CN113582910A - 一种以咔唑为原料的1-溴咔唑的合成方法 - Google Patents

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CN113582910A CN202110994838.7A CN202110994838A CN113582910A CN 113582910 A CN113582910 A CN 113582910A CN 202110994838 A CN202110994838 A CN 202110994838A CN 113582910 A CN113582910 A CN 113582910A
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Abstract

本发明公开了一种以咔唑为原料的1‑溴咔唑的合成方法，步骤包括：以咔唑为原料，与酰化试剂、催化剂、反应溶剂混合，进行酰基化反应，得到N‑H取代咔唑中间体；将步骤(1)所得咔唑中间体和反应溶剂组成反应体系，滴加锂化试剂进行锂代反应，反应完全滴加溴代试剂进行溴化反应，得到咔唑N取代1位溴代产物；(3)将步骤(2)所得咔唑N取代1位溴代产物经水解脱保护反应，得到1‑溴咔唑产品。本发明无需使用污染严重的含磷化合物，采用的原料咔唑易得且成本低，后处理操作简单、容易，后处理成本低，能够避免现有1‑溴咔唑的生产成本高、合成工艺流程复杂、三废多、污染重的问题，所得1‑溴咔唑的纯度在99.5％以上，具有较高的纯度，收率可达80％以上。

Description

一种以咔唑为原料的1-溴咔唑的合成方法
技术领域
本发明涉及咔唑类衍生物合成技术领域，特别是关于一种以咔唑为原料的1-溴咔唑的合成方法。
背景技术
咔唑类衍生物是一种具有大π共轭电子体系、强分子内电子转移特性、强空穴传输能力的氮杂环芳香化合物。咔唑类小分子和聚合物可作为有机电致发光器件的空穴传输材料，可提高器件寿命和发光效率。在众多咔唑类衍生物中，1-溴代咔唑因其较强的光敏化能力和较低熔点，是有机光电材料和医药的重要中间体，其衍生物已广泛应用于有机电致发光材料、空穴传输材料、医药、农药和染料等领域。目前，1-溴咔唑的合成方法主要分两大类，具体如下。
第一类：以含氮芳基溴化物为原料，经偶联反应、环化反应或氧化反应得到1-溴咔唑。
方法1：以2,6-二溴硝基苯为原料，与苯硼酸经Suzuki偶联反应得到3-溴-2-硝基-1,1’- 联苯，再与三苯基膦等经Cadogan反应得到1-溴咔唑，如下所示：
Figure BDA0003233613320000011
该方法需要使用亚磷酸三乙酯或三苯基膦等含磷化合物，污染严重、副产物不易控制、产品收率低、后处理提纯困难等缺陷。
方法2：以邻溴苯胺或邻溴苯肼为原料，与环己酮偶联反应，再经氧化脱氢得到1-溴咔唑，如下所示：
Figure BDA0003233613320000012
该方法中以邻溴苯肼为原料，合成成本很高、不具经济优势，且在氧化脱氢的环节所需氧化剂(例如DDQ等)也非常昂贵，氧化反应副产物不易除去、产品纯化难度很大。
方法3：以邻溴苯胺为原料，与邻溴碘苯经乌尔曼反应得到双(2-溴苯基)胺，再经钯催化C-H/C-Br分子内偶联关环反应的得到1-溴咔唑，如专利CN201710374924，如下所示。
Figure BDA0003233613320000021
该方法需要使用邻碘苯胺为原料，在偶联反应中使用钯催化剂和含磷配体、无机碱使用碳酸铯，在后处理过程中需要向DMF中加水析出固体，产生的废水处理成本较高，溶剂不易回收，合成成本高，反应流程复杂等。
第二类：以3,6-二叔丁基咔唑为原料，经溴化、脱叔丁基、碱处理和纯化得到1-溴咔唑，如专利CN201610774744，如下所示。
Figure BDA0003233613320000022
