KR20230016190A - Ddr 억제제로서 벤질아민 유도체 - Google Patents

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안드레아 리치
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바르토슈 파웰 거트
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키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
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Abstract

본 발명은 DDR1 및 DDR2를 억제하는 일반식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 특히 본 발명은 벤질아민 유도체인 화합물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 이들의 치료학적 사용에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 DDR들의 조절 장애, 특히 섬유증과 연관된 질환 또는 상태의 치료에 유용할 수 있다.

Description

DDR 억제제로서 벤질아민 유도체
본 발명은 일반적으로 디스코이딘 도메인 수용체(Discoidin Domain Receptors)를 억제하는 화합물(이하 DDR 억제제)에 관한 것으로, 본 발명은 벤질아민 유도체인 화합물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 이들의 치료학적 사용에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 예를 들어, DDR 매커니즘과 연관된 다수의 질병의 치료에서 유용할 수 있다.
디스코이딘 도메인 수용체(discoidin domain receptor, DDR) 패밀리는 두 개의 특징적인 구성원, DDR1 및 DDR2를 포함한다. DDR들은 제1형 막관통 수용체 티로신 키나아제(transmembrane receptor tyrosine kinase, RTKs)이며, 이는 RTK 패밀리의 많은 구성원들과 유사한 전체적인 구조 조직을 보여준다. 이들은 1990년대 초반에 이들의 촉매 키나아제 도메인(kinase domains, KD)에 기초한 상동성 클로닝(homology cloning)에 의해 처음 발견되었다(Johnson, J. D. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90, 5677-5681; Di Marco, E. (1993) J. Biol. Chem. 268, 24290-24295; Zerlin, M. (1993) Oncogene 8, 2731-2739; Perez, J. L. (1996) Oncogene 12, 1469-1477 참조).
이후, 콜라겐이 DDR들에 대한 리간드로 확인되었고(Vogel, W. (1997) Mol. Cell 1, 13-23; Shrivastava A. Mol Cell. 1997; 1:25-34. 참조), 따라서 가용성 펩타이드 유사 성장 인자(peptide-like growth factor)에 의해 일반적으로 활성화되는 RTK 슈퍼패밀리의 다른 구성원들 중에서 이러한 수용체들의 독특한 특징을 확립하였다.
모든 DDR들은 6개의 특징적인 도메인: 디스코이딘(discoidin, DS) 도메인, DS-유사 도메인(DS-like domain), 세포외 막근접(extracellular juxtamembrane, EJXM) 영역, 막관통(transmembrane, TM) 세그먼트, 긴 세포내 막근접(long intracellular juxtamembrane(IJXM)) 영역, 및 세포내 키나아제 도메인(intracellular kinase domain(KD))의 존재를 특징으로 하는 단일 통과 제I형 막관통 당단백질이다. N-말단 DS 및 DS 유사 도메인의 존재는 DDR RTK 서브패밀리의 정의적 특징이다.
DS 도메인은 콜라겐 결합 영역을 포함하고 섬유성(fibrillar) 및 비섬유성(non-fibrillar) 콜라겐에 대한 DDR 특이성을 매개하는 것을 책임지고 있다(Curat, C. A.(2001) J. Biol. Chem. 276, 45952-45958; Leitinger, B.(2003) J. Biol. Chem. 278, 16761-16769; Abdulhussein, R. (2004) J. Biol. Chem. 279, 31462-31470; Xu, H. (2011) Matrix Biol. 30, 16-26 참조). DDR들의 DS 유사 도메인의 기능은 완전히 이해되지 않았지만, 발표된 데이터는 이들이 콜라겐 유도 수용체 활성화(collagen-induced receptor activation)에 기여한다고 제시하고 있다(Carafoli, F. (2012) Structure 20, 688-697 참조).
DS 도메인을 TM 세그먼트에 연결하는 인간 DDR들의 EJXM 영역(DDR1에서 49개 잔기 및 DDR2에서 31개 잔기)은 구조를 알 수 없다. EJXM 영역은 수용체 트래피킹(trafficking), 턴오버(turnover), 및/또는 리간드 유도 활성화를 조절할 수 있는, 몇 가지 추정되는 N- 및 O-글리코실화 사이트(glycosylation site)를 포함한다(Curat, C. (2001) J. Biol. Chem. 276, 45952-45958 참조).
짧은 TM 나선형 세그먼트(~20 잔기)는 DDR들의 엑토도메인(ectodomain)과 세포내 도메인을 연결한다. TM 세그먼트는 수용체 이합체화(dimerization)에서 역할을 한다(Noordeen, N. A. (2006) J. Biol. Chem. 281, 22744-22751 참조).
비정상적으로 큰(130-140 잔기) IJXM 영역은 TM 세크먼트를 KD와 연결한다. IJXM 영역은 신호 전달(signal transduction)에 필수적인 세포질 효과기 및 조절기(cytoplasmic effectors and regulators)를 위한 도킹 사이트(docking site)로 역할을 하는 여러 티로신 잔기를 포함한다. 전형적인 KD(~300 잔기)는 DDR1 및 DDR2 모두에서 IJXM 영역 다음에 온다.
DDR1 서브패밀리는 5개의 막-결합 아이소폼(membrane-anchored isoform)으로 구성되고, DDR2 서브 패밀리는 단일 단백질로 표현된다. 5개의 DDR1 아이소폼은 선택적인 스플라이싱(splicing)에 의해 생성된다. 이들은 모두 공통적으로 세포외 및 막관통 도메인을 갖지만, 세포질 영역에서 차이가 있다. 5개의 DDR1 아이소폼 중에서, 3개(DDR1a, DDR1b, DDR1c)는 기능적 수용체이다(Valiathan, R. R. (2012) Cancer Metastasis Rev. 31, 295-321; Alves, F. (2001) FASEB J. 15, 1321-1323 참조).
DDR들은 이들이 세포외 기질(extracellular matrix) 단백질, 콜라겐에 의해 활성화되기 때문에 RTK들 중에서 독특하다. DDR들은 본래의(native), 삼중 나선 형태의 콜라겐에만 결합하고, 열 변성 콜라겐(젤라틴)은 인식하지 않는다(Vogel, W. (1997) Mol. Cell 1, 13-23; Leitinger, B. (2003) J. Biol. Chem. 278, 16761-16769 참조).
두 DDR들 모두는 광범위한 콜라겐 특이성을 나타내고, 두 수용체 모두에 대해 리간드로서 작용하는 섬유성 콜라겐(Ⅰ 내지 Ⅲ 및 Ⅴ)과 함께, 다수의 상이한 콜라겐 유형들에 의해 활성화된다(Vogel, W. (1997) Mol. Cell 1, 13-23; Shrivastava A. Mol Cell. 1997; 1:25-34 참조). DDR들은 특정 유형의 콜라겐에 대해 특징적인 선호도를 가진다. DDR2는 아니지만 DDR1은 기저막(basement membrane) 콜라겐 Ⅳ에 결합하는 반면, DDR2는 콜라겐 Ⅱ 및 콜라겐 Ⅹ에 우선적으로 결합하는 것으로 보인다(Leitinger B. J Mol Biol. 2004; 344(4):993-1003; Leitinger B. Matrix Biol. 2006; 25(6):355-364 참조). 콜라겐 결합 인테그린(collagen-binding integrin)과 유사하게, DDR들은 콜라겐에서 특정 아미노산 모티프(motif)를 인식한다. 삼중 나선 펩타이드의 라이브러리를 활용한 상세한 연구에서 두 DDR들에 대한 결합 모티프로서, 6개의 아미노산 모티프인 GVMGFO가 발견되었다(Farndale RW et al. Biochem Soc Trans. 2008; 36(Pt 2):241-250 참조).
DDR들은 이들이 비공유적으로 연결된 리간드 비의존적인(ligand-independent) 안정한 이합체(dimer)를 형성한다는 점에서 특이한 RTK들이다(Noordeen, N. A.(2006) J. Biol. Chem. 281, 22744-22751; Mihai C. J Mol Biol. 2009; 385:432-445 참조). DDR 이합체는 아마도 생합성 중에 형성되고, 리간드 결합 이전에 세포 표면에 존재할 것이다. 콜라겐 결합시, DDR들은 티로신 자가인산화(autophosphorylation)를 겪는다. DDR 인산화 역학의 두 가지 구별되는 특징은 지연된 반응과 지속적인 반응이다. 일반적인 RTK들은 몇 초 내지 몇 분 내에 활성화되지만, 최대 DDR 활성화는 종종 콜라겐으로 자극한 후 몇 시간만에 달성되고, 자극 후 며칠간까지 감지 가능한 상태를 유지할 수 있다(Vogel, W. (1997) Mol. Cell 1, 13-23; Shrivastava A. Mol Cell. 1997; 1:25-34 참조). DDR 인산화의 이러한 두 가지 흥미로운 특성의 분자적 기초와 생물학적 효과에 대한 이해는 부족하다.
활성화된 DDR들의 세포내 도메인 내 티로신 잔기의 인산화는 SH2, SH3, 및 PTB 도메인 함유 단백질을 위한 도킹 사이트를 생성한다(Wang, C. Z., (2006) Mol. Biol. Cell 17, 2839-2852);Lemeer, S.,(2012) J. Proteomics 75, 3465-3477; L'h
Figure pct00001
te, C. G. (2002) FASEB J. 16, 234-236; Koo, D. H. (2006) FEBS Lett. 580,15-22; Yang, G., (2009) Proteomics 9, 4944-4961 참조).
지금까지의 증거는 콜라겐에 의한 DDR1의 자극이 PI3K/Akt 및 Ras/ERK MAPK 캐스케이드(cascade)의 활성화에 연결된다는 것을 시사한다(Lu, K. (2011) Cardiovasc. Pathol. 20, 71-76; Suh, H. N., J. Cell. Phyisiol. 226, 3422-3432; Ongusaha, P. P., EMBO J. 22, 1289-1301 참조).
DDR2의 경우, 증거는 DDR2 신호전달(signaling)의 다운스트림(downstream) 효과기 및 조절기로서 Src의 역할을 암시한다(Ikeda, K., (2002) J. Biol. Chem. 277, 19206-19212; Olaso, E. (2011) Fibrogenesis Tissue Repair 4, 5; Yang, K., J. Biol. Chem. 280, 39058-39066 참조).
콜라겐 수용체로서 DDR들의 중요성은 DDR 넉아웃 마우스(knock-out mouse)의 표현형에 의해 입증된다. DDR1 및 DDR2 넉아웃 마우스 모두는 생존 가능하지만, 이들은 야생형 한배새끼(littermate)에 비해 크기가 작다(Vogel WF, Mol Cell Biol. 2001; 21(8):2906-2917; Labrador JP. EMBO Rep. 2001; 2(5):446-452. 참조). DDR1 넉아웃 마우스는 불충분하게 무기질화된 종아리 뼈(fibula bone)를 갖는다. DDR2 넉아웃 마우스에서, 왜소증(dwarfism)은 연골세포(chondrocyte) 증식 감소로 인해 발생하는 짧은 긴 뼈(long bone)와 관련이 있다. 인간에서, DDR2 돌연변이는 짧은 사지(limb) 및 비정상적인 석회화(calcification)를 포함하는 다양한 골격 결함과 연관이 있다. 크기가 작은 것 외에도, DDR 넉아웃/돌연변이 마우스는 생식에서 결함을 보인다. DDR1 넉아웃 마우스는 비정상적인 유선 형태 형성(mammary gland morphogenesis)으로 인해 젖을 분비할 수 없다. 추가적으로, DDR1 넉아웃 마우스는 신장 구조 변화 및 ECM에 대한 1차 혈관사이세포(primary mesangial cell) 부착 손상을 보인다(Gross O, Kidney Int. 2004; 66(1):102-111; Curat CA, J Am Soc Nephrol. 2002; 13(11):2648-2656 참조). 이러한 마우스는 또한 이들의 귀 움직임을 제어하지 못하고, 달팽이관(cochlear duct) 전체에 극심한 구조적 변화로 청각 기능의 상실을 보인다(Meyer zum Gottesberge AM, Lab Invest. 2008; 88(1): 27-37 참조). 대조적으로, DDR2 넉아웃 마우스는 젖분비, 신장 구조, 또는 청각 기능에서 결함을 보이지 않는다. 대신에 이 마우스는 피부 섬유아세포(skin fibroblast)에 의한 결함있는 증식, 침입, 단백질분해 활성, 및 ECM 리모델링으로 인해 손상된 피부 상처 치유를 나타낸다(Olaso E, J Biol Chem. 2002; 277(5):3606-3613 참조).
DDR-null(DDR이 없는) 마우스에서 발견되는 일부 발달 결함에도 불구하고, 이 마우스는 폐 섬유증을 포함하는 여러 질환에서 이러한 수용체의 역할을 이해하는데 있어 유용하였다.
폐 섬유증에서 DDR1 결실(deletion)의 보호 역할에 대한 첫번째 증거는 2006년 Vogel 박사의 연구 그룹에 의해 생성되었다(Avivi-Green C, Am J Respir Crit Care Med 2006;174:420-427 참조). 저자들은 DDR1-null 마우스가 블레오마이신(bleomycin, BLM)-유도 손상으로부터 크게 보호된다는 것을 입증했다. 또한, 근섬유아세포(myofibroblast) 확장 및 세포자멸사(apoptosis)는 이러한 동물들에서 이들의 야생형 상대에 비해 훨씬 더 낮았다. 넉아웃 마우스에서 염증의 부재는 세척 세포 계수(lavage cell count) 및 사이토카인 ELISA에 의해 확인되었다. 이러한 결과는 DDR1 발현이 폐 염증 및 섬유증의 발달(development)의 전제 조건임을 나타낸다.
위의 결과는 Wang Z. et al. (Wang, Z., J. Med. Chem. 2016, 59, 5911-5916 참조)에 의해 약리학적 접근을 사용하여 확인되었다. 마우스는 BLM-유도 섬유성 손상이 시작된 후 화합물 6j(테트라하이드로아이소퀴놀린 유도체)로 치료되었다. 화합물 6j는 용량-의존적인 방식으로 BLM-유도 병리학적 변화(즉, 폐포 공간의 감소 및 ECM 침착)를 예방하였다. 이러한 조직학적 결과는 섬유증의 마커 피브로넥틴, α-SMA, 및 콜라겐의 감소된 발현 수준을 동반했다.
장기 섬유증(organ fibrosis)에서 DDR2의 역할은 더 잘 이해되지 않으며 논란의 여지가 있다. DDR2-null 마우스는 만성 간 손상 후 간 섬유증이 증가했다(Olaso E, Am J Pathol 2011;179:2894-2004 참조). 한편, DDR2 결핍 또는 하향조절은 블레오마이신 유도 폐 섬유증을 감소시킨다(Zhao H, Bian H, Bu X, Zhang S, Zhang P, Yu J, et al Mol Ther 2016; 24:1734-1744 참조). Zhao et al은 DDR2가 폐에서 혈관신생(angiogenesis) 및 섬유증의 유도에 중요한 역할을 한다는 것을 입증했다. 저자들은 DDR2가 TGF(transforming growth factor, 전환성장인자)-β와 시너지 작용하여 근섬유아세포 분화를 유도한다는 것을 보여주었다. 또한, 그들은 DDR2에 대해서 특정 siRNA로 손상된 마우스를 치료하면 폐 섬유증에 대한 치료 효능이 나타남을 보여주었다. 제2 간행물에서, Jia et al은 DDR2가 결핍된 마우스가 블레오마이신 유도 폐 섬유증으로부터 보호된다는 것을 보여주었다(Jia S, Am J Respir Cell Mol Biol 2018;59:295-305 참조). 저자들은 블레오마이신 처리 후, DDR2-null 마우스가 심한 세포적 침윤이 없는 공기 공간(airspace)과, 현저하게 보존된 폐포 구조(alveolar structure)를 나타낸다는 것을 입증하였다. 또한, DDR2-null 섬유아세포는 야생형 섬유아세포보다 훨씬 더 세포사멸하기 쉬워, 세포사멸에 대한 섬유아세포 저항성이 섬유증의 진행에 중요하다는 패러다임을 뒷받침한다.
다양한 화합물이 DDR1 또는 DDR2 길항제로서 문헌에 기술되어 있다.
WO2015004481 (Astex)은 암과 같은 질환의 치료에 유용한 DDR1 및 DDR2 억제제로서 바이사이클릭 화합물을 개시한다.
WO2017005583 (F. Hoffmann-La Roche)은 신장 상태, 간 상태, 염증 상태, 혈관 상태, 심혈관 상태, 섬유성 질환, 암 및 급성 및 만성 장기 이식 거부의 치료에 유용한 DDR1 억제제로서 트라이아자스파이로 유도체를 개시한다.
WO2014032755 (Merck)는 DDR2가 관여하는 촉발(triggering)에서 생리학적 및/또는 병리학적 상태의 치료 및/또는 예방에 유용한, 특히 골 관절염(osteoarthritis)의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화합물을 개시한다.
WO2013161851 (Chugai)은 섬유증 및/또는 염증의 치료에 유용한 DDR1 길항제로서 벤즈아마이드 유도체를 개시한다.
WO2015060373 (Chugai)은 섬유증 및/또는 염증의 치료에 유용한 DDR1 길항제로서 퀴나졸리논(quinazolinone) 및 아이소퀴놀리논(isoquinolinone) 유도체를 개시한다.
WO2016064970 (Guangzhou)은 염증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 폐 섬유증, 피부 흉터, 죽상동맥경화증(atherosclerosis) 및 암을 예방 및 치료하기 위한 치료제로서 유용한 DDR1 억제제로서 아이소퀴놀린 유도체를 개시한다.
WO2005092896 (Jeil Pharmaceutical, 제일약품)은 간경화(hepatocirrhosis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 암과 같은 DDR2 티로신 키나아제 활성에 의해 유발되는 질환을 치료하는데 유용한 DDR2 억제제로서 푸로피리미딘(furopyrimidine) 유도체를 개시한다.
WO2010062038 (Legochem, 레고캠)은 주로 DDR1 및 DDR2의 과다 활성화에 의해 유발되는 것으로 알려진 암, 간경화, 동맥경화(arteriosclerosis), 류마티스 관절염, 골 관절염과 같은 질환의 치료에 유용한 DDR1 및 DDR2 억제제로서 화합물을 개시한다.
WO2017038870 (Toray)은 DDR1 수용체가 관여하는 질환의 치료에 유용한, DDR1 억제제로서 우레아(urea) 유도체를 개시한다.
Daniel E. Jeffries et al.은 "Discovery of VU6015929: A Selective Discoidin Domain Receptor 1/2 (DDR1/2) Inhibitor to Explore the Role of DDR1 in Antifibrotic Therapy", Med. Chem. Lett. 2020, 11, 29-33에서 선택적 이중 DDR1/2 억제제, 7e (VU6015929)를 개시하고, 항섬유증 치료를 위한 흥미로운(exciting) 타겟으로 DDR1 억제를 제안한다.
중요한 것은, DDR 수용체를 길항(antagonizing)하는 것은 섬유증 및 섬유증으로 인해 발생되는 질환(disease), 장애(disorder) 및 상태(condition)의 치료에 유용할 수 있고, 더욱 더, 두 수용체 DDR1 및 DDR2 모두를 길항하는 것은 위에서 언급한 질환, 장애 및 상태의 치료에 특히 효과적일 수 있다.
여러 질환의 치료에 유용한 신규한 DDR1 및 DDR2 수용체 길항제를 개발하기 위해 지난 몇 년 동안 여러 노력이 이루어졌고, 이러한 화합물 중 일부는 인간에서도 효능을 보였다.
위에서 언급된 선행 기술에도 불구하고, DDR 수용체의 조절장애(dysregulation), 특히 섬유증과 연관된 질환 또는 상태의 치료에 유용한 두 수용체 DDR1 및 DDR2 모두의 억제제를 개발할 가능성이 남아있다.
이와 관련하여, 최신 기술은 전술한 요구에 대한 해결책을 나타내는 수용체 DDR에 대한 길항제 활성을 갖는 본 발명의 일반식 (I)의 벤질아민 유도체를 기술하거나 제시하지 않는다.
본 발명의 요약
일 태양에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로:
Figure pct00002
여기서,
L 및 L 1 은 상이하고, -C(O) 및 NH로부터 독립적으로 선택되고; L 2 는 부존재이거나 또는 NH이고; L 및 L2가 모두 NH인 경우, L1은 -C(O)이고;
Z는 부존재이거나 또는 -CH2 및 -C(O)로부터 선택되고;
R 1 은 H이거나 또는 -O(C1-C4)알킬,
Figure pct00003
로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
n은 1 내지 3의 정수이고;
R은 (C1-C4)알킬, 할로, (C1-C4)할로알킬 및 (C3-C6)사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R 2 는 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬 각각은 하나 이상의 -C(O)NHR6, -CN, (C1-C4)알킬, 할로, -NHC(O)R6, 헤테로아릴 및 -NR7R8에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R 3 은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C3-C6) 사이클로알킬 및 -O(C1-C4)할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R 4 는 H이거나 또는 (C1-C4)알킬, 할로 및 (C3-C6) 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R 5 는 H이거나 또는 (C1-C4)알킬 및 헤테로아릴(C1-C4)알킬-로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R 6 은 H이거나 또는 (C1-C4)알킬이고;
R 7 및 R 8 은 각 경우에 독립적으로 H이거나 또는 (C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)할로알킬 및 할로로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
제2 태양에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
제3 태양에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
제4 태양에서, 본 발명은 DDR의 조절장애와 연관된 질환, 장애, 또는 상태를 치료하는 데 사용하기 위한 식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
추가의 태양에서, 본 발명은 섬유증 및/또는 섬유증을 수반하는 질환, 장애, 또는 상태의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
추가의 태양에서, 본 발명은 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
추가의 태양에서, 본 발명은 바람직하게는 식 (I)의 화합물의 시리즈의 제조에서 중간체로서 사용하기 위한 식 (Ⅷ)의 화합물에 관한 것으로,
Figure pct00004
여기서 R, R1, R3, R4, L, L1 및 L2는 식 (I)에 대해 상기 표시된 바와 같다.
추가의 태양에서, 본 발명은 바람직하게는 식 (I)의 화합물의 시리즈의 제조에서 중간체로서 사용하기 위한 식 (Ⅶ)의 화합물에 관한 것으로,
Figure pct00005
여기서 Z는 부존재이거나, CH2 또는 -C(O)이고, R, R1, R2, R3, R4, L, L1 및 L2는 식 (I)에 대해 상기 표시된 바와 같다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 식 (I)의 화합물은 또한 이의 입체이성질체, 토토머, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 식 (I)의 화합물의 유도체를 나타내고, 여기서 모(parent) 화합물은, 존재하는 경우, 임의의 유리(free) 산 또는 염기기를, 약제학적으로 허용가능한 것으로 통상적으로 의도된 임의의 염기 또는 산과 함께 대응하는 부가 염으로 전환함에 의해 적절히 변경된다.
이에 따라 상기 염의 적절한 예는 카복실기와 같은 산성 잔기의 미네랄 또는 유기염기 부가염 뿐만 아니라, 아미노기와 같은 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기산 부가염을 포함할 수 있다.
염을 제조하기 위해 적절히 사용될 수 있는 무기 염기의 양이온은 포타슘, 소듐, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속의 이온을 포함한다.
염을 형성하기 위해 염기로서 기능을 하는 주요 화합물과 무기 또는 유기산을 반응시켜 얻어지는 것들은, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄 설폰산, 캄포 설폰산, 아세트산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 숙신산 및 시트르산의 염을 포함한다.
용어 "용매화물(solvate)"은 유기성이든 무기성이든 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 물리적 회합(physical association)을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 용매화물은, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 포함될 때, 분리될 수 있을 것이다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매 분자를 포함할 수 있다.
용어 "입체이성질체(stereoisomer)"는 공간에서 이들의 원자의 배열이 상이한 동일한 구성의 이성질체를 의미한다. 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체는 입체이성질체의 예이다.
용어 "거울상 이성질체(enantiomer)"는 서로 거울상이고 겹쳐지지 않는 한 쌍의 분자 종 중 하나를 의미한다.
용어 "부분입체 이성질체(diastereomer)"는 거울상이 아닌 입체이성질체를 의미한다.
용어 "라세미체(racemate)" 또는 "라세믹 혼합물(racemic mixture)"은 등몰량(equimolar quantity)의 2개의 거울상 이성질체 종으로 구성된 조성물을 의미하며, 상기 조성물은 광학 활성이 없다.
기호 "R" 및 "S"는 카이랄 탄소 원자(들) 주위의 치환기의 배열을 나타낸다. 이성질체 설명어 "R" 및 "S"는 코어 분자에 대한 원자 배열(들)을 나타내기 위해 본 명세서에 기재된 바와 같이 사용되고, 문헌에 정의된 바와 같이 사용되도록 의도된다(IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996)).
용어 "토토머(tautomer, 호변 이성질체)"는 평형상태(equilibrium)로 함께 존재하고 분자 내 그룹(group) 또는 원자의 이동에 의해 쉽게 상호교환되는 화합물의 2개 이상의 이성질체 각각을 의미한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "할로젠" 또는 "할로젠 원자(halogen atoms)" 또는 "할로"는 플루오린(fluorine, 불소), 클로린(chlorine, 염소), 브로민(bromine, 브롬), 및 아이오딘(iodine) 원자를 포함한다.
용어 "(Cx-Cy) 알킬"(여기서 x 및 y는 정수임)은, x 내지 y의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지된 사슬 알킬기를 나타낸다. 따라서, x는 1이고 y는 6인 경우, 예를 들면, 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, t-뷰틸, n-펜틸 및 n-헥실을 포함한다.
표현 "(Cx-Cy)할로알킬"(여기서 x 및 y는 정수임)은, 하나 이상의 수소 원자가 같거나 다를 수 있는 하나 이상의 할로젠 원자에 의해 대체된 상기 정의된 "Cx-Cy알킬"기를 나타낸다. 따라서, 상기 "(Cx-Cy) 할로알킬"기의 예는, 할로젠화된 알킬기, 폴리-할로젠화된 알킬기, 및 모든 수소 원자가 할로젠 원자에 의해 대체된, 완전히(fully) 할로젠화된 알킬기, 예를 들면 트라이플루오로메틸을 포함할 수 있다.
