KR20110031372A - 피리디노-피리디논 유도체, 그의 제조, 및 그의 치료적 용도 - Google Patents

피리디노-피리디논 유도체, 그의 제조, 및 그의 치료적 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I을 갖는 피리디노-피리디논 유도체에 관한 것이다 [상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, V, W, Y, Z 및 m은 상세한 설명에 정의된 바와 같다]. 본 발명은 또한 그의 제조 방법 및 그의 치료적 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

피리디노-피리디논 유도체, 그의 제조, 및 그의 치료적 용도 {PYRIDINO-PYRIDINONE DERIVATIVES, PREPARATION THEREOF, AND THERAPEUTIC USE THEREOF}
본 발명은, 그 자체로 유형 -[C(R3)(R4)]m-U-N(R5)(R6)의 단위로 임의로 치환되는, 위치 7에서 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 피리도피리돈 유도체, 그의 제조, 및 PDGF (혈소판-유래 성장 인자) 리간드 수용체 및 가능하다면 FLT3 (fms-유사 티로신 키나제 수용체) 리간드 수용체의 키나제 활성의 억제제로서 그의 치료적 용도에 관한 것이다.
FLT3 및 PDGF-R 수용체는 티로신 키나제 수용체(TKR) 계통의 부류 III의 요소이고, 여기에서 줄기 세포 인자 (c-kit) 및 M-CSF (c-fms)의 수용체가 또한 포함된다. 이들은 리간드-결합 영역을 함유하는 5개의 면역글로블린-유사 도메인 및 막횡단 도메인으로 구성된 세포외 도메인, 및 막근접 도메인 및 삽입 도메인에 의해 2개로 분할된 키나제 도메인 (분할된 도메인)으로 구성된 세포내 부분을 특징으로 한다 (Ullrich & Schlessinger, 1990).
TKR에 리간드를 결합시키면, 수용체의 이량체화 및 티로신 키나제 부분의 활성화를 유도하고, 이것이 티로신 잔기의 트랜스포스포릴화를 유발한다 (Weiss & Schlessinger, 1998). 이러한 포스포릴화 잔기는 세포내 신호전달 단백질로의 부착 지점으로서 역할을 하고, 마지막으로 다양한 세포 반응: 세포 유지, 분리, 증식, 분화 또는 이동을 일으킨다 (Claesson-Welsh, 1994).
FLT3을 코딩하는 유전자는 염색체 13q12 (Rosnet et al., 1992)에 위치하고, 조혈 세포 및 더욱 특별하게는 미성숙 세포, 예를 들어 조혈 줄기 세포 및 골수성 및 림프구 다능성 기원세포에 의해 특이적으로 발현되는 FLT3 단백질 (CD135 항원)을 코딩하고, 그의 발현은 조혈 분화 과정에서 사라진다. 그의 리간드인 FLT3 리간드는 수용체의 이량체화를 유도하고 이어서 수용체의 세포내 부분의 자동인산화(autophosphorylation)를 유도하고, 이것이 신호전달 체계를 활성화시킨다. 리간드에 의한 수용체의 활성화 효과는 다능성 기원세포의 생존 및 확장이다.
PDGF 수용체의 2가지 이소형, 즉 PDGF-Rα 사슬 및 PDGF-Rβ 사슬이 밝혀졌으며, 그들의 리간드의 결합 후에 동종- 또는 이종이량체화하고 세포내 신호전달을 유도한다. PDGF 수용체는 필수적으로 중배엽 기원의 세포에 의해 발현되고, 특히 섬유모세포, 유연근 세포, 혈관주위세포 및 신경아교세포에서 발견된다 [Ross et al., 1986, Heldin, 1992].
약 30000 달톤의 분자량을 갖는 단백질인 혈소판-유래 성장 인자, PDGF은 필수적으로 혈소판에 의해 분비되고, 부수적으로 내피, 혈관 유연근 및 단핵구에 의해 분비된다. 이것은 동종이량체 또는 이종이량체를 형성하는 디설파이드 다리결합을 통해 함께 연결된 2개의 폴리펩티드 사슬로 형성된다. 4개의 유전자 (7p22, 22q13, 4q31 및 11q22)가 4개의 상이한 폴리펩티드 사슬 (A, B, C 및 D)를 코딩하는 것으로 설명되었으며, 일단 이량체화되면 5개의 생물학적 활성 리간드 PDGF-AA, BB, CC, DD 및 AB를 제공한다 (검토를 위하여, Yu et al., 2003 참조). 수용체의 알파 이소형을 위해 PDGF-AA, BB 형태를 위해 PDGF-D, 및 알파 및 알파/베타 형태를 위해 PDGF-C를 포함하는 결합 특이성이 존재한다. PDGF 리간드는 강력한 미토겐이지만, 세포 이동, 생존, 세포자멸 및 변형 현상에 관여된다.
PDGF-R 알파, 베타 및 FLT3의 기능 억제제는 다양한 치료 분야에 개입한다. 이러한 수용체가 관련될 수 있는 생리병리학적 현상 중에는 액체 암 또는 백혈병, 종양 세포 및/또는 종양 환경의 세포 (혈관세포, 섬유모세포)를 표적화하는 전이를 갖거나 갖지 않는 고형 암, 섬유질 및 혈관 질병이 있다.
A. 액체 암
백혈병은 다양한 유형이 있고 골수 구획 또는 림프구 구획을 침범한다.
급성 골수성 백혈병 (AML)으로부터 유래된 백혈병 세포에서 FLT3의 발현은 병증의 100％ 정도이고, 따라서 FLT3은 백혈병 세포의 생존 및 증식을 자극하는데 기여한다 [Carow et al., 1996; Drexler et al., 1996, Stacchini et al., 1996].
또한, FLT3은 성인 AML의 22％ 내지 30％ 및 유아 AML의 11％에서 돌연변이를 활성화시키는 부위이다. 이것은 가장 빈번하게는 수용체의 막횡단 영역 (더욱 특별하게는 엑손 14 및 15)에서 탠덤 듀플리케이션(ITD)의 경우이다. 이러한 돌연변이는 리딩 프레임을 보존하고 그의 크기는 18 내지 111 염기 쌍의 범위일 수도 있다. 더욱 수월하게는, 약 7％의 AML에서, 키나제 도메인에 위치한 잔기 D835에서 점 돌연변이가 발견된다. 대부분의 경우에서, FLT3 ITD 형태는 재발 위험이 더욱 크고 낮은 생존 예후를 나타낸다. 이러한 2가지 돌연변이 유형은 리간드에 의한 자극과는 무관한 키나제 도메인의 구조적 활성을 유도하고, 시험관내 및 생체내에서 조혈 세포를 변형시키는 것으로 밝혀졌다 [Mizuki et al., 2000; Tse et al; 2000]. 문헌 [Kelly et al. (2002)]은, 마우스에서 골수 재구성 모델에서, FLT3 ITD가 골수증식 증후군을 일으킨다는 것을 정밀하게 나타내었다.
티로신 키나제 활성의 억제제를 사용하는 가치는 몇몇 팀에 의하여 시험관내 및 생체내 양쪽 모두에서 보고되었으며, 최근에는 FLT3 ITD 골수 재구성 모델에서, 이러한 억제제가 종양의 퇴행을 유도하고 동물의 생존을 증가시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다 [O'Farrell, 2003].
또한, 최근의 데이터는 이러한 억제제를 다우노루비신과 같은 세포독성제와 조합하는 가치를 나타내고 있다 [Levis et al., 2004].
흥미롭게도, AML 유형의 분아형 세포는 키나제 활성을 갖는 다른 수용체, 예를 들어 c-키트 또는 PDGF-R을 과다발현할 수 있다.
골수증식/이형성 증후군
염색체 전위 후에 세포유전 이상이 골수증식 증후군에서 종종 보고되었다. 이러한 재배열은 분아형 골수 세포의 증식에 연관된 티로신 키나제 활성을 갖는 규제되지 않는 융합 단백질을 발생시킨다.
- PDGF-Rβ 키나제 활성을 갖는 융합 단백질
PDGF-Rβ 키나제 활성을 갖는 융합 단백질은 PDGF-Rβ의 세포내 부분 및 다른 한편으로는 다른 단백질 (일반적으로 전사 인자)의 N-말단 도메인으로 구성된다. 다음은 특히 만성 골수단핵세포성 백혈병(CMML)에서 보고되었다: Rab5/PDGF-Rβ, H4-PDGF-Rβ, HIP1-PDGF-RB 또는 Tel/PDGF-Rβ. 후자가 가장 빈번하게 나타나는 것이다. 이것은 t(5;12)(q31;p12) 전위로부터 유래되며 Tel 전사 요소의 N-말단 부위 및 PDGF-Rβ의 C-말단 부위로 구성되는 융합 단백질을 코딩한다. Tel 부분에 존재하는 올리고머화 도메인은 융합 단백질의 이량체화 형태 및 키나제 도메인의 구조적 활성을 유도한다. 이러한 단백질은 시험관내에서 여러 경우에 조혈 세포를 변형시킬 수 있는 것으로 밝혀졌고 특히 문헌 [M.Carrol et al. PNAS, 1996, 93, 14845-14850]에 상세히 기재되어 있다. 생체내에서 이러한 융합 단백질은 골수 세포의 과다증식 증후군을 유도한다 (Ritchie et al., 1999).
또한, 동물 및 만성적으로 사람에서, 티로신 키나제 활성의 억제제는 분아 세포의 증식을 억제하고 백혈병유발 과정을 제거할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
- PDGF-Rα 활성을 갖는 융합 단백질
PDGF-Rα과 관련된 2개의 융합 단백질이 보고되었다: 비정형 만성 골수성 백혈병(CML)에 존재하는 bcr-PDGF-Rα, 및 백혈병의 하위-집단인 과다호산구 증후군으로부터 비롯된 LEC "호산구 백혈병"에서 발견되는 FIP1L1-PDGF-Rα (Griffin et al. 2003). 이러한 융합 단백질은 PDGF-Rα의 키나제 도메인의 구조적 활성을 갖고 이러한 세포의 무질서 증식의 원인이 된다.
PDGF-Rα의 키나제 활성의 억제제는 포지티브 FIP1L1-PDGF-Rα 세포의 증식에 효능을 나타내었으며, 억제 화합물은 최근에 HES/CEL을 위한 지시를 받았다.
따라서, PDGF-R 알파 및 베타의 키나제 활성 및 FLT3wt 및 FLT3ITD 활성을 억제하는 것은, 본 발명의 화합물과 마찬가지로, AML을 위한 치료 장점을 갖는 것으로 입증된다.
AML 및 골수증식 증후군 이외에도, FLT3이 또한 발현되는 ALL-B 및 ALL-T (급성 림프구 백혈병-B 또는 -T)를 포함한 다른 백혈병을 이러한 억제제로 표적화하는 것이 관심을 끌 수도 있다. 또한 조혈 줄기 세포에서 FLT3의 정상 발현 및 백혈병 줄기 세포에서 그의 발현의 증명에 의하여, 백혈병 줄기 세포가 내성이 연관된 상습적인 역할을 하는 모든 백혈병 (CML 포함)에서 FLT3의 키나제 활성의 억제제가 중요한 것으로 입증될 수도 있다.
B. 고형 암
PDGF-R 알파 및 베터 수용체의 티로신 키나제 활성의 억제제는, 자가분비 또는 주변분비 활성에 의하여 PDGF-R의 TK-억제 활성에 민감한 종양 세포를 직접적으로 표적화함으로써, 또는 다른 치료제와의 연관성을 촉진하는 네트워크를 불안정화함으로써 주변의 세포를 표적화함으로써, 고형 암을 위해 중요할 수도 있다.
- 표적이 종양 세포인 고형 암의 예
* 연질-조직 암: 유잉 육종
유잉 육종은 주로 어린이 및 청년 (평균 연령 13세)을 침습하는 뼈 암의 형태이다. 이것은 원발성 뼈 종양의 10％이고 전이 위험이 높다. 이것은 1년에 백만명의 주민 당 2 내지 3명을 침습하는 희귀 종양이다. 종양 세포는 EWS/FLI1 융합 단백질을 코딩하는 t(11;22) 염색체 전위를 특징으로 한다.
