KR102098804B1 - 혈소판 응집을 치료하기 위한 프로테아제 활성화 수용체 4 (par4) 억제제로서의 이미다조티아디아졸 및 이미다조피라진 유도체 - Google Patents

혈소판 응집을 치료하기 위한 프로테아제 활성화 수용체 4 (par4) 억제제로서의 이미다조티아디아졸 및 이미다조피라진 유도체 Download PDF

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로랑스 뒤베
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엘던 스캇 프리스틀리
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 티아졸 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 에스테르 또는 용매화물 형태를 제공한다. 이들 화합물은 혈소판 응집의 억제제이며, 따라서 혈전색전성 장애를 치료 또는 예방하기 위한 의약으로서 사용될 수 있다.
<화학식 I>
Figure 112014103236699-pct01229

상기 식에서, W, Y, R0, R2, R4, R5, R6, R7, X1, X2, X3 및 X4는 본원에 정의된 바와 같고, 모든 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

혈소판 응집을 치료하기 위한 프로테아제 활성화 수용체 4 (PAR4) 억제제로서의 이미다조티아디아졸 및 이미다조피라진 유도체 {IMIDAZOTHIADIAZOLE AND IMIDAZOPYRAZINE DERIVATIVES AS PROTEASE ACTIVATED RECEPTOR 4 (PAR4) INHIBITORS FOR TREATING PLATELET AGGREGATION}
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2012년 4월 26일 및 2013년 3월 15일에 각각 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/638,577 및 61/787,680을 우선권 주장한다. 이들 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 혈전색전성 장애를 예방 또는 치료하는데 유용한 혈소판 응집의 신규 이미다조티아디아졸 및 이미다조피리다진 억제제를 제공한다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.
혈전색전성 질환은 항응고제, 예컨대 와파린 (쿠마딘(COUMADIN)®), 헤파린, 저분자량 헤파린 (LMWH) 및 합성 펜타사카라이드, 및 항혈소판제, 예컨대 아스피린 및 클로피도그렐 (플라빅스(PLAVIX)®)의 유용성에도 불구하고 선진국에서 주요 사망 원인으로 남아 있다.
현재 항혈소판 요법은 증가된 출혈 위험성 뿐만 아니라 부분적인 효능 (상대적으로 심혈관 위험의 감소가 20 내지 30% 범위)을 포함하는 한계를 갖는다. 따라서, 광범위한 혈전색전성 장애의 예방 및 치료를 위한 안전하고 효과적인 경구 또는 비경구 항혈전제를 발견하여 개발하는 것이 중요한 목표로 남아 있다.
알파-트롬빈은 혈소판 응집 및 탈과립화의 가장 강력한 공지된 활성화제이다. 혈소판의 활성화는 아테롬성혈전성 혈관 폐쇄에 인과적으로 수반된다. 트롬빈은 프로테아제 활성화 수용체 (PAR)라 불리는 G-단백질 연결된 수용체를 절단함으로써 혈소판을 활성화한다. PAR은 N-말단 세포외 도메인에 존재하는 그 자체의 잠재 리간드를 제공하며, 이는 단백질분해적 절단에 의해 비차폐되고, 이어서 수용체에 분자내 결합하여 신호전달을 유도한다 (테더드 리간드 메카니즘; 문헌 [Coughlin, S.R., Nature, 407:258-264 (2000)]). 단백질분해적 활성화시 새롭게 형성되는 N-말단의 서열을 모방한 합성 펩티드는 수용체 절단과는 독립적으로 신호전달을 유도할 수 있다. 혈소판은 아테롬성혈전성 사건의 핵심 수행자이다. 인간 혈소판은, 통상적으로 PAR1 및 PAR4로 지칭되는 적어도 2종의 트롬빈 수용체를 발현한다. PAR1의 억제제는 광범위하게 연구되어 왔고, 보라팍사르 및 아토팍사르를 비롯한 몇몇 화합물이 임상 시험의 마지막 단계까지 진행되었다. 최근에, ACS 환자에서의 트레이서(TRACER) III상 시험에서 보라팍사르는 심혈관 사건을 유의하게 감소시키지 못했지만, 주요 출혈 위험을 유의하게 증가시켰다 (문헌 [Tricoci, P. et al., N. Eng. J. Med., 366(1):20-33 (2012)]). 따라서, 증가된 효능을 갖고 출혈 부작용은 감소된 새로운 항혈소판제를 발견할 필요가 있다.
PAR4 억제제의 전임상 연구에 대한 몇몇 초기 보고서가 존재한다. 문헌 [Lee, F-Y. et al., "Synthesis of 1-Benzyl-3-(5'-hydroxymethyl-2'-furyl)indazole Analogues as Novel Antiplatelet Agents", J. Med. Chem., 44(22):3746-3749 (2001)]은 요약서에서 하기 화합물이 "프로테아제-활성화 수용체 유형 4 (PAR4)-의존성 혈소판 활성화의 선택적이고 강력한 억제제인 것으로 밝혀졌다"고 개시하고 있다.
Figure 112014103236699-pct00001
화합물 58은 또한 문헌 [Wu, C-C. et al., "Selective Inhibition of Protease-activated Receptor 4-dependent Platelet Activation by YD-3", Thromb. Haemost., 87:1026-1033 (2002)]에서 YD-3으로 지칭된다. 또한, 문헌 [Chen, H.S. et al., "Synthesis and platelet activity", J. Bioorg. Med. Chem., 16:1262-1278 (2008)]을 참조한다.
EP1166785 A1 및 EP0667345는 혈소판 응집의 억제제로서 유용한 다양한 피라졸 유도체를 개시하고 있다.
본 발명에 따른 이미다조티아디아졸 및 이미다조피리다진 화합물이 감마-트롬빈 유발된 혈소판 응집 검정에서 혈소판 응집을 억제하는 PAR4 길항제인 것으로 밝혀졌다. 또한, 본 발명의 화합물(들)은 알파-트롬빈 유발된 혈소판 응집 검정에서 혈소판 응집을 억제하고, 시노몰구스 원숭이에서의 동맥 혈전증 모델에서 혈전 형성을 억제하는 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명은 PAR4 길항제이고 혈소판 응집의 선택적 억제제로서 유용한, 신규 이미다조티아디아졸 유사체 및 이미다조피리다진 유사체 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 에스테르를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 에스테르를 제조하는 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 에스테르를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 혈전색전성 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 에스테르를 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전성 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 에스테르를 제공한다.
본 발명은 또한 혈전색전성 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 에스테르의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 분명해질 것이다.
도 1a는 1.5 nM 알파-트롬빈에 의해 자극된 인간 세척된 혈소판의 응집을 억제하는데 있어서 실시예 3의 유효성을 보여주는 그래프이다.
도 1b는 알파-트롬빈-유발된 혈소판 응집을 억제하는데 있어서 실시예 3의 IC50을 보여주는 그래프이다.
도 1c는 시노몰구스 원숭이 전해질 손상-유발된 경동맥 혈전증 모델에서 실시예 3의 항혈전 효능을 보여주는 그래프이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 화학식 I의 이미다조티아디아졸 또는 이미다조피리다진 화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112014103236699-pct00002
상기 식에서,
W는 O 또는 S이고;
R0은 R1 또는 R1a이고;
Y는 S 또는 -CR8=CR9-이고;
R1은 독립적으로
할로,
C1-C4 알킬,
C2-C3 알케닐,
C2-C3 알키닐,
C3-C4 시클로알킬,
C1-C4 알콕시,
C1-C2 알콕시-C1-C2 알킬,
테트라히드로푸란-2-일,
C1-C4 알킬티오,
C1-C4 알킬NH-,
(C1-C4 알킬)2N-,
1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬,
할로-C3-C4 시클로알킬,
할로-C1-C2 알콕시, 및
할로-C1-C2 알킬티오
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a는 독립적으로
H,
할로,
C1-C4 알킬,
C2-C3 알케닐,
C2-C3 알키닐,
C3-C4 시클로알킬,
C1-C4 알콕시,
C1-C2 알콕시-C1-C2 알킬,
테트라히드로푸란-2-일,
C1-C4 알킬티오,
C1-C4 알킬NH-,
(C1-C4 알킬)2N-,
1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬,
할로-C3-C4 시클로알킬,
할로-C1-C2 알콕시, 및
할로-C1-C2 알킬티오
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8 및 R9는 독립적으로
H,
할로,
C1-C4 알킬,
C1-C4 알콕시,
할로-C1-C2 알킬,
할로-C1-C2 알콕시,
CN, 및
OH
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단 R1a, R8 및 R9 중 적어도 1개는 H 이외의 것이고;
R2는
H,
할로,
C1-C4 알킬,
C1-C4 알콕시, 및
시아노
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1은 CH, N 또는 CR10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2, X3 및 X4는 독립적으로 CR3 또는 N으로부터 선택되고;
R3은 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, 할로, OH, CN, OCF3, OCHF2, OCH2F, C1-C2-알콕시-C1-C2-알콕시, 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C3-알킬; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 벤질옥시; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나, 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 C3-C7 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
Figure 112014103236699-pct00003
는 1개 이상의 O, N 또는 S 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 고리이고;
R6은 H, 할로, OCF3, OCHF2, OH, CN, NO2, NR11R12, COOH, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, C1-C4 알킬술포닐, S(=O)2NR11R12; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
R6은 B-D-이고, 여기서 D는
단일 결합,
-O-,
-S-,
Figure 112014103236699-pct00004
,
Figure 112014103236699-pct00005
,
할로 또는 OH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 기에 의해 치환된 C1-C4 알킬렌,
C1-C4 알킬렌옥시,
C1-C4 알킬렌티오,
C1-C4 알킬렌옥시-C1-C4-알킬렌,
C1-C4-알킬렌티오-C1-C4-알킬렌,
-S-C1-C4-알킬렌,
-O-C1-C4-알킬렌,
C2-C6 알케닐렌
으로부터 선택된 링커이고,
B는
할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, 시아노-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴,
할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 5-6-원 헤테로아릴, 및 (CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴,
탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 할로, 옥소; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 또는 6-원 헤테로아릴; NR13S(O)R14, NR13SO2R14; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴; OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, NR11R12, 시아노, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C4-알킬카르보닐, C6-C10 아릴카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴;
불포화를 함유할 수 있고, 할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C6-C10 아릴, COOH, 옥소, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, NR11R12 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C3-C6 시클로알킬; 및
불포화를 함유할 수 있고, O, N 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C6-C10 아릴, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C5-C11 스피로시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 및 R12는 독립적으로, 각 경우에,
H,
C1-C4 알킬,
할로-C1-C4-알킬,
C2-C4 알케닐,
C2-C4 알키닐,
할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CR14R14)n 1-페닐,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-C3-C6-시클로알킬,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 내지 10-원-헤테로아릴,
디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬,
C1-C4-알킬카르보닐아미노-C1-C4-알킬,
디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
디-C1-C4-알킬아미노페닐,
히드록시-C1-C4-알킬,
시아노-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시카르보닐,
C1-C4-알킬카르보닐,
페닐카르보닐,
C1-C4-알콕시카르보닐아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
4- 내지 10-원-헤테로시클릴-카르보닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
대안적으로, R11 및 R12는, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 할로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 탄소 원자, 및 N, NR13, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R13은 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬 및 -(CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬, 할로-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시카르보닐아미노, (C6-C10 아릴카르보닐아미노), (5- 내지 10-원 헤테로아릴카르보닐아미노); 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H, 할로, 히드록실, 옥소, C1-C4 알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 및 할로-C1-C4-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 C6-C10 아릴 고리를 형성할 수 있고;
R10은 C1-C4 알킬, 할로, C1-C4 알콕시, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n1은, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택되고;
p는, 각 경우에, 0, 1 및 2로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 W가 O인 화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R0이 R1 또는 R1a이고;
Y가 S 또는 -CR8=CR9-이고;
R1이 독립적으로
할로,
C1-C4 알콕시,
1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬, 및
C1-C4 알킬티오
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a가 독립적으로
H,
할로,
C1-C4 알킬,
C1-C4 알콕시,
1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C2-알킬,
C1-C4 알킬티오
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8 및 R9가 독립적으로
H,
할로,
C1-C4 알킬,
C1-C4 알콕시,
CF3,
CF3O,
CHF2, 및
OH
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단 R1a, R8 및 R9 중 적어도 1개가 H 이외의 것이고;
R2가
H,
할로,
C1-C4 알킬,
C1-C4 알콕시, 및
시아노
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1이 CH, N 또는 CR10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2, X3 및 X4가 독립적으로 CR3 또는 N으로부터 선택되고;
R3이 H, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, 할로, OCF3, OCHF2, OCH2F, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C2-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나, 또는 R4 및 R5가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 C3-C7 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
Figure 112014103236699-pct00006
가 1개 이상의 O, N 또는 S 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 고리이고;
R6이 H, 할로, OCF3, OCHF2, OH, CN, NO2, NR11R12, COOH, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, C1-C4 알킬술포닐, S(=O)2NR11R12; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
R6이 B-D-이고, 여기서 D가
단일 결합,
-O-,
-S-,
Figure 112014103236699-pct00007
,
C1-C4 알킬렌,
C1-C4 알킬렌옥시,
C1-C4 알킬렌티오,
C1-C4 알킬렌옥시-C1-C4-알킬렌,
C1-C4-알킬렌티오-C1-C4-알킬렌,
-S-C1-C4-알킬렌, 및
-O-C1-C4-알킬렌
으로부터 선택된 링커이고,
B가
할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴,
할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 5-6-원 헤테로아릴, 및 (CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴;
탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 할로, 옥소; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 또는 6-원 헤테로아릴; NR13S(O)R14, NR13SO2R14; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴; OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, NR11R12, 시아노, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C4-알킬카르보닐, C6-C10 아릴카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴;
불포화를 함유할 수 있고, 할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C6-C10 아릴, COOH, 옥소, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C3-C6 시클로알킬; 및
불포화를 함유할 수 있고, O, N 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C6-C10 아릴, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C5-C11 스피로시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 및 R12가 독립적으로, 각 경우에,
H,
C1-C4 알킬,
할로-C1-C4-알킬,
C2-C4 알케닐,
C2-C4 알키닐,
할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CR14R14)n 1-페닐,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-C3-C6-시클로알킬,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 내지 10-원-헤테로아릴,
디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬,
C1-C4-알킬카르보닐아미노-C1-C4-알킬,
디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
디-C1-C4-알킬아미노페닐,
히드록시-C1-C4-알킬,
시아노-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시카르보닐,
C1-C4-알킬카르보닐,
페닐카르보닐,
C1-C4-알콕시카르보닐아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
4- 내지 10-원-헤테로시클릴-카르보닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
대안적으로, R11 및 R12가, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 할로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 탄소 원자, 및 N, NR13, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R13이 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬 및 -(CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7이 H, 할로, C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C3-알킬, 1 내지 3개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C2-알킬, 및 할로-C1-C2-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10이 C1-C3 알킬, 할로, C1-C2 알콕시, 및 1 내지 3개의 할로겐을 함유하고, 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n1이 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택되고;
p가, 각 경우에, 0, 1 및 2로부터 선택된 것인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
Y가 S 또는 CH=CH-이고;
X1이 CH 또는 N이고;
X2, X3 및 X4가 각각 독립적으로 CR3이고;
R0이 R1 또는 R1a이고;
R1 및 R1a가 독립적으로
C1-C2 알킬,
C1-C2 알킬티오,
C1-C2 알콕시, 및
1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C2-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 H이고;
R3이
H
C1-C2 알콕시, 및
할로
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5가 각각 H인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IA 및 IB의 화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다:
<화학식 IA>
Figure 112014103236699-pct00008
및
<화학식 IB>
Figure 112014103236699-pct00009
.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IC, ID, IE 및 IF의 화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다:
<화학식 IC>
Figure 112014103236699-pct00010
,
<화학식 ID>
Figure 112014103236699-pct00011
,
<화학식 IE>
Figure 112014103236699-pct00012
, 및
<화학식 IF>
Figure 112014103236699-pct00013
.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IA의 화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IB의 화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IC의 화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 ID의 화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IE의 화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IF의 화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R6이
Figure 112014103236699-pct00014
이고,
Figure 112014103236699-pct00015
가
할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴,
할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 5-6-원 헤테로아릴, 및 (CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴,
탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 할로, 옥소; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 또는 6-원 헤테로아릴; NR13S(O)R14, NR13SO2R14; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴; OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, NR11R12, 시아노, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C4-알킬카르보닐, C6-C10 아릴카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴; 및
불포화를 함유할 수 있고, 할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C6-C10 아릴, COOH, 옥소, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C3-C6 시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R6이 H, 할로, OCF3, OCHF2, NR11R12, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, C1-C4 알킬술포닐, S(=O)2NR11R12; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 C3-C6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
Figure 112014103236699-pct00016
가
Figure 112014103236699-pct00017
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
Figure 112014103236699-pct00018
가
Figure 112014103236699-pct00019
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure 112014103236699-pct00020
가
할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴,
할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 5-6-원 헤테로아릴, 및 (CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴,
탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 할로, 옥소; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 또는 6-원 헤테로아릴; NR13S(O)R14, NR13SO2R14; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴; OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, NR11R12, 시아노, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C4-알킬카르보닐, C6-C10 아릴카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴; 및
불포화를 함유할 수 있고, 할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C6-C10 아릴, COOH, 옥소, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C3-C6 시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은
Figure 112014103236699-pct00021
가
Figure 112014103236699-pct00022
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Figure 112014103236699-pct00023
가
할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴,
할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 5-6-원 헤테로아릴, 및 (CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴,
탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 할로, 옥소; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 또는 6-원 헤테로아릴; NR13S(O)R14, NR13SO2R14; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴; OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, NR11R12, 시아노, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C4-알킬카르보닐, C6-C10 아릴카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴; 및
불포화를 함유할 수 있고, 할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C6-C10 아릴, COOH, 옥소, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C3-C6 시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7이 H, 할로, C1-C4 알킬, 및 히드록시-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
W가 O 또는 S이고;
R0이 R1 또는 R1a이고;
Y가 S 또는 -CR8=CR9-이고;
R1이 독립적으로
할로,
C1-C4 알킬,
C2-C3 알케닐,
C2-C3 알키닐,
C3-C4 시클로알킬,
C1-C4 알콕시,
C1-C2 알콕시-C1-C2 알킬,
테트라히드로푸란-2-일,
C1-C4 알킬티오,
1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬,
할로-C3-C4 시클로알킬,
할로-C1-C2 알콕시, 및
할로-C1-C2 알킬티오
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a가 독립적으로
H,
할로,
C1-C4 알킬,
C2-C3 알케닐,
C2-C3 알키닐,
C3-C4 시클로알킬,
C1-C4 알콕시,
C1-C2 알콕시-C1-C2 알킬,
테트라히드로푸란-2-일,
C1-C4 알킬티오,
1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬,
할로-C3-C4 시클로알킬,
할로-C1-C2 알콕시, 및
할로-C1-C2 알킬티오
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8 및 R9가 독립적으로
H,
할로,
C1-C4 알킬,
C1-C4 알콕시,
할로-C1-C2 알킬,
할로-C1-C2 알콕시, 및
OH
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단 R1a, R8 및 R9 중 적어도 1개가 H 이외의 것이고;
R2가
H,
할로,
C1-C4 알킬, 및
C1-C4 알콕시
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1이 CH, N 또는 CR10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2, X3 및 X4가 독립적으로 CR3 또는 N으로부터 선택되고;
R3이 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, 할로, OH, CN, OCF3, C1-C2-알콕시-C1-C2-알콕시, 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C3-알킬; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 벤질옥시; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나, 또는 R4 및 R5가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 C3-C7 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
Figure 112014103236699-pct00024
가 1개 이상의 O, N 또는 S 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 고리이고;
R6이 H, 할로, OCF3, OCHF2, OH, CN, NO2, NR11R12, COOH, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, C1-C4 알킬술포닐; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
R6이 B-D-이고, 여기서 D가
단일 결합,
-O-,
-S-,
Figure 112014103236699-pct00025
,
Figure 112014103236699-pct00026
,
할로 또는 OH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 기에 의해 치환된 C1-C4 알킬렌,
C1-C4 알킬렌옥시,
C1-C4 알킬렌티오,
C1-C4 알킬렌옥시-C1-C4-알킬렌,
C1-C4-알킬렌티오-C1-C4-알킬렌,
C2-C6 알케닐렌
으로부터 선택된 링커이고,
B가
할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴,
할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 5-6-원 헤테로아릴, 및 (CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴,
탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 할로, 옥소; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 또는 6-원 헤테로아릴; NR13S(O)R14, NR13SO2R14; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴; OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, NR11R12, 시아노, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C4-알킬카르보닐, C6-C10 아릴카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴;
불포화를 함유할 수 있고, 할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C6-C10 아릴, COOH, 옥소, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C3-C6 시클로알킬; 및
불포화를 함유할 수 있고, O, N 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C6-C10 아릴, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C5-C11 스피로시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 및 R12가 독립적으로, 각 경우에,
H,
C1-C4 알킬,
할로-C1-C4-알킬,
C2-C4 알케닐,
C2-C4 알키닐,
할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CR14R14)n 1-페닐,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-C3-C6-시클로알킬,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 내지 10-원-헤테로아릴,
디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬,
디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
히드록시-C1-C4-알킬,
시아노-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시카르보닐,
C1-C4-알킬카르보닐,
페닐카르보닐,
C1-C4-알콕시카르보닐아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
4- 내지 10-원-헤테로시클릴-카르보닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
대안적으로, R11 및 R12가, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 할로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 탄소 원자, 및 N, NR13, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R13이 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬 및 -(CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14가 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬, 할로-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시카르보닐아미노, (C6-C10 아릴카르보닐아미노), (5- 내지 10-원 헤테로아릴카르보닐아미노); 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R7이 H, 할로, 히드록실, 옥소, C1-C4 알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 및 할로-C1-C4-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10이 C1-C4 알킬, 할로, C1-C4 알콕시, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n1이, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택되고;
p가, 각 경우에, 0, 1 및 2로부터 선택된 것인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
W가 O 또는 S이고;
R0이 R1 또는 R1a이고;
Y가 S 또는 -CR8=CR9-이고;
R1이 독립적으로
할로,
C1-C4 알킬,
C2-C3 알케닐,
C2-C3 알키닐,
C3-C4 시클로알킬,
C1-C4 알콕시,
C1-C4 알킬티오,
1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬,
할로-C3-C4 시클로알킬,
할로-C1-C2 알콕시, 및
할로-C1-C2 알킬티오
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a가 독립적으로
H,
할로,
C1-C4 알킬,
C2-C3 알케닐,
C2-C3 알키닐,
C3-C4 시클로알킬,
C1-C4 알콕시,
C1-C4 알킬티오,
1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬,
할로-C3-C4 시클로알킬,
할로-C1-C2 알콕시, 및
할로-C1-C2 알킬티오
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8 및 R9가 독립적으로
H,
할로,
C1-C4 알킬,
C1-C4 알콕시,
할로-C1-C2 알킬, 및
할로-C1-C2 알콕시
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단 R1a, R8 및 R9 중 적어도 1개가 H 이외의 것이고;
R2가
H,
할로, 및
C1-C4 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1이 CH, N 또는 CR10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2, X3 및 X4가 독립적으로 CR3 또는 N으로부터 선택되고;
R3이 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, 할로, OH, CN, OCF3, C1-C2-알콕시-C1-C2-알콕시, 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C3-알킬; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나, 또는 R4 및 R5가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 C3-C7 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
Figure 112014103236699-pct00027
가 1개 이상의 O, N 또는 S 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 고리이고;
R6이 H, 할로, OCF3, OCHF2, OH, CN, NO2, NR11R12, COOH, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
R6이 B-D-이고, 여기서 D가
단일 결합,
-O-,
-S-,
Figure 112014103236699-pct00028
,
Figure 112014103236699-pct00029
,
할로 또는 OH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 기에 의해 치환된 C1-C4 알킬렌,
C1-C4 알킬렌옥시,
C1-C4 알킬렌티오,
C2-C6 알케닐렌
으로부터 선택된 링커이고,
B가
할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴,
할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 5-6-원 헤테로아릴, 및 (CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴,
탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 할로, 옥소; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 또는 6-원 헤테로아릴; NR13S(O)R14, NR13SO2R14; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴; OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, NR11R12, 시아노, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C4-알킬카르보닐, C6-C10 아릴카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴;
불포화를 함유할 수 있고, 할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C6-C10 아릴, COOH, 옥소, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C3-C6 시클로알킬; 및
불포화를 함유할 수 있고, O, N 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C6-C10 아릴, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C5-C11 스피로시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 및 R12가 독립적으로, 각 경우에,
H,
C1-C4 알킬,
할로-C1-C4-알킬,
C2-C4 알케닐,
할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CR14R14)n 1-페닐,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-C3-C6-시클로알킬,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 내지 10-원-헤테로아릴,
디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬,
디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
히드록시-C1-C4-알킬,
시아노-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시카르보닐,
C1-C4-알킬카르보닐,
페닐카르보닐,
C1-C4-알콕시카르보닐아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
4- 내지 10-원-헤테로시클릴-카르보닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
대안적으로, R11 및 R12가, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 할로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 탄소 원자, 및 N, NR13, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R13이 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬 및 -(CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14가 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬, 할로-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시카르보닐아미노, (C6-C10 아릴카르보닐아미노); 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R7이 H, 할로, 히드록실, 옥소, C1-C4 알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C4-알킬, 및 C1-C4-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10이 C1-C4 알킬, 할로, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n1이, 각 경우에, 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;
p가, 각 경우에, 0, 1 및 2로부터 선택된 것인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
W가 O이고;
R0이 R1 또는 R1a이고;
Y가 S 또는 -CR8=CR9-이고;
R1이 독립적으로
할로,
C1-C4 알킬,
C2-C3 알케닐,
C2-C3 알키닐,
C3-C4 시클로알킬,
C1-C4 알콕시,
C1-C4 알킬티오,
1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬,
할로-C3-C4 시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a가 독립적으로
H,
할로,
C1-C4 알킬,
C2-C3 알케닐,
C2-C3 알키닐,
C3-C4 시클로알킬,
C1-C4 알콕시,
C1-C4 알킬티오,
1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬,
할로-C3-C4 시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8 및 R9가 독립적으로
H,
할로,
C1-C4 알킬,
C1-C4 알콕시, 및
할로-C1-C2 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단 R1a, R8 및 R9 중 적어도 1개가 H 이외의 것이고;
R2가
H,
할로, 및
C1-C4 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1이 CH, N 또는 CR10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2, X3 및 X4가 독립적으로 CR3으로부터 선택되고;
R3이 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, 할로, OH, CN, OCF3, C1-C2-알콕시-C1-C2-알콕시, 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C3-알킬; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
Figure 112014103236699-pct00030
가 1개 이상의 O, N 또는 S 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 고리이고;
R6이 H, 할로, OCF3, OCHF2, OH, CN, NO2, NR11R12, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
R6이 B-D-이고, 여기서 D가
단일 결합,
-O-,
-S-,
Figure 112014103236699-pct00031
,
Figure 112014103236699-pct00032
,
할로 또는 OH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 기에 의해 치환된 C1-C4 알킬렌,
C1-C4 알킬렌옥시,
C2-C6 알케닐렌
으로부터 선택된 링커이고,
B가
할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴,
할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 5-6-원 헤테로아릴, 및 (CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴,
탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 할로, 옥소; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 또는 6-원 헤테로아릴; NR13S(O)R14, NR13SO2R14; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴; OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, NR11R12, 시아노, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C4-알킬카르보닐, C6-C10 아릴카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴;
불포화를 함유할 수 있고, 할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C6-C10 아릴, COOH, 옥소, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C3-C6 시클로알킬; 및
불포화를 함유할 수 있고, O, N 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C6-C10 아릴, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C5-C11 스피로시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 및 R12가 독립적으로, 각 경우에,
H,
C1-C4 알킬,
할로-C1-C4-알킬,
C2-C4 알케닐,
할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CR14R14)n 1-페닐,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-C3-C6-시클로알킬,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 내지 10-원-헤테로아릴,
디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬,
디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
히드록시-C1-C4-알킬,
시아노-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시카르보닐,
C1-C4-알킬카르보닐,
페닐카르보닐,
C1-C4-알콕시카르보닐아미노-C1-C4-알킬카르보닐, 및
디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬카르보닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
대안적으로, R11 및 R12가, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 할로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 탄소 원자, 및 N, NR13, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R13이 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬 및 -(CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14가 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬, 할로-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시카르보닐아미노; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R7이 H, 할로, 히드록실, 옥소, C1-C4 알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10이 C1-C4 알킬, 할로, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n1이, 각 경우에, 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
p가, 각 경우에, 0, 1 및 2로부터 선택된 것인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
W가 O이고;
R0이 R1 또는 R1a이고;
Y가 S 또는 -CR8=CR9-이고;
R1이 독립적으로
할로,
C1-C4 알킬,
C2-C3 알케닐,
C2-C3 알키닐,
C3-C4 시클로알킬,
C1-C4 알콕시,
C1-C4 알킬티오, 및
1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a가 독립적으로
H,
할로,
C1-C4 알킬,
C2-C3 알케닐,
C2-C3 알키닐,
C3-C4 시클로알킬,
C1-C4 알콕시,
C1-C4 알킬티오, 및
1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8 및 R9가 독립적으로
H,
할로,
C1-C4 알킬, 및
할로-C1-C2 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단 R1a, R8 및 R9 중 적어도 1개가 H 이외의 것이고;
R2가
H,
할로, 및
C1-C4 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1이 CH, N 또는 CR10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2, X3 및 X4가 독립적으로 CR3으로부터 선택되고;
R3이 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, 할로, OH, CN, OCF3, 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C3-알킬; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
Figure 112014103236699-pct00033
가 1개 이상의 O, N 또는 S 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 고리이고;
R6이 H, 할로, OCF3, OCHF2, OH, NR11R12, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
R6이 B-D-이고, 여기서 D가
단일 결합,
-O-,
-S-,
Figure 112014103236699-pct00034
,
Figure 112014103236699-pct00035
,
할로 또는 OH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 기에 의해 치환된 C1-C4 알킬렌,
C2-C6 알케닐렌
으로부터 선택된 링커이고,
B가
할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴,
할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 5-6-원 헤테로아릴, 및 (CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴,
탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 할로, 옥소; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 또는 6-원 헤테로아릴; NR13S(O)R14, NR13SO2R14; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴; OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, NR11R12, 시아노, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C4-알킬카르보닐, C6-C10 아릴카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴; 및
불포화를 함유할 수 있고, 할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C6-C10 아릴, COOH, 옥소, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C3-C6 시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 및 R12가 독립적으로, 각 경우에,
H,
C1-C4 알킬,
할로-C1-C4-알킬,
C2-C4 알케닐,
할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CR14R14)n 1-페닐,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-C3-C6-시클로알킬,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 내지 10-원-헤테로아릴,
디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬,
디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
히드록시-C1-C4-알킬,
시아노-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시카르보닐,
C1-C4-알킬카르보닐, 및
페닐카르보닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
대안적으로, R11 및 R12가, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 할로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 탄소 원자, 및 N, NR13, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R13이 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬 및 -(CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14가 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬, 할로-C1-C4-알킬; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R7이 H, 할로, 옥소, C1-C4 알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10이 C1-C4 알킬, 할로, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n1이, 각 경우에, 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
p가, 각 경우에, 0, 1 및 2로부터 선택된 것인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은
W가 O이고;
R0이 R1 또는 R1a이고;
Y가 S 또는 -CR8=CR9-이고;
R1이 독립적으로
할로,
C1-C4 알킬,
C2-C3 알케닐,
C1-C4 알콕시,
C1-C4 알킬티오, 및
1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a가 독립적으로
H,
할로,
C1-C4 알킬,
C2-C3 알케닐,
C1-C4 알콕시,
C1-C4 알킬티오, 및
1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8 및 R9가 독립적으로
H,
할로,
C1-C4 알킬, 및
할로-C1-C2 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단 R1a, R8 및 R9 중 적어도 1개가 H 이외의 것이고;
R2가
H,
할로, 및
C1-C4 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1이 CH 또는 CR10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2, X3 및 X4가 독립적으로 CR3으로부터 선택되고;
R3이 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, 할로, OH, 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C3-알킬; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
Figure 112014103236699-pct00036
가 1개 이상의 O, N 또는 S 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 고리이고;
R6이 H, 할로, OH, NR11R12, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
R6이 B-D-이고, 여기서 D가
단일 결합,
-O-,
Figure 112014103236699-pct00037
,
Figure 112014103236699-pct00038
,
할로 또는 OH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 기에 의해 치환된 C1-C4 알킬렌,
C2-C6 알케닐렌
으로부터 선택된 링커이고,
B가
할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴,
할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 5-6-원 헤테로아릴, 및 (CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴,
탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 할로, 옥소; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 또는 6-원 헤테로아릴; NR13S(O)R14, NR13SO2R14; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴; OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, NR11R12, 시아노, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C4-알킬카르보닐, C6-C10 아릴카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴; 및
불포화를 함유할 수 있고, 할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C6-C10 아릴, COOH, 옥소, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C3-C6 시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 및 R12가 독립적으로, 각 경우에,
H,
C1-C4 알킬,
할로-C1-C4-알킬,
C2-C4 알케닐,
할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CR14R14)n 1-페닐,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-C3-C6-시클로알킬,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 내지 10-원-헤테로아릴,
디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬,
디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
히드록시-C1-C4-알킬,
시아노-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬, 및
C1-C4-알콕시카르보닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
대안적으로, R11 및 R12가, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 할로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 탄소 원자, 및 N, NR13, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R13이 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬 및 -(CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14가 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R7이 H, 할로, C1-C4 알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10이 C1-C4 알킬, 할로, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n1이, 각 경우에, 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
p가, 각 경우에, 0, 1 및 2로부터 선택된 것인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
W가 O이고;
R0이 R1 또는 R1a이고;
Y가 S 또는 -CR8=CR9-이고;
R1이 독립적으로
할로,
C1-C4 알킬,
C1-C4 알콕시,
C1-C4 알킬티오, 및
1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a가 독립적으로
H,
할로,
C1-C4 알킬,
C1-C4 알콕시,
C1-C4 알킬티오, 및
1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8 및 R9가 독립적으로
H,
C1-C4 알킬, 및
할로-C1-C2 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단 R1a, R8 및 R9 중 적어도 1개가 H 이외의 것이고;
R2가
H, 및
할로
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1이 CH 또는 CR10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2, X3 및 X4가 독립적으로 CR3으로부터 선택되고;
R3이 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, 할로, 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C3-알킬; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
Figure 112014103236699-pct00039
가 1개 이상의 O, N 또는 S 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 고리이고;
R6이 H, 할로, NR11R12, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
R6이 B-D-이고, 여기서 D가
단일 결합,
-O-,
Figure 112014103236699-pct00040
,
할로 또는 OH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 기에 의해 치환된 C1-C4 알킬렌,
C2-C6 알케닐렌
으로부터 선택된 링커이고,
B가
할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴,
할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 5-6-원 헤테로아릴, 및 (CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴,
탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 할로, 옥소; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 또는 6-원 헤테로아릴; NR13S(O)R14, NR13SO2R14; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴; OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, NR11R12, 시아노, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C4-알킬카르보닐, C6-C10 아릴카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴; 및
불포화를 함유할 수 있고, 할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C6-C10 아릴, COOH, 옥소, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C3-C6 시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 및 R12가 독립적으로, 각 경우에,
H,
C1-C4 알킬,
할로-C1-C4-알킬,
C2-C4 알케닐,
할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CR14R14)n 1-페닐,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-C3-C6-시클로알킬,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 내지 10-원-헤테로아릴,
디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬,
디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
히드록시-C1-C4-알킬,
시아노-C1-C4-알킬, 및
C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
대안적으로, R11 및 R12가, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 할로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 탄소 원자, 및 N, NR13, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R13이 독립적으로, 각 경우에, H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14가 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R7이 H, 할로, C1-C4 알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10이 C1-C4 알킬, 할로, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n1이, 각 경우에, 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
p가, 각 경우에, 0, 1 및 2로부터 선택된 것인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
W가 O이고;
R0이 R1 또는 R1a이고;
Y가 S 또는 -CR8=CR9-이고;
R1이 독립적으로
C1-C4 알킬,
C1-C4 알콕시,
C1-C4 알킬티오, 및
1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a가 독립적으로
H,
C1-C4 알킬,
C1-C4 알콕시,
C1-C4 알킬티오, 및
1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8 및 R9가 독립적으로
H,
C1-C4 알킬, 및
할로-C1-C2 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단 R1a, R8 및 R9 중 적어도 1개가 H 이외의 것이고;
R2가 H이고;
X1이 CH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2, X3 및 X4가 독립적으로 CR3으로부터 선택되고;
R3이 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로, 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C3-알킬; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
Figure 112014103236699-pct00041
가 1개 이상의 O, N 또는 S 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 고리이고;
R6이 H, 할로, NR11R12, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
R6이 B-D-이고, 여기서 D가
단일 결합,
-O-,
Figure 112014103236699-pct00042
, 및
할로 또는 OH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 기에 의해 치환된 C1-C4 알킬렌
으로부터 선택된 링커이고;
B가
할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴,
할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 5-6-원 헤테로아릴, 및 (CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴,
탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 할로, 옥소; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 또는 6-원 헤테로아릴; NR13S(O)R14, NR13SO2R14; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴; OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, NR11R12, 시아노, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C4-알킬카르보닐, C6-C10 아릴카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴; 및
불포화를 함유할 수 있고, 할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C6-C10 아릴, COOH, 옥소, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C3-C6 시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 및 R12가 독립적으로, 각 경우에,
H,
C1-C4 알킬,
할로-C1-C4-알킬,
C2-C4 알케닐,
할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CR14R14)n 1-페닐,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-C3-C6-시클로알킬,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 내지 10-원-헤테로아릴,
디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬,
히드록시-C1-C4-알킬, 및
시아노-C1-C4-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
대안적으로, R11 및 R12가, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 할로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 탄소 원자, 및 N, NR13, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R13이 독립적으로, 각 경우에, H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14가 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R7이 H, 할로, C1-C4 알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n1이, 각 경우에, 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
p가, 각 경우에, 0, 1 및 2로부터 선택된 것인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
W가 O이고;
R0이 R1 또는 R1a이고;
Y가 S 또는 -CR8=CR9-이고;
R1이 독립적으로
C1-C4 알콕시,
C1-C4 알킬티오, 및
1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a가 독립적으로
H,
C1-C4 알킬,
C1-C4 알콕시,
C1-C4 알킬티오, 및
1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8 및 R9가 독립적으로
H,
C1-C4 알킬, 및
할로-C1-C2 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단 R1a, R8 및 R9 중 적어도 1개가 H 이외의 것이고;
R2가 H이고;
X1이 CH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2, X3 및 X4가 독립적으로 CR3으로부터 선택되고;
R3이 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C3-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
Figure 112014103236699-pct00043
가 1개 이상의 O, N 또는 S 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 고리이고;
R6이 H, 할로, NR11R12, C1-C4 알콕시카르보닐; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
R6이 B-D-이고, 여기서 D가
단일 결합,
-O-,
Figure 112014103236699-pct00044
, 및
할로 또는 OH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 기에 의해 치환된 C1-C4 알킬렌
으로부터 선택된 링커이고;
B가
할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴,
할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 5-6-원 헤테로아릴, 및 (CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴,
탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 할로, 옥소; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 또는 6-원 헤테로아릴; NR13S(O)R14, NR13SO2R14; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴; OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, NR11R12, 시아노, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C4-알킬카르보닐, C6-C10 아릴카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴; 및
불포화를 함유할 수 있고, 할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C6-C10 아릴, COOH, 옥소, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C3-C6 시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 및 R12가 독립적으로, 각 경우에,
H,
C1-C4 알킬,
할로-C1-C4-알킬,
할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CR14R14)n 1-페닐,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-C3-C6-시클로알킬,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 내지 10-원-헤테로아릴,
히드록시-C1-C4-알킬, 및
시아노-C1-C4-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
대안적으로, R11 및 R12가, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 할로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 탄소 원자를 함유하는 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R13이 독립적으로, 각 경우에, H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14가 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R7이 H, 할로, C1-C4 알킬, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n1이, 각 경우에, 0, 1 또는 2로부터 선택된 것인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
Y가 S 또는 -CH=CH-이고;
R1 및 R1a가
CH3,
SCH3,
OCH3,
CH(CH3)F,
C(CH3)F2, 및
CF3
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1이 CH 또는 N이고;
X2 및 X4가 각각 CH이고;
X3이 CR3이고, 여기서 R3이 OCH3, F 또는 Cl이고;
5-원 헤테로아릴 고리
Figure 112014103236699-pct00045
가
Figure 112014103236699-pct00046
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이
a)
Figure 112014103236699-pct00047
로 이루어진 군으로부터 선택된 페닐 또는 치환된 페닐,
b)
Figure 112014103236699-pct00048
로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릴,
c)
Figure 112014103236699-pct00049
로 이루어진 군으로부터 선택된 치환된 헤테로시클릴,
d)
Figure 112014103236699-pct00050
로 이루어진 군으로부터 선택된 시클로알킬,
e)
Figure 112014103236699-pct00051
인 헤테로아릴-C1-C3-알킬,
f)
Figure 112014103236699-pct00052
로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴,
g)
Figure 112014103236699-pct00053
로 이루어진 군으로부터 선택된 치환된 헤테로아릴,
h) -CF3인 할로알킬,
i) Br인 할로,
j) -CH2OCH2CH2OCH3인 알콕시알콕시알킬,
k) -CH2CH3 또는 CH3으로부터 선택된 알킬,
l)
Figure 112014103236699-pct00054
로부터 선택된 아릴-C1-C3-알킬,
m) H,
n)
Figure 112014103236699-pct00055
로 이루어진 군으로부터 선택된 -NR11R12
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7이 H 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은
Figure 112014103236699-pct00056
가
Figure 112014103236699-pct00057
;
Figure 112014103236699-pct00058
로 이루어진 군으로부터 선택된 치환된 페닐;
Figure 112014103236699-pct00059
로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴;
Figure 112014103236699-pct00060
로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릴; 및
Figure 112014103236699-pct00061
인 시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R7이 H 또는 C1-C4 알킬로부터 선택된 것인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
Figure 112014103236699-pct00062
가
Figure 112014103236699-pct00063
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이 H, 할로, CF3, OCF3, OCHF2, C3-C6 시클로알킬옥시, OH, CN, NO2, NR11R12, COOH, C1-C4 알콕시카르보닐, C(=O)NR11R12, C1-C4 알킬술포닐, S(=O)2NR11R12, 페닐옥시, 페닐티오, 페닐-C1-C4-알콕시, 헤테로아릴-C1-C4-알콕시, 및 페닐-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7이 H 또는 CH3인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
Y가 S이고;
X1이 CH이고;
R2가 H이고;
R4 및 R5가 각각 H이고;
R1이 OCH3 또는 -CH(CH3)F이고;
R3이 OCH3 또는 F이고;
R4 및 R5가 각각 H이고;
Figure 112014103236699-pct00064
가
Figure 112014103236699-pct00065
이고;
R6이
Figure 112014103236699-pct00066
이고;
R7이 H 또는 CH3인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은
Y가 CH=CH이고;
X1이 CH이고;
R2가 H이고;
R4 및 R5가 각각 H이고;
R1a가 CH3이고;
R3이 OCH3 또는 F이고;
Figure 112014103236699-pct00067
가
Figure 112014103236699-pct00068
이고;
R6이
Figure 112014103236699-pct00069
및 -CH2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7이 H인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R0이 C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬, 또는 할로이고;
R2가 H이고;
R3이 C1-C4 알콕시 또는 할로이고;
R4가 H이고;
R5가 H인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
X1이 CH이고;
Figure 112014103236699-pct00070
가
Figure 112014103236699-pct00071
이고, 여기서 R1 또는 R1a가 독립적으로 C1-C4 알킬, 1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬, 또는 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
R8 및 R9가 각각 H이고;
R2가 H인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
X1이 CH 또는 N이고;
R3이 OCH3 또는 플루오로이고;
R6이
C1-C3 알킬,
할로-C1-C2-알킬,
페닐,
1 또는 2개의 할로 기, 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C2 알킬, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐, 또는
Figure 112014103236699-pct00072
인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은
Figure 112014103236699-pct00073
가 1 또는 2개의 N 원자 및 1개의 S 원자 또는 3개의 N 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 고리인 화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
Figure 112014103236699-pct00074
가
Figure 112014103236699-pct00075
이고;
X1이 CH이고;
R1이 OCH3, CH3, C2H5 또는 i-C3H7이고;
R1a가 CH3이고;
R2가 H이고;
R3이 OCHF2, OCH3 또는 F이고;
Figure 112014103236699-pct00076
가
Figure 112014103236699-pct00077
이고;
R8 및 R9가 각각 H인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
Figure 112014103236699-pct00078
가
Figure 112014103236699-pct00079
이고, 여기서
R1이 OCH3, -CHFCH3, 또는 -CF2CH3이고;
R2가 H이고;
X1이 CH이고;
R3이 OCH3 또는 플루오로이고;
Figure 112014103236699-pct00080
가
Figure 112014103236699-pct00081
이고;
R6이
a) 플루오로, 클로로, -CH3, -CF3, OH, 시아노, -CH2CN, -OCH3, -OCF3, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -SO2CH3 및 (C=O)NR11R12 (여기서 NR11R12는
Figure 112014103236699-pct00082
로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐;
b) 플루오로, 클로로, -CH3 및 -OCH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 피리디닐 또는 피리미디닐;
c) 플루오로, OH, -CH3 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라진; 및
d) 플루오로, OH 및 NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 시클로헥실
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7이 H 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
Figure 112014103236699-pct00083
가
Figure 112014103236699-pct00084
이고, 여기서
R1이 CH3이고;
X1이 CH이고;
R2가 H이고;
R3이 OCH3이고;
Figure 112014103236699-pct00085
가
Figure 112014103236699-pct00086
이고;
R6이
a) 클로로, -CF3, 시아노, -OCH3, -OCF3, -SO2CH3 및 (C=O)N(CH3)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐;
b) 플루오로, 클로로, -CH3 및 -OCH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 피리디닐 또는 피리미디닐; 및
c) 플루오로, OH, -CH3 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7이 H 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8 및 R9가 각각 H인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
W가 O 또는 S이고;
R0이 R1 또는 R1a이고;
Y가 S 또는 -CR8=CR9-이고;
R1이 독립적으로
할로,
C1-C4 알킬,
C2-C3 알케닐,
C2-C3 알키닐,
C3-C4 시클로알킬,
C1-C4 알콕시,
C1-C2 알콕시-C1-C2 알킬,
테트라히드로푸란-2-일,
C1-C4 알킬티오,
1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬,
할로-C3-C4 시클로알킬,
할로-C1-C2 알콕시, 및
할로-C1-C2 알킬티오
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a가 독립적으로
H,
할로,
C1-C4 알킬,
C2-C3 알케닐,
C2-C3 알키닐,
C3-C4 시클로알킬,
C1-C4 알콕시,
C1-C2 알콕시-C1-C2 알킬,
테트라히드로푸란-2-일,
C1-C4 알킬티오,
1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬,
할로-C3-C4 시클로알킬,
할로-C1-C2 알콕시, 및
할로-C1-C2 알킬티오
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8 및 R9가 독립적으로
H,
할로,
C1-C4 알킬,
C1-C4 알콕시,
할로-C1-C2 알킬, 및
할로-C1-C2 알콕시
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단 R1a, R8 및 R9 중 적어도 1개가 H 이외의 것이고;
R2가
H,
할로,
C1-C3 알킬, 및
C1-C2 알콕시
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1이 CH, N 또는 CR10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2, X3 및 X4가 독립적으로 CR3 또는 N으로부터 선택되고;
R3이 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, 할로, OH, CN, OCF3, C1-C2-알콕시-C1-C2-알콕시, 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C3-알킬; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 벤질옥시; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나, 또는 R4 및 R5가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 C3-C7 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
Figure 112014103236699-pct00087
가 1개 이상의 O, N 또는 S 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 고리이고;
R6이 H, 할로, OCF3, OCHF2, OH, CN, NO2, NR11R12, COOH, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, C1-C4 알킬술포닐; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
R6이 B-D-이고, 여기서 D가
단일 결합,
-O-,
-S-,
Figure 112014103236699-pct00088
,
Figure 112014103236699-pct00089
,
할로 또는 OH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 기에 의해 치환된 C1-C4 알킬렌,
C1-C4 알킬렌옥시,
C1-C4 알킬렌티오,
C1-C4 알킬렌옥시-C1-C4-알킬렌,
C1-C4-알킬렌티오-C1-C4-알킬렌,
C2-C6 알케닐렌
으로부터 선택된 링커이고,
B가
할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴,
할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 5-6-원 헤테로아릴, 및 (CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴,
탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 할로, 옥소; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 또는 6-원 헤테로아릴; NR13S(O)R14, NR13SO2R14; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴; OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, NR11R12, 시아노, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C4-알킬카르보닐, C6-C10 아릴카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴;
불포화를 함유할 수 있고, 할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C6-C10 아릴, COOH, 옥소, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C3-C6 시클로알킬; 및
불포화를 함유할 수 있고, O, N 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C6-C10 아릴, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C5-C11 스피로시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 및 R12가 독립적으로, 각 경우에,
H,
C1-C4 알킬,
할로-C1-C4-알킬,
C2-C4 알케닐,
C2-C4 알키닐,
할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CR14R14)n 1-페닐,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-C3-C6-시클로알킬,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 내지 10-원-헤테로아릴,
디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬,
디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
히드록시-C1-C4-알킬,
시아노-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시카르보닐,
C1-C4-알킬카르보닐,
페닐카르보닐,
C1-C4-알콕시카르보닐아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
4- 내지 10-원-헤테로시클릴-카르보닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
대안적으로, R11 및 R12가, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 할로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 탄소 원자, 및 N, NR13, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R13이 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬 및 -(CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14가 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬, 할로-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시카르보닐아미노, (C6-C10 아릴카르보닐아미노), (5- 내지 10-원 헤테로아릴카르보닐아미노); 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R7이 H, 할로, 히드록실, 옥소, C1-C4 알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 및 할로-C1-C4-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10이 C1-C4 알킬, 할로, C1-C4 알콕시, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n1이, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택되고;
p가, 각 경우에, 0, 1 및 2로부터 선택된 것인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
W가 O 또는 S이고;
R0이 R1 또는 R1a이고;
Y가 S 또는 -CR8=CR9-이고;
R1이 독립적으로
할로,
C1-C4 알킬,
C2-C3 알케닐,
C2-C3 알키닐,
C3-C4 시클로알킬,
C1-C4 알콕시,
C1-C4 알킬티오,
1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬,
할로-C3-C4 시클로알킬,
할로-C1-C2 알콕시, 및
할로-C1-C2 알킬티오
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a가 독립적으로
H,
할로,
C1-C4 알킬,
C2-C3 알케닐,
C2-C3 알키닐,
C3-C4 시클로알킬,
C1-C4 알콕시,
C1-C4 알킬티오,
1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬,
할로-C3-C4 시클로알킬,
할로-C1-C2 알콕시, 및
할로-C1-C2 알킬티오
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8 및 R9가 독립적으로
H,
할로,
C1-C4 알킬,
C1-C4 알콕시,
할로-C1-C2 알킬, 및
할로-C1-C2 알콕시
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단 R1a, R8 및 R9 중 적어도 1개가 H 이외의 것이고;
R2가
H,
플루오로,
클로로, 및
CH3
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1이 CH, N 또는 CR10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2, X3 및 X4가 독립적으로 CR3 또는 N으로부터 선택되고;
R3이 H, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬티오, 할로, OH, CN, OCF3, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C3-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1-C3 알킬로부터 선택되거나, 또는 R4 및 R5가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성할 수 있고;
Figure 112014103236699-pct00090
가 1개 이상의 O, N 또는 S 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 고리이고;
R6이 H, 할로, OCF3, OCHF2, OH, CN, NO2, NR11R12, COOH, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
R6이 B-D-이고, 여기서 D가
단일 결합,
-O-,
-S-,
Figure 112014103236699-pct00091
,
Figure 112014103236699-pct00092
,
할로 또는 OH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 기에 의해 치환된 C1-C4 알킬렌,
C1-C4 알킬렌옥시,
C1-C4 알킬렌티오,
C2-C6 알케닐렌
으로부터 선택된 링커이고,
B가
할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴,
할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 5-6-원 헤테로아릴, 및 (CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴,
탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 할로, 옥소; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 또는 6-원 헤테로아릴; NR13S(O)R14, NR13SO2R14; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴; OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, NR11R12, 시아노, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C4-알킬카르보닐, C6-C10 아릴카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴;
불포화를 함유할 수 있고, 할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C6-C10 아릴, COOH, 옥소, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C3-C6 시클로알킬; 및
불포화를 함유할 수 있고, O, N 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C6-C10 아릴, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C5-C11 스피로시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 및 R12가 독립적으로, 각 경우에,
H,
C1-C4 알킬,
할로-C1-C4-알킬,
C2-C4 알케닐,
할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CR14R14)n 1-페닐,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-C3-C6-시클로알킬,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 내지 10-원-헤테로아릴,
디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬,
디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
히드록시-C1-C4-알킬,
시아노-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시카르보닐,
C1-C4-알킬카르보닐,
페닐카르보닐,
C1-C4-알콕시카르보닐아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
4- 내지 10-원-헤테로시클릴-카르보닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
대안적으로, R11 및 R12가, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 할로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 탄소 원자, 및 N, NR13, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R13이 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬 및 -(CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14가 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬, 할로-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시카르보닐아미노, (C6-C10 아릴카르보닐아미노); 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R7이 H, 할로, 히드록실, 옥소, C1-C4 알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C4-알킬, 및 C1-C4-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10이 C1-C4 알킬, 할로, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n1이, 각 경우에, 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;
p가, 각 경우에, 0, 1 및 2로부터 선택된 것인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
W가 O이고;
R0이 R1 또는 R1a이고;
Y가 S 또는 -CR8=CR9-이고;
R1이 독립적으로
할로,
C1-C2 알킬,
시클로프로필,
C1-C2 알콕시,
C1-C2 알킬티오,
1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬,
할로-C3-C4 시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a가 독립적으로
H,
할로,
C1-C2 알킬,
시클로프로필,
C1-C2 알콕시,
C1-C2 알킬티오,
1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬,
할로-C3-C4 시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8 및 R9가 독립적으로
H,
플루오로,
클로로,
C1-C3 알킬,
C1-C2 알콕시, 및
할로-C1-C2 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단 R1a, R8 및 R9 중 적어도 1개가 H 이외의 것이고;
R2가 H이고;
X1이 CH 또는 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2, X3 및 X4가 독립적으로 CR3으로부터 선택되고;
R3이 H, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 플루오로, 클로로, OCF3, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C2-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5가 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택되고;
Figure 112014103236699-pct00093
가 티아졸, 티아디아졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 및 트리아졸로부터 선택된 5-원 헤테로아릴 고리이고;
R6이 H, 할로, OCF3, OCHF2, OH, CN, NO2, NR11R12, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
R6이 B-D-이고, 여기서 D가
단일 결합,
-O-,
-S-,
Figure 112014103236699-pct00094
,
Figure 112014103236699-pct00095
,
할로 또는 OH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 기에 의해 치환된 C1-C4 알킬렌,
C1-C4 알킬렌옥시,
C2-C6 알케닐렌
으로부터 선택된 링커이고,
B가
할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴,
할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 5-6-원 헤테로아릴, 및 (CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴,
탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 할로, 옥소; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 또는 6-원 헤테로아릴; NR13S(O)R14, NR13SO2R14; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴; OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, NR11R12, 시아노, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C4-알킬카르보닐, C6-C10 아릴카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴;
불포화를 함유할 수 있고, 할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C6-C10 아릴, COOH, 옥소, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C3-C6 시클로알킬; 및
불포화를 함유할 수 있고, O, N 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C6-C10 아릴, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C5-C11 스피로시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 및 R12가 독립적으로, 각 경우에,
H,
C1-C4 알킬,
할로-C1-C4-알킬,
C2-C4 알케닐,
할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CR14R14)n 1-페닐,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-C3-C6-시클로알킬,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 내지 10-원-헤테로아릴,
디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬,
디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
히드록시-C1-C4-알킬,
시아노-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시카르보닐,
C1-C4-알킬카르보닐,
페닐카르보닐,
C1-C4-알콕시카르보닐아미노-C1-C4-알킬카르보닐, 및
디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬카르보닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
대안적으로, R11 및 R12가, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 할로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 탄소 원자, 및 N, NR13, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R13이 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬 및 -(CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14가 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬, 할로-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시카르보닐아미노; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R7이 H, 할로, 히드록실, 옥소, C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C3-알킬, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C2-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n1이, 각 경우에, 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
p가, 각 경우에, 0, 1 및 2로부터 선택된 것인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은
W가 O이고;
R0이 R1 또는 R1a이고;
Y가 S 또는 -CR8=CR9-이고;
R1이 독립적으로
C1-C2 알킬,
C1-C2 알콕시,
C1-C2 알킬티오, 및
1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a가 독립적으로
H,
플루오로,
클로로,
C1-C2 알킬,
C1-C2 알콕시,
C1-C2 알킬티오, 및
1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8 및 R9가 독립적으로
H,
플루오로,
클로로,
CH3,
OCH3,
CF3, 및
CHF2
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단 R1a, R8 및 R9 중 적어도 1개가 H 이외의 것이고;
R2가 H이고;
X1이 CH 또는 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2 및 X4가 CH이고;
X3이 CR3이고;
R3이 H, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 플루오로, 클로로, OCF3, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C2-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
Figure 112014103236699-pct00096
가 티아졸, 티아디아졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 및 트리아졸로부터 선택된 5-원 헤테로아릴 고리이고;
R6이 H, 할로, OCF3, OCHF2, OH, NR11R12, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
R6이 B-D-이고, 여기서 D가
단일 결합,
-O-,
-S-,
Figure 112014103236699-pct00097
,
Figure 112014103236699-pct00098
,
할로 또는 OH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 기에 의해 치환된 C1-C4 알킬렌, 및
C2-C6 알케닐렌
으로부터 선택된 링커이고,
B가
할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴,
할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 5-6-원 헤테로아릴, 및 (CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴,
탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 할로, 옥소; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 또는 6-원 헤테로아릴; NR13S(O)R14, NR13SO2R14; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴; OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, NR11R12, 시아노, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C4-알킬카르보닐, C6-C10 아릴카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴; 및
불포화를 함유할 수 있고, 할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C6-C10 아릴, COOH, 옥소, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C3-C6 시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 및 R12가 독립적으로, 각 경우에,
H,
C1-C4 알킬,
할로-C1-C4-알킬,
C2-C4 알케닐,
할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CR14R14)n 1-페닐,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-C3-C6-시클로알킬,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴,
할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 내지 10-원-헤테로아릴,
디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬,
디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
히드록시-C1-C4-알킬,
시아노-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시카르보닐,
C1-C4-알킬카르보닐, 및
페닐카르보닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
대안적으로, R11 및 R12가, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 할로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 탄소 원자, 및 N, NR13, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R13이 독립적으로, 각 경우에, H, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14가 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C3 알킬, 및 할로-C1-C2-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7이 H, 플루오로, 클로로, 옥소, C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C3-알킬, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C2-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n1이, 각 경우에, 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
p가, 각 경우에, 0, 1 및 2로부터 선택된 것인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
W가 O이고;
R0이 R1 또는 R1a이고;
Y가 S 또는 -CH=CH-이고;
R1이 독립적으로
CH3,
OCH3,
SCH3,
CHFCH3, 및
CF2CH3
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a가 독립적으로
클로로,
CH3, 및
OCH3
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 H이고;
X1이 CH이고;
X2 및 X4가 CH이고;
X3이 CR3이고;
R3이 OCH3, 플루오로, 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5가 독립적으로 H 및 CH3으로부터 선택되고;
Figure 112014103236699-pct00099
가 티아졸 및 옥사졸로부터 선택된 5-원 헤테로아릴 고리이고;
R6이 NR11R12; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
R6이 B-D-이고, 여기서 D는 단일 결합이고;
B가
할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴,
할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 5-6-원 헤테로아릴, 및 (CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴,
탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 할로, 옥소; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 또는 6-원 헤테로아릴; NR13S(O)R14, NR13SO2R14; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴; OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, NR11R12, 시아노, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C4-알킬카르보닐, C6-C10 아릴카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴; 및
불포화를 함유할 수 있고, 할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C6-C10 아릴, COOH, 옥소, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C3-C6 시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 및 R12가 독립적으로, 각 경우에,
H,
C1-C4 알킬,
할로-C1-C4-알킬,
디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬,
디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
히드록시-C1-C4-알킬,
시아노-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬, 및
C1-C4-알콕시카르보닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
대안적으로, R11 및 R12가, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 할로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, OH, 옥소, 히드록시-C1-C2-알킬, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 탄소 원자, 및 N, NR13, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R13이 독립적으로, 각 경우에, H, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14가 독립적으로, 각 경우에, H, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7이 H, 플루오로, 클로로, C1-C3 알킬, 히드록시-C1-C3-알킬, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C2-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n1이, 각 경우에, 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
p가, 각 경우에, 0, 1 및 2로부터 선택된 것인
화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시예, 바람직하게는 실시예 3 내지 318로부터 선택된 화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
Figure 112014103236699-pct00100
,
Figure 112014103236699-pct00101
,
Figure 112014103236699-pct00102
,
Figure 112014103236699-pct00103
,
Figure 112014103236699-pct00104
,
Figure 112014103236699-pct00105
,
Figure 112014103236699-pct00106
,
Figure 112014103236699-pct00107
,
Figure 112014103236699-pct00108
,
Figure 112014103236699-pct00109
로부터 선택된 화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명의 PAR4 화합물은 FLIPR 검정 (이하 기재됨)에서 약 10 μM, 바람직하게는 5 μM 이하, 보다 바람직하게는 500 nM 이하, 및 보다 더 바람직하게는 10 nM 이하의 IC50을 갖는다. 본 발명의 화합물에 대한 활성 데이터는 실시예 F의 표에 제시되어 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 에스테르를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE 또는 IF의 화합물, 바람직하게는 실시예 중 하나로부터 선택된 화합물, 보다 바람직하게는 실시예 3 내지 318 중 하나로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 에스테르, 또는 용매화물을 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 또 다른 치료제(들)를 추가로 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제(들)가 항혈소판제 또는 그의 조합인 제약 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 항혈소판제(들)는 P2Y12 길항제 및/또는 아스피린이다. 바람직하게는, P2Y12 길항제는 클로피도그렐, 티카그렐로르 또는 프라수그렐이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제(들)가 항응고제 또는 그의 조합인 제약 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 항응고제(들)는 FXa 억제제 또는 트롬빈 억제제이다. 바람직하게는, FXa 억제제는 아픽사반 또는 리바록사반이다. 바람직하게는, 트롬빈 억제제는 다비가트란이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 인간)에게 치료 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 에스테르를 투여하는 단계를 포함하는, 혈전색전성 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료 또는 혈전색전성 장애의 1차 또는 2차 예방을 필요로 하는 환자 (예를 들어, 인간)에게 치료 유효량의 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE 또는 IF의 화합물, 바람직하게는 실시예 중 하나로부터 선택된 화합물, 보다 바람직하게는 실시예 3 내지 318 중 하나로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 에스테르, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 혈전색전성 장애는 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애, 뇌혈관 혈전색전성 장애, 및 심방실 또는 말초 순환에서의 혈전색전성 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 혈전색전성 장애의 치료 또는 혈전색전성 장애의 1차 또는 2차 예방을 위한 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료 또는 혈전색전성 장애의 1차 또는 2차 예방을 필요로 하는 환자 (예를 들어, 인간)에게 치료 유효량의 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, 또는 IF의 화합물, 바람직하게는 실시예 중 하나로부터 선택된 화합물, 보다 바람직하게는 실시예 3 내지 318 중 하나로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 에스테르, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 혈전색전성 장애는 급성 관상동맥 증후군, 불안정형 협심증, 안정형 협심증, ST-상승 심근경색, 비-ST-상승 심근경색, 심방 세동, 심근경색, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 암-관련 혈전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면으로 혈액을 노출시키는 의료 이식물, 장치 및 절차로부터 유발되는 혈전증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 혈전색전성 장애의 치료 또는 혈전색전성 장애의 1차 또는 2차 예방을 위한 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료 또는 혈전색전성 장애의 1차 또는 2차 예방을 필요로 하는 환자 (예를 들어, 인간)에게 치료 유효량의 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, 또는 IF의 화합물, 바람직하게는 실시예 중 하나로부터 선택된 화합물, 보다 바람직하게는 실시예 3 내지 318 중 하나로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 에스테르, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 혈전색전성 장애는 급성 관상동맥 증후군, 불안정형 협심증, 안정형 협심증, ST-상승 심근경색 및 비-ST-상승 심근경색으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 혈전색전성 장애의 치료 또는 혈전색전성 장애의 1차 또는 2차 예방을 위한 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료 또는 혈전색전성 장애의 1차 또는 2차 예방을 필요로 하는 환자 (예를 들어, 인간)에게 치료 유효량의 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, 또는 IF의 화합물, 바람직하게는 실시예 중 하나로부터 선택된 화합물, 보다 바람직하게는 실시예 3 내지 318 중 하나로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 에스테르, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 혈전색전성 장애는 일과성 허혈 발작 및 졸중으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 혈전색전성 장애의 치료 또는 혈전색전성 장애의 1차 또는 2차 예방을 위한 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료 또는 혈전색전성 장애의 1차 또는 2차 예방을 필요로 하는 환자 (예를 들어, 인간)에게 치료 유효량의 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, 또는 IF의 화합물, 바람직하게는 실시예 중 하나로부터 선택된 화합물, 보다 바람직하게는 실시예 3 내지 318 중 하나로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 에스테르, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 혈전색전성 장애는 말초 동맥 질환인, 혈전색전성 장애의 치료 또는 혈전색전성 장애의 1차 또는 2차 예방을 위한 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애가 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 1차 심근경색, 재발성 심근경색, 허혈성 돌연사, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면으로 혈액을 노출시키는 의료 이식물, 장치 또는 절차로부터 유발되는 혈전증으로부터 선택된 것인, 상기 기재된 바와 같은 방법을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 혈소판 응집의 억제 또는 방지를 필요로 하는 대상체 (예컨대 인간)에게 치료 유효량의 본 발명의 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE 또는 IF의 화합물, 바람직하게는 실시예 중 하나로부터 선택된 화합물, 보다 바람직하게는 실시예 3 내지 318 중 하나로부터 선택된 화합물인 PAR4 길항제를 투여하는 단계를 포함하는, 혈소판 응집을 억제 또는 방지하는 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태