용어 "아릴"은 모노 사이클릭 탄소 고리 시스템을 나타내고, 여기서 상기 고리는 방향족(aromatic)이다. 적절한 아릴 모노사이클릭 고리 시스템의 예로는, 예를 들어서 페닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 S, N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12개의 고리 원자의 모노(mono)- 또는 바이(bi)-사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타내고, 공통 결합(common bond)을 통해 융합된(fused), 하나의 상기 모노사이클릭 고리와 하나의 모노사이클릭 아릴 고리, 또는 2개의 상기 모노사이클릭 고리를 가지는 기(group, 그룹)를 포함한다. 헤테로아릴의 예로는 피리딘일(pyridinyl), 피리미딘일(pyrimidinyl), 이미다졸일(imidazolyl), 피라졸일(pyrazolyl), 트라이아졸일(triazolyl), 옥사졸일(oxazolyl), 옥사다이아졸일(oxadiazolyl), 싸이아졸일(thiazolyl), 싸이아다이아졸(thiadiazol), 인다졸일(indazolyl), 벤조[d][l,2,3]트라이아졸일, 이미다조[l,5-a]피리딘일, 피라졸로[3,4-b]피리딘일, 피라졸로[4,3-b]피리딘일, 및 테트라졸로[l,5-a]피리딘일이 있다.
모노사이클릭 헤테로아릴에 대한 구체적인 예는 피리미딘일 및 피리딘일이다.
바이사이클 헤테로아릴에 대한 구체적인 예는 이미다조[1,2-a]피리딘일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘일, 피라졸로[1,5-a]피리미딘일, 1H-인다졸일, 인다졸일, 벤조[d]싸이아졸일이다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 N, S 또는 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 10개의 고리 원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노 또는 바이사이클릭 고리시스템을 나타낸다. 특정 구현예에서, 헤테로사이클로알킬은 N, S 또는 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, 7 내지 9개의 고리 원자의 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 고리 시스템이다. 부분적으로 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬에 대한 구체적인 예는 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘일이다.
용어 "(Cx-Cy)사이클로알킬"(여기서 x 및 y는 정수임)은, x 내지 y의 고리 탄소 원자의 일가(monovalent)의 포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄화수소기를 나타낸다. 특정 구현예에서, 사이클로알킬은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자의 일가의 포화된 모노사이클릭 탄화수소기를 나타낸다. 바이사이클릭은 하나 이상의 탄소 원자를 공통으로 가지는 두 개의 포화된 카보사이클로 구성된 것을 의미한다. 구체적인 사이클로알킬기는 모노사이클릭이다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰탄일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다.
용어 "-O(Cx-Cy)사이클로알킬"(여기서 x 및 y는 정수임)은, 탄소 원자가 산소 원자에 연결된 상기 정의된 "(Cx-Cy)사이클로알킬"기를 나타낸다. 예로는, 예를 들어 사이클로프로필옥시를 포함한다.
용어 "(Cx-Cy) 아미노알킬"(여기서 x 및 y는 정수임)은, 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 아미노기에 의해 대체된 상기 정의된 "(C1-C6) 알킬"기를 나타낸다.
본 명세서에서 구조식에 사용된
Figure pct00006
와 같이, 물결 또는 구불구불한 선을 가리키는 결합은 코어(core, 중심) 또는 백본(backbone, 골격) 구조에 대한 모이어티(moiety) 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 나타낸다.
두 문자들 또는 기호들(symbols) 사이에 있지 않은 대시("-")는 치환기의 부착 지점을 나타내는 것을 의미한다.
본 명세서에서 카보닐기는 바람직하게는, -CO-, -(CO)- 또는 -C(=O)-와 같은 다른 일반적인 표현에 대한 대안으로서 -C(O)-로 표현된다.
일반적으로, 괄호로 묶인 기(bracketed group)는 사슬 내에 포함되지 않는 측쇄기(lateral group)이고, 유용하다고 판단되는 경우, 괄호는 선형 화학식을 명확하게 하는 것을 돕기 위해 사용된다; 예를 들면, 설포닐기 -SO2-는 예시로서, 설핀기 -S(O)O-에 대하여 차이를 분명히 보여주고자 -S(O)2-로도 표현될 수 있다.
염기성 아미노 또는 4차 암모늄기가 식 (I)의 화합물 내에 존재할 때마다, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 트라이플루오로아세테이트, 포메이트, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 나이트레이트(질산염), 말리에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, p-톨루엔설포네이트, 파모에이트(pamoate) 및 나프탈렌 다이설포네이트 중에서 선택된 생리학적으로 허용가능한 음이온이 존재할 수 있다. 마찬가지로, COOH기와 같은 산성기의 존재 하에서, 대응하는 생리학적 양이온 염이, 예를 들어 알칼리 또는 알칼리 토금속 이온을 포함하여 또한 존재할 수 있다.
용어 "반수 최대 억제 농도(half maximal inhibitory concentration)" (IC50)는 인비트로(in vitro)에서 생물학적 프로세스의 50% 억제를 얻기 위해 필요한 특정 화합물 또는 분자의 농도를 나타낸다. IC50 값은 대수적으로 pIC50 값 (-log IC50)으로 변환될 수 있고, 여기서 값이 클수록 지수적으로 더 큰 효능을 나타낸다. IC50 값은 절대 값은 아니지만, 예를 들어 사용된 농도와 같은, 실험 조건에 따라 달라진다. IC50 값은 Cheng-Prusoff 방정식(Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099)을 사용하여 절대 억제 상수(absolute inhibition constant)(Ki)로 변환될 수 있다.
위에서 나타낸 바와 같이, 본 발명은 수용체 DDR1 및 DDR2에 대한 억제 활성이 부여된, 아래에 상세히 기술한 바와 같은 일반식 (I)로 표시되는 화합물들의 시리즈를 나타낸다.
유리하게는, 두 수용체 DDR1 및 DDR2 모두를 길항하는 것은 DDR 수용체가 섬유증 및 섬유증으로 인한 질환, 장애 및 상태와 같은 병인(pathogenesis)에서 관련 역할을 하는 이러한 질환의 치료에서 특히 효과적일 수 있다.
본 발명의 식 (I)의 화합물은 특히 섬유증, 구체적으로 특발성 폐 섬유증의 치료에 유용한 적합하고 효과적인 화합물을 살펴볼 때, 통상의 기술자에 의해 특별히 평가되는 실질적이고 효과적인 방식으로 DDR1 및 DDR2 수용체 둘 모두의 길항제로서 작용할 수 있다.
실험 부분에 나타낸 바와 같이, 실제로, 본 발명의 식 (I)의 화합물은 각 화합물에 대하여 억제 상수(Ki)로 표시된 효능이 보고된 표 2에서 보여지는 바와 같이 두 수용체 DDR1 및 DDR2 모두에 대해 활성을 가진다.
이해할 수 있는 바와 같이, 표 2에 따르면 본 발명의 화합물들은 이들이 섬유증 및 섬유증으로 인해 생기는 질환에 주로 수반되는 DDR 수용체의 두 가지 아이소폼을 길항시킬 수 있음을 확인시키며, 두 수용체 DDR1 및 DDR2 모두에 대한 이들의 억제 활성과 관련하여 약 1000 nM 미만, 심지어는 대부분의 화합물에 대해 300 nM 미만에서 현저한 효능을 나타낸다.
또한, 본 발명의 일부 화합물은 세포 기반 어세이(cell-based assay)에 따라 DDR1 및 DDR2 수용체에 대한 이들의 억제 활성과 관련하여 효능 (IC50) 측면에서 표 4에서 분류된다.
따라서, 본 발명의 화합물은 섬유증, 특히 특발성 폐 섬유증의 치료에 유용한 적합하고 효과적인 화합물을 살펴볼 때 통상의 기술자에 의해 특별히 인식된다.
그러므로, 일 태양에서 본 발명은 DDR1 및 DDR2 길항제로서 일반식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로,
Figure pct00007
여기서
L 및 L 1 은 상이하고, -C(O) 및 NH로부터 독립적으로 선택되고; L 2 는 부존재이거나 또는 NH이고, L 및 L2가 모두 NH인 경우, L1은 -C(O)이고;
Z는 부존재이거나 또는 -CH2 및 -C(O)로부터 선택되고;
R 1 은 H이거나 또는 -O(C1-C4)알킬,
Figure pct00008
로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
n은 1 내지 3의 정수이고,
R은 (C1-C4)알킬, 할로, (C1-C4)할로알킬 및 (C3-C6)사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R 2 는 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬 각각은 하나 이상의 -C(O)NHR6, -CN, (C1-C4)알킬, 할로, -NHC(O)R6, 헤테로아릴 및 -NR7R8에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R 3 은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C3-C6) 사이클로알킬 및 -O(C1-C4)할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R 4 는 H이거나 또는 (C1-C4)알킬, 할로 및 (C3-C6) 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R 5 는 H이거나 또는 (C1-C4)알킬 및 헤테로아릴(C1-C4)알킬-로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R 6 은 H이거나 또는 (C1-C4)알킬이고;
R 7 및 R 8 은 각 경우에 독립적으로 H이거나 또는 (C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)할로알킬 및 할로로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
바람직한 일 구현예에서, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로,
Figure pct00009
여기서
L 및 L 1 은 상이하고, -C(O) 및 NH로부터 독립적으로 선택되고; L 2 는 부존재이거나 또는 NH이고;
Z는 부존재이거나 또는 -CH2 및 -C(O)로부터 선택되고;
R 1 은 -O(C1-C4)알킬,
Figure pct00010
로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
n은 1이고;
R은 (C1-C4)알킬 및 할로로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R 2 는 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬 각각은 하나 이상의 -C(O)NHR6 및 CN에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R 3 은 (C1-C4)할로알킬 및 -O(C1-C4)할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R 4 는 H이고;
R 5 는 H이거나 또는 (C1-C4)알킬 및 헤테로아릴(C1-C4)알킬-로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R 6 은 H이거나 또는 (C1-C4)알킬이다.
바람직한 추가 구현예에서, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로서, R 1 은 분자의 나머지에 대해 메타(meta)에 있고, n은 1이고, L 2 는 부존재이고, 그리고 R 4 는 H이고, 일반식 (Ia)에 의해 표현되고,
Figure pct00011
여기서
L 및 L 1 은 상이하고, -C(O) 및 NH로부터 독립적으로 선택되고; Z는 부존재이거나 또는 -CH2 및 -C(O)로부터 선택되고;
R 1 은 -O(C1-C4)알킬,
Figure pct00012
;
로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
n은 1이고;
R은 (C1-C4)알킬이고;
R 2 는 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬 각각은 하나 이상의 -C(O)NHR6 및 CN에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R 3 은 (C1-C4)할로알킬이고;
R 5 는 H이거나 또는 (C1-C4)알킬 및 헤테로아릴(C1-C4)알킬-로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R 6 은 H이거나 또는 (C1-C4)알킬이다.
바람직한 추가 구현예에서, R 2 는 피리미딘일, 피리딘일, 이미다조[1,2-a]피리딘일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘일, 피라졸로[1,5-a]피리미딘일, 1H-인다졸일, 인다졸일, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘일 및 벤조[d]싸이아졸일로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
바람직한 추가 구현예에서, 본 발명은 일반식 (Ia)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 여기서 L 및 L 1 은 상이하고, -C(O) 및 NH로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 부존재이거나 또는 -CH2 및 -C(O)로부터 선택되고;
R 1 은 -OCH3,
Figure pct00013
;
로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
n은 1이고;
R은 메틸, 에틸, 프로필 및 아이소프로필로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R 2 는 피리미딘일, 피리딘일, 이미다조[1,2-a]피리딘일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘일, 피라졸로[1,5-a]피리미딘일, 1H-인다졸일, 인다졸일, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘일 및 벤조[d]싸이아졸일로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬 각각은 하나 이상의 -C(O)NHR6 및 CN에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R 3 은 트라이플루오로메틸이고;
R 5 는 H이거나 또는 메틸, 에틸 및 3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘일로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R 6 은 H이거나 또는 메틸이다.
바람직한 구현예에 따르면, 본 발명은 아래의 표 1에 나열된 화합물 중 적어도 하나를 가리키며, 이러한 화합물은 표 2에 나타낸 바와 같이 수용체 DDR1 및 DDR2에 대해 활성이다.
표 1 식 (I)의 바람직한 화합물의 리스트
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
바람직한 추가 구현예에서, 본 발명은 일반식 (Ia)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, R 1 은
Figure pct00021
이고,
일반식 (Ib)에 의해 표현되고,
Figure pct00022
여기서
L 및 L 1 은 상이하고, -C(O) 및 NH로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 부존재이거나 또는 -CH2 및 -C(O)로부터 선택되고;
R은 (C1-C4)알킬이고;
R 2 는 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬 각각은 하나 이상의 -C(O)NHR6 및 CN에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R 3 은 (C1-C4)할로알킬이고
R 5 는 H이거나 또는 (C1-C4)알킬 및 헤테로아릴(C1-C4)알킬-로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R 6 은 H이거나 또는 (C1-C4)알킬이다.
바람직한 추가 구현예에서, 본 발명은 식 (Ib)의 화합물에 관한 것으로, L 및 L 1 은 상이하고, -C(O) 및 NH로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 부존재이거나 또는 C(O)이고;
R은 메틸 또는 프로필이고;
R 2 는 이미다조[1,2-a]피리딘일, 피리미딘일, 피리딘일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘일, 피라졸로[1,5-a]피리미딘일, 1H-인다졸일, 벤조[d]싸이아졸일 및 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘일로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬 각각은 하나 이상의 -C(O)NHR6 및 CN에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R 3 은 트라이플루오로메틸이고;
R 5 는 H이거나 또는 에틸이고;
R 6 은 메틸이다.
바람직한 추가 구현예에서, 본 발명은 일반식 (Ia)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, R 1 은
Figure pct00023
이고,
일반식 (Ic)에 의해 표현되고,
Figure pct00024
여기서
L 및 L 1 은 상이하고, -C(O) 및 NH로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 부존재이거나 또는 -CH2 및 -C(O)로부터 선택되고;
R은 (C1-C4)알킬이고;
R 2 는 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬 각각은 하나 이상의 -C(O)NHR6 및 CN에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R 3 은 (C1-C4)할로알킬이고;
R 5 는 H이거나 또는 (C1-C4)알킬 및 헤테로아릴(C1-C4)알킬-로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R 6 은 H이거나 또는 (C1-C4)알킬이다.
바람직한 추가 구현예에서, 본 발명은 식 (Ic)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 여기서 L 및 L 1 은 상이하고, -C(O) 및 NH로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 부존재이거나 또는 -CH2 및 -C(O)로부터 선택되고;
R은 메틸, 프로필 및 아이소프로필로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R 2 는 이미다조[1,2-a]피리딘일, 피리미딘일, 피리딘일 1H-피롤로[2,3-b]피리딘일 및 피라졸로[1,5-a]피리미딘일로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬 각각은 하나 이상의 -C(O)NHR6에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R 3 은 트라이플루오로메틸이고;
R 5 는 H이거나 또는 3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘일이고;
R 6 은 메틸이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, L 2 는 부존재이고, n은 1이고, R 1 은 -O(C1-C4)알킬이고 L 1 에 대해 파라(para)에 있고, R 4 는 H이고, 일반식(Id)에 의해 표현되고,
Figure pct00025
여기서
L 및 L 1 은 상이하고 -C(O) 및 NH로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 부존재이거나 또는 -CH2 및 -C(O)로부터 선택되고;
R은 (C1-C4)알킬이고;
R 2 는 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬 각각은 하나 이상의 -C(O)NHR6 및 CN에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R 3 은 (C1-C4)할로알킬이고;
R 5 는 H이거나 또는 (C1-C4)알킬 및 헤테로아릴(C1-C4)알킬-로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R 6 은 H이거나 또는 (C1-C4)알킬이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 식 (Id)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, L 및 L 1 은 상이하고 -C(O) 및 NH로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 부존재이거나 또는 -CH2 및 -C(O)로부터 선택되고;
R은 메틸, 프로필 및 아이소프로필로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R 2 는 이미다조[1,2-a]피리딘일, 피리미딘일, 피리딘일 1H-피롤로[2,3-b]피리딘일 및 피라졸로[1,5-a]피리미딘일로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬 각각은 하나 이상의 -C(O)NHR6에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R 3 은 트라이플루오로메틸이고;
R 5 는 H이거나 또는 3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘일이고;
R 6 은 메틸이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 일반식 (Id)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, L 2 는 부존재이고, n은 1이고, R 1 은 -OCH3이고 L 1 에 대해 파라에 있고, R 4 는 H이고, 일반식 (Ie)에 의해 표현되고,
Figure pct00026
여기서
L 및 L 1 은 상이하고 -C(O) 및 NH로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 부존재이거나 또는 -CH2 및 -C(O)로부터 선택되고;
R은 (C1-C4)알킬이고;
R 2 는 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬 각각은 하나 이상의 -C(O)NHR6 및 CN에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R 3 은 (C1-C4)할로알킬이고;
R 5 는 H이거나 또는 (C1-C4)알킬 및 헤테로아릴(C1-C4)알킬-로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R 6 은 H이거나 또는 (C1-C4)알킬이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (Ie)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, L 및 L 1 은 상이하고 -C(O) 및 NH로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 부존재이거나 또는 -CH2 및 -C(O)로부터 선택되고;
R은 메틸, 프로필 및 아이소프로필로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R 2 는 이미다조[1,2-a]피리딘일, 피리미딘일, 피리딘일 1H-피롤로[2,3-b]피리딘일 및 피라졸로[1,5-a]피리미딘일로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬 각각은 하나 이상의 -C(O)NHR6에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R 3 은 트라이플루오로메틸이고;
R 5 는 H이거나 또는 3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘일이고;
R 6 은 메틸이다.
바람직한 추가 구현예에서, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, L 2 는 부존재이고, R 4 및 R 5 는 -H이고, Z는 부존재이고, 일반식 (If)에 의해 표현되고,
Figure pct00027
여기서
L은 -C(O)이고; L 1 은 -NH이고;
R 1 은 H이거나 또는 -O(C1-C4)알킬 및
Figure pct00028
로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R은 (C1-C4)알킬 및 할로로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R 2 는
Figure pct00029
로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R 3 은 (C1-C4)할로알킬 및 -O(C1-C4)할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
추가 구현예에서, 본 발명은 일반식 (If)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, L은 -C(O)이고; L 1 은 -NH이고;
R 1 은 H이거나 또는 -OCH3 및
Figure pct00030
로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R은 메틸 및 플루오린으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R 2 는
Figure pct00031
로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R 3 은 트라이플루오로메틸 및 트라이플루오로메톡시로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 추가 구현예에서, 본 발명은 일반식 (If)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, L은 -C(O)이고, L 1 은 -NH이고, R 1 은 H이거나 또는 -OCH3이고, R은 메틸 및 플루오린으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R 2 는
Figure pct00032
로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R 3 은 트라이플루오로메틸이다.
바람직한 추가 구현예에서, 본 발명은 아래의 표 3에 나열된 화합물 중 적어도 하나를 가리킨다. 이러한 화합물은 표 2 및 4에 나타낸 바와 같이 수용체 DDR1 및 DDR2에 대해 활성이다.
표 3 식 (If)의 바람직한 화합물의 리스트
Figure pct00033
Figure pct00034
본 발명의 화합물은 상기 나열된 화합물들 전부를 포함하며, 하기의 일반적인 방법 및 절차를 사용하거나 또는 해당 기술분야의 통상의 기술자가 쉽게 이용가능한 약간 변형된 절차를 사용함에 의해, 쉽게 이용가능한 출발 물질(starting materials)로부터 제조될 수 있다. 비록 본 발명의 특정 구현예가 본 명세서 내에 보여지거나 기재될 수 있지만, 해당 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 모든 구현예 또는 태양들이 본 명세서 내에 기재된 방법을 사용하거나 또는 알려진 다른 방법, 시약 및 출발 물질을 사용함에 의해 얻어질 수 있음을 인식할 것이다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰 비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 다른 공정 조건 또한 달리 언급하지 않는 한 사용될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 다양할 수 있지만, 상기 조건들은 루틴(routine)한 최적화 절차에 의해 해당 기술분야의 통상의 기술자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
따라서, 다음의 반응식(scheme)에서 보고되고 이하에 기재된 과정은 본 발명의 화합물의 제조를 위해 이용가능한 합성 방법의 범위를 제한하는 것으로 보여져서는 안된다.
일부 경우, 민감하거나 또는 반응성이 있는 모이어티(moiety)를 가리거나 보호하는 것이 필요할 때, 화학의 일반 원칙에 따라서, 일반적으로 알려진 보호기(protective groups, PG)가 사용될 수 있다(Protective group in organic syntheses, 3rd ed. T. W. Greene, P. G. M. Wuts).
이하에서 기재되고 다음의 반응식에서 보고된 제조의 과정은 본 발명의 화합물의 제조에 이용가능한 합성 방법의 범위를 제한하는 것으로 보여져서는 안된다.