该方法以3,6-二叔丁基咔唑为原料合成1-溴咔唑，合成成本高，在脱叔丁基过程中需要当量的三氯化铝和溶剂量的异丙醇，大大增加了合成1-溴咔唑的合成成本，合成收率最高为74.4％，同时后处理提纯过程复杂、三废较多，不是具有环境友好型的合成方法。
综上所述，目前合成1-溴咔唑的合成方法，普遍存在生产成本高、合成工艺流程复杂、三废多、污染重的不足。咔唑的C3、C6位供电性最强，直接溴代易获得3-溴咔唑、3,6- 二溴咔唑和多溴代咔唑衍生物，咔唑选择性实现C1、C8位的溴代相对困难，目前还未有通过咔唑获得高收率1-溴咔唑的合成方法。
公开于该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以咔唑为原料的1-溴咔唑的合成方法，其能够解决现有1- 溴咔唑的生产成本高、合成工艺流程复杂、三废多、污染重、不利于工业化大批量生产的问题。
为实现上述目的，本发明提供了一种以咔唑为原料的1-溴咔唑的合成方法，以咔唑为原料，通过在N-H上引入保护基，经低温锂化、溴代反应获得N-H取代的1-溴咔唑，再经脱保护、纯化获得高收率的1-溴咔唑的合成方法。
该合成方法具体是：一种1-溴咔唑的合成方法，步骤包括：
(1)以咔唑为原料，与酰化试剂、催化剂、反应溶剂混合，进行酰基化反应，得到 N-H取代咔唑中间体，反应式如下：
Figure BDA0003233613320000031
(2)将步骤(1)所得咔唑中间体和反应溶剂组成反应体系，滴加锂化试剂进行锂代反应，反应完全滴加溴代试剂进行溴化反应，得到咔唑N取代1位溴代产物，反应式如下：
Figure BDA0003233613320000032
(3)将步骤(2)所得咔唑N取代1位溴代产物经水解脱保护反应，得到1-溴咔唑产品，反应式如下：
Figure BDA0003233613320000033
其中，上述反应式中，R＝烃基、CF3、Ph、OMe、OEt、OtBu、OBn、OiPr、OCH2Ph、 TMS中的任意一种；优选的，R＝CH3。
在本发明的一实施方式中，上述酰基化试剂为羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯、烯酮中的一种或多种；优选的，上述酰基化试剂为酸酐；最优选的，上述酰基化试剂为乙酸酐。
在本发明的一实施方式中，上述催化剂为浓硫酸、浓盐酸、乙酸/锌粉中的一种或多种；优选的，上述催化剂为浓硫酸。
在本发明的一实施方式中，上述酰基化反应中咔唑、酰化试剂与催化剂的摩尔比为 1:(1.05～1.50):(0.02～0.2)；优选的，上述酰基化反应中咔唑、酰化试剂与催化剂的摩尔比为 1:1.2:0.1。
在本发明的一实施方式中，步骤(1)中，反应溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿中的一种或多种。
在本发明的一实施方式中，步骤(1)中，上述酰基化反应的反应体系浓度为 0.5～1.5mol/L，优选为1.0mol/L。
在本发明的一实施方式中，步骤(2)中，上述N酰基取代咔唑、丁基锂试剂与溴代试剂的摩尔比为1:(1.00～1.10):(1.00～1.50)；优选的，上述N酰基取代咔唑、丁基锂试剂与溴代试剂的摩尔比为1:1.05:1.20。
在本发明的一实施方式中，步骤(2)中，上述反应溶剂为无水四氢呋喃、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、正己烷/四甲基乙二胺(TMEDA)、正己烷中的一种或多种。
在本发明的一实施方式中，步骤(2)中，上述锂化试剂选自正丁基锂、仲丁基锂、六甲基硅基氨基锂、二异丙基氨基锂、2,2,6,6-四甲基哌啶锂中的任意一种；优选的，上述锂类试剂为正丁基锂。
在本发明的一实施方式中，步骤(2)中，上述丁基锂试剂的浓度为0.8-2.5mol/L，优选为1.6mol/L。