일부 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 에스테르를 제조하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 에스테르를 제조하기 위한 중간체를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 인간)에게, PAR4에 결합하고 PAR4 절단 및/또는 신호전달을 억제하는 치료 유효량의 화합물 (예컨대 본 발명의 화학식 I의 화합물)을 투여하는 것을 수반하며, 여기서 상기 대상체는 이중 PAR1/PAR4 혈소판 수용체 레퍼토리를 갖는 것인 혈전색전성 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료 또는 예방을 위한 요법에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 에스테르를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 또한 혈전색전성 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 에스테르의 용도를 제공한다.
본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 속성에서 벗어나지 않고 다른 특정한 형태로 구체화될 수 있다. 본 발명은 본원에 언급된 본 발명의 바람직한 측면의 모든 조합을 포함한다. 본 발명의 임의의 그리고 모든 실시양태는 추가 실시양태를 기재하기 위해 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께 사용될 수 있는 것으로 이해한다. 또한, 실시양태의 각 개별 요소는 고유의 독립적인 실시양태임을 이해한다. 또한, 한 실시양태의 임의의 요소는 추가 실시양태를 기재하기 위해 임의의 실시양태로부터의 임의의 그리고 모든 다른 요소와 조합되는 것으로 의도된다.
화학
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태는 본 발명에 포함된다. 또한 올레핀, C=N 이중 결합 등의 다수의 기하이성질체가 화합물 중에 존재할 수 있고, 이러한 모든 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스- 및 트랜스- 기하 이성질체가 기재되어 있고, 이들은 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 형태 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 형태를 제조하는 방법, 예컨대 라세미 형태의 분할에 의해 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 광학 활성 형태를 제조하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 표시되지 않는다면, 구조의 모든 키랄, (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태 및 모든 기하이성질체 형태가 의도된다. 화합물 (또는 비대칭 탄소)의 배위 (시스, 트랜스, 또는 R 또는 S)에 관한 특정 언급이 없는 경우, 이성질체 중 임의의 하나, 또는 하나 초과의 이성질체의 혼합물이 의도된다. 제조 방법에서는 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 출발 물질로서 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용된 모든 방법 및 그 안에서 제조된 중간체는 본 발명의 일부인 것으로 간주된다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 생성물을 제조하는 경우, 이들은 통상의 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 그의 염은 다중 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 여기서 수소 원자가 분자의 다른 부분으로 이동하여, 결과적으로 분자의 원자 사이의 화학 결합이 재배열된다. 존재할 수 있는 한, 모든 호변이성질체 형태가 본 발명 내에 포함된다는 것을 이해해야 한다.
본 발명의 화합물의 분자량은 바람직하게는 몰당 약 800 그램 미만이다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서, 1 내지 10개의 탄소 또는 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1 -10 알킬" (또는 알킬렌)은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, 및 C10 알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 추가로, 예를 들어, "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬 기는 비치환되거나, 또는 1개 이상의 수소가 또 다른 화학적 기에 의해 대체됨으로써 치환될 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸), 뿐만 아니라 그의 쇄 이성질체 등, 뿐만 아니라 1 내지 4개의 치환기, 예컨대 할로, 예를 들어 F, Br, Cl, 또는 I, 또는 CF3, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴(아릴) 또는 디아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 아미노, 히드록시, 히드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, 니트로, 시아노, 티올, 할로알킬, 트리할로알킬 및/또는 알킬티오 뿐만 아니라 (=O), ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N(알킬)3 +, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc-SO2NRaRb, -SO2NRaC(=O)Rb, SO3H, -PO(OH)2, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -C(=O)NRaRb, -C(=O)(C1-C4 알킬렌)NRaRb, -C(=O)NRa(SO2)Rb, -CO2(C1-C4 알킬렌)NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaCO2Rb, -NRa(C1-C4 알킬렌)CO2Rb, =N-OH, =N-O-알킬 (여기서 Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, CO2H, CO2(알킬), C3-C7시클로알킬, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 나프틸, 4 내지 7-원 헤테로시클로 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 연결되어 헤테로시클로 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, Rc는 Ra 및 Rb와 동일한 기로부터 선택되지만 수소는 아님)를 임의로 포함할 수 있는 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 각각의 기 Ra 및 Rb (수소 이외의 것인 경우), 및 각각의 Rc 기는 Ra, Rb, 및/또는 Rc의 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에 부착된 3개 이하의 추가의 치환기를 임의로 가지며, 상기 치환기(들)는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, O(C1-C6 알킬), OCF3, C(=O)H, C(=O)(C1-C6 알킬), CO2H, CO2(C1-C6 알킬), NHCO2(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), -NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, N(CH3)3 +, SO2(C1-C6 알킬), C(=O)(C1-C4 알킬렌)NH2, C(=O)(C1-C4 알킬렌)NH(알킬), C(=O)(C1-C4 알킬렌)N(C1-C4 알킬)2, C3-C7 시클로알킬, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 페닐옥시, 벤질옥시, 나프틸, 4 내지 7-원 헤테로시클로 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 치환된 알킬이 아릴, 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 헤테로아릴 기로 치환된 경우, 상기 고리계는 하기 정의된 바와 같고, 따라서 또한 하기 정의된 바와 같은 0, 1, 2 또는 3개의 치환기를 가질 수 있다.
"알케닐" 또는 "알케닐렌"은, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서, 직쇄형 또는 분지형 배위이며 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 탄화수소 쇄를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C2 -6 알케닐" (또는 알케닐렌)은, C2, C3, C4, C5, 및 C6 알케닐 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알케닐의 예는, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐, 및 4-메틸-3-펜테닐을 포함하나 이에 제한되지는 않고, 이는 1 내지 4개의 치환기, 즉 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 아미노, 히드록시, 헤테로아릴, 시클로헤테로알킬, 알카노일아미노, 알킬아미도, 아릴카르보닐-아미노, 니트로, 시아노, 티올 및/또는 알킬티오로 임의로 치환될 수 있다.
"알키닐" 또는 "알키닐렌"은, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서, 직쇄형 또는 분지형 배위이며 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 탄화수소 쇄를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C2 -6 알키닐" (또는 알키닐렌)은 C2, C3, C4, C5, 및 C6 알키닐 기; 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐을 포함하는 것으로 의도되고, 이는 1 내지 4개의 치환기, 즉 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 아미노, 헤테로아릴, 시클로헤테로알킬, 히드록시, 알카노일아미노, 알킬아미도, 아릴카르보닐아미노, 니트로, 시아노, 티올 및/또는 알킬티오로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서, -O-알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. "C1 -6 알콕시" (또는 알킬옥시)는 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 알콕시 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), 및 t-부톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "알킬티오" 또는 "티오알콕시"는, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서, 황 가교를 통해 부착된 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기 또는 알콕시 기; 예를 들어 메틸-S- 및 에틸-S-를 나타낸다.
"할로" 또는 "할로겐"은, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.
"할로알킬"은 1 내지 7개의 할로겐, 바람직하게는 1 내지 4개의 할로겐, 바람직하게는 F 및/또는 Cl로 치환된, 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 직쇄형 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 1,1-디플루오로에틸 , 1-플루오로에틸 , 2,2,2-트리플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 및 헵타클로로프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 할로알킬의 예는 또한, 1 내지 7개의 플루오린 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 플루오린 원자로 치환된, 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 직쇄형 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도되는 "플루오로알킬"을 포함한다.
"할로-C1-C2-알콕시" 또는 "할로알킬옥시"는 산소 가교를 통해 부착된 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C1 -6 할로알콕시"는 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 할로알콕시 기를 포함하는 것으로 의도된다. 할로알콕시의 예는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "할로알킬티오" 또는 "티오할로알콕시"는 황 가교를 통해 부착된 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기; 예를 들어, 트리플루오로메틸-S- 및 펜타플루오로에틸-S-를 나타낸다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "시클로알킬"은 1 내지 3개의 고리를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 (1 또는 2개의 이중 결합을 함유함) 시클릭 탄화수소 기를 포함하며, 이는 고리를 형성하는 총 3 내지 10개의 탄소를 함유하는 (C3-C10 시클로알킬) 모노시클릭 알킬, 비시클릭 알킬 (또는 비시클로알킬), 및 트리시클릭 알킬을 포함하고, 이는 아릴에 대해 기재된 바와 같이 1 또는 2개의 방향족 고리에 융합될 수 있으며, 이는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로도데실, 시클로헥세닐, 노르보르닐,
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을 포함하고, 이러한 기 중 임의의 것은 1 내지 4개의 치환기, 예컨대 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 시클로알킬, 알킬아미도, 알카노일아미노, 옥소, 아실, 아릴카르보닐아미노, 아미노, 니트로, 시아노, 티올 및/또는 알킬티오 및/또는 알킬에 대한 치환기 중 임의의 것, 뿐만 아니라 2개의 유리 결합을 포함하여 연결기가 되는 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "카르보사이클" 또는 "카르보시클릭 잔기"는 임의의 안정한 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 또는 13-원 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 의미하는 것으로 의도되고, 이들 중 임의의 것은 포화, 부분 불포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 이러한 카르보사이클의 예는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸, [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 안트라세닐 및 테트라히드로나프틸 (테트랄린)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 나타낸 바와 같이, 가교된 고리는 또한 카르보사이클의 정의에 포함된다 (예를 들어, [2.2.2]비시클로옥탄). 바람직한 카르보사이클은, 달리 명시되지 않는 한, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐 및 인다닐이다. 용어 "카르보사이클"이 사용된 경우, 이는 "아릴"을 포함하는 것으로 의도된다. 가교된 고리는 1개 이상의 탄소 원자가 2개의 비-인접 탄소 원자를 연결하는 경우에 발생한다. 바람직한 가교는 1 또는 2개의 탄소 원자이다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시킨다는 것에 주목한다. 고리가 가교되는 경우에, 고리에 대해 언급된 치환기는 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
"아릴" 기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 지칭하며, 예를 들어 페닐, 나프틸, 및 페난트라닐을 포함한다. 아릴 모이어티는 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997)]에 기재되어 있다. "C6 -10 아릴"은 페닐 및 나프틸을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, "아릴", "C6 -10 아릴" 또는 "방향족 잔기"는 비치환되거나, 또는 OH, OC1-C3 알콕시, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, OCHF2, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, C1-C3 알킬, CO2H 및 CO2CH3으로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클로" 또는 "헤테로시클릭" 기는 포화 또는 부분 불포화이고, 탄소 원자 및 N, NH, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 4- 내지 14-원 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미하는 것으로 의도되며, 상기 정의된 헤테로시클릭 고리 중 임의의 것이 벤젠 고리에 융합된 임의의 비시클릭 기를 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임). 질소 원자는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H 또는 또 다른 치환기임 (정의된 경우)). 헤테로시클릭 고리는 그의 펜던트 기에 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는 생성되는 화합물이 안정할 경우, OH, OC1-C3 알콕시, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, OCHF2, =O, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, C1-C3 알킬, CO2H 및 CO2CH3으로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 탄소 또는 질소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내의 질소는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하는 경우에, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수는 1을 초과하지 않는 것이 바람직하다. 스피로 및 가교된 고리는 또한 헤테로사이클의 정의에 포함된다. 가교된 고리는 1개 이상의 원자 (즉, C, O, N 또는 S)가 2개의 비-인접 탄소 또는 질소 원자를 연결하는 경우에 발생한다. 가교된 고리의 예는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자 및 탄소-질소 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시킨다는 것에 주목한다. 고리가 가교되는 경우에, 고리에 대해 언급된 치환기는 또한 가교 상에 존재할 수 있다. 용어 "헤테로사이클"이 사용되는 경우에, 이는 헤테로아릴을 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
예시적인 모노시클릭 헤테로시클릭 기는 아제티디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리딜, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리딜, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐 등을 포함한다.
예시적인 비시클릭 헤테로시클로 기는 퀴누클리디닐을 포함한다.
바람직한 헤테로시클로 기는
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를 포함하며, 이는 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "방향족 헤테로시클릭 기" 또는 "헤테로아릴"은 1개 이상의 헤테로원자 고리원, 예컨대 황, 산소 또는 질소를 포함하는 안정한 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 의미하는 것으로 의도된다. 헤테로아릴 기는 비제한적으로 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피로일, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 벤조디옥솔라닐 및 벤조디옥산을 포함한다. 헤테로아릴 기는 비치환되거나, 또는 OH, OC1-C3 알콕시, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, OCHF2, =O, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, C1-C3 알킬, CO2H 및 CO2CH3으로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된다. 질소 원자는 치환되거나 또는 비치환된다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H 또는 또 다른 치환기임 (정의된 경우)). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임). 가교된 고리는 또한 헤테로아릴의 정의에 포함된다. 가교된 고리는 1개 이상의 원자 (즉, C, O, N 또는 S)가 2개의 비-인접 탄소 또는 질소 원자를 연결하는 경우에 발생한다. 가교된 고리의 예는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자 및 탄소-질소 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시킨다는 것에 주목한다. 고리가 가교되는 경우에, 고리에 대해 언급된 치환기는 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
바람직한 헤테로아릴 기는
Figure 112014103236699-pct00112
등을 포함한다.
고리 또는 기를 지칭하기 위해 본원에서 용어 "불포화"가 사용되는 경우에, 이러한 기는 완전 불포화 또는 부분 불포화일 수 있다.
용어 "아실"은, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서, 유기 라디칼에 연결된 카르보닐기, 보다 특히 기 C(=O)Re, 뿐만 아니라 유기 라디칼에 연결된 2가 기 -C(=O)- 또는 -C(=O)Re-를 지칭한다. 기 Re는 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노알킬, 치환된 알킬, 치환된 알케닐 또는 치환된 알키닐, 또는 적절한 경우에, 상응하는 2가 기, 예를 들어 알킬렌, 알케닐렌 등으로부터 선택될 수 있다.
고리 또는 다른 기에 부착된 표식
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은 유리 결합 또는 연결기를 지칭한다.
명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물, 및 제약상 허용되는 화합물로서 유용한 화합물 및/또는 제약상 허용되는 화합물을 제조하는 데 유용한 중간체 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택될 수 있다.
용어 "반대이온"은 음으로 하전된 종, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트 및 술페이트를 나타내는데 사용된다.
본원에서 지칭된 용어 "치환된"은 1개 이상의 수소 원자가, 정상적인 원자가가 유지되고 치환이 안정한 화합물을 생성한다는 조건 하에, 비-수소 기로 대체된 것을 의미한다. 치환기가 케토 (즉, =O)인 경우에, 원자 상의 2개의 수소가 대체된다. 방향족 모이어티 상에는 케토 치환기가 존재하지 않는다. 본원에 사용된 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합 (예를 들어, C=C, C=N 또는 N=N)이다.
본 발명의 화합물 상에 질소 원자가 존재하는 경우에 (예를 들어, 아민), 이것을 산화제 (예를 들어, mCPBA 및/또는 과산화수소)로 처리하여 N-옥시드로 전환시킴으로써 본 발명의 다른 화합물을 수득할 수 있다. 따라서, 나타내고 청구하는 질소 원자는 나타낸 질소 및 그의 N-옥시드 (N→O) 유도체를 둘 다 포괄하는 것으로 간주된다. 본 발명의 화합물 내에 4급 탄소 원자가 존재하는 경우에, 이들은 Si-N 또는 Si-O 결합을 형성하지 않는다는 조건 하에, 규소 원자에 의해 대체될 수 있다.
임의의 가변기가 화합물에 대한 임의의 구성성분 또는 화학식에서 1회 초과로 생성되는 경우에, 각 경우에,서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어 기가 0 내지 3개의 R3a로 치환되는 것으로 나타난 경우에, 상기 기는 3개 이하의 R3a 기로 임의로 치환될 수 있고, 각 경우에, R3a은 R3a의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
치환기에의 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 나타난 경우에, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합되는 원자를 지정하지 않고 치환기가 열거되는 경우에, 이러한 치환기는 이러한 치환기 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 및/또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 모 화합물을 변형시킨 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기성 기의 무기 또는 유기 산 염; 및 카르복실산과 같은 산성 기의 알칼리 또는 유기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상의 비독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상의 비독성 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산으로부터 유래된 것; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산 및 이세티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매 중에서, 또는 둘의 혼합물 중에서 유리 산 또는 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있고; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Allen, L.V., Jr., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012)]에서 확인되며, 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
또한, 화학식 I의 화합물은 전구약물 형태를 가질 수 있다. 생체내에서 전환되어 생물활성제 (즉, 화학식 I의 화합물)를 제공할 것인 임의의 화합물이 본 발명의 범위 및 취지 내의 전구약물이다. 전구약물의 다양한 형태는 당업계에 익히 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예에 대해서는 하기 문헌을 참조한다:
a) 문헌 [Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985)];
b) 문헌 [Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991)];
c) 문헌 [Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)];
d) 문헌 [Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988)];
e) 문헌 [Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)]; 및
f) 문헌 [Rautio, J (Editor). Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol 47, Wiley-VCH, 2011].
전구약물의 제조는 당업계에 널리 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌 [King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (2nd Edition, reproduced (2006)); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd Edition, Academic Press, San Diego, CA (2008)]에 기재되어 있다.
본 발명의 동위원소 표지된 화합물, 즉 기재된 원자 중 1개 이상이 그 원자의 동위원소로 대체된 것 (예를 들어, 12C가 13C 또는 14C에 의해 대체된 것; 및 삼중수소 및 중수소를 포함하는 수소의 동위원소)이 또한 본원에서 제공된다. 이러한 화합물은, 예를 들어 잠재적인 제약 화합물이 표적 단백질 또는 수용체에 결합하는 능력을 결정함에 있어서의 표준물 또는 시약, 또는 생체내 또는 시험관내에서 생물학적 수용체에 결합된 본 발명의 화합물을 영상화하기 위한 표준물 또는 시약으로서의 다양한 잠재적인 용도를 갖는다.
본 발명의 화합물은, 그의 제조 후에, 바람직하게 단리 및 정제되어 98 중량% 이상, 바람직하게는 99 중량%의 ("실질적으로 순수한") 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물로 수득되며, 이후 본원에서 기재된 바와 같이 사용되거나 제제화된다. 이러한 "실질적으로 순수한" 화합물은 또한 본원에서 본 발명의 일부로서 고려된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는, 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리를 견디고 효능있는 치료제로 제제화되기에 충분히 강건한 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물은 N-할로, S(O)2H 또는 S(O)H 기를 함유하지 않는 것이 바람직하다.
용어 "용매화물"은 유기든지 무기든지 1개 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 물리적 회합물을 의미한다. 이러한 물리적 회합물은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리가능할 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 예시적 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트 및 이소프로판올레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용매화 방법은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.
본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다: "1 x"는 1회, "2 x"는 2회, "3 x"는 3회, "℃"는 섭씨 온도, "eq"는 당량, "g"는 그램, "mg"는 밀리그램, "L"은 리터, "mL"은 밀리리터, "μL"은 마이크로리터, "N"은 노르말, "M"은 몰, "mmol"은 밀리몰, "min"은 분, "h"는 시간, "rt"는 실온, "RT"는 체류 시간, "atm"은 기압, "psi"는 제곱 인치당 파운드, "conc."는 진한, "sat" 또는 "sat'd"는 포화, "MW"는 분자량, "mp"는 융점, "MS" 또는 "Mass Spec"은 질량 분광측정법, "ESI"는 전기분무 이온화 질량 분광분석법, "HR"은 고해상도, "HRMS"는 고해상도 질량 분광측정법, "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피, "RP HPLC"는 역상 HPLC, "TLC"는 박층 크로마토그래피, "SM"은 출발 물질, "NMR"은 핵 자기 공명 분광분석법, "1H"는 양성자, "δ"는 델타, "s"는 단일선, "d"는 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선, "m"은 다중선, "br"은 넓은, "Hz"는 헤르츠, 및 "tlc"는 박층 크로마토그래피. "α", "β", "R", "S", "E", 및 "Z"는 당업자에게 친숙한 입체화학 명칭이다.
Figure 112014103236699-pct00114
Figure 112014103236699-pct00115
Figure 112014103236699-pct00116
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법을 사용하거나, 또는 당업자가 인지하는 바와 같은 이들에 대한 변형에 의해 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 반응은, 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 수행될 변환에 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행된다. 유기 합성 분야의 당업자는, 분자 상에 존재하는 관능기가 제안된 변환에 부합되어야 함을 이해할 것이다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해, 합성 단계의 순서를 변경하거나 또는 또 다른 것에 비해 하나의 특정한 공정 반응식을 선택하기 위한 판단을 필요로 할 것이다.
또한, 이 분야의 임의의 합성 경로 계획에서의 또 다른 주요 고려사항은, 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호를 위해 사용되는 보호기의 신중한 선택임을 인지할 것이다. 숙련된 종사자에게 많은 대안을 설명하는 권위있는 설명서는 문헌 [Wuts et al. (Greene's Protective Groups In Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience (2006))]이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 III의 아민의, 이탈기 Z, 예컨대 브로마이드, 아이오다이드 또는 토실레이트 및 보호기 PG, 예컨대 벤질을 함유하는 화학식 IV의 케톤과의 축합에 의해 수득할 수 있다. 화학식 III 및 IV의 화합물은 둘 다 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지되어 있는 방법에 의해 제조할 수 있다. 이러한 축합은 열적인 또는 바람직하게는 마이크로웨이브 조사에 의한 가열에 의해 촉진된다. 보호기는 당업계에 공지되어 있는 방법, 예컨대 펜타메틸벤젠의 존재 하에 -78℃에서 BCl3에 의해 제거할 수 있다. 미츠노부(Mitsunobu) 조건 하에 알콜 VI를 사용하거나, 또는 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 브로마이드 VII를 사용한 후속 알킬화는 화학식 I의 화합물을 제공한다. 알콜 및 브로마이드 VI 및 VII은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
<반응식 1>
Figure 112014103236699-pct00117
대안적으로, 화학식 I의 화합물은 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 IX의 화합물로부터, 티오메틸 기의 활성화시에 술폰 VII로 산화시키는 것에 의해 제조할 수 있다. 이는 무용매 중에서 또는 극성, 비양자성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 수소화나트륨의 존재 하에 기 R0로서 다양한 친핵체, 예컨대 알콜, 티올 및 아민의 도입을 가능하게 하여 화합물 XI를 제공한다. 화합물 XI는 반응식 1에 논의된 바와 같이 보호기 (PG)의 제거 및 알킬화에 의해 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
<반응식 2>
Figure 112014103236699-pct00118
2-위치에 α-브로모케톤 치환기를 보유하는 치환된 벤조푸란 (XV)은 반응식 3에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. o-히드록시 벤즈알데히드 XII는 유기 합성 업계의 당업자에게 공지되어 있는 방법에 의해 제조할 수 있고, 이를 이탈기 Q, 예컨대 클로로, 브로모 또는 토실옥시를 보유하는 화학식 XIII의 케톤과 축합시켜 벤조푸란 XIV을 수득할 수 있다. 화학식 XIV의 화합물의 브로민화는 브로모케톤 XV를 제공하고, 이를 반응식 1에 따라 치환된 아미노헤테로사이클 III과 축합시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 브로모케톤 XV는 반응식 1의 화합물 IV의 특정한 하위세트이다.
<반응식 3>
Figure 112014103236699-pct00119
화학식 I의 벤족사졸 화합물은 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 치환된 아미노헤테로사이클 III 및 이탈기 Z, 예컨대 브로마이드, 아이오다이드 또는 토실레이트를 함유하는 화학식 XVI의 피루베이트 에스테르로부터 출발하여 제조할 수 있다. 화학식 III 및 XVI의 화합물은 둘 다 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지되어 있는 방법에 의해 입수할 수 있다. 후속 축합 및 에스테르의 비누화로 산 XVIII을 형성하고, 화학식 XIX의 아미노 페놀과 커플링시켜 화학식 XX의 아미드를 형성하고, 이를 산 촉매작용 하에 고리화하여 화학식 XXI의 벤족사졸 화합물을 형성할 수 있다. 이를 반응식 1에 나타낸 바와 같이 탈보호하고 알킬화하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
<반응식 4>
Figure 112014103236699-pct00120
아미노헤테로사이클 XXIV는 이황화탄소 (XXII)로부터 티오크산테이트 중간체 XXIII을 통해 제조할 수 있다. 이러한 아미노헤테로사이클은 화학식 I의 화합물의 제조에 유용하다.
<반응식 5>
Figure 112014103236699-pct00121
화학식 I (여기서 Y = -CH2CH2-임)의 화합물의 제조에 유용한 중간체인 아미노헤테로사이클 XXX는 케토에스테르 XXV로부터 제조할 수 있다. 히드라진에 의한 고리화에 이어 브로민에 의한 산화는 피리다지논 XXVII를 제공한다. 염소화, 히드라진에 의한 치환, 및 후속 수소화는 아미노헤테로사이클 XXX를 제공하며, 이는 반응식 I에서 화합물 III의 특정한 하위세트이다. 이에 따른 이러한 아미노헤테로사이클은 화학식 I의 화합물의 제조에 유용하다.
<반응식 6>
Figure 112014103236699-pct00122
실시예
본원에 개시된 방법을 사용하여 하기 본 발명의 화합물을 제조하고, 단리하고, 특성화하였다. 이들은 본 발명의 부분적인 범주임이 입증되었고, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 실험 절차에서, 용액 비는 달리 언급되지 않는 한 부피 관계로 표현한다. NMR 화학적 이동 (δ)은 백만분율 (ppm)로 보고한다. 생성물은 하기 방법을 사용하여 역상 분석용 HPLC에 의해 분석하였다:
방법 A: 칼럼: 조르박스(ZORBAX)® XDB-C18 3.5 마이크로미터, 4.6 x 30 mm; 이동상: A=MeOH:H2O:TFA (95:5:05), B=MeOH:H2O:TFA (5:95:05). 구배: T=0: 100% 용매 A; T=2:100% 용매 B; 정지 시간: 4 min. 유량=3.0mL/min.
방법 B: 칼럼: 애질런트 포로쉘(Agilent POROSHELL)® 120; EC-C18, 2.7um; 2.1x30 mm; 이동상: 용매 A: 5% MeOH: 95% H2O + 0.1% AcOH; 용매 B: 95% MeOH: 5% H2O + 0.1% AcOH; 구배: T=0: 100% 용매 A; T=1:100% 용매 B; 정지 시간: 4 min. 유량=1.0mL/min.
방법 C: 선파이어C18(SunfireC18) 3.5 마이크로미터 칼럼 (4.6 x 30 mm) 2 min 동안 3 mL/min으로 용리됨. 구배 100% A에서 100% B까지 (A: 5% 메탄올, 94.95% 물, 0.05% TFA; B: 5% 물, 94.95% 메탄올, 0.05% TFA, UV 220 nm).
방법 D: 이클립스(Eclipse) XDB-C18 3.5 마이크로미터 칼럼 (4.6 x 30 mm) 2 min 동안 3 mL/min으로 용리됨. 구배 100% A에서 100% B까지 (A: 5% 메탄올, 94.95% 물, 0.05% TFA; B: 5% 물, 94.95% 메탄올, 0.05% TFA, UV 220 nm).
방법 E: 이클립스 XDB-C18 3.5 마이크로미터 칼럼 (4.6 x 30 mm) 2 min 동안 3 mL/min으로 용리됨. 구배 100% A에서 100% B까지 (A: 5% 아세토니트릴, 94.95% 물, 0.05% TFA; B: 5% 물, 94.95% 아세토니트릴, 0.05% TFA, UV 220 nm).
방법 F: 조르박스® SB-페닐 3.5마이크로미터 칼럼 (4.6x50 mm) 2 min 동안 3 mL/min으로 용리됨. 구배 100% A에서 100% B까지 (A: 5% 메탄올, 94.95% 물, 0.05% TFA; B: 5% 물, 94.95% 메탄올, 0.05% TFA, UV 220 nm).
방법 G: 워터스(Waters) BEH C18 칼럼 (2.0 x 50 mm, 1.7-μm 입자); 이동상 A: 5:95 메탄올:물 (10 mM 아세트산암모늄 함유); 이동상 B: 95:5 메탄올:물 (10 mM 아세트산암모늄 함유); 온도: 40℃; 구배: 0%B에서 0.5 min 유지, 4 분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.5-분 유지; 유량: 0.5 mL/min.
방법 H: 워터스 BEH C18 칼럼 (2.0 x 50 mm, 1.7-μm 입자); 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물 (10 mM 아세트산암모늄 함유); 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물 (10 mM 아세트산암모늄 함유); 온도: 40℃; 구배: 0%B에서 0.5 min 유지, 4 분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.5-분 유지; 유량: 1 mL/min.
역상 정제용 HPLC에 의한 생성물의 정제는 하기 방법을 사용하여 행하였다:
방법 A: 칼럼: 조르박스® SB-C18 PrepHT, 5 마이크로미터, 21.2 x 100 mm; 이동상: A=MeOH:H2O:TFA (5:95:0.05), B=MeOH:H2O:TFA (95:5:0.05). 구배: 0에서 2 min: 등용매 25% 용매 B; 8 min 25에서 100% 용매 B의 구배; 정지 시간 = 15 min. 유량= 20 mL/min, UV 220 nm에서 검출.
실시예 1
2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((2-메틸티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00123
1A. (2-메틸티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00124
에틸 에테르 (10 mL) 중 2-메틸-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (1.26g, 7.36 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 건조 THF (30 mL) 중 LAH (0.83g, 21.9 mmol)의 용액을 10 min에 걸쳐 적가하여 처리하였다. 3 시간 후, -78℃에서, 혼합물을 sat. Na2SO4 (app. 20 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 22℃로 가온되도록 하고, 에틸 에테르 (4 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 오일을 수득하였다. 실리카 겔 패드 (3 x 7 cm) 상에서 여과하고 에틸 아세테이트에 의해 용리하여 오일을 수득하였고, 이를 증류시켜 표제 물질 (0.664g, 70%)을 오일로서 수득하였으며, 이를 결정화하였다.
Figure 112014103236699-pct00125
1B. 5-(벤질옥시)-7-메톡시-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-온
Figure 112014103236699-pct00126
N,N-디메틸포름아미드 (400 mL) 중 5-히드록시-7-메톡시-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-온 (30.00 g, 0.134 mol, 제조를 위해 문헌 [Kamisuki, S. et al., Tetrahedron, 60:5695-5700 (2004)] 참조)의 용액에 분말 무수 탄산칼륨 (19.41 g, 0.14 mol)을 한 번에 모두 첨가하여 처리하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 10 분 동안 교반한 다음, 질소로 플러싱하였다. 반응 플라스크를 수조 (22℃)에 두고, 벤질 브로마이드 (24.03 g, 0.14 mol)를 15 분에 걸쳐 적가하여 처리하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 22℃에서 18 시간 동안 교반하였다 (tlc에 의하면 출발 물질이 잔존하지 않음). 고체를 여과하고, N,N-디메틸포름아미드로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 증발시키고, 잔류 오일을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하고, 차가운 0.1 N 염산, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 농후한 시럽을 수득하였다. 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 헥산 (150 mL)으로부터 결정화하여 35.17 g의 5-(벤질옥시)-7-메톡시-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-온을 대형의 무색 각기둥체로서 수득하였다. 실리카 겔 상에서 모액을 크로마토그래피 (4 x 13 cm, 용리 톨루엔 - 에틸 아세테이트 0-5%)하여 6.64 g의 추가의 물질을 수득하여 총 41.81 g (99%)의 수율을 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00127
1C. 2-(벤질옥시)-6-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드
Figure 112014103236699-pct00128
디클로로메탄 (120 mL) 중 5-(벤질옥시)-7-메톡시-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-온 (실시예 1B, 6.76 g, 21.5 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 톨루엔 중 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 1.5 M 용액 43 mL (64.5 mmol)를 20 분에 걸쳐 적가하여 처리하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 -78℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (5 mL)을 15 분에 걸쳐 조심스럽게 적가하고, 이어서 1N 염산 (50 mL)을 15 분에 걸쳐 적가하여 켄칭하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 추가의 1N 염산 150 mL를 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 22℃에서 2 시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (400 mL)으로 희석하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상 (pH ~1)을 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류 오일을 테트라히드로푸란 (70 mL)으로 희석하고, 0.1N 염산 10 mL로 처리하고, 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜, 투명한 오일을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (4 x 13 cm, 용리 톨루엔)하여 표제 알데히드 4.08 g (73% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였고, 이를 정치시켜 응고시켰다.
Figure 112014103236699-pct00129
1D. 1-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)에타논
Figure 112014103236699-pct00130
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 2-(벤질옥시)-6-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (실시예 1C, 3.46 g, 13.4 mmol)의 용액을 분말 무수 탄산세슘 (4.58 g, 14.05 mmol)을 한 번에 모두 첨가하여 처리하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 10 분 동안 교반한 다음, 질소로 플러싱하였다. 반응 플라스크를 수조 (22℃)에 두고 클로로아세톤 (1.74 g, 18.7 mmol)을 5 분에 걸쳐 적가하여 처리하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 22℃에서 18 시간 동안 교반하였다 (tlc에 의하면 출발 알데히드가 잔존하지 않고, 중간체 알킬화 알데히드가 형성됨). 고체를 여과하고, N,N-디메틸포름아미드로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 증발시키고, 잔류 오일을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하고, 차가운 0.1 N 염산, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 농후한 시럽을 수득하였다. 이 시럽을 테트라히드로푸란 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, p-톨루엔술폰산 1수화물 (0.2 g)로 처리하고, 20℃에서 1시간 동안 교반하였다 (tlc는 중간체 알킬화 알데히드가 벤조푸란으로 완전히 고리화되었음을 나타냄). 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 농후한 시럽을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (4 x 12 cm, 용리 톨루엔 - 에틸 아세테이트 2-4%)하여 표제 벤조푸란 3.51 g (88% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 헥산 (20 mL)으로부터 재결정화하여 표제 물질을 대형의 황색 각기둥체 (3.15 g)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00131
1E. 1-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-브로모에타논
Figure 112014103236699-pct00132
250-mL, 3구 플라스크에 자기 교반 막대를 장착하고, 질소 분위기로 퍼징하고, 무수 테트라히드로푸란 (25 mL)에 이어서 테트라히드로푸란 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1M 용액 9.3 mL (9.3 mmol)를 채웠다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 1-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)에타논 (실시예 1D, 2.40 g, 8.1 mmol)의 용액을 10 분에 걸쳐 적가하여 처리하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 -78℃에서 45 분 동안 교반하였다. 이어서, 클로로트리메틸실란 (1.18 mL, 9.31 mmol)을 5 분에 걸쳐 적가하고, 생성된 용액을 -78℃에서 추가로 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 30 분에 걸쳐 가온되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 차가운 에틸 아세테이트 용액 (200 mL), 포화 중탄산나트륨 (30 mL) 및 얼음을 첨가하여 켄칭하였다. 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 급속 건조시키고 (자기 교반) 진공 하에 증발시켜, 실릴 엔올 에테르를 오일로서 수득하였고, 이를 톨루엔 (20 mL)과 공증발시켰다. 이어서, 실릴 엔올 에테르를 건조 테트라히드로푸란 (40 mL) 중에 용해시키고, -20℃로 냉각시키고, 고체 중탄산나트륨 (0.10 g)에 이어서 N-브로모숙신이미드 (1.44 g, 8.1 mmol)를 15 분에 걸쳐 조금씩 나누어 첨가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 2 시간에 걸쳐 가온되도록 한 다음, 에틸 아세테이트 (300 mL) 및 포화 중탄산나트륨을 첨가하여 켄칭하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (4 x 12 cm, 용리 톨루엔 - 에틸 아세테이트 0-5%)하여 표제 브로모메틸케톤 2.62 g (86% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 헥산 (20 mL)으로부터 재결정화하여 황색 각기둥체 (2.30 g)를 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00133
1EE. 1-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-클로로에타논
Figure 112014103236699-pct00134
벤질트리메틸암모늄 디클로로아이오데이트 (117 g, 169 mmol)를 1 L 다중구 둥근 바닥 플라스크 내의 THF (500 mL) 중 1-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)에타논 (실시예 1D, 50 g, 170 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 10% NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 1 M 티오황산나트륨 용액, 물, 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다 (조 온도 <45℃). 잔류물을 pet. 에테르 중 5% EtOAc로 연화처리하고, 건조시켜, 표제 클로로메틸케톤을 연황색 고체 (48 g, 130 mmol, 78%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00135
1F. 6-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00136
이소프로판올 (100 mL) 중 1-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-브로모에타논 (실시예 1E, 3.00 g, 8.0 mmol) 및 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (1.65 g, 9.16 mmol)의 혼합물을 자기 교반 막대가 장착된 압력 플라스크에서 78-80℃에서 18 시간 동안 가열하였다 (20 분 후 균질해졌고, 이어서 2 시간 후에 침전물이 형성됨). 이어서, 냉각된 혼합물을 5개의 20 mL 마이크로웨이브 바이알로 옮긴 다음, 마이크로웨이브 장치 내에서 150℃로 30 분 동안 가열하였다. 이어서, 각각의 바이알을 디클로로메탄 (250 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 오렌지색-갈색 잔류 고체를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (4 x 10 cm, 불량한 용해도로 인해 디클로로메탄으로 천천히 용리)하여 약간의 1-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)에타논으로 오염된 표제 이미다조티아디아졸 2.96 g을 수득하였다. 고체 물질을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 연화처리하고, 여과하고, 에틸 아세테이트 (10 ml)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 순수한 표제 이미다조티아디아졸 2.34 g (64% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014103236699-pct00137
대안적으로, 실시예 1F, 6-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸을 하기와 같이 제조하였다:
자기 교반 막대가 장착되고 질소 분위기로 퍼징된 1000-mL, 3구 플라스크에 건조 NMP (200 mL)에 이어서 1-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-클로로에타논 (실시예 1EE, 50 g, 150 mmol) 및 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (27.2 g, 151 mmol)을 채웠다. 생성된 혼합물을 80℃에서 8 시간 동안 교반하였다. TLC (8:2 디클로로메탄/pet. 에테르) 및 LC/MS는 중간체 비고리화된 물질 (m/z 476)을 나타냈고, 반응 혼합물을 120℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 농후한 갈색 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (pet. 에테르 중 0에서 100% 디클로로메탄)에 의해 정제하여 갈색 고체를 수득하였다. 이 물질을 EtOAc로 연화처리하고, 건조시켜 표제 이미다조티아디아졸 (24 g, 50 mmol, 33%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. (분석 데이터에 대해서는 상기 언급한 절차를 참조).
1G. 6-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00138
디클로로메탄 (180 mL) 및 메탄올 (45 mL)의 혼합물 중 6-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (실시예 1F, 2.30 g, 5.04 mmol)의 용액을 22℃에서 메탄올 중 소듐 메톡시드의 25 wt% 용액 4.2 mL (0.2 mmol)를 한 번에 첨가하여 처리하였다. 추가의 메탄올 (45 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산 25 mL에 이어서 포화 중탄산나트륨 20 ml를 첨가하여 켄칭하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (400 mL)으로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (3 x 10 cm, 디클로로메탄 - 에틸 아세테이트 0-4%에 의한 용리)하여 표제 화합물 1.70 g (83% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 (그램당 30 mL, 80% 회수율) 백색 침상물을 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00139
1H. 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올
Figure 112014103236699-pct00140
디클로로메탄 (200 mL) 중 6-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (실시예 1G, 1.250 g, 3.06 mmol) 및 펜타메틸벤젠 (3.17 g, 21.4 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 -78℃로 냉각시킨 다음, 디클로로메탄 중 삼염화붕소의 1 M 용액 8 mL (8 mmol)를 3 분에 걸쳐 적가하여 즉시 처리하였다 (결정화를 피하기 위함). 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (100 mL) 중 중탄산나트륨 (6 g)의 용액을 한 번에 첨가하여 켄칭하였다. 냉각조를 제거하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 물 (50 m) 및 디클로로메탄 (50 mL)으로 연속 세척하였다. 필터 케이크를 무수 에탄올 (15 ml)에 침액시킨 다음 흡입 건조시켰다. 이어서, 수득된 백색 고체를 진공 하에 24 시간 동안 건조시켜 순수한 표제 물질 0.788 g (80% 수율)을 수득하였다 (hplc에 의하면 > 95%). 합한 여과물 및 세척물을 디클로로메탄 (600 mL)으로 희석하고, 현탁액 중에 어떤 외관상 고체도 존재함이 없이 유기 상이 투명해질 때까지 따뜻한 수조 내에서 교반하였다. 유기 상을 수집하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여전히 따뜻한 상태에서 재빨리 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물 (생성물 및 펜타메틸벤젠)을 톨루엔 (20 mL)으로 연화처리하고, 고체를 수집하고, 톨루엔 (20 mL)으로 세척하여 표제 물질 0.186 g (19% 수율, 99% 합한 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다 (hplc에 의하면 > 95%).
Figure 112014103236699-pct00141
실시예 1. 2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((2-메틸티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00142
6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H, 0.100g, 0.315 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.123g, 0.47 mmol)의 혼합물을 진공 하에 10 분 동안 유지시켰다. 혼합물을 질소로 플러싱한 다음, 건조 THF (8 mL) 및 (2-메틸티아졸-4-일)메탄올 (실시예 1A, 0.049g, 0.38 mmol)로 채웠다. 혼합물을 50℃로 가온하고, 5 분 동안 초음파처리하였다. 냉각된 혼합물을 건조 THF (2 mL) 중 DIAD (0.096g, 0.47 mmol)의 용액으로 20 분에 걸쳐 3회 나누어 첨가하여 처리하였다. 혼합물은 40 분 후에 균질해졌고, 22℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (250 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 증발시켜 반-고체 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (2.5 x 10 cm, 디클로로메탄/EtOAc 8:2)에 의해 정제하여 표제 물질 (0.103g, 76%)을 백색 정육면체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00143
실시예 2
2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00144
2A. 에틸 2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00145
THF (60 mL) 중 2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (7.12g, 63 mmol) 및 라웨슨(Lawesson) 시약 (15.3g, 37.8 mmol)의 혼합물을 환류 하에 18 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 브로모피루베이트 (8.0 mL, 63 mmol)로 처리하였다. 반응물을 환류 하에 추가로 18 시간 동안 교반하고, 이어서 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 이 혼합물을 물 (1X) 및 염수 (1X)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (8X11 cm, 톨루엔, 이어서 두번째는 120g 실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트에 의함)에 의해 정제하여 표제 물질 (4.47g, 32%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00146
2B. (2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00147
에틸 2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-카르복실레이트 (실시예 2A, 1.50g, 6.66 mmol)를 실시예 1A에 기재된 바와 같이 반응시키고, 증류 (b.p.: 55-65℃ /0.2 torr) 후에 목적하는 표제 물질 (0.95g, 78%)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00148
실시예 2. 2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00149
6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H, 0.100g, 0.315mmol) 및 (2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-일)메탄올 (실시예 2B, 0.075g, 0.409 mmol)을 실시예 1에 기재된 바와 같이 반응시키고, AcOEt 중에서의 결정화 이후에 표제 물질 (0.070, 46%)을 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00150
실시예 3
2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((2-페닐티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00151
3A. 메틸 2-페닐티아졸-4-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00152
THF (80 mL) 중 벤조티오아미드 (4.0g, 29.2 mmol)의 용액을 메틸 브로모피루베이트 (7.6g, 39 mmol)로 한 방울씩 처리하고, 환류 하에 18 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (1x), 염수 (1x)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 농축 후에 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (4.5 x 11 cm, 20% AcOEt/ 톨루엔)에 의해 정제하고, 이어서 20% AcOEt/헥산으로 두번째 정제하였다. 표제 물질을 농축 후에 황색 오일 (5.25, 77%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00153
3B. (2-페닐티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00154
250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 메틸 2-페닐티아졸-4-카르복실레이트 (실시예 3A, 1.50 g, 6.43 mmol)를 에틸 에테르 (40 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, 수소화알루미늄리튬 (0.75g, 19.76 mmol)으로 20 분에 걸쳐 조금씩 처리하였다. 반응물을 -78℃에서 3.5 시간 동안 교반한 다음, Na2SO4의 포화 용액 20 mL로 처리하였다. 반응물을 실온에 이르게 하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, HCl 1N (1x), 염수 (1x)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (3 x 12cm, 30% 에틸 아세테이트/디클로로메탄)에 의해 정제하여 연황색 오일 (1.06 g)을 수득하였고, 이어서 이를 증류시키고 (벌브-투-벌브, bp: 110-120 ℃/0.2 torr) 표제 물질 (0.88 g, 72%)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00155
실시예 3. 2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((2-페닐티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00156
첨가 깔때기가 구비된 200 mL 플라스크 내의 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H, 0.800 g, 2.52 mmol), 트리페닐포스핀 (0.992 g, 3.78 mmol) 및 (2-페닐티아졸-4-일)메탄올 (실시예 3B, 0.555 g, 2.90 mmol)의 혼합물을 진공 하에 10 분 동안 유지시켰다. 이어서, 혼합물을 질소로 플러싱하고, 건조 테트라히드로푸란 (60 mL, 수소화알루미늄리튬 상에서 증류시킨 것)으로 채웠다. 용액을 ~50 ℃로 가온하고, 이어서 5 분 동안 초음파처리하였다. 이어서, 냉각된 불균질 혼합물을 22℃에서 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.663 g, 3.28 mmol)의 용액으로 2.5 시간에 걸쳐 적가하여 처리하였다. 첨가 말미에 반응물이 균질해졌다 (연황색). 이어서 혼합물을 추가로 2.5 시간 동안 교반하였다 (총 5 시간). 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (400 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (20 mL), 염수로 세척하고, 건조시켰다 (무수 황산마그네슘). 증발시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (3 x 12 cm, 용리 디클로로메탄 - 에틸 아세테이트 98.5:1.5에서 97:3)하였다. 분획을 수집하고, 증발시켜 목적 화합물 (1.40 g)을 백색 고체로서 수득하였고, 이는 tlc에 의하면 히드라지드로 오염되었다. 에틸 아세테이트 (40 mL) 중에서의 결정화로 순수한 표제 물질 (0.838 g, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다. 모액 (0.475 g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (3 x 12 cm, 용리 디클로로메탄 - 에틸 아세테이트 98.5 : 1.5에서 97 : 3)하여 에틸 아세테이트 (30 mL)로부터의 결정화 이후에 추가의 목적 화합물 (0.160 g, 13%, 총 81%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00157
실시예 4
2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((4-페닐티아졸-2-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00158
4A. 에틸 2-아미노-2-티옥소아세테이트
Figure 112014103236699-pct00159
테트라히드로푸란 (150 mL) 중 에틸 2-아미노-2-옥소아세테이트 (5.00 g, 42.7 mmol)의 용액을 분말화된 (막자 사발) 라웨슨 시약 (9.50 g, 23.49 mmol)으로 처리하고, 생성된 오렌지색 투명한 용액을 환류 (조 온도 85℃) 하에 4 시간 동안 가열하였다 (보다 높은 Rf의 TLC 생성물이 잔존하는 약간의 출발 물질과 함께 형성됨). 냉각된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (400 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 증발시켜 오렌지색 고체를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (3 x 10 cm, 용리 톨루엔 - 에틸 아세테이트 9:1)하고, 황색 고체의 표제 물질 (3.189 g, 56%)을 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00160
4B. 에틸 4-페닐티아졸-2-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00161
벤젠 (80 mL) 및 에탄올 (10 mL) 중 2-브로모-1-페닐에타논 (1.790 g, 8.99 mmol) 및 에틸 2-아미노-2-티옥소아세테이트 (실시예 4A, 1.20 g, 9.01 mmol)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 mL)와 포화 수성 중탄산나트륨 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류 투명한 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (4 x 10 cm, 용리 톨루엔-에틸 아세테이트 0-2-4%)하고 황색 오일 (1.588g)을 수득하였다. 이를 진공 하에 증류시켜 (bp: 105-115 ℃/0.1 torr, 벌브-투-벌브 증류, 공기 조 온도) 표제 물질 (1.409g, 67%)을 연황색 시럽으로서 수득하였으며, 이는 정치시 거의 무색인 고체로 응고되었다.
Figure 112014103236699-pct00162
4C. 2-(히드록시메틸)-4-페닐티아졸
Figure 112014103236699-pct00163
질소 분위기 하의 500 mL 플라스크 내의 디에틸 에테르 (60 mL) 중 에틸 4-페닐티아졸-2-카르복실레이트 (실시예 4B, 1.300 g, 5.57 mmol)의 용액을 -40℃로 냉각시키고 (드라이 아이스 - 물 - 염화칼슘 조), 고체 LiAlH4 (0.40 g, 10.54 mmol)를 한 번에 모두 첨가하여 처리하였다. 혼합물을 -40℃에서 2.5 시간에 걸쳐 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (1 mL), 물 (0.4 mL)에 이어서 15% 수성 수산화나트륨 (0.4 mL) 및 물 (1.2 mL)을 적가하여 켄칭하였다. 이어서, 조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 50 분 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 에테르 (50 mL)로 세척하였다. 합한 여과물 및 세척물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 증발시켜 황색 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (2.5 x 8 cm, 용리 톨루엔 - 에틸 아세테이트 9 : 1, 8 : 2에서 7 : 3)에 의해 정제하였다. 이어서, 생성된 담황색 오일 (0.931g)을 진공 하에 증류시켜 (bp: 105-110 ℃/0.1 torr, 벌브-투-벌브, 공기 조 온도) 무색 시럽인 표제 물질 (0.918g, 86%)을 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00164
4D. 2-(브로모메틸)-4-페닐티아졸
Figure 112014103236699-pct00165
디클로로메탄 (10 mL) 중 (4-페닐티아졸-2-일)메탄올 (실시예 4C, 0.530 g, 2.77 mmol)의 용액을 0℃ (빙조)로 냉각시키고, PBr3 (0.118 mL, 1.247 mmol)를 2 분에 걸쳐 적가하여 처리하였다. 대량의 백색 검이 즉시 형성되었다. 10 분 후, 조를 제거하고, 용액을 22℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 (~10 g)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 포화 중탄산나트륨 (50 mL)의 혼합물에 부었다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 고체 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (2.5 x 6 cm, 용리 톨루엔)하여 표제 물질 (0.561 g, 80%)을 담황색 오일로서 수득하였고, 이를 냉장고 내에서 연황색 고체로 응고시켰다.
Figure 112014103236699-pct00166
실시예 4. 2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((4-페닐티아졸-2-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00167
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H, 0.080 g, 0.252 mmol) 및 2-(브로모메틸)-4-페닐티아졸 (0.128 g, 0.504 mmol)의 현탁액을 진공 (10 mbar) 하에 5 분 동안 유지시켰다. 이어서, 플라스크를 질소로 플러싱하고, 무수의 새로운 분말 (막자 사발) 탄산칼륨 (0.105 g, 0.756 mmol)을 한 번에 모두 첨가하였다. 생성된 혼합물을 짧은 초음파처리 기간 (~1 분)을 포함해서 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 불균질 혼합물이 10 분 후에 거의 균질해졌고 (탄산칼륨 제외), 다시 크림색 고체로 침전되기 시작하였다. 반응 혼합물을 1N 염산 (2 mL)으로 켄칭한 다음, 디클로로메탄 (150 mL)과 포화 중탄산나트륨 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 고체 연황색 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (2.5 x 6 cm, 용리 디클로로메탄-에틸 아세테이트 0-2-5%)하여 표제 물질 (0.116 g, 94%)을 연황색 고체로서 수득하였다. 에틸 아세테이트 (12 mL) 중에서 결정화하여 표제 물질 (0.086 g)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00168
실시예 5
4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)모르폴린
Figure 112014103236699-pct00169
5A. 메틸 2-모르폴리노티아졸-4-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00170
THF (10 mL) 중 메틸 2-브로모티아졸-4-카르복실레이트 (0.20 g, 0.901 mmol)의 용액을 모르폴린 (0.17 mL, 1.94 mmol)으로 처리하고, 18 시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3 (1x), 염수 (1x)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (2.5 x 10 cm, 50% AcOEt/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 물질 (0.192 g, 92%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00171
5B. (2-모르폴리노티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00172
에틸 에테르 (20 mL) 중 메틸 2-모르폴리노티아졸-4-카르복실레이트 (0.76 g, 3.33 mmol)의 용액을 수소화알루미늄리튬 (0.38 g, 10.01 mmol)으로 10 분에 걸쳐 조금씩 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 4 시간 동안 교반한 다음, 천천히 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 포화 Na2SO4 (20 mL)로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3 (1x), 염수 (1x)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (3 x 10 cm, 25% AcOEt/CH2Cl2에서 100% AcOEt) 상에서 정제하여 표제 물질을 베이지색 고체 (0.458 g)로서 수득하였고, 이어서 이를 증류시키고 (벌브-투-벌브, 135-145℃ / 0.2 torr) 목적 생성물 (0.455g, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00173
실시예 5. 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)모르폴린
Figure 112014103236699-pct00174
6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H, 0.10g, 0.315 mmol), 트리페닐포스핀 (0.124g, 0.473 mmol) 및 (2-모르폴리노티아졸-4-일)메탄올 (실시예 5B, 0.086g, 0.429 mmol)을 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 진공 및 질소 하에 퍼징하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 (8 mL)을 첨가하고, 혼합물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 DIAD (0.083g, 0.410 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 22℃에서 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 이를 포화 NaHCO3 (1x) 및 염수 (1x)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (2.5 x 10 cm, CH2Cl2 중 40% 에틸 아세테이트) 상에서 정제하고, 농축 후에 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 중에서 결정화하여 표제 물질을 결정 (0.083g, 53%)으로서, 그리고 모액으로부터의 무정형 불순 고체 (0.169g)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00175
실시예 6
2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((2-((2-메톡시에톡시)메틸)티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00176
6A. 2-(2-메톡시에톡시)아세트아미드
Figure 112014103236699-pct00177
CH2Cl2 (50 mL) 중 2-(2-메톡시에톡시)아세트산 (5.0g, 37.3 mmol)의 용액을 옥살릴 클로라이드 (9.5 mL, 109 mmol) 및 DMF (2 방울)로 처리하고, 반응물을 3 시간 동안 교반하였다. 진공 하에 증발시킨 후, 잔류물을 CH2Cl2 (2x)와 함께 공증발시키고, 이어서 THF (10 mL) 중에 용해시키고, 수산화암모늄 (12 mL), THF (25 mL) 및 물 (10 mL)의 혼합물로 5 분 동안 한 방울씩 처리하였다. 이어서, 반응물을 0-5℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 22℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 물 (1x), HCl 1N (1x), 포화 NaHCO3 (1x) 및 염수 (1x)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물이 물에 녹는 것으로 보이므로, 수성 상을 진공 하에 증발시키고, CH2Cl2 (5x 200 mL)로 추출하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜, 표제 물질 (3.59 g, 72%)을 오일로서 수득하였으며, 이는 응고되었다. 이를 증류시켜 (벌브-투-벌브, 105-115 ℃/0.2 torr) 순수한 목적 생성물 (3.39g)을 투명한 오일로서 수득하였고, 이는 백색 고체로 응고되었다.
Figure 112014103236699-pct00178
6B. 2-(2-메톡시에톡시)에탄티오아미드
Figure 112014103236699-pct00179
THF (40 mL) 중 2-(2-메톡시에톡시)아세트아미드 (실시예 6A, 3.39g, 25.5 mmol)의 용액을 라웨슨 시약 (6.55g, 16.19 mmol)으로 처리하고, 반응물을 18 시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3 (1x) 및 염수 (1x)로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (3.5 x 11 cm, 30% AcOEt/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 물질 (3.26g, 86%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00180
6C. 에틸 2-((2-메톡시에톡시)메틸)티아졸-4-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00181
에탄올 (60 mL) 중 2-(2-메톡시에톡시)에탄티오아미드 (실시예 6B, 3.26g, 21.85 mmol)의 용액에 에틸브로모피루베이트 (3.7 mL, 29.5 mmol)를 적가하고, 혼합물을 18 시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응물을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (1x), 염수 (1x)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (3.5 x 10cm, 30% 에틸 아세테이트/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 물질 (4.36g, 81%)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00182
6D. (2-((2-메톡시에톡시)메틸)티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00183
에테르 (50 mL) 중 에틸 2-((2-메톡시에톡시)메틸)티아졸-4-카르복실레이트 (실시예 6C, 2.27g, 9.25 mmol)의 용액에 10 분에 걸쳐 -78℃에서 수소화알루미늄리튬 (1.06g, 27.9 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 이어서, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 (10 mL)를 반응물에 첨가한 다음, 물 (20 mL)을 첨가하고, 반응물이 실온에 이르게 하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, HCl 1N (1x) 및 염수 (1x)로 세척하였다. 합한 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 300 mL)로 추출하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (3.5 x 10 cm, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 물질 (0.357g, 19%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00184
6E. 4-(브로모메틸)-2-((2-메톡시에톡시)메틸)티아졸
Figure 112014103236699-pct00185
에테르 (15 mL) 중 (2-((2-메톡시에톡시)메틸)티아졸-4-일)메탄올 (0.35 g, 1.72 mmol)의 용액을 PBr3 (0.1 mL, 1.06 mmol)로 실온에서 처리하였다. 침전물이 형성되었다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3 (1x) 및 염수 (1x)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (3 x 10 cm, 20% 에틸 아세테이트/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 물질 (0.233 g, 51%)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00186
실시예 6. 2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((2-((2-메톡시에톡시)메틸)티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00187
DMF (5 mL) 중 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H, 0.10g, 0.315 mmol) 및 4-(브로모메틸)-2-((2-메톡시에톡시)메틸)티아졸 (실시예 6E, 0.10g, 0.376 mmol)의 현탁액을 진공 및 질소 하에 10 분 동안 퍼징하였다. 이어서, 혼합물을 탄산칼륨 (0.10g, 0.724 mmol)으로 처리하고, 반응물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 (1x), 염수 (1x)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (2.5 x 10 cm, 50% 에틸 아세테이트/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 물질을 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트 중에서 결정화하고, 목적 표제 물질 (0.055g, 35%)을 비-결정화된 물질 (9 mg, 6%)과 함께 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00188
실시예 7
2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((5-페닐-1,2,4-티아디아졸-3-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00189
7A. 에틸 5-페닐-1,2,4-티아디아졸-3-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00190
1,2-디클로로벤젠 (15.42 ml, 137 mmol) 중 에틸 2-옥소-1,3,4-옥사티아졸-5-카르복실레이트 (미국 공개 번호 2005/0096362) (1.5 g, 8.56 mmol) 및 벤조니트릴 (4.37 ml, 42.8 mmol)의 혼합물을 160℃로 4 일 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 최대 진공 하에 75℃에서 반응물을 가열하여 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (100% CH2Cl2에서 CH2Cl2 중 3% EtOAc) 상에서 정제하여 표제 물질 (0.064g, 3%)을 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00191
7B. (5-페닐-1,2,4-티아디아졸-3-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00192
무수 에탄올 (3 mL, 51.4 mmol) 중 에틸 5-페닐-1,2,4-티아디아졸-3-카르복실레이트 (실시예 7A, 230 mg, 0.982 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4 (149 mg, 3.93 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 30 분 동안 가열한 다음, HCl 1N (1 mL)을 첨가하고, 에탄올을 증발시켰다. 디클로로메탄을 반응물에 첨가하고, 이어서 염수를 첨가하고, 이것을 디클로로메탄 (3x)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (100% CH2Cl2에서 10% EtOAc/CH2Cl2) 상에서 정제하여 표제 물질 (25 mg, 13%)을 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00193
실시예 7. 2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((5-페닐-1,2,4-티아디아졸-3-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00194
6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H, 8.25 mg, 0.026 mmol) 및 (5-페닐-1,2,4-티아디아졸-3-일)메탄올 (실시예 7B, 5 mg, 0.025 mmol)을 플라스크에 넣고, 이를 N2로 플러싱하였다. 건조 THF (4 mL)를 첨가하고, 생성된 현탁액에 트리-n-부틸포스핀 (0.017 mL, 0.065 mmol) 및 건조 THF (2.5 mL) 중 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (16.57 mg, 0.065 mmol)의 용액을 시린지 펌프를 통해 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 추가로 2 시간 동안 교반하고, 이 시점의 LC는 어떤 출발 물질도 남아있지 않음을 보여주었다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 0.2N HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (50% 디클로로메탄/헥산→100% 디클로로메탄→1% EtOAc/CH2Cl2→7% EtOAc/CH2Cl2) 상에서 정제하고, MeCN/물 중에서 동결건조시켜 표제 물질 (6.2 mg, 49%)을 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00195
실시예 8
2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00196
8A. 에틸 5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00197
건조 THF (5 ml, 61.0 mmol) 중 에틸 2-(2-벤조일히드라지닐)-2-옥소아세테이트 (1g, 4.23 mmol)의 용액에 라웨슨 시약 (1.079 g, 2.67 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였고, 어떤 반응도 일어나지 않았다. 이어서, 혼합물을 50℃로 가열한 다음, 환류 하에 가열하였다. 추가의 라웨슨 시약 (1.079 g, 2.67 mmol)을 첨가하고, 환류 하에 16 시간 후, 반응이 중간 정도 완성되었다. 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (50% CH2Cl2/헥산에서 100% CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 물질 (0.35g, 35%)을 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00198
8B. (5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00199
무수 메탄올 (5 mL, 124 mmol) 중 에틸 5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트 (350 mg, 1.494 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4 (226 mg, 5.98 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. AcOH (2 mL)를 첨가하고, 반응물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc, 염수 및 물 중에 용해시키고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 에테르로 연화처리하여 표제 물질을 제1 수확물 (150 mg, 52%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00200
실시예 8. 2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00201
200 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 벤젠을 에틸 5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트 (실시예 8B, 80 mg, 0.252 mmol) 및 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H, 58.2 mg, 0.303 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 30 초 동안 초음파처리하고, 진공 하에 농축시켜, 출발 물질 중의 미량의 물을 제거하였다. 트리페닐포스핀 (99 mg, 0.378 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 고진공 하에 10 분 동안 건조시켰다. THF (40 mL)를 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 초음파처리/가열하였다. THF (4 mL) 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (68.6 μl, 0.353 mmol)를 대략 1시간 쯤에 적가하였고, LC/MS는 반응이 완결되지 않았음을 나타내었다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (2 방울)을 다시 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (1x), 염수 (1x)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (100% CH2Cl2에서 15% EtOAc/CH2Cl2) 상에서 정제하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 MeCN으로 연화처리하고, 표제 물질 (36 mg, 29%)을 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00202
실시예 9
2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00203
9A. 2-메톡시-6-(6-메톡시-4-(프로프-2-인-1-일옥시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00204
THF (10 mL) 중 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H, 205 mg, 0.646 mmol)의 용액을 실온에서 질소 분위기 하에 프로파르길 알콜 (0.096 mL, 1.615 mmol), 트리-n-부틸포스핀 (0.398 mL, 1.615 mmol)으로 처리하고, 25 분에 걸쳐 THF (10 mL) 중 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (408 mg, 1.615 mmol)의 용액으로 한 방울씩 처리하였다. 혼합물을 조 내에서 30 분 동안 초음파처리하고, 실온에서 추가로 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 증발시켜 고체를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 이스코(ISCO)에 의해 정제하여 표제 물질 (180 mg, 0.507 mmol, 78% 수율)을 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00205
9B. 아지도벤젠
Figure 112014103236699-pct00206
아세토니트릴 (10 mL, 191 mmol) 중 아닐린 (500 mg, 5.37 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각시키고, tert-부틸 니트라이트 (680 mg, 6.59 mmol)로 처리하고, TMS-N3 (0.713 mL, 5.37 mmol)로 한 방울씩 처리하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 N2 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 아세토니트릴을 조심스럽게 증발시키고 (NB: 아지도벤젠도 또한 휘발성임), 잔류물 (750 mg)을 실리카 겔 패드 (20g)에 통과시키고, 석유 에테르로 용리하였다 (35-55℃). 용매를 증발시켜 표제 물질을 오일 (500 mg, 4.20 mmol, 78% 수율)로서 수득하였고, 이는 1H NMR에 의해 밝혀진 바와 같이 여전히 약간의 용매를 함유하였다.
Figure 112014103236699-pct00207
실시예 9. 2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00208
DMF (4 mL, 51.7 mmol) 중 2-메톡시-6-(6-메톡시-4-(프로프-2-인-1-일옥시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (실시예 9A, 20 mg, 0.056 mmol) 및 아지도벤젠 (실시예 9B, 19 mg, 0.159 mmol)의 용액을 실온에서 질소 분위기 하에 소듐 (R)-2-((S)-1,2-디히드록시에틸)-4-히드록시-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-올레이트 (8 mg, 0.040 mmol) 및 황산구리 (II) 5수화물 (5 mg, 0.020 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고 (반응 후 HPLC), 이어서 디클로로메탄 (60 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 증발시키고, 고체 잔류물을 아세토니트릴 (2 x 1 mL)로 연화처리하고, 동결건조시켜 표제 물질 (13 mg, 0.027 mmol, 49% 수율)을 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00209
실시예 10
2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00210
5 mL 마이크로웨이브 바이알에, 2-메톡시-6-(6-메톡시-4-(프로프-2-인-1-일옥시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (실시예 9A, 27 mg, 0.076 mmol), 아지도벤젠 (실시예 9B, 30 mg, 0.252 mmol), 무수 DMF (2.5 mL, 32.3 mmol) 및 (Cp*RuCl)4 (12 mg)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 마이크로웨이브 장치에서 110℃에서 20 분 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 이스코에 의해 정제하고, 농축시키고, 메탄올로 2회 연화처리하였다 (2 x 1 mL). 고체에 아세토니트릴 (2 mL) 및 물 (4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 주말 동안 동결건조시켜 표제 물질 (5 mg, 10.54 μmol, 14% 수율)을 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00211
알콜의 제조
하기 알콜을 실시예 3 내지 8에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112014103236699-pct00212
Figure 112014103236699-pct00213
Figure 112014103236699-pct00214
Figure 112014103236699-pct00215
Figure 112014103236699-pct00216
Figure 112014103236699-pct00217
Figure 112014103236699-pct00218
Figure 112014103236699-pct00219
Figure 112014103236699-pct00220
Figure 112014103236699-pct00221
Figure 112014103236699-pct00222
브로민화물의 제조
하기 브로민화물을 실시예 4에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112014103236699-pct00223
Figure 112014103236699-pct00224
Figure 112014103236699-pct00225
Figure 112014103236699-pct00226
Figure 112014103236699-pct00227
Figure 112014103236699-pct00228
실시예 11 내지 35
상기 개시된 방법을 사용하여 하기 추가의 실시예를 제조하고, 단리하고, 특성화하였다.
Figure 112014103236699-pct00229
Figure 112014103236699-pct00230
Figure 112014103236699-pct00231
Figure 112014103236699-pct00232
Figure 112014103236699-pct00233
Figure 112014103236699-pct00234
Figure 112014103236699-pct00235
Figure 112014103236699-pct00236
Figure 112014103236699-pct00237
Figure 112014103236699-pct00238
Figure 112014103236699-pct00239
Figure 112014103236699-pct00240
Figure 112014103236699-pct00241
Figure 112014103236699-pct00242
실시예 36
4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure 112014103236699-pct00243
36A. 4-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure 112014103236699-pct00244
350 mL 유리 압력 플라스크에, 톨루엔 (90 mL) 및 EtOH (30 mL) 중 2-브로모-4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-메틸)티아졸 (실시예 37B, 3.00 g, 9.73 mmol), (4-(디메틸카르바모일)페닐)-보론산 (2.82 g, 14.61 mmol)의 혼합물을 2 M Na2CO3 (6.0 mL, 12.0 mmol)로 처리하고, 생성된 불균질 혼합물을 질소로 10 분 동안 플러싱하였다. 이 혼합물에 Pd(dppf)Cl2.DCM (0.50 g, 0.61 mmol)을 첨가하고, 밀봉된 바이알을 95℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 담황색 시럽을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (0-20% 에틸 아세테이트-디클로로메탄에 의한 용리)하여 표제 물질을 투명한 시럽으로서 3.24 g (88%) 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00245
36B. 4-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure 112014103236699-pct00246
테트라히드로푸란 (150 mL) 중 4-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드 (3.24 g, 8.6 mmol)의 용액을 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (7.0 mL, 43.0 mmol)로 처리하고, 생성된 투명한 용액을 23℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (100 mL)으로 켄칭하고, 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 250 mL)으로 추출하고, 합한 유기 상을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (50-100% 에틸 아세테이트-디클로로메탄을 사용하여 용리함)하여 표제 물질을 백색 고체로서 1.98 g (88%) 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00247
실시예 36. 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure 112014103236699-pct00248
건조 테트라히드로푸란 (80 mL) 중 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H, 1.00 g, 3.15 mmol) 및 4-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드 (실시예 36B, 0.950 g, 3.62 mmol)의 혼합물을 22℃에서 질소 하에 트리-n-부틸포스핀 (2.0 mL, 8.11 mmol)을 한 번에 첨가하여 처리하고, 이어서 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (2.00 g, 7.93 mmol)의 용액을 40 분에 걸쳐 적가하여 처리하였다. 22℃에서 추가로 2 시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄과 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 유리질 잔류물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 용리 구배)하여 아세토니트릴 중에서의 연화처리 이후에 표제 물질을 백색 고체로서 1.343 g (66%) 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00249
실시예 37
메틸 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)벤조에이트
Figure 112014103236699-pct00250
37A. (2-브로모티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00251
질소 분위기 하의 50 mL 플라스크 내의 EtOH (10 mL) 중 메틸 2-브로모티아졸-4-카르복실레이트 (0.500 g, 2.25 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (170 mg, 4.50 mmol)로 조금씩 5 분에 걸쳐 처리하였다. 0℃에서 15 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 냉각된 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (15 mL)로 켄칭하고, 교반을 20 분 동안 계속하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (0.212 g, 49%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014103236699-pct00252
37B. 2-브로모-4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸
Figure 112014103236699-pct00253
DMF (10 mL) 중 (2-브로모티아졸-4-일)메탄올 (0.212 g, 1.09 mmol)의 빙냉 용액에 TBDMSCl (0.329 g, 2.19 mmol)에 이어서 이미다졸 (0.171 g, 2.51 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 10 분에 걸쳐 가온되도록 하고, N2 하에 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 EtOH의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 20℃에서 10 분 동안 교반한 후, EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 12 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 5% EtOAc-DCM) 목적 생성물을 황색 오일 (0.333 g, 99%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00254
37C. 메틸 4-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)벤조에이트
Figure 112014103236699-pct00255
테트라히드로푸란 (4 mL) 중 2-브로모-4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸 (0.150 g, 0.487 mmol) 및 (4-(메톡시카르보닐)페닐)보론산 (0.119 g, 0.662 mmol)의 혼합물을 플루오린화칼륨 (0.085 g, 1.460 mmol), 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐 (0.015 g, 0.049 mmol) 및 아세트산팔라듐 (II) (5.5 mg, 0.024 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소로 5 분 동안 퍼징한 다음, 70℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이스코, 헥산 중 디클로로메탄의 용리 구배)하여 표제 물질 0.050 g (28%)을 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00256
37D. 메틸 4-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)벤조에이트
Figure 112014103236699-pct00257
질소 하에 건조 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 메틸 4-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)벤조에이트 (0.050 g, 0.138 mmol)의 용액을 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (0.112 mL, 0.688 mmol)로 한 방울씩 처리하고, 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄-포화 수성 중탄산나트륨을 사용하여 분배하고, 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 물질을 베이지색 발포체로서 0.030 g (88%) 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014103236699-pct00258
실시예 37. 메틸 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)벤조에이트.
Figure 112014103236699-pct00259
표제 화합물을 실시예 36에 기재된 일반적 커플링 절차에 따라 제조하여 고체를 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00260
실시예 38
2-(4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)페닐)프로판-2-올
Figure 112014103236699-pct00261
38A. 2-(4-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)페닐)프로판-2-올
Figure 112014103236699-pct00262
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 메틸 4-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)벤조에이트 (실시예 37C, 0.150 g, 0.413 mmol)의 빙냉 용액을 메틸마그네슘 브로마이드 (부틸 에테르 중 1 M, 1.65 mL, 1.65 mmol)로 처리하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 시트르산의 수용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 물질 0.100 g (67%)을 수득하였고, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014103236699-pct00263
38B. 2-(4-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)페닐)프로판-2-올
Figure 112014103236699-pct00264
본 화합물은 실시예 37D에 기재된 탈보호 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112014103236699-pct00265
실시예 38. 2-(4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)페닐)프로판-2-올
Figure 112014103236699-pct00266
표제 화합물은 실시예 36에 기재된 미츠노부 커플링 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112014103236699-pct00267
실시예 39
4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸벤즈아미드
Figure 112014103236699-pct00268
39A. tert-부틸 4-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)벤조에이트
Figure 112014103236699-pct00269
톨루엔-tert-부탄올 (3:1, 60 mL) 중 2-브로모-4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸 (실시예 37B, 1.542 g, 5.000 mmol) 및 (4-(tert-부톡시카르보닐)페닐)보론산 (1.388 g, 6.25 mmol)의 혼합물을 밀봉가능한 플라스크 내에서 15 분동안 N2 버블의 스트림으로 퍼징하였다. 이 혼합물에 Pd(dppf)Cl2.DCM (0.204 g, 0.250 mmol) 및 2 M Na2CO3 (3.13 mL, 6.25 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 밀봉하고, 혼합물을 95℃ (오일조 온도)에서 4 시간 동안 교반하였다. 추가로 0.25 당량의 보론산 및 2 M Na2CO3을 소량의 촉매와 함께 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 추가로 2 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하고, 이어서 EtOAc-물을 사용하여 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 세척하고 (염수), 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 암갈색 검을 수득하였다. 이 검을 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-10% EtOAc-헥산)하여 표제 화합물 (1.065 g, 52.5%)을 무색 검으로서 수득하였다. 이 물질을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014103236699-pct00270
39B. tert-부틸 4-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)벤조에이트
Figure 112014103236699-pct00271
N2 하의 건조 THF (25 mL) 중 tert-부틸 4-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)벤조에이트 (1.058 g, 2.61 mmol)의 용액에 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (1.274 mL, 7.82 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc-포화 수성 NaHCO3을 사용하여 분배하고, 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 표제 화합물 (0.760 g, 100%)을 무색 검으로서 수득하였으며, 이를 진공 하에 정치시켜 결정화하였다. 이 물질은 본질적으로 순수하였고, 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014103236699-pct00272
39C. tert-부틸 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)벤조에이트.
Figure 112014103236699-pct00273
표제 화합물을 실시예 36에 기재된 일반적 미츠노부 커플링 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112014103236699-pct00274
39D. 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)벤조산
Figure 112014103236699-pct00275
DCM (6 mL) 중 tert-부틸 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아-디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)벤조에이트 (0.841 g, 1.424 mmol)의 용액에 TFA (3 mL)를 첨가하고, 생성된 연황색빛 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM의 최소 부피로 연화처리하고, 생성된 고체를 여과한 다음, DMSO로부터 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 본질적으로 순수한 표제 화합물 (0.701 g, 92%)을 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014103236699-pct00276
실시예 39. 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸벤즈아미드
Figure 112014103236699-pct00277
DMF (3 mL) 중 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)벤조산 (0.050 g, 0.094 mmol)의 용액에 DIEA (0.082 mL, 0.468 mmol)에 이어서 2-메톡시-N-메틸에탄아민 (0.0092 g, 0.103 mmol) 및 최종적으로 HATU (0.039 g, 0.103 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM-물을 사용하여 분배하고, 유기 상을 분리하고, 세척하고 (포화 수성 NaHCO3), 건조시키고 (Na2SO4), 실리카 겔 예비-칼럼 상에 직접 흡착시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코, 용리 구배 0-80% EtOAc-DCM)에 이어서 수득된 물질을 MeCN-물로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (0.044 g, 78%)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00278
실시예 40
4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)-N-메틸벤즈아미드
Figure 112014103236699-pct00279
표제 화합물을 실시예 39에 기재된 일반적 아미드 커플링 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112014103236699-pct00280
실시예 41
N-(tert-부틸)-4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)벤즈아미드
Figure 112014103236699-pct00281
표제 화합물을 실시예 39에 기재된 일반적 아미드 커플링 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112014103236699-pct00282
실시예 42
4-(5-이소프로필-4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4] 티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure 112014103236699-pct00283
42A. 메틸 2-브로모-5-이소프로필티아졸-4-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00284
CH3CN (10 mL) 중 메틸 2-아미노-5-이소프로필티아졸-4-카르복실레이트 (1.000 g, 4.99 mmol)의 용액에 이소펜틸 니트라이트 (1.073 mL, 7.99 mmol)에 이어서 브로민화구리 (I) (1.433 g, 9.99 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 셀라이트(CELITE)® 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 24 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 40% EtOAc-헥산) 목적 생성물을 담적색 오일 (0.787 g, 60%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00285
42B. (2-브로모-5-이소프로필티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00286
화합물을 실시예 37A에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 MeOH (10 mL)로 켄칭하고, 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 이스코 상에서 레디셉® 12 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 15% MeOH-DCM) 목적 생성물을 백색 고체 (0.509 g, 72%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00287
42C. 2-브로모-4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-이소프로필티아졸
Figure 112014103236699-pct00288
화합물을 실시예 37B에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이스코 상에서 레디셉® 12 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 50% EtOAc-헥산) 순수한 생성물을 무색 오일 (0.744 g, 99%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00289
42D. 4-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-이소프로필티아졸-2-일)-N,N-디메틸 벤즈아미드
Figure 112014103236699-pct00290
75 mL 밀봉가능한 튜브에 톨루엔-에탄올의 혼합물 (3:1, 6.5 mL) 중 2-브로모-4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-이소프로필티아졸 (0.200 g, 0.571 mmol), (4-(디메틸카르바모일)페닐)보론산 (0.166 g, 0.859 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.DCM (0.030 g, 0.037 mmol)을 첨가하였다. 생성된 오렌지색 용액을 질소 버블의 스트림으로 15 분 동안 탈기한 다음, Na2CO3의 2 M 수용액 (0.342 mL, 0.685 mmol)을 첨가하고, 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 95℃ (조 온도)에서 4 시간 동안 가열하였다. 냉각된 암갈색 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 12 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 60% EtOAc-DCM) 표제 화합물을 무색 오일 (0.080 g, 34%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00291
42E. 4-(4-(히드록시메틸)-5-이소프로필티아졸-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure 112014103236699-pct00292
반응은 실시예 37D의 절차에 따라 행하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3, 물, 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 이스코 상에서 레디셉® 4 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 15% MeOH-DCM) 목적 생성물을 황색 고체 (0.056 g, 96%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00293
실시예 42. 4-(5-이소프로필-4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4] 티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure 112014103236699-pct00294
표제 화합물을 실시예 36의 합성을 위해 사용된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 CH3CN 중에 현탁시키고, 초음파처리하고, 여과하고, 건조시켜 (x2), 표제 화합물을 회백색 고체 (0.018 g, 16%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00295
실시예 43
6-(4-((2-(2-플루오로피리딘-4-일)-5-이소프로필티아졸-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00296
43A. 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-(2-플루오로피리딘-4-일)-5-이소프로필티아졸
Figure 112014103236699-pct00297
화합물을 실시예 42D에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이스코 상에서 레디셉® 12 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 5% EtOAc-DCM) 생성물을 백색 고체 (0.078 g, 38%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00298
43B. (2-(2-플루오로피리딘-4-일)-5-이소프로필티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00299
화합물을 실시예 37D에 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 이스코 상에서 레디셉® 4 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 15% MeOH-DCM) 목적 생성물을 무색 고체 (0.048 g, 89%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00300
실시예 43. 6-(4-((2-(2-플루오로피리딘-4-일)-5-이소프로필티아졸-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00301
표제 화합물을 실시예 36의 합성을 위해 사용된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 CH3CN 중에 현탁시키고, 초음파처리하고, 여과하였다. 생성된 고체를 이스코 상에서 레디셉® 4 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 40% EtOAc-DCM) 표제 화합물을 황색 고체 (0.063 g, 60%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00302
실시예 44
4-(5-에틸-4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4] 티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure 112014103236699-pct00303
44A. (2-브로모-5-에틸티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00304
화합물을 실시예 37A에 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 MeOH (10 mL)로 켄칭하고, 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 목적 생성물을 무색 오일 (0.156 g, 88%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00305
44B. 2-브로모-4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-에틸티아졸
Figure 112014103236699-pct00306
화합물을 실시예 37B에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이스코 상에서 레디셉® 12 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 50% EtOAc-헥산) 표제 화합물을 무색 오일 (0.173 g, 73%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00307
44C. 4-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-에틸티아졸-2-일)-N,N-디메틸 벤즈아미드
Figure 112014103236699-pct00308
화합물을 실시예 36A에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이스코 상에서 레디셉® 4 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 60% EtOAc-DCM) 표제 화합물을 갈색빛 오일 (0.155 g, 75%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00309
44D. 4-(5-에틸-4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure 112014103236699-pct00310
화합물을 실시예 36B에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 이스코 상에서 레디셉® 4 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 15% MeOH-DCM) 목적 생성물을 무색 오일 (0.094 g, 85%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00311
실시예 44. 4-(5-에틸-4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4] 티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure 112014103236699-pct00312
표제 화합물을 실시예 36의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 CH3CN 중에 현탁시키고, 초음파처리하고, 여과한 후, 이스코 상에서 레디셉® 4 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 70% EtOAc-DCM) 표제 화합물을 회백색 고체 (0.059 g, 49%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00313
실시예 45
tert-부틸 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-5-메틸티아졸-2-일)벤조에이트
Figure 112014103236699-pct00314
45A. (2-브로모-5-메틸티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00315
화합물을 실시예 37A에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 MeOH (10 mL)로 켄칭하고, 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 목적 생성물을 무색 오일 (0.843 g, 96%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00316
45B. 2-브로모-4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸티아졸
Figure 112014103236699-pct00317
화합물을 실시예 37B에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이스코 상에서 레디셉® 40 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (50에서 100% DCM-헥산) 표제 화합물을 무색 오일 (0.682 g, 52%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00318
45C. tert-부틸 4-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸티아졸-2-일)벤조에이트
Figure 112014103236699-pct00319
밀봉가능한 바이알에, 톨루엔 (34 mL) 및 에탄올 (9.3 mL) 중 (4-(tert-부톡시카르보닐)페닐)보론산 (0.611 g, 2.75 mmol) 및 2-브로모-4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸티아졸 (0.682 g, 2.116 mmol)의 현탁액을 2 M 수성 탄산나트륨 (1.27 mL, 2.54 mmol)으로 처리한 다음, 질소로 5 분 동안 퍼징하였다. 이 혼합물에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드.DCM (0.091 g, 0.133 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 95℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트-포화 수성 중탄산나트륨을 사용하여 분배하고, 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이스코, 헥산 중 디클로로메탄의 용리 구배)하여 표제 화합물 0.654 g (74%)을 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00320
45D. tert-부틸 4-(4-(히드록시메틸)-5-메틸티아졸-2-일)벤조에이트
Figure 112014103236699-pct00321
표제 화합물을 실시예 37D에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112014103236699-pct00322
실시예 45. tert-부틸 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-5-메틸티아졸-2-일)벤조에이트
Figure 112014103236699-pct00323
표제 화합물을 실시예 36에 기재된 일반적 미츠노부 커플링 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112014103236699-pct00324
실시예 46
4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-5-메틸티아졸-2-일)벤조산
Figure 112014103236699-pct00325
표제 화합물을 상기 실시예 45로부터 실시예 39D에 기재된 일반적 탈보호 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112014103236699-pct00326