원인이 되는 세포는 중간엽 세포이고, 이것은 PDGF-BB에 의한 자극 하에서 유잉 육종 세포의 이동성 및 성장을 유도하는 PDGF-Rβ 수용체를 발현한다 (Uren et al., 2003). 또한, 문헌[Zwerner and May (2001)]은 유잉 육종 세포에 의한 PDGF-C의 발현을 증명하였다.
이러한 동일한 세포는 c-키트 TKR 수용체를 발현하고, 이것은 PDGF-R 및 c-키트의 키나제 활성의 억제제가 마우스에서 이종이식 모델에서 유잉 육종 세포주의 종양 성장을 억제할 수 있는 것으로 밝혀졌다 (Merchant et al., 2002).
* 연결 조직 종양 (GIST, 피부섬유육종)
- GIST (위장관 기질 종양)
플레처(Fletcher) 그룹 (2004)은 KIT가 돌연변이되지 않거나 과다발현되지 않은 GIST의 15％를 조사하였다 (Kit-wt). 이 저자들은 PDGF-Rα 수용체의 강력한 과다발현을 관찰하였다. 이러한 상황은 GIST KIT-wt의 대략 1/3에서 발견된다. PDGF-RA의 돌연변이에 관하여, 저자들은 KIT가 정상인 병증에서 이것(35％)을 관찰하였다. 돌연변이된 PDGF-RA는 높고 구조적인 티로신 키나제 활성을 가졌으며 위치 842에서 아스파르트산을 침범하였다. 유잉 육종에서와 동일한 방식으로, c-키트 및 PDGF-R의 키나제 활성의 2개 억제제가 돌연변이된 PDGF-Rα 세포의 증식에 대해 시험관내 및 생체내 효능을 나타내었다 [Le Tourneau et al., 2007, Corless et al., 2005].
- 피부섬유육종 (다리에-페란드 또는 프로투베란 또는 DFSP)
다리에-페란드 피부섬유육종 (또는 DFSP)은 불충분한 묶음절제술의 경우에 상습성의 큰 위험과 함께 느린 전개를 특징으로 하는 중간 악성의 방추상 세포를 갖는 피부 종양이다. 병증의 95％에서 존재하는 유전자 이형이 1990년에 특히 염색체 17 및 22 t(17-22)(q22;q13)의 전위의 증명과 함께 발견되었으며, 그 결과 유전자 COL1A1 및 PDGF B의 융합이 얻어지고, 다량의 PDGF B가 그의 티로신 키나제 수용체, PDGF R을 과다발현한다. PDGF-R의 키나제 활성의 억제는, 시험관내에서 이것이 종양 세포 증식의 억제 및 세포자멸을 유도하고 생체내에서 면역결핍 마우스에서의 종양 이식편 모델에서 종양 성장을 감소시킬 수 있기 때문에 유망한 치료법이다 (Sjoblom T. et al., 2001). 또한, 임상 연구는 DFSP에서 이러한 분자의 효능 (완전 또는 전체 경감)을 밝혔다 (검토를 위하여, McArthur 2007 참조).
* 신경아교종 및 아교모세포종
아교모세포종은 가장 널리 퍼져있고 가장 공격적인 뇌 종양이고 대략 1 년의 중간 생존율을 갖는다. PDGF 및 그의 수용체 (알파 및 베타)가 신경아교종에서 빈번히 발현된다. 자가분비/주변분비 루프가 이러한 종양의 발병성에 기여할 수 있다는 가능성이 존재한다. PDGF-Rα 수용체는 종양 세포에서 우선적으로 발현되는 반면, PDGF-베타 수용체는 종양의 혈관 내피 세포에서 우선적으로 발현된다. PDGF-R의 키나제 활성의 차단은 1) 시험관내에서, 연질 한천에서 콜로니의 수를 감소시키고 세포 주의 증식을 억제함으로써, 2) 누드 마우스에서 이식편 모델에서 종양 성장을 감소시킴에 있어서, 3) 아교모세포종 세포주의 두개내 이식편 모델에서 방사선조사와 조합하여 효능을 나타내었다 [Oerbel et al., 2006; Geng et al., 2005, Strawn et al., 1994, Chin et al., 1997].
따라서, 본 발명의 화합물은 유잉 육종, GIST 및 아교모세포종을 위해서 뿐만 아니라, 데스모이드 종양, 혈관종 및 PDGF-R 발현 데이터가 존재하는 다른 섬유육종을 위해서도 중요하다.
C. 종양성 환경에서 PDGF-R의 표적화
혈관신생
종양 환경의 세포는 원발성이든 속발성 종양 (전이)이든 간에 암 발생의 통합 부분을 형성한다. PDGF-R을 발현하고 그의 수용체의 역할이 증명된 환경의 세포 중에서, 혈관 벽 세포, 즉 혈관주위세포 및 유연근 세포뿐만 아니라 활성화된 섬유모세포가 포함된다.
혈관신생은 기존의 혈관으로부터 새로운 혈관의 생성 과정이거나 또는 골수 세포의 이동 및 분화에 의한다. 따라서, 내피 세포의 비조절 증식 및 골수로부터 혈관모세포의 이동이 종양의 신생혈관증식 과정에서 동시에 관찰된다. 시험관내 및 생체내에서, 몇몇 성장 인자가 내피 증식, 예를 들어 VEGF 및 FGF를 자극하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 메카니즘 이외에도, 혈관주위세포 및 유연근 세포와 같은 벽 세포가 새로 형성된 혈관을 안정화하는데 참여하는 것으로 증명되었다. PDGF-Rβ의 실효는 마우스에서 혈관주위세포의 결손을 일으키고, 미세출혈 및 부종에 기인하여 임신 말기의 동물의 사멸을 유도한다 [Hellstrom et al., 1999, Hellstrom et al., 2001]. 골수이식의 연구에서, 혈관주위세포에 의한 PDGF-Rβ의 발현은, 내피 세포에 의해 PDGF-B의 체류를 통한 종양 혈관에 의해서 뿐만 아니라 종양 세포에 의해 분비되는 PDGF-B에 의해서 회복을 위해 필요한 것으로 밝혀졌다 (Abramsson et al., 2003). 췌장 종양의 유전자이전 모델 Rip1Tag2에서, 송 (Song et al.)은 골수로부터 유래된 골수에서의 혈관주위 기원세포에서 PDGF-Rβ의 발현을 밝혀내었으며, 이러한 기원세포는 종양 주위에서 성숙한 혈관주위세포로 분화된다.
종양 혈관주위세포에서 PDGF-R의 활성을 차단하는 가치는 동물 모델에서 PDGF-R의 티로신 키나제 활성의 억제제를 사용함으로써 증명되었으며 (췌장 종양의 유전자이전 모델 및 신경아교종 종양의 이행), 종양 성장에 미치는 효과는 VEGF-R의 키나제 활성의 억제제와 관련되어 현저한 것으로 밝혀졌다 (Bergers et al., 2003). 문헌의 데이터 [Cao et al., 2002, Fons et al., 2004]는, 혈관신생 및 혈관주위세포 및 유연근 세포와 같은 세포로의 내피 기원세포의 분화에서 PDGF-Rα 및 PDGF-C의 개입을 증명하였다.
활성화된 섬유모세포
PDGF-R은 종양 간질에서 풍부하고 활성화된 섬유모세포 (근육섬유모세포)에서 발견된다. 2개의 연구에서, PDGF-R 억제제 또는 길항질과 세포독성제의 결합이 난소 암 (Apte et al., 2004) 및 췌장 암 (Hwang et al. 2003)에서 혈관의 미세밀도의 저하를 가져온다는 것이 밝혀졌다. PDGF-Rβ은 종양의 간질 조직의 압력을 조절하며 (Heuchel et al. 1999) PDGF-R 억제제 및 화학요법제의 공동-투여가 종양내 압력을 감소시킴으로써 종양 세포로의 전달을 개선한다 (Griffon-Etienne, 1999). 마지막으로, 마우스 모델에서, PDGF-R의 키나제 활성의 억제제의 투여는 종양에 의한 화학요법제의 소모를 개선하고 따라서 그들의 효능을 증가시킨다 (Griffon-Etienne, 1999; Pietras et al.,2002; Pietras et al., 2003). 이러한 효과는 확실히 CAF (암종-관련 섬유모세포)로서 공지된 TAF (종양-관련 섬유모세포)의 효과이고, 이는 종양 주위에 존재하는 활성화된 섬유모세포이고, 문헌 [Hwang et al. (2008), Kain et al. (2008), Pietras et al. (2008)]의 최근의 조사에 의해 예증된 바와 같이 췌장 암 및 자궁목 발암의 생체내 모델에서 PDGF-R을 발현한다. 종양 세포에 의해 생성된 PDGF 리간드로의 자극은 섬유모세포를 자극하고, 이것은 세포외 기질을 생성하고 따라서 간질 장력을 증가시킨다. 따라서, 이러한 장력의 감소는 종양으로의 약물 전달을 촉진할 수 있고 따라서 그들의 효능을 증가시킨다. 종양성 간질에 존재하는 활성화된 섬유모세포는 종양학에서 새로운 치료 표적을 나타낸다 (검토를 위해, 문헌 [Bouzin & Feron, 2007)] 참조).
전이
몇몇 연구는, 확실히 혈관신생 및 혈류에 의한 전이화에 미치는 작용에 의해서 뿐만 아니라 림프혈관신생에 미치는 직접적인 효과에 의하여 PDGF-R 및 PDGF-리간드 쌍이 전이의 발생에 관련됨을 나타내고, 따라서 전이가 림프관에 의해 널리 퍼진다. 검토는, 특히 림프혈관신생 및 림프구 전이에서 PDGF-BB의 직접적인 역할을 문헌에 증명하였다 (Cao et al. 2005). 그러나, 대부분의 연구는 속발성 종양의 획득 및 발전을 촉진하는 전이 환경에서 PDGF-R의 발현과 연관된다. 가장 빈번히 보고되는 예는 뼈 전이의 발생이다.
* 전립선 암의 예:
뼈는 빈번한 전이 부위이다. 전립선 암으로 사망하는 환자의 85％ 내지 100％가 뼈 전이를 갖는다. 화학요법은 진행없이 생존율을 개선하지만, 동일한 환자 내에서 뼈 전이의 상당한 이질성 때문에 화학요법은 치료력이 없다. 면역결핍 마우스 모델을 사용하여 PDGF-BB가 뼈모세포 뼈 전이의 생체내 발생에서 중요한 역할을 한다는 것이 밝혀졌다 (Yu et al., 2003). PDGF-DD는 그의 일부에 대하여 전립성 종양 세포의 성장을 가속화하고 간질 세포와의 상호작용을 증가시킨다. PDGF 알파 및 베타 수용체의 발현이 각각 전립선 암의 62％ 및 75％에서 증명되었다. 또한, 면역조직화학 연구는 전립선 종양 및 그의 전이가 PDGF-R을 발현한다는 것을 밝혔다 (Hwang et al., 2003). Kim 등 (2003)은 PDGF-R이 뼈 전이에서 발현되고 혈관 내피 세포가 전이에 의존됨을 밝혀내었다. 세포독성제와 조합된 PDGF-R의 티로신 키나제 억제제는 실질적으로 마우스 모델에서 전립선 암의 뼈 전이를 감소시킨다 (Uehara et al., 2003). 또한, 이러한 동일한 조합은 종양 세포 및 혈관 내피 세포의 세포자멸을 유도하고 뼈에서 종양 세포의 성장을 억제한다. 뼈에서 이러한 수용체 및 그들의 신호전달 경로를 차단하는 것은 새로운 치료적 접근법을 구성한다 [Hwang et al., 2003; Uehara et al., 2003]. 사람에서, 임상 연구는 뼈 진이를 갖는 호르몬-내성 전립선 암을 앓고 있는 환자의 경우에 PDGF-R 억제제 및 세포독성제의 조합에 의해 이득이 얻어질 수 있음을 밝혔다. 마커 (전립선-특이적 항원) PSA > 50％의 감소는 사실상 38％의 환자에서 관찰되었다. PSA 반응의 평균 지속시간은 8개월이고 진행없이 생존하는 기간은 11개월이었다.