在本发明的一实施方式中，步骤(2)中，上述锂代反应的反应浓度为0.5～1.8mol/L，优选为0.8mol/L。
在本发明的一实施方式中，步骤(2)中，上述锂化反应的反应时间为0.5～4h，优选为2h。
在本发明的一实施方式中，步骤(2)中，上述溴代试剂为溴素、1,3-二溴-5,5-甲基乙内酰脲(二溴海因，DBDMH)、1,2-二溴乙烷、三溴化吡啶、N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 中的一种或多种。
在本发明的一实施方式中，步骤(2)中，上述溴代反应的反应时间为2～6小时，优选为4小时。
在本发明的一实施方式中，步骤(2)中，上述锂化和溴代反应在低温下进行；优选的，上述低温环境的温度为-80～-30℃，优选为-55～-40℃。
在本发明的一实施方式中，步骤(3)中，上述水解脱保护反应在酸存在条件下进行；优选的，上述酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸中的一种或多种，最优选的，上述酸是3～9mol/L浓度的稀盐酸。
在本发明的一实施方式中，步骤(2)中，上述水解脱保护反应在加热条件下进行；优选的，上述加热条件为反应温度50～80℃。
在本发明的一实施方式中，步骤(3)中，上述水解脱保护反应后还进行后处理；优选的，上述后处理为浓缩结晶。
如下为一种具体以咔唑为原料的1-溴咔唑的合成方法，具体步骤包括：
(1)在惰性气体保护下，将咔唑、乙酸酐、催化剂等混溶于有机溶剂中，加热回流或低温反应，液相检测咔唑转化率达到99.5％以上停止反应。调节反应体系pH至中性，有机相水洗3次，减压蒸馏除去部分有机溶剂，低温冷却结晶、过滤，干燥得到N-酰基取代咔唑；其中，所述的催化剂为浓硫酸、浓盐酸或乙酸/锌粉，所述的咔唑酰基化反应中咔唑、酰基化试剂与催化剂的摩尔比为1:(1.05～1.50):(0.02～0.2)，所述的反应溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿，反应体系浓度为0.5～1.5mol/L；
(2)在惰性气体保护下，将N-酰基取代咔唑溶于有机溶剂中，在低温条件下滴加丁基锂试剂，滴定结束后逐步升温至室温反应。待反应完全后，将反应体系置于低温条件下滴加溴代反应试剂，滴加结束后逐步升温至室温，液相检测反应转化率达到99.5％以上停止反应；
(3)调节反应体系pH至酸性，加热搅拌，液相检测原料转化率在99.5％以上停止反应。反应结束后，冷却至室温，分液、有机相盐洗1次、水洗2次，减压浓缩，低温冷却结晶、过滤、干燥得到高纯度1-溴咔唑。
其中，上述丁基锂试剂为正丁基锂，上述丁基锂试剂的浓度为0.8、1.6、2.5mol/L，上述低温锂化的反应浓度为0.5～1.8mol/L，上述低温锂化反应的反应时间为0.5～4小时，上述低温溴代反应的溴代试剂为1,2-二溴乙烷、三溴化吡啶、二溴海因、N-溴代丁二酰亚胺，上述低温溴代反应的反应时间为2～6小时，上述低温锂代、溴代反应中的N酰基取代咔唑、丁基锂试剂与溴代试剂的摩尔比为1:(1.00～1.10):(1.00～1.50)，上述低温锂化和低温溴代反应温度为-80～-30℃，上述水解脱保护反应的中所用的酸为盐酸、硫酸、氢溴酸等，上述加热水解反应温度为50～80℃，上述浓缩结晶过程中回收溶剂与添加溶剂的体积比为 50～80％，上述惰性气体优选为氮气。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明以咔唑为原料，通过在N-H上引入保护基，经锂化、溴代反应获得N-H取代的1-溴咔唑，再经脱保护、纯化获得高收率的1-溴咔唑的合成方法，其无需使用污染严重的含磷化合物，采用的原料咔唑易得且成本低，后处理操作简单、容易，后处理成本低，能够避免现有1-溴咔唑的生产成本高、合成工艺流程复杂、三废多、污染重、不利于工业化大批量生产的问题，所得1-溴咔唑的纯度在99.5％以上，具有较高的纯度，收率可达80％以上。