실시예 47
4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-5-메틸티아졸-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드
Figure 112014103236699-pct00327
표제 화합물을 실시예 46으로부터 실시예 39에 기재된 일반적 아미드 커플링 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112014103236699-pct00328
실시예 48
N-(시아노메틸)-4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-5-메틸티아졸-2-일)-N-메틸벤즈아미드
Figure 112014103236699-pct00329
표제 화합물을 실시예 46으로부터 실시예 39에 기재된 일반적 아미드 커플링 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112014103236699-pct00330
실시예 49
4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-5-메틸티아졸-2-일)-N-메틸벤즈아미드
Figure 112014103236699-pct00331
표제 화합물을 실시예 46으로부터 실시예 39에 기재된 일반적 아미드 커플링 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112014103236699-pct00332
알콜의 제조
하기 추가의 알콜을 실시예 36 내지 49에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112014103236699-pct00333
Figure 112014103236699-pct00334
Figure 112014103236699-pct00335
Figure 112014103236699-pct00336
Figure 112014103236699-pct00337
Figure 112014103236699-pct00338
Figure 112014103236699-pct00339
실시예 50 내지 82
상기 개시된 방법을 사용하여 하기 추가의 실시예를 제조하고, 단리하고, 특성화하였다.
Figure 112014103236699-pct00340
Figure 112014103236699-pct00341
Figure 112014103236699-pct00342
Figure 112014103236699-pct00343
Figure 112014103236699-pct00344
Figure 112014103236699-pct00345
Figure 112014103236699-pct00346
Figure 112014103236699-pct00347
Figure 112014103236699-pct00348
Figure 112014103236699-pct00349
Figure 112014103236699-pct00350
Figure 112014103236699-pct00351
Figure 112014103236699-pct00352
Figure 112014103236699-pct00353
Figure 112014103236699-pct00354
Figure 112014103236699-pct00355
Figure 112014103236699-pct00356
Figure 112014103236699-pct00357
실시예 83
2-메톡시-6-(6-메톡시-4-(1-(2-페닐티아졸-4-일)에톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00358
83A. 2-페닐티아졸-4-카르복실산
Figure 112014103236699-pct00359
메탄올 (20 mL) 중 에틸 2-페닐티아졸-4-카르복실레이트 (실시예 4B, 3.046 g, 13.06 mmol)의 용액을 물 (10 mL) 중 NaOH (1.044 g, 26.1 mmol)의 용액으로 2 분에 걸쳐 적가하여 처리하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 메탄올을 감압 하에 증발시키고, 잔류 페이스트를 물 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (200 mL)의 혼합물로 희석하였다. 진한 염산으로 pH를 ~3으로 조정하고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 재-추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3 x 35 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 농축시킨 후, 수득된 고체 잔류물을 진공 하에 18 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 2.629 g (98%) 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00360
83B. N-메톡시-N-메틸-2-페닐티아졸-4-카르복스아미드
Figure 112014103236699-pct00361
디클로로메탄 (20 mL) 중 2-페닐티아졸-4-카르복실산 (1.00 g, 4.87 mmol)의 혼합물을 옥살릴 클로라이드 (1.237 g, 9.75 mmol) 및 한 방울의 N,N-디메틸포름아미드로 처리하고, 생성된 혼합물을 22℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류 고체를 톨루엔 (10 mL)과 공증발시켰다. 이 고체를 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석하고, 디클로로메탄 (20 mL) 중 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (0.713 g, 7.31 mmol) 및 트리에틸아민 (2.03 mL, 14.62 mmol)의 빙냉 혼합물에 2 분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 백색 침전물을 포함하는 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (30 mL) 및 디클로로메탄 (200 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 투명한 오일을 수득하였다. 이 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리 톨루엔-에틸 아세테이트; 8:2에서 7:3)하여 표제 화합물을 투명한 오일로서 1.054 g (87%) 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00362
83C. 1-(2-페닐티아졸-4-일)에타논
Figure 112014103236699-pct00363
0℃에서 건조 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 N-메톡시-N-메틸-2-페닐티아졸-4-카르복스아미드 (1.00 g, 4.03 mmol)의 용액을 메틸마그네슘 브로마이드 (부틸 에테르 중 1 M, 6.0 mL, 6.0 mmol)로 2 분에 걸쳐 한 방울씩 처리하였다. 생성된 연황색 용액을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 얼음 (대략 200 g) 및 진한 염산 (2 mL)의 혼합물에 첨가하여 켄칭하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 이 고체를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (0-5% 에틸 아세테이트-톨루엔을 사용하여 용리함)하여 표제 화합물을 무색 각기둥체로서 0.806 g (98%) 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00364
83D. 1-(2-페닐티아졸-4-일)에탄올
Figure 112014103236699-pct00365
건조 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 1-(2-페닐티아졸-4-일)에타논 (0.410 g, 2.017 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 (0.114 g, 3.03 mmol)에 이어서 메탄올 (0.040 mL, 1.0 mmol)로 처리하였다. 생성된 자주색 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반한 다음, 23℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 속에서 재-냉각시키고, 50% 수성 아세트산 1 mL로 한 방울씩 처리하였다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)와 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 황색 시럽을 수득하였다. 이 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (20-40% 에틸 아세테이트-톨루엔에 의한 용리)하여 표제 물질을 연황색 시럽으로서 0.392 g (95%) 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00366
실시예 83. 2-메톡시-6-(6-메톡시-4-(1-(2-페닐티아졸-4-일)에톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00367
건조 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H, 0.080 g, 0.252 mmol) 및 1-(2-페닐티아졸-4-일)에탄올 (0.062 g, 0.303 mmol)의 혼합물을 22℃에서 질소 하에 트리-n-부틸포스핀 (0.157 mL, 0.63 mmol)을 한 번에 첨가하여 처리하고, 이어서 테트라히드로푸란 (4 mL) 중 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.083 g, 0.328 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 적가하여 처리하였다. 22℃에서 추가로 2 시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄과 포화 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 유리질 잔류물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 용리 구배)하여, 아세토니트릴에 의한 연화처리 후에 표제 화합물을 백색 고체로서 0.078 g (61%) 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00368
실시예 84
4-(5-클로로-4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)티아졸-2-일)모르폴린
Figure 112014103236699-pct00369
84A. 메틸 및 에틸-2-모르폴리노티아졸-4-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00370
EtOH (50 mL) 중 모르폴린 (3.0 mL, 34.2 mmol)의 용액을 메틸 2-브로모티아졸-4-카르복실레이트 (1.65 g, 7.43 mmol) 및 DIEA (6.8 mL, 39.4 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 N2 하에 18 시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 24 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 30% EtOAc-DCM) 생성물 (1.22 g, 72%; 메틸 및 에틸 에스테르의 혼합물)을 황색 오일로서 수득하였다. 이 혼합물을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014103236699-pct00371
84B. 5-클로로-2-모르폴리노티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 및 5-클로로-2-모르폴리노티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112014103236699-pct00372
DCM-CHCl3-아세트산의 혼합물 (1:1:1, 9 mL) 중 2-모르폴리노티아졸-4-카르복실산 에틸 및 메틸 에스테르 (1.22 g, 5.04 mmol)의 혼합물을 22℃에서 N-클로로숙신이미드 (0.807 g, 6.04 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 추가의 NCS를 첨가하고 (0.050 g), 혼합물을 40℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 셀라이트®를 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. DCM을 첨가하고, 이어서 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 24 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 30% EtOAc-DCM) 표제 에스테르를 백색 고체 (0.746 g, 54%)로서 수득하였다. 이 혼합물을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014103236699-pct00373
84C. (5-클로로-2-모르폴리노티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00374
Et2O (50 mL) 중 2-모르폴리노티아졸-4-카르복실산 에틸 및 메틸 에스테르 (0.746 g, 2.70 mmol)의 혼합물을 -78℃에서 냉각시키고, LAH (0.307 g, 8.09 mmol)로 처리하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 재-냉각시키고, 에틸 아세테이트 (5 mL)를 5 분에 걸쳐 적가하여 켄칭하였다. 10 분 후, 물 (8.0 mL)을 5 분에 걸쳐 적가하고, 이어서 1 N NaOH 수용액 (8.5 mL) 및 최종적으로 물 (10 mL)을 적가하였다. 냉각조를 제거하고, 불균질 혼합물을 그것이 백색이 될 때까지 실온에서 교반하였다 (대략 30 분). 이어서, 현탁액을 여과하고, 필터-케이크를 디에틸 에테르 (10 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 증발하여 목적 화합물을 회백색 고체 (0.249 g, 39%)로서 수득하였다. 이 물질을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014103236699-pct00375
실시예 84. 4-(5-클로로-4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b] 티아디아졸-6-일) 벤조푸란-4-일)옥시)티아졸-2-일)모르폴린
Figure 112014103236699-pct00376
6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H, 0.070 g, 0.22 mmol) 및 (5-클로로-2-모르폴리노티아졸-4-일)메탄올 (0.057 g, 0.24 mmol)을 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 이어서 이를 N2로 플러싱하였다. 이어서, 건조 THF (4 mL) 및 트리-n-부틸포스핀 (0.14 mL, 0.55 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 건조 THF (3.5 mL) 중 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.139 g, 0.55 mmol)의 용액으로 1시간에 걸쳐 한 방울씩 처리하였다. 생성된 베이지색 현탁액을 실온에서 추가로 2 시간 동안 교반한 다음, 이것을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 4 g 칼럼을 사용하여 정제하였다 (0에서 40% EtOAc-DCM). 수득된 고체를 MeOH 중에 현탁시키고, 초음파처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (0.082 g, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00377
실시예 85
6-(4-((5-클로로-2-페닐티아졸-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00378
85A. 에틸 2-페닐티아졸-4-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00379
EtOH (70 mL) 중 벤조티오아미드 (3.00 g, 21.87 mmol)의 용액을 에틸 브로모피루베이트 (5.10 g, 26.2 mmol)로 한 방울씩 처리하고, 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 환류 하에 1.5 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 세척하고 (수성 NaHCO3, 염수), 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 80 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (10에서 20% EtOAc-헥산) 표제 화합물 (4.82 g, 94%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00380
85B. 5-클로로-2-페닐티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112014103236699-pct00381
에틸 2-페닐티아졸-4-카르복실레이트 (0.300 g, 1.29 mmol)를 상기 실시예 84B에 기재된 방법에 따라 처리하였다. 조 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 24 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 30% EtOAc-헥산) 표제 물질을 무색 오일 (0.066 g, 19%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00382
85C. (5-클로로-2-페닐티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00383
5-클로로-2-페닐티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (0.066 g, 0.25 mmol)를 실시예 5B에 기재된 방법에 따라 환원시켜 표제 화합물 (0.048 g, 86%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00384
실시예 85. 6-(4-((5-클로로-2-페닐티아졸-4-일)메톡시)-6-메톡시 벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00385
6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H, 0.058 g, 0.18 mmol) 및 (5-클로로-2-페닐티아졸-4-일)메탄올 (0.041 g, 0.18 mmol)을 실시예 36에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 조 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 골드 12 g 칼럼을 사용하여 정제하고 (5에서 20% EtOAc-DCM), 수득된 생성물을 CH3CN-MeOH로 연화처리하였다. 생성된 고체를 이스코 상에서 레디셉® 4 g 칼럼을 사용하여 재-정제하여 (0에서 10% EtOAc-DCM) 순수한 표제 화합물을 연황색 고체 (0.048 g, 50%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00386
실시예 86
4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)모르폴린
Figure 112014103236699-pct00387
86A. 메틸 2-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)티아졸-4-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00388
본 생성물은 문헌 [Nagib, D.A. et al., (Nature, 480:224 (2011))]에 기재된 방법론을 적용하여 제조하였다. 즉, 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-모르폴리노티아졸-4-카르복실레이트 (0.200 g, 0.876 mmol) [실시예 84A 참조], 이염기성 인산칼륨 (1.831 g, 10.51 mmol) [105℃에서 진공 하에 밤새 사전 건조시킨 것] 및 디클로로트리스(1,10-페난트롤린)-루테늄(II) 수화물 (0.030 g, 0.04 mmol)을 채우고, 혼합물을 진공 하에 10 분 동안 유지시켰다. 이어서, 플라스크를 질소로 플러싱하고, 아세토니트릴 (10 mL)로 채우고, 약한 진공 하에 2 분 동안 탈기시킨 다음, 다시 질소로 플러싱하였다. 이어서, 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드 (0.742 mL, 7.01 mmol)를 한 번에 모두 첨가하고, 오렌지색 현탁액을 교반하고, 13 W 글로브(Globe) 형광 전구를 사용하여 24 시간 동안 조사하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 물 (50 mL)의 혼합물을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (20 mL) 및 염수로 연속 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 수득된 연황색 유성 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄-에틸 아세테이트, 90:10에 의한 용리)하여 표제 물질을 긴 백색 판으로서 0.189 g (72%) 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00389
86B. (2-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00390
질소 하에 테트라히드로푸란 (4 mL) 중 메틸 2-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)티아졸-4-카르복실레이트 (0.177 g, 0.597 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 (0.048 mL, 1.19 mmol)로 처리하고, 이어서 수소화붕소리튬 (0.026 g, 1.195 mmol)을 한 번에 모두 첨가하여 처리하였다. 30 분 후, 냉각조를 제거하고, 생성된 혼탁한 용액을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 속에서 재-냉각시키고, 50% 수성 아세트산 (두 방울)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 이 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 백색 고체 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (에틸 아세테이트에 의한 용리)하여 표제 물질을 백색 고체로서 0.144 g (90%) 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00391
실시예 86. 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)모르폴린
Figure 112014103236699-pct00392
건조 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H, 0.080 g, 0.252 mmol) 및 2-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)티아졸-4-일)메탄올 (0.074 g, 0.277 mmol)의 혼합물을 22℃에서 질소 하에 트리-n-부틸포스핀 (0.128 g, 0.63 mmol)을 한 번에 첨가하여 처리하고, 이어서 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.102 g, 0.403 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 적가하여 처리하였다. 22℃에서 추가로 2 시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄과 포화 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 유리질 잔류물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 용리 구배)하여 아세토니트릴 중에서의 연화처리 후에 표제 화합물을 백색 고체로서 0.104 g (73%) 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00393
실시예 87
4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-5-메틸티아졸-2-아민
Figure 112014103236699-pct00394
87A. 메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸티아졸-4-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00395
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 메틸 2-아미노-5-메틸티아졸-4-카르복실레이트 (1.00 g, 5.81 mmol)의 용액을 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.27 g, 5.81 mmol)를 한 번에 모두 첨가하여 처리하고, 이어서 트리에틸아민 (1.619 mL, 11.61 mmol) 및 DMAP (0.040 g, 0.327 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 22℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고, 유기 상을 물, 차가운 0.1 N 염산, 포화 수성 중탄산나트륨, 염수로 연속 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜 투명한 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (톨루엔-에틸 아세테이트, 8:2에서 7:3에 의한 용리)하여 표제 물질을 연황색 고체로서 1.319 g (83%) 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00396
87B. 메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)(2,4-디메톡시벤질)아미노)-5-메틸티아졸-4-카르복실레이트, 및 (Z)-메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-3-(2,4-디메톡시벤질)-5-메틸-2,3-디히드로티아졸-4-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00397
건조 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸티아졸-4-카르복실레이트 (1.18 g, 4.33 mmol) 및 (2,4-디메톡시페닐)메탄올 (0.802 g, 4.77 mmol)의 혼합물을 22℃에서 트리-n-부틸포스핀 (2.67 mL, 10.83 mmol)을 한 번에 모두 첨가하여 처리하고, 이어서 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (2.187 g, 8.67 mmol) 용액을 40 분에 걸쳐 적가하여 처리하였다. 혼합물을 추가로 2 시간 동안 교반한 다음, 이것을 에틸 아세테이트 (250 mL)와 포화 수성 중탄산나트륨 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 겔-유사 잔류물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (0-5% 에틸 아세테이트-톨루엔에 의한 용리)하여 메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)(2,4-디메톡시벤질)아미노)-5-메틸티아졸-4-카르복실레이트를 백색 고체로서 0.993 g (54%) 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00398
추가로 용리하여 (Z)-메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-3-(2,4-디메톡시벤질)-5-메틸-2,3-디히드로티아졸-4-카르복실레이트를 백색 고체로서 0.287 g (16%) 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00399
87C. tert-부틸 2,4-디메톡시벤질(4-(히드록시메틸)-5-메틸티아졸-2-일)카르바메이트
Figure 112014103236699-pct00400
질소 하에 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)(2,4-디메톡시벤질)아미노)-5-메틸티아졸-4-카르복실레이트 (0.650 g, 1.538 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 (0.124 mL, 3.08 mmol)로 처리하고, 이어서 수소화붕소리튬 (0.134 g, 6.15 mmol)을 한 번에 모두 첨가하여 처리하였다. 10 분 후, 냉각조를 제거하고, 생성된 혼탁한 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 속에서 재-냉각시키고, 50% 수성 아세트산 (1 mL)으로 켄칭하였다. 수소 발생이 중지된 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (250 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시킨 후, 수득된 고체 잔류물을 실리카-겔 상에서 크로마토그래피 (용리 디클로로메탄-에틸 아세테이트 95:5에서 9:1)하여 표제 화합물을 백색 고체로서 0.488 g (80%) 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00401
87D. tert-부틸 2,4-디메톡시벤질(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-5-메틸티아졸-2-일)카르바메이트
Figure 112014103236699-pct00402
건조 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H, 0.378 g, 1.19 mmol) 및 tert-부틸 2,4-디메톡시벤질(4-(히드록시메틸)-5-메틸티아졸-2-일)카르바메이트 (0.469 g, 1.19 mmol)의 혼합물을 22℃에서 트리-n-부틸포스핀 (0.88 mL, 3.57 mmol)을 한 번에 첨가하여 처리하고, 이어서 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.450 g, 1.785 mmol) 용액을 40 분에 걸쳐 적가하여 처리하였다. 22℃에서 추가로 2 시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (300 mL)과 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 유리질 잔류물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (0-5% 에틸 아세테이트-디클로로메탄에 의한 용리)하여 표제 물질을 백색 고체로서 0.622 g (75%) 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00403
실시예 87. 4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-5-메틸티아졸-2-아민
Figure 112014103236699-pct00404
디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 2,4-디메톡시벤질(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조-[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-5-메틸티아졸-2-일)카르바메이트 (0.643 g, 0.927 mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠 (2.40 g, 16.19 mmol)의 혼합물에 2,2,2-트리플루오로아세트산 (15 mL, 196 mmol)을 한 번에 첨가하고, 생성된 투명한 용액을 23℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 물질을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (500 mL)과 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 수성 상을 분리하고, 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 역추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 백색 잔류물을 수득하였다. 이 고체 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (1-5% MeOH-디클로로메탄에 의한 용리)하여 표제 화합물을 백색 고체로서 0.351 g (85%) 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00405
실시예 88
4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-2-모르폴리노티아졸-5-카르브알데히드
Figure 112014103236699-pct00406
88A. 4-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)모르폴린
Figure 112014103236699-pct00407
50 mL 압력 바이알 내의 THF (7 mL) 중 2-브로모-4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸 (실시예 37B, 2.46 g, 7.98 mmol) 및 모르폴린 (3.13 mL, 35.9 mmol)의 혼합물을 83℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 이어서, 냉각된 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 물, 차가운 0.1N HCl, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 연속 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시키고, 수득된 담황색 유성 잔류물을 이스코 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (40 g 카트리지, 0-9% 에틸 아세테이트-DCM에 의한 용리)에 의해 정제하여 황색 오일 (1.98 g, 79%)을 수득하였다. 이 오일을 진공 하에 증류시켜 (쿠겔로(Kugelrohr)) 표제 화합물을 담황색 오일로서 1.85 g (74%) 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00408
88B. 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-모르폴리노티아졸-5-카르브알데히드
Figure 112014103236699-pct00409
무수 THF (10 mL) 중 4-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)모르폴린 (0.400 g, 1.272 mmol)의 용액을 질소 하에 -78℃로 냉각시킨 다음, BuLi의 용액 (헥산 중 1.6 M, 1.11 ml, 1.780 mmol)을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 건조 DMF (0.591 mL, 7.63 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 완결 후 (LC), 포화 수성 NH4Cl (3 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 20℃에서 10 분 동안 교반한 다음, DCM (50 mL)으로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 증발시키고, 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 12 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (60에서 100% DCM-헥산) 표제 생성물을 담황색 고체 (0.20 g, 46%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00410
88C. 4-(히드록시메틸)-2-모르폴리노티아졸-5-카르브알데히드
Figure 112014103236699-pct00411
N2 하에 건조 THF (5 mL) 중 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-모르폴리노티아졸-5-카르브알데히드 (0.200 g, 0.584 mmol)의 용액에 TBAF (THF 중 2.7 M, 0.427 mL, 1.168 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한 다음, 이것을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 이스코 상에서 레디셉® 4 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 15% MeOH-DCM) 생성물을 황색 고체 (0.102 g, 77%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00412
실시예 88. 4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4] 티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-2-모르폴리노티아졸-5-카르브알데히드
Figure 112014103236699-pct00413
6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H, 0.139 g, 0.438 mmol) 및 4-(히드록시메틸)-2-모르폴리노티아졸-5-카르브알데히드 (0.100 g, 0.438 mmol)를 실시예 86에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 CH3CN 중에 현탁시키고, 초음파처리하고, 여과하였다. 생성된 고체를 이스코 상에서 레디셉® 골드 4 g 칼럼을 사용하여 정제하였다 (0에서 60% EtOAc-DCM). 수득된 물질을 CH3CN에 현탁시키고, 초음파처리하고, 여과하고, 건조시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (0.100 g, 43%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00414
실시예 89
(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일) 벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-2-모르폴리노티아졸-5-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00415
질소 분위기 하의 50 mL 플라스크 내의 건조 THF (10 mL) 중 4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일) 벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-2-모르폴리노티아졸-5-카르브알데히드 (0.088 g, 0.167 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, MeOH (6.75 μl, 0.167 mmol)에 이어서 LiBH4 (3.63 mg, 0.167 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, MeOH (5 mL)로 켄칭하고, 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 4 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 100% EtOAc-DCM) 표제 화합물을 백색 고체 (0.084 g, 95%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00416
실시예 90
4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-5-(메톡시메틸)티아졸-2-일)모르폴린
Figure 112014103236699-pct00417
90A. 에틸 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-모르폴리노티아졸-5-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00418
건조 THF (2 mL) 중 4-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)모르폴린 (실시예 88A, 0.060 g, 0.191 mmol)의 용액을 -78℃에서 N2 하에 냉각시키고, 이어서 n-부틸리튬 (헥산 중 1.5 M, 0.165 mL, 0.248 mmol)을 적가하였다. 생성된 연황색 용액을 동일한 온도에서 35 분 동안 교반한 다음, 에틸 클로로포르메이트 (0.027 mL, 0.286 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 2 시간에 걸쳐 가온되도록 한 다음, 이것을 에틸 아세테이트와 포화 수성 염화암모늄 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이스코, 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 용리 구배)하여 표제 화합물을 0.065 g (88%) 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00419
90B. (4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-모르폴리노티아졸-5-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00420
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 에틸 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-모르폴리노티아졸-5-카르복실레이트 (0.065 g, 0.168 mmol)의 빙냉 용액에 메탄올 (0.020 mL, 0.504 mmol)에 이어서 수소화붕소리튬 (0.0073 g, 0.336 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 15 분 후, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하면서 주위 온도로 가온되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄-포화 수성 염화암모늄을 사용하여 분배하고, 수성 상을 분리하고, 디클로로메탄 (x3)으로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이스코, 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 용리 구배)하여 표제 화합물을 0.048 g (83%) 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00421
90C. 4-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-(메톡시메틸)티아졸-2-일)모르폴린
Figure 112014103236699-pct00422
질소 하에 -15℃에서 냉각시킨 N,N-디메틸포름아미드 (2.5 mL) 중 (4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-모르폴리노티아졸-5-일)메탄올 (0.048 g, 0.139 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60% 분산액, 0.017 g, 0.418 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -15℃ 내지 -10℃에서 25 분 동안 교반하였다. 이어서, 아이오도메탄 (0.044 mL, 0.697 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 4 시간 동안 교반한 다음, 에테르와 포화 수성 염화암모늄 사이에 분배하였다. 수성 상을 분리하고, 에테르 (x3)로 역추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 (0.050 g, 100%)을 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014103236699-pct00423
90D. (5-(메톡시메틸)-2-모르폴리노티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00424
질소 하에 건조 테트라히드로푸란 (4 mL) 중 4-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-(메톡시메틸)티아졸-2-일)모르폴린 (0.050 g, 0.139 mmol)의 용액을 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (0.136 mL, 0.837 mmol)로 한 방울씩 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 36 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄-포화 수성 중탄산나트륨을 사용하여 분배하고, 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이스코, 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 용리 구배)하여 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 0.025 g (74%) 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00425
실시예 90. 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-5-(메톡시메틸)티아졸-2-일)모르폴린
Figure 112014103236699-pct00426
표제 화합물은 실시예 86에 기재된 일반적 미츠노부 커플링 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112014103236699-pct00427
실시예 91
2-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-2-모르폴리노티아졸-5-일)프로판-2-올
Figure 112014103236699-pct00428
91A. 2-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-모르폴리노티아졸-5-일)프로판-2-올
Figure 112014103236699-pct00429
건조 THF (5 mL) 중 4-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)모르폴린 (실시예 88A, 0.100 g, 0.318 mmol)의 용액을 -78℃에서 질소 하에 냉각시키고, 이어서 n-BuLi의 용액 (헥산 중 1.26 M, 0.454 mL, 0.572 mmol)을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 건조 아세톤 (1.0 mL, 13.62 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 2 시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl (5 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 염수로 세척하고, 감압 하에서의 농축 이후, 조 물질을 이스코 상에서 레디셉® 4 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 50% EtOAc-DCM) 목적 생성물 (0.040 g, 25%)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014103236699-pct00430
91B. 2-(4-(히드록시메틸)-2-모르폴리노티아졸-5-일)프로판-2-올
Figure 112014103236699-pct00431
N2 하에 건조 THF (2 mL) 중 2-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-모르폴리노티아졸-5-일)프로판-2-올 (0.040 g, 0.107 mmol)의 용액에 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (0.105 mL, 0.644 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 용액을 수성 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 4 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 15% MeOH-DCM) 표제 화합물을 백색 고체 (0.019 g, 69%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00432
실시예 91. 2-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일) 벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-2-모르폴리노티아졸-5-일)프로판-2-올
Figure 112014103236699-pct00433
6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H, 0.023 g, 0.074 mmol) 및 2-(4-(히드록시메틸)-2-모르폴리노티아졸-5-일) 프로판-2-올 (0.019 g, 0.074 mmol)을 실시예 86에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 CH3CN 중에 현탁시키고, 초음파처리하고, 여과하였다. 생성된 고체를 이스코 상에서 레디셉® 골드 4 g 칼럼을 사용하여 정제하고 (0에서 70% EtOAc-DCM), 수득된 물질을 CH3CN 중에 현탁시키고, 초음파처리하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (0.005 g, 13%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00434
실시예 92
3-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)-8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄
Figure 112014103236699-pct00435
92A. 메틸 2-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)티아졸-4-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00436
THF (10 mL) 중 비시클로모르폴린 (0.52 mL, 4.75 mmol)의 용액을 메틸 2-브로모티아졸-4-카르복실레이트 (1.0 g, 4.24 mmol) 및 DIEA (1.66 mL, 9.50 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 N2 하에 18 시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 24 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 40% EtOAc-DCM) 목적 생성물을 황색 검 (0.740 g, 62%)으로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00437
92B. (2-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00438
질소 분위기 하의 50 mL 플라스크 내의 건조 THF (15 mL) 중 메틸 2-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)티아졸-4-카르복실레이트 (0.740 g, 2.91 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, LiBH4 (0.127 g, 5.82 mmol)에 이어서 MeOH (0.24 mL, 5.82 mmol)로 처리하였다. 0℃에서 10 분 후, 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 MeOH (10 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 이스코 사에서 레디셉® 24 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 15% MeOH-DCM) 표제 알콜 (0.60 g, 91%)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 진공 하에 정치시켜 응고되게 하여 백색 고체를 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00439
실시예 92. 3-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)-8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄
Figure 112014103236699-pct00440
6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H, 0.070 g, 0.22 mmol) 및 (2-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)티아졸-4-일)메탄올 (0.055 g, 0.24 mmol)을 실시예 86에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 조 물질을 이스코 상에서 레디셉® 골드 4 g 칼럼을 사용하여 정제하고 (0에서 45% EtOAc-DCM), 수득된 물질을 CH3CN으로 연화처리하여 표제 화합물을 크림색 고체 (0.032 g, 28%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00441
실시예 93
3-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b]티아디아졸-6-일) 벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-5-메틸티아졸-2-일)-8-옥사-3-아자비시클로-[3.2.1]-옥탄
Figure 112014103236699-pct00442
93A. 3-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)-8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1] 옥탄
Figure 112014103236699-pct00443
0℃에서 N2 하에 냉각시킨 DMF (10 mL) 중 (2-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)티아졸-4-일)메탄올 (0.490 g, 2.165 mmol)의 용액에 TBDMS-Cl (0.653 g, 4.33 mmol)에 이어서 이미다졸 (0.339 g, 4.98 mmol)을 첨가하였다. 10 분에 걸쳐 반응 혼합물이 실온으로 되게 하고, 동일한 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 재-냉각시키고, EtOH (2 mL)를 첨가하였다. 10 분 후, 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 다음, EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 12 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 20% EtOAc-DCM) 목적 생성물을 무색 오일 (0.70 g, 95%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00444
93B. 3-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸티아졸-2-일)-8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄
Figure 112014103236699-pct00445
무수 THF (20 mL) 중 3-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)-8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 (0.700 g, 2.055 mmol)의 용액을 -78℃에서 질소 하에 냉각시키고, BuLi 용액 (헥산 중 1.6 M, 2.70 mL, 4.32 mmol)을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 이것을 아이오도메탄 (0.257 mL, 4.11 mmol)으로 한 방울씩 처리하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl (5 mL)로 켄칭하였다. 10 분 동안 교반한 후, 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 증발시키고, 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 24 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 40% EtOAc-DCM) 목적 생성물을 황색 오일 (0.514 g, 71%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00446
93C. (2-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-메틸티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00447
N2 하에 건조 THF (10 mL) 중 3-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸티아졸-2-일)-8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 (0.514 g, 1.450 mmol)의 용액에 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (1.3 mL, 7.98 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 MeOH로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 12 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 15% MeOH-DCM) 표제 생성물을 회백색 고체 (0.278 g, 80%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00448
실시예 93. 3-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b]티아디아졸-6-일) 벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-5-메틸티아졸-2-일)-8-옥사-3-아자비시클로-[3.2.1]-옥탄
Figure 112014103236699-pct00449
6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H, 0.070 g, 0.22 mmol) 및 (2-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-메틸티아졸-4-일)메탄올 (0.058 g, 0.24 mmol)을 실시예 86에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 CH3CN 중에 현탁시키고, 초음파처리하고, 여과하였다. 생성된 고체를 이스코 상에서 레디셉® 골드 4 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 70% EtOAc-DCM) 표제 화합물을 백색 고체 (0.056 g, 47%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00450
실시예 94
4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일) 옥시)메틸)-5-메틸티아졸-2-일)모르폴린
Figure 112014103236699-pct00451
94A. 메틸 5-메틸-2-모르폴리노티아졸-4-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00452
THF (10 mL) 중 메틸 2-브로모-5-메틸티아졸-4-카르복실레이트 (2.80 g, 11.86 mmol) 및 모르폴린 (4.5 mL, 51.7 mmol)의 용액을 질소 하에서 환류 하에 18 시간 동안 가열하였다. 이어서, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 이스코 상에서 레디셉® 40 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 40% EtOAc-DCM) 표제 화합물 (2.20 g, 77%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00453
대안적으로, 실시예 94A, 메틸 5-메틸-2-모르폴리노티아졸-4-카르복실레이트를 하기와 같이 제조하였다:
94AA. 메틸 3-브로모-2-옥소부타노에이트
Figure 112014103236699-pct00454
기계식 교반기, 온도 열전쌍, 응축기 및 1L 첨가 깔때기가 장착된 5L 4-목 둥근 바닥 플라스크를 브로민화구리 (II) (962 g, 4310 mmol) 및 에틸 아세테이트 (2 L)로 채웠다. CHCl3 (828 mL) 중 메틸 2-케토부티레이트 (250 g, 2150 mmol)의 용액을 적가하였다. 스크러버 (400 mL 1 N NaOH)를 연결하고, 반응 혼합물을 환류 하에 가열하였다 (75℃). 반응물은 암녹색에서 시작하여 가열이 진행됨에 따라 담녹색으로 되고, 백색 침전물이 형성되었다. 환류 1 시간 후의 NMR은 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 오일로 농축시키고, 메틸렌 클로라이드 (500 mL) 중에 용해시키고, 다시 셀라이트®를 통해 여과하였다. 이어서, 여과물을 실리카 겔의 패드에 통과시키고, 에틸 아세테이트로 용리하였다. 여과물을 농축시켜 표제 브로모케토에스테르 (399 g, 2040 mmol, 95%)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00455
94AAA. 모르폴린-4-카르보티오아미드
Figure 112014103236699-pct00456
CHCl3 (1 L) 중 모르폴린 (199 g, 2280 mmol)의 용액에 이소티오시아네이토트리메틸실란 (150 g, 1140 mmol)을 적가하였다. 백색 침전물이 거의 즉시 형성되었고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 생성된 고체를 추가의 CHCl3으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 티오우레아를 백색 고체로서 수득하였다. (137 g, 937 mmol, 82%).
Figure 112014103236699-pct00457
94A. 메틸 5-메틸-2-모르폴리노티아졸-4-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00458
메탄올 (500 mL) 중 모르폴린-4-카르보티오아미드 (실시예 94AAA, 175 g, 1200 mmol)의 용액에 메틸 3-브로모-2-옥소부타노에이트 (실시예 94AA, 233 g, 1200 mmol)를 채웠다. 이어서, 반응물을 환류 하에 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 티아졸 (206g, 850 mmol, 71%)을 황색 오일로서 단리하였다. (분석 데이터에 대해서는 상기 언급한 절차를 참조).
94B. (5-메틸-2-모르폴리노티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00459
화합물을 실시예 92B에 대해 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이스코 상에서 레디셉® 골드 24 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 50% EtOAc-DCM) 표제 화합물을 백색 고체 (0.086 g, 51%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00460
실시예 94. 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일) 벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-5-메틸티아졸-2-일)모르폴린
Figure 112014103236699-pct00461
표제 화합물을 실시예 86에 대해 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이스코 상에서 레디셉® 4 g 칼럼을 사용하여 정제하고 (0에서 40% EtOAc-DCM), 수득된 고체를 MeOH 중에 현탁시키고, 초음파처리하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (0.094 g, 53%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00462
실시예 95
2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((5-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00463
95A. 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸
Figure 112014103236699-pct00464
실온에서 디클로로메탄 (5mL) 중 (2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메탄올 (0.075 g, 0.376 mmol)의 용액에 이미다졸 (0.0384 g, 0.565 mmol)에 이어서 tert-부틸클로로디메틸실란 (0.071 g, 0.470 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음, 이것을 메탄올로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 24 g 카트리지)에 의해 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (0에서 50%까지)로 용리하면서 정제하여 순수한 표제 화합물 (0.102g, 86%)을 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00465
95B. (5-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00466
질소 하에 -78℃에서 건조 THF (50 mL) 중 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸 (1.38 g, 4.40 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥산 중 1.5 M, 4.40 mL, 6.60 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 20 분 동안 교반한 후, 메틸 아이오다이드 (0.826 mL, 13.20 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 -20℃로 2 시간에 걸쳐 가온한 다음, 이것을 메탄올로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 조 생성물 (1.44 g, 100%)을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014103236699-pct00467
실온에서 THF (30 mL) 중 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸 (1.44 g, 4.40 mmol)의 용액에 TBAF (물 중 75% 용액, 2.381 mL, 6.60 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 또 다른 당량의 TBAF (물 중 75% 용액, 1.587 mL, 4.40 mmol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 추가로 3 시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 생성물을 디클로로메탄 (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 40 g 카트리지)에 의해 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (0에서 100%)로 용리하면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.782 g, 83%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00468
95C. 4-(브로모메틸)-5-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸
Figure 112014103236699-pct00469
0℃에서 냉각시킨 디클로로메탄 (25 mL) 중 (5-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메탄올 (250 mg, 1.172 mmol)의 용액에 트리브로모포스핀 (0.055 mL, 0.586 mmol)을 첨가하였다. 5 분 동안 교반한 후, 냉각조를 제거하고, 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 중탄산나트륨의 혼합물에 붓고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 12 g 카트리지)에 의해 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 혼합물 (1:1)로 용리하면서 정제하여 생성물을 백색 고체 (0.285 g, 88%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00470
실시예 95. 2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((5-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00471
질소 하에 DMF (5mL) 중 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H, 0.060 g, 0.189 mmol) 및 4-(브로모메틸)-5-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸 (0.055 g, 0.199 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.065 g, 0.473 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1.25 시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 12 g 카트리지)에 의해 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (0에서 50%까지)로 용리하면서 정제하였다. 수득된 백색 고체를 아세토니트릴 중에서 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.050 g, 52%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00472
실시예 96
4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)옥사졸-2-일)모르폴린
Figure 112014103236699-pct00473
96A. 에틸 2-모르폴리노옥사졸-4-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00474
건조 THF (10 mL) 중 모르폴린 (1.5 mL, 17.22 mmol)의 용액에 에틸 2-브로모옥사졸-4-카르복실레이트 (1.00 g, 4.55 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 95℃에서 N2 하에 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 물질을 이스코 상에서 레디셉® 24 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 60% EtOAc-DCM) 표제 화합물을 황색 오일 (1.02 g, 99%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00475
96B. (2-모르폴리노옥사졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00476
본 화합물은 실시예 92B에 기재된 프로토콜을 사용하여 에틸 2-모르폴리노옥사졸-4-카르복실레이트 (1.029 g, 4.55 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성 혼합물을 이스코 상에서 레디셉® 골드 12 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 15% MeOH-DCM) 표제 화합물을 백색 고체 (0.354 g, 42%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00477
실시예 96. 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)옥사졸-2-일)모르폴린
Figure 112014103236699-pct00478
표제 화합물을 실시예 86에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이스코 상에서 레디셉® 골드 4 g 칼럼을 사용하여 정제하고 (0에서 80% EtOAc-DCM), 수득된 물질을 CH3CN 중에 현탁시키고, 초음파처리하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (0.060 g, 56%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00479
실시예 97
4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4] 티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-5-메틸옥사졸-2-일)모르폴린
Figure 112014103236699-pct00480
97A. 4-(4(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)옥사졸-2-일)모르폴린
Figure 112014103236699-pct00481
표제 화합물을 실시예 92C에 대해 기재된 프로토콜을 사용하여 (2-모르폴리노옥사졸-4-일)메탄올 (0.250 g, 1.36 mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성 혼합물을 이스코 상에서 레디셉® 골드 12 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 15% MeOH-DCM) 표제 화합물을 백색 고체 (0.354 g, 42%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00482
97B. 4-(4-(((tert-부틸(에틸)(메틸)실릴)옥시)메틸)-5-메틸옥사졸-2-일)모르폴린
Figure 112014103236699-pct00483
표제 화합물을 실시예 93B에 기재된 프로토콜에 따라 4-(4(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)옥사졸-2-일)모르폴린 (0.296 g, 0.99 mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성 혼합물을 이스코 상에서 레디셉® 골드 12 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 60% EtOAc-DCM) 표제 화합물을 무색 오일 (0.127 g, 32%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00484
97C. (5-메틸-2-모르폴리노옥사졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00485
표제 화합물을 실시예 93C에 기재된 프로토콜에 따라 4-(4(((tert-부틸(에틸)(메틸)실릴)옥시)메틸)-5-메틸옥사졸-2-일)모르폴린 (0.124 g, 0.38 mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성 혼합물을 이스코 상에서 레디셉® 골드 4 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 15% MeOH-DCM) 오일을 수득하였으며, 이를 DCM (100 mL) 중에 용해시키고, 1N HCl (2 x 30 mL)로 세척하였다. 수성 층을 고체 Na2CO3을 사용하여 pH 8로 염기성화한 다음, 이것을 DCM (5 x 20 mL)으로 역추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 생성물을 유리 염기 (0.035 g, 34%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00486
실시예 97. 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4] 티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-5-메틸옥사졸-2-일)모르폴린
Figure 112014103236699-pct00487
6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H, 0.042 g, 0.13 mmol) 및 (2-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-메틸티아졸-4-일)메탄올 (0.026 g, 0.13 mmol)을 실시예 86에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 CH3CN 중에 현탁시키고, 초음파처리하고, 여과하였다. 생성된 고체를 이스코 상에서 레디셉® 골드 4 g 칼럼을 사용하여 정제하고 (0에서 70% EtOAc-DCM), 수득된 물질을 CH3CN 중에 현탁시키고, 초음파처리하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (0.022 g, 34%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00488
실시예 98
3-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일) 벤조푸란-4-일)옥시)메틸)옥사졸-2-일)-8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄
Figure 112014103236699-pct00489
98A. 에틸 2-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥사졸-4-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00490
THF (10 mL) 중 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 (0.292 mL, 2.65 mmol)의 용액에 에틸 2-브로모옥사졸-4-카르복실레이트 (0.583 g, 2.65 mmol)에 이어서 DIEA (0.926 mL, 5.30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 N2 하에 18 시간 동안 가열하였다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 24 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 45% EtOAc-DCM) 목적 생성물을 연황색 고체 (0.592 g, 89%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00491
98B. (2-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥사졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00492
표제 화합물을 실시예 92B에 기재된 방법에 따라 에틸 2-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥사졸-4-카르복실레이트로부터 제조하였다. 조 생성 혼합물을 이스코 상에서 레디셉® 4 g 칼럼을 사용하여 정제하고 (0에서 15% MeOH-DCM), 수득된 물질을 MeOH 중에 현탁시키고, 초음파처리하고, 여과하고, 건조시켜 목적 생성물을 백색 고체 (0.382 g, 77%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00493
실시예 98. 3-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)옥사졸-2-일)-8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄
Figure 112014103236699-pct00494
표제 화합물을 실시예 92B의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성 혼합물을 이스코 상에서 레디셉® 골드 12 g 칼럼을 사용하여 정제하고 (0에서 80% EtOAc-DCM), 수득된 물질을 CH3CN 중에 다시 현탁시키고, 초음파처리하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (0.046 g, 41%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00495
실시예 99
tert-부틸 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4] 티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00496
99A. 메틸 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)티아졸-4-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00497
MeOH (40 mL) 중 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (3.77 g, 20.26 mmol)의 용액에 메틸 2-브로모티아졸-4-카르복실레이트 (1.50 g, 6.75 mmol)에 이어서 DIEA (6.25 mL, 35.8 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 환류 하에 N2 하에 18 시간 동안 가열하였다. 이어서, 냉각된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 40 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 30% EtOAc-DCM) 생성물을 크림색 고체 (0.579 g, 26%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00498
99B. 메틸 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)티아졸-4-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00499
화합물을 실시예 92에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이스코 상에서 레디셉® 24 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 20% MeOH-DCM) 표제 화합물을 백색 발포체 (0.494 g, 93%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00500
실시예 99. tert-부틸 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4] 티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00501
표제 화합물을 실시예 86에 기재된 절차에 따라 제조하고, 회백색 고체로서 단리하였다 (0.339 g, 38%).
Figure 112014103236699-pct00502
실시예 100
2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((2-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일) 티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00503
100A. 메틸 2-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)티아졸-4-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00504
DCM (5 mL) 중 메틸 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)티아졸-4-카르복실레이트 (0.20 g, 0.61 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL, 26 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 이것을 감압 하에 농축시키고, 조 잔류물을 후속 단계에 그대로 사용하였다. 생성된 메틸 2-(피페라진-1-일)티아졸-4-카르복실레이트 TFA 염 (0.32 g, 0.94 mmol)을 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (1.10 mL, 7.92 mmol)으로 처리하고, 25℃에서 5 분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (0.10 mL, 1.29 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 4 시간 동안 교반한 다음, 25℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 24 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 35% EtOAc-DCM) 목적 생성물을 백색 고체 (0.281, 98%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00505
100B. (2-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00506
화합물을 실시예 92B에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이스코 상에서 레디셉® 24 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 20% MeOH-DCM) 표제 화합물을 백색 발포체 (0.215 g, 84%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00507
실시예 100. 2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((2-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일) 티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00508
표제 화합물을 실시예 86에 기재된 방법에 따라 제조 및 정제하고, 회백색 고체로서 단리하였다 (0.038 g, 30%).
Figure 112014103236699-pct00509
실시예 101
4-((4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)피페라진-1-일)술포닐)벤조니트릴
Figure 112014103236699-pct00510
101A. 메틸 2-(4-((4-시아노페닐)술포닐)피페라진-1-일)티아졸-4-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00511
화합물을 상기 실시예 100A에 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 이스코 상에서 레디셉® 24 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 40% EtOAc-DCM) 목적 생성물을 백색 고체 (0.222 g, 93%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00512
101B. 4-((4-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)피페라진-1-일)술포닐)벤조니트릴
Figure 112014103236699-pct00513
화합물을 실시예 92B에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이스코 상에서 레디셉® 24 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 15% MeOH-DCM) 목적 생성물을 백색 고체 (0.103 g, 50%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00514
실시예 101. 4-((4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4] 티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)피페라진-1일)술포닐) 벤조니트릴
Figure 112014103236699-pct00515
표제 화합물을 실시예 86에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이스코 상에서 레디셉® 4 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 60% EtOAc-DCM) 표제 화합물을 크림색 고체 (0.051 g, 41%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00516
실시예 102
6-(4-((2-(4-(이소프로필술포닐)피페라진-1-일)티아졸-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조-푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00517
102A. 메틸 2-(4-(이소프로필술포닐)피페라진-1-일)티아졸-4-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00518
화합물을 실시예 100A에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이스코 상에서 레디셉® 24 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 55% EtOAc-DCM) 목적 생성물을 백색 고체 (0.080 g, 56%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00519
102B. (2-(4-(이소프로필술포닐)피페라진-1-일)티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00520
화합물을 실시예 92B에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이스코 상에서 레디셉® 4 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 15% MeOH-DCM) 목적 생성물을 백색 발포체 (0.070 g, 96%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00521
실시예 102. 6-(4-((2-(4-(이소프로필술포닐)피페라진-1-일)티아졸-4-일) 메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00522
표제 화합물을 실시예 86에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이스코 상에서 레디셉® 4 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 60% EtOAc-DCM) 표제 화합물을 크림색 고체 (0.082 g, 71%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00523
실시예 103
8-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일) 벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
Figure 112014103236699-pct00524
103A. 메틸 2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)티아졸-4-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00525
화합물을 실시예 92A에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이스코 상에서 레디셉® 24 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 55% EtOAc-DCM) 목적 생성물을 무색 오일 (0.416 g, 65%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00526
103B. (2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00527
화합물을 실시예 92B에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이스코 상에서 레디셉® 4 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 15% MeOH-DCM) 목적 생성물을 무색 오일 (0.124 g, 69%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00528
실시예 103. 8-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
Figure 112014103236699-pct00529
표제 화합물을 실시예 86에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이스코 상에서 레디셉® 4 g에 의해 정제하여 (0에서 50% EtOAc-DCM) 표제 화합물을 크림색 고체 (0.083 g, 38%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00530
실시예 104
6-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일) 벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄
Figure 112014103236699-pct00531
104A. 메틸 2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)티아졸-4-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00532
화합물을 실시예 92A에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이스코 상에서 레디셉® 24 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 100% EtOAc-DCM) 목적 생성물을 백색 고체 (0.145 g, 34%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00533
104B. (2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00534
화합물을 실시예 92B에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 MeOH (10 mL)로 켄칭하고, 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, DCM 중에 용해시키고, 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성물을 백색 검 (0.053 g, 41%)으로서 단리하였다.
Figure 112014103236699-pct00535
실시예 104. 6-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄
Figure 112014103236699-pct00536
표제 화합물을 실시예 86에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이스코 상에서 레디셉® 4 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 100% EtOAc-DCM) 표제 화합물을 백색 고체 (0.070 g, 62%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00537
실시예 105
4-(5-에틸-4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4] 티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)모르폴린
Figure 112014103236699-pct00538
105A. 메틸 5-에틸-2-모르폴리노티아졸-4-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00539
화합물을 실시예 92A에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이스코 상에서 레디셉® 12 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 50% EtOAc-DCM) 목적 생성물을 백색 고체 (0.349 g, 68%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00540
105B. (5-에틸-2-모르폴리노티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00541
화합물을 실시예 92B에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 MeOH (10 mL)로 켄칭하고, 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, DCM으로 희석하고, NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 12 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (0에서 15% MeOH-DCM) 목적 생성물을 백색 고체 (0.235 g, 76%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00542
실시예 105. 4-(5-에틸-4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4] 티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)모르폴린
Figure 112014103236699-pct00543
표제 화합물을 실시예 86의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이스코 상에서 레디셉® 4 g 칼럼을 사용하여 정제하고 (0에서 60% EtOAc-DCM), 수득된 고체를 CH3CN 중에 현탁시키고, 초음파처리하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (0.086 g, 74%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00544
실시예 106
3-((4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)(메틸)아미노)프로판니트릴
Figure 112014103236699-pct00545
106A. 메틸 2-((2-시아노에틸)(메틸)아미노)티아졸-4-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00546
밀봉가능한 튜브에서, 디옥산 (8 mL) 중 메틸 2-브로모티아졸-4-카르복실레이트 (0.500 g, 2.252 mmol) 및 3-(메틸아미노)프로판니트릴 (0.176 mL, 1.876 mmol)의 용액을 탄산세슘 (0.611 g, 1.876 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (0.021 g, 0.094 mmol) 및 크산트포스 (0.065 g, 0.113 mmol)로 처리하였다. 계를 질소로 5 분 동안 퍼징한 다음, 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이스코, 디클로로메탄 중 메탄올의 용리 구배)하여 표제 화합물을 0.300 g (59%) 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00547
106B. 3-((4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)(메틸)아미노)프로판니트릴
Figure 112014103236699-pct00548
0℃에서 에탄올 (5 mL) 중 메틸 2-((2-시아노에틸)(메틸)아미노)티아졸-4-카르복실레이트 (0.300 g, 1.332 mmol)의 용액을 수소화붕소나트륨 (0.151 g, 4.00 mmol)에 이어서 염화칼슘 (0.177 g, 1.598 mmol)으로 처리한 다음, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하고, 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이스코, 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 용리 구배)하여 표제 물질을 오일로서 0.048 g (18%) 수득하였고, 이를 정치시켜 결정화하여 백색 고체를 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00549
실시예 106. 3-((4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)(메틸)아미노)프로판니트릴
Figure 112014103236699-pct00550
질소 하의 건조 THF (3.5 mL) 중 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H, 0.064 g, 0.203 mmol) 및 3-((4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)(메틸)-아미노)프로판니트릴 (0.048 g, 0.243 mmol)의 혼합물을 22℃에서 트리-n-부틸포스핀 (0.132 mL, 0.507 mmol)으로 처리하고, 이어서 건조 THF (2.5 mL) 중 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.129 g, 0.507 mmol)의 용액을 1 시간에 걸쳐 적가하여 처리하였다 (시린지 펌프를 통함). 생성된 베이지색 현탁액을 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 이것을 에틸 아세테이트와 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이스코, 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 용리 구배)하여 표제 화합물을 백색 고체로서 0.085 g (85%) 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00551
실시예 107
(S)-2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00552
107A. (S)-4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)티아졸
Figure 112014103236699-pct00553
1,4-디옥산 (5 mL) 중 2-브로모-4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸 (실시예 37B, 0.500 g, 1.622 mmol) 및 (S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘 (0.224 g, 1.946 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (0.678 mL, 4.87 mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이스코, 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 용리 구배)하여 표제 물질 0.175 g (31%)을 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00554
107B. (S)-(2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00555
표제 화합물을 실시예 93C에 기재된 탈보호 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112014103236699-pct00556
실시예 107. (S)-2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00557
표제 화합물을 실시예 106에 기재된 일반적 커플링 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112014103236699-pct00558
실시예 108
N-(4-브로모-2-메틸페닐)-4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-아민
Figure 112014103236699-pct00559
108A. 에틸 2-((4-브로모-2-메틸페닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00560
THF (2 mL) 중 에틸 2-((4-브로모-2-메틸페닐)아미노)티아졸-4-카르복실레이트 (0.083 g, 0.243 mmol; 1-(4-브로모-2-메틸페닐)티오우레아와 에틸 브로모피루베이트의 축합에 의해 수득된 것)의 현탁액을, 질소 하에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.169 mL, 0.730 mmol), DMAP (0.015 g, 0.122 mmol) 및 트리에틸아민 (0.102 mL, 0.730 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 고체 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 골드 12 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (헥산-EtOAc에 의한 용리) 표제 물질 (0.080 g, 74.5%)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00561
108B. tert-부틸 (4-브로모-2-메틸페닐)(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)카르바메이트
Figure 112014103236699-pct00562
THF (3 mL) 중 에틸 2-((4-브로모-2-메틸페닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-티아졸-4-카르복실레이트 (0.080 g, 0.181 mmol)의 빙냉 용액을 질소 하에 NaBH4 (0.0274 g, 0.725 mmol) 및 메탄올 (0.147 mL, 3.63 mmol)로 처리하였다. 30 분 후, 빙조를 제거하고, 반응물을 실온에서 5.5 시간 동안 교반하였다. 이 때, NaBH4 (0.013 g) 및 메탄올 (0.3 mL)을 더 첨가하고, 교반을 30 분 동안 계속하였다. 생성된 혼탁한 용액을 빙조에서 냉각시키고, 아세트산 (0.5 mL)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (2x20 mL) 및 염수 (20mL)로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 발포성 잔류물을 수득하였으며, 이를 이스코 상에서 레디셉® 골드 4 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (헥산-EtOAc에 의한 용리) 표제 물질 (0.064 g, 88%)을 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00563
108C. tert-부틸 (4-브로모-2-메틸페닐)(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)카르바메이트
Figure 112014103236699-pct00564
고체 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H, 0.045 g, 0.142 mmol)에 실온에서 질소 하에 tert-부틸 (4-브로모-2-메틸페닐)(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)카르바메이트 (0.062 g, 0.156 mmol) 및 트리-n-부틸포스핀 (0.175 mL, 0.709 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 고진공 하에 20 분 동안 펌핑하였다. 이어서, 무수 THF (3 mL)를 첨가한 다음, THF (3 mL) 중 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.089 g, 0.355 mmol)의 용액을 20 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 3 시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (75 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (2x20 mL), 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 최종적으로 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 증발시켜 반고체를 수득하였으며, 이를 이스코 상에서 레디셉® 골드 24 g 칼럼을 사용하여 정제하여 (헥산-EtOAc에 의한 용리) 고체를 수득하였고, 이를 아세토니트릴 (1 mL)로 추가로 연화처리하고 동결건조시켜 표제 화합물 (0.088 g, 89%)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00565
실시예 108. N-(4-브로모-2-메틸페닐)-4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-아민
Figure 112014103236699-pct00566
디클로로메탄 (4 mL) 중 tert-부틸 (4-브로모-2-메틸페닐)(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)카르바메이트 (0.030 g, 0.043 mmol)의 용액에 물 중 TFA의 95% 용액 (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 톨루엔 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 톨루엔 (5 mL)을 농축물에 첨가하고, 휘발성 물질을 증발시켜 고체를 수득하였으며, 후속해서 이를 아세토니트릴 (1 mL)로 연화처리하였다. 혼합물을 여과하고, 수득된 고체를 MeCN-물로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (0.025 g, 97%)을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00567
실시예 109
tert-부틸 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00568
109A. 에틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)티아졸-4-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00569
0℃에서 에탄올 (6 mL) 중 tert-부틸 4-카르바모티오일피페리딘-1-카르복실레이트 (1.50 g, 6.14 mmol)의 현탁액에 에탄올 (6 mL) 중 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (0.788 mL, 6.26 mmol)의 용액을 적가하였다. 이어서, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 트리에틸아민 (1.5 mL, 10.76 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 거의 건조 상태로 농축시키고, 농축물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산-에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 에틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)티아졸-4-카르복실레이트 (1.55 g, 74.2%)를 거의 무색의 오일로서 수득하였으며, 이를 정치시켜 결정화하여 백색 고체를 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00570
109B. tert-부틸 4-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00571
주위 온도에서 THF (21 mL) 중 에틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)티아졸-4-카르복실레이트 (1.430 g, 4.20 mmol)의 교반 용액에 수소화붕소리튬 (0.183 g, 8.40 mmol)에 이어서 MeOH (0.340 mL, 8.40 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM-EtOAc를 사용하여 정제하여 생성물을 투명한 무색 오일로서 수득하였다. 이 오일을 아세토니트릴-물에 녹이고, 동결건조시켜 tert-부틸 4-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.996 g, 79%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00572
실시예 109. tert-부틸 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00573
건조 THF (8 mL) 중 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H, 0.339 g, 1.069 mmol) 및 tert-부틸 4-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.319 g, 1.069 mmol)의 현탁액에 트리-n-부틸포스핀 (0.694 mL, 2.67 mmol)을 첨가하고, 이어서 THF (2 mL) 중 ADDP (0.674 g, 2.67 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 시린지 펌프를 통해 적가하였다. 추가로 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM-EtOAc를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.432 g, 67.6%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00574
실시예 110
(4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)(페닐)메타논
Figure 112014103236699-pct00575
DCM (8 mL) 중 tert-부틸 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.406 g, 0.679 mmol)의 교반 현탁액에 TFA (1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc-포화 수성 NaHCO3을 사용하여 분배하고, 유기 상을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((2-(피페리딘-4-일)티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (TFA 염, 0.415 g, 100%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00576
DMF (1 mL) 중 2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((2-(피페리딘-4-일)티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.025 g, 0.050 mmol)의 교반 용액에 DIEA (0.044 mL, 0.250 mmol) 및 벤조산 (0.0067 g, 0.055 mmol)에 이어서 HATU (0.021 g, 0.055 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, DMF (1 mL)로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 직접적으로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 농축 건조시키고, 잔류물을 MeCN-물로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (0.012 g, 39.9%)을 무정형 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00577
실시예 111
6-(4-((2-(1-(이소프로필술포닐)피페리딘-4-일)티아졸-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00578
DMF (1 mL) 중 2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((2-(피페리딘-4-일)티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.025 g, 0.050 mmol)의 교반 용액에 DIEA (0.044 mL, 0.250 mmol) 및 프로판-2-술포닐 클로라이드 (5.61 μl, 0.050 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, DMF (1 mL)로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 농축 건조시키고, 잔류물을 MeCN-물로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (0.007 g, 0.012 mmol, 23.19%)을 무정형 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00579
실시예 112
2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((2-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00580
표제 화합물을 상기 실시예 111에 기재된 방법에 따라 제조하고, 고체로서 단리하였다.
Figure 112014103236699-pct00581
실시예 113
2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((2-(1-(페닐술포닐)피페리딘-4-일)티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00582
표제 화합물을 상기 실시예 111에 기재된 방법에 따라 제조하고, 고체로서 단리하였다.
Figure 112014103236699-pct00583
실시예 114
2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((2-(1-((트리플루오로메틸)술포닐)피페리딘-4-일)티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00584
표제 화합물을 상기 실시예 111에 기재된 방법에 따라 제조하고, 고체로서 단리하였다.
Figure 112014103236699-pct00585
실시예 115
6-(4-((2-(4,4-디플루오로시클로헥실)티아졸-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00586
115A. 4,4-디플루오로시클로헥산카르복스아미드
Figure 112014103236699-pct00587
DCM (22 mL) 중 4,4-디플루오로시클로헥산카르복실산 (1.50 g, 9.14 mmol)의 교반 용액에 옥살릴 클로라이드 (1.600 mL, 18.28 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 증발 건조시켰다. 잔류물을 건조 THF (4.5 mL)에 녹이고, 교반하면서 빙냉 진한 수성 암모니아 (22 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2 분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켜 4,4-디플루오로시클로헥산카르복스아미드 (1.02 g, 68.4%)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014103236699-pct00588
115B. 4,4-디플루오로시클로헥산카르보티오아미드
Figure 112014103236699-pct00589
THF (10 mL) 중 4,4-디플루오로시클로헥산카르복스아미드 (1.00 g, 6.13 mmol)의 용액에 라웨슨 시약 (1.239 g, 3.06 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 용기에서 65℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc-포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 4,4-디플루오로시클로헥산-카르보티오아미드 (0.634 g, 3.54 mmol, 57.7%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00590
115C. 에틸 2-(4,4-디플루오로시클로헥실)티아졸-4-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00591
밀봉가능한 용기에 4,4-디플루오로시클로헥산카르보티오아미드 (0.600 g, 3.35 mmol), 에틸 브로모피루베이트 (0.505 mL, 4.02 mmol) 및 i-PrOH (15 mL)를 채우고, 혼합물을 85℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc-포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하고, 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 에틸 2-(4,4-디플루오로시클로헥실)티아졸-4-카르복실레이트 (0.600 g, 2.179 mmol, 65.1%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00592
115D. (2-(4,4-디플루오로시클로헥실)티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00593
THF (11 mL) 중 에틸 2-(4,4-디플루오로시클로헥실)티아졸-4-카르복실레이트 (0.580 g, 2.107 mmol)의 빙냉 용액에 LiBH4 (0.092 g, 4.20 mmol)를 한 번에 모두 첨가하고, 이어서 MeOH (0.170 mL, 4.20 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 5 분 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl을 적가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0에서 100% EtOAc의 구배를 사용하여 정제하여 (2-(4,4-디플루오로시클로헥실)티아졸-4-일)메탄올 (0.398 g, 81%)을 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00594
실시예 115. 6-(4-((2-(4,4-디플루오로시클로헥실)티아졸-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00595
표제 화합물을 실시예 109에 기재된 방법에 따라 제조하고 고체로서 단리하였다.
Figure 112014103236699-pct00596
실시예 116
5-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)이속사졸
Figure 112014103236699-pct00597
116A. 에틸 2-(이속사졸-5-일)티아졸-4-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00598
에탄올 (10 mL) 중 이속사졸-5-카르보티오아미드 (0.500 g, 3.90 mmol)의 현탁액에 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (0.598 mL, 4.29 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃로 1.5 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 증발 건조시킨 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이스코, 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 용리 구배)하여 표제 물질을 적색빛 고체로서 0.800 g (92%) 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00599
116B. (2-(이속사졸-5-일)티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00600
0℃에서 THF (2 mL) 중 에틸 2-(이속사졸-5-일)티아졸-4-카르복실레이트 (0.087 g, 0.388 mmol)의 용액을 메탄올 (0.056 mL, 1.395 mmol)에 이어서 수소화붕소리튬 (0.030 g, 1.395 mmol)으로 처리하였다. 15 분 후, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 22℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 수성 상을 분리하고, 디클로로메탄 (x3)으로 역추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 표제 물질 0.039 g (56%)을 수득하였고, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014103236699-pct00601
실시예 116. 5-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)이속사졸
Figure 112014103236699-pct00602
질소 하에 건조 THF (2.5 mL) 중 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H, 0.032 g, 0.100 mmol) 및 (2-(이속사졸-5-일)티아졸-4-일)메탄올 (0.020 g, 0.110 mmol)의 혼합물을 22℃에서 트리-n-부틸포스핀 (0.065 mL, 0.249 mmol)으로 처리하고, 이어서 건조 THF (2.5 mL) 중 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.064 g, 0.249 mmol)의 용액을 1 시간에 걸쳐 적가하여 처리하였다 (시린지 펌프를 통함). 생성된 베이지색 현탁액을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 이것을 에틸 아세테이트와 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이스코, 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 용리 구배)하고, 수득된 물질을 메탄올로 연화처리하여 (여과 및 진공 하에서의 건조 후) 표제 화합물을 0.013 g (27%) 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00603
실시예 117
5-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)옥사졸
Figure 112014103236699-pct00604
117A. 에틸 2-(옥사졸-5-일)티아졸-4-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00605
옥사졸-5-카르보티오아미드 (0.390 g, 3.04 mmol)를 상기 실시예 116A에 기재된 바와 같이 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (0.263 mL, 1.884 mmol)와 반응시켜 표제 물질 0.085 g (22%)을 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00606
117B. (2-(옥사졸-5-일)티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00607
에틸 2-(옥사졸-5-일)티아졸-4-카르복실레이트 (0.112 g, 0.499 mmol)를 상기 실시예 116B에 기재된 바와 같이 수소화붕소리튬 (0.022 g, 0.999 mmol)으로 처리하여 플래쉬 크로마토그래피 이후에 표제 화합물을 0.024 g (26%) 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00608
실시예 117. 5-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)옥사졸
Figure 112014103236699-pct00609
상기 실시예 116에 기재된 바와 같이 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H, 0.079 g, 0.249 mmol)을 (2-(옥사졸-5-일)티아졸-4-일)메탄올 (0.050 g, 0.274 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 0.035 g (29%) 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00610
실시예 118
4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올
Figure 112014103236699-pct00611
118A. 4-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올
Figure 112014103236699-pct00612
건조 THF (55 mL) 중 2-브로모-4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸 (실시예 37B, 3.39 g, 11.00 mmol)의 용액을 -78℃에서 N2 하에 냉각시키고, 이어서 1.45 M n-부틸리튬 (9.10 mL, 13.20 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반하여 연갈색 용액을 수득하였다. 이 혼합물에 건조 THF (5 mL) 중 디히드로-2H-피란-4(3H)-온의 용액 (1.219 mL, 13.20 mmol)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 유지시켜 연갈색 용액을 수득하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (15 mL)을 첨가하여 켄칭한 다음, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 EtOAc-물을 사용하여 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 세척하고 (염수), 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 연황색 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-30% 아세톤-헥산)하여 4-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올 (2.97 g, 82%)을 무색 오일로서 수득하였고, 이를 진공 하에 정치시켜 결정화하였다.
Figure 112014103236699-pct00613
118B. 4-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올
Figure 112014103236699-pct00614
N2 하에 건조 THF (40 mL) 중 4-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올 (2.96 g, 8.98 mmol)의 용액에 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (3.66 mL, 22.46 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 절반 부피로 농축시키고, 농축물을 DCM으로 희석한 다음, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하였다 (주의: 격렬한 기체 발생!). 유기 상을 분리하고, 세척하고 (포화 수성 NaHCO3), 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 단지 소량의 연황색 잔류물을 수득하였다. 후속하여 수성 상을 고체 NaCl로 포화시키고, 혼합물을 DCM (x6)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. 이어서, 수성 상을 진한 HCl (pH 7)로 중화시키고, DCM (x5)으로 재-추출하였다. 유기 추출물을 다시 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 추가의 물질을 회백색 고체로서 수득하였다. 이들 고체를 합하여 4-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올 (1.145 g, 59.2%)을 크림색 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014103236699-pct00615
실시예 118. 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올
Figure 112014103236699-pct00616
불꽃-건조된 플라스크에 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H, 0.040 g, 0.126 mmol) 및 4-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올 (0.034 g, 0.158 mmol)을 첨가한 다음, 플라스크를 N2로 플러싱하고, 건조 THF (2 mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액에 트리-n-부틸포스핀 (0.082 mL, 0.315 mmol)을 첨가한 다음, 건조 THF (2 mL) 중 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.080 g, 0.315 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 적가하였다 (시린지 펌프를 통함). 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 이것을 EtOAc로 희석하고, 세척하고 (포화 수성 NaHCO3, H2O, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 연황색 검을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/0-30% 에테르-DCM에 이어서 0-100% EtOAc-DCM 및 최종적으로 0-3% MeOH-DCM)하여 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올 (0.049 g, 76%)을 무색 검으로서 수득하였고, 이를 MeCN-물로부터 회백색 고체로서 동결건조시켰다.
Figure 112014103236699-pct00617
실시예 119
6-(4-((2-(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00618
119A. 4-(4-메틸티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올
Figure 112014103236699-pct00619
건조 THF (45 mL) 중 4-메틸티아졸 (0.910 mL, 10.0 mmol)의 용액을 -78℃에서 N2 하에 냉각시키고, 이어서 n-부틸리튬 (헥산 중 1.45 M, 7.59 mL, 11.00 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 15 분 동안 교반하여 담황색 용액을 수득하였다. 이 혼합물에 건조 THF (5 mL) 중 디히드로-2H-피란-4(3H)-온의 용액 (1.108 mL, 12.00 mmol)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 유지시켜 연황색 용액을 수득하였다. 이어서, 포화 수성 NH4Cl (5 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc-물을 사용하여 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 세척하고 (염수), 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 연황색 오일을 수득하였고, 이를 진공 하에 정치시켜 응고시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/0-50% 아세톤-헥산)하여 4-(4-메틸티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올 (1.535 g, 77%)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. 이 물질을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014103236699-pct00620
119B. (2-(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-4-메틸티아졸
Figure 112014103236699-pct00621
질소 하에 0℃에서 냉각시킨 디클로로메탄 (1.75 mL) 중 4-(4-메틸티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올 (0.022 g, 0.110 mmol)의 용액에 DAST (0.018 mL, 0.138 mmol)를 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반되도록 한 다음, 포화 수성 탄산나트륨을 첨가하고, 불균질 혼합물을 15 분 동안 격렬히 교반하여 완전히 켄칭되게 하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄 및 포화 수성 중탄산염 용액을 사용하여 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물 (0.021 g, 95%)을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014103236699-pct00622
119C. 4-(브로모메틸)-2-(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸
Figure 112014103236699-pct00623
밀봉된 튜브에 2-(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-4-메틸티아졸 (0.021 g, 0.104 mmol), 사염화탄소 (2 mL), NBS (0.0204 g, 0.115 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 (0.002 g, 8.26 μmol)를 채웠다. 이어서, 반응 혼합물을 85℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 조 반응 혼합물을 디클로로메탄에 녹이고, 존재하는 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 조 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 순수한 표제 화합물 (0.010g, 34%)을 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00624
실시예 119. 6-(4-((2-(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00625