이러한 다양한 연구에 비추어, 본 발명의 화합물은 세포독성제 또는 혈관신생 억제제와 같은 다른 치료제와 조합하여 주변의 세포에 미치는 효과에 의하여 고형 암의 치료를 위해 가치가 있는 것으로 보인다.
D. 섬유증
섬유증은 종종 암, 방사선 요법, 간염 또는 알콜 중독과 같은 원발성 사건의 원인이 된다. PDGF의 관련은 방사선요법에 의해 유발되는 폐 섬유증 (석면증 포함), 신장 섬유증 (사구체신염), 및 속질 섬유증 (종종 거핵구를 갖는 백혈병과 관련됨), 및 간 및 췌장 섬유증 (알콜 중독 또는 간염과 관련됨)에서 명백히 증명된다 (검토를 위하여, J.C.Bonner, 2004 참조). PDGF의 과다발현이 특히 명백히 밝혀졌으며, PDGF-R의 TK 활성의 억제제에 의한 생체내 모델에서의 결과가 보고되었다. 이러한 연구 중에서, 문헌 [Einter et al. (2002)]의 연구는 PDGF-CC가 신장 섬유증의 강력한 유도제임을 밝혔다. 저자들은, 편측 요도 결찰의 모델에서 중화 항체의 효능을 시험하였으며, 여기에서 섬유증이 특히 빨리 발생한다. 이들은 근육섬유모세포의 축적 감소, 세포외 기질의 축적 감소 및 콜라겐 IV 침착물의 감소에서 매우 현저한 항섬유화 효과를 관찰하였다. 블레오마이신-유도된 폐 섬유증 마우스 모델에서 수행된 다른 연구는, 중간엽 세포의 증식 억제에 의한 섬유증의 방지에 미치는 PDGF-R의 TK 활성의 억제제 효능을 밝혀내었다 (Aono et al., 2005). 석면-유도 섬유증 모델에서, PDGF-R TK 억제제가 폐 실질 및 콜라겐 침착에서 섬유증의 진행을 감소시켰다 [Vuorinen K., Gao F., Oury T.D., Kinnula V.L., Myllarniemi M. Imatinib mesylate inhibits fibrogenesis in asbestos-induced interstitial pneumonia, Exp. Lung Res. 2007 Sep; 33(7): 357-73]. 몇몇 팀들은 간 섬유증에서 PDGF-R의 연관성을 증명하였다. PDGF-BB 및 DD가 간 별모양 세포에서 전구-섬유증 특징을 갖는 것으로 명백히 밝혀졌다 [Rovida et al., 2008; Borkham-Kamphorst et al., 2007]. 생체내에서, PDGF-R TK 억제제는 래트에서 담즙관 결찰 모델에서 조기-개시 섬유발생을 감소시킬 수 있다 (Neef et al., 2006).
따라서, 문헌 데이터에 비추어 볼 때, 본 발명의 화합물은 다양한 섬유증 유형을 위해 치료적 가치를 갖는 것으로 보인다.
E. 혈관 질병: 아테롬성경화증, 재협착 및 동맥경화증
혈관 유연근 세포의 증식 및 이동은 동맥의 내막 비대에 기여하고, 따라서 혈관성형술 및 경동맥내막절제술 후에 아테롬성경화증 및 재협착에서 주된 역할을 한다. 동물 모델에서 시험관내 및 생체내에서 PDGF가 이러한 현상에 관여됨이 동물 모델에서 명백히 증명되었다. 생체내에서 PDGF 발현의 증가가 돼지의 정맥 이식편 모델에서 특히 밝혀졌다. 또한, PDGF-R의 TK 활성의 억제제가 결국 ApoE-KO 당뇨 마우스 (스트렙토조토신으로 처리된 동물)의 가슴 및 배 동맥의 병변 크기를 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 다른 연구는 PDGF에 의해 유도된 신호전달 (TK 또는 PDGF A 안티센스)의 억제가 "풍선 손상" 및 "심장 동맥 재협착" 모델에서 신생혈관내막 형성을 감소시킨다는 것을 밝혔다 [Deguchi J., 1999, Ferns et al., 1991, Sirois et al., 1997, Lindner et al., 1995].
따라서, 본 발명의 화합물과 같은 PDGF-R의 티로신 키나제 활성의 억제제는 아테롬성경화증, 혈관성형술 후 재협착과 같은 혈관 유연근 세포의 증식과 연관된 병변의 치료에서 또는 혈관내 장치 (스텐트)의 삽입 후에 또는 대동맥 우회로 수술 동안에 단독으로 또는 FGF와 같은 이러한 병변에 관련된 다른 성장 인자의 길항질과 조합하여 선택되는 치료법을 나타낸다.
PDGF-R의 TK 활성에 미치는 억제 활성에 의하여, 본 발명의 화합물은 이러한 혈관 질병을 치료하기 위해 중요한 것으로 보인다.
F. 기타
폐 동맥에서의 크고 연속적인 압력 상승을 특징으로 하고 그에 의해 우심실 기능부전이 일어나고 종종 환자의 사망에 이르는 특발성 폐동맥 고혈압(PAHT)을 포함하는 다른 병이 본 발명의 화합물에 쉽게 적응할 수 있는 것으로 보인다. 이것은 폐 혈관의 유연근 세포의 증식 및 이동의 증가와 관련된다. 문헌 [Schermuly et al. (2005)]은, PDGF 수용체의 티로신 키나제 활성을 억제하는 것이 질병의 발생을 상당히 개선함을 보여준다. 이것을 위하여, 특히, 28일 동안 모노크로탈린의 투여에 의해 얻어지는 래트에서의 실험적 폐동맥 고혈압 모델을 사용한다. 모든 처리된 래트는 생존하는 반면, 비처리 대조 군에서는 50％가 사망하였다.
본 발명의 한 가지 주제는 하기 화학식 I에 상응하는 화합물이다:
<화학식 I>
Figure pct00001
[상기 식에서,
R1은 (C1-C4)알킬 기를 나타내고,
R2는 -(CH2)n'-B (여기에서, n'=0, 1, 2, 3, 4이고 B는 하나 이상의 불소 원자 또는 (C1-C4)알콕시기로 임의로 치환된 (C3-C5)-시클로알킬기 또는 (C1-C4)알킬 기이다)를 나타내고,
U는 카르보닐 기 또는 -CH2- 기를 나타내고,
Y, Z, V 및 W는, 서로 독립적으로, -CH-기 또는 기 R7로 임의로 치환된 탄소 원자 또는 질소 원자, 황 원자 또는 산소 원자와 같은 헤테로 원자 또는 원자 없음을 나타내고, 고리가 방향족이어야 하고 5- 또는 6-원이어야 하는 것으로 이해되고,
R3, R4는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 직쇄 (C1-C4)알킬 기를 나타내거나, 또는 R3 및 R4가 이들이 부착된 탄소와 함께 (C3-C5)시클로알킬 기를 형성하고,
m은 1, 2, 3, 4와 같은 정수이고,
R5는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기를 나타내고,
R6은 -(CH2)n-L을 나타내고 (여기에서 n=0, 1, 2, 3이고 L은 독립적으로 하기 기에서 선택되는 기이다:
○ (C1-C4)알콕시 기로 임의로 치환된 (C1-C5)알킬 기,
○ (C3-C5)시클로알킬 기,
○ 6개 탄소 원자를 포함하고 임의로 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 아릴,
○ 임의로 (C1-C4)알킬 기로 치환된, 질소 또는 황 원자로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴,
○ 헤테로고리가 질소 원자 및 산소 원자에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 7-원이고, 질소 원자 위를 포함한 임의의 위치에서 불소 원자, (C1-C4) 플루오로알킬 기, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C4)알킬기, (C3-C5)시클로알킬기 및 (C1-C4)알킬술폰아미드 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, 포화된 헤테로고리,
R7은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기 또는 할로겐원자를 나타낸다.]
본 발명의 하나의 주제는 하기 화학식 I에 상응하는 화합물이다:
<화학식 I>
Figure pct00002
[상기 식에서,
R1은 (C1-C4)알킬 기를 나타내고,
R2는 -(CH2)n'-B (여기에서, n'=0, 1, 2, 3, 4이고 B는 하나 이상의 불소 원자 또는 (C1-C4)알콕시기로 임의로 치환된 (C3-C5)-시클로알킬기 또는 (C1-C4)알킬 기이다)를 나타내고,
U는 카르보닐 기 또는 -CH2- 기를 나타내고,
Y, Z, V 및 W는, 서로 독립적으로, -CH-기 또는 기 R7로 임의로 치환된 탄소 원자 또는 질소 원자, 황 원자 또는 산소 원자와 같은 헤테로 원자 또는 원자 없음을 나타내고, 고리가 방향족이어야 하고 5- 또는 6-원이어야 하는 것으로 이해되고,
R3, R4는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 직쇄 (C1-C4)알킬 기를 나타내거나, 또는 R3 및 R4가 이들이 부착된 탄소와 함께 (C3-C5)시클로알킬 기를 형성하고,
m은 1, 2, 3, 4와 같은 정수이고,
R5는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기를 나타내고,
R6은 -(CH2)n-L을 나타내고 (여기에서 n=0, 1, 2, 3이고 L은 독립적으로 하기 기에서 선택되는 기이다:
○ (C1-C4)알콕시 기로 임의로 치환된 (C1-C5)알킬 기,
○ (C3-C5)시클로알킬 기,
○ 6개 탄소 원자를 포함하고 임의로 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 아릴,
○ 임의로 (C1-C4)알킬 기로 치환된, 질소 또는 황 원자로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴,
○ 헤테로고리가 질소 원자 및 산소 원자에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원이고, 질소 원자 위를 포함한 임의의 위치에서 불소 원자, (C1-C4) 플루오로알킬 기, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C4)알킬기, (C3-C5)시클로알킬기 및 (C1-C4)알킬술폰아미드 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, 포화된 헤테로고리),
R7은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기 또는 할로겐원자를 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수도 있다. 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수도 있다. 이러한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 라세믹 혼합물을 포함한 이들의 혼합물이 본 발명의 일부를 형성한다.
예를 들어, L이 헤테로고리를 나타낼 때, 상기 헤테로고리 위의 치환된 탄소의 절대 배열은 R 또는 S일 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 특히 염기의 또는 산-부가 염의 형태로 존재할 수도 있다. 이러한 산 부가 염은 본 발명의 일부를 형성한다.