附图说明
图1是根据本发明实施例1制备的1-溴咔唑的氢核磁共振谱图。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式进行详细描述，但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。
除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的元件或组成部分，而并未排除其它元件或其它组成部分。
实施例1：一种以咔唑为原料的1-溴咔唑的合成方法
步骤包括：(1)在氮气氛围保护下，将加入咔唑(99％，33.4g，0.2mol)、乙酸酐(98％， 25.0g，0.24mol)、浓硫酸(98％，2.0g，0.02mol)、1,2-二氯乙烷300mL加入到带有搅拌桨、球形冷凝管、温度计的四口反应瓶中，搅拌加热回流反应，期间取样用液相检测咔唑转化率达到99.5％以上停止反应；然后将反应体系用碳酸氢钠水溶液中和至中性，分液、有机相水洗3次，减压蒸馏除去230mL的1,2-二氯乙烷，低温冷却结晶、过滤、真空干燥得到类白色晶状固体N-乙酰基咔唑40.5g(M＝209.24，0.194mol)，其核磁共振氢谱1H NMR(600MHz,CDCl3)d＝2.87(s,3H),7.07-7.11(m,2H),7.16-7.21(m,2H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H)，核磁共振碳谱13C NMR(151MHz,CDCl3)d＝27.8,116.3,119.9,123.7,126.4,127.4,138.6,170.2，与文献报道一致；
(2)在氮气氛围保护下，将步骤(1)制备的N-乙酰基咔唑、无水四氢呋喃(含稳定剂BHT)250mL加入到带有搅拌桨、恒压滴液漏斗、温度计的四口反应瓶中，将体系温度降低到-50℃，通过恒压滴液漏斗滴加1.6mol/L的n-BuLi(132mL，0.21mol)正己烷溶液，滴加结束保温30分钟，升温至室温反应2小时；然后，将反应体系温度降低到-60℃，通过恒压滴液漏斗滴加1,2-二溴乙烷(45.0g，0.24mol)的四氢呋喃溶液50mL，滴加结束保温1小时，升温至室温反应4小时，液相检测反应转化率达到99.5％以上停止反应；
(3)向反应体系中滴加3mol/L的稀盐酸调节pH＝2～3，将体系温度加热到80℃搅拌进行水解脱保护反应，液相检测原料转化率在99.5％以上停止反应；停止反应冷却至室温，分液、有机相用氯化钠水溶液洗涤1次、水洗2次，减压浓缩回收360mL四氢呋喃/正己烷溶液，低温冷却结晶、过滤、干燥得到白色晶状固体1-溴咔唑45.1g(M＝246.1，0.183mol)。
上述反应的总反应式如下：
Figure BDA0003233613320000071
本实施例制备1-溴咔唑的总收率为91.6％，HPLC检测含量为99.5％，产物熔点为122.9～123.6℃，结合说明书附图1，其核磁共振氢谱1H NMR(600MHz,CDCl3)δ＝7.13(dd, J＝7.8,7.8Hz,1H),7.28(dd,J＝7.8,6.6Hz,1H),7.47(dd,J＝7.8,6.6Hz,1H),7.51(d,J＝7.8Hz, 1H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),8.02(d,J＝7.8Hz,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),8.25(bs,1H)；核磁共振碳谱13C NMR(151MHz,CDCl3)δ＝104.3,111.3,119.6,120.3,120.8,121.1,123.9,124.9, 126.8,128.2,138.3,139.3；与文献报道一致。