질소 분위기 하에 DMF (1 mL) 중에 교반된 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H, 0.009 g, 0.028 mmol) 및 4-(브로모메틸)-2-(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸 (0.010 g, 0.036 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.009 g, 0.065 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 순수한 표제 화합물 (0.010 g, 68%)을 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00626
실시예 120
2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((2-(4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00627
120A. 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-(4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸
Figure 112014103236699-pct00628
N2 하에 건조 THF (5 mL) 중 수소화나트륨 (0.097 g, 2.428 mmol) [주: 오일 중 60% NaH를 헥산 (x2)으로 오일을 세척 제거한 후, 건조 THF를 반응 플라스크에 첨가함]의 현탁액에 건조 THF (3 mL) 중 4-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올 (실시예 118A, 0.400 g, 1.214 mmol)의 용액을 첨가하고, 더 이상의 기체 발생이 없을 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다 (약 30 분). 생성된 연황색 혼합물에 아이오도메탄 (0.091 mL, 1.457 mmol)을 적가하고, 교반을 실온에서 16 시간 동안 계속하였다. 이어서, 포화 수성 NH4Cl (5 mL)을 조심스럽게 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, 후속해서 EtOAc-물을 사용하여 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜, 거의 무색의 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-50% EtOAc-헥산)하여 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-(4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸 (0.362 g, 87%)을 무색 오일로서 수득하였고, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014103236699-pct00629
120B. (2-(4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00630
N2 하에 건조 THF (10 mL) 중 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-(4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸 (0.358 g, 1.042 mmol)의 용액에 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (0.848 mL, 5.21 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 용액을 세척하고 (포화 수성 NaHCO3), 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 (2-(4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메탄올 (0.227 g, 95%)을 거의 무색의 검으로서 수득하였고, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014103236699-pct00631
실시예 120. 2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((2-(4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00632
불꽃-건조된 플라스크에 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H, 0.040 g, 0.126 mmol) 및 (2-(4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메탄올 (0.036 g, 0.158 mmol)을 첨가한 다음, 플라스크를 N2로 플러싱하고, 건조 THF (2 mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액에 트리-n-부틸포스핀 (0.082 mL, 0.315 mmol)을 첨가한 다음, 건조 THF (2 mL) 중 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.080 g, 0.315 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 적가하였다 (시린지 펌프를 통함). 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 이것을 EtOAc로 희석하고, 세척하고 (포화 수성 NaHCO3, H2O, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 연황색 검을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/0-50% 에테르-DCM)하여 2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((2-(4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.045 g, 67.5%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00633
실시예 121
4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-올
Figure 112014103236699-pct00634
121A. 4-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-올
Figure 112014103236699-pct00635
건조 THF (75 mL) 중 2-브로모-4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸 (실시예 37B, 5.00 g, 16.22 mmol)의 용액을 -78℃에서 N2 하에 냉각시키고, 이어서 1.45 M n-부틸리튬 (11.89 mL, 17.84 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 15 분 동안 교반하여 연갈색 용액을 수득하였다. 이 혼합물에 건조 THF (5 mL) 중 3,5-디메틸디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (2.494 g, 19.46 mmol) [문헌 [Aube, J. et al., J. Org. Chem., 69:1716 (2004)]]의 용액을 천천히 첨가하고, -78℃에서 2 시간 동안 교반을 계속하여 담갈색 용액을 수득하였다. 이어서, 포화 수성 NH4Cl (10 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 EtOAc-물을 사용하여 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 세척하고 (물, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 연황색 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-100% EtOAc-톨루엔)하여 불순한 생성물을 무색 오일 (2.11 g)로서 수득하였다. 이 물질을 다시 크로마토그래피 (이스코/ 0-50% 에테르-클로로포름)하여 4-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-올 (1.767 g, 30.5%)을 점성 오일로서 수득하였고, 이를 정치시켜 응고시켰다. 이 물질을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014103236699-pct00636
121B. 4-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-올
Figure 112014103236699-pct00637
N2 하에 건조 THF (30 mL) 중 4-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-올 (1.742 g, 4.87 mmol)의 용액에 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (2.380 mL, 14.61 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 용액을 세척하고 (포화 수성 NaHCO3), 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 생성물 (0.800 g, 68%)을 연황색 고체로서 수득하였다. 수성 상을 고체 NaCl로 포화시키고, EtOAc (x2)로 추출하여 (합한 유기 상의 분리, 건조 및 증발 후) 추가의 생성물 0.329 g (28%)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. 고체를 합하여 4-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-올 (1.129 g, 95%)을 수득하였고, 이는 본질적으로 순수하였고, 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014103236699-pct00638
실시예 121. 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-올
Figure 112014103236699-pct00639
불꽃-건조된 플라스크에 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H, 0.600 g, 1.891 mmol) 및 4-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-올 (0.552 g, 2.269 mmol)을 첨가한 다음, 플라스크를 N2로 플러싱하고, 건조 THF (20 mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액에 트리-n-부틸포스핀 (1.228 mL, 4.73 mmol)을 첨가한 다음, 건조 THF (8 mL) 중 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (1.205 g, 4.73 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 적가하였다 (시린지 펌프를 통함). 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 이것을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM-물을 사용하여 분배하였다. 유기 추출물을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 연황색 고체를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-100% EtOAc-DCM)하여 고체를 수득하였고, 이를 MeCN으로 연화처리하여 (여과, 최소 부피의 MeCN으로 세척 및 진공 하에 건조 후) 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-올 (679 mg, 66%)을 크림색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00640
실시예 122
6-(4-((2-(4-플루오로-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00641
N2 하에 DCM (3 mL) 중 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)-2,6-디메틸-테트라히드로-2H-피란-4-올 (0.023 g, 0.042 mmol)의 빙냉 현탁액에 DAST (0.014 mL, 0.106 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. DAST의 또 다른 분취액 (0.007 mL, 0.053 mmol)을 첨가하고, 냉각조를 제거하고, 생성된 연황색 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 재-냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 (3 mL)을 적가하여 켄칭하였다. 혼합물을 0℃에서 5 분 동안 격렬히 교반한 다음 냉각조를 제거하고, 더 이상 기체 발생이 관찰되지 않을 때까지 교반을 계속하였다. 후속하여 유기 상을 분리하고, 실리카 겔 예비-칼럼에 직접 적용하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-100% EtOAc-헥산)하여 6-(4-((2-(4-플루오로-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.020 g, 87% 수율)을 무색 검으로서 수득하였고, 이를 MeCN-물로부터 동결건조시켜 백색 고체를 수득하였다. NMR은 이것이 이성질체의 3:2 혼합물임을 나타내었다.
Figure 112014103236699-pct00642
실시예 123
3-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조-푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)테트라히드로푸란-3-올
Figure 112014103236699-pct00643
123A. 3-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)테트라히드로푸란-3-올
Figure 112014103236699-pct00644
건조 THF (20 mL) 중 2-브로모-4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸 (실시예 37B, 1.542 g, 5.000 mmol)의 용액을 -78℃에서 N2 하에 냉각시키고, 이어서 1.45 M n-부틸리튬 (3.79 mL, 5.50 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 15 분 동안 교반하여 연한 황갈색 용액을 수득하였다. 이 혼합물에 건조 THF (2.5 mL) 중 디히드로푸란-3(2H)-온 (0.517 g, 6.00 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하여 담갈색 용액을 수득하였다. 이어서, 포화 수성 NH4Cl (5 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 EtOAc-물을 사용하여 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 세척하고 (염수), 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 연황색 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-50% EtOAC-헥산)하여 3-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)테트라히드로푸란-3-올 (1.052 g, 66.7%)을 오일로서 수득하였고, 이를 진공 하에 정치시켜 결정화하였다. 이 물질을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014103236699-pct00645
123B. 3-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)테트라히드로푸란-3-올
Figure 112014103236699-pct00646
N2 하에 건조 THF (20 mL) 중 3-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)테트라히드로푸란-3-올 (1.022 g, 3.24 mmol)의 용액에 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (1.319 mL, 8.10 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DCM으로 희석한 다음, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하였다 (주의: 격렬한 기체 발생.). 유기 상을 분리하고, 세척하고 (포화 수성 NaHCO3), 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 무색 검을 수득하였고, 이를 진공 하에 정치시켜 응고시켰다. 수성 상을 고체 NaCl로 포화시키고, DCM으로 역추출하여 (이전과 같이 건조 이후에) 추가의 무색 검을 수득하였고, 이를 또한 정치시켜 응고시켰다. 이들 고체를 합하여 3-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)테트라히드로푸란-3-올을 크림색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 추가 정제없이 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014103236699-pct00647
실시예 123. 3-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)테트라히드로푸란-3-올
Figure 112014103236699-pct00648
불꽃-건조된 플라스크에 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H, 0.063 g, 0.200 mmol) 및 3-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)테트라히드로푸란-3-올 (0.040 g, 0.200 mmol)을 첨가한 다음, 플라스크를 N2로 플러싱하고, 건조 THF (5 mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액에 트리-n-부틸포스핀 (0.123 mL, 0.500 mmol)을 첨가한 다음, 건조 THF (2 mL) 중 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.127 g, 0.500 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 적가하였다 (시린지 펌프를 통함). 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 이것을 EtOAc로 희석하고, 세척하고 (포화 수성 NaHCO3, H2O, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 연황색 반고체를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-100% EtOAc-DCM)하여 3-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)테트라히드로푸란-3-올 (0.015 g, 14.98%)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00649
실시예 124
4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-5-메틸티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올
Figure 112014103236699-pct00650
124A. (5-메틸티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00651
N2 하에 건조 THF (50 mL) 중 에틸 5-메틸티아졸-4-카르복실레이트 (2.57 g, 15.00 mmol)의 빙냉 용액에 수소화붕소리튬 (0.654 g, 30.0 mmol)을 한 번에 모두 첨가하고, 이어서 MeOH (1.214 mL, 30.0 mmol)를 적가하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 재-냉각시키고, 격렬하게 교반하면서 포화 수성 NH4Cl (20 mL)를 천천히 첨가하여 조심스럽게 켄칭하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 EtOAc-물을 사용하여 분배하였다. 유기 상을 분리한 다음, 이것을 물 및 염수로 세척하였다. 합한 수성 상을 고체 NaCl로 포화시키고, EtOAc (x4)로 역추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 황색 오일을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-100% EtOAc-DCM)에 의해 정제하여 (5-메틸티아졸-4-일)메탄올 (1.144 g, 59.0%)을 거의 무색의 오일로서 수득하였으며, 이를 진공 하에 정치시켜 결정화하여 고체를 수득하였다. 이 물질을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014103236699-pct00652
124B. 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸티아졸
Figure 112014103236699-pct00653
N2 하에 DMF (40 mL) 중 (5-메틸티아졸-4-일)메탄올 (1.134 g, 8.78 mmol) 및 이미다졸 (1.793 g, 26.3 mmol)의 용액에 tert-부틸디메틸클로로실란 (1.455 g, 9.66 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 N2 하에 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류 오일을 EtOAc-포화 수성 NH4Cl을 사용하여 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 세척하고 (물, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 연황색의 점성 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-10% EtOAc-DCM)하여 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸티아졸 (1.484 g, 69.4%)을 무색 오일로서 수득하였고, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014103236699-pct00654
124C. 4-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올
Figure 112014103236699-pct00655
건조 THF (45 mL) 중 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸티아졸 (1.480 g, 6.08 mmol)의 용액을 -78℃에서 N2 하에 냉각시키고, 이어서 n-부틸리튬 (헥산 중 1.45 M, 5.03 mL, 7.30 mmol)을 적가하였다. 처음에 무색이었던 용액이 첨가 말미에 근접하여 밝은 자주색이 되었고, 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 이 자주색 용액에 건조 THF (3 mL) 중 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (0.674 mL, 7.30 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 용액을 -78℃에서 1시간 동안 유지시켜 연한 오렌지색 용액을 수득하였다. 이어서, 포화 수성 NH4Cl (10 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭한 다음, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 EtOAc-물을 사용하여 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 세척하고 (염수), 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 연황색 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-30% 아세톤-헥산)하여 4-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올 (1.865 g, 89%)을 무색 오일로서 수득하였고, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014103236699-pct00656
124D. 4-(4-(히드록시메틸)-5-메틸티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올
Figure 112014103236699-pct00657
N2 하에 건조 THF (15 mL) 중 4-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올 (1.861 g, 5.42 mmol)의 용액에 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (2.65 mL, 16.25 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 약 절반 부피로 농축시키고, 농축물을 DCM으로 희석하고, 용액을 세척하고 (포화 수성 NaHCO3), 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 4-(4-(히드록시메틸)-5-메틸티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올 (1.114 g, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다. 이 물질은 본질적으로 순순하였고, 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014103236699-pct00658
실시예 124. 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-5-메틸티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올
Figure 112014103236699-pct00659
불꽃-건조된 플라스크에 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H, 0.060 g, 0.189 mmol) 및 4-(4-(히드록시메틸)-5-메틸티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올 (0.054 g, 0.236 mmol)을 첨가한 다음, 플라스크를 N2로 플러싱하고, 건조 THF (3 mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액에 트리-n-부틸포스핀 (0.123 mL, 0.473 mmol)을 첨가한 다음, 건조 THF (2 mL) 중 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.120 g, 0.473 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 적가하였다 (시린지 펌프를 통함). 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 이것을 EtOAc로 희석하고, 세척하고 (포화 수성 NaHCO3, H2O, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 연황색 반고체를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/0-100% EtOAc-DCM)하여 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-5-메틸티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올 (0.077 g, 77%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00660
실시예 125
6-(4-((2-(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-5-메틸티아졸-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]-티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00661
N2 하에 DCM (3 mL) 중 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-5-메틸티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올 (0.025 g, 0.047 mmol)의 빙냉 현탁액에 DAST (0.016 mL, 0.118 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 생성된 연황색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 재-냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 (3 mL)을 적가하여 켄칭하였다. 혼합물을 0℃에서 5 분 동안 격렬히 교반한 다음 냉각조를 제거하고, 혼합물을 DCM 및 추가의 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, 더 이상 기체 발생이 관찰되지 않을 때까지 교반을 계속하였다. 이어서, 유기 상을 분리하고, 실리카 겔 예비-칼럼에 직접 적용하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-100% EtOAc-헥산)하여 6-(4-((2-(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-5-메틸티아졸-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조-푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.020 g, 80%)을 무색 검으로서 수득하였고, 이를 MeCN-물로부터 동결건조시켜 백색 고체를 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00662
실시예 126 및 127
각각 8-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-티아졸-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올, 및 6-(4-((2-(1,4-디옥사스피로-[4.5]데스-7-엔-8-일)티아졸-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸.
Figure 112014103236699-pct00663
126A. 8-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)-1,4-디옥사스피로-[4.5]데칸-8-올
Figure 112014103236699-pct00664
건조 THF (15 mL) 중 2-브로모-4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸 (실시예 37B, 1.00 g, 3.24 mmol)의 용액을 -78℃에서 N2 하에 냉각시키고, 이어서 n-부틸리튬 (헥산 중 1.45 M, 2.68 mL, 3.89 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반하여 밝은 황갈색 용액을 수득하였다. 이 혼합물에 건조 THF (4 mL) 중 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 (0.608 g, 3.89 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 유지시켰다. 이어서, 포화 수성 NH4Cl (5 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭한 다음, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 EtOAc-물을 사용하여 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 세척하고 (염수), 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 담황색 오일을 수득하였고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-100% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 8-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-메틸)티아졸-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 (0.920 g, 73.6%)을 무색 검으로서 수득하였으며, 이를 진공 하에 정치시켜 결정화하였다. 이 물질을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014103236699-pct00665
126B. 8-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올
Figure 112014103236699-pct00666
N2 하에 건조 THF (10 mL) 중 8-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 (0.916 g, 2.376 mmol)의 용액에 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (1.160 mL, 7.13 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc-포화 수성 NaHCO3을 사용하여 분배하고, 유기 상을 세척하고 (염수), 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 8-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 (0.579 g, 90%)을 무색 검으로서 수득하였으며, 이를 진공 하에 정치시켜 결정화하였다. 이 물질은 본질적으로 순수하였고, 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014103236699-pct00667
실시예 126 및 127. 8-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-티아졸-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 및 6-(4-((2-(1,4-디옥사스피로-[4.5]데스-7-엔-8-일)티아졸-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00668
불꽃-건조된 플라스크에 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H, 0.600 g, 1.891 mmol) 및 8-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 (0.539 g, 1.985 mmol)을 첨가한 다음, 플라스크를 N2로 플러싱하고, 건조 THF (15 mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액에 트리-n-부틸포스핀 (1.228 mL, 4.73 mmol)을 첨가한 다음, 건조 THF (10 mL) 중 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (1.205 g, 4.73 mmol)의 용액을 약 30 분에 걸쳐 첨가하였다 (시린지 펌프를 통함). 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 이것을 EtOAc로 희석하고, 세척하고 (포화 수성 NaHCO3, H2O, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 밝은 호박색 반고체를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-100% EtOAc-DCM)하여 2종의 주요 생성물을 수득하였다. 분획 1은 6-(4-((2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)티아졸-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.127 g, 12.15%)인 것으로 확인되었고, 백색 발포체로서 단리되었다. 이 물질을 MeCN-물로부터 동결건조시켜 크림색 고체를 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00669
분획 2는 8-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)-1,4-디옥사스피로-[4.5]데칸-8-올 (0.254 g, 23.54%)인 것으로 확인되었고, 회백색 발포체로서 단리되었다. 이 물질을 MeCN-물로부터 동결건조시켜 크림색 고체를 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00670
실시예 128
4-히드록시-4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)시클로헥산-온
Figure 112014103236699-pct00671
DCM (1 mL) 중 8-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 (0.013 g, 0.023 mmol)의 혼합물에 TFA (0.2 mL)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밀봉된 플라스크에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 물질을 증발시켜 불순한 생성물을 고체로서 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-100% EtOAc-DCM)하여 4-히드록시-4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)-메틸)티아졸-2-일)시클로헥사논 (0.009 g, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00672
실시예 129
tert-부틸 4-히드록시-4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00673
129A. tert-부틸 4-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00674
건조 THF (8 mL) 중 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸 (0.738 g, 3.22 mmol)의 용액을 -78℃에서 N2 하에 냉각시키고, 이어서 n-부틸리튬 (헥산 중 1.45 M, 2.440 mL, 3.54 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 35 분 동안 교반하여 연갈색 용액을 수득하였다. 이 혼합물에 건조 THF (2 mL) 중 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (0.769 g, 3.86 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하여 담갈색 용액을 수득하였다. 이어서, 포화 수성 NH4Cl (5 mL)를 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 EtOAc-물을 사용하여 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 이 오일을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (0.850 g, 61.6%)를 투명한 무색 검으로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00675
129B. tert-부틸 4-히드록시-4-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00676
THF (11 mL) 중 tert-부틸 4-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (0.850 g, 1.983 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (1.60 mL, 9.83 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 EtOAc-포화 수성 NaHCO3을 사용하여 분배하고, 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM-EtOAc를 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-히드록시-4-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.476 g, 77%)를 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00677
실시예 129. tert-부틸 4-히드록시-4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00678
건조 THF (8 mL) 중 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H, 0.202 g, 0.636 mmol) 및 tert-부틸 4-히드록시-4-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.200 g, 0.636 mmol)의 현탁액에 트리-n-부틸포스핀 (0.413 mL, 1.590 mmol)에 이어서 THF (2 mL) 중 ADDP (0.401 g, 1.590 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 시린지 펌프를 통해 적가하였다. 추가로 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM-EtOAc를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.263 g, 0.429 mmol, 67.4%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00679
실시예 130
(4-히드록시-4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)(페닐)메타논
Figure 112014103236699-pct00680
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시-4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.662 g, 1.079 mmol)의 교반 현탁액에 TFA (3 mL)를 첨가하고, 생성된 용액을 4 시간 동안 실온에서 교반한 후, 농축 건조시켜 호박색 오일을 수득하였다. 이 원유를 EtOAc-포화 수성 NaHCO3을 사용하여 분배하고, 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켜 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)피페리딘-4-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.554 g, 1.079 mmol, 100%)를 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00681
DMF (1 mL) 중 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)피페리딘-4-올 (0.031 g, 0.050 mmol)의 교반 용액에 DIEA (0.070 mL, 0.400 mmol) 및 벤조산 (0.0073 g, 0.060 mmol)에 이어서 HATU (0.023 g, 0.060 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 이것을 DMF (1 mL)로 희석하고, 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축 건조시키고, 잔류물을 MeCN-물로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (0.022 g, 71.2%)을 무정형 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00682
실시예 131
4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)-옥시)메틸)-5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올
Figure 112014103236699-pct00683
131A. 에틸 5-아이오도티아졸-4-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00684
디클로로메탄 (100 mL) 중 에틸 2-아미노티아졸-4-카르복실레이트 (2.92 g, 16.96 mmol)의 용액에 NIS (5.00 g, 22.22 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 다음, 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 에틸 2-아미노-5-아이오도티아졸-4-카르복실레이트 (4.75 g, 90%)를 수득하였고, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014103236699-pct00685
DMF (70 mL) 중 에틸 2-아미노-5-아이오도티아졸-4-카르복실레이트 (4.75 g, 15.93 mmol)의 용액을 빙조에서 질소 하에 냉각시키고, 이어서 tert-부틸니트라이트 (2.74 mL, 23.04 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 8g 카트리지)에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배 (0에서 50%까지)로 용리하면서 정제하여 순수한 표제 화합물 (0.825 g, 18%)을 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00686
131B. 에틸 5-(트리플루오로메틸)티아졸-4-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00687
에틸 5-아이오도티아졸-4-카르복실레이트 (0.825 g, 2.91 mmol) 및 건조 DMF (20 mL)를 채운 밀봉가능한 튜브에 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트 (0.742 mL, 5.83 mmol)에 이어서 아이오딘화구리 (I) (1.110 g, 5.83 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 반응 혼합물을 85℃ (조 온도)에서 밤새 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에테르에 녹이고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하였다. 이어서, 여과물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 24 g 카트리지)에 의해 헥산 중 EtOAc의 구배 (0에서 50%까지)로 용리하면서 정제하여 목적 화합물을 황색 고체 (0.438 g, 67%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00688
131C. (5-(트리플루오로메틸)티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00689
질소 하에 건조 THF (50 mL) 중 에틸 5-(트리플루오로메틸)티아졸-4-카르복실레이트 (0.425 g, 1.887 mmol)의 빙냉 용액에 수소화붕소리튬 (0.082 g, 3.77 mmol)을 한 번에 모두 첨가하고, 이어서 메탄올 (0.153 mL, 3.77 mmol)을 적가하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 재냉각시키고, 격렬히 교반하면서 포화 수성 NH4Cl (10 mL)을 천천히 첨가하여 조심스럽게 켄칭하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 에틸 아세테이트-물을 사용하여 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 12 g 카트리지)에 의해 헥산 중 EtOAc의 구배 (0에서 100%까지)로 용리하면서 정제하여 목적 생성물을 연황색 오일 (0.200 g, 58%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00690
131D. 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-(트리플루오로메틸)티아졸
Figure 112014103236699-pct00691
실온에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 (5-(트리플루오로메틸)티아졸-4-일)메탄올 (0.200 g, 1.092 mmol)의 용액에 이미다졸 (0.112 g, 1.638 mmol)에 이어서 tert-부틸클로로디메틸실란 (0.206 g, 1.365 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 반응물을 MeOH로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 12 g 카트리지)에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배 (0에서 50%까지)로 용리하면서 정제하여 목적 생성물을 무색 오일 (0.145 g, 45%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00692
131E. 4-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올
Figure 112014103236699-pct00693
건조 THF (5 mL) 중 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-(트리플루오로메틸)티아졸 (0.145 g, 0.488 mmol)의 용액을 -78℃에서 질소 하에 냉각시킨 후, n-부틸리튬 (헥산 중 1.5 M, 0.390 mL, 0.585 mmol)을 적가하였다. 수득된 용액을 -78℃에서 15 분 동안 교반한 후, 건조 THF (1 mL) 중 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (0.054 mL, 0.585 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 이것을 포화 수성 NH4Cl (1.5 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 세척하고 (염수), 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 연황색 오일을 수득하였다. 수득된 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 12 g 카트리지)에 의해 헥산 중 EtOAc의 구배 (0에서 50%까지)로 용리하면서 정제하여 목적 화합물을 연황색 오일 (0.185 g, 95%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00694
131F. 4-(4-(히드록시메틸)-5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올
Figure 112014103236699-pct00695
실온에서 THF (3mL) 중 4-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올 (0.185 g, 0.465 mmol)의 용액에 TBAF (물 중 75% 용액, 0.252 mL, 0.698 mmol)를 첨가하였다. 30 분 교반 후, 또 다른 당량의 TBAF (물 중 75% 용액, 0.168 mL, 0.465 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 염수로 켄칭한 다음, 디클로로메탄을 첨가하였다. 단리된 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 12 g 카트리지)에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배 (0에서 100%까지)로 용리하면서 정제하여 목적 화합물을 무색 오일 (0.101 g, 77%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00696
실시예 131. 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올
Figure 112014103236699-pct00697
질소 하에 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H, 0.090 g, 0.284 mmol) 및 4-(4-(히드록시메틸)-5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올 (0.100 g, 0.355 mmol)의 혼합물에 건조 THF (5 mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액에 트리-n-부틸포스핀 (0.184 mL, 0.709 mmol)을 첨가하고, 이어서 건조 THF (2.5 mL) 중 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.181 g, 0.709 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반한 다음, 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 24 g 카트리지)에 의해 DCM 중 EtOAc의 구배 (0에서 50%까지)로 용리하면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.108 g, 65%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00698
실시예 132
6-(4-((2-(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-5-(트리플루오로메틸)티아졸-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00699
질소 하에 디클로로메탄 (10 mL) 중 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올 (0.052 g, 0.089 mmol)의 빙냉 현탁액에 DAST (0.029 mL, 0.223 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반한 다음, 냉각조를 제거하고, 생성된 연황색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 재-냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 (5 mL)을 적가하여 켄칭하고, 15 분 동안 격렬히 교반하여 완전히 켄칭되게 하였다. 생성된 혼합물 디클로로메탄 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석한 다음, 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 24 g 카트리지)에 의해 DCM 중 EtOAc의 구배 (0에서 50%까지)로 용리하면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.045 g, 86%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00700
실시예 133
1-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)시클로헥산올
Figure 112014103236699-pct00701
133A: 1-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)시클로헥산올
Figure 112014103236699-pct00702
일반적 방법: 건조 THF (5 mL) 중 2-브로모-4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-티아졸 (실시예 37B, 0.195 g, 0.632 mmol)의 용액을 -78℃에서 질소 하에 냉각시킨 후, n-부틸리튬 (헥산 중 1.5 M, 0.506 mL, 0.759 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 15 분 동안 교반한 다음, 건조 THF (1 mL) 중 시클로헥사논 (0.075 mg, 0.759 mmol)의 용액을 첨가하고, 교반을 -78℃에서 1시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NH4Cl (1.5 mL)의 첨가에 의해 켄칭한 다음, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 세척하고 (염수), 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 연황색 오일을 수득하였다. 수득된 조 1-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)-옥시)메틸)티아졸-2-일)시클로헥산올 (0.185 g, 89%)을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014103236699-pct00703
실온에서 THF (3mL) 중 조 1-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)시클로-헥산올 (0.185 g, 0.480 mmol)의 용액에 TBAF (물 중 75% 용액, 0.260 mL, 0.720 mmol)를 첨가하였다. 30 분 후, 또 다른 당량의 TBAF (물 중 75% 용액, 0.173 mL, 0.480 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염수로 켄칭하고, DCM을 첨가하였다. 단리된 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 12 g 카트리지)에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배 (0에서 100%까지)로 용리하면서 정제하여 목적 화합물을 무색 오일 (0.076g, 74%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00704
실시예 133. 1-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)시클로헥산올
Figure 112014103236699-pct00705
실온에서 질소 하의 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H, 0.090 g, 0.284 mmol) 및 1-(4-(히드록시메틸)-티아졸-2-일)시클로헥산올 (0.076 g, 0.355 mmol)의 혼합물에 건조 THF (5 mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액에 트리-n-부틸포스핀 (0.184 mL, 0.709 mmol)을 첨가한 다음, 건조 THF (2.5 mL) 중 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.181 g, 0.709 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 24 g 카트리지)에 의해 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (0에서 50%까지)로 용리하면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.104 g, 72%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00706
실시예 134
6-(4-((2-(1-플루오로시클로헥실)티아졸-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00707
질소 하에 디클로로메탄 (10 mL) 중 1-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)시클로헥산올 (0.050 g, 0.098 mmol)의 빙냉 현탁액에 DAST (0.032 mL, 0.244 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반한 다음, 냉각조를 제거하고, 생성된 연황색 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 재-냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 (5 mL)을 적가하여 켄칭하고, 15 분 동안 격렬히 교반하여 완전히 켄칭되게 하였다. 혼합물을 디클로로메탄 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 추가로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 24 g 카트리지)에 의해 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (0에서 50%까지)로 용리하면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.037 g, 74%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00708
실시예 135
4,4-디플루오로-1-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)시클로헥산올
Figure 112014103236699-pct00709
135A. 1-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)-4,4-디플루오로시클로헥산올
Figure 112014103236699-pct00710
건조 THF (8 mL) 중 2-브로모-4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸 (실시예 37B, 0.500 g, 1.622 mmol)의 용액을 -78℃에서 N2 하에 냉각시키고, 이어서 n-부틸리튬 (헥산 중 1.45 M, 0.714 mL, 1.784 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 35 분 동안 교반하여 연갈색 용액을 수득하였다. 이 혼합물에 건조 THF (2 mL) 중 4,4-디플루오로시클로헥산 (0.218 g, 1.622 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하여 담갈색 용액을 수득하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NH4Cl (5 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 EtOAc-물을 사용하여 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 연황색 오일을 수득하였다. 이 오일을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM-EtOAc를 사용하여 정제하여 1-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)-4,4-디플루오로시클로헥산올 (0.289 g, 49.0%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00711
135B. 4,4-디플루오로-1-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)시클로헥산올
Figure 112014103236699-pct00712
N2 하에 건조 THF (10 mL) 중 1-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)-4,4-디플루오로시클로헥산올 (0.289 g, 0.795 mmol)의 용액에 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (0.647 mL, 3.97 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 용액을 세척하고 (포화 수성 NaHCO3), 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 4,4-디플루오로-1-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)시클로헥산올 (0.164 g, 83%)을 백색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 추가 정제없이 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014103236699-pct00713
실시예 135. 4,4-디플루오로-1-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조-[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)시클로헥산올
Figure 112014103236699-pct00714
건조 THF (8 mL) 중 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H, 0.186 g, 0.586 mmol) 및 4,4-디플루오로-1-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)시클로헥산올 (0.146 g, 0.586 mmol)의 현탁액에 트리-n-부틸포스핀 (0.380 mL, 1.464 mmol)에 이어서 THF (2 mL) 중 ADDP (0.369 g, 1.464 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 시린지 펌프를 통해 적가하였다. 추가로 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM-EtOAc를 사용하여 정제하여 황색 빛을 띠는 베이지색 고체를 수득하였다. 이 고체를 추가로 아세토니트릴로 연화처리하고, 생성된 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 헹구고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (0.250 g, 78%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00715
실시예 136
2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((2-(1,4,4-트리플루오로시클로헥실)티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00716
N2 하에 디클로로메탄 (4 mL) 중 4,4-디플루오로-1-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)시클로헥산올 (0.050 g, 0.091 mmol)의 빙냉 혼합물에 DAST (0.036 mL, 0.273 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 이후 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0에서 100% EtAOc의 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.007 g, 0.013 mmol, 13.95%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00717
알콜의 제조
하기 추가의 알콜을 실시예 133A에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다;
Figure 112014103236699-pct00718
Figure 112014103236699-pct00719
Figure 112014103236699-pct00720
실시예 137 내지 147
상기 실시예 133 및 134에 개시된 방법을 사용하여 하기 추가의 실시예를 제조하고, 단리하고, 특성화하였다.
Figure 112014103236699-pct00721
Figure 112014103236699-pct00722
Figure 112014103236699-pct00723
Figure 112014103236699-pct00724
Figure 112014103236699-pct00725
Figure 112014103236699-pct00726
실시예 148 및 149
각각 tert-부틸 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 및 tert-부틸 4-히드록시-4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)시클로헥산카르복실레이트.
Figure 112014103236699-pct00727
148A. 4-옥소시클로헥산카르복실산
Figure 112014103236699-pct00728
메탄올 (30 mL) 및 THF (125 mL)의 혼합물 중 에틸 4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (5.00 g, 29.4 mmol)의 용액에 NaOH의 수용액 (3 N, 29.4 mL, 88 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수성 농축물을 1N HCl로 산성화하고 (pH 1), 혼합물을 DCM (x3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (3.175 g, 76%)을 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00729
148B. tert-부틸 4-옥소시클로헥산카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00730
피리딘 (12 mL, 148 mmol) 및 tert-부탄올 (17 mL, 178 mmol) 중 4-옥소시클로헥산카르복실산 (3.175 g, 22.34 mmol)의 빙냉 용액에 순수한 POCl3 (3.0 mL, 32.2 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 조 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 2 N HCl (x2) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 추가 정제없이 그대로 사용하였다 (3.02 g, 68%).
Figure 112014103236699-pct00731
148C. tert-부틸 4-히드록시-4-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)시클로헥산카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00732
질소 하에 -78℃에서 냉각된 건조 THF (5 mL) 중 2-브로모-4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸 (실시예 37B, 0.200 g, 0.649 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 1.5 M, 0.519 mL, 0.778 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 5 분 동안 교반한 후, 건조 THF (1 mL) 중 tert-부틸 4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (0.129 g, 0.649 mmol)의 사전-냉각 (-78℃) 용액을 반응 혼합물에 캐뉼라 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1.5 시간 동안 교반한 다음, 반응물을 포화 수성 NH4Cl (3 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 세척하고 (염수), 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 조 생성물, tert-부틸 4-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트 (0.177 g, 64%)를 연황색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 추가 정제없이 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014103236699-pct00733
실온에서 THF (5mL) 중 tert-부틸 4-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트 (0.277 g, 0.415 mmol)의 용액에 TBAF (물 중 75% 용액, 0.299 mL, 0.829 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 반응물을 염수로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 12 g 카트리지)에 의해 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (0에서 100%까지)로 용리하면서 정제하여 목적 화합물을 점성의 무색 오일로서 수득하였고, 이는 시스- 및 트랜스-이성질체의 혼합물 (0.073 g, 56%)이었다.
Figure 112014103236699-pct00734
실시예 148 및 149. 각각 tert-부틸 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 및 tert-부틸 4-히드록시-4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)시클로헥산카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00735
6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H, 0.070 g, 0.221 mmol) 및 tert-부틸 4-히드록시-4-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)시클로헥산카르복실레이트 (0.069 g, 0.221 mmol)의 혼합물에 건조 THF (5 mL)를 첨가하고, 플라스크를 질소로 플러싱하였다. 생성된 현탁액에 트리-n-부틸포스핀 (0.143 mL, 0.551 mmol)을 첨가하고, 이어서 건조 THF (2.5 mL) 중 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.141 g, 0.551 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 다음, 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (이스코, 24 g 카트리지)에 의해 0-100% 구배의 DCM 중 EtOAc를 사용하여 정제하여 2개의 분획을 수득하였다. 분획 1을 고체로서 수득하였으며, 이를 MeOH로 추가로 연화처리하여 (여과, MeOH에 의한 세척 및 진공 하에 건조 후) tert-부틸 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트 (0.011 g, 8%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00736
분획 2는 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 추가로 정제하여 tert-부틸 4-히드록시-4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)시클로헥산카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였고, 이는 시스- 및 트랜스-이성질체의 혼합물이었다 (0.010 g, 7%).
Figure 112014103236699-pct00737
실시예 150
4-히드록시-4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)시클로헥산카르복실산
Figure 112014103236699-pct00738
실온에서 디클로로메탄 (20 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시-4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)시클로헥산카르복실레이트 (0.486 g, 0.587 mmol)의 용액에 TFA (2.261 mL, 29.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 톨루엔으로 희석한 다음, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 수득된 오렌지색 오일을 메탄올 (x2)과 공증발시켜 조 표제 화합물 (0.297 g, 91%)을 오렌지색 고체로서 수득하였고, 이는 시스- 및 트랜스-이성질체의 혼합물이었다. 이 물질을 추가 정제없이 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014103236699-pct00739
실시예 151
(4-히드록시-4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)시클로헥실)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure 112014103236699-pct00740
DMF (1 mL) 중 4-히드록시-4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)시클로헥산카르복실산 (0.025 g, 0.045 mmol) 및 피롤리딘 (3.71 μl, 0.045 mmol)의 용액에 DIEA (0.039 mL, 0.225 mmol)에 이어서 HATU (0.0214 g, 0.056 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3, 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 2개의 분획을 수득하였다. 분획 1은 표제 화합물의 이성질체 A인 것으로 확인되었다 (0.008 g, 25%).
Figure 112014103236699-pct00741
분획 2는 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 재-정제하여 표제 화합물의 순수한 이성질체 B를 수득하였다 (0.004 g, 14%).
Figure 112014103236699-pct00742
실시예 152
N-(시아노메틸)-4-히드록시-4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)-N-메틸시클로헥산카르복스아미드
Figure 112014103236699-pct00743
표제 화합물을 상기 실시예 151에 기재된 방법에 따라 4-히드록시-4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)시클로헥산카르복실산 및 2-(메틸아미노)아세토니트릴로부터 제조하였다. 조 생성 혼합물을 정제용 HPLC (방법 A)를 사용하여 그의 2종의 이성질체로 분리하였다. 이성질체 A.
Figure 112014103236699-pct00744
이성질체 B.
Figure 112014103236699-pct00745
실시예 153
6-(4-((2-(4-(4-브로모페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00746
153A. 4-(4-브로모페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴
Figure 112014103236699-pct00747
건조 THF (5.85 mL) 중 2-(4-브로모페닐)아세토니트릴 (1.00 g, 5.10 mmol)의 용액을 17 M 수산화나트륨 (9.00 mL, 153 mmol), 테트라부틸암모늄 수소 술페이트 (0.173 g, 0.510 mmol) 및 1-클로로-2-(2-클로로에톡시)에탄 (0.628 mL, 5.36 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 4 시간 동안 가열한 다음, 냉각된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1N HCl, 물 및 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 이어서, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0에서 100% EtOAc의 구배를 사용하여 정제하여 4-(4-브로모페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴 (1.11 g, 82%)을 투명한 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00748
153B. 4-(4-브로모페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
Figure 112014103236699-pct00749
4-(4-브로모페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴 (1.09 g, 4.10 mmol)을 진한 황산 (3 mL) 중에서 실온에서 40 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 얼음에 붓고, 생성된 현탁액을 여과하고, 세척액의 pH가 중성이 될 때까지 필터-케이크를 물로 완전히 세척하였다. 생성된 백색 고체를 헥산으로 헹군 다음 감압 하에 건조시켜 4-(4-브로모페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (1.065 g, 92%)를 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00750
153C. 4-(4-브로모페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르보티오아미드
Figure 112014103236699-pct00751
THF (12 mL) 중 4-(4-브로모페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (1.00 g, 3.52 mmol)의 교반 용액에 라웨슨 시약 (0.712 g, 1.760 mmol)을 한 번에 모두 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 6 시간 동안 가열하였다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 거의 건조 상태로 농축시키고, EtOAc-포화 수성 NaHCO3을 사용하여 분배하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 4-(4-브로모페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르보티오아미드를 백색 고체 (0.771 g, 73.0%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00752
153D. 에틸 2-(4-(4-브로모페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00753
이소프로판올 (10 mL) 중 4-(4-브로모페닐)테트라히드로-2H-피란-4-카르보티오아미드 (0.725 g, 2.415 mmol)의 혼합물에 에틸 브로모피루베이트 (0.365 mL, 2.90 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 2.75 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0에서 100% EtOAc의 구배를 사용하여 정제하여 에틸 2-(4-(4-브로모페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-카르복실레이트 (0.288 g, 30.1%)를 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00754
153E. (2-(4-(4-브로모페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00755
THF (3.6 mL) 중 에틸 2-(4-(4-브로모페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-카르복실레이트 (0.288 g, 0.727 mmol)의 빙냉 용액에 LiBH4 (0.0314 g, 1.441 mmol)를 한 번에 모두 첨가하고, 이어서 MeOH (0.058 mL, 1.441 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 5 분 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 재-냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl을 적가하여 조심스럽게 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이후 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발 건조시켰다. 수득된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0에서 100% EtOAc의 구배를 사용하여 정제하여 (2-(4-(4-브로모페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메탄올 (0.226 g, 89%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00756
실시예 153. 6-(4-((2-(4-(4-브로모페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00757
6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H, 0.035 g, 0.110 mmol) 및 (2-(4-(4-브로모페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메탄올 (0.039 g, 0.110 mmol)이 담긴 불꽃-건조된 플라스크에 건조 THF (4 mL)에 이어서 트리-n-부틸포스핀 (0.072 mL, 0.276 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액에 THF (1 mL) 중 ADDP (0.070 g, 0.276 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 시린지 펌프를 통해 적가하였다. 1.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 다음, 1N HCl, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 증발시키고, 조 물질을 DMSO로 연화처리하고, 여과하고, 아세토니트릴로 헹구고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (0.035 g, 48.6%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00758
실시예 154
6-(4-((2-(4-(4-클로로페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00759
154A. (2-(4-(4-클로로페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00760
알콜을 상기 실시예 153에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112014103236699-pct00761
실시예 154. 6-(4-((2-(4-(4-클로로페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00762
표제 화합물을 상기 실시예 153에 기재된 방법에 따라 제조하고, 고체로서 단리하였다.
Figure 112014103236699-pct00763
실시예 155
6-(4-((2-(4-(3-클로로페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00764
155A. (2-(4-(3-클로로페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00765
알콜을 상기 실시예 153에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112014103236699-pct00766
실시예 155. 6-(4-((2-(4-(3-클로로페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00767
표제 화합물을 상기 실시예 153에 기재된 방법에 따라 제조하고, 고체로서 단리하였다.
Figure 112014103236699-pct00768
실시예 156
6-(4-((2-(4-(2-플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00769
156A. (2-(4-(2-플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00770
알콜을 상기 실시예 153에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112014103236699-pct00771
실시예 156. 6-(4-((2-(4-(2-플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00772
표제 화합물을 상기 실시예 153에 기재된 방법에 따라 제조하고, 고체로서 단리하였다.
Figure 112014103236699-pct00773
실시예 157
2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((2-(4-(p-톨릴)테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00774
157A. (2-(4-(p-톨릴)테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00775
알콜을 상기 실시예 153에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112014103236699-pct00776
실시예 157. 2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((2-(4-(p-톨릴)테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00777
표제 화합물을 상기 실시예 153에 기재된 방법에 따라 제조하고, 고체로서 단리하였다.
Figure 112014103236699-pct00778
실시예 158
2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((2-(4-(3-메톡시페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00779
158A. (2-(4-(3-메톡시페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00780
알콜을 상기 실시예 153에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112014103236699-pct00781
실시예 158. 2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((2-(4-(3-메톡시페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00782
표제 화합물을 상기 실시예 153에 기재된 방법에 따라 제조하고, 고체로서 단리하였다.
Figure 112014103236699-pct00783
실시예 159
2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((2-(4-(4-메톡시페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00784
159A. (2-(4-(4-메톡시페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00785
알콜을 상기 실시예 153에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112014103236699-pct00786
실시예 159. 2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((2-(4-(4-메톡시페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00787
표제 화합물을 상기 실시예 153에 기재된 방법에 따라 제조하고, 고체로서 단리하였다.
Figure 112014103236699-pct00788
실시예 160
메틸 4-(4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)벤조에이트
Figure 112014103236699-pct00789
160A. 2-(4-(4-브로모페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)-4-(((tert-부틸디메틸실릴)-옥시)메틸)티아졸
Figure 112014103236699-pct00790
주위 온도에서 DCM (7.5 mL) 중 (2-(4-(4-브로모페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메탄올 (실시예 153E, 0.163 g, 0.460 mmol) 및 이미다졸 (0.047 g, 0.690 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸클로로디메틸실란 (0.087 g, 0.575 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, MeOH로 켄칭하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 2-(4-(4-브로모페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)-4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸 (0.214 g, 99%)을 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00791
160B. 메틸 4-(4-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)벤조에이트 및 메틸 4-(4-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)벤조에이트
Figure 112014103236699-pct00792
Pd(OAc)2 (0.002 g, 9.14 μmol) 및 크산트포스 (0.0106 g, 0.018 mmol)의 혼합물에 Et3N (2 mL, 14.35 mmol) 중 2-(4-(4-브로모페닐)테트라히드로-2H-피란-4-일)-4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸 (0.214 g, 0.457 mmol)의 용액으로서 첨가하고, 이후 MeOH (0.185 mL, 4.57 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 고진공 하에 둔 다음, CO (g)로 재충전하였다 (CO-충전된 풍선 사용). 용기를 밀봉한 다음 70℃ (오일조 온도)에서 24 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 필터-케이크를 추가의 MeOH로 세척하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 메틸 4-(4-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)벤조에이트 (0.052 g, 25.4%)를 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00793
추가로 용리하여 메틸 4-(4-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)벤조에이트 (0.029 g, 19.04%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00794
실시예 160. 메틸 4-(4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)벤조에이트
Figure 112014103236699-pct00795
표제 화합물을 상기 실시예 153에 기재된 방법에 따라 제조하고, 고체로서 단리하였다.
Figure 112014103236699-pct00796
실시예 161
4-(4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure 112014103236699-pct00797
161A. 4-(4-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure 112014103236699-pct00798
MeOH (10 mL) 중 메틸 4-(4-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)벤조에이트 (실시예 160B, 0.863 g, 1.928 mmol)의 교반 용액에 1 N 수산화나트륨 (2.121 mL, 2.121 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반한 다음, 55℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 1N HCl로 중화시키고 (pH 7), 교반을 10 분 동안 계속하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 잔류물을 물로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 4-(4-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)벤조산 (0.305 g, 0.703 mmol, 36.5%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00799
DMF (3 mL) 중 4-(4-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)벤조산 (0.100 g, 0.231 mmol)의 교반 용액에 디메틸아민 (0.115 mL, 0.231 mmol), DIEA (0.201 mL, 1.153 mmol) 및 HATU (0.088 g, 0.231 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM-EtOAc를 사용하여 정제하여 4-(4-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)-N,N-디메틸벤즈아미드 (0.088 g, 83%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00800
161B. 4-(4-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure 112014103236699-pct00801
THF (1 mL) 중 4-(4-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)-N,N-디메틸벤즈아미드 (0.088 g, 0.191 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (0.156 mL, 0.955 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하고, 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM-EtOAc를 사용하여 정제하여 4-(4-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)-N,N-디메틸벤즈아미드 (0.044 g, 66.5%)를 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00802
실시예 161. 4-(4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure 112014103236699-pct00803
건조 THF (8 mL) 중 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H, 0.040 g, 0.127 mmol) 및 4-(4-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)-N,N-디메틸벤즈아미드 (0.044 g, 0.127 mmol)의 현탁액에 트리-n-부틸포스핀 (0.082 mL, 0.318 mmol)을 첨가한 다음, THF (2 mL) 중 ADDP (0.080 g, 0.318 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 시린지 펌프를 통해 적가하였다. 추가로 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM 중 0에서 10%의 MeOH:NH4OH (9:1)를 사용하여 정제하여 약간 불순한 생성물을 수득하였다. 수득된 물질을 MeCN으로 추가로 연화처리하고, 생성된 슬러리를 여과하고, MeCN의 최소 부피로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (0.040 g, 48.8%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00804
실시예 162
2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((2-(4-페닐테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00805
162A. (2-(4-페닐테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00806
알콜을 상기 실시예 153에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112014103236699-pct00807
실시예 162. 2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((2-(4-페닐테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00808
표제 화합물을 상기 실시예 153에 기재된 방법에 따라 제조하고, 고체로서 단리하였다.
Figure 112014103236699-pct00809
실시예 163
6-(4-((2-(3-(4-클로로페닐)테트라히드로푸란-3-일)티아졸-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00810
163A. 3-(4-클로로페닐)테트라히드로푸란-3-카르보니트릴
Figure 112014103236699-pct00811
-20℃에서 냉각시킨 NMP (17 mL) 중 NaH (오일 중 60%, 0.792 g, 19.79 mmol) (주: 헥산으로 사전 2회 세척하고 진공 하에 건조시킨 것)의 교반 현탁액에 디에틸 에테르 (4 mL) 중 2-(4-클로로페닐)아세토니트릴 (1.00 g, 6.60 mmol) 및 1-클로로-2-(클로로메톡시)에탄 (0.851 g, 6.60 mmol)의 혼합물을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 24 시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 반응물을 빙수로 천천히 켄칭하고, 생성된 혼합물을 에테르 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 3-(4-클로로페닐)테트라히드로푸란-3-카르보니트릴 (0.621 g, 45.3%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00812
163B. 3-(4-클로로페닐)테트라히드로푸란-3-카르복스아미드
Figure 112014103236699-pct00813
진한 H2SO4 (4 mL) 중 3-(4-클로로페닐)테트라히드로푸란-3-카르보니트릴 (0.615 g, 2.96 mmol)의 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음으로 조심스럽게 켄칭하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 필터-케이크를 물에 이어서 디에틸 에테르로 세척하고, 최종적으로 감압 하에 건조시켜 3-(4-클로로페닐)-테트라히드로푸란-3-카르복스아미드 (0.466 g, 69.7%)를 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00814
163C. 3-(4-클로로페닐)테트라히드로푸란-3-카르보티오아미드
Figure 112014103236699-pct00815
THF (15 mL) 중 3-(4-클로로페닐)테트라히드로푸란-3-카르복스아미드 (0.450 g, 1.994 mmol)의 교반 용액에 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄 2,4-디술피드 (0.403 g, 0.997 mmol)를 한 번에 모두 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 거의 건조 상태로 농축시키고, 농축물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 3-(4-클로로페닐)-테트라히드로푸란-3-카르보티오아미드 (0.356 g, 73.9%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00816
163D. 에틸 2-(3-(4-클로로페닐)테트라히드로푸란-3-일)티아졸-4-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00817
i-PrOH (10 mL) 중 3-(4-클로로페닐)테트라히드로푸란-3-카르보티오아미드 (0.345 g, 1.427 mmol)의 혼합물에 에틸 브로모피루베이트 (0.215 mL, 1.713 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0에서 100% EtOAc의 구배를 사용하여 정제하여 에틸 2-(3-(4-클로로페닐)테트라히드로푸란-3-일)티아졸-4-카르복실레이트 (0.200 g, 41.5%)를 투명한 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00818
163E. (2-(3-(4-클로로페닐)테트라히드로푸란-3-일)티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00819
THF (3 mL) 중 에틸 2-(3-(4-클로로페닐)테트라히드로푸란-3-일)티아졸-4-카르복실레이트 (0.200 g, 0.592 mmol)의 빙냉 용액에 LiBH4 (0.026 g, 1.184 mmol)를 한 번에 모두 첨가하고, 이어서 MeOH (0.048 mL, 1.184 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 5 분 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 재-냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl를 적가하여 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0에서 100% EtOAc의 구배를 사용하여 정제하여 (2-(3-(4-클로로페닐)테트라히드로푸란-3-일)티아졸-4-일)메탄올 (0.146 g, 83%)을 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00820
실시예 163. 6-(4-((2-(3-(4-클로로페닐)테트라히드로푸란-3-일)티아졸-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00821
건조 THF (8 mL) 중 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H, 0.032 g, 0.101 mmol) 및 (2-(3-(4-클로로페닐)테트라히드로푸란-3-일)티아졸-4-일)메탄올 (0.030 g, 0.101 mmol)의 현탁액에 트리-n-부틸포스핀 (0.066 mL, 0.254 mmol)을 첨가한 다음, THF (2 mL) 중 ADDP (0.064 g, 0.254 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 시린지 펌프를 통해 적가하였다. 추가로 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM-EtOAc를 사용하여 정제하여 생성물을 황색-베이지색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 추가로 아세토니트릴로 연화처리하고, 혼합물을 여과하고, 필터-케이크를 디에틸 에테르로 헹군 다음, 진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 순수한 6-(4-((2-(3-(4-클로로페닐)테트라히드로푸란-3-일)티아졸-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.041 g, 67.9%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00822
실시예 164
2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((2-(3-(p-톨릴)테트라히드로푸란-3-일)티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00823
164A. (2-(3-(p-톨릴)테트라히드로푸란-3-일)티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00824
알콜을 상기 실시예 163에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112014103236699-pct00825
실시예 164. 2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((2-(3-(p-톨릴)테트라히드로푸란-3-일)티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00826
표제 화합물을 상기 실시예 163에 기재된 절차에 따라 제조하고, 고체로서 단리하였다.
Figure 112014103236699-pct00827
실시예 165
6-(4-((2-(3-(3-클로로페닐)테트라히드로푸란-3-일)티아졸-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00828
165A. (2-(3-(3-클로로페닐)테트라히드로푸란-3-일)티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00829
알콜을 상기 실시예 163에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112014103236699-pct00830
실시예 165. 6-(4-((2-(3-(3-클로로페닐)테트라히드로푸란-3-일)티아졸-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00831
표제 화합물을 상기 실시예 163에 기재된 방법에 따라 제조하고, 고체로서 단리하였다.
Figure 112014103236699-pct00832
실시예 166
6-(4-((2-(3-(2-플루오로페닐)테트라히드로푸란-3-일)티아졸-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00833
166A. (2-(3-(2-플루오로페닐)테트라히드로푸란-3-일)티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00834
알콜을 상기 실시예 163에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112014103236699-pct00835
실시예 166. 6-(4-((2-(3-(2-플루오로페닐)테트라히드로푸란-3-일)티아졸-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00836
표제 화합물을 상기 실시예 163에 기재된 방법에 따라 제조하고, 고체로서 단리하였다.
Figure 112014103236699-pct00837
실시예 167
2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00838
167A. 메틸 4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00839
질소 하에 -78℃에서 무수 THF (20 mL) 중 메틸 테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (0.926 mL, 6.94 mmol)의 교반 용액에 LDA (xx 중 1 M, 8.32 mL, 8.32 mmol)을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 15 분 동안 가온되도록 한 다음, 이것을 -78℃로 재-냉각시키고, 아이오도메탄 (0.867 mL, 13.87 mmol)을 5 분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 -78℃에서 30 분에 이어서 0℃에서 3 시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 무색 오일을 수득하였다. 이 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0에서 100% EtOAc의 구배를 사용하여 정제하여 메틸 4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (0.666 g, 60.7%)를 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00840
167B. 4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산
Figure 112014103236699-pct00841
MeOH (15 mL) 중 메틸 4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (0.600 g, 3.79 mmol)의 교반 용액에 1 N 수산화나트륨 (7.59 mL, 7.59 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 MeOH을 제거하고, 수성 농축물을 EtOAc로 세척하였다. 수성 상을 진한 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켜 4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 (0.316 g, 57.8%)을 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00842
167C. 4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
Figure 112014103236699-pct00843
DCM (5 mL) 중 4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 (0.300 g, 2.081 mmol)의 교반 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.364 mL, 4.16 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 THF (1 mL)에 녹이고, 이 용액을 교반하면서 0℃에서 진한 수성 암모니아 (5 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2 분 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 수성 상을 농축 건조시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 EtOAc (20 mL) 중에 현탁시키고, 혼합물을 60℃에서 교반하면서 20 분 동안 가열한 다음 고온-여과하였다. 여과물을 본래의 유기 추출물과 합하고, 증발 건조시켜 4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (0.255 g, 86%)를 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014103236699-pct00844
167D. 4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르보티오아미드
Figure 112014103236699-pct00845
THF (4 mL) 중 4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (0.250 g, 1.746 mmol)의 교반 용액에 라웨슨 시약 (0.353 g, 0.873 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 6 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 거의 건조 상태로 농축시킨 다음, EtOAc-포화 수성 NaHCO3을 사용하여 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 (고체) NaCl로 포화시키고, EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼에 의해 용리액으로서 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르보티오아미드 (0.052 g, 18.7%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00846
167E. 에틸 2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00847
i-PrOH (5 mL) 중 4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르보티오아미드 (0.052 g, 0.327 mmol)의 혼합물에 에틸 브로모피루베이트 (0.049 mL, 0.392 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc- 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0에서 100% EtOAc의 구배를 사용하여 정제하여 에틸 2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-카르복실레이트 (44 mg, 0.172 mmol, 52.8% 수율)를 투명한 무색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 추가 정제없이 그대로 사용하였다.
Figure 112014103236699-pct00848
167F. (2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00849
THF (1 mL) 중 에틸 2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-카르복실레이트 (0.045 g, 0.176 mmol)의 빙냉 용액에 LiBH4 (0.008 g, 0.352 mmol)를 한 번에 모두 첨가하고, 이어서 MeOH (0.014 mL, 0.352 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 5 분 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 재-냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl를 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이후 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0에서 100% EtOAc의 구배를 사용하여 정제하여 (2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메탄올 (0.028 g, 74.5% 수율)을 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00850
실시예 167. 2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00851
건조 THF (4 mL) 중 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H, 0.042 g, 0.131 mmol) 및 (2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메탄올 (0.028 g, 0.131 mmol)의 혼합물에 트리-n-부틸포스핀 (0.085 mL, 0.328 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액에 THF (1 mL) 중 ADDP (0.083 g, 0.328 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 시린지 펌프를 통해 적가하여 채웠다. 1.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 다음, 1N HCl, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 증발시키고, 수득된 조 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (조르박스® SB-C18 칼럼 21.2 x 100 mm, CH3CN-물-0.1% TFA로 용리함)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 농축 건조시키고, 잔류물을 CH3CN-물로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (0.038 g, 0.074 mmol, 56.5%)을 무정형 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00852
실시예 168
6-(4-((2-(크로만-4-일)티아졸-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00853
168A. (2-(크로만-4-일)티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00854
알콜을 실시예 167에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112014103236699-pct00855
실시예 168. 6-(4-((2-(크로만-4-일)티아졸-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00856
표제 화합물을 상기 실시예 167에 기재된 방법에 따라 제조하고, 고체로서 단리하였다.
Figure 112014103236699-pct00857
실시예 169
6-(4-((2-(2H-크로멘-4-일)티아졸-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00858
169A. 4-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)크로만-4-올
Figure 112014103236699-pct00859
알콜을 실시예 118에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112014103236699-pct00860
169B. 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)크로만-4-올
Figure 112014103236699-pct00861
표제 화합물을 실시예 118에 기재된 방법에 따라 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H) 및 4-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)크로만-4-올로부터 제조하고, 고체로서 단리하였다.
Figure 112014103236699-pct00862
실시예 169. 6-(4-((2-(2H-크로멘-4-일)티아졸-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00863
DCM (5 mL) 중 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)크로만-4-올 (0.025 g, 0.044 mmol)의 빙냉 용액에 DAST (0.018 mL, 0.133 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 5 분 동안 교반한 다음, 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃에서 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 증발시키고, 잔류물을 MeCN-물로부터 동결건조시켜 6-(4-((2-(2H-크로멘-4-일)티아졸-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.007 g, 28.9%)을 무정형 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00864
실시예 170
(R)-N-(4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure 112014103236699-pct00865
170A. (R)-N-(디히드로-2H-피란-4(3H)-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure 112014103236699-pct00866
질소 하에 실온에서 THF (50 mL) 중 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (2.40 g, 23.97 mmol)의 교반 용액에 티타늄 (IV) 에톡시드 (8.80 mL, 42.0 mmol)에 이어서 (R)-(+)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.58 g, 21.29 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 이것을 급속하게 교반하면서 차가운 포화 수성 NaHCO3 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL)의 혼합물에 부어 켄칭하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 잔류물을 EtOAc로 헹구었다. 여과물의 수성 층을 분리하고, EtOAc로 재-추출하였다. 합한 유기부를 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 담황색 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-100% EtOAc-헥산)하여 (R)-N-(디히드로-2H-피란-4(3H)-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.045 g, 47.2%)를 투명한 무색 오일로서 수득하였고, 이를 진공 하에 정치시켜 결정화하였다. 이 물질을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014103236699-pct00867
170B. (R)-N-(4-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure 112014103236699-pct00868
건조 THF (40 mL) 중 2-브로모-4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸 (실시예 37B, 2.58 g, 8.37 mmol)의 용액을 -78℃에서 N2 하에 냉각시키고, 이어서 1.45 M n-부틸리튬 (6.93 mL, 10.04 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반하여 밝은 황갈색 용액을 수득하였다. 이 혼합물에 건조 THF (10 mL) 중 (R)-N-(디히드로-2H-피란-4(3H)-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.042 g, 10.04 mmol)의 용액을 5 분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 유지시켰다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NH4Cl (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭한 다음, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 EtOAc-물을 사용하여 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 역추출하고, 합한 유기 상을 세척하고 (염수), 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 연황색 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-5% [10% NH4OH-MeOH]-DCM)하여 (R)-N-(4-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (3.05 g, 84%)를 거의 무색의 검으로서 수득하였다. 이 물질을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014103236699-pct00869
170C. (R)-N-(4-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure 112014103236699-pct00870
N2 하에 건조 THF (25 mL) 중 (R)-N-(4-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (3.045 g, 7.04 mmol)의 용액에 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (3.44 mL, 21.11 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 용액을 세척하고 (포화 수성 NaHCO3), 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 (R)-N-(4-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.074 g, 93%)를 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 진공 하에 정치시켜 결정화하였다. 이 물질은 본질적으로 순수하였고, 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014103236699-pct00871
실시예 170. (R)-N-(4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure 112014103236699-pct00872
불꽃-건조된 플라스크에 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H, 0.200 g, 0.630 mmol) 및 (R)-N-(4-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.241 g, 0.756 mmol)를 첨가한 다음, 플라스크를 N2로 플러싱하고, 건조 THF (8 mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액에 트리-n-부틸포스핀 (0.409 mL, 1.576 mmol)을 첨가한 다음, 건조 THF (5 mL) 중 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.402 g, 1.576 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 적가하였다 (시린지 펌프를 통함). 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 이것을 EtOAc로 희석하고, 세척하고 (포화 수성 NaHCO3, H2O, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 연황색 검을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-5% [10% NH4OH-MeOH]-DCM)하여 고체를 수득하였고, 이를 MeCN의 최소 부피로 연화처리하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 필터-케이크를 약간의 MeCN으로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 (R)-N-(4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.294 g, 76%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00873
실시예 171
N-(4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드
Figure 112014103236699-pct00874
N2 하에 DCM (3 mL) 중 (R)-N-(4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.050 g, 0.081 mmol)의 용액에 70% 3-클로로퍼옥시벤조산 (0.030 g, 0.121 mmol)을 한 번에 모두 첨가하고, 생성된 황색 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 이 혼합물을 세척하고 (0.1 N NaOH, 포화 수성 NaHCO3, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 암녹색 고체를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-100% 아세톤-헥산)하여 N-(4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드 (0.004 g, 7.80%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00875
실시예 172
4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-아민, HCl
Figure 112014103236699-pct00876
방법 A: THF (1 mL) 중 (R)-N-(4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.0103 g, 0.017 mmol)의 용액에 6 M 수성 HCl (0.050 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밀봉된 바이알에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 세척하고 (포화 수성 NaHCO3), 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 검을 수득하였다. 이 물질을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 고체를 수득하였으며, 이를 MeCN-물로부터 동결건조시켜 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-아민, TFA (0.005 g, 48.0%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00877
방법 B: THF (12 mL) 중 (R)-N-(4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.280 g, 0.453 mmol)의 현탁액에 6 M 수성 HCl (0.755 mL, 4.53 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밀봉된 바이알에서 30 분 동안 교반하였다. 후속하여 혼합물을 여과하고, 필터-케이크를 소량의 THF로 세척한 다음, 이것을 진공 하에 건조시켜 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-아민, HCl (0.249 g, 100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 이 고체의 작은 부분을 EtOAc-포화 수성 NaHCO3 (최소 부피의 MeOH를 첨가하여 용해를 용이하게 함)을 사용하여 분배하고, 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-10% [10% NH4OH-MeOH]-DCM)하여 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-아민을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00878
실시예 173
tert-부틸 (2-((4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조-[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
Figure 112014103236699-pct00879
DMF (2 mL) 중 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-아민 (0.035 g, 0.068 mmol) 및 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세트산 (0.013 g, 0.076 mmol)의 혼합물에 DIEA (0.048 mL, 0.275 mmol)에 이어서 HATU (0.029 g, 0.076 mmol)를 첨가하였다. 생성된 연황색 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음, 이것을 물 (6 mL)로 희석하고, 생성된 슬러리를 여과하고, 잔류물을 물로 세척하였다. 이어서, 습식 잔류물을 DCM-포화 수성 NaHCO3을 사용하여 분배하고, 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 무색 검을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-10% [10% NH4OH-MeOH]-DCM)하여 tert-부틸 (2-((4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트 (0.029 g, 62.9%)를 무색 검으로서 수득하였고, 이를 MeCN-물로부터 동결건조시켜 백색 고체를 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00880
실시예 174
2-(디메틸아미노)-N-(4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드
Figure 112014103236699-pct00881
DMF (1.5 mL) 중 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-아민, HCl (실시예 172, 0.035 g, 0.064 mmol) 및 2-(디메틸아미노)아세트산 (7.44 mg, 0.070 mmol)의 현탁액에 DIEA (0.056 mL, 0.318 mmol)에 이어서 HATU (0.027 g, 0.070 mmol)를 첨가하였다. 생성된 연황색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 물 (3 mL)로 희석하고, 생성된 슬러리를 여과하고, 잔류물을 물로 세척하였다. 이어서, 습식 잔류물을 DCM-포화 수성 NaHCO3을 사용하여 분배하고, 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 무색 검을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-10% [10% NH4OH-MeOH]-DCM)하여 2-(디메틸아미노)-N-(4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드 (0.026 g, 68.2%)를 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00882
실시예 175
2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((2-(2-페닐프로판-2-일)티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00883
175A. 2-메틸-2-페닐프로판아미드
Figure 112014103236699-pct00884
DCM (29 mL) 중 2-메틸-2-페닐프로판산 (2.00 g, 12.18 mmol)의 교반 용액에 옥살릴 클로라이드 (2.132 mL, 24.36 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 증발 건조시켰다. 이어서, 생성된 잔류물을 THF (6 mL)에 녹이고, 교반하면서 빙냉 진한 수성 암모니아 (29 mL)에 첨가하였다. 2 분 후, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켜 2-메틸-2-페닐프로판아미드 (0.763 g, 38.4%)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014103236699-pct00885
175B. 2-메틸-2-페닐프로판티오아미드
Figure 112014103236699-pct00886
THF (5 mL) 중 2-메틸-2-페닐프로판아미드 (0.756 g, 4.63 mmol) 및 라웨슨 시약 (0.937 g, 2.316 mmol)의 용액을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 EtOAc-포화 수성 NaHCO3을 사용하여 분배하고, 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 2-메틸-2-페닐프로판티오아미드 (0.452 g, 54.4%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00887
175C. 에틸 2-(2-페닐프로판-2-일)티아졸-4-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00888
i-PrOH (5 mL) 중 2-메틸-2-페닐프로판티오아미드 (0.445 g, 2.482 mmol)의 혼합물에 에틸 브로모피루베이트 (0.375 mL, 2.98 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc-포화 수성 NaHCO3을 사용하여 분배하고, 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0에서 100% EtOAc의 구배를 사용하여 정제하여 에틸 2-(2-페닐프로판-2-일)티아졸-4-카르복실레이트 (524 mg, 77% 수율)을 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00889