상기 나열된 모든 화합물들을 포함하는 식 (I)의 화합물은 일반적으로 하기 반응식에 보여지는 절차에 따라 제조될 수 있다. 구체적인 합성 단계가 일반적인 반응식에 기재된 것과 다를 경우, 이는 구체적인 실시예들 및/또는 추가적인 반응식에서 상세해진다.
식 (I)의 화합물은 아래 그림에서 별표 *로 표시된 바와 같은, 적어도 하나의 입체 중심을 포함한다.
Figure pct00035
거울상 이성질체적으로 순수한 화합물(enantiomerically pure compound)은 카이랄 크로마토그래피에 의해 대응되는 라세미체로부터 제조될 수 있다. 식 (I)의 화합물에서, 둘 이상의 입체 중심이 존재할 때마다, 구조는 또한 상이한 입체 이성질체로 특징지어진다. 입체화학적으로 순수한 화합물(stereochemically pure compound)은 부분입체 이성질체 혼합물로부터의 카이랄 분리에 의해 또는 부분입체 이성질체의 크로마토그래피 분리에 이어 단일 입체 이성질체로의 추가 카이랄 분리에 의해 단계적으로 얻을 수 있다.
식 (I)의 화합물은 모든 실시예의 제조를 위한 적어도 하나의 비제한적인 합성 경로를 제공하는 이하에서 기술되는 바와 같은 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00036
반응식 1에 따르면, 중간체 Ⅲ은 X1 과 X2 사이에 가장 반응성이 큰 이탈기 상의 팔라듐 촉매화된 크로스 커플링을 통해 중간체 Ⅱ로부터 얻을 수 있으며, 여기서 X1 및 X2는, 예를 들어, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, OMs 또는 OTs 일 수 있다. 예를 들어서, 상기 반응은 몇 시간 동안 고온(약 100℃)에서 Pd2(dppf)Cl2 또는 다른 팔라듐 소스/포스핀계 리간드와 같은 적절한 팔라듐 촉매 시스템과, K2PO4 또는 세슘 카보네이트와 같은 무기 염기의 존재 하에, 다이옥산 또는 THF와 같은 적절한 유기 용매 내에서, 전형적인 스즈키 프로토콜에 따라 비스-할라이드 아릴 중간체 Ⅱ와 알킬보론산 또는 포타슘 알킬트라이플루오로보레이트를 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
중간체 Ⅳ를 얻기 위해 중간체 Ⅲ과 중간체 Ⅸa 사이에 에스터의 직접 아마이드화(direct amidation)(가암모니아 분해(ammonolysis))가 수행될 수 있으며, 예를 들어, 몇 시간 동안 실온에서 THF 또는 다이옥산과 같은 적절한 유기 용매 내에서 촉진제로서 포타슘 tert-뷰톡사이드 또는 소듐 메톡사이드를 사용하여 수행될 수 있다.
다른 접근법에서, 중간체 Ⅳ는 적절한 아마이드 커플링 반응 조건 하에서, 중간체 Ⅸ로부터 출발하여 일 단계 합성으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 중간체 Ⅸ와 Ⅸa는 일반적으로 약 RT의 온도에서 몇 시간 내지 밤샘(overnight)의 시간 범위 동안, DCM 또는 DMF와 같은 적절한 유기 용매 내에서, DIPEA 또는 TEA와 같은 유기 염기와, COMU 또는 HATU와 같은 활성화제의 존재 하에 반응할 수 있다.
아릴 할라이드의 팔라듐 촉매화된 환원성 카보닐화는 중간체 Ⅴ, R4=H일 때를 제조하기 위해 중간체 Ⅳ로부터 출발하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 폼산 또는 폼일사카린(formylsaccharine)은 CO 소스로서, 수소 공여체로서 실란 또는 폼산 자체 및 팔라듐 아세테이트/Ph3P 또는 팔라듐 아세테이트/비스(다이페닐포스피노)뷰테인 또는 다른 팔라듐 소스/포스핀계 리간드와 같은 적절한 팔라듐 촉매 시스템, 염기로서 TEA 또는 Na2CO3와 함께, 톨루엔 또는 DMF와 같은 적절한 용매 내에서, 몇 시간 동안 60 내지 100℃ 범위의 온도에서 사용될 수 있다.
선택적으로, 중간체 Ⅴ는 중간체 Ⅳ의 제조에 대해 기술된 바와 같이, 적절한 아마이드 커플링 반응 조건 하에 중간체 XX으로부터 제조될 수 있다. 중간체 Ⅴ는 또한, 예를 들어 DCM과 같은 적절한 용매 내에서, 싸이오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드를 사용하여 중간체 XX을 아실 클로라이드 XXI로 전환하고, 그리고 실온에서, DCM 또는 DMF와 같은 적절한 용매 내에서, DIPEA 또는 TEA와 같은 적절한 염기를 사용하여 이어서 아마이드 커플링을 수행함으로써, 중간체 XX로부터 제조될 수 있다.
다른 접근법에서, R=CHF2 일 때, 중간체 XX은 실온에서 THF 또는 다이옥산과 같은 적절한 용매 내에서 LiOH를 사용하여, 예를 들어 에스터 가수분해를 통해 중간체 XXV로부터 제조될 수 있다.
중간체 XXV는 예를 들어 DCM과 같은 적절한 용매 내에서 오존 스트림(ozone stream)을 적용하고, 0도와 같은 적절한 온도에서 Ph3P 또는 Me2S을 사용하는 것과 같은 적절한 환원성 워크업(work-up)을 수행하는 가오존분해(ozonolysis)를 통해 얻을 수 있다.
중간체 XXⅢ을 얻기 위한 중간체 XXⅡ의 데옥소플루오르화(deoxofluorination)는 실온과 같은 적절한 온도에서 DAST 또는 Deoxo-Fluor 시약과 같은 플루오르화제(fluorinating agent)의 존재 하에, DCM 또는 DMF와 같은 용매 내에서 수행될 수 있다. Pd-촉매화된 크로스 커플링은 할라이드-아릴 중간체 XXⅢ(할라이드는 X3임)을 몇 시간 동안 고온(약 100℃)에서 Pd2(dppf)Cl2 또는 다른 팔라듐 소스/포스핀계 리간드와 같은 적절한 팔라듐 촉매 시스템과, K2PO4 또는 세슘 카보네이트와 같은 무기 염기의 존재 하에, 다이옥산 또는 THF와 같은 적절한 유기 용매 내에서, 전형적인 스즈키 프로토콜에 따라 알킬보론산 또는 포타슘 알킬트라이플루오로보레이트와 반응시킴으로써 수행되어 중간체 XXⅣ를 제공할 수 있다. 중간체 Ⅶ을 얻기 위한, 중간체 V의 아민 R2-NH2 (R4=H일 때)와의 환원성 아미노화는, 실온에서 NaBH3CN 또는 Na(OAc)3BH와 같은 환원제의 존재 하에, 1,2-다이클로로에테인 또는 DCM과 같은 용매 내에서 수행될 수 있다.
다르게는, 중간체 Ⅶ은, 실온에서 또는 필요한 경우 환류(reflux)에서 1,2-다이클로로에테인, DCM 또는 톨루엔과 같은 적절한 용매 내에서, 중간체 Ⅴ를 아민 R2-NH2와 먼저 반응시켜 이민성(imminic) 중간체 Ⅵ이 형성되는 두 단계 반응을 통해 제조될 수 있다. 탈수제(dehydrating agent)의 존재는 전술한 바와 같이 환원제의 첨가에 의해 이후 Ⅶ로 전환되는 이민의 형성을 도울 수 있다.
중간체 Ⅵ은 또한 78℃ 내지 실온 범위의 온도에서 그리냐드 시약(Grignard reagent) 또는 유기 리튬 시약과 같은 적절한 유기금속 시약의 1,2-첨가에 의해, 중간체 Ⅶ, R4=알킬 또는 사이클로알킬일 때를 제조하는데 유용할 수 있다.
추가의 방법에서, 중간체 Ⅶ, R4=알킬 또는 사이클로알킬일 때는, 실온 내지 50℃ 범위의 온도에서 MeOH 또는 EtOH와 같은 적절한 용매 내에서 NaBH3CN 또는 NaBH4와 같은 환원제 및 암모늄 아세테이트 또는 암모니아 용액과 같은 암모니아 소스로 환원성 아미노화를 수행하여, 중간체 Ⅴ를 아민성 중간체 Ⅷ로 전환하여 제조될 수 있다. 그러고 나서 중간체 Ⅷ은, 몇 시간 내지 밤샘의 시간 범위 동안 고온(약 100℃)에서 Pd(dba)2/RuPhos 또는 다른 팔라듐 소스/포스핀계 리간드와 같은 적절한 팔라듐 촉매 시스템과, K2PO4 또는 세슘 카보네이트와 같은 무기 염기의 존재 하에, 다이옥산 또는 톨루엔과 같은 적절한 유기 용매 내에서, 할라이드 또는 트라이플레이트(triflate) R2-X (R2=헤테로아릴일 때)와 부흐발트-하트윅(Buchwald-Hartwig) 크로스 커플링 반응을 거칠 수 있다.
선택적으로, 중간체 Ⅶ을 얻기 위한, 중간체 Ⅷ의 아민기에 의한 R2-X (R2= 헤테로아릴일 때)의 이탈기의 입소 치환(Ipso-substitution)은, tBuOK 또는 K2CO3와 같은 무기 염기의 존재 하에 그리고 100℃ 이상의 온도에서, DMSO 또는 DMA와 같은 고비점 유기 용매(high boiling organic solvent) 내에서 수행될 수 있다.
중간체 Ⅶ은, R5=H 일 때, 화합물 I로 전환되기 위한 추가 반응을 필요로 하지 않는다.
중간체 Ⅶ은, 중간체 Ⅴ로부터의 중간체 Ⅶ의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 수행된 알킬 알데하이드(alkylic aldehyde) R5-CHO와의 환원성 아미노화를 통해, 식 (I)의 화합물, R5가 H와 다르고 Z가 부존재이거나 또는 CH2 일 때로 전환될 수 있다.
선택적으로, 식 (I)의 화합물은 모든 실시예의 제조를 위한 적어도 하나의 비제한적인 합성 경로를 제공하는 이하에 기술된 반응식 2에 따라 제조될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00037
반응식 2에 따르면, 중간체 XⅧ은, 몇 시간 내지 밤샘의 시간 범위 동안 고온(약 100℃)에서 Pd(OAc)2/CPhos 또는 다른 팔라듐 소스/포스핀계 리간드와 같은 적절한 팔라듐 촉매 시스템과, THF 또는 톨루엔과 같은 적절한 유기 용매의 존재 하에 알킬아연 할라이드(alkylzinc halide) 또는 알킬스탄난(alkylstannane)과 XⅧ을 반응시키는 네기시(Negishi), 스틸(Stille) 또는 스즈키(Suzuki) 크로스 커플링에 의해 아릴 브로마이드의 Pd-촉매화된 알킬화에 의해 중간체 XV로 전환될 수 있다.
선택적으로, 중간체 XV는 예를 들어, 몇 시간 내지 밤샘의 시간 범위 동안 고온(약 100℃)에서 다이옥산 또는 iPrOH와 같은 적절한 용매 내에서, TEA 또는 세슘 카보네이트와 같은 무기 염기의 존재 하에, PdCl2(dppf)와 같은 적절한 팔라듐 촉매 시스템과 알켄일보론산 또는 바이닐트라이플루오로보레이트를 사용하여, 중간체 XⅧ로부터 출발하는 스즈키 프로토콜에 따라 얻어지는 중간체 XⅦ을 통해 제조될 수 있다. 그러고 나서 중간체 XⅦ은 실온에서 몇 시간 동안 EtOH와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는, 적절한 용매 내에서 Pd/C와 같은 적절한 촉매의 존재 하에 수소 분위기(hydrogen atmosphere) 하에 환원에 의해 중간체 XV로 전환될 수 있다.
다른 접근법에서, 중간체 XV는 예를 들어, 고온(약 100℃)에서 Pd(PPh3)4 또는 XantPhos-PdCl2와 같은 적절한 Pd 촉매 및 DMF 또는 DMA와 같은 적절한 용매 내에서 사이안화 아연을 사용하여, 아릴 할라이드의 Pd-촉매화된 사이안화를 수행하여 중간체 XⅥ으로부터 얻을 수 있다.
중간체 XⅣ를 얻기 위한 중간체 XV의 촉매 수소화(catalytic hydrogenation)는 예를 들어, 실온에서 MeOH 또는 iPrOH와 같은 적절한 용매 내에서 레이니 니켈(Raney nickel) 또는 이산화백금 및 암모니아 또는 KOH를 사용하여 수소 분위기 하에서 수행될 수 있다.
중간체 XⅣ는 몇 시간 내지 밤샘의 시간 범위 동안 고온(약 100℃)에서 Pd(dba)2/RuPhos 또는 다른 팔라듐 소스/포스핀계 리간드와 같은 적절한 팔라듐 촉매 시스템과, K2PO4 또는 세슘 카보네이트와 같은 무기 염기의 존재 하에, 다이옥산 또는 톨루엔과 같은 적절한 유기 용매 내에서, 할라이드 또는 트라이플레이트 R2-X (R2 = 헤테로아릴일 때)를 사용하여, Z가 부존재일 때, 부흐발트-하트윅 크로스 커플링 반응을 수행하여 중간체 XⅢ으로 전환될 수 있다. Z=CO 일 때, 아마이드 커플링은 몇 시간 내지 밤샘의 시간 범위 동안 일반적으로 약 RT의 온도에서 DCM 또는 DMF와 같은 적절한 유기 용매 내에서, DIPEA 또는 TEA와 같은 유기 염기와, COMU 또는 HATU와 같은 활성화제를 사용하여 수행될 수 있다.
중간체 XⅢ의 에스터 가수분해는 일반적으로 RT에서 그리고 1시간 내지 밤샘의 시간 범위 동안, 물과 THF 및/또는 메탄올과 같은 유기 용매의 혼합물 내에서 LiOH 또는 Ba(OH)2와 같은 무기 염기를 사용하여 중간체 XII로 이어질 수 있다. 중간체 XII는 일반적으로 약 RT의 온도에서 몇 시간 내지 밤샘의 시간 범위 동안, DCM 또는 DMF와 같은 적절한 유기 용매 내에서, DIPEA 또는 TEA와 같은 유기 염기와, BTFFH 또는 T3P와 같은 활성화제를 사용하여, 아민 Ⅸa와의 아마이드 커플링 반응에 의해 중간체 Ⅶ로 전환될 수 있다.
에스터의 직접 아마이드화(가암모니아 분해)는 예를 들어 몇 시간 동안 실온에서 THF 또는 다이옥산과 같은 적절한 유기 용매 내에서 촉진제로서 포타슘 tert-뷰톡사이드 또는 소듐 메톡사이드 같은 것을 사용하여, 중간체 XⅢ과 중간체 Ⅸa 사이에 수행되어 중간체 Ⅶ을 얻을 수 있다.
중간체 Ⅶ은, R5=H 일 때, 식 (I)의 화합물로 전환되기 위한 추가 반응을 필요로 하지 않는다.
중간체 Ⅶ은, 예를 들어, DMSO 또는 DMF와 같은 적절한 용매 내에서 KOH 또는 NaH와 같은 적절한 염기와 알킬 할라이드 또는 알킬트라이플레이트 R5-X를 사용하여 아마이드성 질소(amidic nitrogen)에 대해 알킬화를 수행하여, 식 (I)의 화합물, R5가 H와 다르고 Z가 CO 일 때로 전환될 수 있다.
다른 접근법에서, 식 (I)의 화합물은 모든 실시예의 제조를 위한 적어도 하나의 비제한적인 합성 경로를 제공하는 이하에 기술된 반응식 3에 따라 제조될 수 있다.
반응식 3
Figure pct00038
반응식 3에 따르면, 중간체 Ⅴ로부터 중간체 Ⅶ의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로, 헤테로아릴알데하이드 R2-CHO를 사용한 환원성 아미노화를 통해 중간체 Ⅷ은 중간체 Ⅶ로 전환될 수 있다.
중간체 Ⅶ(Z가 부존재일 때)은 중간체 XⅢ의 제조에 대해 전술된 것과 유사한 방식으로 중간체 Ⅷ로부터 출발하여 부흐발트-하트윅 아미노화를 수행하여 얻을 수 있다.
선택적으로, 중간체 Ⅶ은 예를 들어, 실온 내지 100℃의 온도 범위에서 DMF와 같은 적절한 고비점 용매 내에서 염기로서 LiOH를 사용하여 입소-치환을 수행하여 중간체 Ⅷ과 플루오로아릴 R2-X를 반응시켜 제조될 수 있다.
중간체 XⅣ의 제조에 대해 전술된 것과 유사한 방식으로 수행된 중간체 XI 상의 사이아노기의 촉매 수소화는, 중간체 Ⅷ로 이어질 수 있다. 중간체 XI은 L=NH이고 L2가 부존재일 때, 중간체 XⅢ의 제조에 대해 전술된 것과 유사한 방식으로 중간체 X 및 카복실산 Xa를 사용하여 아마이드 커플링을 통해 얻을 수 있다.
중간체 XI은 L2=NH 일 때, 실온에서 DCM과 같은 적절한 용매 내에서 피리딘 또는 TEA와 같은 적절한 염기와 p-나이트로클로로포메이트를 사용하여 p-나이트로카바메이트 형성, 이어서 실온에서 DIPEA 또는 TEA와 같은 염기 및 DCM 또는 DMF와 같은 적절한 용매, 아민 Ⅸa를 사용하여 우레아 형성을 수행하는 두 단계 과정으로 제조될 수 있다.
다른 접근법에서, 중간체 XI은 L2=CO 일 때, 중간체 XⅢ의 제조에 대해 전술된 것과 유사한 방식으로 중간체 Ⅸa와의 아마이드 커플링을 통해 중간체 XIX로부터 바로 얻을 수 있다.
추가 선택적인 접근법에서, 중간체 XI은 중간체 XV의 제조에 대해 전술된 것과 유사한 방식으로, 중간체 Ⅳ로부터 Pd-촉매화된 사이안화를 통해 제조될 수 있다.
중간체 Ⅶ은, R5=H 일 때, 식 (I)의 화합물로 전환되기 위한 추가 반응을 필요로 하지 않는다.
중간체 Ⅶ은, 예를 들어, DMSO 또는 DMF와 같은 적절한 용매 내에서 KOH 또는 NaH와 같은 적절한 염기와 알킬 할라이드 또는 알킬트라이플레이트 R5-X를 사용하여 아마이드성 질소에 대해 알킬화를 수행하여, 식 (I)의 화합물, R5가 H와 다르고 Z가 CO 일 때로 전환될 수 있다.
선택적으로, 중간체 Ⅶ은, 중간체 Ⅴ로부터의 중간체 Ⅶ의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 수행된 알킬 알데하이드 R5-CHO와의 환원성 아미노화를 통해, 식 (I)의 화합물, R5가 H와 다르고 Z가 부존재이거나 또는 CH2 일 때로 전환될 수 있다.
위에서 언급된 바와 같이, 본 발명의 식 (I)의 화합물은 식 Ⅶ 및 Ⅷ의 화합물로 표현되는 공통적인 중간체를 사용하여 편리하게 제조될 수 있다.
추가 태양에서, 본 발명은 식 Ⅷ의 화합물에 관한 것으로,
Figure pct00039
여기서 R, R1, R3 및 R4는 상기에 나타낸 바와 같다.
추가 태양에서, 본 발명은 식 Ⅶ의 화합물에 관한 것으로,
Figure pct00040
여기서 Z는 부존재이거나, CH2 또는 -C(O)이고, R, R1, R2, R3 및 R4는 상기에 나타낸 바와 같다.
추가 태양에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물의 제조를 위한 중간체로서 화합물 Ⅶ의 사용에 관한 것으로, 여기서 Z는 부존재이거나, CH2 또는 -C(O)이고, 그리고 R, R1, R2, R3 및 R4는 상기 나타낸 바와 같다.
추가 태양에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물의 제조를 위한 중간체로서 화합물 Ⅷ의 사용에 관한 것이다.
본 발명의 식 (I)의 화합물은 놀랍게도 수용체 DDR1 및 DDR2 둘 모두를 효과적으로 억제하는 것으로 밝혀졌다. 유리하게는, 수용체 DDR1 및 DDR2의 억제는 DDR 수용체가 관련된 질환 또는 상태의 효과적인 치료로 이어질 수 있다.
특히 이와 관련하여, 본 발명의 식 (I)의 화합물은 DDR1 및 DDR2에 대한 억제 상수(Ki)로 표현되며 1000 nM 미만의 Ki 값을 나타내는 길항제 약물 효능을 가지며, 본 발명의 화합물의 대부분의 경우에 Ki는 본 발명의 실험 부분에 나타낸 바와 같이 300 nM 보다도 더 낮다는 것이 이제 밝혀졌다. 바람직하게는 본 발명의 화합물은 30 nM 이하의 DDR1 및 DDR2에 대한 Ki를 갖는다.
또한 본 발명의 식 (I)의 일부 화합물은 15 nM 미만, 보다 더 바람직하게는 10 nM 미만의 IC50으로 표현되는 DDR1 및 DDR2에 대한 억제 약물 효능을 갖는다는 것이 밝혀졌다.
일 태양에서, 본 발명은 약제(medicament)로서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 DDR 수용체 매커니즘과 연관된 장애의 치료에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 DDR 수용체와 연관된 질환, 장애 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 섬유증 및/또는 섬유증을 수반하는 질환, 장애, 또는 상태의 예방 및/또는 치료에 유용한 식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "섬유증(fibrosis)" 또는 "섬유화 장애(fibrosing disorder)"는 세포 및/또는 피브로넥틴 및/또는 콜라겐의 비정상적인 축적 및/또는 증가된 섬유아세포 동원(fibroblast recruitment)과 연관된 상태를 지칭하고, 심장, 신장, 간, 관절, 폐, 흉막 조직(pleural tissue), 복막 조직(peritoneal tissue), 피부, 각막, 망막, 근골격 및 소화관과 같은 개별 기관 또는 조직의 섬유증을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
바람직하게는, 본 발명의 식 (I)의 화합물은 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF), 간 섬유증(hepatic fibrosis), 신장 섬유증(renal fibrosis), 안구 섬유증(ocular fibrosis), 심장 섬유증(cardiac fibrosis), 동맥 섬유증(arterial fibrosis) 및 전신 경화증(systemic sclerosis)과 같은 섬유증의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 더 바람직하게는, 본 발명의 식 (I)의 화합물은 IPF의 치료에 유용하다.
일 태양에서, 본 발명은 또한 DDR 수용체 매커니즘과 연관된 장애의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량(therapeutically effective amount)의 식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
추가 태양에서, 본 발명은 DDR 수용체 매커니즘과 연관된 장애의 치료를 위한 본 발명에 따른 식 (I)의 화합물의 사용에 관한 것이다.
일 태양에서, 본 발명은 DDR 수용체 매커니즘과 연관된 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서 식 (I)의 화합물의 사용에 관한 것이다.
추가 태양에서, 본 발명은 DDR 수용체 1 및 2의 조절장애와 연관된 장애 또는 상태의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것으로, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
추가 태양에서, 본 발명은 DDR 수용체 1 및 2의 조절장애와 연관된 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 식 (I)의 화합물의 사용에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 식 (I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 다른 약제학적 활성제제(pharmaceutically-active agent)와 관련하여 "안전하고 유효한 양(safe and effective amount)"은 환자의 상태(condition)를 치료하는데 충분한, 그러나 심각한 부작용을 피할 정도로 충분히 낮은 화합물의 양을 의미하고, 이것은 그럼에도 숙련된 기술자에 의해서 통상적으로 결정될 수 있다.
식 (I)의 화합물은 1회 또는 투여요법(dosing regimen)에 따라서 투여될 수 있고, 여기서 여러 도즈(dose)는 정해진 기간 동안 다양한 시간 간격으로 투여된다. 일반적인 1일 복용량(daily dosages)은 선택된 투여 경로에 따라 달라질 수 있다.
본 발명은 또한 식 (I)의 화합물을 적어도 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.에 기재된 것들과 같은, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합된 식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 및 이들의 약제학적 조성물의 투여는, 환자의 요구에 따라, 예를 들면 경구, 비강, 비경구(피하, 정맥, 근육내, 흉골내(intrasternally) 및 주입(infusion)) 및 흡입에 의해 수행될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 경구로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다.
바람직한 일 구현예에서, 식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 정제, 젤라틴캡슐(gelcaps), 캡슐, 당의정(caplets), 과립, 로젠지(lozenges), 및 벌크(bulk) 분말과 같은 고체 경구 제형(solid oral dosage form)이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 정제이다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다양한 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제(예를 들면, 수크로오스, 만니톨, 락토오스, 전분) 및 현탁제(suspending agents), 용해제(solubilizers), 완충제, 결합제(binders), 붕괴제(disintegrants), 보존제(preservatives), 착색제(colorants), 풍미제(flavorants), 윤활제(lubricants) 등을 포함하는 알려진 부형제(excipient)와 조합하여 투여될 수 있다.
추가 구현예에서, 식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 수용성 및 비수용성 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제(elixirs)와 같은 액체 경구 제형이다. 이러한 액체 제형은 또한 본 발명의 화합물의 유화제 및/또는 현탁제뿐만 아니라 물과 같이 알려진 적절한 불활성 희석제 및 보존제, 습윤제, 감미제(sweeteners), 풍미제와 같은 알려진 적절한 부형제를 포함할 수 있다.
추가 구현예에서, 식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 흡입성 분말, 분사제-함유 정량(metering) 에어로졸 또는 분사제 없는(propellant-free) 흡입성 제제와 같은 흡입성 조제물(inhalable preparation)이다.
건조 분말로서 투여하기 위해, 당업계에 알려진 단일(single)- 또는 다중(multi)-도즈 흡입기를 사용할 수 있다. 이 경우, 상기 분말은 젤라틴, 플라스틱 또는 기타 캡슐, 카트리지 또는 블리스터 팩(blister pack) 또는 저장소(reservoir) 내에 충진될 수 있다.
본 발명의 화합물에 대해 화학적으로 불활성인 희석제 또는 담체, 예를 들면 락토오스 또는 호흡성 분율(respirable fraction)을 향상시키는 데 적합한 임의의 다른 첨가제가 본 발명의 분말화된 화합물에 첨가될 수 있다.
하이드로플루오로알케인과 같은 분사제 가스를 함유하는 흡입 에어로졸은 용액 또는 분산된 형태로 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 분사제-유도(driven) 제제는 또한 공용매(co-solvents), 안정화제 및 선택적으로 다른 부형제와 같은 기타 성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 분사제 없는 흡입성 제제는, 수성, 알코올성 또는 하이드로알코올성(hydroalcoholic) 매질 내 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있으며, 이들은 종래 기술에서 알려진 제트 또는 초음파 분무기(nebulizer)에 의해 또는 연무(soft-mist) 분무기에 의해 전달될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독 활성 제제로서 또는 다른 약제학적 유효 성분과 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 복용량(dosage)은 특히 치료될 특정 질환, 증상의 중증도(severity), 투여 경로 등을 포함하는 다양한 인자에 의존한다.
본 발명은 또한 단일- 또는 다중-도즈 건조 분말 흡입기 또는 정량 도즈 흡입기의 형태로, 본 발명에 따른 식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 장치에 관한 것이다.
식 (I)의 화합물에 대해 위에 기재된 모든 바람직한 기 또는 구현예들은 필요한 부분만 약간 수정될 수 있을 뿐만 아니라, 서로 간에 결합될 수 있고, 적용할 수 있다.
본 출원에 기술된 본 발명의 다양한 태양들은 임의의 방식으로 본 발명을 제한하는 것을 의도하지 않은 하기 실시예들에 의해 설명된다.
중간체 및 실시예의 제조
화합물의 화학명은 PerkinElmer ChemDraw Professional 18.1의 "구조를 이름으로"에서 "IUPAC 이름"(Structure To Name Place IUPAC Name)으로 생성되었다.
본 발명의 화합물은 하기의 일반적인 방법 및 절차를 사용하거나 또는 해당 기술분야의 통상의 기술자가 쉽게 이용할 수 있는 다른 정보를 사용하여, 쉽게 이용가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 비록 본 발명의 특정 구현예가 본 명세서 내에 보여지거나 기재될 수 있지만, 해당 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 모든 구현예 또는 태양들이 본 명세서 내에 기재된 방법을 사용하거나 또는 해당 기술분야의 통상의 기술자에게 알려진 다른 방법들, 시약 및 출발 물질을 사용함에 의해 제조될 수 있음을 인식할 것이다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰 비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 다른 공정 조건 또한 달리 언급하지 않는 한 사용될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 다양할 수 있지만, 상기 조건들은 루틴한 최적화 절차에 의해 해당 기술분야의 통상의 기술자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
약어