이러한 염은 제약상 허용되는 산과 함께 제조될 수도 있으나, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 정제하거나 단리하기 위해 유용한 다른 산의 염도 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 용매화물의 형태로 존재할 수도 있고, 다시 말해서 하나 이상의 용매 분자와 결합 또는 조합된 형태로 존재할 수도 있다. 이러한 용매화물은 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명의 내용에서, 하기 정의가 적용된다:
- 알킬 기: 1 내지 7개 탄소 원자 (유리하게는 1 내지 4개 탄소 원자)를 함유하고 직쇄이거나 또는 알킬 사슬이 적어도 3개의 탄소 원자를 함유할 때 가능하다면 분지쇄 또는 고리형 (단지 일부의 고리화 포함)인 포화 지방족 기. 언급될 수도 있는 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 메틸-시클로프로필, 펜틸, 2,2-디메틸프로필, 헥실, 헵틸, 등의 기 및 하기 정의된 시클로알킬 기를 포함한다;
- 시클로알킬 기: 그의 모든 탄소 원자가 고리에 포함되어 있는, 3 내지 7개 탄소 원자 (유리하게는 3 내지 5개 탄소 원자)를 함유하는 시클릭 알킬 기. 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 기를 언급할 수도 있다;
- 알콕시 기: 알킬 기가 상기 정의된 바와 같은 기 -O-알킬;
- 할로겐 원자: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드;
- 할로알킬 기: 상기 정의된 것과 같은 알킬 기를 포함하고, 하나 이상의 수소 원자가 상기 정의된 할로겐 원자로 대체된 기;
- 헤테로원자: 질소, 산소 또는 황 원자;
- 아릴 기: 6-원 단일고리 방향족 기, 예를 들어 페닐 기;
- 헤테로아릴 기: 상기 정의된 1 내지 3개 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 단일고리 방향족 기. 언급될 수 있는 예는 피리딘, 피라진, 피리미딘, 이미다졸, 피롤, 티오펜 및 티아졸 기를 포함한다;
- 헤테로고리; 상기 정의된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 시클릭 알킬 기. 언급될 수 있는 예는 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘 및 피페라진 기를 포함한다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 다음과 같이 정의된 화합물의 군을 언급할 수도 있다:
R1은 (C1-C4)알킬 기를 나타내고,
및/또는
R2는 -(CH2)n'-B (여기에서, n'=0, 1이고 B는 하나 이상의 불소 원자 또는 (C1-C4)알콕시기로 임의로 치환된 (C3-C5)-시클로알킬기 또는 (C1-C4)알킬 기이다)를 나타내고,
및/또는
U는 카르보닐 기 또는 -CH2- 기를 나타내고,
및/또는
Y, Z, V 및 W는, 서로 독립적으로, -CH-기, 또는 기 R7로 임의로 치환된 탄소 원자 또는 질소 원자 또는 황 원자와 같은 헤테로 원자 또는 원자 없음을 나타내고, 고리가 방향족이어야 하고 -5 또는 6-원인 것으로 이해되고,
및/또는
R3, R4는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 직쇄 (C1-C4)알킬 기, 또는 R3 및 R4가 이들이 부착된 탄소와 함께 (C3-C5)시클로알킬 기를 형성하고,
및/또는
m은 1, 2, 3, 4와 같은 정수이고,
및/또는
R5는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기를 나타내고,
및/또는
R6은 -(CH2)n-L을 나타내고 (여기에서 n=0, 1, 2, 3이고 L은 독립적으로 하기 기에서 선택되는 기이다:
○ (C1-C4)알콕시 기로 임의로 치환된 (C1-C5)알킬 기,
○ (C3-C5)시클로알킬 기,
○ 6개 탄소 원자를 포함하고 임의로 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 아릴,
○ 임의로 (C1-C4)알킬 기로 치환된, 질소 또는 황 원자로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴,
○ 헤테로고리가 질소 원자 및 산소 원자에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원이고, 질소 원자 위를 포함한 임의의 위치에서 불소 원자, (C1-C4) 플루오로알킬 기, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C4)알킬기, (C3-C5)시클로알킬기 및 (C1-C4)알킬술폰아미드 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, 포화된 헤테로고리,
및/또는
R7은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기 또는 할로겐원자를 나타낸다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 첫 번째 하위군은 U가 카르보닐 기를 나타내는 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 두 번째 하위군은 U가 -CH2- 기를 나타내는 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 세 번째 하위군은 Y, Z, V 및 W를 포함한 고리가 페닐, 피리딘, 티아졸 및 티오펜 기에서 선택되는 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 네 번째 하위군은 R3이 수소 원자를 나타내는 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 다섯 번째 하위군은 R4가 수소 원자를 나타내는 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 여섯 번째 하위군은 R5가 수소 원자를 나타내는 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 일곱 번째 하위군은 L이 (C1-C4)알콕시 기로 임의로 치한된 (C1-C5) 알킬 기를 나타내는 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 여덟 번째 하위군은 L이 (C3-C5)시클로알킬 기를 나타내는 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 아홉 번째 하위군은 L이 (C1-C4)알킬 기로 임의로 치환된, 질소 또는 황 원자로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기를 나타내는 화합물로 구성된다. 유리하게는, 헤테로아릴 기는 피리딘, 피라진, 피리미딘, 이미다졸, 피롤 및 티아졸 기로부터 선택된다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 열 번째 하위군은 L이 헤테로고리가 질소 원자 및 산소 원자에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원이고, 질소 원자 위를 포함한 임의의 위치에서 불소 원자, (C1-C4) 플루오로알킬 기, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C4)알킬기, (C3-C5)시클로알킬기 및 (C1-C4)알킬술폰아미드 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, 포화된 헤테로고리를 나타내는 화합물로 구성된다. 유리하게는, 상기 헤테로고리 기는 피롤리딘 및 모르폴린 기로부터 선택된다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 열한 번째 하위군은 m이 1인 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 열두 번째 하위군은 사슬 -[C(R3R4)]m-U-N(R5)(R6)가 이들이 부착된 고리에 대해 파라 위치에 있는 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 열세 번째 하위군은 사슬 -[C(R3R4)]m-U-N(R5)(R6)가 이들이 부착된 고리에 대해 메타 위치에 있는 화합물로 구성된다.
모든 군 및 하위군은 서로 독립적으로 본 발명에 따른 화합물을 수득하기 위해 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 주제인 화합물에 상응하는 군 및 하위군의 조합 중에서,
U가 카르보닐 기를 나타내고,
R3, R4가 수소 원자를 나타내고,
R5가 수소 원자를 나타내고,
R7가 수소 원자를 나타내고,
m이 1이고
R1, R2, Y, Z, V, W, R6, n은 상기 정의된 바와 같은, 본 발명에 따른 화합물에 상응하는 첫 번째 조합을 언급할 수 있다.
R1이 (C1-C4)알킬 기를 나타내고,
R2가 -(CH2)n'-B (여기에서 n'=0 또는 1이고 B는 (C3-C5)시클로알킬 기 또는 (C1-C4)알킬 기이다)를 나타내고,
U가 카르보닐 기를 나타내고,
Y, Z, V, W가, 서로 독립적으로, 헤테로원자, R7로 치환된 탄소 원자 또는 -CH-기를 나타내고,
R7이 수소 또는 할로겐 원자 또는 (C1-C4)알킬 기를 나타내고,
R3이 수소 원자를 나타내고,
R4가 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기를 나타내고,
R5가 수소 원자를 나타내고,
R6이 -(CH2)n-L을 나타내고, 여기에서 L은 하기 기:
○ 6개 탄소 원자를 포함하고 임의로 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 아릴,
○ 질소 또는 황 원자로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴,
○ 헤테로고리가 질소 원자 및 산소 원자에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원이고, 질소 원자 위를 포함한 임의의 위치에서 불소 원자, (C1-C4) 플루오로알킬 기, (C1-C4)알킬기 및 (C3-C5)시클로알킬기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, 포화된 헤테로고리
에서 선택되는 기를 나타내고;
m은 1이고,
n은 상기 정의된 바와 같은, 본 발명에 따른 화합물에 상응하는 두 번째 조합을 언급할 수도 있다.
R1이 (C1-C4)알킬 기를 나타내고,
R2가 -(CH2)n'-B (여기에서 n'=0, 1, 2, 3, 4이고 B는 (C1-C4)알킬 기이다)를 나타내고,
U가 카르보닐 기를 나타내고,
Y, Z, V, W가, 서로 독립적으로, 헤테로원자, R7로 치환된 탄소 원자 또는 -CH-기를 나타내고,
R7이 수소 또는 할로겐 원자 또는 (C1-C4)알킬 기를 나타내고,
R3이 수소 원자를 나타내고,
R4가 수소 원자를 나타내고,
R5가 수소 원자를 나타내고,
R6이 -(CH2)n-L을 나타내고, 여기에서 L은 하기 기:
○ 6개 탄소 원자를 포함하고 임의로 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 아릴,
○ 질소 또는 황 원자로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴,
○ 헤테로고리가 질소 원자 및 산소 원자에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원이고, 질소 원자 위를 포함한 임의의 위치에서 불소 원자, (C1-C4) 플루오로알킬 기 및 (C1-C4)알킬기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, 포화된 헤테로고리
에서 선택되는 기를 나타내고;
m은 1이고,
n은 상기 정의된 바와 같은, 본 발명에 따른 화합물에 상응하는 세 번째 조합을 언급할 수도 있다.
R1이 (C1-C4)알킬 기를 나타내고,
R2가 -(CH2)n'-B (여기에서 n'=0, 1, 2, 3, 4이고 B는 (C1-C4)알킬 기이다)를 나타내고,
U가 카르보닐 기를 나타내고,
Y, Z, V, W가, 서로 독립적으로, 헤테로원자 또는 -CH-기를 나타내고,
R3이 수소 원자를 나타내고,
R4가 수소 원자를 나타내고,
R5가 수소 원자를 나타내고,
R6이 -(CH2)n-L을 나타내고, 여기에서 L은 하기 기:
○ 6개 탄소 원자를 포함하고 임의로 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 아릴,
○ 질소 또는 황 원자로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴,
○ 헤테로고리가 질소 원자 및 산소 원자에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원이고, 질소 원자 위를 포함한 임의의 위치에서 불소 원자, (C1-C4)알킬기 및 (C3-C5)시클로알킬기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, 포화된 헤테로고리
에서 선택되는 기를 나타내고;
m 및 n은 상기 정의된 바와 같은, 본 발명에 따른 화합물에 상응하는 네 번째 조합을 언급할 수도 있다.
R1이 (C1-C4)알킬 기를 나타내고,
R2가 -(CH2)n'-B (여기에서 n'=0, 1, 2, 3, 4이고 B는 (C1-C4)알킬 기이다)를 나타내고,
U가 카르보닐 기를 나타내고,
Y, Z, V, W가 -CH-기를 나타내고,
R3 및 R4가 수소 원자를 나타내고,
R5가 수소 원자를 나타내고,
R7이 수소 원자이고,
R6이 -(CH2)n-L을 나타내고, 여기에서 L은 (C1-C4)알콕시 기 또는 (C3-C5)시클로알킬 기로 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C5)알킬기를 나타내고,
m은 1이고,
n은 상기 정의된 바와 같은, 본 발명에 따른 화합물에 상응하는 다섯 번째 조합을 언급할 수도 있다.
여섯 번째 조합은
R1이 (C1-C4)알킬 기를 나타내고,
R2가 -(CH2)n'-B (여기에서 n'=0, 1, 2, 3, 4이고 B는 (C1-C4)알킬 기이다)를 나타내고,
U가 카르보닐 기를 나타내고,
Y, Z, V, W가 -CH-기를 나타내고,
R3, R4가 수소 원자를 나타내고,
R5가 수소 원자를 나타내고,
R7이 수소 원자이고,
R6이 -(CH2)n-L을 나타내고, 여기에서 L은 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 아릴 기를 나타내고,
m은 1이고,
n은 상기 정의된 바와 같은, 본 발명에 따른 화합물에 상응한다.
일곱 번째 조합은
R1이 (C1-C4)알킬 기를 나타내고,
R2가 -(CH2)n'-B (여기에서 n'=0 또는 1이고, B는 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 (C3-C5)시클로알킬 기 또는 (C1-C4)알킬 기이다)를 나타내고,
U가 카르보닐 기를 나타내고,
Y, Z, V, W가 서로 독립적으로, 헤테로원자, -CH-기, 기 R7로 임의로 치환된 탄소 원자 또는 원자 없음을 나타내고,
R3, R4가 수소 원자를 나타내거나, 또는 R3 및 R4가 이들이 부착된 탄소와 함께 (C3-C5)시클로알킬 기를 형성하고,
R5가 수소 원자를 나타내고,
R6이 -(CH2)n-L을 나타내고, 여기에서 L은 질소 원자 위를 포함한 임의의 위치에서나 불소 원자, (C1-C4)플루오로알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C4)알킬기, (C3-C5)시클로알킬 기 및 (C1-C4)알킬술폰아미드 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 포화 헤테로고리 기를 나타내고,
R7, m 및 n은 상기 정의된 바와 같은, 본 발명에 따른 화합물에 상응한다.
여덟 번째 조합은
R1이 (C1-C4)알킬 기를 나타내고,
R2가 -(CH2)n'-B (여기에서 n'=0, 1, 2, 3, 4이고, B는 (C1-C4)알콕시 기로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 기이다)를 나타내고,
U가 카르보닐 기를 나타내고,
Y, Z, V, W가 서로 독립적으로, 헤테로원자, 탄소 원자 또는 -CH-기를 나타내고,
R7은 수소 원자이고,
R3, R4가 수소 원자를 나타내고,
R5가 수소 원자를 나타내고,
R6이 -(CH2)n-L을 나타내고, 여기에서 L은 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴 기를 나타내고,
m은 1이고,
n은 상기 정의된 바와 같은, 본 발명에 따른 화합물에 상응한다.