175D. (2-(2-페닐프로판-2-일)티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00890
THF (9 mL) 중 에틸 2-(2-페닐프로판-2-일)티아졸-4-카르복실레이트 (0.515 g, 1.870 mmol)의 용액에 LiBH4 (0.081 g, 3.74 mmol)에 이어서 MeOH (0.151 mL, 3.74 mmol)를 첨가하였다. 후속하여 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl을 적가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이후 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0에서 100% EtOAc의 구배를 사용하여 정제하여 (2-(2-페닐프로판-2-일)티아졸-4-일)메탄올 (0.350 g, 80%)을 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00891
실시예 175. 2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((2-(2-페닐프로판-2-일)티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00892
건조 THF (8 mL) 중 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H, 0.105 g, 0.330 mmol) 및 (2-(2-페닐프로판-2-일)티아졸-4-일)메탄올 (0.077 g, 0.330 mmol)의 현탁액에 트리-n-부틸포스핀 (0.214 mL, 0.825 mmol)에 이어서 THF (2 mL) 중 ADDP (0.208 g, 0.825 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 시린지 펌프를 통해 적가하였다. 추가로 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM-EtOAc를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.097 g, 0.182 mmol, 55.2%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00893
실시예 176
6-(4-((2-(2-(4-클로로페닐)프로판-2-일)티아졸-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00894
176A. (2-(2-(4-클로로페닐)프로판-2-일)티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00895
알콜을 상기 실시예 175에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112014103236699-pct00896
실시예 176. 6-(4-((2-(2-(4-클로로페닐)프로판-2-일)티아졸-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00897
표제 화합물을 상기 실시예 175에 기재된 방법에 따라 제조하고, 고체로서 단리하였다.
Figure 112014103236699-pct00898
실시예 177
2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((2-(1-(피리딘-3-일)시클로부틸)티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00899
177A. 1-(피리딘-3-일)시클로부탄카르보니트릴
Figure 112014103236699-pct00900
건조 THF (10 mL) 중 2-(피리딘-3-일)아세토니트릴 (0.903 mL, 8.46 mmol)의 용액에 17 M 수산화나트륨 (14.94 mL, 254 mmol) 및 테트라부틸암모늄 수소 술페이트 (0.287 g, 0.846 mmol)를 첨가하고, 이어서 1,3-디브로모프로판 (0.902 mL, 8.89 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 4 시간 동안 가열한 다음, 이것을 냉각되도록 하고, 수성 상을 조심스럽게 경사분리하였다. 유기 상을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼에 의해 DCM 중 0 내지 10% MeOH: NH4OH (9:1)의 구배를 사용하여 정제하여 1-(피리딘-3-일)시클로부탄카르보니트릴 (0.659 g, 49.2%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00901
177B. 1-(피리딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure 112014103236699-pct00902
1-(피리딘-3-일)시클로부탄카르보니트릴 (0.659 g, 4.17 mmol) 및 진한 H2SO4 (4 mL)의 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 조심스럽게 붓고, 기체가 발생하지 않을 때까지 혼합물을 고체 NaHCO3으로 염기성화하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼에 의해 용리액으로서 DCM 중 0 내지 10% MeOH:NH4OH (9:1)에 의해 정제하여 1-(피리딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드 (0.283 g, 34.7% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00903
177C. 1-(피리딘-3-일)시클로부탄카르보티오아미드
Figure 112014103236699-pct00904
THF (5 mL) 중 1-(피리딘-3-일)시클로부탄카르복스아미드 (0.283 g, 1.445 mmol)의 교반 용액에 라웨슨 시약 (0.292 g, 0.723 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 6 시간 동안 가열하였다. 이어서, 냉각된 혼합물을 거의 건조 상태로 농축시키고, 농축물을 EtOAc-포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM 중 0 내지 10% MeOH:NH4OH (9:1)를 사용하여 정제하여 1-(피리딘-3-일)시클로부탄카르보티오아미드 (0.208 g, 74.8%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00905
177D. 에틸 2-(1-(피리딘-3-일)시클로부틸)티아졸-4-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct00906
0℃에서 에탄올 (2 mL) 중 1-(피리딘-3-일)시클로부탄카르보티오아미드 (0.200 g, 1.040 mmol)의 현탁액에 에탄올 (2 mL) 중 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (0.124 mL, 0.988 mmol)의 용액을 적가하였다. 이어서, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반한 다음, EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼에 의해 DCM 중 0-10% MeOH:NH4OH (9:1)에 의해 정제하여 에틸 2-(1-(피리딘-3-일)시클로부틸)티아졸-4-카르복실레이트 (0.169 g, 53.0% 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00907
177E. (2-(1-(피리딘-3-일)시클로부틸)티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00908
주위 온도에서 THF (3 mL) 중 에틸 2-(1-(피리딘-3-일)시클로부틸)티아졸-4-카르복실레이트 (0.169 g, 0.586 mmol)의 교반 용액에 LiBH4 (0.027 g, 1.232 mmol)에 이어서 MeOH (0.050 mL, 1.232)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반한 다음, 이것을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼에 의해 용리액으로서 DCM중 0-10% MeOH:NH4OH (9:1)의 구배를 사용하여 정제하여 (2-(1-(피리딘-3-일)시클로부틸)티아졸-4-일)메탄올 (0.053 g, 34.9%)을 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00909
실시예 177. 2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((2-(1-(피리딘-3-일)시클로부틸)티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00910
표제 화합물을 상기 실시예 175에 기재된 방법에 따라 제조하고, 고체로서 단리하였다.
Figure 112014103236699-pct00911
실시예 178
2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((2-(1-(피리미딘-5-일)비닐)티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00912
178A. 1-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)에타논
Figure 112014103236699-pct00913
건조 THF (32 mL) 중 2-브로모-4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸 (실시예 37B, 2.00 g, 6.49 mmol)의 용액을 -78℃에서 N2 하에 냉각시키고, 이어서 n-부틸리튬 (헥산 중 1.45 M, 4.92 mL, 7.14 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 35 분 동안 교반하여 연갈색 용액을 수득하였다. 이 혼합물에 건조 THF (8 mL) 중 N,N-디메틸아세트아미드 (0.608 mL, 6.49 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하여 담갈색 용액을 수득하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 EtOAc-물을 사용하여 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 세척하고 (염수), 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 연황색 오일을 수득하였다. 이 오일을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0에서 10% 에테르의 구배를 사용하여 정제하여 1-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)에타논 (1.07 g, 60.8% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00914
178B. 1-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)비닐 트리플루오로메탄술포네이트
Figure 112014103236699-pct00915
-78℃에서 THF (27 mL) 중 1-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)에타논 (1.068 g, 3.93 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)술포닐)-메탄술폰아미드 (1.546 g, 4.33 mmol)의 교반 용액에 KHMDS (THF 중 1.1 M, 4.32 mL, 3.93 mmol)을 20 분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -20℃로 가온되도록 하고, 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0에서 10% 디에틸 에테르의 구배를 사용하여 정제하여 1-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)비닐 트리플루오로메탄술포네이트 (0.432 g, 27.2% 수율)를 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00916
178C. 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-(1-(피리미딘-5-일)비닐)티아졸
Figure 112014103236699-pct00917
톨루엔 (8 mL) 및 에탄올 (1.5 mL) 중 1-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)비닐 트리플루오로메탄술포네이트 (0.272 g, 0.506 mmol) 및 피리미딘-5-일보론산 (0.094 g, 0.758 mmol)의 혼합물에 2 M 탄산나트륨 (0.303 mL, 0.607 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 버블의 스트림으로 5 분 동안 탈기하였다. 이어서, 이 혼합물에 PdCl2(dppf).CH2Cl2 (0.025 g, 0.030 mmol)를 첨가하고, 용기를 밀봉하고, 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 포화 수성 NaHCO3-DCM을 사용하여 분배하고, 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼에 의해 용리액으로서 DCM-EtOAc를 사용하여 정제하여 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-(1-(피리미딘-5-일)비닐)티아졸 (0.103 g, 0.309 mmol, 61.1% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00918
178D. (2-(1-(피리미딘-5-일)비닐)티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct00919
주위 온도에서 THF (2 mL) 중 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-(1-(피리미딘-5-일)비닐)티아졸 (0.103 g, 0.309 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (0.251 mL, 1.544 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc-포화 수성 NaHCO3을 사용하여 분배하고, 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산-에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 (2-(1-(피리미딘-5-일)비닐)티아졸-4-일)메탄올 (0.017 g, 0.078 mmol, 25.1%)을 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00920
실시예 178. 2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((2-(1-(피리미딘-5-일)비닐)티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00921
건조 THF (8 mL) 중 6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 1H, 0.0246 g, 0.078 mmol) 및 (2-(1-(피리미딘-5-일)비닐)티아졸-4-일)메탄올 (0.017 g, 0.078 mmol)의 현탁액에 트리-n-부틸포스핀 (0.050 mL, 0.194 mmol)에 이어서 THF (2 mL) 중 ADDP (0.049 g, 0.194 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 시린지 펌프를 통해 적가하였다. 추가로 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc-포화 수성 NaHCO3을 사용하여 분배하고, 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼에 의해 용리액으로서 DCM-EtOAc를 사용하여 정제하여 불순한 생성물을 수득하였다. 이 물질을 용리액으로서 헥산-EtOAc를 사용하여 재-크로마토그래피하여 순수한 생성물을 백색 고체로서 수득하였고, 후속하여 이를 아세토니트릴-물로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (0.014 g, 0.024 mmol, 30.6%)을 무정형 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00922
실시예 179
6-(6-플루오로-4-((2-페닐티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00923
179A. 4-플루오로-2-히드록시-6-메톡시벤즈알데히드 및 2-플루오로-6-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드
Figure 112014103236699-pct00924
디클로로메탄 30 mL 중 4-플루오로-2,6-디메톡시벤즈알데히드 및 2-플루오로-4,6-디메톡시벤즈알데히드 (문헌 [Helvetica Chim. Acta, 81:1596-1607 (1998)], 1 g, 5.43 mmol)의 1:5 혼합물을 0-5℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 디클로로메탄 10 mL 중 트리브로모보란 (7.33 mL, 7.33 mmol)을 25 분에 걸쳐 적가하고, 반응물을 0-5℃에서 대략 5-10 분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 얼음에 붓고, 디클로로메탄으로 희석하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (90% 헥산 및 10% 디클로로메탄→80% 헥산 및 10% 디클로로메탄 및 10% 에틸 아세테이트를 사용한 40g 골드 칼럼) 상에서 정제하였다. 이성질체를 둘 다 동시에 수집하여 표제 물질 (0.720 g, 78%)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. 2-플루오로-6-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (주요 이성질체, 목적하지 않는 것) -
Figure 112014103236699-pct00925
4-플루오로-2-히드록시-6-메톡시벤즈알데히드 (부차적 이성질체, 목적하는 것) -
Figure 112014103236699-pct00926
179B. 1-(6-플루오로-4-메톡시벤조푸란-2-일)에타논
Figure 112014103236699-pct00927
아세토니트릴 (49.7 mL, 952 mmol) 중 4-플루오로-2-히드록시-6-메톡시벤즈알데히드 및 2-플루오로-6-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (4.63 g, 27.2 mmol)의 혼합물의 용액에 아이오딘화칼륨 (0.903 g, 5.44 mmol), 탄산세슘 (9.75 g, 29.9 mmol) 및 1-클로로프로판-2-온 (2.395 mL, 28.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 0.1 당량의 탄산세슘으로 처리하고, 60℃로 1 시간 동안 가열하고 80℃로 추가의 시간 동안 가열하였다. 반응물을 밤새 실온에 둔 다음, 소형 실리카 패드 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트 (대략 500 mL)로 헹구었다. 농축 이후에 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코, 100% 톨루엔과 함께 실리카 120g, 315 nm에서 UV 사용, 이어서 극성은 시간에 따라 10% 에틸 아세테이트까지 증가시킴)에 의해 정제하였다. 분획을 증발시켜 목적하는 이성질체/목적하지 않는 이성질체 7:1 혼합물을 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트로 밤새 재결정화하였다. 표제 물질을 무색 결정으로서 수득하였다 (0.216 g, 3.8%).
Figure 112014103236699-pct00928
179C. 1-(6-플루오로-4-히드록시벤조푸란-2-일)에타논
Figure 112014103236699-pct00929
클로로벤젠 (3.69 mL, 36.3 mmol) 중 1-(4,6-디메톡시벤조푸란-2-일)에타논 (0.216 g, 1.038 mmol)의 교반 용액에 삼염화알루미늄 (0.277 g, 2.075 mmol)을 첨가하였다. 85℃에서 3 시간 동안 가열한 후, 혼합물을 얼음 및 1.0N HCl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (4x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지® 24g, 헥산 및 에틸 아세테이트의 구배로 용리함) 상에서 정제하여 표제 물질 (0.191 g, 95%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00930
179D. 1-(6-플루오로-4-((2-페닐티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)에타논
Figure 112014103236699-pct00931
벤젠을 1-(6-플루오로-4-히드록시벤조푸란-2-일)에타논 (0.178 g, 0.917 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 30 초 동안 초음파처리하고, 진공 하에 농축시켜 출발 물질 중 미량의 물을 제거하였다. 트리페닐포스핀 (373 mg, 1.421 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 고진공 하에 10 분 동안 건조시켰다. (2-페닐티아졸-4-일)메탄올 (실시예 3B, 0.175 g, 0.917 mmol) 및 THF (15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 초음파처리/가열하였다. THF (2 mL) 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (275 μL, 1.412 mmol)를 1시간에 걸쳐 적가하고, 생성된 황색 용액을 15 분 동안 초음파처리하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코 24 g 골드 칼럼, 헥산 중 5% 에틸 아세테이트에서 40% (10% 증분) 사용) 상에서 정제하여 표제 물질 (0.132 g, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00932
179E. 2-브로모-1-(6-플루오로-4-((2-페닐티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)에타논
Figure 112014103236699-pct00933
에틸 아세테이트 (5 mL) 중 1-(6-플루오로-4-((2-페닐티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)에타논 (0.132 g, 0.359 mmol)의 현탁액에 브로민화구리 (II) (160 mg, 0.719 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃로 48 시간 동안 가열하였다. 고체를 여과하고, 차가운 EtOAc로 헹구었다. 고체를 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코 12g, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트 (95:5)에 의함) 상에서 정제하고, 표제 물질 (0.055g, 34%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00934
179F. 2-브로모-6-(6-플루오로-4-((2-페닐티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00935
2-5 mL 마이크로웨이브 압력 바이알에 프로판-2-올 (2 mL) 중 2-브로모-1-(6-플루오로-4-((2-페닐티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)에타논 (0.035 g, 0.078 mmol)에 이어서 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (16.2 mg, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃로 밤새 가열하고, 마이크로웨이브 오븐에서 150℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (8 mL) 및 포화 NaHCO3 (2 mL)의 혼합물에 붓고, 이것을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0에서 2% 에틸 아세테이트를 사용한 이스코 12g 골드 칼럼)에 의해 정제하여 표제 물질 (0.018 g, 43%)을 황색빛 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00936
실시예 179. 6-(6-플루오로-4-((2-페닐티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00937
2-브로모-6-(6-플루오로-4-((2-페닐티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.017 g, 0.032 mmol)을 디클로로메탄 (1.3 mL) 중에 용해시켰다 (약간의 열 및 초음파처리가 요구됨). 이어서 메탄올 (0.3 mL)을 첨가한 후 소듐 메톡시드 (14.74 μL, 0.064 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 25 분 동안 교반한 다음, 1.0 N HCl로 켄칭하고, 반응물 색깔이 황색으로 변화될 때까지 교반하였다. 이어서, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 이것을 디클로로메탄 (4x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0에서 5% 에틸 아세테이트를 사용한 바이오타지® 12g 칼럼)에 의해 정제하여 표제 물질 (0.010 g, 64%)을 황색빛 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00938
실시예 180
N-(2-시아노에틸)-N-에틸-4-(4-(((6-플루오로-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)벤즈아미드
Figure 112014103236699-pct00939
180A. 1-(4-(벤질옥시)-6-플루오로벤조푸란-2-일)에타논
Figure 112014103236699-pct00940
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 1-(6-플루오로-4-히드록시벤조푸란-2-일)에타논 (실시예 179 C, 1.00 g, 5.15 mmol)의 용액을 무수 탄산칼륨 (0.747 g, 5.41 mmol)으로 처리하고, 이어서 벤질 브로마이드 (0.735 mL, 6.18 mmol)를 5 분에 걸쳐 적가하여 처리하였다. 생성된 불균질 혼합물을 1시간 동안 초음파처리한 다음, 생성된 현탁액을 여과하고, 필터-케이크를 N,N-디메틸포름아미드로 세척하였다. 합한 여과물을 증발 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이스코, 헥산 중 디클로로메탄의 용리 구배)하여 표제 물질을 백색 고체로서 1.33 g (91%) 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00941
180B. 1-(4-(벤질옥시)-6-플루오로벤조푸란-2-일)-2-브로모에타논
Figure 112014103236699-pct00942
자기 교반 막대가 장착되고 질소 분위기로 퍼징된 플라스크에 건조 THF (35 mL)에 이어서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 6.30 mL, 6.30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 클로로트리메틸실란 (0.771 mL, 6.04 mmol)을 2 분에 걸쳐 적가하였다. 5 분 후, 건조 THF (14 mL) 중 1-(4-(벤질옥시)-6-플루오로벤조푸란-2-일)에타논 (1.492 g, 5.25 mmol)의 용액을 10 분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 20 분에 걸쳐 약 10 ℃로 가온되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL), 포화 수성 중탄산나트륨 (40 mL) 및 얼음의 차가운 혼합물을 첨가하는 것에 의해 켄칭하였다. 유기 상을 재빨리 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 실릴 엔올 에테르를 투명한 오일로서 수득하였다. 이 오일을 톨루엔 (10 mL, 2 mbar)과 함께 공증발시킨 후, 건조 테트라히드로푸란 (35 mL)에 녹였다. 혼합물을 질소 하에 -35℃로 냉각시키고, 고체 중탄산나트륨 (30 mg)으로 처리하고, 이어서 N-브로모숙신이미드 (0.981 g, 5.51 mmol)를 10 분에 걸쳐 조금씩 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃로 3.5 시간에 걸쳐 가온되도록 한 다음, 에틸 아세테이트 (400 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (40 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이스코, 헥산 중 디클로로메탄의 용리 구배)하여 표제 물질을 황색 고체로서 1.509 g (79%) 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00943
180C. 6-(4-(벤질옥시)-6-플루오로벤조푸란-2-일)-2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00944
이소프로판올 (80 mL) 중 1-(4-(벤질옥시)-6-플루오로벤조푸란-2-일)-2-브로모에타논 (1.07 g, 2.95 mmol) 및 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (0.610 g, 3.39 mmol)의 혼합물을 밀봉된 압력 플라스크에서 80℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 이어서, 생성된 불균질 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃에서 30 분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 디클로로메탄-포화 수성 중탄산나트륨을 사용하여 분배하고, 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이스코, 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 용리 구배)하여 표제 물질을 고체로서 0.740 g (57%) 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00945
180D. 6-(4-(벤질옥시)-6-플루오로벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00946
디클로로메탄 (30 mL) 및 메탄올 (10 mL)의 혼합물 중 6-(4-(벤질옥시)-6-플루오로벤조푸란-2-일)-2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.740 g, 1.666 mmol)의 현탁액을 22℃에서 소듐 메톡시드 (MeOH 중 25 wt%, 1.01 mL, 4.45 mmol)를 한 번에 첨가하여 처리하였다. 30 분 후, 투명한 반응 혼합물을 1 N 염산 5 mL의 첨가에 의해 켄칭하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하고, 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이스코, 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 용리 구배)하여 표제 화합물을 백색 고체로서 0.480 g (82%) 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00947
180E. 6-플루오로-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올
Figure 112014103236699-pct00948
디클로로메탄 (75 mL) 중 6-(4-(벤질옥시)-6-플루오로벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.480 g, 1.21 mmol) 및 펜타메틸벤젠 (1.26 g, 8.50 mmol)의 혼합물을 -78℃에서 질소 하에 냉각시키고, 이어서 삼염화붕소 (DCM 중 1 M, 3.5 mL, 3.5 mmol)를 2 분에 걸쳐 적가하여 처리하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 40 분 동안 교반한 다음, 이것을 포화 수성 중탄산나트륨 (45 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 냉각조를 제거하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 필터-케이크를 물 및 디클로로메탄으로 연속 세척하고, 이어서 진공 하에 (오산화인 상에서) 건조시켜 표제 화합물을 황갈색 고체로서 0.363 g (98%) 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00949
180F. tert-부틸 4-(4-(((6-플루오로-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)벤조에이트
Figure 112014103236699-pct00950
표제 화합물을 실시예 36에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112014103236699-pct00951
180G. 4-(4-(((6-플루오로-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)벤조산
Figure 112014103236699-pct00952
디클로로메탄 (6 mL) 중 tert-부틸 4-(4-(((6-플루오로-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)벤조에이트 (0.345 g, 0.596 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 첨가하고, 균질한 황색빛 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 물질을 감압 하에 증발시키고, 생성된 고체 잔류물을 디클로로메탄으로 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 0.272 g (87%) 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00953
실시예 180. N-(2-시아노에틸)-N-에틸-4-(4-(((6-플루오로-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)벤즈아미드
Figure 112014103236699-pct00954
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 4-(4-(((6-플루오로-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)벤조산 (0.040 g, 0.077 mmol)의 용액을 디이소프로필에틸아민 (0.067 mL, 0.383 mmol)에 이어서 3-(에틸아미노)프로판니트릴 (0.0083 g, 0.084 mmol)로 처리하였다. 이어서, HATU (0.032 g, 0.084 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 클로로포름과 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이스코, 클로로포름 중 에틸 아세테이트의 용리 구배)하여 표제 화합물을 백색 고체로서 0.034 g (74%) 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00955
실시예 181
4-(4-(((6-플루오로-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드
Figure 112014103236699-pct00956
표제 화합물을 상기 실시예 180에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112014103236699-pct00957
실시예 182
N-(tert-부틸)-4-(4-(((6-플루오로-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)-N-메틸벤즈아미드
Figure 112014103236699-pct00958
표제 화합물을 상기 실시예 180에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112014103236699-pct00959
실시예 183
(4-(4-(((6-플루오로-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)페닐)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure 112014103236699-pct00960
표제 화합물을 상기 실시예 180에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112014103236699-pct00961
실시예 184
N-(시아노메틸)-4-(4-(((6-플루오로-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)-N-메틸벤즈아미드
Figure 112014103236699-pct00962
표제 화합물을 상기 실시예 180에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112014103236699-pct00963
실시예 185
4-(4-(((6-플루오로-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure 112014103236699-pct00964
표제 화합물을 실시예 36에 기재된 일반적 방법에 따라 6-플루오로-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 180E) 및 4-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드 (실시예 36B)로부터 제조하였다.
Figure 112014103236699-pct00965
실시예 186
4-(4-(((6-플루오로-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-5-메틸티아졸-2-일)-N-메틸벤즈아미드
Figure 112014103236699-pct00966
186A. tert-부틸 4-(4-(((6-플루오로-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-5-메틸티아졸-2-일)벤조에이트
Figure 112014103236699-pct00967
표제 화합물을 실시예 180F에 기재된 일반적 방법에 따라 6-플루오로-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 180E) 및 tert-부틸 4-(4-(히드록시메틸)-5-메틸티아졸-2-일)벤조에이트 (실시예 45D)로부터 제조하였다.
Figure 112014103236699-pct00968
186B. 4-(4-(((6-플루오로-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-5-메틸티아졸-2-일)벤조산
Figure 112014103236699-pct00969
표제 화합물을 실시예 180G에 기재된 일반적 탈보호 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112014103236699-pct00970
실시예 186. 4-(4-(((6-플루오로-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-5-메틸티아졸-2-일)-N-메틸벤즈아미드
Figure 112014103236699-pct00971
표제 화합물을 실시예 180에 기재된 일반적 아미드 커플링 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112014103236699-pct00972
실시예 187
6-(6-클로로-4-((2-페닐티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00973
187A. 4-클로로-2,6-디메톡시벤즈알데히드
Figure 112014103236699-pct00974
N2 분위기 하에 -78℃에서 디에틸 에테르 (100 mL, 962 mmol) 중 1-클로로-3,5-디메톡시벤젠 (5 g, 29.0 mmol) 및 TMEDA (4.37 mL, 29.0 mmol)의 용액에 시린지 펌프를 사용하여 30 분에 걸쳐 BuLi (19.91 mL, 31.9 mmol)를 한 방울씩 채웠다. -78℃에서 4 시간 동안 교반한 후, DMF을 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 계속해서 교반한 후, 1N HCl (~30 mL)을 첨가하였다 (모두 -78℃). 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 이스코에 의해 용리액으로서 헥산 / EtOAc를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축 건조시켜 표제 물질 (1.97 g, 9.82 mmol, 33.9% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00975
187B. 4-클로로-2-히드록시-6-메톡시벤즈알데히드
Figure 112014103236699-pct00976
-78℃에서 DCM (20 mL, 311 mmol) 중 4-클로로-2,6-디메톡시벤즈알데히드 (1.95 g, 9.72 mmol)의 교반 용액을 천천히 삼브로민화붕소 (9.72 mL, 9.72 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 반응 진행을 LCMS로 모니터링하면서 1 시간 동안 교반하였다. 모든 출발 물질이 소모되면, 반응물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켜 표제 물질 (1.79 g, 9.59 mmol, 99% 수율)을 자주색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00977
187C. 1-(6-클로로-4-메톡시벤조푸란-2-일)에타논
Figure 112014103236699-pct00978
N,N-디메틸포름아미드 (15 mL, 9.59 mmol) 중 4-클로로-2-히드록시-6-메톡시벤즈알데히드 (1.79 g, 9.59 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (3.75 g, 11.51 mmol) 및 1-클로로프로판-2-온 (0.975 mL, 11.51 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 밀봉가능한 용기에서 65℃에서 7 시간 동안 가열하고, 와트만 여과지 상에서 DCM으로 헹구면서 여과하여 불용성 물질을 제거한 다음, 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 이스코에 의해 용리액으로서 헥산 / EtOAc를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 표제 물질 (1.43 g, 6.37 mmol, 66% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00979
187D. 1-(6-클로로-4-히드록시벤조푸란-2-일)에타논
Figure 112014103236699-pct00980
클로로벤젠 (15 mL, 148 mmol) 중 1-(6-클로로-4-메톡시벤조푸란-2-일)에타논 (1.43 g, 6.37 mmol)의 교반 용액에 염화알루미늄 (3.40 g, 25.5 mmol)을 10 분에 걸쳐 여러 번으로 나누어 첨가하였다. 이어서, 반응 용기를 밀봉하고, 100℃에서 40 분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 분쇄된 얼음에 부었다 (EtOAc로 교반용 막대를 헹굼). 이를 30 분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 이스코에 의해 용리액으로서 헥산 / EtOAc를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 표제 물질 (1.18 g, 5.60 mmol, 88% 수율)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00981
187E. 1-(4-(벤질옥시)-6-클로로벤조푸란-2-일)에타논
Figure 112014103236699-pct00982
실온에서 건조 DMF (10 mL, 129 mmol) 중 1-(6-클로로-4-히드록시벤조푸란-2-일)에타논 (1.18 g, 5.60 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (0.774 g, 5.60 mmol) 및 DMF를 채웠다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 이스코에 의해 용리액으로서 헥산 / EtOAc를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 표제 물질 (1.57 g, 5.22 mmol, 93% 수율)을 호박색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00983
187F. 1-(4-(벤질옥시)-6-클로로벤조푸란-2-일)-2-브로모에타논
Figure 112014103236699-pct00984
교반용 막대가 장착된 질소 분위기 하의 불꽃 건조된 200 ml 둥근 바닥 플라스크에 무수 THF (12 mL)에 이어서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (6.22 mL, 6.22 mmol)를 채웠다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF (6ml + 2ml 세척물) 중 1-(4-(벤질옥시)-6-클로로벤조푸란-2-일)에타논 (1.56 g, 5.19 mmol)의 용액을 10 분에 걸쳐 시린지 펌프를 통해 적가하여 처리하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 45 분 동안 교반한 다음 트리메틸클로로실란 (0.769 mL, 6.02 mmol)을 5 분에 걸쳐 시린지 펌프에 의해 적가하여 채우고, 이어서 추가로 20 분 동안 교반하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 30 분 동안 +10 ℃로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 차가운 에틸 아세테이트 (80 mL), 포화 NaHCO3 (12 mL) 및 얼음의 혼합물로 켄칭하였다. ~5 분 동안 교반하면서 유기 상을 건조시켜 (MgSO4) 모든 미량의 물을 제거하고, 여과하고, 농축 건조시켜 실릴 엔올 에테르를 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 톨루엔 (4 mL)과 공증발시켰다. 실릴 엔올 에테르를 건조 THF (20 mL) 중에 용해시키고, -30℃로 냉각시키고 (드라이 아이스를 사용하여 1:1 CaCl2:물로 제조한 냉각조를 사용함, 조는 약 -30 내지 -45℃로 안정화됨), NaHCO3으로 처리하고 (~50 mg), 이어서 N-브로모숙신이미드 (0.923 g, 5.19 mmol)를 15 분에 걸쳐 조금씩 나누어 첨가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 2 시간에 걸쳐 0℃로 가온되도록 하고 (LCMS에 의해 모니터링함), 이어서 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 포화 NaHCO3을 첨가하여 켄칭하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 오렌지색 고체를 수득하였으며, 이를 이스코에 의해 용리액으로서 헥산 / EtOAc를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 표제 물질 (1.48 g, 3.51 mmol, 67.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00985
187G. 6-(4-(벤질옥시)-6-클로로벤조푸란-2-일)-2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00986
밀봉가능한 용기를 1-(4-(벤질옥시)-6-클로로벤조푸란-2-일)-2-브로모에타논 (1.48 g, 3.51 mmol), 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (0.632 g, 3.51 mmol) 및 IPA (25 mL, 324 mmol)로 채웠다. 반응 혼합물을 오일조에서 80℃에서 6 시간 동안 가열한 다음, 마이크로웨이브에서 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 정치시키고, 불용성 물질을 여과하고, MeOH로 헹구어 목적 생성물을 갈색 고체 (1.19 g, 2.58 mmol, 73.6% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00987
187H. 6-(4-(벤질옥시)-6-클로로벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00988
DCM (40 mL, 622 mmol) 및 메탄올 (10 mL, 247 mmol) 중 6-(4-(벤질옥시)-6-클로로벤조푸란-2-일)-2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (1.18 g, 2.56 mmol)의 교반 용액에 소듐 메톡시드 (1.164 mL, 5.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 TLC (7:3 헥산 : EtOAc)에 의해 모니터링하면서 1시간 15 분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 MeOH로 연화처리하고 (초음파처리), 고체 물질을 여과하고, MeOH로 헹구고, 흡입 건조시켜 목적 화합물을 갈색 고체 (859 mg, 2.086 mmol, 81% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00989
187I. 6-클로로-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올
Figure 112014103236699-pct00990
N2 분위기 하의 DCM 중 6-(4-(벤질옥시)-6-클로로벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.85 g, 2.064 mmol) 및 펜타메틸벤젠 (2.142 g, 14.45 mmol)의 교반 용액을 -78℃로 냉각시키고, 이후 삼염화붕소 (5.16 mL, 5.16 mmol)를 ~4 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 용리액으로서 1:1 헥산-EtOAc를 사용하여 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 후, 물 (40 mL) 및 포화 NaHCO3 (5 mL)의 혼합물을 첨가하고 (-78℃), 주위 온도가 될 때까지 혼합물을 교반하였다 (냉각조로부터 제거). 고체 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 헹군 다음, 밤새 건조되도록 하여 표제 물질 (441 mg, 1.371 mmol, 66.4% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 여과물을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축 건조시켰다. 잔류물을 이스코에 의해 용리액으로서 DCM / EtOAc를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 표제 물질 (25 mg, 0.078 mmol, 3.77% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00991
실시예 187. 6-(6-클로로-4-((2-페닐티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00992
건조 THF (4 mL) 중 6-클로로-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (0.025 g, 0.078 mmol) 및 (2-페닐티아졸-4-일)메탄올 (실시예 3B, 37.2 mg, 0.194 mmol)이 담긴 불꽃-건조된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 트리부틸포스핀 (0.050 mL, 0.194 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액에 THF (1 mL) 중 ADDP (0.049 g, 0.194 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 시린지 펌프를 통해 적가하여 채웠다. 1.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 다음, 1N HCl, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시킨 다음 (MgSO4), 농축 건조시켰다. 잔류물을 이스코에 의해 DCM 중 0 내지 10% 디에틸 에테르를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 표제 물질을 베이지색 고체 (0.020 g, 0.040 mmol, 52.0% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00993
실시예 188
6-(6-클로로-4-((2-(4-클로로페닐)티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00994
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 6-클로로-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 187I, 0.030 g, 0.093 mmol) 및 2-(브로모메틸)-4-(4-클로로페닐)티아졸 (0.0404 g, 0.140 mmol)의 현탁액을 진공 (10 mbar) 하에 5 분 동안 유지시켰다. 이어서, 플라스크를 질소로 플러싱하고, 새로운 분말 무수 탄산칼륨 (0.105 g, 0.756 mmol)을 한 번에 모두 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 불균질 혼합물을 1 N 염산 (1 mL)으로 켄칭한 후, 물 및 MeOH를 첨가하였다. 고체 물질을 여과하고, 필터-케이크를 물, 메탄올 및 아세토니트릴로 헹구어 베이지색 고체를 수득하였다. 고체 물질을 소량의 메탄올을 함유하는 DCM 중에 용해시킨 다음, 실리카 겔 예비-칼럼 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (0-100% EtOAc-디클로로메탄)에 의해 정제하였다. 수득된 생성물을 아세토니트릴-물로부터 동결건조시켜 표제 화합물을 무정형 베이지색 고체 (0.031 g, 0.059 mmol, 62.8%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00995
실시예 189
6-(6-클로로-4-((2-(m-톨릴)티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00996
표제 화합물을 상기 실시예 188에 기재된 방법에 따라 제조하여 고체를 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00997
실시예 190
(6-(6-클로로-4-((2-(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct00998
DMF (1.5 mL) 중 4-(브로모메틸)-2-(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸 (실시예 119C, 0.016 g, 0.057 mmol)의 용액에 6-클로로-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (실시예 187I, 0.017 g, 0.052 mmol)에 이어서 새로운 분말 탄산칼륨 (0.022 g, 0.156 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 바이알 내에서 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, 생성된 혼합물을 여과하고, 필터-케이크를 포화 수성 NH4Cl에 이어서 물로 세척하였다. 습식 잔류물을 DCM에 녹이고, 용액을 세척하고 (포화 수성 NaHCO3), 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 검을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-30% EtOAc-DCM)하여 6-(6-클로로-4-((2-(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.012 g, 44.4%)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct00999
실시예 191
2-메톡시-6-(4-((2-페닐티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct01000
191A. 5-(벤질옥시)-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-온
Figure 112014103236699-pct01001
N,N-디메틸포름아미드 (35 mL) 중 5-히드록시-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-온 (6.00 g, 30.9 mmol) (문헌 [Hadfield, A. et al., Synthetic Communications, 24(7):1025-1028 (1994)])의 용액을 분말 무수 탄산칼륨 (5.15 g, 37.26 mmol)을 한 번에 모두 첨가하여 처리하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 10 분 동안 교반한 다음, 질소로 플러싱하였다. 반응 플라스크를 수조 (22℃)에 두고, 벤질 브로마이드 (5.55 g, 32.16 mmol)를 15 분에 걸쳐 적가하여 처리하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 22℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, N,N-디메틸포름아미드로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 증발시키고, 잔류 오일을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하고, 차가운 0.1 N 염산, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 농후한 시럽을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (4 x 13 cm, 용리 톨루엔 - 에틸 아세테이트 0 - 5%)하여 표제 물질 8.78 g (100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct01002
191B. 2-(벤질옥시)-6-히드록시벤즈알데히드
Figure 112014103236699-pct01003
디클로로메탄 (80 mL) 중 5-(벤질옥시)-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-온 (4.00 g, 14.07 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 톨루엔 (40 mL) 중 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (6.00 g, 42.2 mmol)의 용액을 20 분에 걸쳐 적가하여 처리하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 -78℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 메탄올 (5 mL)을 15 분에 걸쳐 조심스럽게 적가하고, 이어서 4 N 염산 (20 mL)을 15 분에 걸쳐 적가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 추가의 4N 염산 80 mL를 10 분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 22℃에서 4 시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (4 x 10 cm, 용리 톨루엔)하여 표제 물질 2.25 g (70% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct01004
191C. 1-(4-(벤질옥시)벤조푸란-2-일)에타논
Figure 112014103236699-pct01005
N,N-디메틸포름아미드 (120 mL) 중 2-(벤질옥시)-6-히드록시벤즈알데히드 (11.10 g, 48.63 mmol)의 용액을 분말 무수 탄산세슘 (15.8 g, 48.63 mmol)을 한 번에 모두 첨가하여 처리하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 10 분 동안 교반한 다음, 질소로 플러싱하였다. 반응 플라스크를 수조 (22℃)에 두고, 클로로아세톤 (4.65 mL, 58.4 mmol)을 10 분에 걸쳐 적가하여 처리하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 22℃에서 18 시간 동안 교반하였다 (tlc에 의하면 출발 알데히드는 잔존하지 않고 중간체 알킬화 알데히드가 형성됨). 이어서, 반응 혼합물을 진공 (10 mbar) 하에 15 분 동안 유지시켜 임의의 비-반응 클로로아세톤을 제거하고, 이어서 질소로 플러싱하였다. 이어서, 무수 탄산세슘 (1.0 g, 3.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 가열하고, TLC에 의해 모니터링되는 바와 같이 중간체 알킬화 알데히드가 벤조푸란으로 완전히 전환될 때까지 40 시간 동안 교반하였다 (24 시간 및 32 시간 후에 추가의 탄산세슘, 1 g을 첨가함). 고체를 여과하고, N,N-디메틸포름아미드로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 증발시키고, 잔류 오일을 에틸 아세테이트 (400 mL)로 희석하고, 차가운 0.1 N 염산, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 농후한 시럽을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (4.5 x 12 cm, 용리 톨루엔 - 에틸 아세테이트 2 - 4%)하여 표제 벤조푸란 11.67 g (90% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. 에틸 아세테이트 (40 mL) 및 헥산 (40 mL)의 혼합물로부터 재결정화하여 무색 각기둥체 (10.50 g)를 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct01006
191D. 1-(4-(벤질옥시)벤조푸란-2-일)-2-브로모에타논
Figure 112014103236699-pct01007
자기 교반 막대가 장착되고 질소 분위기로 퍼징된 250-mL, 3구 플라스크에 무수 테트라히드로푸란 (40 mL)에 이어서 테트라히드로푸란 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1M 용액 21.6 mL (21.6 mmol)를 채웠다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 1-(4-(벤질옥시)벤조푸란-2-일)에타논 (5.00 g, 18.77 mmol)으로 10 분에 걸쳐 적가하여 처리하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 -78℃에서 45 분 동안 교반하였다. 이어서, 클로로트리메틸실란 (2.74 mL, 21.6 mmol)을 5 분에 걸쳐 적가하고, 생성된 용액을 -78℃에서 추가로 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 30 분에 걸쳐 가온되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL), 포화 중탄산나트륨 (40 mL) 및 얼음의 차가운 용액에 첨가하여 켄칭하였다. 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 급속 건조시키고 (자기 교반), 진공 하에 증발시켜 실릴 엔올 에테르를 오일로서 수득하였고, 이를 톨루엔 (20 mL)과 공증발시켰다. 이어서, 실릴 엔올 에테르를 건조 테트라히드로푸란 (80 mL) 중에 용해시키고, -25℃로 냉각시키고, 고체 중탄산나트륨 (0.10 g)에 이어 N-브로모숙신이미드 (3.34 g, 18.8 mmol)를 10 분에 걸쳐 조금씩 나누어 첨가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 2 시간에 걸쳐 가온되도록 한 다음, 에틸 아세테이트 (350 mL) 및 포화 중탄산나트륨을 첨가하여 켄칭하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (4.5 x 12 cm, 용리 톨루엔 - 에틸 아세테이트 0 - 1%)하여 표제 브로모메틸케톤을 황색 고체로서 6.13 g 수득하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 헥산 (40 mL)으로부터 재결정화하여 연황색 각기둥체 (4.93 g, 76% 수율)를 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct01008
191E. 6-(4-(벤질옥시)벤조푸란-2-일)-2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct01009
이소프로판올 (100 mL) 중 1-(4-(벤질옥시)벤조푸란-2-일)-2-브로모에타논 (3.00 g, 8.69 mmol) 및 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (1.80 g, 10.0 mmol)의 혼합물을 자기 교반 막대가 장착된 압력 플라스크에서 80℃에서 20 시간 동안 가열하였다 (20 분 후 균질해졌고, 이어서 2 시간 후 침전물이 형성됨). 이어서, 냉각된 혼합물을 5개의 20 mL 마이크로웨이브 바이알로 옮긴 다음, 마이크로웨이브 장치에서 150℃로 30 분 동안 가열하였다. 이어서, 각각의 바이알을 디클로로메탄 (250 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 오렌지색-갈색 잔류 고체를 크로마토그래피 (4 x 10 cm, 디클로로메탄에 의한 느린 용리)하여 약간의 1-(4-(벤질옥시)벤조푸란-2-일)에타논으로 오염된 표제 이미다조티아디아졸 2.82 g을 수득하였다. 고체 물질을 에틸 아세테이트 (15 mL)로 연화처리하고, 여과하고, 에틸 아세테이트 (10 ml)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 순수한 표제 이미다조티아디아졸 2.37 g (64% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014103236699-pct01010
191F. 6-(4-(벤질옥시)벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct01011
디클로로메탄 (400 mL) 및 메탄올 (50 mL)의 혼합물 중 6-(4-(벤질옥시)벤조푸란-2-일)-2-브로모이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (3.22 g, 7.55 mmol)의 용액을 22℃에서 메탄올 중 소듐 메톡시드의 25 wt% 용액 (30.2 mmol) 6.3 mL를 한 번에 첨가하여 처리하였다. 추가의 메탄올 (45 mL)을 첨가하고, 혼합물을 40 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산 40 mL에 이어서 포화 중탄산나트륨 10 ml를 첨가하여 켄칭하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (400 mL)으로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 백색 고체 잔류물을 1,2-디클로로에탄 (30 mL)으로부터 결정화하여 표제 물질을 백색 고체로서 2.19 g 수득하였다. 모액을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (3 x 10 cm, 0 - 1% 에틸 아세테이트- 디클로로메탄에 의한 용리)하여 추가의 생성물 0.46 g을 수득하였다 (전체 수율, 2.65 g, 93%).
Figure 112014103236699-pct01012
191G. 2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올
Figure 112014103236699-pct01013
디클로로메탄 (400 mL) 중 6-(4-(벤질옥시)벤조푸란-2-일)-2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (2.640 g, 6.99 mmol) 및 펜타메틸벤젠 (7.25 g, 48.9 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 -78℃로 냉각시킨 다음, 디클로로메탄 중 삼염화붕소의 1 M 용액 18.2 mL (8.2 mmol)를 3 분에 걸쳐 적가하여 즉시 처리하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (50 mL) 중 중탄산나트륨 (10.6 g)의 용액을 한 번에 첨가하여 켄칭하였다. 냉각조를 제거하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 물 (50 mL) 및 디클로로메탄 (25 mL)으로 연속 세척하였다. 필터 케이크를 무수 에탄올 (10 ml)에 침액시킨 다음, 흡입 건조시켰다. 이어서, 수득된 백색 고체를 일정한 중량이 될 때까지 진공 하에 수 일 동안 오산화인 상에서 건조시켜 표제 물질 1.459 g (72% 수율)을 수득하였다. 합한 여과물 및 세척물 (탈보호 단계로부터의 유기 및 수성 상)을 디클로로메탄 (500 mL)으로 희석하고, 유기 상이 투명해지고 현탁액 중에 어떤 분명한 고체도 존재하지 않을 때까지 따뜻한 수조에서 교반하였다. 유기 상을 수집하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여전히 따뜻한 상태에서 재빨리 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물 (생성물 및 펜타메틸벤젠)을 톨루엔 (20 mL)으로 연화처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 톨루엔 (20 mL)으로 세척하여, 진공 하에서의 건조 후, 표제 물질을 황갈색 고체로서 0.239 g (12% 수율; 84% 합한 수율)을 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct01014
실시예 191. 2-메톡시-6-(4-((2-페닐티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct01015
50 ml 플라스크 내의 2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-올 (0.100 g, 0.349 mmol), 트리페닐포스핀 (0.165 g, 0.627 mmol) 및 (2-페닐티아졸-4-일)메탄올 (실시예 3B, 0.080 g, 0.418 mmol)의 혼합물을 진공 하에 10 분 동안 유지시킨 다음, 질소로 퍼징하였다. 건조 테트라히드로푸란 (10 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 초음파조에서 5 분 동안 천천히 가온하고 유지시켰다. 냉각된 혼합물 (여전히 불균질함)을 22℃에서 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.113 g, 0.558 mmol)의 용액을 1 시간에 걸쳐 적가하여 처리하였다. 이어서, 혼합물을 2℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 투명한 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL) 및 포화 중탄산나트륨 (10 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (2.5 x 12 cm, 용리 0 - 3% 에틸 아세테이트-디클로로메탄)하고, 이어서 목적 분획을 에틸 아세테이트 (8 mL)로부터 결정화하여 표제 물질을 백색 고체로서 0.028 g (24% 수율) 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct01016
실시예 192
(S)-2-(1-플루오로에틸)-6-(6-메톡시-4-((2-페닐티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct01017
192A. (S)-5-(1-플루오로에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민
Figure 112014103236699-pct01018
350 mL 밀봉가능한 압력 용기에 티오세미카르바지드 (11.17 g, 122.5 mmol) 및 건조 디옥산 (100 mL)을 채우고, 혼합물을 0℃에서 N2 분위기 하에 냉각시켰다. 이러한 급속 교반 혼합물에 디옥산 (10 mL) 중 (S)-2-플루오로프로판산 (9.40 g, 102.1 mmol, 문헌 [Fritz-Langhals, E., Tetrahedron Asymmetry, 981 (1994)]으로부터의 것)의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물에 POCl3 (11.22 mL, 122.5 mmol)을 적가한 다음, 냉각조를 제거하고, 농후한 백색 슬러리를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용기를 밀봉하고, 혼합물을 90-95℃ (오일조 온도)에서 5 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반한 다음, 상청액 (2-상 혼합물)을 경사 분리하고, 감압 하에 농축시켰다. 하부 상을 얼음 물 (250 mL)에 천천히 부은 다음, 농축물을 또한 첨가하였다. 이 혼합물을 본질적으로 균질한 (혼탁한) 용액이 될 때까지 급속 교반한 다음, 40% 수성 NaOH를 사용하여 pH 9-9.5로 염기성화하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 필터-케이크를 물로 세척하였다 (주: 이러한 베이지색 고체의 LC는 단지 미량의 목적 생성물을 함유하는 것으로 나타났으므로, 추가 조사하지 않았음). 이어서, 합한 여과물을 EtOAc (x3)로 추출하고, 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 크림색 고체 (10.58 g, 70%)를 수득하였고, 이는 LC 및 LCMS에 따르면 본질적으로 순수한 생성물이었다. 이 물질을 추가 정제없이 그대로 사용하였다. 분석 샘플을 플래쉬 크로마토그래피 [이스코/ 0-20% (MeOH-NH4OH, 9:1)-DCM]에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct01019
192B. (S)-6-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-(1-플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct01020
20 mL 바이알에서, 1-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-브로모에타논 (실시예 1E, 1.501 g, 4.000 mmol) 및 (S)-5-(1-플루오로에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (0.589 g, 4.000 mmol)을 2-프로판올 (20 mL) 중에 현탁시키고, 80℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃에서 30 분 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 증발 건조시키고, 수득된 잔류물을 CH2Cl2 (200 mL)에 녹이고, 세척하고 (포화 수성 NaHCO3), 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 이스코 (0-30% 아세톤-헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물 (0.922 g, 54.4%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct01021
192C. (S)-2-(2-(1-플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-6-메톡시벤조푸란-4-올
Figure 112014103236699-pct01022
디클로로메탄 (24 ml, 373 mmol) 중 (S)-6-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-(1-플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.152 g, 0.359 mmol) 및 펜타메틸벤젠 (0.374 g, 2.52 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 -78℃로 냉각시킨 다음, 디클로로메탄 중 삼염화붕소 1.0M (1 ml, 1.000 mmol)을 3 분에 걸쳐 적가하여 즉시 처리하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (12 mL) 중 중탄산나트륨 (0.71 g)의 용액을 한 번에 첨가하여 켄칭하였다. 냉각조를 제거하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 물 (8 mL) 및 디클로로메탄 (8 mL)으로 연속 세척하였다. 필터 케이크를 무수 에탄올로 침액시키고, 흡입 건조시켰다. 수득된 백색 고체를 진공 하에 P2O5 상에서 36 시간 동안 건조시켰다.
Figure 112014103236699-pct01023
실시예 192. (S)-2-(1-플루오로에틸)-6-(6-메톡시-4-((2-페닐티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct01024
N2 하에 (S)-2-(2-(1-플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-6-메톡시벤조푸란-4-올 (0.050 g, 0.150 mmol), (2-페닐티아졸-4-일)메탄올 (실시예 3B, 0.086 g, 0.450 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.118 g, 0.450 mmol)의 혼합물에 건조 THF (3 mL)를 첨가하였다. 생성된 밝은 호박색 용액에 건조 THF (2 mL) 중 DIAD (0.087 mL, 0.450 mmol)의 용액을 2 시간에 걸쳐 적가하여 밝은 황갈색 용액을 수득하였다. 실온에서 추가로 30 분 동안 교반한 후, LC는 출발 물질이 남아있지 않음을 보여주었다. 이어서, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 호박색 검을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-20% 에테르-DCM)하여 생성물을 거의 무색의 검으로서 수득하였다. 이 검을 MeOH의 최소 부피로 연화처리하고, 생성된 슬러리를 여과하고, 필터-케이크를 MeOH의 최소 부피로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 표제 물질 (0.048 g, 63.2%)을 고체로서 수득하였으며, 이를 MeCN-H2O로부터 추가로 동결건조시켜 크림색 고체를 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct01025
실시예 193
(S)-4-(4-(((2-(2-(1-플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-6-메톡시벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)모르폴린
Figure 112014103236699-pct01026
DMF (2 mL) 중 (S)-2-(2-(1-플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-6-메톡시벤조푸란-4-올 (실시예 192C, 0.050 g, 0.150 mmol)의 용액을 N2 하에 교반한 다음, 4-(4-(브로모메틸)티아졸-2-일)모르폴린 (0.047 g, 0.180 mmol)을 첨가하고, 이어서 분말 탄산칼륨 (0.062 g, 0.450 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 희석하고, DCM (x2)으로 추출하였다. 유기 추출물을 세척하고 (염수), 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 밝은 호박색 검을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-100% EtOAc-헥산)하여 (S)-4-(4-(((2-(2-(1-플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-6-메톡시벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)모르폴린 (0.055 g, 71.1%)을 무색 검으로서 수득하였고, 이를 MeCN-물로부터 크림색 고체로서 동결건조시켰다.
Figure 112014103236699-pct01027
실시예 194
(S)-4-(4-(((2-(2-(1-플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-6-메톡시벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure 112014103236699-pct01028
불꽃-건조된 플라스크에 (S)-2-(2-(1-플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-6-메톡시벤조푸란-4-올 (실시예 192C, 0.050 g, 0.150 mmol) 및 4-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드 (실시예 36B, 0.047 g, 0.180 mmol)를 첨가한 다음, 플라스크를 N2로 플러싱하고, 건조 THF (3 mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액에 트리-n-부틸포스핀 (0.097 mL, 0.375 mmol)을 첨가한 다음, 건조 THF (2 mL) 중 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.096 g, 0.375 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 적가하였다 (시린지 펌프를 통함). 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 15 분 동안 교반한 다음, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 세척하고 (포화 수성 NaHCO3, H2O, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 황색 반고체를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-100% EtOAc-DCM)하여 무색 검을 수득하였고, 이를 MeCN으로 연화처리하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 필터-케이크를 MeCN으로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 연황색 고체를 수득하였으며, 이를 MeCN-물로부터 동결건조시켜 (S)-4-(4-(((2-(2-(1-플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-6-메톡시벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드 (0.066 g, 76%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct01029
실시예 195
(S)-6-(6-플루오로-4-((2-페닐티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)-2-(1-플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct01030
프로판-2-올 (2 mL) 중 2-브로모-1-(6-플루오로-4-((2-페닐티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)에타논 (실시예 179E, 0.020 g, 0.045 mmol) 및 (S)-5-(1-플루오로에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (실시예 192A, 0.008 g, 0.052 mmol)의 용액을 70℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 디클로로메탄과 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이스코, 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 용리 구배)하여 표제 화합물 (0.015 g, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct01031
실시예 196
(S)-4-(4-(((2-(2-(1-플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-6-메톡시벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올
Figure 112014103236699-pct01032
불꽃-건조된 플라스크에 (S)-2-(2-(1-플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-6-메톡시벤조푸란-4-올 (실시예 192C, 0.040 g, 0.120 mmol) 및 4-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올 (실시예 118B, 0.032 g, 0.150 mmol)을 첨가한 다음, 플라스크를 N2로 플러싱하고, 건조 THF (2 mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액에 트리-n-부틸포스핀 (0.078 mL, 0.300 mmol)을 첨가한 다음, 건조 THF (2 mL) 중 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.076 g, 0.300 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 적가하였다 (시린지 펌프를 통함). 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였으며, 이 때 추가의 트리-n-부틸포스핀 (0.078 mL, 0.300 mmol) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.076 g, 0.300 mmol)을 첨가하고, 교반을 16 시간 동안 계속하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 세척하고 (포화 수성 NaHCO3, H2O, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 금색-황색 검을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-100% EtOAc-DCM)하여 표제 화합물 (0.047 g, 73.8%)을 무색 검으로서 수득하였고, 이를 MeCN-물로부터 회백색 고체로서 동결건조시켰다.
Figure 112014103236699-pct01033
실시예 197
(S)-2-(1-플루오로에틸)-6-(4-((2-(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct01034
DMF (1.5 mL) 중 4-(브로모메틸)-2-(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸 (실시예 119C, 0.016 g, 0.057 mmol)의 용액에 (S)-2-(2-(1-플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-6-메톡시벤조푸란-4-올 (실시예 192C, 0.017 g, 0.052 mmol)에 이어서 새로운 분말 탄산칼륨 (0.022 g, 0.156 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 바이알 내에서 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 이것을 포화 수성 NH4Cl로 희석하고, 생성된 혼합물을 여과하고, 필터-케이크를 물로 세척하였다. 습식의 점착성 잔류물을 DCM에 녹이고, 용액을 세척하고 (포화 수성 NaHCO3), 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 황색 검을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-40% EtOAc-DCM)하여 약간 불순한 생성물을 연황색 검으로서 수득하였다. 이 물질을 정제용 HPLC (방법 A)로 재정제하여 순수한 (S)-2-(1-플루오로에틸)-6-(4-((2-(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.020 g, 72.3%)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct01035
실시예 198
4-(4-(((2-(2-((S)-1-플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-6-메톡시벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-올
Figure 112014103236699-pct01036
불꽃-건조된 플라스크에 (S)-2-(2-(1-플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-6-메톡시벤조푸란-4-올 (실시예 192C, 0.630 g, 1.890 mmol) 및 4-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-올 (실시예 121B, 0.552 g, 2.268 mmol)을 첨가한 다음, 플라스크를 N2로 플러싱하고, 건조 THF (20 mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액에 트리-n-부틸포스핀 (1.227 mL, 4.72 mmol)을 첨가한 다음, 건조 THF (10 mL) 중 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (1.204 g, 4.72 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 적가하였다 (시린지 펌프를 통함). 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 2 시간 동안 교반한 다음, 이것을 EtOAc로 희석하고, 세척하고 (포화 수성 NaHCO3, H2O, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 황색 반고체를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-100% EtOAc-DCM)하여 생성물을 고체로서 수득하였다. 이 고체를 MeCN으로 연화처리하고, 생성된 슬러리를 여과하고, 필터-케이크를 MeCN으로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 4-(4-(((2-(2-((S)-1-플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-6-메톡시벤조푸란-4-일)옥시)-메틸)티아졸-2-일)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-올 (0.823 g, 78%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct01037
실시예 199
6-(4-((2-(4-플루오로-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-((S)-1-플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct01038
N2 하에 DCM (3 mL) 중 4-(4-(((2-(2-((S)-1-플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아-디아졸-6-일)-6-메톡시벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-올 (실시예 198, 0.021 g, 0.038 mmol)의 빙냉 현탁액에 DAST (0.012 mL, 0.094 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. DAST의 또 다른 분취액 (0.007 mL, 0.053 mmol)을 첨가하고, 냉각조를 제거하고, 생성된 연황색 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 재-냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 (3 mL)을 적가하여 켄칭하였다. 혼합물을 0℃에서 5 분 동안 격렬히 교반한 다음, 냉각조를 제거하고, 더 이상 기체 발생이 관찰되지 않을 때까지 교반을 계속하였다. 후속하여 유기 상을 분리하고, 실리카 겔 예비-칼럼에 직접 적용하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-100% EtOAc-헥산)하여 6-(4-((2-(4-플루오로-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸-4-일)메톡시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-((S)-1-플루오로에틸)이미다조-[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (0.014 g, 66.4%)을 무색 검으로서 수득하였고, 이를 MeCN-물로부터 동결건조시켜 백색 고체를 수득하였다. NMR은 이것이 이성질체의 3:2 혼합물임을 나타내었다.
Figure 112014103236699-pct01039
실시예 200
(S)-4-(4-(((2-(2-(1-플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-6-메톡시벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-5-메틸티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올
Figure 112014103236699-pct01040
불꽃-건조된 플라스크에 (S)-2-(2-(1-플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-6-메톡시벤조푸란-4-올 (실시예 192C, 0.050 g, 0.150 mmol) 및 4-(4-(히드록시메틸)-5-메틸티아졸-2-일)테트라히드로-2H-피란-4-올 (실시예 124D, 0.038 g, 0.165 mmol)을 첨가한 다음, 플라스크를 N2로 플러싱하고, 건조 THF (3 mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액에 트리-n-부틸포스핀 (0.097 mL, 0.375 mmol)을 첨가한 다음, 건조 THF (2 mL) 중 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.096 g, 0.375 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 적가하였다 (시린지 펌프를 통함). 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 15 분 동안 교반한 다음, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 세척하고 (포화 수성 NaHCO3, H2O, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 연황색 왁스상 고체를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (이스코/ 0-100% EtOAc-DCM)하여 표제 화합물 (0.061 g, 74.7%)을 무색 검으로서 수득하였고, 이를 MeCN-물로부터 고체로서 동결건조시켰다.
Figure 112014103236699-pct01041
실시예 201
6-메톡시-2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-4-((2-페닐티아졸-4-일)메톡시)벤조[d]옥사졸
Figure 112014103236699-pct01042
201A. 에틸 2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct01043
350 mL 밀봉가능한 용기 내의 2-아미노-5-메틸티오-1,3,4-티아디아졸 (25.0 g, 0.17 mol), 에틸 3-브로모피루베이트 (23.7 mL, 0.189 mol) 및 에탄올 (125 mL)의 혼합물을 150℃ (오일조 온도)에서 20 분 동안 가열하였다. 이어서, 냉각된 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트-포화 수성 NaHCO3을 사용하여 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 세척하고 (염수), 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄의 최소 부피에 녹이고, 생성된 슬러리를 여과하고, 필터-케이크를 약간의 디클로로메탄으로 세척하였다. 고체 잔류물을 진공 하에 건조시켜 아미노-5-메틸티오-1,3,4-티아디아졸 (3.7 g, 15%)을 회수하였다. 후속하여 수득된 여과물을 증발시키고, 잔류물을 뜨거운 에탄올의 최소 부피로부터 결정화하여 표제 화합물을 베이지색 결정질 고체 (10.8 g, 26%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct01044
201B. 2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복실산
Figure 112014103236699-pct01045
밀봉가능한 마이크로웨이브 바이알에서, 빙초산 (15 mL) 중 에틸 2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복실레이트 (1.22 g, 5.0 mmol)의 용액을 48% HBr (1.42 mL, 12.5 mmol)로 한 방울씩 처리하였다. 이어서, 바이알을 밀봉하고, 생성된 슬러리를 150℃ (마이크로웨이브)에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 이어서, 냉각된 혼합물을 여과하고, 필터-케이크를 최소 부피의 빙초산에 이어서 DCM으로 세척하였다. 진공 하에 건조시킨 후, 본질적으로 순수한 표제 화합물의 HBr 염 (1.37 g, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014103236699-pct01046
201C. 2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르보닐 클로라이드
Figure 112014103236699-pct01047
DCM (350 mL) 중 2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복실산 (15.0 g, 0.070 mol)의 교반 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (29.5 mL, 0.348 mol)에 이어서 DMF (1 방울)를 첨가하였다. 기체 발생이 관찰되었고, 반응 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 농축 건조시켜 표제 화합물을 담황색 고체 (정량적 수율로 가정됨)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014103236699-pct01048
201D. N-(2,6-디히드록시-4-메톡시페닐)-2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복스아미드
Figure 112014103236699-pct01049
DMF (10 mL) 중 2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르보닐 클로라이드 (0.378 g, 1.62 mmol) 및 2-아미노-5-메톡시벤젠-1,3-디올 (0.251 g, 1.62 mmol)의 빙냉 현탁액에 트리에틸아민 (1.13 mL, 8.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음, 냉각조를 제거하고, 교반을 실온에서 16 시간 동안 계속하였다. 생성된 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 DCM-염수-물 (2:1:1)을 사용하여 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발 건조시켰다. 잔류물을 MeOH로 연화처리하고, 생성물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 베이지색 고체 (0.100 g, 0.284 mmol, 17.5%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct01050
201E. 6-메톡시-2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸-4-올
Figure 112014103236699-pct01051
마이크로웨이브 처리가능한 용기에 N-(2,6-디히드록시-4-메톡시페닐)-2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복스아미드 (0.086 g, 0.244 mmol), TFA (1 mL) 및 아세트산 (1 mL)을 채웠다. 이어서, 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 200℃에서 10 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 정치시키고, 생성된 갈색 결정질 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (0.044 g, 0.098 mmol, 40%)을 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct01052
실시예 201. 6-메톡시-2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-4-((2-페닐티아졸-4-일)메톡시)벤조[d]옥사졸
Figure 112014103236699-pct01053
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 6-메톡시-2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조[d]옥사졸-4-올 (0.080 g, 0.239 mmol) 및 2-(브로모메틸)-4-페닐티아졸 (0.122 g, 0.479 mmol)의 현탁액을 진공 (10 mbar) 하에 5 분 동안 유지시킨 다음, 플라스크를 질소로 플러싱하고, 새로운 분말 무수 탄산칼륨 (0.105 g, 0.756 mmol)을 한 번에 모두 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음, 반응물을 1N HCl (2 mL)로 켄칭하고, 최종적으로 디클로로메탄 (150 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로 연화처리하고, 목적 생성물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 6-메톡시-2-(2-(메틸티오)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-4-((2-페닐티아졸-4-일)메톡시)벤조[d]옥사졸 (0.068 g, 0.134 mmol, 56.0%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct01054
실시예 202
2-(2-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-4-((2-페닐티아졸-4-일)메톡시)푸로[3,2-c]피리딘
Figure 112014103236699-pct01055
202A. 4-(벤질옥시)푸로[3,2-c]피리딘
Figure 112014103236699-pct01056
마이크로웨이브 바이알에 푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온 (0.676 g, 5.0 mmol, EP 2100895에 기재된 바와 같이 제조함) 및 벤질 브로마이드 (1.189 mL, 10.0 mmol)를 채우고, 이어서 n-헥산 (20 mL) 및 탄산은 (셀라이트® 상 50%, 3.31 g, 6.00 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 125℃에서 10 분 동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 여과하고, 필터-케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (이스코/ 25 g 카트리지)에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배 (0에서 5%까지)로 용리하면서 정제하여 표제 화합물 (0.766 g, 68%)을 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct01057
202B. 1-(4-(벤질옥시)푸로[3,2-c]피리딘-2-일)에타논
Figure 112014103236699-pct01058
건조 THF (40 mL) 중 4-(벤질옥시)푸로[3,2-c]피리딘 (1.532g, 6.80 mmol)의 용액을 -78℃에서 질소 하에 냉각시키고, n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 3.40 mL, 8.50 mmol)을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 20 분 동안 교반하고, 이어서 N,N-디메틸아세트아미드 (1.265 mL, 13.60 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 이것을 -30℃로 4 시간에 걸쳐 가온하였다. 후속하여 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (x2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 40 g 카트리지)에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배 (0에서 25%까지)로 용리하면서 정제하여 표제 화합물 (1.15 g, 63%)을 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct01059
202C. 1-(4-(벤질옥시)푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-2-브로모에타논
Figure 112014103236699-pct01060
질소 하에 -78℃에서 교반한 건조 THF (35 mL) 중 LiHMDS (THF 중 1 M, 5.15 mL, 5.15 mmol)의 용액에 THF (15 mL) 중 1-(4-(벤질옥시)푸로[3,2-c]피리딘-2-일)에타논 (1.148g, 4.30 mmol)의 용액을 적가하였다. 45 분 후, 트리메틸클로로실란 (0.604 mL, 4.72 mmol)을 첨가하고, 반응물을 동일한 온도에서 추가로 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3 (15 mL)으로 켄칭하고, 차가운 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 단리된 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 톨루엔과 2회 공증발시켜 모든 미량의 물을 제거하였다. 이어서, 수득된 실릴 엔올 에테르를 건조 THF (25 mL) 중에 용해시키고, 질소 하에 -30℃로 냉각시켰다. 생성된 용액에 중탄산나트륨 (0.072 g, 0.859 mmol)에 이어서 NBS (0.726 g, 4.08 mmol)를 첨가하였다 (후자는 15 분에 걸쳐 조금씩 나누어 첨가함). 첨가가 완결된 후, LCMS로 모니터링하면서 반응 혼합물을 0℃로 2 시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 반응이 완결된 후, 조 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 40 g 카트리지)에 의해 헥산/디클로로메탄/에틸 아세테이트 (100:0:0→0:100:0→0:50:50)로 용리하면서 정제하여 표제 화합물 (0.225 g, 15%)을 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct01061
202D. 5-(1,1-디플루오로에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민
Figure 112014103236699-pct01062
보고된 절차를 변형하여 사용하였다 (문헌 [He, J. et al., Chinese Chemical Letters, 19:1281 (2008)] 참조). 즉, 디옥산 (45 mL) 중 티오세미카르바지드 (4.97 g, 54.5 mmol)의 빙냉 현탁액에 디옥산 (5 mL) 중 2,2-디플루오로프로판산 (4.50 g, 40.9 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 농후한 회백색 슬러리에 POCl3 (4.99 mL, 54.5 mmol)을 적가한 다음, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용기를 밀봉하고, 교반 혼합물을 90-95℃ (오일조 온도)에서 5 시간 동안 가열하였다. 생성된 혼탁한 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 농축물을 얼음 물 (150 mL)에 부었다. 이 혼합물을 40% 수성 NaOH를 사용하여 약 pH 9로 염기성화하고, 생성된 슬러리를 여과하고, 잔류물을 물에 이어서 에테르 및 최종적으로 헥산으로 세척하였다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (4.31 g, 64%)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014103236699-pct01063
202E. 2-(2-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)푸로[3,2-c]피리딘-4-올
Figure 112014103236699-pct01064
마이크로웨이브 바이알에 1-(4-(벤질옥시)푸로[3,2-c]피리딘-2-일)-2-브로모에타논 (0.100 g, 0.289 mmol), 5-(1,1-디플루오로에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (0.0573 g, 0.347 mmol) 및 i-PrOH (2.5 mL)를 채웠다. 생성된 현탁액을 80℃에서 마이크로웨이브 방사선 하에 1 시간 동안 가열한 다음, 150℃에서 추가로 90 분 동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 실리카 겔 예비-칼럼 상에 흡착시키고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 12 g 카트리지)에 의해 디클로로메탄 중 (1% NH4OH-9% MeOH-90% CH2Cl2)의 구배 (0에서 10%까지)로 용리하면서 정제하여 표제 화합물 (0.054 g, 58%)을 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct01065
실시예 202. 2-(2-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-4-((2-페닐티아졸-4-일)메톡시)푸로[3,2-c]피리딘
Figure 112014103236699-pct01066
마이크로웨이브 바이알에 2-(2-(1,1-디플루오로에틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)푸로[3,2-c]피리딘-4-올 (0.010 g, 0.031 mmol) 및 4-(브로모메틸)-2-페닐티아졸 (0.0087 g, 0.034 mmol)을 채운 후, n-헥산 (1 mL) 및 탄산은 (셀라이트® 상 50%, 0.0107 g, 0.039 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브 방사선 하에 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.0025 g, 16%)을 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct01067
실시예 203
4-(((6-메톡시-2-(6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-2-페닐티아졸
Figure 112014103236699-pct01068
203A. 2-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진
Figure 112014103236699-pct01069
150 mL 압력 플라스크 내의 6-메틸피리다진-3-아민 (1.52 g, 13.93 mmol), 1-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-2-브로모에타논 (실시예 1E, 5.00 g, 13.33 mmol) 및 2-프로판올 (110 mL)의 혼합물을 65℃에서 가열하였다. 가열 30 분 후에 혼합물이 거의 균질해졌고, 다시 40 분 후에 침전되었다. 혼합물을 총 48 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 디클로로메탄 (600 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 증발시켜 오렌지색 갈색 고체를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (4 x 9 cm, 용리 디클로로메탄 - 에틸 아세테이트 0 - 5%)하여 표제 물질 (3.64 g)을 오렌지색 갈색 고체로서 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (30 mL, 부분적으로 가용성)와 함께 비등시키고, 실온에서 2 시간 동안 정치시켰다. 여과에 의해 결정을 수집하고 밤새 진공 하에 건조시켜 표제 물질 (3.440 g, 67%)을 연한 황갈색 침상물로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct01070
203B. 6-메톡시-2-(6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)벤조푸란-4-올
Figure 112014103236699-pct01071
1 L 플라스크 내의 디클로로메탄 (420 mL) 및 메탄올 (150 mL)의 혼합물 중 2-(4-(벤질옥시)-6-메톡시벤조푸란-2-일)-6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진 (실시예 39A, 1.00 g, 2.59 mmol)의 용액을 10% 탄소상 팔라듐 (0.30 g, 즉, 30 mg Pd) 상에서 수소 1 atm 하에 6 시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 2 분 동안 유지시킨 다음, 질소로 플러싱하였다. 촉매를 여과하고, 따뜻한 디클로로메탄-메탄올 (8:2, 100 mL)로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 황색 잔류물을 1,2-디클로로에탄 (30 mL)과 함께 비등시키고, 실온에서 18 시간 동안 정치시켰다. 고체를 여과하고 (NMR에 의하면 메탄올을 함유함), 진공 하에 120℃에서 12 시간 동안 건조시켜, 황색 고체인 표제 물질 (0.760 g, 99% 수율)을 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct01072
실시예 203. 4-(((6-메톡시-2-(6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-2-페닐티아졸
Figure 112014103236699-pct01073
100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, DMF (5 mL) 중 6-메톡시-2-(6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)벤조푸란-4-올 (0.190 g, 0.643 mmol) 및 4-(브로모메틸)-2-페닐티아졸 (0.180 g, 0.708 mmol)의 현탁액을 진공 및 N2 하에 10 분 동안 퍼징하였다. 반응물을 탄산칼륨 (0.24 g, 1.737 mmol)으로 처리하고, 22℃에서 18 시간 동안 교반한 다음, DCM으로 희석하고, 물 (1x), 염수 (1x)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (2.5 x 10 cm, CH2Cl2 중 0%에서 50% EtOAc)에 의해 정제하여 불순한 표제 물질 (0.198 g, 66%)을 수득하였다. 고체를 뜨거운 에틸 아세테이트 중에서 연화처리하여 순수한 표제 물질 (0.176 g)을 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct01074
실시예 204
4-(((6-메톡시-2-(6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-2-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)티아졸
Figure 112014103236699-pct01075
첨가 깔대기가 구비된 100 mL 둥근 바닥 플라스크 내의 6-메톡시-2-(6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)벤조푸란-4-올 (실시예 203B, 0.340 g, 1.15 mmol) 및 (2-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)티아졸-4-일)메탄올 (0.266 g, 1.24 mmol)의 혼합물을 진공 하에 5 분 동안 유지시켰다. 이어서, 플라스크를 질소로 플러싱하고, 건조 테트라히드로푸란 (30 mL)에 이어서 트리부틸포스핀 (0.74 mL, 3.0 mmol)을 한 번에 첨가하여 채웠다. 이어서, 불균질 혼합물을 22℃에서 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 1,1'-(아조디카르보닐)-디피페리딘 (0.43 g, 1.70 mmol)의 용액을 1 시간에 걸쳐 (잠깐의 짧은 초음파처리 기간 포함) 적가하여 처리하였다. 첨가 말미에 반응 혼합물이 균질해졌고, 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (250 mL)과 포화 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 유리질 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리 0 - 30% 에틸 아세테이트-디클로로메탄)하여 표제 물질 0.420 g (74% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct01076
실시예 205
2-브로모-4-(((6-메톡시-2-(6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸
Figure 112014103236699-pct01077
205A. (2-브로모티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct01078
0℃에서 에탄올 (15 mL) 중 메틸 2-브로모티아졸-4-카르복실레이트 (1.00 g, 4.50 mmol)의 용액에 NaBH4 (1.022 g, 27.0 mmol)를 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 15 분 동안 교반한 다음, 90℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 아세트산 (5 mL)으로 처리한 다음, 혼합물을 감압 하에 증발 건조시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이스코, 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 용리 구배)하여 표제 물질 (0.571 g, 65%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct01079
205B. 2-브로모-4-(브로모메틸)티아졸
Figure 112014103236699-pct01080
디클로로메탄 (8 mL) 중 (2-브로모티아졸-4-일)메탄올 (0.571 g, 2.94 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, PBr3 (0.128 mL, 1.359 mmol)으로 2 분에 걸쳐 한 방울씩 처리하였다. 5 분 후, 빙조를 제거하고, 용액을 22℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 중탄산나트륨의 혼합물에 붓고, 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이스코, 헥산 중 디클로로메탄의 용리 구배)하여 표제 물질을 무색 오일로서 0.550 g (72%) 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct01081
실시예 205. 2-브로모-4-(((6-메톡시-2-(6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸
Figure 112014103236699-pct01082
DMF (5 mL) 중 6-메톡시-2-(6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)벤조푸란-4-올 (실시예 203B, 0.208 g, 0.704 mmol) 및 2-브로모-4-(브로모메틸)티아졸 (0.181 g, 0.704 mmol)의 혼합물을 진공 하에 5 분 동안 유지시킨 다음, 플라스크를 질소로 플러싱하고, 분말 무수 탄산칼륨 (0.291 g, 2.10 mmol)을 한 번에 모두 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 다음, 이것을 1 N 염산 (1 mL)으로 켄칭하고, 최종적으로 디클로로메탄과 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이스코, 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 용리 구배)하여 표제 물질을 고체로서 0.220 g (66%) 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct01083
실시예 206. 2-클로로-4-(((6-메톡시-2-(6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸
Figure 112014103236699-pct01084
표제 화합물을 상기 실시예 205에 기재된 방법에 따라 2-클로로-4-(브로모메틸)티아졸을 사용하여 제조하였다.
Figure 112014103236699-pct01085
실시예 207
4-(((6-메톡시-2-(6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸
Figure 112014103236699-pct01086
밀봉된 튜브에서, 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 2-브로모-4-(((6-메톡시-2-(6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸 (실시예 205, 0.025 g, 0.053 mmol)을 1-메틸피페라진 (8.85 μl, 0.080 mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 1 N 염산 (0.5 mL)으로 켄칭한 다음, 디클로로메탄과 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (이스코, 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 용리 구배)하고, 수득된 물질을 에틸 아세테이트로 연화처리하여 (여과 및 진공 하에 건조 후) 표제 화합물을 고체로서 0.016 g (60%) 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct01087
실시예 208
4-(((6-메톡시-2-(6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)벤조푸란-4-일)옥시) 메틸)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸
Figure 112014103236699-pct01088
208A. 에틸 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-4-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct01089
THF (45 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)벤조티오아미드 (3.00 g, 14.62 mmol)의 용액을 22℃에서 THF (5 mL) 중 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (2.202 mL, 17.54 mmol)의 용액으로 5 분에 걸쳐 적가하여 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 이것을 환류 하에 18 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 80 g 칼럼 (30에서 100% DCM-헥산)을 사용하여 정제하여 목적 생성물을 황색 고체 (2.52 g, 57%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct01090
208B. (2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct01091
건조 디에틸 에테르 (120 mL) 중 에틸 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-4-카르복실레이트 (2.00 g, 6.64 mmol)의 용액을 질소 하에 -78℃로 냉각시킨 다음, 고체 LiAlH4 (0.756 g, 19.9 mmol)로 5 분에 걸쳐 조금씩 처리하였다. -78℃에서 3 시간 후, 에틸 아세테이트 (10 mL)를 5 분에 걸쳐 적가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 10 분 후, 물 (1 mL)을 10 분에 걸쳐 적가한 다음, NaOH의 15% 수용액 (1 mL) 및 최종적으로 추가의 물 (2.1 mL)을 첨가하였다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 불균질 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하여 백색 현탁액을 수득하였다. 이어서, 현탁액을 여과하고, 필터-케이크를 에테르 (200 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 목적 생성물을 백색 고체 (1.46 g, 85%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct01092
208C. 4-(브로모메틸)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸
Figure 112014103236699-pct01093
질소 하에 건조 DCM (20 mL) 중 (2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-4-일)메탄올 (0.500 g, 1.93 mmol)의 교반 용액에 삼브로민화인 (0.37 mL, 3.86 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 혼합물을 농축시키고, 농축물을 포화 수성 중탄산나트륨과 DCM 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 2회 역추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 40 g 칼럼 (20에서 100% DCM-헥산)을 사용하여 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (0.196 g, 32%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct01094
실시예 208. 4-(((6-메톡시-2-(6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일) 벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸
Figure 112014103236699-pct01095
DMF (8 mL) 중 4-메톡시-2-(6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)벤조푸란-6-올 (실시예 203B, 0.060 g, 0.20 mmol) 및 4-(브로모메틸)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-티아졸 (0.072 g, 0.22 mmol)의 혼합물을 K2CO3 (0.076 g, 0.55 mmol)으로 처리하고, 생성된 균질 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반하여 현탁액을 수득하였다. 추가로 3 시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성된 회백색 분말을 아세토니트릴 중에 현탁시키고, 초음파처리하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (0.090 g, 83%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct01096
실시예 209
2-(4-클로로페닐)-4-(((6-메톡시-2-(6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)벤조 푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸
Figure 112014103236699-pct01097
209A. 에틸 2-(4-클로로페닐)티아졸-4-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct01098
화합물을 실시예 208A에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 조 물질을 이스코 상에서 레디셉® 120 g 칼럼 (30에서 100% DCM-헥산)을 사용하여 정제하여 목적 생성물을 황색 고체 (3.18 g, 51%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct01099
209B. (2-(4-클로로페닐)티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct01100
화합물을 실시예 208B에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 목적 생성물을 황색 고체 (2.51 g, 93%)로서 단리하였다.
Figure 112014103236699-pct01101
209C. 4-(브로모메틸)-2-(4-클로로페닐)티아졸
Figure 112014103236699-pct01102
화합물을 실시예 208C에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 목적 생성물을 백색 고체 (0.320 g, 83%)로서 단리하였다.
Figure 112014103236699-pct01103
실시예 209. 2-(4-클로로페닐)-4-(((6-메톡시-2-(6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일) 벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸
Figure 112014103236699-pct01104
화합물을 실시예 208에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 조 물질을 이스코 상에서 레디셉® 12 g 칼럼 (20에서 100% EtOAc-DCM)을 사용하여 정제하고, 수득된 황색 분말을 아세토니트릴 중에 현탁시키고, 초음파처리하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 연황색 고체 (0.087 g, 85%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct01105
실시예 210
4-(((6-메톡시-2-(6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)벤조푸란-4-일)옥시) 메틸)-2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸
Figure 112014103236699-pct01106
210A. 에틸 2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸-4-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct01107
화합물을 실시예 208A에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 80 g 칼럼 (30에서 100% DCM-헥산)을 사용하여 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (3.75 g, 87%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct01108
210B. (2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct01109
화합물을 실시예 208B에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 목적 생성물을 백색 고체 (2.63 g, 82%)로서 단리하였다.
Figure 112014103236699-pct01110
210C. 4-(브로모메틸)-2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸
Figure 112014103236699-pct01111
화합물을 실시예 208C에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 40 g 칼럼 (50에서 100% DCM-헥산)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.078 g, 22%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct01112
실시예 210. 4-(((6-메톡시-2-(6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일) 벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸
Figure 112014103236699-pct01113
화합물을 실시예 208에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 12 g 칼럼 (10에서 80% EtOAc-DCM)을 사용하여 정제하고, 수득된 황색 분말을 아세토니트릴 중에 현탁시키고, 초음파처리하고, 여과하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.079 g, 71%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct01114
실시예 211
4-(((6-메톡시-2-(6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-2-(피리딘-4-일)티아졸
Figure 112014103236699-pct01115
211A. 에틸 2-(피리딘-4-일)티아졸-4-카르복실레이트
Figure 112014103236699-pct01116
화합물을 실시예 208A에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 잔류물을 이스코 상에서 레디셉® 120 g 칼럼 (30에서 80% EtOAc-헥산)을 사용하여 정제하여 목적 생성물을 암적색 오일 (2.18 g, 43%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct01117
211B. (2-(피리딘-4-일)티아졸-4-일)메탄올
Figure 112014103236699-pct01118
질소 분위기 하의 250 mL 플라스크 내의 EtOH (70 mL) 중 에틸 2-(피리딘-4-일)티아졸-4-카르복실레이트 (2.18 g, 9.31 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (2.11 g, 55.8 mmol)를 10 분에 걸쳐 조금씩 나누어 첨가하여 처리하였다. 0℃에서 10 분 후, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 냉각된 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (15 mL)로 켄칭하고, 추가로 20 분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 황갈색 고체를 수득하였으며, 이를 Et2O로 연화처리하여 생성물을 백색 분말 (1.20 g, 67%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct01119
실시예 211. 4-(((6-메톡시-2-(6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일) 벤조푸란-4-일)옥시)메틸)-2-(피리딘-4-일)티아졸
Figure 112014103236699-pct01120
표제 화합물을 실시예 36에 기재된 일반적 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이스코 상에서 레디셉® 12 g 칼럼 (0에서 15% MeOH-DCM)을 사용하여 정제하고, 수득된 황색 분말을 CH3CN 중에 현탁시키고, 초음파처리하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 연황색 고체 (0.079 g, 71%)로서 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct01121
실시예 212
2-(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-4-(((6-메톡시-2-(6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸
Figure 112014103236699-pct01122
질소 하에 DMF (2 mL) 중 6-메톡시-2-(6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)벤조푸란-4-올 (실시예 203B, 0.0285 g, 0.096 mmol) 및 4-(브로모메틸)-2-(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)티아졸 (실시예 119C, 0.027 g, 0.096 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.0306 g, 0.222 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 조 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 12 g 카트리지)에 의해 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (0에서 100%까지)로 용리하면서 정제하였다. 칼럼 크로마토그래피로부터 수득된 생성물을 에탄올 중에서 연화처리하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 순수한 표제 화합물 (0.034 g, 71%)을 수득하였다.
Figure 112014103236699-pct01123
실시예 213 내지 242
상기 개시된 방법에 따라 하기 추가의 실시예를 제조하고, 단리하고, 특성화하였다.
Figure 112014103236699-pct01124