Et3N = 트라이에틸 아민; TEA = 트라이에틸아민; HATU = (다이메틸아미노)-N,N-다이메틸(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메탄이미늄 헥사플루오로포스페이트; DAST = 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드; DMAP = 4-다이메틸아미노피리딘; DMF = 다이메틸폼아마이드; Me2S, 또는 (CH3)2S = 메틸 설파이드; MnO2 = 이산화망간; EtOAc = 에틸 아세테이트; RT = 실온(room temperature); THF = 테트라하이드로푸란; DCM = 다이클로로메테인; MeOH = 메틸 알코올; LCMS = 액체 크로마토그래피/질량 분석기; HPLC = 고압 액체 크로마토그래피; TLC = 박층 크로마토그래피; d-DMSO = 듀테로화된(deuterated) 다이메틸 설폭사이드. CDCl3 = 듀테로화된 클로로폼; NMR = 핵자기공명(nuclear magnetic resonance); DIPEA = N,N-다이아이소프로필에틸아민; UPLC = 초고성능 액체 크로마토그래피; tBu XPhos = 2-다이-tert-뷰틸포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐; Pd2(dba)3 = 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0); iPrOH = 아이소-프로판올; PdCl2(dppf) = [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II); atm = 기압(atmospheres); RuPhos = 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이아이소프로폭시바이페닐; Pd(dba)2 = 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0); BINAP = (±)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌; STAB = 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드; CPhos = 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-비스(N,N-다이메틸아미노)바이페닐; Pd(OAc)2 = 팔라듐(II) 아세테이트; AcOH = 아세트산; Py = 피리딘; T3P = 프로판포스폰산 무수물; prepHPLC = 분취(preparative) 고압 액체 크로마토그래피; NaBH4 = 소듐 보로하이드라이드; Na2SO4 = 소듐 설페이트; BTFFH = 플루오로-다이피롤리디노카베늄 헥사플루오로포스페이트; pTLC = 분취 박층 크로마토그래피; FCC= 플래시 컬럼 크로마토그래피; amu = 분자 질량 단위(atomic mass unit); t R = 머무름 시간(retention time); FA = 폼산
일반적인 실험 상세
NMR 특성화(characterization)
1H NMR 스펙트럼은 Bruker Avance Ⅲ HD 400 MHz 또는 Bruker Fourier 300 MHz에서 기록되었다. 화학적 이동(chemical shift)은 내부 표준으로서 테트라메틸 실레인(tetramethyl silane, TMS)에 대해 δ값으로서 ppm으로 보고된다. 커플링 상수 (J 값)은 헤르츠 (Hz)로 주어지고, 다중도(multiplicities)는 다음의 약어를 사용하여 보고된다(s= singlet, d=doublet, t=triplet, q=quartet, m=multiplet, br=broad, nd=not determined(측정되지 않음)).
LC/UV/MS 분석 방법
LC/MS 체류 시간(retention time)은 ± 0.5분의 실험 오차에 의해 영향을 받는 것으로 추정되었다.
방법 1 (LCMS-019-20-80-95-6-1-25-UV-BCM)
장치: DAD 검출기/Thermo Scientific MSQ Plus가 있는 Dionex UHPLC Ultimate 3000
컬럼: Kinetex® 2.6 ㎛ XB-C18 (4.6x50mm), 110A, 컬럼 no. 00B-4496-E0, 내부 컬럼 no.019
시약:
폼산 ≥ 98%, Sigma-Aldrich
HPLC UV/기울기 등급(gradient grade)의 아세토나이트릴, Baker
LCMS를 위한 μQ-water
HPLC 조건:
파장 범위: (190 - 340) nm ± 4 nm
유속(Flow): 1.0 ㎖/분
컬럼 온도: 25 0C
오토샘플러(Autosampler) 온도: 20 0C
주입 부피: 2.0 ㎕
분석 시간: 6 분
용리(Elution): 기울기(gradient)
Figure pct00041
이동상 A: 0.1 % v/v 폼산의 수용액
이동상 B: 0.1 % v/v 폼산의 아세토나이트릴 용액
주사기 세척용 용액: 20% MeOH
MS 조건:
질량 범위: 100 - 1000 m/z
이온화: 교번(alternate)
스캔 속도: 12　000 amu/초
방법 2 (LCMS-019-10-60-95-6-1-25-UV)
장치: DAD 검출기/Thermo Scientific MSQ Plus가 있는 Dionex UHPLC Ultimate 3000
컬럼: Kinetex® 2.6 ㎛ XB-C18 (4.6x50mm), 110A, 컬럼 no. 00B-4496-E0, 내부 컬럼 no.019
시약:
폼산 ≥ 98%, Sigma-Aldrich
HPLC UV/기울기 등급의 아세토나이트릴, Baker
LCMS를 위한 μQ-water
HPLC 조건:
파장 범위: (190 - 340) nm ± 4 nm
유속: 1.0 ㎖/분
컬럼 온도: 25 ℃
오토샘플러 온도: 20 ℃
주입 부피: 2.0 ㎕
분석 시간: 6 분
용리: 기울기
Figure pct00042
이동상 A: 0.1 % v/v 폼산의 수용액
이동상 B: 0.1 % v/v 폼산의 아세토나이트릴 용액
주사기 세척용 용액: 20% MeOH
MS 조건:
질량 범위: 100 - 1000 m/z
이온화: 교번
스캔 속도: 12　000 amu/초
방법 3 (LCMS-019-5-80-80-7-1-25-UV-Rot)
장치: DAD 검출기/Thermo Scientific MSQ Plus가 있는 Dionex UHPLC Ultimate 3000
컬럼: Kinetex® 2.6 ㎛ XB-C18 (4.6x50mm), 110A, 컬럼 no. OOB-4496-E0, 내부 컬럼 no.019
시약:
폼산 ≥ 98%, Sigma-Aldrich
HPLC UV/기울기 등급의 아세토나이트릴, Baker
LCMS를 위한 μQ-water
HPLC 조건:
파장 범위: (190 - 340) nm ± 4 nm
유속: 1.0 ㎖/분
컬럼 온도: 25 ℃
오토샘플러 온도: 20 ℃
분석 시간: 7 분
용리: 기울기
Figure pct00043
이동상 A: 0.1 % v/v 폼산의 수용액
이동상 B: 0.1 % v/v 폼산의 아세토나이트릴 용액
주사기 세척용 용액: 20% MeOH
MS 조건:
질량 범위: 100 - 1000 m/z
이온화: 교번
스캔 속도: 12　000 amu/초
방법 4 (LCMS-019-10-70-95-6-1-25-UV)
장치: DAD 검출기/Thermo Scientific MSQ Plus가 있는 Dionex UHPLC Ultimate 3000
컬럼: Kinetex® 2.6 ㎛ XB-C18 (4.6x50mm), 110A, 컬럼 no. 00B-4496-E0, 내부 컬럼 no.019
시약:
폼산 ≥ 98%, Sigma-Aldrich
HPLC UV/기울기 등급의 아세토나이트릴, Baker
LCMS를 위한 μQ-water
HPLC 조건:
파장 범위: (190 - 340) nm ± 4 nm
유속: 1.0 ㎖/분
컬럼 온도: 25 ℃
오토샘플러 온도: 20 ℃
주입 부피: 2.0 ㎕
분석 시간: 6 분
용리: 기울기
Figure pct00044
이동상 A: 0.1 % v/v 폼산의 수용액
이동상 B: 0.1 % v/v 폼산의 아세토나이트릴 용액
주사기 세척용 용액: 20% MeOH
MS 조건:
질량 범위: 100 - 1000 m/z
이온화: 교번
스캔 속도: 12　000 amu/초
방법 5 (LCMS-005-1-30-50-10-05-55-UV)
장치: DAD 검출기/Thermo Scientific MSQ Plus가 있는 Dionex UHPLC Ultimate 3000
컬럼: ACQUITY UPLC BEH C8 1.7 ㎛ (2.1x150mm), 130 A, 컬럼 no. 186003377, 내부 컬럼 no.005
시약:
폼산 ≥ 98%, Sigma-Aldrich
HPLC UV/기울기 등급의 아세토나이트릴, Baker
LCMS를 위한 μQ-water
HPLC 조건:
파장 범위: (190 - 340) nm ± 4 nm
유속: 0.5 ㎖/분
컬럼 온도: 55 ℃
오토샘플러 온도: 20 ℃
분석 시간: 10 분
용리: 기울기
Figure pct00045
이동상 A: 0.1 % v/v 폼산의 수용액
이동상 B: 0.1 % v/v 폼산의 아세토나이트릴 용액
주사기 세척용 용액: 20% MeOH
MS 조건:
질량 범위: 100 - 1000 m/z
이온화: 교번
스캔 속도: 12　000 amu/초
방법 6: (LCMS-019-30-80-95-6-1-25-UV )
장치: DAD 검출기/Thermo Scientific MSQ Plus가 있는 Dionex UHPLC Ultimate 3000
컬럼: Kinetex® 2.6 ㎛ XB-C18 (4.6x50mm), 110A, 컬럼 no. 00B-4496-E0, 내부 컬럼 no.019
시약:
폼산 ≥ 98%, Sigma-Aldrich
HPLC UV/기울기 등급의 아세토나이트릴, Baker
LCMS용 μQ-water
HPLC 조건:
파장 범위: (190 - 340) nm ± 4 nm
유속: 1.0 ㎖/분
컬럼 온도: 25 ℃
오토샘플러 온도: 20 ℃
분석 시간: 6 분
용리: 기울기
Figure pct00046
이동상 A: 0.1 % v/v 폼산의 수용액
이동상 B: 0.1 % v/v 폼산의 아세토나이트릴 용액
주사기 세척용 용액: 20% MeOH
MS 조건:
질량 범위: 100 - 1000 m/z
이온화: 교번
스캔 속도: 12　000 amu/초
출발 물질의 제조과정이 기재되어 있지 않은 경우, 이들은 상업적으로 이용가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 표준 절차를 사용하여 당업계의 통상의 기술자가 쉽게 얻을 수 있는 것들이다. 모든 용매는 상업적 공급원으로부터 구입하였고, 추가 정제 없이 사용하였다.
박층 크로마토그래피는 Merck 실리카겔 60 F254 TLC 플레이트에서 수행되었다.
분취 박층 크로마토그래피(preparative thin-layer chromatography, pTLC)는 유니플레이트(Uniplate) 1000 마이크론 또는 500 마이크론 실리카겔 플레이트와 함께 수행되었다. 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)는 미리 충전된(pre-packed) 실리카겔 카트리지를 사용하여 Interchim PuriFlash 450 및 520 Plus systems에서 수행되었다.
참조가 "유사한(similar)" 또는 "비슷한(analogous)" 방법의 사용으로 만들어질 때, 당업계의 통상의 기술자에 의해 이해될 수 있는 것처럼, 상기 방법은 예를 들어 반응 온도, 시약/용매 양, 반응 시간, 워크업(work-up) 조건 또는 크로마토그래피 정제 조건에 대하여 약간의 변형을 포함할 수 있다. 모든 최종 화합물은, 달리 언급되지 않는 한, 자유 염기로 얻어졌다.
아마이드 커플링에 대한 일반적인 방법 A
카복실산 또는 카복실산 염 (1.0 eq), 아민 (1.0 eq.) 및 DIPEA (6.0 eq)를 아르곤 하에서 무수(anhydrous) DCM 내에 용해시켰다. 그 다음, T3P (EtOAc 내 50%, 1.5 eq.)를 첨가하고, 반응물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 물 사이에 분배하였다. 수상(water phase)을 DCM (3x)으로 추출하고, 결합된 유기상(organic phase)을 농축시켜 조 생성물(crude product)을 얻고 이를 표시된 방법으로 정제하였다.
아마이드 커플링에 대한 일반적인 방법 B
카복실산 또는 카복실산 염 (1.0 eq)을 아르곤 하에서 무수 DMF 내에 용해시키고, 그러고 나서 BTFFH (3.0 eq) 및 DIPEA (4.5 eq)를 첨가하였다. 그 다음, 아민 (1.5 eq)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 그러고 나서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축 건조시키고, 잔류물(residue)을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수상을 EtOAc (3x)로 추출하고, 결합된 유기상을 식염수(brine, 브라인)으로 세척하고 농축시켜 조 생성물을 얻고 이를 표시된 방법으로 정제하였다.
아마이드 커플링에 대한 일반적인 방법 C:
카복실산 염 (1.0 eq) 및 아민 (1.0 eq.)을 DMF:DCM (1:3)의 혼합물에 용해시키고, 이어서 DIPEA (8.0 eq.) 및 HATU (2.0 eq.)를 첨가하였다. 반응물을 RT에서 밤새 교반하고, 그러고 나서 반응 혼합물을 DCM 및 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 수상을 DCM (3x)으로 추출하고, 결합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 얻고 이를 표시된 방법으로 정제하였다.
중간체 리티오(lithio) 3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-5-(트라이플루오로메틸)벤조에이트의 제조에 대한 반응식
Figure pct00047
단계 1: 메틸 3-브로모-5-(트라이플루오로메틸)벤조에이트의 제조
Figure pct00048
MeOH (282 mL) 내 3-브로모-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 (75.0 g, 279 mmol)의 용액에, SOCl2 (81.0 mL, 1115 mmol)를 0℃에서 적가(add dropwise)하였다.그 다음, 반응 혼합물을 밤새 환류(reflux) 하에 교반하였고, 그 결과 휘발물질이 진공 하에 제거되었다. 잔류물에 물 (200 mL)을 첨가하고, 수성층을 EtOAc (2x250 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 NaHCO3의 포화 용액 (2x200 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켜 베이지색 고체로서 생성물 (74.5 g, 94%)을 얻었다
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (dt, J = 1.8, 0.8 Hz, 2H), 8.13 (td, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
단계 2: 메틸 3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-5-(트라이플루오로메틸)벤조에이트의 제조
Figure pct00049
3-브로모-5-(트라이플루오로메틸)벤조에이트 (47.5 g, 168 mmol), Cs2CO3 (164 g, 503 mmol), 포타슘 1-메틸-4-트라이플루오로보레이토메틸피페라진 (40.6 g, 184.6 mmol)을 THF (100 mL) 및 물 (11 mL)의 혼합물 내에 현탁시켰다. 현탁액을 탈기시키고, 그러고 나서 Pd(OAc)2 (3.76 g, 16.8 mmol) 및 XPhos (16.0 g, 33.5 mmol)를 첨가하고 80℃에서 24시간 동안 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시키고, EtOAc (2x150 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 농축시키고 진공 하에 건조시켜 조물질(crude)을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 9:1)로 정제하여 갈색 오일로서 표제(titular) 화합물을 얻었다(25.3 g, 48%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.38 (s, 8H), 2.15 (s, 3H).
단계 3: 리티오 3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-5-(트라이플루오로메틸)벤조에이트의 제조
Figure pct00050
메틸 3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-5-(트라이플루오로메틸)벤조에이트 (25.3 g, 80.0 mmol)를 MeOH (700 mL) 내에 용해시켰다. 1M LiOH 용액 (3.8 g, 160 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 RT에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 조물질을 다이에틸 에터 (2x)와 함께 분쇄(triturate)하고 여과하였다. 고체를 수집하여 고체로서 표제 생성물을 얻었다(26.0 g, 100%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.32 (s, 8H), 2.14 (s, 3H).
중간체 5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-아민의 제조에 대한 반응식
Figure pct00051
단계 1: 5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-아민의 제조
5-브로모피리딘-3-아민 (0.5 g, 2.89 mmol), 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.782 g, 3.76 mmol) 및 Cs2CO3 (2.82 g, 8.67 mmol)을 다이옥산 (11.42 ml) 및 물 (1.142 ml) 내에 현탁시켰다. 혼합물을 15분 동안 Ar으로 퍼지(purge)하고, 그러고 나서 Pd(dppf)Cl2 (0.211 g, 0.289 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 90℃에서 교반하고, 그러고 나서 RT로 냉각시키고 농축시켰다. 조물질을 FCC (용리(eluting) 시스템: DCM 내 100% 내지 10% MeOHM)를 통해 정제하였다. 화합물을 Et2O과 함께 분쇄하여 원하는 생성물을 얻었다(468 mg, 93%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 - 8.10 (m, 1H), 7.84 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.6, 1.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
실시예 1
4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-((피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일아미노)메틸)벤즈아마이드
Figure pct00052
단계 1: 3-아이오도-4-메틸-N-[3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐]벤즈아마이드의 제조
Figure pct00053
SOCl2 (47 mL) 내 3-아이오도-4-메틸벤조산 (7.00 g, 26.7 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류하고, 그러고 나서 진공 하에 증발시켜 남아있는 SOCl2를 제거하였다. 잔류물을 무수 THF (25 mL) 내에 용해시키고 무수 THF (48 mL) 내 DIPEA (4.14 g, 32.0 mmol), 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)아닐린 (6.44 g, 26.7 mmol) 및 DMAP (130 mg, 1.06 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 17시간 동안 교반하고 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (200 mL) 내에 용해시켰다. 물 (180 mL)을 첨가하고 1 M NaOH로 pH를 8로 조정하였다. 그러고 나서 층들을 분리하고 수성층을 DCM/MeOH 100:5 (100 mL x5)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 진공 하에 증발시켜 오프 화이트색(off-white) 고체로서 최종 생성물을 얻었다(13.05 g, 100%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.67 (s, 1H), 8.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.27 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.18 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
단계 2: 3-폼일-4-메틸-N-[3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐]벤즈아마이드의 제조
Figure pct00054
PPh3 (1.62 g, 6.2 mmol), I2 (1.57 g, 6.2 mmol) 및 톨루엔 (20 mL)을 교반 바(stir bar)가 구비된 100 mL 씰튜브(SealTube)에 첨가하고 10분 동안 RT에서 교반하였다. 그러고 나서 3-아이오도-4-메틸-N-[3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐]벤즈아마이드 (2.50 g, 5.15 mmol), Pd(OAc)2 (34.7 mg, 3 mol %) 및 Et3N (3.13 g, 30.9 mmol)을 용액에 첨가하였다. 그 다음, HCOOH (0.95 g, 20.6 mmol)를 첨가하고, 상기 튜브를 즉시 밀봉하고 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, EtOAc (150 mL)로 희석시키고, 0.01M NaOH로 세척하였다. 수성층을 EtOAc (150 mL x 2)로 추출하고, 결합된 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH 100:1 내지 100:4)로 정제하여 노란색 고체로서 생성물을 얻었다(1.055 g, 53 %).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.83 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 8.16 - 8.14 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.18 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
단계 3: 4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-((피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일아미노)메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure pct00055
3-폼일-4-메틸-N-[3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5 (트라이플루오로메틸)페닐]벤즈아마이드 (190 mg, 0.49 mmol) 및 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-아민 (65.8 mg, 0.49 mmol)을 빙 AcOH(glacial AcOH) (2.0 mL) 내에 용해시켰다. 갈색 용액을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, STAB (208 mg, 0.98 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. AcOH를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 1 M NaOH (25 mL) 내에 용해시키고, 생성물을 EtOAc (50 mL) 및 DCM:MeOH 100:5 (50 mL x 2)로 추출하였다. 결합된 추출물을 감압 하에 증발시키고 고체 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 100:4 내지 100:8)로 정제하여 노란색 고체로서 생성물을 얻었다(215 mg, 86 %).
Figure pct00056
실시예 2
3-((에틸(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)아미노)메틸)-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드
Figure pct00057
4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-((피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일아미노)메틸)벤즈아마이드 (실시예 1) (30.0 mg, 0.059 mmol)을 빙 AcOH (0.4 mL) 내에 용해시키고 아세트알데하이드 (0.10 mL, 1.78 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 그 다음, STAB (25.2 mg, 0.12 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0.1 M NaOH (10 mL)로 처리하고, 생성물을 DCM (30 mL x 3)으로 추출하였다. 결합된 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 고체 잔류물을 prepHPLC로 정제하여 밝은(light) 노란색 고체로서 생성물을 얻었다(5 mg, 16 %).
Figure pct00058
하기 화합물은 실시예 1, 단계 1 내지 3에 대해 기술된 바와 같이 환원성 아미노화를 통해 제조되었으며, 단계 3에서 대응하는 상업적으로 이용가능한 아민을 적용하여 제조되었다.
Figure pct00059
Figure pct00060
실시예 6
4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(((4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)아미노)메틸)벤즈아마이드
Figure pct00061
4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-((피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일아미노)메틸)벤즈아마이드 (실시예 1) (30.0 mg, 0.059 mmol)를 빙 AcOH (0.4 mL) 내에 용해시키고 NaBH4 (9 mg, 0.24 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. AcOH를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 0.4 M NaOH (7 mL) 내에 용해시키고 생성물을 DCM (20 mL x 3)으로 추출하였다. 결합된 추출물을 감압 하에 증발시키고 고체 잔류물을 pTLC (DCM:MeOH, 100:4)로 정제하여 무색 고체로서 생성물을 얻었다(16 mg, 53 %).
Figure pct00062
실시예 7
3-(((2-사이아노피리딘-4-일)아미노)메틸)-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드
Figure pct00063
단계 1: 3-사이아노-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
Figure pct00064
실시예 1, 단계 1에 기술된 바와 같이 제조된 3-아이오도-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (7 g, 14.43 mmol), 사이안화 아연 (2.028 g, 17.31 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.834 g, 0.721 mmol)를 DMF (48.1 ml) 내에 용해시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 물로 세척하였다. 그러고 나서 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 조물질을 건조 플래시 크로마토그래피(dry flash chromatography)(헥세인:EtOAc, 9:1)를 통해 정제하여 베이지색 분말로서 생성물을 얻었다(6.7 g, quant.).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.27 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.19 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
단계 2: 3-(아미노메틸)-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
Figure pct00065
3-사이아노-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (2.2 g, 5.72 mmol)를 MeOH (45.8 ml) 및 암모니아 (11.45 ml,) 내에 용해시키고, 그러고 나서 레이니 니켈 (2 ml, 5.72 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3일 이상 수소 분위기 (발룬, balloon) 하에 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 Celite(셀라이트)의 패드를 통해 여과하고, 농축시키고 진공 하에 건조시켜 조 생성물 (1.62 g, 67.6 %)을 얻고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
단계 3: 3-(((2-사이아노피리딘-4-일)아미노)메틸)-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (실시예 7)의 제조