아홉 번째 조합은
R1이 (C1-C4)알킬 기를 나타내고,
R2가 -(CH2)n'-B (여기에서 n'=0, 1, 2, 3, 4이고, B는 (C1-C4)알킬 기이다)를 나타내고,
U가 -CH2- 기를 나타내고,
Y, Z, V, W가 -CH-기를 나타내고,
R3, R4가 수소 원자를 나타내고,
R5가 수소 원자를 나타내고,
R6이 -(CH2)n-L을 나타내고, 여기에서 L은 헤테로아릴 기를 나타내고,
m은 1이고,
n은 상기 정의된 바와 같은, 본 발명에 따른 화합물에 상응한다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 하기 화합물을 특히 언급할 수 있다:
2-아미노-1-에틸-N-메틸-4-옥소-7-{4-[2-옥소-2-(페닐아미노)에틸]-페닐}-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 1)
2-아미노-1-에틸-7-[4-(2-{[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]메틸)아미노}-2-옥소에틸)페닐]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 2)
2-아미노-1-에틸-N-메틸-4-옥소-7-{4-[2-옥소-2-(피리드-3-일아미노)에틸]-페닐}-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 3)
2-아미노-1-에틸-N-메틸-4-옥소-7-{4-[2-옥소-2-(피리드-2-일아미노)에틸]-페닐}-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 4)
2-아미노-7-(4-{2-[(2-클로로페닐)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 5)
2-아미노-7-(4-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 6)
2-아미노-1-에틸-N-메틸-4-옥소-7-(4-{2-옥소-2-[(피리드-4-일메틸)아미노]-에틸}페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 7)
2-아미노-1-에틸-N-메틸-4-옥소-7-(4-{2-옥소-2-[(피리드-2-일메틸)아미노]에틸}-페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 8)
2-아미노-1-에틸-7-(4-{2-[(2-메톡시에틸)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 9)
2-아미노-7-{4-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸]페닐}-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 10)
2-아미노-1-에틸-N-메틸-7-(4-{2-[(1-메틸에틸)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 11)
2-아미노-7-{4-[2-(시클로펜틸아미노)-2-옥소에틸]페닐}-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 12)
2-아미노-1-에틸-N-메틸-4-옥소-7-{4-[2-옥소-2-(피라진-2-일아미노)에틸]페닐}-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 13)
2-아미노-1-에틸-7-{4-[2-({[(2R)-1-에틸피롤리딘-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]페닐}-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 14)
2-아미노-1-에틸-7-{4-[2-({[(2S)-1-에틸피롤리딘-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]페닐}-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 15)
2-아미노-1-에틸-N-메틸-4-옥소-7-{4-[2-옥소-2-(피리미딘-4-일아미노)에틸]페닐}-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 16)
2-아미노-1-에틸-N-메틸-4-옥소-7-{4-[2-옥소-2-(피리드-4-일아미노)에틸]페닐}-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 17)
2-아미노-1-에틸-N-메틸-7-(4-{2-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 18)
2-아미노-1-에틸-N-메틸-4-옥소-7-{5-[2-옥소-2-(피리드-2-일아미노)에틸]피리드-2-일}-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 19)
2-아미노-1-에틸-N-메틸-7-{4-[1-메틸-2-옥소-2-(피리드-2-일아미노)에틸]페닐}-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 20)
2-아미노-1-에틸-N-메틸-4-옥소-7-{6-[2-옥소-2-(피리드-2-일아미노)에틸]피리드-3-일}-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 21)
2-아미노-1-에틸-7-[4-(2-{[(4-에틸모르폴린-3-일)메틸]아미노}-2-옥소에틸)페닐]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 22)
2-아미노-1-에틸-7-[6-(2-{[(4-에틸모르폴린-3-일)메틸]아미노}-2-옥소에틸)피리드-3-일]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 23)
2-아미노-1-에틸-7-{4-[2-({[(2S)-1-에틸-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]페닐}-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 24)
2-아미노-1-에틸-7-[4-(2-{[(4-에틸모르폴린-3-일)메틸]아미노}-1-메틸-2-옥소에틸)페닐]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 25)
2-아미노-1-에틸-7-{4-[2-({[(2S,4R)-1-에틸-4-플루오로피롤리딘-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]페닐}-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 26)
2-아미노-1-에틸-7-{4-[2-({[(2R)-1-(2-플루오로에틸)피롤리딘-2-일]메틸}-아미노)-2-옥소에틸]페닐}-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 27)
2-아미노-1-에틸-N-메틸-7-{4-[2-({[(2R)-1-(메틸술포닐)피롤리딘-2-일]메틸}-아미노)-2-옥소에틸]페닐}-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 28)
2-아미노-1-에틸-7-{5-[2-({[(2R)-1-(2-플루오로에틸)피롤리딘-2-일]메틸}-아미노)-2-옥소에틸]피리드-2-일}-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 29)
2-아미노-1-에틸-N-메틸-4-옥소-7-{4-[2-옥소-2-({[(2R)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-2-일]메틸}아미노)에틸]페닐}-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 30)
2-아미노-7-{4-[2-({[(2R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]페닐}-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 31)
2-아미노-1-에틸-N-메틸-7-{4-[2-({[4-(1-메틸에틸)모르폴린-3-일]-메틸}아미노)-2-옥소에틸]페닐}-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 32)
2-아미노-7-[4-(2-{[(4-시클로프로필모르폴린-3-일)메틸]아미노}-2-옥소에틸)페닐]-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 33)
2-아미노-7-{5-[2-({[(2R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-2-일]메틸}-아미노)-2-옥소에틸]피리드-2-일}-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 34)
2-아미노-1-에틸-N-메틸-4-옥소-7-{4-[2-옥소-2-(1,3-티아졸-2-일아미노)에틸]페닐}-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 35)
2-아미노-1-에틸-N-메틸-7-[4-(2-{[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메틸]아미노}-2-옥소에틸)]페닐]-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 36)
2-아미노-1-에틸-N-메틸-4-옥소-7-(4-{2-옥소-2-[(2-피리드-3-일에틸)아미노]에틸}페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 37)
2-아미노-1-에틸-N-메틸-7-(4-{2-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 38)
2-아미노-1-에틸-N-메틸-4-옥소-7-(4-{2-옥소-2-[(2-피리드-2-일에틸)아미노]에틸}페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 39)
2-아미노-1-에틸-N-메틸-4-옥소-7-(4-{2-옥소-2-[(2-페닐에틸)아미노]에틸}페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 40)
2-아미노-1-에틸-N-메틸-4-옥소-7-(4-{2-옥소-2-[(3-페닐프로필)아미노]에틸}페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 41)
2-아미노-1-에틸-N-메틸-7-[4-(2-{[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸]아미노}-2-옥소에틸)페닐]-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 42)
2-아미노-1-에틸-7-[4-(2-{[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 43)
2-아미노-1-(3-메톡시프로필)-N-메틸-4-옥소-7-{4-[2-옥소-2-(피리드-2-일아미노)에틸]페닐}-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 44)
2-아미노-7-[4-(2-{[1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일)아미노}-2-옥소에틸)페닐]-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 45)
2-아미노-1-에틸-7-[4-(3-{[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-3-옥소프로필)페닐]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 46)
2-아미노-1-에틸-7-[4-(4-{[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-4-옥소부틸)페닐]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 47)
2-아미노-1-에틸-7-[4-(2-{[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-2-옥소에틸)페닐]-4-옥소-N-프로필-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 48)
2-아미노-7-[4-(2-{[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-2-옥소에틸)-페닐]-N-메틸-4-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 49)
2-아미노-1-시클로펜틸-7-[4-(2-{[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-2-옥소에틸)페닐]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 50)
2-아미노-1-에틸-7-[4-(5-{[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-5-옥소펜틸)페닐]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 51)
1-에틸-7-[5-(2-{[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-2-옥소에틸)티오펜-2-일]-N,2-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 52)
2-아미노-7-{4-[2-({[(2R)-1-에틸피롤리딘-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]페닐}-N-메틸-1-(2-메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 53)
2-아미노-1-에틸-7-{4-[1-({[(2R)-1-에틸피롤리딘-2-일]메틸}카르바모일)시클로프로필]페닐}-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 54)
2-아미노-1-에틸-7-{2-[2-({[(2R)-1-에틸피롤리딘-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]-1,3-티아졸-4-일}-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 55)
2-아미노-1-에틸-7-{4-[2-({[(2R)-1-에틸피롤리딘-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]-2-플루오로페닐}-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 56)
2-아미노-7-[3-클로로-4-(2-{(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-2-옥소에틸)페닐]-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 57)
2-아미노-7-[3-플루오로-4-(2-{[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-2-옥소에틸)페닐]-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 58)
2-아미노-7-[3-메틸-4-(2-{[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-2-옥소에틸)페닐]-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 59)
2-아미노-1-(시클로프로필메틸)-7-[4-(2-{[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-2-옥소에틸)페닐]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 60)
2-아미노-1-에틸-7-[4-(2-{[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-2-옥소에틸)-2-메틸페닐}-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 61)
2-아미노-1-에틸-7-[3-(2-{[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-2-옥소에틸)페닐]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 62)
2-아미노-1-에틸-N-메틸-4-옥소-7-{3-[2-옥소-2-(피리드-2-일아미노)에틸]페닐}-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 63)
2-아미노-1-에틸-N-메틸-4-옥소-7-{4-[2-(피리드-2-일아미노)에틸]페닐}-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 64)
상기 화합물은 IUPAC 명명법에 따라서 ACDLABS 10.0 ACD/명칭 (Advanced Chemistry Development) 소프트웨어에 의해 명명되었음을 주지해야 한다.
이하 명세서에서, 용어 "보호기" Pg는 먼저, 합성 동안에 히드록실 또는 아민과 같은 반응성 관능기를 보호할 수 있고 두 번째로 합성 마지막에 원래의 반응성 관능기를 재생할 수 있는 기를 의미한다. 이탈 기 및 보호 및 탈보호 방법의 예는 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", Greene et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons,Inc., New York) 1991]에 주어져 있다.
이하 명세서에서, 용어 "이탈 기'는 전자 쌍의 소실과 함께 이종용해 결합을 파괴함으로써 분자로부터 쉽게 절단될 수 있는 기를 의미한다. 이러한 기는 예를 들어 치환 반응 동안에 다른 기로 쉽게 대체될 수 있다. 이러한 이탈 기는 예를 들어 할로겐 또는 활성화된 히드록실 기, 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 트리플레이트, 아세테이트 등이다. 이탈 기의 예 및 그의 제조에 대한 언급은 문헌 ["Advances in Organic Chemistry", J.March, 3rd Edition, Wiley Interscience, 1985, pp. 310-316]을 참조한다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00003
반응식 1에 따르면, 알콜, 예를 들어 에탄올, n-부탄올 또는 tert- 부탄올, 또는 물과 같은 양성자성 용매 중에서 실온에서 또는 50 내지 100℃의 온도에서 통상적으로 또는 마이크로파에 의해 가열함으로써, 화학식 II의 2,6-디할로니코틴산을 위치 2에서 화학식 R2-NH2 [상기 식에서, R2는 화학식 I의 화합물에 관해 상기 정의된 바와 같다)의 아민으로 단일치환한다. 이어서, 단계 (i)로부터 수득된 산(III)은,문헌 [G.Olah et al. in Synthesis (1973), 487]에 기재된 바와 같이 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에 디클로로메탄 또는 THF와 같은 용매 중에서 실온에서 시아누르 플루오라이드의 작용을 통해 산 플루오라이드의 형태로, 또는 DMF 또는 THF와 같은 용매 중에서 카르보닐디이미다졸의 작용을 통해 또는 문헌 [Mukaiyama and Tanaka in Chem.Lett. (1976), 303] 또는 [Ishikawa and Sasaki in Chem.Lett. (1976), 1407]에 기재된 것과 같은 당업자에게 공지된 다른 방법을 통해 이미다졸리드의 형태로 화학식 IV의 유도체로서 활성화된다.
고 반응성이지만 안정한 단계 (ii) 후에 수득된 화학식 IV의 산 플루오라이드 또는 이미다졸리드를 방법 A 또는 B에 따라서 화학식 V의 N-치환된 시아노아세트아미드와 반응시킨다.
