CN109503622A - 3-氧亚基六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2h)-甲酸叔丁酯的制法 - Google Patents

3-氧亚基六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2h)-甲酸叔丁酯的制法 Download PDF

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张大为
周强
白有银
高明飞
付新雨
姚宝元
谭汝鹏
孔祥南
刘鲜
赵廷
王曦
孙春
卢荣昌
刘雨雷
魏昕睿
于凌波
马汝建
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Abstract

本发明涉及3‑氧亚基六氢吡咯并[3,4‑B][1,4]噁嗪‑6(2H)‑甲酸叔丁酯的制法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分三步，第一步，首先由化合物1和NBS作用后经2‑羟基乙酸乙酯开环生成反式化合物2，第二步，化合物2和叠氮钠在二甲基甲酰胺中反应生成顺式化合物3，第三步，化合物3在甲醇中在雷尼镍作用下和水合肼反应合环生成化合物4；反应式如下：

Description

3-氧亚基六氢吡咯并[3,4-B][1,4]噁嗪-6(2H)-甲酸叔丁酯 的制法
技术领域
本发明涉及3-氧亚基六氢吡咯并[3,4-B][1,4]噁嗪-6(2H)-甲酸叔丁酯的制法，即化合物外消旋顺式 3-氧亚基六氢吡咯并[3,4-B][1,4]噁嗪-6(2H)-甲酸叔丁酯的合成方法。
背景技术
化合物外消旋顺式3-氧亚基六氢吡咯并[3,4-B][1,4]噁嗪-6(2H)-甲酸叔丁酯（cas：1250994-08-1）及相关的衍生物是很多药物合成的关键中间体结构。有专利报道合成反式3-氧亚基六氢吡咯并[3,4-B][1,4]噁嗪-6(2H)-甲酸叔丁酯（CN 107540659 A. page59-60）的方法，反应式如下：
外消旋顺式 3-氧亚基六氢吡咯并[3,4-B][1,4]噁嗪-6(2H)-甲酸叔丁酯合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，路线短，收率高的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，路线短，反应易于控制，收率较高的外消旋顺式 3-氧亚基六氢吡咯并[3,4-B][1,4]噁嗪-6(2H)-甲酸叔丁酯的合成方法。
本发明的技术方案：一种外消旋顺式3-氧亚基六氢吡咯并[3,4-B][1,4]噁嗪-6(2H)-甲酸叔丁酯的合成方法，本发明分三步，第一步，首先由化合物1和NBS作用后经2-羟基乙酸乙酯开环生成反式化合物2，第二步，化合物2 和叠氮钠在二甲基甲酰胺中反应生成顺式化合物3， 第三步，化合物3在甲醇中在雷尼镍作用下和水合肼反应合环生成化合物4。反应式如下：
第一步反应温度为25℃，反应时间为12小时，原料为2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯；第二步反应温度为120℃，反应时间为15小时；第三步反回流反应12小时。
本发明缩写的中文释义：NBS：溴代丁二酰亚胺；TLC：薄层色谱法。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯，通过三步合成外消旋顺式 3-氧亚基六氢吡咯并[3,4-B][1,4]噁嗪-6(2H)-甲酸叔丁酯，该方法较专利报道的反式路线短两步，收率较高，反应易于放大，操作方便。
具体实施方式
本发明反应式如下：
实施例：
第一步：
将NBS（2.337 kg, 11.8 mol, 90% 纯度, 1.00 eq）和2-羟基乙酸乙酯（12.32 kg,118.2 mol , 10.00 eq）加入到化合物1 (2.00 kg, 11.8 mol, 1.00 eq)中，25℃搅拌15小时。TLC（石油醚/乙酸乙酯体积比=5/1）显示原料反应完全。将二氯甲烷 （1 L）加入到反应混合物中，用水（1 L x 3）洗涤，有机相减压浓缩，柱层析（二氧化硅, 石油醚/乙酸乙酯体积比=1/0~5/1）分离得到化合物2（3.20 kg，9.09 mol）。
第二步：
将化合物2 （360 g, 1.02 mol, 1.00 eq）加入到叠氮钠（198.93 g, 3.06 mol, 3.00eq）的二甲基甲酰胺（1.00 L）溶液中，120℃搅拌15小时，反应混合液从淡黄色变成红色。TLC（石油醚/乙酸乙酯体积比=5/1）显示原料反应完全。加入0.1M 碳酸钠溶液（2.5 L）淬灭反应，加乙酸乙酯（1 L）稀释后用乙酸乙酯 (1 L x 3)萃取，水相用次氯酸钠溶液（1 L）淬灭，有机相合并减压浓缩，柱层析(二氧化硅, 石油醚/乙酸乙酯体积比=1/0 ~ 5/1)分离得到黄色油状化合物3（184 g, 585.36 mmol）。
第三步：
将化合物3（184 g, 585.36 mmol，1.0 eq）加入到雷尼镍（45 g, 766.74 mmol, 1.31eq）的甲醇（1 L） 溶液中，加入水合肼（184 g, 585.36 mmol, 1.00 eq），60℃回流搅拌12小时。TLC（石油醚/乙酸乙酯体积比=0/1）显示原料反应完全，过滤浓缩柱层析分离得到化合物4 （122.1 g, 503.98 mmol）的黄色固体。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.39 - 8.01 (m, 1H), 4.25 - 4.13 (m,1H), 4.08 - 3.96 (m, 2H), 3.88 - 3.75 (m, 1H), 3.69 - 3.45 (m, 2H), 3.37 -3.21 (m, 2H), 3.10 - 2.92 (m, 1H), 1.40 (br s, 9H)。

Claims (4)

1.一种外消旋顺式 3-氧亚基六氢吡咯并[3,4-B][1,4]噁嗪-6(2H)-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征是：包括以下步骤，第一步，首先由化合物1和NBS作用后经2-羟基乙酸乙酯开环生成反式化合物2，第二步，化合物2 和叠氮钠在二甲基甲酰胺中反应生成顺式化合物3， 第三步，化合物3在甲醇中在雷尼镍作用下和水合肼反应合环生成化合物4；反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种外消旋顺式 3-氧亚基六氢吡咯并[3,4-B][1,4]噁嗪-6(2H)-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征是：第一步反应温度为25℃，反应时间为12小时。
3.根据权利要求1所述的一种外消旋顺式 3-氧亚基六氢吡咯并[3,4-B][1,4]噁嗪-6(2H)-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征是：第二步反应温度为120℃，反应时间为15小时。
4.根据权利要求1所述的一种外消旋顺式 3-氧亚基六氢吡咯并[3,4-B][1,4]噁嗪-6(2H)-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征是：第三步回流反应12小时。
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