Figure pct00066
3-(아미노메틸)-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸) 페닐) 벤즈아마이드 (0.1 g, 0.257 mmol) 및 4-플루오로피콜리노나이트릴 (0.038 g, 0.309 mmol)을 DMF (0.52 ml) 내에 용해시켰다. 그러고 나서 LiOH (0.013 g, 0.548 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 AcOEt (x3)로 추출하였다. 유기층을 결합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조물질을 FCC (100% DCM 내지 DCM 내 10% MeOH)를 통해 정제하여 백색 고체로서 원하는 생성물을 얻었다(67 mg, 53 %).
Figure pct00067
실시예 8은 적절한 플루오로-아릴아민을 사용하여 상기 프로토콜에 따라 제조되었다.
Figure pct00068
실시예 9
N-(4-메틸-3-((피리미딘-5-일아미노)메틸)페닐)-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드
Figure pct00069
단계 1: N-(3-사이아노-4-메틸페닐)-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure pct00070
5-아미노-2-메틸벤조나이트릴 (0.500 g, 3.78 mmol) 및 리튬 3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)벤조에이트 (1.166 g, 3.78 mmol)를 DCM (38 mL) 내에 용해시키고, 그러고 나서 DIPEA (3.96 mL, 22.70 mmol) 및 EtOAc 내 50% T3P (3.34 mL, 5.67 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반하고, 그리고 그 후에, DCM으로 희석시키고 물 (3x50 mL)로 세척하였다. 그러고 나서 수성상을 DCM (3x50 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수 (100 mL)로 세척하고 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 100:0 내지 90:10)를 통해 정제하여 적백색(reddish-white) 고체로서 표제 화합물 (0.342 g, 22 % 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.67 (s, 1H), 8.26 - 8.13 (m, 3H), 7.97 - 7.87 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.38 (d, J = 21.9 Hz, 8H), 2.16 (s, 3H).
단계 2: N-(3-(아미노메틸)-4-메틸페닐)-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure pct00071
MeOH (8.28 mL) 내 N-(3-사이아노-4-메틸페닐)-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드 (0.345 g, 0.828 mmol)의 용액을 레이니 니켈 (1.6 ml, 0.828 mmol)로 채우고, 16시간 동안 수소 분위기 (발룬)의 존재 하에 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite의 패드를 통해 여과하고, 농축시키고 진공 하에 건조시켜 노란색 고체로서 조 생성물 (334 mg, 96 % 수율)을 얻고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.41 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.37 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 2.15 (s, 3H).
단계 3: N-(4-메틸-3-((피리미딘-5-일아미노)메틸)페닐)-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드 (실시예 9)의 제조
Figure pct00072
N-(3-(아미노메틸)-4-메틸페닐)-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드 (110 mg, 0.262 mmol), 5-브로모피리미딘 (49.9 mg, 0.314 mmol) 및 Cs2(CO)3 (256 mg, 0.785 mmol)를 톨루엔 (2 mL) 내에 현탁시켰다. 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고 그러고 나서 RuPhos (24.42 mg, 0.052 mmol) 및 Pd(dba)2 (15.04 mg, 0.026 mmol)을 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 110℃에서 교반하였다. 상기 반응물을 물 및 DCM 사이에 분배하고, 생성물을 DCM (x3)으로 추출하고 결합된 유기층을 식염수로 세척하고 진공 하에 농축시켜, 조물질을 얻고 이를 FCC (DCM:MeOH, 100:0 내지 90:10)로 정제하여 노란색 고체로서 표제 화합물 (18.00 mg, 14 % 수율)을 얻었다.
Figure pct00073
실시예 10
N-메틸-4-((2-메틸-5-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이도)벤질)아미노)피콜린아마이드
Figure pct00074
실시예 9, 단계 1 내지 2에 기술된 바와 같이 제조된 N-(3-(아미노메틸)-4-메틸페닐)-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드 (110 mg, 0.262 mmol), 4-브로모-N-메틸피콜린아마이드 (67.5 mg, 0.314 mmol) 및 Cs2(CO)3 (256 mg, 0.785 mmol)를 톨루엔 (2 mL) 내에 현탁시켰다. 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고 그러고 나서 BINAP (32.6 mg, 0.052 mmol) 및 Pd(dba)2 (15.04 mg, 0.026 mmol)을 첨가하고 반응물을 16시간 동안 110℃에서 교반하였다. 상기 반응물을 물 및 DCM 사이에 분배하고, 화합물을 DCM (x3)으로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세척하고 진공 하에 농축시켜 조물질을 얻고 이를 FCC (DCM:MeOH, 100:0 내지 90:10)로 정제하고, 이어서 펜테인과 함께 분쇄하여 베이지색 고체로서 표제 화합물 (0.04 g, 28 % 수율)을 얻었다.
Figure pct00075
실시예 11
N-(4-메틸-3-(((피리미딘-5-일메틸)아미노)메틸)페닐)-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드
Figure pct00076
실시예 9, 단계 1 내지 2에 기술된 바와 같이 제조된 N-(3-(아미노메틸)-4-메틸페닐)-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드 (0.07 g, 0.166 mmol), 및 피리미딘-5-카브알데하이드 (0.018 g, 0.166 mmol)를 혼합하고 튜브를 아르곤 (x3)으로 다시 채웠다(backfilled). THF (1.7 mL)를 상기 혼합물에 첨가하고 이어서 Ti(OEt)4 (0.070 mL, 0.333 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 STAB (0.141 g, 0.666 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1M NaOH 용액에 첨가하였다. 그러고 나서 원하는 생성물을 EtOAc (3x10 mL)로 추출하고 결합된 유기층을 식염수 (1x10 mL)로 세척하고, 진공 하에 농축시켜, 조물질을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 100:0 내지 90:10)로 정제하여 노란색 고체로서 표제 화합물 (22.98 mg, 27 % 수율)을 얻었다.
Figure pct00077
하기 화합물은 실시예 11에 대해 기술된 바와 같이 환원성 아미노화를 통해 제조되었으며, 대응하는 상업적으로 이용가능한 알데하이드를 반응시켜 제조되었다.
Figure pct00078
Figure pct00079
실시예 16
4-아이소프로필-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5(트라이플루오로메틸) 페닐)-3-((피라졸로[1,5-a]피리미딘-6 일아미노)메틸)벤즈아마이드
Figure pct00080
단계 1: 메틸 3-사이아노-4-(프로판-2-일)벤조에이트; 메틸 3-사이아노-4-프로필벤조에이트의 제조
Figure pct00081
THF (67 mL) 내 메틸 4-브로모-3-사이아노벤조에이트 (4.00 g, 16.67 mmol), CPhos (0.146 g, 0.333 mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.037 g, 0.167 mmol)의 혼합물에 THF 내 0.5 M 아이소프로필아연(II) 브로마이드 (40 ml, 20.00 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응을 RT에서 3시간 동안 수행하고, 그러고 나서 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하고, 원하는 화합물을 EtOAc (2x30 mL)로 추출하고, 결합된 유기상을 물 (30 mL)로, 이어서 식염수 (30 mL)로 세척하고, 그러고 나서 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥세인:EtOAc, 98:2 내지 96:4)로 정제하여 밝은 노란색 오일로서 이성질체 혼합물(isomeric mixture)(비율 1:1)을 얻었다(2.76 g, 81%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (dd, J = 3.7, 1.8 Hz, 2H), 8.18 (ddd, J = 9.9, 8.2, 1.9 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.30 (dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
단계 2: 3-사이아노-4-(프로판-2-일)벤조산; 3-사이아노-4-프로필벤조산의 제조
Figure pct00082
0℃에서, 1M LiOH (8.61 mL)의 용액을 THF (17.5 mL) 내 메틸 3-사이아노-4-프로필벤조에이트 및 메틸-3-사이아노-4-아이소프로필벤조에이트 (1.75 g, 8.62 mmol, 비율 1:1)의 혼합물에 첨가하고, 반응을 RT에서 16시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하고, 수성층을 EtOAc (2x30 mL)로 세척하고 유기상을 버렸다. 그 다음, 수성층을 1M HCl로 산성화시키고 생성물을 EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 농축시켜 백색 고체로서 표제 이성질체 혼합물을 얻었다(비율 1:1, 1.25 g, 77%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δiPr 13.40 (s, 1H, OH), 8.26 - 8.12 (m, 2H, CH), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H, CH), 3.32 - 3.21 (m, 1H, CHMe2), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H, CH3) δnPr 13.40 (s, 1H, OH), 8.26 - 8.12 (m, 2H, CH), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H, CH), 2.84 (dd, J = 8.5, 6.7 Hz, 2H, CH2), 1.77 - 1.60 (m, 2H, CH2), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H, CH3).
단계 3: 3-사이아노-N-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-5-(트라이플루오로메틸)페닐}-4-(프로판-2-일)벤즈아마이드; 3-사이아노-N-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-5-(트라이플루오로메틸)페닐}-4-프로필벤즈아마이드의 제조
Figure pct00083
DMF (8.18 ㎕, 0.106 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (0.370 ml, 4.23 mmol)를 아르곤 분위기 하에 DCM (4 mL) 내 3-사이아노-4-프로필벤조산 및 3-사이아노-4-아이소프로필벤조산 (0.40 g, 2.12 mmol, 비율 1:1)의 용액에 첨가하고 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 무수 DCM (2 mL) 내에 용해시켰다. 생성된 용액을 0℃에서 무수 DCM (2 mL) 내 3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)아닐린 (0.636 g, 2.325 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.589 ml, 4.23 mmol)의 용액에 적가하고 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석시키고, 물 (25 mL)로 세척하고, 그러고 나서 수성상을 DCM (3x25 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수 (50 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 농축시켜 조물질을 얻고 이를 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 100:0 내지 90:10)를 통해 정제하여 백색 고체로서 이성질체 혼합물을 얻었다(비율 1:1, 0.672 g, 72%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δiPr 10.63 (s, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.28 - 8.15 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz), 7.38 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.29 (m, 1H), 2.38 (m, 8H), 2.16 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H). δnPr 10.63 (s, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.28 - 8.15 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.86 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 (m, 8H), 2.16 (s, 3H), 1.69 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
단계 4: 3-(아미노메틸)-N-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-5-(트라이플루오로메틸)페닐}-4-(프로판-2-일)벤즈아마이드; 3-(아미노메틸)-N-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-5-(트라이플루오로메틸)페닐}-4-프로필벤즈아마이드의 제조
Figure pct00084
MeOH (30 mL) 내 3-사이아노-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4-프로필벤즈아마이드 및 3-사이아노-4-아이소프로필-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (0.672 g, 1.51 mmol, 비율 1:1)의 용액을 레이니 니켈 (3 mL, 3.02 mmol)로 채우고 3일 동안 수소 분위기 (발룬)의 존재 하에 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite의 패드를 통해 여과하고, 농축시키고 진공 하에 건조시켜 녹황색(green-yellow) 고체로서 이성질체 혼합물을 수득하여 얻고(비율 iPr: nPr 3:1, 0.589 g, 87%), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δiPr 8.10 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.55 (m, 8H), 2.30 (s, 3H) 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H). CH iPr은 용매 피크에 의해 가려짐. δnPr 8.10 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.05 - 3.93 (m, 2H), 3.63 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 2.83 - 2.68 (m, 2H), 2.55 (m, 8H) 2.30 (s, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
단계 5: 4-아이소프로필-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-((피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일아미노)메틸)벤즈아마이드 (실시예 16) 및 N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4-프로필-3-((피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일아미노)메틸)벤즈아마이드 (실시예 17)의 제조.
Figure pct00085
3-(아미노메틸)-4-아이소프로필-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 및 3-(아미노메틸)-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4-프로필벤즈아마이드의 혼합물 (200 mg, 0.446 mmol, 비율 iPr: nPr 3:1)을 무수 톨루엔 (5 ml) 내에 용해시켰다. 6-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘 (161 mg, 0.813 mmol) 및 소듐 t-뷰톡사이드 (65.1 mg, 0.678 mmol)를 첨가하고 이어서 Pd2(dba)3 (62.1 mg, 0.068 mmol) 및 tBuXPhos (57.6 mg, 0.136 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 17시간 동안 교반하고, 그러고 나서 반응 혼합물을 Celite를 통해 여과하였다. 그 다음, 여과액(filtrate)을 물로 세척하고 유기상을 농축시켰다. 조물질을 FCC (DCM:MeOH 1:0 내지 0:1), 이어서 prepHPLC (ACN, H2O+0.1%NH3)를 통해 정제하여 백색 고체로서 4-아이소프로필-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-((피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일아미노)메틸)벤즈아마이드 (실시예 16) (0.029 g, 15%) 및 N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4-프로필-3-((피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일아미노)메틸)벤즈아마이드 (실시예 17) (0.009 g, 14%)를 얻었다.
Figure pct00086
실시예 18
4-메틸-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5 (트라이플루오로메틸)페닐)-3-((피라졸로[1,5-a]피리미딘-6 일아미노)메틸)벤즈아마이드
Figure pct00087
단계 1: 메틸 3-사이아노-4-메틸벤조에이트의 제조
Figure pct00088
3-목(neck) 플라스크에서, 메틸 3-브로모-4-메틸벤조에이트 (10.0 g, 48.7 mmol) 및 사이안화 아연 (6.9 g, 58.5 mmol)을 무수 DMF (150 mL) 내에 용해시켰다. 용액을 아르곤 하에 탈기시켰다. Pd(PPh3)4 (2.8 g, 2.4 mmol)를 첨가하고 반응물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 Celite 패드를 통해 여과하고 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 FCC (헥세인:EtOAc, 98:2 내지 95:5)를 통해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(7.47 g, 86%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.16 (dd, J = 1.8, 8.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.64 (s, 3H).
단계 2: 메틸 3-(아미노메틸)-4-메틸벤조에이트의 제조
Figure pct00089
MeOH (399 mL) 내 메틸 3-사이아노-4-메틸벤조에이트 (6.99 g, 39.9 mmol)의 용액을 레이니 니켈 (80 mL, 물에서 50% 분산)로 채우고 밤새 수소 분위기 (발룬)의 존재 하에 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite의 패드를 통해 여과하고, 농축시키고 진공 하에 건조시켜 조물질을 얻고, 이를 FCC (헥세인:EtOAc, 50:50 내지 MeOH:EtOAc:NH3 10:89:1)를 통해 정제하여 노란색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(3.63 g, 47%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.03 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 1.9, 7.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.01 (br s, 2H)
단계 3: 4-메틸-3-((피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일아미노)메틸)벤조산의 제조
Figure pct00090
6-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘 (0.398 g, 2.01 mmol) 및 소듐 tert-뷰톡사이드 (0.483 g, 5.02 mmol)의 혼합물에, 무수 톨루엔 (6 mL) 내 메틸 3-(아미노메틸)-4-메틸벤조에이트 (0.300 g, 1.67 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 탈기시키고, 그러고 나서 tBu XPhos (0.142 g, 0.335 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.153 g, 0.167 mmol)를 첨가하였다. 반응을 밤새 110℃에서 수행하고, 그러고 나서 Celite의 패드를 통해 여과하고, 농축시키고 진공 하에 건조시켜 조물질을 얻고 이를 FCC (MeOH:DCM, 5:95 내지 20:80)로 정제하여 적색 고체로서 표제 물질을 얻었다(0.059 g, 11%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.43 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.96 - 7.84 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.41 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H).
단계 4: 4-메틸-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-((피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일아미노)메틸)벤즈아마이드 (실시예 18)의 제조
Figure pct00091
실시예 18의 제조는 아마이드 커플링에 대한 일반적인 방법 A에 따라 수행되었으며, 4-메틸-3-((피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일아미노)메틸)벤조산 (0.03 g)과 필요한 아민을 반응시켜 노란색 고체를 얻었다(0.006 g; 11%).
Figure pct00092
실시예 19
4-메틸-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-((피리미딘-5-일아미노)메틸)벤즈아마이드
Figure pct00093
단계 1: 4-메틸-3-((피리미딘-5-일아미노)메틸)벤조산의 제조
Figure pct00094
실시예 18, 단계 1 내지 3에 기술된 바와 같이 제조된 메틸 3-(아미노메틸)-4-메틸벤조에이트)(0.500 g, 2.79 mmol), Cs2CO3 (2.73 g, 8.37 mmol) 및 5-브로모피리미딘 (1.06 g, 6.67 mmol)을 무수 톨루엔 (9.0 mL) 내에 현탁시켰다. 현탁액을 탈기시키고, 그러고 나서 RuPhos (0.520 g, 1.11 mmol) 및 Pd(dba)2 (0.320 g, 0.557 mmol)를 첨가하고 반응을 100℃에서 24시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 celite의 패드를 통해 여과하고 농축시키고 진공 하에 건조시켜 조물질을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH 내 3.5M NH3, 80:20 내지 50:50)를 통해 정제하여 노란색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(0.755 g, 100%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 7.7, 5.1 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.37 (d, J = 2.3 Hz, 3H).
단계 2: 4-메틸-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-((피리미딘-5-일아미노)메틸)벤즈아마이드 (실시예 19), 4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-((피리미딘-5-일아미노)메틸)벤즈아마이드 (실시예 20), N-(4-메톡시-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((피리미딘-5-일아미노)메틸)벤즈아마이드 (실시예 31) 및 4-메틸-3-((피리미딘-5-일아미노)메틸)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (실시예 32)의 제조.
실시예 19 및 실시예 20의 제조는 일반적인 방법 A에 따라 수행된 반면, 실시예 31 및 실시예 32의 제조는 일반적인 방법 C에 따라 수행되었으며, 4-메틸-3-((피리미딘-5-일아미노)메틸)벤조산과 필요한 아민을 반응시켜 하기의 화합물을 얻었다:
Figure pct00095
Figure pct00096
실시예 21
N-(2-메틸-5-((3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드
Figure pct00097
단계 1: 메틸 3-((이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이도)메틸)-4-메틸벤조에이트의 제조
Figure pct00098
실시예 18, 단계 1 내지 2에 기술된 바와 같이 제조된 메틸 3-(아미노메틸)-4-메틸벤조에이트 (0.7 g, 3.91 mmol), 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 (0.760 g, 4.69 mmol) 및 HATU (1.49 g, 3.91 mmol, 1 eq)의 혼합물에, 무수 DCM (13 mL)에 이어서 DIPEA (1.4 mL, 7.81 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 RT에서 밤새 교반하고, 그러고 나서 반응 혼합물을 DCM (15 mL) 및 물 (15 mL) 사이에 분배하고, 원하는 화합물을 DCM (2x15 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기상을 물 (15 mL), 식염수 (15 mL)로 세척하고, 그러고 나서 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조물질을 FCC (MeOH:DCM, 1:99 내지 5:95)를 통해 정제하여 오프 화이트색 고체로서 표제 화합물 (1.26 g, 66%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.69 (d, J = 6.7 Hz, 1H, CH), 8.26 (br s, 1H, CH), 8.03 (s, 1H, CH), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H, CH), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H, CH), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H, CH), 7.31 (s, 1H, CH), 7.07 (t, J = 6.9 Hz, 1H, CH), 6.93 (br s, 1H, NH), 4.72 (d, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 3.90 (s, 3H, CH3), 2.48 (s, 3H, CH3).