방법 A에 따르면, N-치환된 시아노아세트아미드 유도체와 화학식 IV의 화합물과의 축합 단계 (iv)를 위하여 수소화나트륨 또는 포타슘 tert-부톡시드와 같은 염기의 2 당량을 사용한다. 실온에서 밤새 반응시킨 후에, 화학식 VI의 β-케토-시아노아세트아미드를 수득한 다음, n-부탄올, DMSO 또는 DMF와 같은 극성 용매 중에서 90 내지 125 ℃의 온도로 가열함으로써 화학식 VII의 피리도피리돈으로 고리화한다.
방법 B는 축합 단계 (iv)를 위한 방법 A와 유사하지만, 사용된 염기의 3당량을 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 동일반응계에서 형성된 화학식 VI의 화합물을 고리화하여 화학식 VII의 피리도피리돈 화합물을 직접 형성한다.
THF 또는 에탄올과 같은 용매 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 에틸 시아노아세테이트를 화학식 R1-NH2 [상기 식에서, R1은 본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물에 관해 상기 정의된 바와 같다)의 아민의 과량과 반응시킴으로써 단계(iii)에 따라 화학식 V의 N-알킬시아노아세트아미드를 제조한다.
<반응식 2>
Figure pct00004
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물을 수득하기 위하여, 화학식 VII의 할로 중간체에서 시작하여 2개의 방법을 사용할 수도 있다. 반응식 2에 기재된 방법 1에 따르면, 단계 (vi)에서 붕산 또는 비스피나콜(IXa)의 붕산 에스테르와의 스즈끼 결합 반응에서 중간체 (VII)를 사용하고, m, R3, R4, V, W, Y 및 Z는 본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물에 관해 상기 정의된 바와 같으며, 고리는 5- 또는 6-원이어야 하고, G는 OEt와 같은 (C1-C4)알콕시 기 또는 단위 -NR5R6 (여기에서, R5 및 R6은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의되어 있다)인 것으로 이해된다. 이 반응 (vi)은 팔라듐 착물 (산화 상태 (O) 또는 (II)), 예를 들어 Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, Pd2dba3, Xphos 또는 PdCl2(dppf)의 존재 하에서 DME, 에탄올, DMF 또는 디옥산 또는 이들의 혼합물과 같은 극성, 양성자성 또는 비양성자성 용매 중에서 탄산세슘, 수성 탄산수소나트륨 또는 K3PO4와 같은 염기의 존재 하에서 80 내지 120 ℃의 통상적인 가열에 의해 또는 130 내지 170 ℃의 마이크로파의 작용 하에서 수행된다.
G가 단위 NR5R6 (여기에서, R5 및 R6은 화학식 I의 화합물, 즉 경로 1에 대해 정의된 바와 같다)일 때, 본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물이 이러한 결합 (vi)으로부터 직접적으로 수득된다.
G가 경로 2에 따른 OEt와 같은 (C1-C4)알콕시 기일 때, 이것은 단계 (vi)에서 스즈끼 결합을 통해 수득되는 화합물 (X)이다. 이어서, 화합물 (X)을 단계 (vii)에서 실온 내지 80 ℃의 온도에서 극성 용매, 예컨대 THF, DMF, MeOH 또는 EtOH와 같은 용매 중에서 수용액으로 LiOH 또는 NaOH와 같은 친핵제의 존재 하에 비누화하여 화합물 XI를 수득하고, 이어서 이것을 단계 (viii)에서 TBTU, HBTU 또는 CDI와 같은 결합제 및 예를 들어 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 NaHCO3와 같은 염기의 존재 하에서 디클로로메탄, THF 또는 DMF와 같은 비양성자성 용매 중에서 선택된 아민 HNR5R6 (여기에서 R5 및 R6은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다)과의 펩티드 결합 반응에서, 또는 예컨대 ["Principles of Peptide Synthesis" 2nd Ed. 1993, M.Bodanszky, Springer Laboratory]에 기재된 것과 같은 당업자에게 공지된 다른 방법을 통해, 본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물을 수득한다.
<반응식 3>
Figure pct00005
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물을 수득하기 위하여, 화학식 VII의 할로 중간체로 시작하여 두 번째 방법을 사용할 수도 있고, 이러한 방법 2를 반응식 3에 나타낸다. 화학식 VII의 할로 중간체를, 문헌 [Ishiyama, T. et al. J.Org.Chem., 1995, 60, 7508-7510] 및 [Girous,A. et al. Tet.Lett., 1997, 38, 3841-3844]에 기재된 방법에 따라서, 단계 (ix)에 따라 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 및 아세트산칼륨 또는 탄산칼륨의 존재 하에 DMSO, DMF, DME 또는 디옥산과 같은 극성 용매 중에서 50 내지 100 ℃의 온도에서 비스(피나콜레이토)디보란과의 반응에 의하여 화학식 VIII의 비스피나콜의 붕산 또는 붕산 에스테르 유도체로 전환시킬 수도 있다. 하기 단계 (x)에서, 산 또는 붕산 에스테르 화합물 (VIII)을 스즈끼 유형의 반응에서 화학식 IXb [상기 식에서, X, m, R3, R4, U, V, W, Y 및 Z은 본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물과 관련하여 상기 정의된 바와 같다)의 할로겐화 방향족 화합물과 함께 사용하고, 고리는 5- 또는 6-원이어야 하고 G는 (C1-C4)알콕시 기, 예컨대 OEt 또는 단위 -NR5R6 (여기에서 R5 및 R6은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 것과 같다)임을 이해한다. 이 반응 (x)를 위하여, 반응식 2의 단계 (vi)에 기재된 스즈끼 결합 조건을 적용할 수도 있다.
G가 단위 NR5R6 (여기에서, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같고, U는 카르보닐 또는 메틸렌 단위이다)일 때, 본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물이 결합 단계 (x) 후에 직접 수득된다 (경로 1).
G가 OEt 기이고 U가 카르보닐일 때, 경로 2가 뒤이어 수행되고, 스즈끼 결합 (x)을 통해 화합물 X가 수득된다. 이어서, 화합물 X를 단계 (xi)에서 사용하여 산 화합물 XI를 수득하고, 이것을 단계 (xii)에서 본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물로 전환시킨다. 단계 (xi) 및 (xii)는 앞서 기재된 단계 (vii) 및 (viii)와 각각 동일하다.
출발 화합물을 제조하기 위한 방법, 아민 HNR5R6와 같은 시약, 또는 반응식 1, 2 및 3에서 사용된 화학식 IXa 및 IXb의 화합물이 기재되어 있지 않을 때, 이들은 통상적으로 입수가능하거나 또는 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
필요하다면, 기 R2, R5 또는 R6에 위치한 특정한 반응성 관능기를 이러한 반응 동안에 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", Greene et al., 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. New York]에 기재된 보호 기로 보호될 수도 있다.
이러한 측면의 다른 것에 따르면, 본 발명의 주제는 화학식 VIII, X 및 XI의 화합물이다. 이러한 화합물은 화학식 I의 화합물을 합성하기 위한 중간체로서 유용하다.
하기 예는 본 발명에 따른 특정한 화합물의 제조를 예증한다. 이러한 실시예는 한정되지 않으며 단지 본 발명을 예증하기 위한 것이다. 예로서 주어진 화합물의 번호는 하기 표에 기재된 것을 가리키고, 이것은 본 발명에 따른 몇몇 화합물의 화학 구조 및 물리적 성질을 예증한다.
하기 약어 및 경험 식이 사용된다:
EtOAc 에틸 아세테이트
CDI 카르보닐디이미다졸
DCM 디클로로메탄
℃ 섭씨 온도
DME 디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
EDC·HCl N-[3-(디메틸아미노)프로필-N'-에틸카르보디이미드]히드로클로라이드
FAMSO 메틸 메틸티오메틸 술폭시드
HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
h 시간(들)
HCl 염산
LiOH 수산화리튬
Na2CO3 탄산나트륨
NH4Cl 염화암모늄
NaHCO3 탄산수소나트륨
Na2SO4 황산나트륨
NaCl 염화나트륨
NaOH 수산화나트륨
NH4OH 수산화암모늄
Na2SO4 황산나트륨
min 분
ml 밀리리터
P2O5 오산화 이인
TBTU N-[(1H-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 테트라플루오로보레이트
THF 테트라히드로푸란
RT 실온
Xphos 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐
사용된 마이크로파 장치: 바이오티지, 개시제
분석 조건:
LC/UV/MS 결합 조건:
장치 (아질런트(Agilent)): HPLC 사슬: 시리즈 1100, MSD SL 질량 분광계 (Agilent), 소프트웨어: Agilent LC/UV로부터의 켐스테이션 버젼 B.01.03
컬럼: 대칭 C18 3.5 ㎛ (2.1 × 50 mm) (워터스), 컬럼 온도: 25 ℃,
후 시행: 5 분, UV 검출: 220 nm, 주입 부피: 2 ㎕의 0.5 mg/ml 용액
조건 1: pH 3 구배 15분
용리제: H2O + 0.005％ TFA/B: CH3CN + 0.005％ TFA, 유동 속도: 0.4 ml/분, 구배: 0 내지 10 분, 0 내지 100％ B, 및 10 내지 15분 100 B％
조건 2: pH 3 구배 30분
컬럼: 대칭 C18 3.5 ㎛ (2.1 × 50 mm) (워터스), 컬럼 온도: 25 ℃, 용리제: A: H2O + 0.005％ TFA/B: CH3CN + 0.005％ TFA, 유동 속도: 0.4 ml/분, 구배 0 내지 30 분, 0 내지 100％ B, 및 30 내지 35 mm 100B％
후 시행: 6 분, UV 검출: 220 nm, 주입 부피: 0.5 mg/ml 용액 2 ㎕
조건 3: pH 7 구배 20분
컬럼: X 테라 MS C18 3.5 ㎛ (2.1 × 50 mm), 컬럼 온도: 20 ℃, 용리제: A: H2O + NH4Ac (5 nM) + 3％ CH3CN/B: CH3CN, 구배 0 내지 20 분, 0 내지 100％ B, UV 검출: 210 nm
조건 GC Cl/CH4+): 이온화 Cl/CH4 +, 30분
컬럼: Agilent HP-5MS 30 m × 250㎛ , 필름 0.25㎛ 두께
온도 250 ℃, 벡터 기체: 헬륨, 유동 속도 상수 1.4 ml/분
질량 분광분석법(MS)
이온화 방식: 일렉트로스프레이 포지티브 방식 ESI+, 질량 범위: 90-1500 amu
스프레이 챔버 기체 온도: 350 ℃ 건조 기체 (N2): 10.0 l/분 Neb.압력: 30 psig Vcap: 4000 V
1H-NMR 스펙트럼은 브루커 250, 300 또는 400 MHz NMR 분광계를 이용하여 DMSO-d5의 피크를 기준으로하여 DMSO-d6에서 얻었다. 케미컬 시프트는 ppm 단위로 기록하였다. 분석된 시그날은 아래와 같이 표현된다: s= 단일선; d=이중선; t= 삼중선; m=분리되지 않거나 넓은 단일선; H=양성자.
쾨플러(Kofler) 블록으로 260 ℃ 미만의 융점이 측정되었으며 뷔치(Buchi) B-545 기계로 260 ℃ 초과의 융점이 측정되었다.
유형: 선광계(Polarimeter Perkin-Elmer), 에너지 55 μA의 편광계 위에서 광학 회전을 측정하였다.
실시예 1: 2-아미노-1-에틸-7-{4-[2-({[(2R)-1-(2-플루오로에틸)-피롤리딘-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]페닐}-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드 (화합물 27)
1.1: 6-클로로-2-(에틸아미노)피리딘-3-카르복실산:
에틸아민의 70％ 수용액 180 ml (3.45 몰) 중의 2,6-디클로로니코틴산 18.0 g (84.4 밀리몰)의 용액을 50 ℃에서 10분 동안 가열하였다. 과량의 아민을 감압 하에서 증발제거하고, 생성물이 침전될 때까지 10％ 아세트산 수용액을 첨가하였다. 베이지색 고체를 흡인 여과하고, 냉수로 헹구고 오븐-건조시켰다. 10.5 g의 예상 생성물을 수득하였다. 수율 = 62％, 융점: 158-160 ℃.