实施例2：一种以咔唑为原料的1-溴咔唑的合成方法
步骤包括：(1)在氮气氛围保护下，将加入咔唑(99％，33.4g，0.2mol)、乙酸酐(98％， 30.2g，0.30mol)、浓盐酸(36～38％，4.0g，0.04mol)、二氯甲烷390mL加入到带有搅拌桨、球形冷凝管、温度计的四口反应瓶中，搅拌加热回流反应，期间取样用液相检测咔唑转化率达到99.5％以上停止反应；然后，将反应体系用碳酸氢钠水溶液中和至中性，分液、有机相水洗3次，减压蒸馏除去320mL的二氯甲烷，低温冷却结晶、过滤、真空干燥得到类白色晶状固体N-乙酰基咔唑39.2g(0.187mol)；
(2)在氮气氛围保护下，将步骤(1)制备的N-乙酰基咔唑、无水2-甲基四氢呋喃300mL加入到带有搅拌桨、恒压滴液漏斗、温度计的四口反应瓶中，将体系温度降低到 -60℃，通过恒压滴液漏斗滴加2.5mol/L的n-BuLi(85mL，0.21mol)正己烷溶液，滴加结束保温1小时，升温至室温反应3小时；然后，将反应体系温度降低到-50℃，通过恒压滴液漏斗滴加1,2-二溴乙烷(45.0g，0.24mol)的2-甲基四氢呋喃溶液50mL，滴加结束保温 1小时，升温至室温反应6小时，液相检测反应转化率达到99.5％以上停止反应。
(3)向反应体系中滴加3mol/L的稀盐酸调节pH＝2～3，将体系温度加热到60℃搅拌进行水解脱保护反应，液相检测原料转化率在99.5％以上停止反应；停止反应冷却至室温，分液、有机相用氯化钠水溶液洗涤1次、水洗2次，减压浓缩回收320mL2-甲基四氢呋喃/正己烷溶液，低温冷却结晶、过滤、干燥得到白色晶状固体1-溴咔唑42.7g，含量≥99.8％，总收率为86.8％。
实施例3：一种以咔唑为原料的1-溴咔唑的合成方法
步骤包括：(1)在氮气氛围保护下，将加入咔唑(99％，33.4g，0.2mol)、乙酸酐(98％， 30.2g，0.30mol)、乙酸(99％，2.5g，0.04mol)/锌粉(99％，2.6g，0.04mol)、氯仿200mL 加入到带有搅拌桨、球形冷凝管、温度计的四口反应瓶中，搅拌加热回流反应，期间取样用液相检测咔唑转化率达到99.5％以上停止反应；然后，将反应体系用碳酸氢钠水溶液中和至中性，分液、有机相水洗3次，减压蒸馏除去150mL氯仿，低温冷却结晶、过滤、真空干燥得到类白色晶状固体N-乙酰基咔唑40.2g(0.192mol)；
(2)在氮气氛围保护下，将步骤(1)制备的N-乙酰基咔唑、无水2-甲基四氢呋喃300mL加入到带有搅拌桨、恒压滴液漏斗、温度计的四口反应瓶中，将体系温度降低到 -60℃，通过恒压滴液漏斗滴加0.8mol/L的n-BuLi(262mL，0.21mol)正己烷溶液，滴加结束保温30分钟，升温至室温反应3小时；然后，将反应体系温度降低到-50℃，通过恒压滴液漏斗滴加N-溴代丁二酰亚胺(99％，42.7g，0.24mol)的2-甲基四氢呋喃溶液100mL，滴加结束保温1小时，升温至室温反应5小时，液相检测反应转化率达到99.5％以上停止反应。
(3)向反应体系中滴加6mol/L的稀盐酸调节pH＝2～3，将体系温度加热到80℃搅拌进行水解脱保护反应，液相检测原料转化率在99.5％以上停止反应；停止反应冷却至室温，分液、有机相用氯化钠水溶液洗涤1次、水洗2次，活性炭脱色、硅胶压滤、减压浓缩回收550mL2-甲基四氢呋喃/正己烷溶液，低温冷却结晶、过滤、干燥得到白色晶状固体1- 溴咔唑43.4g，含量≥99.6％，总收率为88.2％。
实施例4：一种以咔唑为原料的1-溴咔唑的合成方法
