組成之群：動脈心血管血栓栓塞病症、靜脈心血管血栓栓塞病症、腦血管血栓栓塞病症及心臟腔室中或周圍循環中之血栓栓塞病症。
  31. 一種如請求項1至28中任一項所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造供抑制或預防需要之患者之血小板聚集之藥劑。
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