단계 2: 리튬 3-((이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이도)메틸)-4-메틸벤조에이트의 제조
Figure pct00099
메틸 3-((이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이도)메틸)-4-메틸벤조에이트 (0.416 g, 1.29 mmol)를 THF (13 mL) 내에 용해시키고 1 M LiOH 용액 (2 mL, 1.93 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 60℃에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 조물질을 다이에틸 에터 (30 mL)와 함께 분쇄하고 여과하였다. 고체를 수집하여 오프 화이트색 고체로서 표제 생성물을 얻었다(0.348 g, 86%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ9.54 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 9.02 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.45 (ddd J = 8.7, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
단계 3: N-(2-메틸-5-((3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 21) 및 N-(2-메틸-5-((3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 (실시예 22)의 제조.
실시예 21 및 실시예 22의 제조는 아마이드 커플링에 대한 일반적인 방법 A에 따라 수행되었으며, 4 리튬 3-((이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이도)메틸)-4-메틸벤조에이트와 필요한 아민을 반응시켜 하기의 화합물을 얻었다:
Figure pct00100
실시예 23
N-메틸-4-((2-메틸-5-((3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)벤질)아미노)피콜린아마이드
Figure pct00101
단계 1: 4-메틸-3-(((2-(메틸카바모일)피리딘-4-일)아미노)메틸)벤조산의 제조
Figure pct00102
실시예 18, 단계 1 내지 2에 기술된 바와 같이 제조된 4-브로모-N-메틸피리딘-2-카복스아마이드 (0.720 g, 3.35 mmol) 및 Cs2CO3 (2.73g, 8.37 mmol)에, 무수 톨루엔 (9 mL) 내 메틸-3-(아미노메틸)-4-메틸-벤조에이트 (0.500 g, 2.79 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고 BINAP (0.347 g, 0.558 mmol) 및 Pd(dba)2 (0.160 g, 0.279 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite의 패드를 통해 여과하고, 농축시키고 진공 하에 건조시켜 조물질을 얻고, 이를 FCC (MeOH:DCM, 10:90 내지 50:50)를 통해 정제하여 노란색 고체로서 표제 생성물을 얻었다(0.650 g, 78%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.39 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.63 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H).
단계 2: N-메틸-4-((2-메틸-5-((3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)벤질)아미노)피콜린아마이드 (실시예 23) 및 N-메틸-4-((2-메틸-5-((3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)벤질)아미노)피콜린아마이드 (실시예 24)의 제조
실시예 23 및 실시예 24의 제조는 아마이드 커플링에 대한 일반적인 방법 A에 따라 수행되었으며, 4-메틸-3-(((2-(메틸카바모일)피리딘-4-일)아미노)메틸)벤조산과 필요한 아민을 반응시켜 하기의 화합물을 얻었다.
Figure pct00103
실시예 25
N-(2-메틸-5-((3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5 (트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복스아마이드
Figure pct00104
단계 1: 메틸 4-메틸-3-(((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)폼아마이도)메틸)벤조에이트의 제조
Figure pct00105
무수 DCM (5 mL) 내, 실시예 18, 단계 1 내지 2에 기술된 바와 같이 제조된 메틸 3-(아미노메틸)-4-메틸벤조에이트 (0.300 g, 1.67 mmol), 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복실산 (0.324 g, 2.01 mmol) 및 HATU (0.636 g, 1.67 mmol)의 용액에, DIPEA (0.6 mL, 3.35 mmol)를 첨가하고, 그러고 나서 혼합물을 16시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3를 첨가하여 켄치(quench)하고, 그러고 나서 DCM (x3)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 98:2 내지 96:4)로 정제하여 황백색(yellow-white) 고체로서 표제 아마이드를 얻었다(0.323 g. 60%).
NMR (d-DMSO, 300 MHz): δ 11.93 (s, 1H), 9.04 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 3.5, 2.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.63 - 6.55 (m, 1H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
단계 2: 리튬 3-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복스아마이도)메틸)-4-메틸벤조에이트의 제조
Figure pct00106
메틸 4-메틸-3-(((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)폼아마이도)메틸)벤조에이트 (323 mg, 0.999 mmol)를 THF (10 mL) 내에 용해시키고 그러고 나서 1 M LiOH 수용액 (3.0 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 3일 동안 RT에서 교반하였다. 그 다음, 상기 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 다이에틸 에터와 함께 분쇄하여 밝은(bright) 노란색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(238 mg, 76%).
NMR (d-DMSO, 300 MHz): δ 8.58 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H).
단계 3: N-(2-메틸-5-((3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복스아마이드 (실시예 25) 및 N-(2-메틸-5-((3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복스아마이드 (실시예 26)의 제조
실시예 25 및 실시예 26의 제조는 아마이드 커플링에 대한 일반적인 방법 A에 따라서 수행되었으며, 리튬 3-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복스아마이도)메틸)-4-메틸벤조에이트와 필요한 아민을 반응시켜 하기 화합물을 얻었다:
Figure pct00107
실시예 27
N-(2-아이소프로필-5-((3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복스아마이드
Figure pct00108
단계 1: 메틸 3-(아미노메틸)-4-아이소프로필벤조에이트의 제조
Figure pct00109
MeOH (200 mL) 내, 실시예 16, 단계 1 내지 2에 기술된 바와 같이 제조된 메틸 3-사이아노-4-아이소프로필벤조에이트 및 메틸 3-사이아노-4-프로필벤조에이트 (2.76 g, 13.6 mmol, 비율 1:1)의 혼합물에, 레이니 니켈 (4 ml, 6.80 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 (7 atm) 하에 Parr 장치 내에 위치시켰다. 반응을 RT에서 60시간 동안 수행하고, 그러고 나서 이를 Celite의 패드를 통해 여과하고, 농축시키고 진공 하에 건조시켜 조물질을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH 내 5.5 M NH3, 99:1 내지 90:10)를 통해 정제하여 밝은 노란색 오일로서 이성질체 혼합물 (이성질체 비율(isomeric ratio) 1:1, 1.33 g, 94%)을 얻었다.
1H NMR (d-DMSO, 300 MHz): iPr δ 7.77 (ddd, J = 15.1, 8.0, 2.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.25 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.07 (br, 2H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 6H) nPr δ 8.04 (dd, J = 11.3, 1.9 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.57 (sext, J = 7.3 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
단계 2: 메틸 3-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복스아마이도)메틸)-4-아이소프로필벤조에이트의 제조
Figure pct00110
1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복실산 (250 mg, 1.54 mmol) 및 HATU (488 mg, 1.283 mmol)의 혼합물에, DCM (4.3 mL) 내 메틸 3-(아미노메틸)-4-아이소프로필벤조에이트 및 메틸 3-(아미노메틸)-4-프로필벤조에이트 (266 mg, 1.28 mmol, 비율 1:1)의 용액을 첨가하고 이어서 DIPEA (448 ㎕, 2.57 mmol)를 첨가하였다. 반응을 RT에서 16시간 동안 수행하고, 그러고 나서 이를 DCM으로 희석시키고, 물로 세척하고 원하는 화합물을 DCM으로 재추출하였다. 결합된 유기상을 농축시키고 진공 하에 건조시켜 조물질을 얻고, 이를 FCC (헥세인:EtOAc, 100:0 내지 50:50)를 통해 정제하여 이성질체 혼합물을 얻었다. 그 다음, 이성질체를 분취 HPLC 분리시켜, 백색 결정질(crystalline) 고체로서 원하는 이성질체 (105 mg, 47%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H), 9.06 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.38 (s, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 3: 3-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복스아마이도)메틸)-4-아이소프로필벤조산의 제조
Figure pct00111
메틸 3-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복스아마이도)메틸)-4-아이소프로필벤조에이트 (0.105 g, 0.299 mmol)를 THF (3 ml) 내에 용해시키고, LiOH의 1 M 용액 (0.65 ml, 0.448 mmol)을 용액에 첨가하고, 60시간 이상 35℃에서 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고 생성된 잔류물을 물에 용해시키고, pH = 4가 될 때까지 10% KHSO4 용액으로 산성화시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 결합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.043 g, 43%)을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 6.62 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.41 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 4: N-(2-아이소프로필-5-((3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복스아마이드 (실시예 27)의 제조
Figure pct00112
DMF (0.1 mL) 내 3-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복스아마이도)메틸)-4-아이소프로필벤조산 (0.043 g, 0.127 mmol)에, BTFFH (0.121 g, 0.382 mmol) 및 DIPEA (0.100 ml, 0.574 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 그러고 나서 3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)아닐린 (0.052 g, 0.191 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그러고 나서, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 그러고 나서 유기층을 식염수로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 prepHPLC (ACN+0.1%FA, H2O+0.1%FA)에 이어서 분취 TLC (DCM:MeOH, 90:10)를 통해 정제하여 표제 화합물의 포름 염(formic salt)을 얻었다. 수득된 물질을 MeOH 내에 용해시키고, 2시간 동안 Amberlite IRN-78과 함께 교반하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (0.003 g, 4 % 수율)을 얻었다.
Figure pct00113
실시예 28
N-(5-((3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)-2-프로필벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 포메이트 염
Figure pct00114
단계 1: 메틸 3-사이아노-4-(프로프-1-엔-2-일)벤조에이트; 메틸 3-사이아노-4-[(1E)-프로프-1-엔-1-일]벤조에이트의 제조
Figure pct00115
iPrOH (21 mL) 내, 메틸 4-브로모-3-사이아노벤조에이트 (2.00g, 8.33 mmol) 및 포타슘 아이소프로펜일트라이플루오로보레이트 (2.47 g, 16.7 mmol)의 용액에, TEA (4.7 mL, 33.3 mmol)에 이어서 PdCl2(dppf) (0.305 g, 0.417 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 밤새 110℃에서 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수성상을 EtOAc (3x20 mL)로 추출하고, 물 (3x20 mL) 및 식염수 (20 mL)로 세척하였다. 결합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조물질을 얻고, 이를 FCC (헥세인:EtOAc, 99:1 내지 90:10)를 통해 정제하여 이성질체 혼합물로서 생성물을 얻었다(비율 1:1, 1.68 g, 56%).
1H NMR (d-DMSO, 300 MHz): δiPr 8.23 (m, 2H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.52 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H, CH), 3.90 (s, 3H), 2.17 (s, 3H) δnPr 8.23 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 6.76 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.98 (dd, J = 6.2, 1.1 Hz, 3H).
단계 2: 메틸 3-사이아노-4-(프로판-2-일)벤조에이트; 메틸 3-사이아노-4-프로필벤조에이트의 제조
Figure pct00116
메틸 3-사이아노-4-(프로프-1-엔-2-일)벤조에이트 및 메틸 3-사이아노-4-[(1E)-프로프-1-엔-1-일]벤조에이트 (500 mg, 2.49 mmol, 비율 1:1)의 혼합물을 Parr 장치에서 에탄올 (100 mL) 내에 용해시켰다. 10% 탄소 상 팔라듐 (5.89 mg, 0.05 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 16시간 이상 수소 분위기 (7 atm) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 메틸 3-사이아노-4-(프로판-2-일)벤조에이트 및 메틸 3-사이아노-4-프로필벤조에이트 (비율 1:1, 506 mg, 100%)의 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계로 가져갔다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δiPr 8.26 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.29 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H). δnPr 8.18 (ddd, J = 13.0, 8.2, 1.9 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.84 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 2H), 1.67 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
단계 3: 메틸 3-(아미노메틸)-4-(프로판-2-일)벤조에이트; 메틸 3-(아미노메틸)-4-프로필벤조에이트의 제조
Figure pct00117
메틸 3-사이아노-4-(프로판-2-일)벤조에이트 및 메틸 3-사이아노-4-프로필벤조에이트 (비율 1:1, 505 mg, 2.485 mmol)의 혼합물을 Parr 장치에서 에탄올 (300 mL) 내에 용해시켰다. 레이니 니켈 (5 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 16시간 이상 수소 분위기 (7 atm) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조물질을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH 내 5.5 M NH3, 99:1 내지 98:2)로 정제하여 메틸 3-(아미노메틸)-4-(프로판-2-일)벤조에이트 및 메틸 3-(아미노메틸)-4-프로필벤조에이트의 혼합물 (비율: 1:1, 118 mg, 23%)을 얻었다.
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz): iPr: δ 8.02 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.26 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 6H). nPr: δ 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 2H) 2.64 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz)
단계 4: 메틸 3-[({이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}폼아마이도)메틸]-4-(프로판-2-일)벤조에이트; 메틸 3-[({이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}폼아마이도)메틸]-4-프로필벤조에이트의 제조
Figure pct00118
DCM (7.5 mL) 내 메틸 3-(아미노메틸)-4-아이소프로필벤조에이트 및 메틸 3-(아미노메틸)-4-프로필벤조에이트 (비율 1:1, 0.156 g, 0.748 mmol), 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 (0.146 g, 0.897 mmol) 및 HATU (0.284 g, 0.748 mmol)의 용액에, DIPEA를 첨가하고 (0.26 mL, 1.50 mmol), 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물을 첨가하여 켄치하고, 그러고 나서 이를 DCM (3x25 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 (25 mL), 식염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 조물질을 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 98:2)에 이어서 prepHPLC를 통해 정제하여 아이소프로필 (93 mg, 71%) 및 n-프로필 (108 mg, 82%) 이성질체를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, d-DMSO): δ (메틸 3-((이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이도)메틸)-4-아이소프로필벤조에이트) 9.48 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 9.03 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 9.0, 1.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 2H), 7.13 (td, J = 6.9, 1.3 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H,), 3.40 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
δ (메틸 3-((이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이도)메틸)-4-프로필벤조에이트) 9.48 (dt, J = 7.0, 1.2 Hz, 1H, CH), 9.05 (t, J = 5.8 Hz, 1H, NH), 8.42 (s, 1H, CH), 7.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H, CH), 7.80 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H, CH), 7.73 (dt, J = 9.1, 1.2 Hz, 1H, CH), 7.47 (ddd, J = 9.1, 6.8, 1.4 Hz, 1H, CH), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 7.13 (td, J = 6.9, 1.3 Hz, 1H, CH), 4.59 (d, J = 5.7 Hz, 2H, CH2), 3.81 (s, 3H, OCH3), 2.79 - 2.70 (m, 2H, CH2), 1.68 - 1.53 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
단계 5: 리튬 3-((이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이도)메틸)-4-프로필벤조에이트의 제조
Figure pct00119
메틸 3-((이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이도)메틸)-4-아이소프로필벤조에이트 (108 mg, 0.293 mmol)를 THF (3 mL) 내에 용해시키고, H2O 내 LiOH의 1 M 용액 (0.70 mL, 0.700 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 3일 이상 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 다이에틸 에터와 함께 분쇄하여 오프 화이트색 고체로서 표제 생성물을 얻었다(114 mg, 100%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.11 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
단계 6: N-(5-((3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)-2-프로필벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 포메이트 염 (실시예 28)의 제조
실시예 28의 제조는 아마이드 커플링에 대한 일반적인 방법 B에 따라 수행되었으며, 리튬 3-((이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이도)메틸)-4-프로필벤조에이트와 필요한 아민을 반응시켜 하기 화합물을 얻었다:
Figure pct00120
실시예 29
N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4-프로필-3-((피리미딘-5-일아미노)메틸)벤즈아마이드
Figure pct00121
단계 1: 4-프로필-3-((피리미딘-5-일아미노)메틸)벤조산 및 4-아이소프로필-3-((피리미딘-5-일아미노)메틸)벤조산의 제조
실시예 16, 단계 1 내지 2에서와 같이 제조된 메틸 3-(아미노메틸)-4-아이소프로필벤조에이트 및 메틸 3-(아미노메틸)-4-프로필벤조에이트 (비율 1:1, 200 mg, 0.964 mmol)의 혼합물에, 5-브로모피리미딘 (184 mg, 1.158 mmol) 및 Cs2(CO)3 (943 mg, 2.89 mmol)에 이어서 톨루엔 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, RuPhos (90 mg, 0.193 mmol) 및 Pd(dba)2 (55.5 mg, 0.096 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite를 통해 여과하고 진공 하에 농축시켜 조물질을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 99:1 내지 0:100)에 이어서 prepHPLC로 정제하여 아이소(iso)- (69 mg, 53%) 및 n-프로필 (87 mg, 67%) 이성질체를 얻었다.
1H NMR iPr (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.23 (sept., J = 6.8 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 1H NMR nPr (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.63 (dd, J = 8.9, 6.5 Hz, 2H), 1.68 - 1.49 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
단계 2: N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4-프로필-3-((피리미딘-5-일아미노)메틸)벤즈아마이드 (실시예 29) 및 4-아이소프로필-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-((피리미딘-5-일아미노)메틸)벤즈아마이드 (실시예 30)의 제조.
실시예 29 및 실시예 30의 제조는 아마이드 커플링에 대한 일반적인 방법 B를 따라 수행되었으며, 4-프로필-3-((피리미딘-5-일아미노)메틸)벤조산 및 4-아이소프로필-3-((피리미딘-5-일아미노)메틸)벤조산과 필요한 아민을 반응시켜 하기 화합물을 얻었다:
Figure pct00122
실시예 33
3-(((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아미노)메틸)-4-플루오로-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드
Figure pct00123
단계 1: 4-플루오로-3-폼일-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