步骤包括：(1)在氮气氛围保护下，将加入咔唑(99％，33.4g，0.2mol)、乙酸酐(98％， 25.0g，0.24mol)、浓硫酸(98％，2.0g，0.02mol)、氯仿200mL加入到带有搅拌桨、球形冷凝管、温度计的四口反应瓶中，搅拌加热回流反应，期间取样用液相检测咔唑转化率达到99.5％以上停止反应；然后，将反应体系用碳酸氢钠水溶液中和至中性，分液、有机相水洗3次，减压蒸馏除去130mL氯仿，低温冷却结晶、过滤、真空干燥得到类白色晶状固体N-乙酰基咔唑40.8g(0.195mol)；
(2)在氮气氛围保护下，将步骤(1)制备的N-乙酰基咔唑、无水甲基叔丁基醚300mL加入到带有搅拌桨、恒压滴液漏斗、温度计的四口反应瓶中，将体系温度降低到-60℃，通过恒压滴液漏斗滴加1.6mol/L的n-BuLi(135mL，0.22mol)正己烷溶液，滴加结束保温 30分钟，升温至室温反应1小时；然后，将反应体系温度降低到-80℃，通过恒压滴液漏斗滴加三溴吡啶(98％，96.0g，0.30mol)的甲基叔丁基醚溶液100mL，滴加结束保温1 小时，升温至室温反应6小时，液相检测反应转化率达到99.5％以上停止反应。
(3)向反应体系中滴加4mol/L的稀盐酸调节pH＝2～3，将体系温度加热到50℃搅拌进行水解脱保护反应，液相检测原料转化率在99.5％以上停止反应；停止反应冷却至室温，分液、有机相用氯化钠水溶液洗涤1次、水洗2次，减压浓缩回收250mL甲基叔丁基醚/ 正己烷溶液，低温冷却结晶、过滤、干燥得到白色晶状固体1-溴咔唑44.6g，含量≥99.5％，总收率为90.6％。
实施例5：一种以咔唑为原料的1-溴咔唑的合成方法
步骤包括：(1)在氮气氛围保护下，将加入咔唑(99％，33.4g，0.2mol)、乙酸酐(98％， 31.5g，0.30mol)、浓硫酸(98％，4.0g，0.04mol)、1,2-二氯乙烷200mL加入到带有搅拌桨、球形冷凝管、温度计的四口反应瓶中，搅拌加热回流反应，期间取样用液相检测咔唑转化率达到99.5％以上停止反应；然后，将反应体系用碳酸氢钠水溶液中和至中性，分液、有机相水洗3次，减压蒸馏除去120mL1,2-二氯乙烷，低温冷却结晶、过滤、真空干燥得到类白色晶状固体N-乙酰基咔唑40.3g(0.193mol)；
(2)在氮气氛围保护下，将步骤(1)制备的N-乙酰基咔唑、无水四氢呋喃(含稳定剂BHT)250mL加入到带有搅拌桨、恒压滴液漏斗、温度计的四口反应瓶中，将体系温度降低到-30℃，通过恒压滴液漏斗滴加1.6mol/L的n-BuLi(130mL，0.21mol)正己烷溶液，滴加结束保温30分钟，升温至室温反应2小时；然后，将反应体系温度降低到-30℃，通过恒压滴液漏斗滴加二溴海因(98％，29.0g，0.10mol)的无水四氢呋喃60mL，滴加结束保温1小时，升温至室温反应5小时，液相检测反应转化率达到99.5％以上停止反应。
(3)向反应体系中滴加6mol/L的稀盐酸调节pH＝2～3，将体系温度加热到60℃搅拌进行水解脱保护反应，液相检测原料转化率在99.5％以上停止反应；停止反应冷却至室温，分液、有机相用氯化钠水溶液洗涤1次、水洗2次，活性炭脱色、减压浓缩回收250mL四氢呋喃/正己烷溶液，低温冷却结晶、过滤、干燥得到白色晶状固体1-溴咔唑43.7g，含量≥99.7％，总收率为88.8％。
实施例6：一种以咔唑为原料的1-溴咔唑的合成方法
(1)在氮气氛围保护下，将加入咔唑(99％，33.4g，0.2mol)、乙酸酐(98％，25.0g，0.24mol)、浓硫酸(98％，2.0g，0.02mol)、氯仿200mL加入到带有搅拌桨、球形冷凝管、温度计的四口反应瓶中，搅拌加热回流反应，期间取样用液相检测咔唑转化率达到 99.5％以上停止反应；然后，将反应体系用碳酸氢钠水溶液中和至中性，分液、有机相水洗3次，减压蒸馏除去140mL氯仿，低温冷却结晶、过滤、真空干燥得到类白色晶状固体 N-乙酰基咔唑40.6g(0.194mol)；