Figure 112014103236699-pct01125
Figure 112014103236699-pct01126
Figure 112014103236699-pct01127
Figure 112014103236699-pct01128
Figure 112014103236699-pct01129
Figure 112014103236699-pct01130
Figure 112014103236699-pct01131
Figure 112014103236699-pct01132
Figure 112014103236699-pct01133
Figure 112014103236699-pct01134
Figure 112014103236699-pct01135
Figure 112014103236699-pct01136
Figure 112014103236699-pct01137
Figure 112014103236699-pct01138
Figure 112014103236699-pct01139
Figure 112014103236699-pct01140
Figure 112014103236699-pct01141
Figure 112014103236699-pct01142
Figure 112014103236699-pct01143
Figure 112014103236699-pct01144
Figure 112014103236699-pct01145
Figure 112014103236699-pct01146
Figure 112014103236699-pct01147
Figure 112014103236699-pct01148
Figure 112014103236699-pct01149
Figure 112014103236699-pct01150
Figure 112014103236699-pct01151
Figure 112014103236699-pct01152
Figure 112014103236699-pct01153
실시예 243 내지 286은 하기 절차에 따라 제조하였다:
Figure 112014103236699-pct01154
디옥산 (0.6 mL) 중 2-브로모-4-(((6-메톡시-2-(6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸 (실시예 205, 15 mg, 0.031 mmol)을 아민 (0.108 mmol) 및 교반용 막대가 담긴 위튼(Wheaton) 튜브 (16 x 100 mm)에 첨가하였다. 이어서, 칼륨 부톡시드 (8.1 mg, 72 μmol) 및 팔라듐-클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-t-부틸 에테르 부가물 (2.1 mg, 2.9 μmol)을 용액에 첨가하였다. 모든 관을 마개를 막고, 가열 블록에서 105℃에서 밤새 가열하였다. 모든 샘플을 질소의 스트림으로 건조시키고, DMF (1.0 mL) 중에 용해시키고, 와트만 0.45um PVDF 필터로 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 287 내지 317은 하기 절차에 따라 제조하였다:
Figure 112014103236699-pct01155
HATU (9.71 mg, 26 μmol) 및 DIPEA (14 μl, 79 μmol)를 위튼 튜브 (16 x 100mm) 내의 DMF (0.6 mL) 중 4-(4-(((6-메톡시-2-(2-메톡시이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)벤조푸란-4-일)옥시)메틸)티아졸-2-일)벤조산 (실시예 39D, 10.5 mg, 20 μmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반한 다음, DMF 중 아민의 용액 (200 μmol)을 첨가하고, 튜브를 마개를 막고, 실온에서 2 시간 동안 진탕시켰다. 조 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 243 내지 317에 대해 이하에 기재된 구조에서, 탄소 원자에 부착된 "-O"는 "-OH" 기를 표시하는데 사용된다. 유사하게, 실시예 243 내지 317에 대해 이하에 기재된 구조에서, 탄소 원자에 부착된 "N"은 "NH" 모이어티를 표시하는데 사용된다.
Figure 112014103236699-pct01156
Figure 112014103236699-pct01157
Figure 112014103236699-pct01158
Figure 112014103236699-pct01159
Figure 112014103236699-pct01160
Figure 112014103236699-pct01161
Figure 112014103236699-pct01162
Figure 112014103236699-pct01163
Figure 112014103236699-pct01164
Figure 112014103236699-pct01165
Figure 112014103236699-pct01166
Figure 112014103236699-pct01167
Figure 112014103236699-pct01168
Figure 112014103236699-pct01169
Figure 112014103236699-pct01170
Figure 112014103236699-pct01171
Figure 112014103236699-pct01172
Figure 112014103236699-pct01173
Figure 112014103236699-pct01174
Figure 112014103236699-pct01175
Figure 112014103236699-pct01176
Figure 112014103236699-pct01177
Figure 112014103236699-pct01178
Figure 112014103236699-pct01179
Figure 112014103236699-pct01180
Figure 112014103236699-pct01181
실시예 318
삼중수소 표지된 2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((2-페닐티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
Figure 112014103236699-pct01182
교반막대가 구비된 트리소버(Trisorber) 플라스크에 2-메톡시-6-(6-메톡시-4-((2-페닐티아졸-4-일)메톡시)벤조푸란-2-일)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (실시예 3, 0.50 mg, 1.02 μmol) 및 크랩트리(Crabtree)의 촉매 (((SP-4)트리스(시클로헥실)포스판[(1-2-η:5-6-η)-시클로옥타-1,5-디엔]피리딘이리듐 헥사플루오라이도포스페이트) (2.3 mg, 2.86 μmol)를 채웠다. 여기에 CH2Cl2 (0.50 ml)를 시린지로 첨가하였다. 플라스크를 트리소버에 부착하고, 동결, 펌프 및 해동 주기를 거쳐 용해된 기체를 제거하였다. 반응 혼합물에 삼중수소 기체 1.0 Ci를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 18 시간 후, CH2Cl2를 회전증발기로 제거하였다. 조 생성물을 에탄올 중에 용해시켰고, 에탄올을 회전증발기로 제거함에 따라 불안정성 삼중수소가 교환되었다. 이를 2회 더 반복하였다. 조 생성물을 에탄올 5.0 ml 중에 용해시켰다. 조 혼합물의 분취액 (20 μl)을 에탄올 5.0 ml 중에 희석하였다. 이러한 희석된 용액의 20 μl 분취액을 액체 섬광 계수기로 카운팅하였고, 삼중수소화된 물질이 207 mCi 존재하는 것으로 나타났다. HPLC 분석 (애질런트® 1100 HPLC, 베타램(BetaRam) 방사화학적 검출기 구비, 칼럼 = 페노메넥스(PHENOMENEX)® 루나 5 um C18(2), 250 X 4.6 mm 이동상 A= 100 물: 1 TFA, 이동상 B = 1000 아세토니트릴: 1 TFA. 구배 = 0 분 90% B, 8 분 90% B, 15 분 100% B, 유량 = 1.0 ml/분)은 조 생성 혼합물이 목적 생성물을 8.5% 함유함을 나타내었다 (체류 시간 = 6.4 분). 조 생성물을 반-정제용 HPLC (애질런트® 1100 HPLC, 칼럼 = 페노메넥스® 루나, 5 um C18(2), 10 X 250 mm, 이동상 A = 700 CH3CN : 300 물 (0.1% TFA 함유), 이동상 B = MeOH, 구배 = 0 분 100% A, 25 분 100% A, 30 분 100% B, 유량 = 4.0 ml/분, 305 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하였다. 체류 시간 20.2 내지 23.5 분 사이에 생성물을 함유하는 분획이 수집되었다. 수집된 분획을 풀링하고, 용매를 회전증발기에 의해 제거하였다. 수득된 생성물을 90:10 에탄올 : 물 8.5 ml 중에 용해시켜 1.0 mCi/ml 용액, 총 8.5 mCi를 생성하였다. HPLC/Rad 분석 (애질런트® 1100 HPLC 시스템, 칼럼 = 페노메넥스® 루나 5 um C18(2), 4.6 X 150 mm, 이동상 A = 물 1000 : 1 TFA, 이동상 D = 아세토니트릴. 구배 = 0 분 65% D, 20 분 65% D, 25 분 100% D, 35 분 100% D, 유량 = 1.2 ml/분; 305 nm에서 UV 검출, 체류 시간 = 11.95 분)은 99.74% 방사화학적으로 순수한 것으로 나타났다. LC/MS 분석 (+ 이온)은 m/z =491/492/493/494/495/486/497/498/499를 나타내었다. 비활성은 LC/MS를 비표지된 실시예 3의 LC/MS 분석과 비교하여 결정하였고, 42.5 Ci/mmol이었다.
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생물학
용어 "PAR4 길항제"는 PAR4에 결합하고 PAR4 절단 및/또는 신호전달을 억제하는 혈소판 응집의 억제제를 나타낸다. 전형적으로, PAR4 활성은 대조군 세포에서의 활성과 비교하여 용량 의존적인 방식으로 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100% 만큼 감소된다. 대조군 세포는 화합물로 처리하지 않은 세포이다. PAR4 활성은 본원에 기재되어 있는 것을 비롯한 당업계의 임의의 표준 방법에 의해 결정된다 (예를 들어 PAR4 발현 세포에서의 칼슘 동원, 혈소판 응집, 예를 들어 칼슘 동원, p-셀렉틴 또는 CD40L 방출을 측정하는 혈소판 활성화 검정, 또는 혈전증 및 지혈 모델). 용어 "PAR4 길항제"는 또한 PAR1 및 PAR4 둘 다를 억제하는 화합물을 포함한다.
예로서 주어진 것으로 이에 제한되지는 않는 하기 카테고리 중 하나 이상에서, 공지된 항혈소판제와 비교하여 유익하고 개선된 특성을 갖는 화합물을 찾아내는 것이 바람직하다: (a) 경구 생체이용률, 반감기 및 클리어런스를 포함하는 약동학적 특성; (b) 제약 특성; (c) 투여량 요구치; (d) 혈액 농도 최고치-대-최저치 특성을 감소시키는 인자; (e) 수용체에서 활성 약물의 농도를 증가시키는 인자; (f) 임상적인 약물-약물 상호작용 경향을 감소시키는 인자; (g) 다른 생물학적 표적에 대한 선택성을 포함하는 유해한 부작용의 가능성을 감소시키는 인자; (h) 보다 낮은 출혈 경향을 갖는 개선된 치료 지수; 및 (h) 제조 비용 또는 가능성을 개선시키는 인자.
본원에 사용된 용어 "화합물"은 자연 발생적이거나 인위적으로 유래된 화학 물질을 의미한다. 화합물은, 예를 들어 펩티드, 폴리펩티드, 합성 유기 분자, 자연 발생 유기 분자, 핵산 분자, 펩티드 핵산 분자 및 그의 성분 및 유도체를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 모든 포유동물 종을 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 PAR4 길항제에 의한 치료로부터 잠재적으로 이익을 얻을 수 있는 임의의 인간 또는 비인간 유기체를 지칭한다. 예시적인 대상체는 심혈관 질환에 대한 위험 인자를 갖는 임의의 나이의 인간 또는 심혈관 질환의 한 에피소드를 이미 겪은 환자를 포함한다. 공통적인 위험 인자는 연령, 남성 성별, 고혈압, 흡연 또는 흡연 경력, 트리글리세리드의 상승, 총 콜레스테롤 또는 LDL 콜레스테롤의 상승을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 대상체는 이중 PAR1/PAR4 혈소판 수용체 레퍼토리를 갖는 종이다. 본원에 사용된 용어 "이중 PAR1/PAR4 혈소판 수용체 레퍼토리"는 대상체가 혈소판에서 PAR1 및 PAR4 또는 그의 전구체를 발현한다는 것을 의미한다. 이중 PAR1/PAR4 혈소판 수용체 레퍼토리를 갖는 예시적인 대상체는 인간, 비-인간 영장류 및 기니 피그를 포함한다.
다른 실시양태에서, 대상체는 이중 PAR3/PAR4 혈소판 수용체 레퍼토리를 갖는 종이다. 본원에 사용된 용어 "이중 PAR3/PAR4 혈소판 수용체 레퍼토리"는 대상체가 혈소판에서 PAR3 및 PAR4 또는 그의 전구체를 발현한다는 것을 의미한다. 이중 PAR3/PAR4 혈소판 수용체 레퍼토리를 갖는 예시적인 대상체는 설치류 및 토끼를 포함한다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환-상태의 치료를 포괄하며, (a) 질환-상태를 억제하는 것, 즉 그의 발생을 저지하는 것; 및/또는 (b) 질환-상태를 완화시키는 것, 즉 질환 상태의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 "예방" 또는 "방지"는 임상적 질환-상태의 발생 확률을 감소시키는 것을 목표로 하는, 포유동물, 특히 인간에서의 준임상 질환-상태의 예방적 치료를 포괄한다. 일반적 집단과 비교하여 임상 질환 상태를 겪을 위험을 증가시키는 것으로 공지된 인자에 기초하여 예방적 치료를 위한 환자가 선택된다. "예방" 요법은 (a) 1차 예방 및 (b) 2차 예방으로 나뉘어질 수 있다. 1차 예방은 아직 임상 질환 상태를 나타내지 않은 대상체에서의 치료로서 정의되는 한편, 2차 예방은 동일하거나 또는 유사한 임상 질환 상태의 두 번째 발생을 방지하는 것으로서 정의된다.
본원에 사용된 "위험 감소"는 임상 질환 상태의 발병률을 낮추는 요법을 포괄한다. 이에 따라, 1차 및 2차 예방 요법은 위험 감소의 예이다.
"치료 유효량"은 PAR4를 억제 및/또는 길항하고/거나 본원에 열거된 장애를 예방 또는 치료하기 위해 단독으로 또는 조합하여 투여될 때 유효한 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다. 조합물에 적용되는 경우에, 상기 용어는 조합하여, 연속적으로 또는 동시에 투여되는지 여부에 관계없이, 예방 또는 치료 효과를 생성하는 활성 성분들을 합한 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "혈전증"은 혈관에 의해 공급되는 조직의 허혈 또는 경색을 야기할 수 있는 혈관 내 혈전의 형성 또는 존재를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "색전증"은 혈류에 의해 그의 침적 부위로 보내진 응괴 또는 이물질에 의해 동맥이 갑작스럽게 차단되는 것을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "혈전색전증"은 혈류에 의해 원래의 부위로부터 운반되어 또 다른 혈관을 막는 혈전성 물질에 의한 혈관 폐쇄를 지칭한다. 용어 "혈전색전성 장애"는 "혈전성" 및 "색전성" 장애 (상기 정의됨) 둘 다를 수반한다.
본원에 사용된 용어 "혈전색전성 장애"는 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 또는 뇌혈관 혈전색전성 장애, 및 심방실에서의 또는 말초 순환에서의 혈전색전성 장애를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "혈전색전성 장애"는 또한 불안정형 협심증 또는 다른 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 1차 또는 재발성 심근경색, 허혈성 돌연사, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면으로 혈액을 노출시키는 의료 이식물, 장치 또는 절차로부터 유발되는 혈전증으로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는 특정 장애를 포함한다. 의료 이식물 또는 장치는 인공 판막, 인공 밸브, 유치 카테터, 스텐트, 혈액 산소공급기, 단락, 혈관 접근 포트, 심실 보조 장치 및 인공 심장 또는 심방실, 및 혈관 이식편을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 절차는 심폐 우회로, 경피 관상동맥 개입 및 혈액투석을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 실시양태에서, 용어 "혈전색전성 장애"는 급성 관상동맥 증후군, 졸중, 심부 정맥 혈전증, 및 폐 색전증을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 심근경색, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면으로 혈액을 노출시키는 의료 이식물, 장치 또는 절차로부터 유발되는 혈전증으로부터 선택된 혈전색전성 장애의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 급성 관상동맥 증후군, 졸중, 정맥 혈전증, 심방 세동, 및 의료 이식물 및 장치로부터 유발되는 혈전증으로부터 선택된 혈전색전성 장애의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 심근경색, 허혈성 돌연사, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면으로 혈액을 노출시키는 의료 이식물, 장치 또는 절차로부터 유발되는 혈전증으로부터 선택된 혈전색전성 장애의 1차 예방을 위한 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 급성 관상동맥 증후군, 졸중, 정맥 혈전증, 및 의료 이식물 및 장치로부터 유발되는 혈전증으로부터 선택된 혈전색전성 장애의 1차 예방을 위한 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 재발성 심근경색, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면으로 혈액을 노출시키는 의료 이식물, 장치 또는 절차로부터 유발되는 혈전증으로부터 선택된 혈전색전성 장애의 2차 예방을 위한 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 급성 관상동맥 증후군, 졸중, 심방 세동 및 정맥 혈전증으로부터 선택된 혈전색전성 장애의 2차 예방을 위한 방법을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "졸중"은 총경동맥, 내경동맥 또는 뇌내 동맥에서의 폐쇄성 혈전증에서 비롯되는 색전성 졸중 또는 아테롬성혈전성 졸중을 지칭한다.
혈전증은 혈관 폐쇄 (예를 들어, 우회술 후) 및 재폐쇄 (예를 들어, 경피 경관 관상 동맥성형술 동안 또는 그 후)를 포함함에 주의한다. 혈전색전성 장애는 아테롬성동맥경화증, 수술 또는 수술 합병증, 장기간 고정화, 심방 세동, 선천성 혈전성향증, 암, 당뇨병, 의약 또는 호르몬의 영향, 및 임신 합병증을 포함하나 이에 제한되지 않는 상태로부터 유발될 수 있다.
혈전색전성 장애는 아테롬성동맥경화증을 앓는 환자와 빈번하게 연관된다. 아테롬성동맥경화증에 대한 위험 인자는 남성 성별, 연령, 고혈압, 지질 장애, 및 당뇨병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아테롬성동맥경화증에 대한 위험 인자는 동시에 아테롬성동맥경화증의 합병증, 즉 혈전색전성 장애에 대한 위험 인자이다.
유사하게, 심방 세동은 혈전색전성 장애와 빈번하게 연관된다. 심방 세동 및 속발성 혈전색전성 장애에 대한 위험 인자는 심혈관 질환, 류마티스성 심장 질환, 비류마티스성 승모판 질환, 고혈압 심혈관 질환, 만성 폐 질환, 및 다양한 기타 심장 이상 뿐만 아니라 갑상선중독증을 포함한다.
당뇨병은 아테롬성동맥경화증 및 혈전색전성 장애와 빈번하게 연관된다. 보다 통상적인 제2형에 대한 위험 인자는 가족력, 비만, 신체적 비활동성, 인종/민족, 이전의 공복 글루코스 장애 또는 글루코스 내성 검사 장애, 임신성 당뇨병 또는 "거대아" 출산의 이력, 고혈압, 저 HDL 콜레스테롤, 및 다낭성 난소 증후군을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
혈전증은 다양한 종양 유형, 예를 들어 췌장암, 유방암, 뇌 종양, 폐암, 난소암, 전립선암, 위장 악성종양, 및 호지킨 또는 비-호지킨 림프종과 연관되어 있다. 최근의 연구는 혈전증 환자에서 암의 빈도가 일반적 인구에서 특정한 암 유형의 빈도를 반영함을 시사한다. (문헌 [Levitan, N. et al., Medicine (Baltimore), 78(5):285-291 (1999); Levine M. et al., N. Engl. J. Med., 334(11):677-681 (1996); Blom, J.W. et al., JAMA, 293(6):715-722 (2005)]). 따라서, 혈전증과 연관된 가장 흔한 암은 남성에서 전립선암, 결장직장암, 뇌암, 및 폐암이고, 여성에서 유방암, 난소암, 및 폐암이다. 암 환자에서의 정맥 혈전색전증 (VTE) 관찰 비율은 유의하다. 상이한 종양 유형 사이의 다양한 VTE 비율은 환자 집단의 선택과 관련될 가능성이 높다. 혈전증 위험이 있는 암 환자는 임의의 또는 모든 하기의 위험 인자를 보유할 수 있다: (i) 암의 병기 (즉, 전이의 존재), (ii) 중심 정맥 카테터의 존재, (iii) 수술 및 화학요법을 비롯한 항암 요법, 및 (iv) 호르몬 및 항혈관신생 약물. 따라서, 진행성 종양을 가진 환자에게 헤파린 또는 저분자량 헤파린을 투여하는 것은 혈전색전성 장애를 예방하는 통상적인 임상 행위이다. 수많은 저분자량 헤파린 제제가 이들 적응증에 대해 FDA에 의해 승인받았다.
본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 하나 이상의 치료적 또는 생물학적 활성제를 함유하고 환자에 투여하는데 적합한 임의의 조성물을 의미한다. 임의의 이러한 제제는 당업계에 널리 공지되고 용인되는 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Gennaro, A.R., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Mack Publishing Co., Easton, Pa. (2000)]을 참조한다.
본 발명은 대상체에게 PAR4에 결합하고 PAR4 절단 및/또는 신호전달을 억제하는 화합물 (본원에서 "PAR4 길항제" 또는 "치료 화합물"로 지칭함)을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용의 화합물은 정제, 캡슐 (이들 각각은 지속 방출 제제 또는 지연 방출 제제를 포함함), 환제, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액, 시럽 및 에멀젼과 같은 경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 이들은 또한 정맥내 (볼루스 또는 주입), 복강내, 피하 또는 근육내 형태로 투여될 수 있고, 사용되는 모든 투여 형태는 제약 업계의 숙련자에게 널리 공지되어 있다. 이들은 단독으로 투여될 수도 있지만, 일반적으로는 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실무를 기초로 선택된 제약 담체와 함께 투여될 것이다.
PAR4 길항제의 바람직한 용량은 생물학적으로 활성인 용량이다. 생물학적으로 활성인 용량은 PAR4의 절단 및/또는 신호전달을 억제하고 항혈전 효과를 가질 용량이다. 바람직하게는, PAR4 길항제는 PAR4의 활성을 비처리 대조군 수준보다 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% 만큼, 또는 100%를 초과하여 감소시키는 능력을 갖는다. 혈소판에서 PAR4의 수준은, 예를 들어, 수용체 결합 검정, 혈소판 응집, 혈소판 활성화 검정 (예를 들어, FACS에 의한 p-셀렉틴 발현), PAR4 절단 감수성 항체를 사용한 웨스턴 블롯 또는 ELISA 분석을 포함하는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 측정된다. 대안적으로, PAR4의 생물학적 활성은 PAR4에 의해 도출되는 세포 신호전달을 평가하는 것에 의해 측정된다 (예를 들어, 칼슘 동원 또는 다른 제2 메신저 검정).
일부 실시양태에서, PAR4 화합물의 치료 유효량은 바람직하게는 약 100 mg/kg 미만, 50 mg/kg, 10 mg/kg, 5 mg/kg, 1 mg/kg 또는 1 mg/kg 미만이다. 보다 바람직한 실시양태에서, PAR4 화합물의 치료 유효량은 5 mg/kg 미만이다. 가장 바람직한 실시양태에서, PAR4 화합물의 치료 유효량은 1 mg/kg 미만이다. 당업자가 인식하는 바와 같이, 유효 용량은 투여 경로 및 부형제 용법에 따라 달라진다.
본 발명의 화합물은 적합한 비강내 비히클의 국소 사용을 통해 비강내 형태로, 또는 경피 피부 패치를 사용하여 경피 경로를 통해 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되는 경우에, 투여량 투여는 물론 투여 요법 전반에 걸쳐 간헐적이기보다는 연속적일 것이다.
전형적으로 화합물은, 의도된 투여 형태, 즉 경구 정제, 캡슐, 엘릭시르, 시럽 등에 대해 적합하게 선택되고 통상의 제약 실무에 부합하는, 적합한 제약 희석제, 부형제 또는 담체 (본원에서는 총괄하여 제약 담체로서 지칭함)와 혼합되어 투여된다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로의 경구 투여의 경우에, 활성 약물 성분을 경구용 비독성의 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 락토스, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨 등과 조합할 수 있으며; 액체 형태로의 경구 투여의 경우에, 경구 약물 성분을 임의의 경구용 비독성의 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합할 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물 내로 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트, 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여 형태에서 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 비제한적으로 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 표적화가능한 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드-폴리리신을 포함할 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는데 유용한 일종의 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아실레이트, 및 히드로겔의 가교결합 또는 양친매성 블록 공중합체와 커플링될 수 있다.
투여에 적합한 투여 형태 (제약 조성물)는 투여 단위당 약 1 mg 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 제약 조성물에서, 활성 성분은 통상적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5-95 중량%의 양으로 존재할 것이다.
젤라틴 캡슐은 활성 성분 및 분말화된 담체, 예컨대 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 등을 함유할 수 있다. 유사한 희석제를 사용하여 압축 정제를 제조할 수 있다. 정제 및 캡슐 둘 다를 지속 방출 제품으로서 제조하여, 소정 기간에 걸친 의약의 연속 방출을 제공할 수 있다. 압축 정제는, 임의의 불쾌한 맛을 차폐하고 대기로부터 정제를 보호하기 위해 당 코팅 또는 필름 코팅되거나, 또는 위장관에서의 선택적인 붕해를 위해 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 환자 순응도를 증가시키기 위해 착색제 또는 향미제를 함유할 수 있다.
일반적으로, 물, 적합한 오일, 염수, 수성 덱스트로스 (글루코스) 및 관련된 당 용액, 및 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 비경구 용액에 적합한 담체이다. 비경구 투여용 용액은 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정화제, 및 필요할 경우에, 완충 물질을 함유할 수 있다. 항산화제, 예컨대 중아황산나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산이 단독으로 또는 조합물로 적합한 안정화제이다. 시트르산 및 그의 염 및 나트륨 EDTA가 또한 사용된다. 또한, 비경구 용액은 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올을 함유할 수 있다.
적합한 제약 담체는 이 분야의 표준 참고 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물의 투여를 위한 대표적인 유용한 제약 투여 형태는 하기와 같이 예시될 수 있다:
캡슐
표준 2-피스 경질 젤라틴 캡슐에 각각 100 mg의 분말화된 활성 성분, 150 mg의 락토스, 50 mg의 셀룰로스 및 6 mg의 스테아르산마그네슘을 충전시킴으로써 다수의 단위 캡슐을 제조할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐
식용 오일, 예컨대 대두 오일, 목화씨 오일 또는 올리브 오일 중 활성 성분의 혼합물을 제조하고, 정변위 펌프에 의해 젤라틴 내에 주입하여 100 mg의 활성 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 제조할 수 있다. 상기 캡슐은 세척하고 건조시켜야 한다.
정제
정제를 통상의 절차에 따라 투여 단위가 100 mg의 활성 성분, 0.2 mg의 콜로이드성 이산화규소, 5 mg의 스테아르산마그네슘, 275 mg의 미세결정질 셀룰로스, 11 mg의 전분 및 98.8 mg의 락토스이도록 제조할 수 있다. 적절한 코팅을 적용하여 기호성을 증가시키거나 또는 흡수를 지연시킬 수 있다.
분산액
당업자에게 공지된 방법에 의해 경구 투여용 스프레이 건조 분산액을 제조할 수 있다.
주사제
1.5 중량%의 활성 성분을 10 부피%의 프로필렌 글리콜 및 물 중에서 교반함으로써 주사에 의한 투여에 적합한 비경구 조성물을 제조할 수 있다. 이 용액은 염화나트륨으로 등장성으로 만들고 멸균해야 한다.
현탁액
수성 현탁액은 경구 투여용으로 각 5 mL가 100 mg의 미분된 활성 성분, 200 mg의 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 5 mg의 벤조산나트륨, 1.0 g의 소르비톨 용액, U.S.P. 및 0.025 mL의 바닐린을 함유하도록 제조할 수 있다.
2종 이상의 상기 제2 치료제를 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE 또는 IF의 화합물, 바람직하게는 실시예 중 하나로부터 선택된 화합물과 함께 투여하는 경우에 일반적으로 전형적인 1일 투여량 및 전형적인 투여 형태 내의 각 성분의 양은, 조합물로 투여될 때 치료제의 추가적 또는 상승작용 효과의 고려하면, 단독으로 투여될 때의 작용제의 통상의 투여량에 비해 감소될 수 있다.
특히 단일 투여 단위로 제공되는 경우에, 조합된 활성 성분 사이의 화학적 상호작용에 대한 가능성이 존재한다. 이러한 이유로, 실시예의 화합물 및 제2 치료제가 단일 투여 단위로 조합되는 경우에, 이들은 활성 성분이 단일 투여 단위로 조합됨에도 불구하고, 활성 성분 간의 물리적 접촉을 최소화 (즉, 감소)시키도록 제제화된다. 예를 들어, 하나의 활성 성분을 장용 코팅할 수 있다. 활성 성분 중 하나를 장용 코팅함으로써, 조합된 활성 성분 사이의 접촉을 최소화하는 것이 가능할 뿐만 아니라, 이들 성분 중 하나는 위에서 방출되지 않고 오히려 장에서 방출되도록 위장관에서 이들 성분 중 하나의 방출을 제어하는 것이 가능하다. 활성 성분 중 하나는 또한, 위장관 전반에 걸쳐 지속 방출을 달성하고 또한 조합된 활성 성분 간의 물리적 접촉을 최소화하도록 작용하는 물질로 코팅될 수 있다. 또한, 지속-방출 성분을 이 성분의 방출이 장에서만 일어나도록 추가로 장용 코팅할 수 있다. 또 다른 접근법은, 하나의 성분은 지속 방출 및/또는 장 방출 중합체로 코팅하고, 다른 성분은 또한 저점도 등급의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)와 같은 중합체 또는 당업계에 공지된 다른 적절한 물질로 코팅하여, 활성 성분을 추가로 분리하는 조합 생성물의 제제화를 수반할 것이다. 중합체 코팅은 다른 성분과의 상호작용에 대한 추가의 장벽을 형성하는 기능을 한다.
단일 투여 형태로 투여하든지, 또는 개별 형태로 그러나 동일한 방식으로 동시에 투여하든지에 관계없이, 본 발명의 조합 생성물의 성분 사이의 접촉을 최소화시키는 이들 방법 뿐만 아니라 다른 방법은 본 개시내용을 숙지한 당업자에게 용이하게 분명할 것이다.
또한, 본원에 개시된 특정 화합물은 다른 화합물의 대사물로서 유용할 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 화합물은 실질적으로 순수한 화합물로서 유용할 수 있고, 또한 이어서 제약 조성물에 혼입될 수 있거나, 또는 상기 화합물의 전구약물의 투여 후에 생성되는 대사물로서 유용할 수 있다. 한 실시양태에서, 화합물은 본원에 기재된 장애를 치료하는데 유용하게 됨으로써 대사물로서 유용할 수 있다.
본 발명의 PAR4 길항제의 활성은 다양한 시험관내 검정으로 측정할 수 있다. 예시적인 검정을 이하의 실시예에 나타낸다.
FLIPR 검정은 본 발명의 PAR4 길항제의 활성을 측정하기 위한 예시적인 시험관내 검정이다. 본 검정에서, 세포내 칼슘 동원은 PAR4 발현 세포에서 PAR4 효능제에 의해 유도되고, 칼슘 동원은 모니터링된다. 예를 들어, 실시예 A를 참조한다.
AYPGKF는 공지된 PAR4 효능제이다. 대안적인 PAR4 효능제는 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2이다. 하기 실시예 B에 나타난 바와 같이, H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2는 FLIPR 검정에서 PAR4 효능제인 것으로 확인되었다. AYPGKF 대 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2를 사용하여 ~180 화합물의 IC50 값을 병렬 비교하였다. 그 결과 2가지 검정 사이에 강력한 상관관계가 입증되었다. 추가로, H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2는 AYPGKF에 비해 개선된 효능제 활성을 가지며, FLIPR 검정에서 EC50이 AYPGKF에 대한 EC50보다 10 배 더 낮다. H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2는 당업자에게 널리 공지되어 있는 방법을 사용하여 합성할 수 있다.
FLIPR 검정은 또한 PAR1 및 PAR4를 둘 다 발현하는 세포주에서 효능제 활성 또는 PAR1 길항제 활성을 시험하기 위한 카운터스크린으로서 사용될 수 있다. PAR1 길항제 활성은 PAR1 효능제 펩티드 SFLLRN 또는 다른 PAR1 효능제 펩티드에 의해 유도되는 칼슘 동원을 억제하는 화합물의 능력에 의해 시험될 수 있다.
본 발명의 화합물은 실시예 C에 나타낸 바와 같이, 감마-트롬빈에 의해 유발된 혈소판 응집을 억제하는 그의 능력에 대해 시험관내에서 시험될 수 있다. PAR1과 더 이상 상호작용하지 않는 알파-트롬빈의 단백질분해 산물인 감마-트롬빈은, PAR4를 선택적으로 절단하고 활성화시킨다 (문헌 [Soslau, G. et al., "Unique pathway of thrombin-induced platelet aggregation mediated by glycoprotein Ib", J. Biol. Chem., 276:21173-21183 (2001)]). 혈소판 응집은 96-웰 마이크로플레이트 응집 검정 포맷으로 또는 표준 혈소판 응집측정기를 사용하여 모니터링할 수 있다. 또한, PAR4 효능제 펩티드, PAR1 효능제 펩티드, ADP, 또는 트롬복산 유사체 U46619에 의해 유발되는 혈소판 응집을 억제하는 것에 대한 화합물의 선택성을 시험하기 위해 응집 검정을 사용할 수 있다.
실시예 D는 알파-트롬빈-유발된 혈소판 응집 검정이다. 알파-트롬빈은 PAR1 및 PAR4를 둘 다 활성화한다. 본 발명의 선택적인 PAR4 길항제, 즉 실시예 3 화합물의 혈소판 응집을 억제하는 능력은 표준 광학 응집측정기를 사용하여 측정하였다. 실시예 3 화합물에 의한 알파-트롬빈 유발된 혈소판 응집의 억제를 도 1a 및 1b에 나타낸다. 데이터는, 당업계 최초로, PAR4 길항제가 단독으로 혈소판 응집을 효과적으로 억제할 수 있음을 보여준다. PAR4 길항제에 의한 혈소판 억제의 정도는 PAR1 길항제에 대해 이전에 기재된 것과 적어도 필적한다.
실시예 E는 조직 인자-유발된 혈소판 응집 검정이다. 본 검정에서의 조건은 혈전 형성 동안의 생리학적 사건을 모방한다. 본 검정에서, 인간 PRP에서의 혈소판 응집은 조직 인자 및 CaCl2의 첨가에 의해 개시되었다. 외인성 응고 캐스케이드의 개시자인 조직 인자는 인간 아테롬성동맥경화판에서 매우 상승된다. 아테롬성동맥경화성 부위에서 혈액이 조직 인자에 노출되면 강력한 트롬빈 생성이 촉발되고, 폐쇄성 혈전의 형성이 유발된다.
혈전증을 예방하는데 있어서 본 발명의 PAR4 길항제의 효능은 또한 다양한 생체내 검정으로 측정할 수 있다. 항혈전제로서 본 발명의 PAR4 길항제의 유효성을 시험하기 위한 혈전증 및 지혈 모델을 제공할 수 있는 예시적인 포유동물은 기니 피그 및 영장류를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적절한 효능 모델은 전해질 손상-유발된 경동맥 혈전증, FeCl3-유발된 경동맥 혈전증 및 동정맥-단락 혈전증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 신장 출혈 시간, 신장부 출혈 시간 및 다른 출혈 시간 측정 모델을 사용하여 본 발명에 기재된 항혈전제의 출혈 위험성을 평가할 수 있다. 실시예 G는 시노몰구스 원숭이에서 동맥 혈전증의 생체내 모델을 기재한다. 본 발명의 화합물은 이 모델에서 경동맥의 전해질 손상에 의해 유발된 혈전 형성을 억제하는 능력에 대해 시험될 수 있다. 이 모델에서 효능의 입증은 혈전색전성 질환의 치료를 위한 본 발명의 PAR4 길항제의 유용성을 지지한다.
검정
물질
1) PAR1 및 PAR4 효능제 펩티드
SFFLRR은 공지된 고 친화도 PAR1 선택적 효능제 펩티드이다. (참조: 문헌 [Seiler, S.M., "Thrombin receptor antagonists", Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 22(3):223-232 (1996)]). PAR4 효능제 펩티드 AYPGKF 및 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2를 합성하였다. H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2는 FLIPR 검정 (EC50이 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2의 경우에 8 μM이고 AYPGKF의 경우에 60 μM임) 및 세척된 혈소판 응집 검정 (EC50가 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2의 경우에 0.9 μM이고 AYPGKF의 경우에 12 μM임)에서 AYPGKF보다 개선된 PAR4 효능제 활성을 나타내었다.
2) PAR4 발현 세포
인간 F2R23 cDNA 발현 벡터의 형질감염의 표준 방법 또는 아더시스 인크.(Athersys Inc.) (오하이오주 클리블랜드)의 RAGE 기술에 의해 PAR4를 안정적으로 발현하는 HEK293 세포를 생성하고, mRNA 발현의 PAR4 단백질 발현에 기초하여 선택하였다. 이들 세포는 FLIPR (형광측정 영상화 플레이트 판독기; 몰레큘라 디바이시스 코포레이션 (Molecular Devices Corp).)에 의해 PAR4 효능제 펩티드-유발된 세포내 칼슘 상승에 대한 기능적 반응이 입증되었다. 이들 세포는 내인성 PAR1을 발현하고, PAR1 효능제 펩티드에 의한 자극시 칼슘 신호를 도출할 수 있다. 세포를 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium; DMEM) (인비트로젠(Invitrogen), 캘리포니아주 칼스배드, 10%FBS, 1% PSG, 3 μg/ml 퓨로마이신 및 25 nM 메토트렉세이트)에서 37℃에서 5% CO2 하에 성장시켰다.
3) 혈소판 풍부 혈장 (PRP)의 제조
인간 혈액을 3.8% 시트르산나트륨 중에 혈액 9 ml당 1 ml의 비율로 수집하였다. 170 g에서 14 분 동안 원심분리하여 혈소판 풍부 혈장을 단리하였다.
4) 세척된 혈소판 (WP)의 제조
인간 혈액을 ACD (85 mM 시트르산삼나트륨, 78 mM 시트르산, 110 mM D-글루코스, pH 4.4) 중에 혈액 10 ml당 1.4 ml의 비율로 수집하였다. 170 g에서 14 분 동안 원심분리하여 PRP를 단리하고, 1300 g에서 6 분 동안 원심분리하여 혈소판을 추가로 펠릿화하였다. 혈소판을 1 mg/ml 소 혈청 알부민을 함유하는 10 ml ACD로 1회 세척하였다. 혈소판을 타이로드(Tyrode) 완충제 (137 mM NaCl, 2 mM KCl, 1.0 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 5 mM 글루코스, 20 mM HEPES pH 7.4) 중에 ~2.5X108/ml로 재현탁시켰다.
실시예 A
PAR4-발현 HEK293 세포에서의 FLIPR 검정
본 발명의 PAR4 길항제의 활성은 PAR4 발현 세포에서 플루오-4에 의한 FDSS6000 (하마마츠 포토닉스(Hamamatsu Photonics), 일본)을 사용하여 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2-유발된 세포내 칼슘 동원을 모니터링함으로써 시험하였다. 효능제 활성 및 PAR1 길항제 활성에 대한 카운터 스크린을 또한 수행하였다. 간략하게, HEK293 EBNA PAR4 클론 20664.1J 세포를 384 웰, 폴리-D-리신 코팅된 흑색의 투명 바닥 플레이트 (그라이너 바이오-원(Greiner Bio-One), 노스캐롤라이나주 먼로)에 실험 24 시간 전에 도포하였다. 세포를 20 μl 성장 배지에 20,000 세포/웰로 도포하고, 37℃에서 5% CO2 하에 밤새 인큐베이션하였다. 검정 시, 배지를 40 μl 1x 행크 완충 염수 용액 (HBSS) (10 mM HEPES 함유)으로 대체하고, 또한 효능제 측정을 위해 1X HBSS 완충제 중에 희석된 20 μl 시험 화합물을 다양한 농도로, 그리고 FDSS에 대해서는 0.67% DMSO 최종 농도로 첨가하였다. 이어서 세포를 30 분 동안 실온에서 인큐베이션한 다음, FDSS 상에서의 길항제 측정을 위해 20 μl의 효능제 펩티드를 첨가하였다. PAR4 길항제 스크린을 위한 효능제 펩티드 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2 또는 PAR1 카운터 스크린을 위한 SFFLRR은 검정에서 EC50에서의 반응을 보장하기 위해 정기적으로 시험되었다 (H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2의 경우에 ~2.5 μM 및 SFFLRR의 경우에 600 nM).
실시예 B
PAR4 효능제로서 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2의 확인
FLIPR 검정에서 PAR4 효능제로서 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2를 확인하기 위해, AYPGKF 대 H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2를 사용하여 ~180 화합물의 IC50 값을 병렬 비교하였다. 그 결과 2개의 검정 사이에 강력한 상관관계가 입증되었다 (스피어맨(Spearman)의 순위 상관 계수 rho= 0.7760, p<0.0001). HEK293 세포에서 FLIPR 검정의 관련성은 세척된 혈소판 검정에 대한 직접 검정 연결성에 의해 확인하였다. AYPGKF FLIPR 검정으로부터의 ~200 화합물의 IC50 값은 AYPGKF 세척된 혈소판 응집 검정으로부터의 그것과 강력하게 서로 관련되었다 (스피어맨의 순위 상관 계수 rho= 0.836, p<0.001). H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2를 사용한 FLIPR 및 세척된 혈소판 데이터를 비교하여 유사한 결과를 수득하였다.
실시예 C
감마 트롬빈 유발된 혈소판 응집 검정
본 발명의 화합물이 감마-트롬빈에 의해 유발된 혈소판 응집을 억제하는 능력은 96-웰 마이크로플레이트 응집 검정 포맷으로 시험하였다. 간략하게, PRP 또는 세척된 혈소판 현탁액 (100 μl)을 다양한 농도의 화합물과 함께 5 분 동안 실온에서 사전-인큐베이션하였다. 응집은 ~10-50 nM 감마 트롬빈 (헤마톨로직 테크놀로지스(Haematologic Technologies), 버몬트주 에섹스 정션)에 의해 개시되었고, 80% 혈소판 응집이 달성되기 까지 매일 적정하였다. 감마 트롬빈 샘플에 레플루단을 1 U/mL (버렉스(Berlex), 뉴저지주 몬트빌)로 첨가하여 잔여 알파-트롬빈 오염에 의해 유발되는 PAR1 활성화를 방지하였다. 이어서, 플레이트를 37℃ 몰레큘라 디바이시스 (캘리포니아주 서니베일) 스펙트라맥스(SPECTRAMAX)® 플러스 플레이트 판독기에 두었다. 플레이트를 405 nM에서의 1차 판독 전 10 초 동안, 그리고 각각의 판독 사이의 50 초 동안 (15분 까지) 혼합하였다. 데이터를 소프트맥스(SOFTMAX)® 4.71 소프트웨어로 수집하였다. 플레이트는 또한 비처리 대조 샘플을 포함하였고, 이를 ODmax로 하는 한편, 혈소판을 함유하지 않는 완충제는 ODmin으로 하였다. 혈소판 응집은 100% 응집 값에 대해 ODmin에서 ODmax를 차감하여 결정하였다. 실험 샘플에서, 관찰된 투과는 최소 값에서 차감한 다음 100% 응집 값과 비교하여 응집 백분율을 결정하였다. IC50 값은 엑셀 맞춤 소프트웨어를 사용하여 결정하였다.
응집 검정은 또한 PAR1의 경우에 SFFLRR, 콜라겐 수용체의 경우에 콜라겐 (크로노-로그(Chrono-Log, 팬실베니아주 하버타운), P2Y1 및 P2Y12의 경우에 ADP 및 트롬복산 수용체의 경우에 U46619 (케이만 케미칼(Cayman Chemical), 미시간주 앤 하버)를 사용함으로써 다른 혈소판 수용체에 대한 화합물의 선택성을 시험하는데 사용할 수 있었다.
실시예 D
알파-트롬빈 유발된 혈소판 응집 검정
PAR4 길항제의 알파-트롬빈에 의해 유발된 혈소판 응집을 억제하는 능력은 인간 세척된 혈소판을 사용하여 시험하였다. 실시예 3을 세척된 혈소판과 함께 20 분 동안 사전-인큐베이션하였다. 응집은 1000 rpm의 교반 속도에서 300 μl의 세척된 혈소판에 1.5 nM 알파-트롬빈 (헤마톨로직 테크놀로지스, 버몬트주 에섹스 정션)을 첨가하는 것에 의해 개시되었다. 혈소판 응집은 광학 응집측정기 (크로노-로그, 팬실베니아주 하버타운)를 사용하여 모니터링하였고, 6 분에서의 곡선하 면적 (AUC)을 측정하였다. 0% 억제로서 비히클 대조군을 사용하여 IC50을 계산하였다. 실시예 3에 의한 혈소판 응집의 억제에 대한 IC50은 5 nM (n=3)로 계산되었다 (도 1a 및 1b).
실시예 E
조직 인자-유발된 혈소판 응집 검정
PAR1 또는 PAR4 길항제가 내인성 트롬빈에 의해 유발된 혈소판 응집을 억제하는 능력은 조직 인자 기여 응집 검정에서 시험할 수 있다. 응집은 CaCl2 및 재조합 인간 조직 인자를 첨가하는 것에 의해 개시되었고, 이는 혈장에서 응고 경로의 활성화를 통해 트롬빈이 생성되게 한다. 항응고제, 예컨대 옥수수 트립신 억제제 (헤마톨로직 테크놀로지스, 버몬트주 에섹스 정션) 50 μg/ml 및 페파블록(PEFABLOC)® FG (센터켐(Centerchem), 코네티컷주 노워크)를 또한 샘플에 첨가하여 연구 기간 동안 피브린 응괴 형성을 방지하였다. 혈소판 응집은 광학 응집측정기 또는 임피던스 응집측정기를 비롯한 표준 기기를 사용하여 모니터링하였다.
실시예 F
하기 표는 FLIPR 검정 및 혈소판 응집 검정 (PRP 검정)에서 시험된 다양한 본 발명의 화합물을 사용하여 수득한 결과를 기재한다. 상기 나타낸 바와 같이, 시험관내 검정인 FLIPR 검정은 실시예 A에 기재된 바와 같이 시험된 화합물의 PAR4 길항제 활성을 측정하였다. 시험관내 검정인 PRP 검정은 실시예 C에 기재된 바와 같이 혈장 단백질 및 트롬빈 효능제의 존재 하에 시험된 화합물의 PAR4 길항제 검정을 측정하였다.
<표 1>
Figure 112014103236699-pct01184
Figure 112014103236699-pct01185
Figure 112014103236699-pct01186
Figure 112014103236699-pct01187
Figure 112014103236699-pct01188
Figure 112014103236699-pct01189
Figure 112014103236699-pct01190
Figure 112014103236699-pct01191
Figure 112014103236699-pct01192
Figure 112014103236699-pct01193
Figure 112014103236699-pct01194
<표 2>
Figure 112014103236699-pct01195
Figure 112014103236699-pct01196
Figure 112014103236699-pct01197
실시예 G
시노몰구스 원숭이 전해질 손상-유발된 경동맥 혈전증 모델
건강한 시노몰구스 원숭이를 연구에 사용하였다. 이러한 원숭이는 다른 약동학적 및 약역학적 연구로부터 퇴거시켰고, 적어도 4-주의 약효세척 기간을 가졌다.
연구일에, 화합물 또는 비히클을 경구로 실험 1 내지 2 시간 전에 투여하였다. 이어서, 기관내 관의 배치가 용이하도록 0.2 mg/kg 아트로핀, 5 mg/kg 텔라졸(TELAZOL)® (틸레타민/졸라제팜) 및 0.1 mg/kg 히드로모르폰을 근육내 투여하여 원숭이를 진정시켰다. 탈수를 방지하기 위해 유체 투여를 위한 정맥내 카테터를 좌측 요측피 정맥에 위치시켰다. 이어서 동물에 흡입 마취제, 이소플루란 (효과적이도록 1-5%) 및 산소를 투여하고, 환기시키고, 체온이 37℃로 유지되도록 온도 제어 가열 패드 상에 위치시켰다. 전신 마취를 흡입용 이소플루란 및 산소를 사용하는 외과적 수준으로 유지시켰다. 좌측 상완 동맥에 캐뉼러를 삽입하여 혈압 및 심박수를 기록하였다. 혈압 및 심박수를 모니터링하여 정상 활력 징후를 유지시켰다.
원숭이의 경동맥 동맥 혈전증 모델은 문헌 [Wong et al. (Wong, P.C. et al., "Nonpeptide factor Xa inhibitors: II. Antithrombotic evaluation in a rabbit model of electrically induced carotid artery thrombosis", J. Pharmacol. Exp. Ther., 295:212-218 (2002).)]에 기재되어 있는 바와 같은 토끼 동맥 혈전증 모델을 기초로 하였다. 혈전증은 외부 스테인레스 스틸 양극성 전극을 사용하여 경동맥을 5 분 동안 10 mA로 전기 자극하는 것에 의해 유발되었다. 경동맥 혈류는 적절한 크기의 트랜소닉(TRANSONIC)® 유량 프로브 및 트랜소닉® 혈관주변 유량계 (TS420 모델, 트랜소닉 시스템스 인크.(Transonic Systems Inc.), 뉴욕주 이타카)로 측정하였다. 90 분에 걸쳐 계속적으로 기록하여 혈전증-유발된 폐쇄를 모니터링하였다. 통합 경동맥 혈류는 유량-시간 곡선하 면적으로 측정하였다. 이는 전체 대조 경동맥 혈류의 퍼센트로 표현되며, 대조 혈류가 계속해서 90 분 동안 유지될 경우에 결과가 산출될 것이다. 또한, 손상된 동맥으로부터 혈전을 떼어내고, 칭량 페이퍼 상에 2회 블롯팅하여 잔류 유체를 제거하고, 칭량하였다. 도 1c는 시노몰구스 원숭이 전기-유발된 동맥 혈전 모델에서의 실시예 3에 의한 용량 반응 실험의 결과를 보여주며, PAR4 길항제의 생체내 항혈전 효능이 입증되었다.
개시된 본 출원의 실시양태가 상기 언급된 목적을 달성하는데 매우 적합하다는 것은 분명할 것이나, 당업자에 의해 다양한 변형 및 다른 실시양태가 구현될 수 있으며, 첨부된 특허청구범위는 모든 그러한 변형 및 실시양태를 포괄하며 이는 본 출원의 실질적인 취지 및 범위 내에 있다는 것을 이해할 것이다.