Figure pct00006
1.2: 6-클로로-2-(에틸아미노)피리딘-3-카르보닐 플루오라이드
디클로로메탄 (250 ml) 중의 단계 1.1에서 수득된 화합물 10.5 g (52.3 밀리몰)의 현탁액에 4.2 ml (52.3 밀리몰)의 피리딘 및 8.4 ml (99.6 밀리몰)의 시아누르 플루오라이드를 연속하여 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 고체를 디클로로메탄 (100 ml)으로 헹구고, 여액을 빙냉수 (60 ml)로 2회 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시킨 다음 감압 하에 농축하였다. 10.44 g의 생성물을 오렌지색 오일의 형태로 수득하였다. 수율 = 99％. 이후의 단계에서 정제 없이 생성물을 사용한다.
1.3: 2-시아노-N-메틸아세트아미드
0 ℃로 냉각된, THF 중의 메틸아민 용액 10.9 g (353.6 밀리몰)에 20 g (176.8 밀리몰)의 에틸 시아노아세테이트를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 생성물을 톨루엔으로부터 재결정화에 의해 정제하였다. 16.8 g의 생성물을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다. 수율 = 96％, 융점 = 99 ℃.
방법 A (하기 1.4 및 1.5)
1.4: 3-[6-클로로-2-(에틸아미노)피리드-3-일]-2-시아노-3-히드록시-N-메틸프로프-2-엔아미드
무수 DMF 100 ml 중의 단계 1.3으로부터 수득된 화합물 9.80 g (100 밀리몰)의 0 내지 5 ℃로 냉각된 용액에, 광물유 중의 60％로 3.98 g (100 밀리몰)의 수소화나트륨을 적가하였다. 수소의 발생이 멈춘 후에, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음 0 내지 5 ℃로 다시 냉각하였다. DMF 60 ml 중의 단계 1.2로부터 수득된 화합물 10.1 g (49.8 밀리몰)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 2.85 ml (49.8 밀리몰)의 아세트산을 첨가하였다. DMF를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물에 취하고 생성물을 95/5 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 2번 추출한 다음 에틸 아세테이트/THF 혼합물 (2/1)로 한번 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에 증발 제거하였다. 19.0 g의 생성물을 수득하였으며, 이 생성물을 이후 단계에서 원래 형태로 사용하였다.
1.5: 2-아미노-7-클로로-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드
n-부탄올 600 ml 중의 단계 1.4로부터 수득된 조 생성물 19.0 g (49.8 밀리몰)의 용액을 110 ℃에서 48시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 수득된 고체를 메탄올에서 분쇄하였다. 이어서 고체를 여과하고 오븐-건조시켰다. 7.9 g의 예상 생성물을 담황색 고체의 형태로 수득하였다. 수율 = 57％, 융점: 283-286 ℃.
Figure pct00007
방법 B (1.4 및 1.5 대신 하기 1.6)
1.6: 2-아미노-7-클로로-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드
무수 DMF (7 ml) 중의 단계 1.3으로부터 수득된 화합물 0.48 g (4.9 밀리몰)의 0 내지 5 ℃로 냉각된 용액에, 광물유 중의 60％로 0.4 g (9.95 밀리몰)의 수소화나트륨을 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반하고, 무수 DMF (5 ml) 중의 단계 1.2로부터 수득된 화합물 1.0 g (4.93 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 60％ 수소화나트륨 0.2 g (4.9 밀리몰)을 적가하였다. 이 온도에서 교반을 30분 동안 계속하고, 0.56 ml (9.8 밀리몰)의 아세트산을 첨가한 다음 60 ml의 물을 첨가하고 고체를 여과하고 물로 헹군 다음 오븐-건조시켰다. 1.30 g의 예상 생성물을 수득하였다. 수율 = 94％, 융점: 283-284 ℃.
Figure pct00008
1.7: [7-아미노-8-에틸-6-(메틸카르바모일)-5-옥소-5,8-디히드로-1,8-나프티리딘-2-일]붕산
디메틸 술폭시드 (130 ml) 중의 단계 1.5 또는 1.6으로부터 수득된 화합물 8 g (0.03 몰) (방법 A 또는 B가 사용되는지의 여부에 의존), 8.0 g (0.03 몰)의 비스(피나콜레이토)디보란 및 8.5 g (0.08 몰)의 아세트산칼륨의 현탁액을 아르곤으로 15분 동안 탈기시켰다. 디클로로메탄과 착물화된 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 1.4 g (1.7 밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 아르곤 하에 30분 동안 80 ℃에서 가열한 다음 냉각하고 1.1 리터의 물로 희석하고 아세트산 (50 ml)을 첨가함으로써 pH 4로 산성화하였다. 혼합물을 여과하고 검은색 침전물을 물 (40 ml)로 세척한 다음 에테르 (60 ml)로 세척하였다. 검은색 잔류물을 575 ml의 NaOH 용액 (1 N)에 취하고 혼합물을 셀라이트 545를 통해 여과하였다. 여액을 60 ml의 아세트산으로 산성화하고 침전물을 여과하고 물 및 에테르로 세척한 다음 오븐-건조시켰다. 6.85 g의 생성물을 백색 분말의 형태로 수득하였다. 수율 = 83％, 융점: 335 ℃.
Figure pct00009
1.8: 1-트리틸-D-프롤린아미드
차가운 조건 (빙욕) 및 불활성 대기 하에서, 10 ml의 트리에틸아민 (69.7 밀리몰)을 클로로포름 (50 ml) 중에 현탁된 5 g (33.2 밀리몰)의 프롤린아미드 히드로클로라이드에 첨가하고, 9.7 g (34.9 밀리몰)의 트리틸 클로라이드를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (200 ml) 중에 용해시키고, HCl 용액 (1 N) (150 ml), 물 (150 ml), 포화 NaHCO3 용액 (150 ml) 및 포화 NaCl 용액 (150 ml)으로 연속하여 2회 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 20 ml의 고온 에탄올로부터 재결정화하여 11 g의 화합물을 백색 결정 형태로 수득하였다. 수율 = 93％. 융점: 162 ℃.
1.9: 1-[(2R)-1-트리틸피롤리딘-2-일]메탄아민
차가운 조건 (빙욕) 및 불활성 대기 하에서, THF 중의 리튬 알루미늄 수소화물 (1N) 용액 60 ml (61.6 밀리몰)을, THF (60 ml) 중에 현탁된 단계 1.8로부터 수득된 화합물 11 g (30.8 밀리몰)에 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 70 ℃에서 3시간 동안 가열한 다음 0 ℃로 냉각하였다. 2.8 ml의 물 (침전물의 형성), 2.8 ml의 NaOH 용액 (1N) 및 8.3 ml의 물을 연속하여 적가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 여과하고 고체를 THF (10 ml)으로 헹구고 여액을 감압 하에 농축하였다. 10 g의 화합물을 밝은 황색 분말의 형태로 수득하고, 이후 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 수율 = 95％, 융점: 100 ℃.
1.10: 2-(4-요오도페닐)-N-[(2R)-피롤리딘-2-일메틸]아세트아미드
불활성 대기 하에 실온에서, 4 ml (43.8 밀리몰)의 옥살릴 클로라이드를 디클로로메탄 (54 ml)에 현탁된 4-요오도페닐아세트산 3.8 g (14.6 밀리몰)에 첨가하였다. 2 방울의 DMF를 도입하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 가열한 다음 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 톨루엔에 취하고 다시 농축하였다. 이렇게 수득된 산 클로라이드를 디클로로메탄 (10 ml)에 용해시키고, 차가운 조건 (빙욕) 하에 불활성 대기 하에서 2.45 g (29.2 밀리몰)의 NaHCO3의 존재 하에서 디클로로메탄 (30 ml)에 현탁된 단계 1.9로부터 수득된 화합물 5 g (14.6 밀리몰)에 적가하였다. 반응 매질을 실온에서 밤새 교반한 다음 셀라이트를 통해 여과하고 감압 하에 농축하였다. 8.5 g의 생성물을 황색 거품의 형태로 수득하고 정제 없이 이후의 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00010
앞의 단계에서 수득된 이 화합물 8.5 g (14.6 밀리몰)을 차가운 조건 (빙욕) 하에서 에탄올/35％ HCl 혼합물 (41 ml/3.2 ml)에 취하였다. 반응 매질을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 매질을 감압 하에 농축하고 물 (30 ml)에 취하고 에테르 (30 ml × 2)로 추출하였다. 냉각된 수성 상을 35％ NaOH 용액으로 염기화하여 pH 10까지 적가하였다. 생성물을 디클로로메탄 (100 ml × 6)으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 4.6 g의 화합물을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
수율 = 3개 단계에 대해 92％. 융점: 120 ℃.
Figure pct00011
1.11: N-{[(2R)-1-(2-플루오로에틸)피롤리딘-2-일]메틸}-2-(4-요오도페닐)아세트아미드
밀봉된 관에서, 0.53 g의 NaHCO3 (6.4 밀리몰) 및 0.49 g의 1-요오도-2-플루오로에탄 (2.8 밀리몰)을 DMF (6 ml)에 용해된 단계 1.10로부터 수득된 화합물 0.88 g (2.6 밀리몰)에 첨가하였다. 밀봉된 관을 90 ℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, DMF를 감압 하에서 증발시키고 수득된 잔류물을 물 (10 ml)에 취하고 에틸 아세테이트 (20 ml × 2)로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 0％ 내지 10％ 메탄올의 구배로 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄/메탄올, 1％ NH4OH)에 의해 정제하였다. 0.82 g의 화합물을 베이지색 분말의 형태로 수득하였다. 수율 = 85％. 융점: 96 ℃.
Figure pct00012
1.12: 2-아미노-1-에틸-7-{4-[2-({[(2R)-1-(2-플루오로에틸)피롤리딘-2-일]-메틸}아미노)-2-옥소에틸]페닐}-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드 (화합물 27)
밀봉된 관에서, 2.1 ml의 NaHCO3 포화 수용액을, 1,2-디메톡시에탄/에탄올 (6 ml)의 2/1 혼합물에 용해된 단계 1.11로부터 수득된 화합물 0.19 g (0.51 밀리몰) 및 단계 1.7로부터 수득된 화합물 0.15 g (0.53 밀리몰)에 첨가하였다. 15분 동안 아르곤으로 탈기시킨 후에, 0.03 g (0.03 밀리몰)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 첨가한다. 반응 매질을 100 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 실온으로 냉각하고, 물 (10 ml)을 첨가하고, 형성된 침전물을 여과하고 물 (5 ml× 2)로 헹군 다음 디클로로메탄 (5 ml× 2)로 헹구고 오븐-건조시켰다. 이어서, 이것을 0％ 내지 10％ 메탄올의 구배로 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄/메탄올, 1％ NH4OH)에 의해 정제하였다. 0.05 g의 생성물이 백색 분말의 형태로 수득된다. 0.05 g (0.1 밀리몰)의 화합물을 3 ml의 메탄올에 현탁시키고, 에테르 중의 HCl의 용액 (1 N) 0.1 ml (0.1 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 매질을 실온에서 30분 동안 교반하고, 5 ml의 에테르를 첨가하고 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 오븐-건조시켰다. 0.031 g의 생성물을 백색 분말의 형태로 수득하였다. 수율 = 19％. 융점 : 180 ℃.
Figure pct00013
실시예 2: 2-아미노-1-에틸-N-메틸-7-{4-[2-({[4-(1-메틸에틸)모르폴린-3-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]페닐}-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드 (화합물 32)
2.1: 4-(1-메틸에틸)모르폴린-3-카르복사미드
아세토니트릴 (16 ml) 중의 모르폴린-3-카르복사미드 (WO-2005/026 156, Hennequin L.F.A. et al.에 기재된 합성) 1.1 g (6.3 밀리몰)의 용액에 1.86 g (22.2 밀리몰)의 탄산수소나트륨 분말 및 0.7 ml (7.0 밀리몰)의 이소프로필 요오다이드를 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 150 ℃에서 마이크로파에 의해 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 디클로로메탄 (30 ml)으로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고 1.1 g의 화합물을 베이지색 분말의 형태로 수득하였으며, 이후의 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 수율: 97％.