(2)在氮气氛围保护下，将步骤(1)制备的N-乙酰基咔唑、正己烷400mL加入到带有搅拌桨、恒压滴液漏斗、温度计的四口反应瓶中，将体系温度降低到-40℃，通过恒压滴液漏斗滴加1.6mol/L的n-BuLi(130mL，0.21mol)正己烷溶液，滴加结束保温30分钟，升温至室温反应4小时；然后，将反应体系温度降低到-60℃，通过恒压滴液漏斗滴加1,2- 二溴乙烷(45.0g，0.24mol)的正己烷溶液100mL，滴加结束保温1小时，升温至室温反应12小时，液相检测反应转化率始终无法达到99.5％以上；
(3)向反应体系中滴加9mol/L的稀盐酸调节pH＝2～3，将体系温度加热到65℃搅拌进行水解脱保护反应，液相检测原料转化率在99.5％以上停止反应；停止反应冷却至室温，分液、有机相用氯化钠水溶液洗涤1次、水洗2次，活性炭脱色、减压浓缩回收430mL正己烷溶液，冷却结晶、过滤、干燥得到白色晶状固体1-溴咔唑38.4g，含量≥99.5％，总收率为78.0％。
实施例7：一种以咔唑为原料的1-溴咔唑的合成方法
该实施例与实施例6基本相同，不同之处在于：在锂化反应中以正己烷和四甲基乙二胺(TMEDA)为溶剂。
步骤包括：(1)在氮气氛围保护下，将加入咔唑(99％，33.4g，0.2mol)、乙酸酐(98％，25.0g，0.24mol)、浓硫酸(98％，2.0g，0.02mol)、氯仿200mL加入到带有搅拌桨、球形冷凝管、温度计的四口反应瓶中，搅拌加热回流反应，期间取样用液相检测咔唑转化率达到99.5％以上停止反应；然后，将反应体系用碳酸氢钠水溶液中和至中性，分液、有机相水洗3次，减压蒸馏除去140mL氯仿，低温冷却结晶、过滤、真空干燥得到类白色晶状固体N-乙酰基咔唑40.6g(0.194mol)；
(2)在氮气氛围保护下，将步骤(1)制备的N-乙酰基咔唑、TMEDA(98％，23.2g，0.20mol)、正己烷400mL加入到带有搅拌桨、恒压滴液漏斗、温度计的四口反应瓶中，将体系温度降低到-40℃，通过恒压滴液漏斗滴加1.6mol/L的n-BuLi(130mL，0.21mol) 正己烷溶液，滴加结束保温30分钟，升温至室温反应4小时；然后，将反应体系温度降低到-60℃，通过恒压滴液漏斗滴加1,2-二溴乙烷(45.0g，0.24mol)的正己烷溶液100mL，滴加结束保温1小时，升温至室温反应6小时，液相检测反应转化率达到99.5％以上停止反应；
(3)向反应体系中滴加9mol/L的稀盐酸调节pH＝2～3，将体系温度加热到65℃搅拌进行水解脱保护反应，液相检测原料转化率在99.5％以上停止反应；停止反应冷却至室温，分液、有机相用氯化钠水溶液洗涤1次、水洗2次，活性炭脱色、减压浓缩回收430mL正己烷溶液，冷却结晶、过滤、干燥得到白色晶状固体1-溴咔唑46.2g，含量≥99.5％，总收率为93.9％。
本发明中在低温条件下N-乙酰基咔唑于正己烷中溶解性较差，TMEDA作为丁基锂的稳定剂，可有效降低丁基锂的聚合，增加芳基锂试剂的稳定性，同时可作为配体，有效增加锂的亲核性，加快反应的速度，提高锂化反应的邻位选择性；若不加TMEDA，反应时间增长，反应收率降低明显(实施例6)。
前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据上述教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。

Claims (10)

1.一种1-溴咔唑的合成方法，其特征在于，步骤包括：
(1)以咔唑为原料，与酰化试剂、催化剂、反应溶剂混合，进行酰基化反应，得到N-H取代咔唑中间体，反应式如下：
Figure FDA0003233613310000011
(2)将步骤(1)所得咔唑中间体和反应溶剂组成反应体系，滴加锂化试剂进行锂代反应，反应完全滴加溴代试剂进行溴化反应，得到咔唑N取代1位溴代产物，反应式如下：
Figure FDA0003233613310000012
(3)将步骤(2)所得咔唑N取代1位溴代产物经水解脱保护反应，得到1-溴咔唑产品，反应式如下：