SOCl2 (2.386 ml, 32.7 mmol) 내 4-플루오로-3-폼일벤조산 (200 mg, 1.190 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류하고, 그러고 나서 진공 하에 증발시켜 남아있는 SOCl2를 제거하였다. 갈색, 고체 잔류물을 무수 THF (4.0 ml) 내에 용해시키고, 무수 THF (2.0 ml) 내 DIPEA (0.249 ml, 1.428 mmol), 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 (192 mg, 1.190 mmol) 및 DMAP (5.81 mg, 0.048 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 첨가하여 켄치하였다. 1 M NaOH (4 mL)를 첨가하여 pH를 10으로 조정하였다. 생성물을 AcOEt (3 × 25 mL)로 추출하고, 결합된 유기 추출물을 진공 하에 증발시켜 조 생성물 (548 mg)을 얻었다. 조물질을 컬럼 크로마토그래피 (헥세인/DCM, 1:3 내지 0:1)로 정제하여 표제 생성물 (265 mg, 72%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 6.7, 2.5 Hz, 1H), 8.35 (ddd, J = 8.7, 5.0, 2.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 1H).
단계 2: 3-(((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아미노)메틸)-4-플루오로-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
4-플루오로-3-폼일-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (80 mg, 0.257 mmol) 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민 (34.2 mg, 0.257 mmol)을 아르곤 하에 둥근 바닥 플라스크 내에 위치시켰다. 빙 AcOH (1.0 ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에서 냉각시키고, 그러고 나서 빙초산(glacial acetic acid) (1.0 ml) 내 현탁액으로서 STAB (163 mg, 0.771 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M NaOH (50 mL)에 첨가하고 수성층을 AcOEt (3 × 25 mL)로 추출하고, 유기층을 결합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켜 조 생성물 (126 mg)을 얻었다. 조 생성물을 분취 TLC (SiO2, DCM/MeOH 100:5)로 정제하여 표제 화합물 (35.26 mg. 32%)을 얻었다.
Figure pct00124
실시예 34
4-메틸-3-((피리딘-3-일아미노)메틸)-N-(3-(트라이플루오로메틸) 페닐)벤즈아마이드
Figure pct00125
단계 1: 3-폼일-4-메틸벤조일 클로라이드의 제조
3-폼일-4-메틸벤조산 (1 g, 6.09 mmol)을 DCM (20.31 ml) 내에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 그러고 나서 옥살릴 클로라이드 (1.569 ml, 18.27 mmol) 및 DMF (촉매량(catalytic amount))을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 얼음조(ice bath)에서 교반하였다. 반응물을 MeOH (메틸 에스터)로 켄치하여 산염화물(acid chloride)의 형성을 확인하였다. 혼합물을 농축시켜 원하는 생성물 (1.1 g, 99 %)을 얻고, 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 3-폼일-4-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
3-폼일-4-메틸벤조일 클로라이드 (1 g, 5.48 mmol)를 THF (5.37 ml) 내에 용해시키고, 이 용액을 THF (10.74 ml) 내 3-(트라이플루오로메틸)아닐린 (0.684 ml, 5.48 mmol), DIPEA (1.145 ml, 6.57 mmol) 및 DMAP (0.027 g, 0.219 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 조물질을 sat. NaHCO3 내에 용해시키고 DCM (x3)으로 추출하였다. 모든 결합된 유기 층을 5% 시트르산으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조물질을 FCC (100% 헥세인 내지 헥세인 내 30% AcOEt)를 통해 정제하여 원하는 생성물 (1.13 g, 67%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 8.07 (dt, J = 7.9, 2.3 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 2.71 (s, 3H).
단계 3: 4-메틸-3-((피리딘-3-일아미노)메틸)-N-(3-(트라이플루오로메틸) 페닐)벤즈아마이드의 제조
3-폼일-4-메틸-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드 (0.1 g, 0.325 mmol) 및 피리딘-3-아민 (0.031 g, 0.325 mmol)을 MeOH (1.63 ml) 및 AcOH (0.06 ml) 내에 용해시켰다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 그러고 나서 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 NaBH3CN (0.092 g, 1.464 mmol)을 첨가하였다. 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 1M NaOH 수용액으로 켄치하고, 생성물을 AcOEt (x3)로 추출하였다. 모든 결합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조물질을 FCC (DCM 100% 내지 DCM 내 10% MeOH)를 통해 정제하고, 그러고 나서 이를 분취 HPLC (ACN+0.1%FA, H2O+0.1%FA)를 통해 재정제하였다. 수득된 생성물을 포화 NaHCO3로 세척하여 폼산을 제거하여 원하는 생성물 (48 mg. 38%)을 얻었다.
Figure pct00126
실시예 35
4-플루오로-3-(((5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)아미노)메틸)-N-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)벤즈아마이드
Figure pct00127
단계 1: 4-플루오로-3-폼일벤조일 클로라이드의 제조
4-플루오로-3-폼일벤조산 (0.2 g, 1.190 mmol)을 DCM (5.95 ml) 내에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 그러고 나서 옥살릴 클로라이드 (0.306 ml, 3.57 mmol) 및 DMF (촉매량)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 얼음조에서 교반하였다. 반응물을 MeOH (메틸 에스터)로 켄치하여 산염화물의 형성을 확인하였다. 반응 혼합물을 농축시키고(222 mg, 100%), 이 물질을 다른 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 4-플루오로-3-폼일-N-(3-(트라이플루오로메톡시) 페닐)벤즈아마이드의 제조
4-플루오로-3-폼일벤조일 클로라이드 (0.2 g, 1.072 mmol)를 THF (1.083 ml) 내에 용해시키고, 이 용액을 THF (2.166 ml) 내 3-(트라이플루오로메톡시)아닐린 (0.172 ml, 1.286 mmol), DIPEA (0.224 ml, 1.286 mmol) 및 DMAP (5.24 mg, 0.043 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. NaHCO3로 희석시키고, AcOEt (x3)로 추출하였다. 모든 결합된 유기층을 5% 시트르산으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조물질을 FCC (100% 헥세인 내지 헥세인 내 50% AcOEt)를 통해 정제하여 원하는 생성물 (227 mg, 65%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 6.7, 2.4 Hz, 1H), 8.33 (ddd, J = 8.7, 5.0, 2.5 Hz, 1H), 7.92 (dq, J = 2.3, 1.1 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.3, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 10.3, 8.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (ddt, J = 8.2, 2.4, 1.1 Hz, 1H).
단계 3: 4-플루오로-3-(((5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)아미노)메틸)-N-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)벤즈아마이드의 제조
4-플루오로-3-폼일-N-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)벤즈아마이드 (0.1 g, 0.306 mmol) 및 5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-아민 (0.053 g, 0.306 mmol)을 MeOH (1.528 ml) 및 AcOH (0.053 ml, 0.917 mmol) 내에 용해시켰다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 그러고 나서 이를 RT로 냉각시키고, 그리고 NaBH3CN (0.086 g, 1.375 mmol)를 첨가하였다. 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 sat. NaHCO3로 켄치하고, 생성물을 AcOEt (x3)로 추출하였다. 모든 결합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조물질을 FCC (100% DCM 내지 DCM 내 10% MeOH)를 통해 정제하고, 그러고 나서 이를 분취 HPLC (ACN+0.1%NH3, H2O+0.1%NH3)를 통해 재정제하여 원하는 생성물 (47 mg, 32 %)을 얻었다.
Figure pct00128
하기 화합물은 실시예 35, 단계 1 내지 3에 대해 기술된 바와 같이 환원성 아미노화를 통해 제조되었으며, 단계 3에서 대응하는 상업적으로 이용가능한 아민을 적용하고 환원제로서 STAB를 사용하여 제조되었다.
Figure pct00129
실시예 36
4-(다이플루오로메틸)-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸) 페닐)-3-((피리미딘-5-일아미노)메틸)벤즈아마이드
Figure pct00130
단계 1: 메틸 3-브로모-4-(다이플루오로메틸)벤조에이트의 제조
메틸 3-브로모-4-폼일벤조에이트 (5 g, 20.57 mmol)를 무수 DCM (103 ml) 내에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 그 다음, DAST (4.08 ml, 30.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 켄치하고 DCM (x3)으로 추출을 수행하였다. 모든 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜 원하는 생성물을 얻고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(5.37 g, 98 %).
1H NMR (300 MHz, 클로로폼-d) δ 8.28 (q, J = 1.4 Hz, 1H), 8.07 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 54.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H).
단계 2: 메틸 4-(다이플루오로메틸)-3-바이닐벤조에이트의 제조
오븐 건조 압력 반응기(oven dried pressure reactor)에 메틸 3-브로모-4-(다이플루오로메틸)벤조에이트 (5.37 g, 20.26 mmol), 포타슘 트라이플루오로(바이닐)보레이트 (5.43 g, 40.5 mmol), K2CO3 (7.00 g, 50.7 mmol)를 위치시키고, 다이옥산 (57.9 ml)을 아르곤 분위기 하에 주사기를 통해 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 채우고(10분), 그러고 나서 Pd(dppf)Cl2 (1.482 g, 2.026 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고 밤새 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 celite의 패드를 통해 여과하고 AcOEt로 세척하였다. 여과액을 농축시키고 조물질을 자동 FCC (용리 시스템: 100% 헥세인 내지 헥세인 내 10% AcOEt)를 통해 정제하여 원하는 생성물 (2.49 g, 58 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, 클로로폼-d) δ 8.23 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.01 (dt, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 54.9 Hz, 2H), 5.82 (dd, J = 17.4, 0.9 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 11.1, 0.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H).
단계 3: 메틸 4-(다이플루오로메틸)-3-폼일벤조에이트의 제조
메틸 4-(다이플루오로메틸)-3-바이닐벤조에이트 (2.37 g, 11.17 mmol)를 무수 DCM (55.8 ml) 내에 용해시키고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 그러고 나서 반응물을 20분 동안 오존으로 버블링하였다. 그 이후에, 오존 흐름(ozone flow)을 아르곤 흐름으로 대체하였다. 그러고 나서 Me2S (1.230 ml, 16.75 mmol)를 첨가하고 혼합물을 -78℃에서 30분 동안, 이어서 또 다른 30분 동안 RT에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 조물질을 FCC (100% 헥세인 내지 헥세인 내 30% AcOEt)를 통해 정제하여 원하는 생성물 (1.73, 72 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, 클로로폼-d) δ 10.21 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 54.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H).
단계 4: 4-(다이플루오로메틸)-3-(하이드록시메틸)벤조산 및 4-(다이플루오로메틸)아이소프탈산의 혼합물의 제조
메틸 4-(다이플루오로메틸)-3-폼일벤조에이트 (1.73 g, 8.08 mmol)를 MeOH (40.4 ml) 내에 용해시키고, 그러고 나서 1M LiOH (32.3 ml, 32.3 mmol)를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 카니자로 불균등화(Cannizzaro dismutation)가 발생하여서 알코올 및 카복실산의 혼합물이 얻어졌다. 조물질을 AcOEt:1M HCl로 추출하였다. 알코올 (0.76 g, 46 %) 및 산 (0.76 g, 44 %)의 혼합물을 농축시키고 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 5: 4-(다이플루오로메틸)-3-폼일벤조산의 제조
4-(다이플루오로메틸)-3-(하이드록시메틸)벤조산 (1.42 g, 7.02 mmol)을 아세토나이트릴 (46.8 ml) 내에 용해시키고, 그러고 나서 MnO2 (1.832 g, 21.07 mmol)를 용해시켰다. 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하고, 그러고 나서 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 Celite 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고 조물질을 FCC (100% DCM 내지 DCM 내 10% MeOH)를 통해 정제하여 원하는 생성물 (197 mg, 14 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.65 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.58 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 54.5 Hz, 1H).
단계 6: 4-(다이플루오로메틸)-3-폼일벤조일 클로라이드의 제조
4-(다이플루오로메틸)-3-폼일벤조산 (0.19 g, 0.949 mmol)을 DCM (4.75 ml) 내에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 그러고 나서 옥살릴 클로라이드 (0.245 ml, 2.85 mmol) 및 DMF (촉매량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 얼음조에서 교반하고, 그러고 나서 이를 농축시키고, 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 7: 4-(다이플루오로메틸)-3-폼일-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
4-(다이플루오로메틸)-3-폼일벤조일 클로라이드 (0.19 g, 0.869 mmol)를 THF (0.852 ml) 내에 용해시키고, 이 용액을 THF (1.704 ml) 내 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)아닐린 (0.210 g, 0.869 mmol), DIPEA (0.182 ml, 1.043 mmol) 및 DMAP (4.25 mg, 0.035 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고 조물질을 1M NaOH 내에 용해시키고 AcOEt (x3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고 조물질을 FCC (100% DCM 내지 DCM 내 10% MeOH)를 통해 정제하여 원하는 화합물 (146 mg, 40%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 10.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
단계 8: 4-(다이플루오로메틸)-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-((피리미딘-5-일아미노)메틸)벤즈아마이드의 제조
4-(다이플루오로메틸)-3-폼일-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로 메틸)페닐)벤즈아마이드 (0.06 g, 0.142 mmol) 및 피리미딘-5-아민 (0.013 g, 0.142 mmol)을 MeOH (0.71 ml) 및 AcOH (0.024 ml) 내에 용해시켰다. 분자체(Molecular sieve)를 추가하고 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 그 이후에, 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, NaBH3CN (0.040 g, 0.638 mmol)을 첨가하였다. 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 1M NaOH 수용액으로 켄치하고, 생성물을 AcOEt (x3)로 추출하고, 모든 결합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 조물질을 FCC (100% DCM 내지 DCM 내 10% MeOH)를 통해 정제하고, 그러고 나서 이를 다시 분취 HPLC (ACN+0.1%NH3, H2O+0.1%NH3)를 통해 재정제하여 백색 고체로서 원하는 생성물을 얻었다(30 mg, 42 %).
Figure pct00131
실시예 37
4-메틸-3-((피리미딘-5-일아미노)메틸)-N-(3-(트라이플루오로메톡시) 페닐)벤즈아마이드
Figure pct00132
단계 1: 3-폼일-4-메틸-N-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐) 벤즈아마이드의 제조
실시예 34, 단계 1에서와 같이 제조된 3-폼일-4-메틸벤조일 클로라이드 (0.6 g, 3.29 mmol)를 THF (3.22 ml) 내에 용해시키고, 이 용액을 THF (6.44 ml) 내 3-(트라이플루오로 메톡시)아닐린 (0.582 g, 3.29 mmol), DIPEA (0.687 ml, 3.94 mmol) 및 DMAP (0.016 g, 0.131 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고 조물질을 포화 NaHCO3 내에 용해시키고 DCM (x3)으로 추출하였다. 모든 결합된 유기층을 5% 시트르산으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조물질을 FCC (100% 헥세인 내지 헥세인 내 30% AcOEt)를 통해 정제하여 원하는 생성물 (450 mg, 42 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, 클로로폼-d) δ 10.37 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 2.76 (s, 3H).
단계 2: 4-메틸-3-((피리미딘-5-일아미노)메틸)-N-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)벤즈아마이드의 제조
3-폼일-4-메틸-N-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)벤즈아마이드 (0.1 g, 0.309 mmol) 및 피리미딘-5-아민 (0.029 g, 0.309 mmol)을 MeOH (1.547 ml) 및 AcOH (0.053 ml, 0.928 mmol) 내에 용해시켰다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 그러고 나서 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 NaBH3CN (0.087 g, 1.392 mmol)을 첨가하였다. 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 DCM으로 희석시켰다. 용액을 포화 NaHCO3로 추출하고, 수성층을 DCM (x2)으로 세척하였다. 모든 유기상을 결합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조물질을 FCC (100% DCM 내지 DCM 내 5% MeOH)를 통해 정제하여 원하는 생성물 (63 mg, 51 %)을 얻었다.
Figure pct00133
본 발명의 화합물의 약리학적 활성(PHARMACOLOGICAL ACTIVITY)
인비트로 어세이
결합 어세이(Binding Assay)
DDR1 및 DDR2 결합 어세이는 Life Technologies LanthaScreen™ Europium Kinase Binding assay(유로퓸 키나아제 결합 어세이)를 사용하여 수행되었다. 화합물을, 어세이 버퍼(assay buffer) (50 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MgCI2, 1 mM EGTA 및 0.01% BRIJ35)에 각각 20 nM 또는 10 nM Kinase Tracer 178 및 2 nM 유로퓸 표지된 항-GST 항체 (Life Technologies)를 함유하는, 백색 384-웰(well) OptiPlate (PerkinElmer)에서 1시간 동안 실온에서 5 nM DDR1 (Carna Biosciences) 또는 5 nM DDR2 (Life Technologies)와 함께 인큐베이션하였다.
Tecan Spark 20M 플레이트 리더기(plate reader)를 사용하여 340 nm에서 여기(excitation) 후 형광 방출 665 nm/ 615 nm의 비율을 얻었다. IC50 값은 GraphPad Prism 7.0 소프트웨어에서 4 파라미터 모델: 로그(억제제) vs. 반응을 사용하여 결정되었다. IC50 값은 Cheng-Prusoff 방정식 (Ki=IC50/(1+[Tracer]/Kd)을 사용하여 Ki로 변환되었다.
DDR1 세포 기반 어세이(cell based assay)
화합물에 의한 DDR1 수용체 활성화의 억제는 제조업자의 지침에 따라, PathHunter® U2OS DDR1 어세이 (Eurofins DiscoverX)에 의해 평가되었다. 요약하면, U2OS-DDR1 세포를 백색 384-웰 플레이트에 5000 세포/웰의 밀도로 시딩(seed)하고, 37℃ 및 5% CO2에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 그러고 나서 세포를 상이한 농도에서 화합물로 처리하고, 30분 동안 인큐베이션 한 후, 소의 제2형 콜라겐(bovine Type II Collagen) 20 ㎍/ml으로 자극하고 밤새 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다. PathHunter 검출 시약(Detection Reagent)을 DiscoverX에 의해 제공된 프로토콜에 따라 제조하고, 이 믹스의 20 ㎕/웰을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 어둠 속에서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 플레이트 리더기로 발광 신호(luminescence signal)를 얻었다. 로 데이터(Raw data)는 비히클 대조군 (정규화(normalization)의 경우 0%) 및 양성 대조군 (정규화의 경우 100%; 20 ㎍/ml 콜라겐 II로 처리된 세포)으로 정규화되었고, IC50 파라미터는 가변 기울기를 가지는 S자형 용량-반응 곡선 피팅(sigmoidal dose-response curve fitting)을 사용하여 GraphPad Prism 8.0 소프트웨어에서 계산되었다.
DDR2 세포 기반 어세이
화합물에 의한 DDR2 인산화의 억제는 phospho-ELISA 어세이에 의해 HEK293T-DDR2 재조합 세포에서 평가되었다. 요약하면, HEK293T-DDR2 세포를 250.000 세포/웰의 밀도로 폴리-D-라이신-코팅된 24-웰 플레이트에 시딩하고 DMEM + 10% FBS에서 37℃ 및 5% CO2에서 1.5시간 동안 인큐베이션하였다. 그 이후, 배지(medium)를 무혈청(serum-free) DMEM으로 교체하고 세포를 3시간 동안 인큐베이션하였다. 그러고 나서, 추가 3시간 동안 50 ㎍/ml의 소의 제2형 콜라겐으로 자극하기 30분 전에 테스트 화합물을 상이한 농도로 첨가하였다. DDR2 phospho-ELISA 어세이 (DuoSet IC Human Phospho-DDR2; R&D Systems)를 위해, 제조업자의 지침에 따라 제조된 라이시스 버퍼(lysis buffer) 60 ㎕/웰을 첨가함으로써 단백질 추출물을 얻었다. 샘플 내 단백질 농도는 BCA 어세이에 의해 측정되었고, phospho-DDR2의 수준은 R&D Systems 지시에 따라 측정되었다. 로 데이터는 최대 억제 대조군 (정규화의 경우 0%) 및 양성 대조군 (정규화의 경우 100%; 20 ㎍/ml 콜라겐 II로 처리된 세포)으로 정규화되었고, IC50 파라미터는 가변 기울기를 가지는 S자형 용량-반응 곡선 피팅을 사용하여 GraphPad Prism 8.0 소프트웨어에서 계산되었다.
개별 화합물에 대한 결합 어세이의 결과는 아래의 표 2에 제공되며, 여기서 화합물은 DDR1 및 DDR2에 대한 Ki로서 표현되는 이들이 억제 활성과 관련하여 효능 측면에서 분류되었다:
표 2
Figure pct00134
Figure pct00135
DDR1
+: 1000 내지 300 nM 사이에 포함되는 Ki
++: 300 내지 30 nM 사이에 포함되는 Ki
+++: 30 nM 미만의 Ki
DDR2
1000 내지 300 nM 사이에 포함되는 Ki
++: 300 내지 30 nM 사이에 포함되는 Ki
+++: 30 nM 미만의 Ki
아래의 표 4에서 본 발명의 일부 화합물은 세포 기반 어세이에 따라, DDR1 및 DDR2 수용체에 대한 이들의 억제 활성과 관련하여 효능 (IC50)의 측면에서 분류되었다.
표 4
Figure pct00136
DDR1
+: 15 내지 10 nM 사이에 포함되는 IC50
++: 10 nM 미만의 IC50
DDR2
+: 15 내지 10 nM 사이에 포함되는 IC50
++: 10 nM 미만의 IC50
이해할 수 있는 바와 같이, 표 2 및 4의 화합물은 DDR1 및 DDR2 수용체의 길항제로서 우수한 활성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 섬유증, 예를 들어, 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증(IPF), 간 섬유증, 신장 섬유증, 안구 섬유증, 심장 섬유증, 동맥 섬유증 및 전신 경화증과 같은 DDR 수용체와 연관된 질환, 장애 또는 상태를 치료하는데 효과적으로 사용될 수 있다.