Claims (36)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112019112313735-pct01198

    상기 식에서,
    W는 O 또는 S이고;
    R0은 R1이고;
    Y는 S 또는 -CR8=CR9-이고;
    R1은 독립적으로
    H,
    할로,
    C1-C4 알킬,
    C2-C3 알케닐,
    C2-C3 알키닐,
    C3-C4 시클로알킬,
    C1-C4 알콕시,
    C1-C2 알콕시-C1-C2 알킬,
    테트라히드로푸란-2-일,
    C1-C4 알킬티오,
    C1-C4 알킬NH-,
    (C1-C4 알킬)2N-,
    1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬,
    할로-C3-C4 시클로알킬,
    할로-C1-C2 알콕시, 및
    할로-C1-C2 알킬티오
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 독립적으로
    H,
    할로,
    C1-C4 알킬,
    C1-C4 알콕시,
    할로-C1-C2 알킬,
    할로-C1-C2 알콕시,
    CN, 및
    OH
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    단 R1, R8 및 R9 중 적어도 1개는 H 이외의 것이고;
    R2는
    H,
    할로,
    C1-C4 알킬,
    C1-C4 알콕시, 및
    시아노
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X1은 CH, N 또는 CR10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X2, X3 및 X4는 독립적으로 CR3 또는 N으로부터 선택되고;
    R3은 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, 할로, OH, CN, OCF3, OCHF2, OCH2F, C1-C2-알콕시-C1-C2-알콕시, 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C3-알킬; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 벤질옥시; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나, 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 C3-C7 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
    Figure 112019112313735-pct01199
    는 1개 이상의 O, N 또는 S 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 고리이고;
    R6은 H, 할로, OCF3, OCHF2, OH, CN, NO2, NR11R12, COOH, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, C1-C4 알킬술포닐, S(=O)2NR11R12; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    R6은 B-D-이고, 여기서 D는
    단일 결합,
    -O-,
    -S-,
    Figure 112019112313735-pct01200
    ,
    Figure 112019112313735-pct01201
    ,
    할로 또는 OH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 기에 의해 치환된 C1-C4 알킬렌,
    C1-C4 알킬렌옥시,
    C1-C4 알킬렌티오,
    C1-C4 알킬렌옥시-C1-C4-알킬렌,
    C1-C4-알킬렌티오-C1-C4-알킬렌,
    -S-C1-C4-알킬렌,
    -O-C1-C4-알킬렌,
    C2-C6 알케닐렌
    으로부터 선택된 링커이고,
    B는
    할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, 시아노-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴,
    할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 5-6-원 헤테로아릴, 및 (CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴,
    탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 할로, 옥소; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 또는 6-원 헤테로아릴; NR13S(O)R14, NR13SO2R14; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴; OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, NR11R12, 시아노, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C4-알킬카르보닐, C6-C10 아릴카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴;
    불포화를 함유할 수 있고, 할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C6-C10 아릴, COOH, 옥소, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, NR11R12 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C3-C6 시클로알킬; 및
    불포화를 함유할 수 있고, O, N 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C6-C10 아릴, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C5-C11 스피로시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11 및 R12는 독립적으로, 각 경우에,
    H,
    C1-C4 알킬,
    할로-C1-C4-알킬,
    C2-C4 알케닐,
    C2-C4 알키닐,
    할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CR14R14)n 1-페닐,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-C3-C6-시클로알킬,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 내지 10-원-헤테로아릴,
    디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알킬카르보닐아미노-C1-C4-알킬,
    디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
    디-C1-C4-알킬아미노페닐,
    히드록시-C1-C4-알킬,
    시아노-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알콕시카르보닐,
    C1-C4-알킬카르보닐,
    페닐카르보닐,
    C1-C4-알콕시카르보닐아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
    디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
    아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
    4- 내지 10-원-헤테로시클릴-카르보닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    대안적으로, R11 및 R12는, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 할로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 탄소 원자, 및 N, NR13, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R13은 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬 및 -(CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14는 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬, 할로-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시카르보닐아미노, (C6-C10 아릴카르보닐아미노), (5- 내지 10-원 헤테로아릴카르보닐아미노); 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 H, 할로, 히드록실, 옥소, C1-C4 알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 및 할로-C1-C4-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 C6-C10 아릴 고리를 형성할 수 있고;
    R10은 C1-C4 알킬, 할로, C1-C4 알콕시, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n1은, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택되고;
    p는, 각 경우에, 0, 1 및 2로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    W가 O 또는 S이고;
    R0이 R1이고;
    Y가 S 또는 -CR8=CR9-이고;
    R1이 독립적으로
    H,
    할로,
    C1-C4 알킬,
    C2-C3 알케닐,
    C2-C3 알키닐,
    C3-C4 시클로알킬,
    C1-C4 알콕시,
    C1-C2 알콕시-C1-C2 알킬,
    테트라히드로푸란-2-일,
    C1-C4 알킬티오,
    1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬,
    할로-C3-C4 시클로알킬,
    할로-C1-C2 알콕시, 및
    할로-C1-C2 알킬티오
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8 및 R9가 독립적으로
    H,
    할로,
    C1-C4 알킬,
    C1-C4 알콕시,
    할로-C1-C2 알킬,
    할로-C1-C2 알콕시, 및
    OH
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    단 R1, R8 및 R9 중 적어도 1개가 H 이외의 것이고;
    R2가
    H,
    할로,
    C1-C4 알킬, 및
    C1-C4 알콕시
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X1이 CH, N 또는 CR10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X2, X3 및 X4가 독립적으로 CR3 또는 N으로부터 선택되고;
    R3이 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, 할로, OH, CN, OCF3, C1-C2-알콕시-C1-C2-알콕시, 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C3-알킬; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 벤질옥시; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나, 또는 R4 및 R5가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 C3-C7 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
    Figure 112019112313735-pct01202
    가 1개 이상의 O, N 또는 S 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 고리이고;
    R6이 H, 할로, OCF3, OCHF2, OH, CN, NO2, NR11R12, COOH, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, C1-C4 알킬술포닐; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    R6이 B-D-이고, 여기서 D가
    단일 결합,
    -O-,
    -S-,
    Figure 112019112313735-pct01203
    ,
    Figure 112019112313735-pct01204
    ,
    할로 또는 OH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 기에 의해 치환된 C1-C4 알킬렌,
    C1-C4 알킬렌옥시,
    C1-C4 알킬렌티오,
    C1-C4 알킬렌옥시-C1-C4-알킬렌,
    C1-C4-알킬렌티오-C1-C4-알킬렌,
    C2-C6 알케닐렌
    으로부터 선택된 링커이고,
    B가
    할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴,
    할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 5-6-원 헤테로아릴, 및 (CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴,
    탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 할로, 옥소; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 또는 6-원 헤테로아릴; NR13S(O)R14, NR13SO2R14; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴; OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, NR11R12, 시아노, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C4-알킬카르보닐, C6-C10 아릴카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴;
    불포화를 함유할 수 있고, 할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C6-C10 아릴, COOH, 옥소, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C3-C6 시클로알킬; 및
    불포화를 함유할 수 있고, O, N 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C6-C10 아릴, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C5-C11 스피로시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11 및 R12가 독립적으로, 각 경우에,
    H,
    C1-C4 알킬,
    할로-C1-C4-알킬,
    C2-C4 알케닐,
    C2-C4 알키닐,
    할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CR14R14)n 1-페닐,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-C3-C6-시클로알킬,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 내지 10-원-헤테로아릴,
    디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬,
    디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
    히드록시-C1-C4-알킬,
    시아노-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알콕시카르보닐,
    C1-C4-알킬카르보닐,
    페닐카르보닐,
    C1-C4-알콕시카르보닐아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
    디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
    아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
    4- 내지 10-원-헤테로시클릴-카르보닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    대안적으로, R11 및 R12가, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 할로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 탄소 원자, 및 N, NR13, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R13이 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬 및 -(CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14가 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬, 할로-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시카르보닐아미노, (C6-C10 아릴카르보닐아미노), (5- 내지 10-원 헤테로아릴카르보닐아미노); 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7이 H, 할로, 히드록실, 옥소, C1-C4 알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 및 할로-C1-C4-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10이 C1-C4 알킬, 할로, C1-C4 알콕시, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n1이, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택되고;
    p가, 각 경우에, 0, 1 및 2로부터 선택된 것인
    화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    W가 O 또는 S이고;
    R0이 R1이고;
    Y가 S 또는 -CR8=CR9-이고;
    R1이 독립적으로
    H,
    할로,
    C1-C4 알킬,
    C2-C3 알케닐,
    C2-C3 알키닐,
    C3-C4 시클로알킬,
    C1-C4 알콕시,
    C1-C4 알킬티오,
    1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬,
    할로-C3-C4 시클로알킬,
    할로-C1-C2 알콕시, 및
    할로-C1-C2 알킬티오
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8 및 R9가 독립적으로
    H,
    할로,
    C1-C4 알킬,
    C1-C4 알콕시,
    할로-C1-C2 알킬, 및
    할로-C1-C2 알콕시
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    단 R1, R8 및 R9 중 적어도 1개가 H 이외의 것이고;
    R2가
    H,
    할로, 및
    C1-C4 알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X1이 CH, N 또는 CR10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X2, X3 및 X4가 독립적으로 CR3 또는 N으로부터 선택되고;
    R3이 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, 할로, OH, CN, OCF3, C1-C2-알콕시-C1-C2-알콕시, 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C3-알킬; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나, 또는 R4 및 R5가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 C3-C7 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
    Figure 112019112313735-pct01205
    가 1개 이상의 O, N 또는 S 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 고리이고;
    R6이 H, 할로, OCF3, OCHF2, OH, CN, NO2, NR11R12, COOH, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    R6이 B-D-이고, 여기서 D가
    단일 결합,
    -O-,
    -S-,
    Figure 112019112313735-pct01206
    ,
    Figure 112019112313735-pct01207
    ,
    할로 또는 OH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 기에 의해 치환된 C1-C4 알킬렌,
    C1-C4 알킬렌옥시,
    C1-C4 알킬렌티오,
    C2-C6 알케닐렌
    으로부터 선택된 링커이고,
    B가
    할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴,
    할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 5-6-원 헤테로아릴, 및 (CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴,
    탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 할로, 옥소; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 또는 6-원 헤테로아릴; NR13S(O)R14, NR13SO2R14; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴; OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, NR11R12, 시아노, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C4-알킬카르보닐, C6-C10 아릴카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴;
    불포화를 함유할 수 있고, 할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C6-C10 아릴, COOH, 옥소, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C3-C6 시클로알킬; 및
    불포화를 함유할 수 있고, O, N 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C6-C10 아릴, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C5-C11 스피로시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11 및 R12가 독립적으로, 각 경우에,
    H,
    C1-C4 알킬,
    할로-C1-C4-알킬,
    C2-C4 알케닐,
    할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CR14R14)n 1-페닐,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-C3-C6-시클로알킬,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 내지 10-원-헤테로아릴,
    디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬,
    디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
    히드록시-C1-C4-알킬,
    시아노-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알콕시카르보닐,
    C1-C4-알킬카르보닐,
    페닐카르보닐,
    C1-C4-알콕시카르보닐아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
    디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
    아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
    4- 내지 10-원-헤테로시클릴-카르보닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    대안적으로, R11 및 R12가, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 할로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 탄소 원자, 및 N, NR13, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R13이 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬 및 -(CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14가 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬, 할로-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시카르보닐아미노, (C6-C10 아릴카르보닐아미노); 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7이 H, 할로, 히드록실, 옥소, C1-C4 알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C4-알킬, 및 C1-C4-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10이 C1-C4 알킬, 할로, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n1이, 각 경우에, 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;
    p가, 각 경우에, 0, 1 및 2로부터 선택된 것인
    화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    W가 O이고;
    R0이 R1이고;
    Y가 S 또는 -CR8=CR9-이고;
    R1이 독립적으로
    H,
    할로,
    C1-C4 알킬,
    C2-C3 알케닐,
    C2-C3 알키닐,
    C3-C4 시클로알킬,
    C1-C4 알콕시,
    C1-C4 알킬티오,
    1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬,
    할로-C3-C4 시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8 및 R9가 독립적으로
    H,
    할로,
    C1-C4 알킬,
    C1-C4 알콕시, 및
    할로-C1-C2 알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    단 R1, R8 및 R9 중 적어도 1개가 H 이외의 것이고;
    R2가
    H,
    할로, 및
    C1-C4 알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X1이 CH, N 또는 CR10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X2, X3 및 X4가 독립적으로 CR3으로부터 선택되고;
    R3이 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, 할로, OH, CN, OCF3, C1-C2-알콕시-C1-C2-알콕시, 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C3-알킬; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    Figure 112019112313735-pct01208
    가 1개 이상의 O, N 또는 S 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 고리이고;
    R6이 H, 할로, OCF3, OCHF2, OH, CN, NO2, NR11R12, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    R6이 B-D-이고, 여기서 D가
    단일 결합,
    -O-,
    -S-,
    Figure 112019112313735-pct01209
    ,
    Figure 112019112313735-pct01210
    ,
    할로 또는 OH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 기에 의해 치환된 C1-C4 알킬렌,
    C1-C4 알킬렌옥시,
    C2-C6 알케닐렌
    으로부터 선택된 링커이고,
    B가
    할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴,
    할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 5-6-원 헤테로아릴, 및 (CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴,
    탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 할로, 옥소; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 또는 6-원 헤테로아릴; NR13S(O)R14, NR13SO2R14; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴; OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, NR11R12, 시아노, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C4-알킬카르보닐, C6-C10 아릴카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴;
    불포화를 함유할 수 있고, 할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C6-C10 아릴, COOH, 옥소, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C3-C6 시클로알킬; 및
    불포화를 함유할 수 있고, O, N 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C6-C10 아릴, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C5-C11 스피로시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11 및 R12가 독립적으로, 각 경우에,
    H,
    C1-C4 알킬,
    할로-C1-C4-알킬,
    C2-C4 알케닐,
    할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CR14R14)n 1-페닐,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-C3-C6-시클로알킬,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 내지 10-원-헤테로아릴,
    디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬,
    디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
    히드록시-C1-C4-알킬,
    시아노-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알콕시카르보닐,
    C1-C4-알킬카르보닐,
    페닐카르보닐,
    C1-C4-알콕시카르보닐아미노-C1-C4-알킬카르보닐, 및
    디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬카르보닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    대안적으로, R11 및 R12가, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 할로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 탄소 원자, 및 N, NR13, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R13이 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬 및 -(CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14가 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬, 할로-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시카르보닐아미노; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7이 H, 할로, 히드록실, 옥소, C1-C4 알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10이 C1-C4 알킬, 할로, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n1이, 각 경우에, 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
    p가, 각 경우에, 0, 1 및 2로부터 선택된 것인
    화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    W가 O이고;
    R0이 R1이고;
    Y가 S 또는 -CR8=CR9-이고;
    R1이 독립적으로
    H,
    할로,
    C1-C4 알킬,
    C2-C3 알케닐,
    C2-C3 알키닐,
    C3-C4 시클로알킬,
    C1-C4 알콕시,
    C1-C4 알킬티오, 및
    1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8 및 R9가 독립적으로
    H,
    할로,
    C1-C4 알킬, 및
    할로-C1-C2 알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    단 R1, R8 및 R9 중 적어도 1개가 H 이외의 것이고;
    R2가
    H,
    할로, 및
    C1-C4 알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X1이 CH, N 또는 CR10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X2, X3 및 X4가 독립적으로 CR3으로부터 선택되고;
    R3이 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, 할로, OH, CN, OCF3, 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C3-알킬; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    Figure 112019112313735-pct01211
    가 1개 이상의 O, N 또는 S 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 고리이고;
    R6이 H, 할로, OCF3, OCHF2, OH, NR11R12, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    R6이 B-D-이고, 여기서 D가
    단일 결합,
    -O-,
    -S-,
    Figure 112019112313735-pct01212
    ,
    Figure 112019112313735-pct01213
    ,
    할로 또는 OH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 기에 의해 치환된 C1-C4 알킬렌,
    C2-C6 알케닐렌
    으로부터 선택된 링커이고,
    B가
    할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴,
    할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 5-6-원 헤테로아릴, 및 (CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴,
    탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 할로, 옥소; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 또는 6-원 헤테로아릴; NR13S(O)R14, NR13SO2R14; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴; OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, NR11R12, 시아노, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C4-알킬카르보닐, C6-C10 아릴카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴; 및
    불포화를 함유할 수 있고, 할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C6-C10 아릴, COOH, 옥소, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C3-C6 시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11 및 R12가 독립적으로, 각 경우에,
    H,
    C1-C4 알킬,
    할로-C1-C4-알킬,
    C2-C4 알케닐,
    할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CR14R14)n 1-페닐,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-C3-C6-시클로알킬,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 내지 10-원-헤테로아릴,
    디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬,
    디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
    히드록시-C1-C4-알킬,
    시아노-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알콕시카르보닐,
    C1-C4-알킬카르보닐, 및
    페닐카르보닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    대안적으로, R11 및 R12가, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 할로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 탄소 원자, 및 N, NR13, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R13이 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬 및 -(CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14가 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬, 할로-C1-C4-알킬; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7이 H, 할로, 옥소, C1-C4 알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10이 C1-C4 알킬, 할로, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n1이, 각 경우에, 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
    p가, 각 경우에, 0, 1 및 2로부터 선택된 것인
    화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    W가 O이고;
    R0이 R1이고;
    Y가 S 또는 -CR8=CR9-이고;
    R1이 독립적으로
    H,
    할로,
    C1-C4 알킬,
    C2-C3 알케닐,
    C1-C4 알콕시,
    C1-C4 알킬티오, 및
    1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8 및 R9가 독립적으로
    H,
    할로,
    C1-C4 알킬, 및
    할로-C1-C2 알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    단 R1, R8 및 R9 중 적어도 1개가 H 이외의 것이고;
    R2가
    H,
    할로, 및
    C1-C4 알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X1이 CH 또는 CR10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X2, X3 및 X4가 독립적으로 CR3으로부터 선택되고;
    R3이 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, 할로, OH, 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C3-알킬; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    Figure 112019112313735-pct01214
    가 1개 이상의 O, N 또는 S 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 고리이고;
    R6이 H, 할로, OH, NR11R12, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    R6이 B-D-이고, 여기서 D가
    단일 결합,
    -O-,
    Figure 112019112313735-pct01215
    ,
    Figure 112019112313735-pct01216
    ,
    할로 또는 OH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 기에 의해 치환된 C1-C4 알킬렌,
    C2-C6 알케닐렌
    으로부터 선택된 링커이고,
    B가
    할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴,
    할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 5-6-원 헤테로아릴, 및 (CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴,
    탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 할로, 옥소; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 또는 6-원 헤테로아릴; NR13S(O)R14, NR13SO2R14; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴; OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, NR11R12, 시아노, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C4-알킬카르보닐, C6-C10 아릴카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴; 및
    불포화를 함유할 수 있고, 할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C6-C10 아릴, COOH, 옥소, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C3-C6 시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11 및 R12가 독립적으로, 각 경우에,
    H,
    C1-C4 알킬,
    할로-C1-C4-알킬,
    C2-C4 알케닐,
    할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CR14R14)n 1-페닐,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-C3-C6-시클로알킬,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 내지 10-원-헤테로아릴,
    디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬,
    디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
    히드록시-C1-C4-알킬,
    시아노-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬, 및
    C1-C4-알콕시카르보닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    대안적으로, R11 및 R12가, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 할로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 탄소 원자, 및 N, NR13, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R13이 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬 및 -(CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14가 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7이 H, 할로, C1-C4 알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10이 C1-C4 알킬, 할로, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n1이, 각 경우에, 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
    p가, 각 경우에, 0, 1 및 2로부터 선택된 것인
    화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    W가 O이고;
    R0이 R1이고;
    Y가 S 또는 -CR8=CR9-이고;
    R1이 독립적으로
    H,
    할로,
    C1-C4 알킬,
    C1-C4 알콕시,
    C1-C4 알킬티오, 및
    1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8 및 R9가 독립적으로
    H,
    C1-C4 알킬, 및
    할로-C1-C2 알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    단 R1, R8 및 R9 중 적어도 1개가 H 이외의 것이고;
    R2가
    H, 및
    할로
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X1이 CH 또는 CR10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X2, X3 및 X4가 독립적으로 CR3으로부터 선택되고;
    R3이 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, 할로, 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C3-알킬; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    Figure 112019112313735-pct01217
    가 1개 이상의 O, N 또는 S 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 고리이고;
    R6이 H, 할로, NR11R12, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    R6이 B-D-이고, 여기서 D가
    단일 결합,
    -O-,
    Figure 112019112313735-pct01218
    ,
    할로 또는 OH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 기에 의해 치환된 C1-C4 알킬렌,
    C2-C6 알케닐렌
    으로부터 선택된 링커이고,
    B가
    할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴,
    할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 5-6-원 헤테로아릴, 및 (CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴,
    탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 할로, 옥소; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 또는 6-원 헤테로아릴; NR13S(O)R14, NR13SO2R14; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴; OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, NR11R12, 시아노, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C4-알킬카르보닐, C6-C10 아릴카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴; 및
    불포화를 함유할 수 있고, 할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C6-C10 아릴, COOH, 옥소, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C3-C6 시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11 및 R12가 독립적으로, 각 경우에,
    H,
    C1-C4 알킬,
    할로-C1-C4-알킬,
    C2-C4 알케닐,
    할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CR14R14)n 1-페닐,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-C3-C6-시클로알킬,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 내지 10-원-헤테로아릴,
    디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬,
    디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
    히드록시-C1-C4-알킬,
    시아노-C1-C4-알킬, 및
    C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    대안적으로, R11 및 R12가, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 할로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 탄소 원자, 및 N, NR13, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R13이 독립적으로, 각 경우에, H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14가 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7이 H, 할로, C1-C4 알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10이 C1-C4 알킬, 할로, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n1이, 각 경우에, 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
    p가, 각 경우에, 0, 1 및 2로부터 선택된 것인
    화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    W가 O이고;
    R0이 R1이고;
    Y가 S 또는 -CR8=CR9-이고;
    R1이 독립적으로
    H,
    C1-C4 알킬,
    C1-C4 알콕시,
    C1-C4 알킬티오, 및
    1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8 및 R9가 독립적으로
    H,
    C1-C4 알킬, 및
    할로-C1-C2 알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    단 R1, R8 및 R9 중 적어도 1개가 H 이외의 것이고;
    R2가 H이고;
    X1이 CH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X2, X3 및 X4가 독립적으로 CR3으로부터 선택되고;
    R3이 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로, 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C3-알킬; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    Figure 112019112313735-pct01219
    가 1개 이상의 O, N 또는 S 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 고리이고;
    R6이 H, 할로, NR11R12, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    R6이 B-D-이고, 여기서 D가
    단일 결합,
    -O-,
    Figure 112019112313735-pct01220
    , 및
    할로 또는 OH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 기에 의해 치환된 C1-C4 알킬렌
    으로부터 선택된 링커이고;
    B가
    할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴,
    할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 5-6-원 헤테로아릴, 및 (CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴,
    탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 할로, 옥소; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 또는 6-원 헤테로아릴; NR13S(O)R14, NR13SO2R14; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴; OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, NR11R12, 시아노, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C4-알킬카르보닐, C6-C10 아릴카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴; 및
    불포화를 함유할 수 있고, 할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C6-C10 아릴, COOH, 옥소, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C3-C6 시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11 및 R12가 독립적으로, 각 경우에,
    H,
    C1-C4 알킬,
    할로-C1-C4-알킬,
    C2-C4 알케닐,
    할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CR14R14)n 1-페닐,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-C3-C6-시클로알킬,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 내지 10-원-헤테로아릴,
    디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬,
    히드록시-C1-C4-알킬, 및
    시아노-C1-C4-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    대안적으로, R11 및 R12가, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 할로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 탄소 원자, 및 N, NR13, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R13이 독립적으로, 각 경우에, H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14가 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7이 H, 할로, C1-C4 알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n1이, 각 경우에, 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
    p가, 각 경우에, 0, 1 및 2로부터 선택된 것인
    화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    W가 O이고;
    R0이 R1이고;
    Y가 S 또는 -CR8=CR9-이고;
    R1이 독립적으로
    H,
    C1-C4 알콕시,
    C1-C4 알킬티오, 및
    1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8 및 R9가 독립적으로
    H,
    C1-C4 알킬, 및
    할로-C1-C2 알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    단 R1, R8 및 R9 중 적어도 1개가 H 이외의 것이고;
    R2가 H이고;
    X1이 CH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X2, X3 및 X4가 독립적으로 CR3으로부터 선택되고;
    R3이 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C3-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    Figure 112019112313735-pct01221
    가 1개 이상의 O, N 또는 S 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 고리이고;
    R6이 H, 할로, NR11R12, C1-C4 알콕시카르보닐; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    R6이 B-D-이고, 여기서 D가
    단일 결합,
    -O-,
    Figure 112019112313735-pct01222
    , 및
    할로 또는 OH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 기에 의해 치환된 C1-C4 알킬렌
    으로부터 선택된 링커이고;
    B가
    할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴,
    할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 5-6-원 헤테로아릴, 및 (CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴,
    탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 할로, 옥소; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 또는 6-원 헤테로아릴; NR13S(O)R14, NR13SO2R14; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴; OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, NR11R12, 시아노, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C4-알킬카르보닐, C6-C10 아릴카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴; 및
    불포화를 함유할 수 있고, 할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C6-C10 아릴, COOH, 옥소, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C3-C6 시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11 및 R12가 독립적으로, 각 경우에,
    H,
    C1-C4 알킬,
    할로-C1-C4-알킬,
    할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CR14R14)n 1-페닐,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-C3-C6-시클로알킬,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 내지 10-원-헤테로아릴,
    히드록시-C1-C4-알킬, 및
    시아노-C1-C4-알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    대안적으로, R11 및 R12가, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 할로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 탄소 원자를 함유하는 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R13이 독립적으로, 각 경우에, H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14가 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7이 H, 할로, C1-C4 알킬, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n1이, 각 경우에, 0, 1 또는 2로부터 선택된 것인
    화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    W가 O 또는 S이고;
    R0이 R1이고;
    Y가 S 또는 -CR8=CR9-이고;
    R1이 독립적으로
    H,
    할로,
    C1-C4 알킬,
    C2-C3 알케닐,
    C2-C3 알키닐,
    C3-C4 시클로알킬,
    C1-C4 알콕시,
    C1-C2 알콕시-C1-C2 알킬,
    테트라히드로푸란-2-일,
    C1-C4 알킬티오,
    1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬,
    할로-C3-C4 시클로알킬,
    할로-C1-C2 알콕시, 및
    할로-C1-C2 알킬티오
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8 및 R9가 독립적으로
    H,
    할로,
    C1-C4 알킬,
    C1-C4 알콕시,
    할로-C1-C2 알킬, 및
    할로-C1-C2 알콕시
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    단 R1, R8 및 R9 중 적어도 1개가 H 이외의 것이고;
    R2가
    H,
    할로,
    C1-C3 알킬, 및
    C1-C2 알콕시
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X1이 CH, N 또는 CR10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X2, X3 및 X4가 독립적으로 CR3 또는 N으로부터 선택되고;
    R3이 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, 할로, OH, CN, OCF3, C1-C2-알콕시-C1-C2-알콕시, 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C3-알킬; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 벤질옥시; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나, 또는 R4 및 R5가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 C3-C7 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
    Figure 112019112313735-pct01223
    가 1개 이상의 O, N 또는 S 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 고리이고;
    R6이 H, 할로, OCF3, OCHF2, OH, CN, NO2, NR11R12, COOH, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, C1-C4 알킬술포닐; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    R6이 B-D-이고, 여기서 D가
    단일 결합,
    -O-,
    -S-,
    Figure 112019112313735-pct01224
    ,
    Figure 112019112313735-pct01225
    ,
    할로 또는 OH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 기에 의해 치환된 C1-C4 알킬렌,
    C1-C4 알킬렌옥시,
    C1-C4 알킬렌티오,
    C1-C4 알킬렌옥시-C1-C4-알킬렌,
    C1-C4-알킬렌티오-C1-C4-알킬렌,
    C2-C6 알케닐렌
    으로부터 선택된 링커이고,
    B가
    할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴,
    할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 5-6-원 헤테로아릴, 및 (CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴,
    탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 할로, 옥소; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 또는 6-원 헤테로아릴; NR13S(O)R14, NR13SO2R14; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴; OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, NR11R12, 시아노, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C4-알킬카르보닐, C6-C10 아릴카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴;
    불포화를 함유할 수 있고, 할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C6-C10 아릴, COOH, 옥소, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C3-C6 시클로알킬; 및
    불포화를 함유할 수 있고, O, N 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C6-C10 아릴, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C5-C11 스피로시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11 및 R12가 독립적으로, 각 경우에,
    H,
    C1-C4 알킬,
    할로-C1-C4-알킬,
    C2-C4 알케닐,
    C2-C4 알키닐,
    할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CR14R14)n 1-페닐,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-C3-C6-시클로알킬,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 내지 10-원-헤테로아릴,
    디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬,
    디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
    히드록시-C1-C4-알킬,
    시아노-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알콕시카르보닐,
    C1-C4-알킬카르보닐,
    페닐카르보닐,
    C1-C4-알콕시카르보닐아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
    디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
    아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
    4- 내지 10-원-헤테로시클릴-카르보닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    대안적으로, R11 및 R12가, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 할로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 탄소 원자, 및 N, NR13, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R13이 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬 및 -(CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14가 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬, 할로-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시카르보닐아미노, (C6-C10 아릴카르보닐아미노), (5- 내지 10-원 헤테로아릴카르보닐아미노); 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7이 H, 할로, 히드록실, 옥소, C1-C4 알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 및 할로-C1-C4-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10이 C1-C4 알킬, 할로, C1-C4 알콕시, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n1이, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택되고;
    p가, 각 경우에, 0, 1 및 2로부터 선택된 것인
    화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    W가 O 또는 S이고;
    R0이 R1이고;
    Y가 S 또는 -CR8=CR9-이고;
    R1이 독립적으로
    H,
    할로,
    C1-C4 알킬,
    C2-C3 알케닐,
    C2-C3 알키닐,
    C3-C4 시클로알킬,
    C1-C4 알콕시,
    C1-C4 알킬티오,
    1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬,
    할로-C3-C4 시클로알킬,
    할로-C1-C2 알콕시, 및
    할로-C1-C2 알킬티오
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8 및 R9가 독립적으로
    H,
    할로,
    C1-C4 알킬,
    C1-C4 알콕시,
    할로-C1-C2 알킬, 및
    할로-C1-C2 알콕시
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    단 R1, R8 및 R9 중 적어도 1개가 H 이외의 것이고;
    R2가
    H,
    플루오로,
    클로로, 및
    CH3
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X1이 CH, N 또는 CR10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X2, X3 및 X4가 독립적으로 CR3 또는 N으로부터 선택되고;
    R3이 H, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬티오, 할로, OH, CN, OCF3, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C3-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5가 독립적으로 H 및 C1-C3 알킬로부터 선택되거나, 또는 R4 및 R5가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성할 수 있고;
    Figure 112019112313735-pct01226
    가 1개 이상의 O, N 또는 S 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 고리이고;
    R6이 H, 할로, OCF3, OCHF2, OH, CN, NO2, NR11R12, COOH, C1-C4 알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12; 및 할로, CF3, OCF3, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노페닐-C1-C4-알킬, (디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬)-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노, C3-C6-시클로알킬, 및 C1-C4 알킬티오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 기에 의해 치환된 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    R6이 B-D-이고, 여기서 D가
    단일 결합,
    -O-,
    -S-,
    Figure 112019112313735-pct01227
    ,
    Figure 112019112313735-pct01228
    ,
    할로 또는 OH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 기에 의해 치환된 C1-C4 알킬렌,
    C1-C4 알킬렌옥시,
    C1-C4 알킬렌티오,
    C2-C6 알케닐렌
    으로부터 선택된 링커이고,
    B가
    할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 및 5-6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴,
    할로, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 니트로, NR11R12, OH, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, NR13S(O)R14, NR13SO2R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14, 5-6-원 헤테로아릴, 및 (CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴,
    탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고, 할로, 옥소; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 또는 6-원 헤테로아릴; NR13S(O)R14, NR13SO2R14; 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴; OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시, 할로-C1-C4 알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, NR11R12, 시아노, C1-C4 알킬, 할로-C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6 시클로알킬-C1-C4-알킬카르보닐, C6-C10 아릴카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐옥시-C1-C4-알킬, COOR14, SO2R14, (C=O)NR11R12, SO2NR11R12, N(R13)(C=O)NR11R12, N(R13)(C=O)OR14, N(R13)(C=O)R14, O(C=O)NR11R12, O(C=O)OR14, O(C=O)R14, (C=O)OR14; 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, CF3, OCF3, 및 CF2CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴;
    불포화를 함유할 수 있고, 할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C6-C10 아릴, COOH, 옥소, C1-C4-알콕시카르보닐, (C=O)NR11R12, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C3-C6 시클로알킬; 및
    불포화를 함유할 수 있고, O, N 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, C6-C10 아릴, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C5-C11 스피로시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11 및 R12가 독립적으로, 각 경우에,
    H,
    C1-C4 알킬,
    할로-C1-C4-알킬,
    C2-C4 알케닐,
    할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CR14R14)n 1-페닐,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-C3-C6-시클로알킬,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-4- 내지 10-원-헤테로시클릴,
    할로, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 히드록시-C1-C4-알킬, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CHR13)n 1-5- 내지 10-원-헤테로아릴,
    디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬,
    디-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
    히드록시-C1-C4-알킬,
    시아노-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬,
    C1-C4-알콕시카르보닐,
    C1-C4-알킬카르보닐,
    페닐카르보닐,
    C1-C4-알콕시카르보닐아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
    디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
    아미노-C1-C4-알킬카르보닐,
    4- 내지 10-원-헤테로시클릴-카르보닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    대안적으로, R11 및 R12가, 동일한 질소에 부착되어 있는 경우에, 조합되어 할로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, OCH2F, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, 옥소, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 탄소 원자, 및 N, NR13, O 및 S(O)p로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R13이 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬 및 -(CH2)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14가 독립적으로, 각 경우에, H, C1-C6 알킬, 할로-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시카르보닐아미노, (C6-C10 아릴카르보닐아미노); 및 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 시클로프로필, CF3, OCF3, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, OH, OCHF2, 디-C1-C4-알킬아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 -(CH2)n 1페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7이 H, 할로, 히드록실, 옥소, C1-C4 알킬, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 1 내지 5개의 할로겐을 함유하는 할로-C1-C4-알킬, 및 C1-C4-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10이 C1-C4 알킬, 할로, 및 1 내지 5개의 할로겐을 함유하고 할로가 F 또는 Cl인 할로-C1-C2-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n1이, 각 경우에, 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;
    p가, 각 경우에, 0, 1 및 2로부터 선택된 것인
    화합물.
  12. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112019112313735-pct01281