Figure FDA0003233613310000013
其中，上述反应式中，R＝烃基、CF3、Ph、OMe、OEt、OtBu、OBn、OiPr、OCH2Ph、TMS中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述酰基化试剂为羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯、烯酮中的一种或多种；优选的，所述酰基化试剂为酸酐；最优选的，所述酰基化试剂为乙酸酐。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述催化剂为浓硫酸、浓盐酸、乙酸/锌粉中的一种或多种；优选的，所述催化剂为浓硫酸。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述酰基化反应中咔唑、酰化试剂与催化剂的摩尔比为1:(1.05～1.50):(0.02～0.2)；优选的，所述酰基化反应中咔唑、酰化试剂与催化剂的摩尔比为1:1.2:0.1。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿中的一种或多种；和/或，所述酰基化反应的反应体系浓度为0.5～1.5mol/L，优选为1.0mol/L。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述N酰基取代咔唑、丁基锂试剂与溴代试剂的摩尔比为1:(1.00～1.10):(1.00～1.50)；优选的，所述N酰基取代咔唑、丁基锂试剂与溴代试剂的摩尔比为1:1.05:1.20；
和/或，所述反应溶剂为无水四氢呋喃、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、正己烷/四甲基乙二胺(TMEDA)、正己烷中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述锂化试剂选自正丁基锂、仲丁基锂、六甲基硅基氨基锂、二异丙基氨基锂、2,2,6,6-四甲基哌啶锂中的任意一种；优选的，所述锂类试剂为正丁基锂；
和/或，所述丁基锂试剂的浓度为0.8-2.5mol/L，优选为1.6mol/L；
和/或，所述锂代反应的反应浓度为0.5～1.8mol/L，优选为0.8mol/L；
和/或，所述锂化反应的反应时间为0.5～4h，优选为2h。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述溴代试剂为溴素、1,3-二溴-5,5-甲基乙内酰脲(二溴海因，DBDMH)、1,2-二溴乙烷、三溴化吡啶、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)中的一种或多种；
和/或，所述溴代反应的反应时间为2～6小时，优选为4小时；
和/或，锂化和溴代反应在低温下进行；优选的，所述低温环境的温度为-80～-30℃，优选为-55～-40℃。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述水解脱保护反应在酸存在条件下进行；优选的，所述酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸中的一种或多种，最优选的，所述酸是3～9mol/L浓度的稀盐酸；
和/或，所述水解脱保护反应在加热条件下进行；优选的，所述加热条件为反应温度50～80℃。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述水解脱保护反应后还进行后处理；优选的，所述后处理为浓缩结晶。
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