Claims (16)

  1. 식 (I)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00137

    여기서,
    L 및 L 1 은 상이하고, -C(O) 및 NH로부터 독립적으로 선택되고;
    L 2 는 부존재이거나 또는 NH이고;
    Z는 부존재이거나 또는 -CH2 및 -C(O)로부터 선택되고;
    R 1 은 -O(C1-C4)알킬,
    Figure pct00138

    로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    n은 1이고;
    R은 (C1-C4)알킬 및 할로로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R 2 는 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬 각각은 하나 이상의 -C(O)NHR6 및 CN에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    R 3 은 (C1-C4)할로알킬 및 -O(C1-C4)할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R 4 는 H이고;
    R 5 는 H이거나 또는 (C1-C4)알킬 및 헤테로아릴(C1-C4)알킬-로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R 6 은 H이거나 또는 (C1-C4)알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R 1 은 분자의 나머지에 대해 메타(meta)에 있고, n은 1이고, L 2 는 부존재이고, 그리고 R 4 는 H이고, 일반식 (Ia)에 의해 표현되고,
    Figure pct00139

    여기서
    L 및 L 1 은 상이하고, -C(O) 및 NH로부터 독립적으로 선택되고;
    Z는 부존재이거나 또는 -CH2 및 -C(O)로부터 선택되고;
    R 1 은 -O(C1-C4)알킬,
    Figure pct00140
    및
    Figure pct00141

    로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    n은 1이고;
    R은 (C1-C4)알킬이고;
    R 2 는 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬 각각은 하나 이상의 -C(O)NHR6 및 CN에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    R 3 은 (C1-C4)할로알킬이고;
    R 5 는 H이거나 또는 (C1-C4)알킬 및 헤테로아릴(C1-C4)알킬-로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R 6 은 H이거나 또는 (C1-C4)알킬인;
    식 (I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    L 및 L 1 은 상이하고, -C(O) 및 NH로부터 독립적으로 선택되고;
    Z는 부존재이거나 또는 -CH2 및 -C(O)로부터 선택되고;
    R 1 은 -OCH3,
    Figure pct00142
    및
    Figure pct00143

    로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    n은 1이고;
    R은 메틸, 에틸, 프로필 및 아이소프로필로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R 2 는 피리미딘일, 피리딘일, 이미다조[1,2-a]피리딘일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘일, 피라졸로[1,5-a]피리미딘일, 1H-인다졸일, 인다졸일, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘일 및 벤조[d]싸이아졸일로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬 각각은 하나 이상의 -C(O)NHR6 및 CN에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    R 3 은 트라이플루오로메틸이고;
    R 5 는 H이거나 또는 메틸, 에틸 및 3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘일로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R 6 은 H이거나 또는 메틸인;
    화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제2항에 있어서,
    R 1 은
    Figure pct00144

    이고,
    일반식 (Ib)에 의해 표현되고,
    Figure pct00145

    여기서
    L 및 L 1 은 상이하고, -C(O) 및 NH로부터 독립적으로 선택되고;
    Z는 부존재이거나 또는 -CH2 및 -C(O)로부터 선택되고;
    R은 (C1-C4)알킬이고;
    R 2 는 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬 각각은 하나 이상의 -C(O)NHR6 및 CN에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    R 3 은 (C1-C4)할로알킬이고;
    R 5 는 H이거나 또는 (C1-C4)알킬 및 헤테로아릴(C1-C4)알킬-로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R 6 은 H이거나 또는 (C1-C4)알킬인;
    화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제2항에 있어서,
    R 1 은
    Figure pct00146

    이고,
    일반식 (Ic)에 의해 표현되고,
    Figure pct00147

    여기서
    L 및 L 1 은 상이하고, -C(O) 및 NH로부터 독립적으로 선택되고;
    Z는 부존재이거나 또는 -CH2 및 -C(O)로부터 선택되고;
    R은 (C1-C4)알킬이고;
    R 2 는 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬 각각은 하나 이상의 -C(O)NHR6 및 CN에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    R 3 은 (C1-C4)할로알킬이고;
    R 5 는 H이거나 또는 (C1-C4)알킬 및 헤테로아릴(C1-C4)알킬-로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R 6 은 H이거나 또는 (C1-C4)알킬인;
    화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    L 2 는 부존재이고, R 4 및 R 5 는 -H이고, Z는 부존재이고, 일반식 (If)에 의해 표현되고,
    Figure pct00148

    여기서
    L은 -C(O)이고; L 1 은 -NH이고;
    R 1 은 H이거나 또는 -O(C1-C4)알킬 및
    Figure pct00149

    로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R은 (C1-C4)알킬 및 할로로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R 2 는
    Figure pct00150

    로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R 3 은 (C1-C4)할로알킬 및 -O(C1-C4)할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는;
    화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제6항에 있어서,
    L은 -C(O)이고; L 1 은 -NH이고; R 1 은 H이거나 또는 -OCH3 및
    Figure pct00151

    로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R은 메틸 및 플루오린으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R 2 는
    Figure pct00152

    로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R 3 은 트라이플루오로메틸 및 트라이플루오로메톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는;
    화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제7항에 있어서,
    L은 -C(O)이고, L 1 은 -NH이고, R 1 은 H이거나 또는 -OCH3이고, R은 메틸 및 플루오린으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R 2 는
    Figure pct00153

    로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R 3 은 트라이플루오로메틸인;
    화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    다음 중 적어도 하나로부터 선택되는 화합물:
    N-(2-메틸-5-((3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
    4-메틸-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-((피리미딘-5-일아미노)메틸)벤즈아마이드;
    N-메틸-4-((2-메틸-5-((3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)벤질)아미노)피콜린아마이드;
    N-메틸-4-((2-메틸-5-((3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)벤질)아미노)피콜린아마이드;
    N-(2-메틸-5-((3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복스아마이드;
    N-(2-메틸-5-((3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복스아마이드;
    N-(2-메틸-5-((3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드;
    4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-((피리미딘-5-일아미노)메틸)벤즈아마이드;
    4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-((피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일아미노)메틸)벤즈아마이드;
    4-메틸-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-((피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일아미노)메틸)벤즈아마이드;
    N-(5-((3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)-2-프로필벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아마이드 포메이트 염;
    4-아이소프로필-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-((피리미딘-5-일아미노)메틸)벤즈아마이드;
    N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4-프로필-3-((피리미딘-5-일아미노)메틸)벤즈아마이드;
    N-메틸-4-((2-메틸-5-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이도)벤질)아미노)피콜린아마이드;
    N-(2-아이소프로필-5-((3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)카바모일)벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복스아마이드;
    N-(4-메틸-3-((피리미딘-5-일아미노)메틸)페닐)-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드;
    4-아이소프로필-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5 (트라이플루오로메틸)페닐)-3-((피라졸로[1,5-a]피리미딘-6 일아미노)메틸)벤즈아마이드;
    N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-4-프로필-3-((피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일아미노)메틸)벤즈아마이드;
    N-(4-메틸-3-(((피리미딘-5-일메틸)아미노)메틸)페닐)-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드;
    N-(3-((비스(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일메틸)아미노)메틸)-4-메틸페닐)-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드;
    N-메틸-4-(((2-메틸-5-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이도)벤질)아미노)메틸)피콜린아마이드;
    N-(3-((((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)아미노)메틸)-4-메틸페닐)-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드;
    3-((에틸(피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)아미노)메틸)-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(((4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)아미노)메틸)벤즈아마이드;
    3-(((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아미노)메틸)-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    3-(((1H-인다졸-5-일)아미노)메틸)-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    3-(((5-사이아노피리딘-2-일)아미노)메틸)-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    3-(((2-사이아노피리딘-4-일)아미노)메틸)-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    3-((벤조[d]싸이아졸-6-일아미노)메틸)-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    N-(3-(((이미다조[1,2-a]피리딘-3-일메틸)아미노)메틸)-4-메틸페닐)-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드;
    N-(4-메톡시-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((피리미딘-5-일아미노)메틸)벤즈아마이드;
    3-(((1H-피롤로[2,3-b] 피리딘-5-일)아미노) 메틸)-4-플루오로-N-(3 (트라이플루오로메틸)페닐) 벤즈아마이드;
    4-메틸-3-((피리미딘-5-일아미노)메틸)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드;
    4-플루오로-3-(((5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)아미노)메틸)-N-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)벤즈아마이드.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 식 (I)의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    흡입에 의한 또는 경구 투여를 위한 약제학적 조성물.
  12. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 식 (I)의 화합물 또는 제10항 또는 제11항에 따른 약제학적 조성물.
  13. DDR1 및 DDR2의 조절장애와 연관된 질환, 장애, 또는 상태를 치료하는 데 있어 제12항에 따른 사용을 위한 식 (I)의 화합물 또는 약제학적 조성물.
  14. 섬유증 및/또는 섬유증을 수반하는 질환, 장애, 또는 상태의 예방 및/또는 치료에서 제12항 또는 제13항에 따른 사용을 위한 식 (I)의 화합물 또는 약제학적 조성물.
  15. 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF), 간 섬유증(hepatic fibrosis), 신장 섬유증(renal fibrosis), 안구 섬유증(ocular fibrosis), 심장 섬유증(cardiac fibrosis), 동맥 섬유증(arterial fibrosis) 및 전신 경화증(systemic sclerosis)을 포함하는 섬유증의 예방 및/또는 치료에서 제14항에 따른 사용을 위한 식 (I)의 화합물 또는 약제학적 조성물.
  16. 특발성 폐 섬유증(IPF)의 예방 및/또는 치료에서 제15항에 따른 사용을 위한 식 (I)의 화합물 또는 약제학적 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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US7754717B2 (en) * 2005-08-15 2010-07-13 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
WO2008058341A1 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 Cytopia Research Pty Ltd Inhibitors of kinase activity
KR101126736B1 (ko) 2008-11-27 2012-04-12 주식회사 레고켐 바이오사이언스 티로신 키나아제 저해 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 포함하는 약학적 조성물
EP2519517B1 (en) * 2009-12-29 2015-03-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
BR112014026266A2 (pt) 2012-04-24 2017-06-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd derivado de quinazolidinadiona
JP2015530378A (ja) 2012-08-29 2015-10-15 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 変形性関節症の処置のためのｄｄｒ２インヒビター
FR3000493A1 (fr) * 2012-12-28 2014-07-04 Oribase Pharma Nouveaux inhibiteurs de proteines kinases
WO2015004481A1 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Astex Therapeutics Limited Imidazo-condensed bicycles as inhibitors of discoidin domain receptors (ddrs)
WO2015060373A1 (ja) 2013-10-23 2015-04-30 中外製薬株式会社 キナゾリノンおよびイソキノリノン誘導体
EP3209299A4 (en) 2014-10-22 2018-04-04 The Board of Regents of The University of Texas System Small-molecule inhibitors targeting discoidin domain receptor 1 and uses thereof
WO2017005583A1 (en) 2015-07-03 2017-01-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Triaza-spirodecanones as ddr1 inhibitors
TW201718480A (zh) 2015-08-31 2017-06-01 東麗股份有限公司 尿素衍生物及其用途

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