    Figure 112019112313735-pct01282

    Figure 112019112313735-pct01283

    Figure 112019112313735-pct01284

    Figure 112019112313735-pct01285

    Figure 112019112313735-pct01286

    Figure 112019112313735-pct01287

    Figure 112019112313735-pct01288

    Figure 112019112313735-pct01289

    Figure 112019112313735-pct01290

    Figure 112019112313735-pct01291

    Figure 112019112313735-pct01292

    Figure 112019112313735-pct01293

    Figure 112019112313735-pct01294

    Figure 112019112313735-pct01295

    Figure 112019112313735-pct01296

    Figure 112019112313735-pct01297

    Figure 112019112313735-pct01298

    Figure 112019112313735-pct01299

    Figure 112019112313735-pct01300

    Figure 112019112313735-pct01301

    Figure 112019112313735-pct01302

    Figure 112019112313735-pct01303

    Figure 112019112313735-pct01304

    Figure 112019112313735-pct01305

    Figure 112019112313735-pct01306

    Figure 112019112313735-pct01307

    Figure 112019112313735-pct01308

    Figure 112019112313735-pct01309

    Figure 112019112313735-pct01310

    Figure 112019112313735-pct01311

    Figure 112019112313735-pct01312

    Figure 112019112313735-pct01313
  13. 제1항에 있어서,
    Y가 S 또는 -CH=CH-이고;
    R1이
    CH3,
    SCH3,
    OCH3,
    CH(CH3)F,
    C(CH3)F2, 및
    CF3
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X1이 CH 또는 N이고;
    X2 및 X4가 각각 CH이고;
    X3이 CR3이고, 여기서 R3이 OCH3, F 또는 Cl이고;
    5-원 헤테로아릴 고리
    Figure 112019112313735-pct01314
    가
    Figure 112019112313735-pct01315
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6이
    a)
    Figure 112019112313735-pct01241

    로 이루어진 군으로부터 선택된 페닐 또는 치환된 페닐,
    b)
    Figure 112019112313735-pct01242
    로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릴,
    c)
    Figure 112019112313735-pct01243
    로 이루어진 군으로부터 선택된 치환된 헤테로시클릴,
    d)
    Figure 112019112313735-pct01244
    로 이루어진 군으로부터 선택된 시클로알킬,
    e)
    Figure 112019112313735-pct01245
    인 헤테로아릴-C1-C3-알킬,
    f)
    Figure 112019112313735-pct01246
    로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴,
    g)
    Figure 112019112313735-pct01247
    로 이루어진 군으로부터 선택된 치환된 헤테로아릴,
    h) -CF3인 할로알킬,
    i) Br인 할로,
    j) -CH2OCH2CH2OCH3인 알콕시알콕시알킬,
    k) -CH2CH3 또는 CH3으로부터 선택된 알킬,
    l)
    Figure 112019112313735-pct01248
    로부터 선택된 아릴-C1-C3-알킬,
    m) H,
    n)
    Figure 112019112313735-pct01249

    로 이루어진 군으로부터 선택된 -NR11R12
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7이 H 또는 C1-C4 알킬로부터 선택된 것인, 화합물.
  14. 제1항에 있어서,
    Figure 112019112313735-pct01316
    가
    Figure 112019112313735-pct01317
    ;
    Figure 112019112313735-pct01318

    로 이루어진 군으로부터 선택된 치환된 페닐;
    Figure 112019112313735-pct01319
    로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴;
    Figure 112019112313735-pct01320

    로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릴; 및
    Figure 112019112313735-pct01321
    인 시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R7이 H 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    Figure 112019112313735-pct01322
    가
    Figure 112019112313735-pct01323
    이고, 여기서
    R1이 CH3이고;
    X1이 CH이고;
    R2가 H이고;
    R3이 OCH3이고;
    Figure 112019112313735-pct01324
    가
    Figure 112019112313735-pct01325
    이고;
    R6이
    a) 클로로, -CF3, 시아노, -OCH3, -OCF3, -SO2CH3 및 (C=O)N(CH3)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐;
    b) 플루오로, 클로로, -CH3 및 -OCH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 피리디닐 또는 피리미디닐; 및
    c) 플루오로, OH, -CH3 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7이 H 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8 및 R9가 각각 H인, 화합물.
  16. 제1항에 있어서,
    Figure 112019112313735-pct01326
    가
    Figure 112019112313735-pct01327
    이고, 여기서
    R1이 OCH3, -CHFCH3, 또는 -CF2CH3이고;
    R2가 H이고;
    X1이 CH이고;
    R3이 OCH3 또는 플루오로이고;
    Figure 112019112313735-pct01328
    가
    Figure 112019112313735-pct01329
    이고;
    R6이
    a) 플루오로, 클로로, -CH3, -CF3, OH, 시아노, -CH2CN, -OCH3, -OCF3, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -SO2CH3 및 (C=O)NR11R12 (여기서 NR11R12는
    Figure 112019112313735-pct01330

    로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 페닐;
    b) 플루오로, 클로로, -CH3 및 -OCH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 피리디닐 또는 피리미디닐;
    c) 플루오로, OH, -CH3 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라진; 및
    d) 플루오로, OH 및 NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 시클로헥실
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7이 H 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 화합물.
  17. 제1항에 있어서,
    Figure 112019112313735-pct01331
    ,
    Figure 112019112313735-pct01332
    ,
    Figure 112019112313735-pct01333
    ,
    Figure 112019112313735-pct01334
    ,
    Figure 112019112313735-pct01335
    ,
    Figure 112019112313735-pct01336
    ,
    Figure 112019112313735-pct01337
    ,
    Figure 112019112313735-pct01338
    ,
    Figure 112019112313735-pct01339
    ,
    Figure 112019112313735-pct01340
    ,
    Figure 112019112313735-pct01341
    ,
    Figure 112019112313735-pct01342
    ,
    Figure 112019112313735-pct01343
    ,
    Figure 112019112313735-pct01344
    ,
    Figure 112019112313735-pct01345

    로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제17항에 있어서, 화학식
    Figure 112019112313735-pct01346

    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 제17항에 있어서, 화학식
    Figure 112019112313735-pct01347

    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 제17항에 있어서, 화학식
    Figure 112019112313735-pct01348

    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  21. 제17항에 있어서, 화학식
    Figure 112019112313735-pct01349

    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 제17항에 있어서, 화학식
    Figure 112019112313735-pct01350

    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 제17항에 있어서, 화학식
    Figure 112019112313735-pct01351

    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 제17항에 있어서, 화학식
    Figure 112019112313735-pct01352

    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 제17항에 있어서, 화학식
    Figure 112019112313735-pct01353

    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  26. 제17항에 있어서, 화학식
    Figure 112019112313735-pct01354

    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  27. 제17항에 있어서, 화학식
    Figure 112019112313735-pct01355

    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  28. 제17항에 있어서, 화학식
    Figure 112019112313735-pct01356

    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  29. 제17항에 있어서, 화학식
    Figure 112019112313735-pct01357

    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  30. 제약상 허용되는 담체 및 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는, 혈전색전성 장애의 치료 또는 혈전색전성 장애의 1차 또는 2차 예방을 위한 제약 조성물이며, 여기서 혈전색전성 장애는 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애, 뇌혈관 혈전색전성 장애, 및 심방실 또는 말초 순환에서의 혈전색전성 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 제약 조성물.
  31. 혈전색전성 장애의 치료 또는 혈전색전성 장애의 1차 또는 2차 예방을 필요로 하는 환자에서의 혈전색전성 장애의 치료 또는 혈전색전성 장애의 1차 또는 2차 예방을 위한 의약의 제조를 위한 것이며, 여기서 혈전색전성 장애는 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애, 뇌혈관 혈전색전성 장애, 및 심방실 또는 말초 순환에서의 혈전색전성 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 치료 유효량의 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용 방법.
  32. 혈소판 응집의 억제 또는 방지를 필요로 하는 환자에서의 혈소판 응집의 억제 또는 방지를 위한 의약의 제조를 위한, 치료 유효량의 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 PAR4 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용 방법.
  33. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112019112313735-pct01358

    의 화합물.
  34. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112019112313735-pct01359

    의 화합물.
  35. 제약상 허용되는 담체 및 제33항 또는 제34항에 정의된 바와 같은 화합물을 포함하는, 혈전색전성 장애의 치료 또는 혈전색전성 장애의 1차 또는 2차 예방을 위한 제약 조성물이며, 여기서 혈전색전성 장애는 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애, 뇌혈관 혈전색전성 장애, 및 심방실 또는 말초 순환에서의 혈전색전성 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 제약 조성물.
  36. 혈전색전성 장애의 치료 또는 혈전색전성 장애의 1차 또는 2차 예방을 필요로 하는 환자에서의 혈전색전성 장애의 치료 또는 혈전색전성 장애의 1차 또는 2차 예방을 위한 의약의 제조를 위한 것이며, 여기서 혈전색전성 장애는 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애, 뇌혈관 혈전색전성 장애, 및 심방실 또는 말초 순환에서의 혈전색전성 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 치료 유효량의 제33항 또는 제34항에 정의된 바와 같은 화합물의 사용 방법.
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