Figure pct00014
2.2: 1-[4-(1-메틸에틸)모르폴린-3-일]메탄아민 히드로클로라이드
불활성 대기 하에서, THF 중의 리튬 알루미늄 수소화물 용액 (1M) 15.4 ml를 무수 THF 중의 단계 2.1로부터 수득된 화합물 1.1 g (6.15 밀리몰)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 70 ℃에서 2시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. 0.6 ml의 물, 0.6 ml의 수산화나트륨 (1N) 및 1.8 ml의 물을 서서히 연속적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 제거하고 THF (20 ml)로 헹구었다. 여액을 감압 하에 농축하고, 디에틸에테르 중의 HCl 용액 (1M) 6.2 ml를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 감압 하에 농축하였다. 1.0 g의 히드로클로라이드 화합물을 갈색 분말의 형태로 수득하고 이후의 단계에서 정제없이 사용하였다. 수율: 86％.
Figure pct00015
2.3: 에틸 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아세테이트
무수 디메틸 술폭시드 (65 ml) 중에 용해된 9.5 g (32.8 밀리몰)의 에틸 (4-요오도페닐)아세테이트 및 9.16 g (36.1 밀리몰)의 비스피나콜레이토디보란의 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 기체제거하고, 27.8 g (98.4 밀리몰)의 아세트산칼륨 및 1.34 g (1.64 밀리몰)의 디클로로(포스피노페로센)팔라듐을 첨가하고 반응 혼합물을 55 ℃에서 1시간 30분 동안 아르곤 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 220 ml의 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 상을 물 (200 ml)로 3회 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 10.8 g의 화합물을 불순한 갈색 오일의 형태로 수득하지만, 이것을 하기 단계에서 이 형태로 사용한다.
Figure pct00016
2.4: 에틸 {4-[7-아미노-8-에틸-6-(메틸카르바모일)-5-옥소-5,8-디히드로-1,8-나프티리딘-2-일]페닐}아세테이트
1,2-디메톡시에탄/에탄올 (275 ml)의 2/1 혼합물 중에 용해된 단계 1.5 또는 1.6으로부터 수득된 화합물 6.16 g (21.9 밀리몰) (방법 A 또는 B가 사용되는지의 여부에 의존) 및 단계 2.3으로부터 수득된 화합물 7.64 g (26.3 밀리몰)에 NaHCO3 포화 수용액 88 ml를 첨가하였다. 아르곤으로 15분 동안 기체제거한 후에, 1.27 g (1.1 밀리몰)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 실온으로 냉각하고, 물 (300 ml)을 첨가하고 형성된 침전물을 여과하고 물 (20 ml × 2)로 헹구고, 에틸 아세테이트 (50 ml)로 세척하고 P2O5 위에서 진공 하에 건조시켰다. 5.3 g의 생성물을 백색 분말의 형태로 수득하였다. 수율: 59％, 융점 195 ℃.
Figure pct00017
2.5: {4-[7-아미노-8-에틸-6-(메틸카르바모일)-5-옥소-5,8-디히드로-1,8-나프티리딘-2-일]페닐}아세트산
THF/메탄올/물의 1/1/1 혼합물 (12 ml) 중의 단계 2.4로부터 수득된 화합물 0.87 g (2.1 밀리몰)의 현탁액에 0.134 g (3.2 밀리몰)의 수산화리튬을 한번 분량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 3 시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. 물 (10 ml)을 첨가하고, 매질을 HCl 용액 (1N)로 pH 2까지 산성화하고 형성된 침전물을 여과에 의해 단리하고 P2O5 위에서 건조시켰다. 0.78 g의 생성물을 백색 분말의 형태로 수득한다. 수율 = 96％, 융점 260 ℃.
Figure pct00018
2.6: 2-아미노-1-에틸-N-메틸-7-{4-[2-({[4-(1-메틸에틸)모르폴린-3-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]페닐}-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드 (화합물 32)
불활성 대기 하에서, 0.18 g의 N,N-카르보닐디이미다졸을 DMF (5 ml) 중의 단계 2.5로부터 수득된 화합물 0.4 g (1.1 밀리몰)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 30분 동안 교반하고, 단계 2.2로부터 수득된 화합물 0.225 g (1.2 밀리몰)을 DMF (1 ml)에 용해시키고, 0.13 g (1.3 밀리몰)의 탄산나트륨의 존재 하에서 미리 교반하고 이어서 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. DMF를 감압 하에 증발 제거하고 잔류물을 0％ 내지 5％ 메탄올의 구배로 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄/메탄올/1％ NH4OH)에 의해 정제하였다. 0.3 g의 생성물을 백색 분말의 형태로 수득하였다. 수율: 57％.
Figure pct00019
메탄올 (2 ml) 중의 이 화합물 0.28 g (0.54 밀리몰)의 현탁액에 0.05 ml의 진한 (35％) HCl 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 디에틸 에테르 (10 ml)를 첨가하고, 형성된 고체를 여과에 의해 단리한 다음 진공 하에 건조시켰다. 0.26 g의 히드로클로라이드 생성물을 오렌지색 분말의 형태로 수득하였다. 수율 87％. 융점: 192 ℃.
Figure pct00020
실시예 3: 2-아미노-1-에틸-N-메틸-4-옥소-7-{5-[2-옥소-2-(피리드-2-일아미노)에틸]피리드-2-일}-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드 (화합물 19)
3.1: 2-(6-클로로피리드-3-일)-N-피리드-2-일아세트아미드
불활성 대기 하에서, 6.23 g (38.5 밀리몰)의 N,N-카르보닐디이미다졸을 실온에서 무수 THF (90 ml)중의 2-클로로피리딜아세트산 6 g (35 밀리몰)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하고, 5.43 g (57.7 밀리몰)의 2-아미노피리딘을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 200 ml의 디클로로메탄을 반응 혼합물에 첨가하고 실온으로 냉각하고 수득된 유기 상을 포화 염화암모늄 용액으로 세척하고 이어서 수산화나트륨 수용액 (1N)으로 세척하고 NaSO4 위에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄/에틸 아세테이트, 0 내지 70％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 5.6 g의 화합물을 백색 분말의 형태로 수득하였다. 수율 65％. 융점: 130 ℃.
Figure pct00021
3.2: 2-아미노-1-에틸-N-메틸-4-옥소-7-{5-[2-옥소-2-(피리드-2-일아미노)에틸]피리드-2-일}-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드 (화합물 19)
실시예 1, 단계 1.12에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여, 1,2-디메톡시에탄/에탄올의 혼합물 (2/1) (19 ml) 중의 단계 3.1로부터 수득된 화합물 0.32 g (1.3 밀리몰), 단계 1.7로부터 수득된 화합물 0.41 g (1.4 밀리몰), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 74 mg (0.06 밀리몰), 포화 탄산수소나트륨 용액 14.5 ml 및 에테르 중의 HCl 용액 (1M) 0.26 ml로 출발하여, 0.095 g의 히드로클로라이드 생성물을 황색 분말의 형태로 수득하였다. MH+: 458.3 (tr: 6.3 분, 조건 1). 수율 16％. 융점: 268-288 ℃ (분해).
Figure pct00022
실시예 4: 2-아미노-1-에틸-N-메틸-4-옥소-7-{6-[2-옥소-2-(피리드-2-일아미노)에틸]피리드-3-일}-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 21)
4.1: 2-(5-브로모피리드-2-일)-N-피리드-2-일아세트아미드
불활성 대기 하에서, 0.09 g (0.95 밀리몰)의 2-아미노피리딘, 0.31 g (2.4 밀리몰)의 디이소프로필에틸아민 및 0.35 g (1.1 밀리몰)의 TBTU를, 무수 THF (4 ml)에 용해된 0.26 g (0.95 밀리몰)의 (5-브로모-2-피리딜)아세트산 (그의 합성은 문헌 [Tetrahedron, 1997, 53(24) 8257-8268 Gurnos J. et al.] 에 기재됨)에 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 ml)에 취하고 수득된 유기 상을 포화 염화암모늄 용액 (15 ml) 및 포화 탄산수소나트륨 용액 (15 ml)으로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 0％ 내지 20％ 에틸 아세테이트, 1％ NH4OH의 구배로 실리카겔 위에서 플래시 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄/에틸 아세테이트, 1％ NH4OH)에 의해 정제하였다. 0.125 g의 화합물을 백색 분말의 형태로 수득하였다. 수율 45％. 융점: 131 ℃.
Figure pct00023
4.2: 2-아미노-1-에틸-N-메틸-4-옥소-7-{6-[2-옥소-2-(피리드-2-일아미노)에틸]피리드-3-일}-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 21)
실시예 1, 단계 1.12에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여, 1,2-디메톡시에탄/에탄올의 혼합물 (2/1) (24 ml) 중의 단계 4.1로부터 수득된 화합물 0.42 g (1.4 밀리몰), 단계 1.7로부터 수득된 화합물 0.46 g (1.6 밀리몰), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 83 mg (0.07 밀리몰), 및 포화 탄산수소나트륨 용액 15 ml로 출발하여, 0.03 g의 생성물을 백색 분말의 형태로 수득하였다. 수율: 5％. 융점: 266 ℃.
Figure pct00024
실시예 5: 2-아미노-7-[4-(2-{[(4-시클로프로필모르폴린-3-일)메틸]아미노}-2-옥소에틸)페닐]-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드 (화합물 33)
5.1: 4-시클로프로필모르폴린-3-카르복사미드
메탄올 (36 ml)에 용해된 모르폴린-3-카르복사미드 히드로클로라이드 (WO-2005/026 156, Hennequin L.F.A. et al.에 기재된 합성) 1.2 g (7.2 밀리몰)에 2.9 g의 3 Å 분자체, 4.3 g (72 밀리몰)의 아세트산, 7 g (43.2 밀리몰)의 2-[(1-에톡시시클로프로필)옥시]트리메틸실란 및 4.4 g (31.7 밀리몰)의 시아노붕수소화나트륨을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 3시간 30분 동안 가열한 다음 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고 잔류물을 디클로로메탄 (200 ml)에 취하고 수성 NaOH (1N) (100 ml)로 3회 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압 하에 농축하였다. 0.58 g의 생성물을 백색 분말의 형태로 수득하였다. 수율: 47％. 융점 116 ℃.
Figure pct00025
5.2: 1-(4-시클로프로필모르폴린-3-일)메탄아민 히드로클로라이드
불활성 대기 하에서, THF 중의 테트라히드로푸란과 착물화된 트리붕수소화물의 용액 (1N) 13.6 ml (13.6 밀리몰)을 무수 THF 중의 단계 5.1로부터 수득된 화합물 0.58 g (3.4 밀리몰)의 용액에 적가하고 0 ℃로 냉각하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 15 ml의 HCl 용액 (1N)을 실온으로 냉각된 반응 혼합물에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후에, 침강시켜 수성 상을 분리하고 에테르 (15 ml)로 2번 추출한 다음 수산화나트륨 용액 (1N)의 첨가에 의해 염기화하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (20 ml)로 4회 추출하고 디클로로메탄 (20 ml)로 4회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (4 ml)에 취하고 에테르 중의 HCl 용액 3.4 ml을 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반하고 5 ml의 에테르를 첨가하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고 P2O5 위에서 진공 하에 건조시켰다. 0.51 g의 생성물을 백색 분말의 형태로 수득하였다. 수율: 78％.
Figure pct00026
5.3: 2-아미노-7-[4-(2-{[(4-시클로프로필모르폴린-3-일)메틸]아미노}-2-옥소에틸)페닐]-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드 (화합물 33)
실시예 2, 단계 2.6에 기재된 것과 같이 동일한 절차를 사용하여, 무수 DMF (5 ml) 중에 현탁된 단계 2.5로부터 수득된 화합물 0.33 g (0.88 밀리몰)로 출발하여, 0.15 g (0.92 밀리몰)의 CDI를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 40분 동안 교반하였다. 이와 병행하여, 불활성 대기 하에서, 0.11 g (1.1 밀리몰)의 탄산나트륨을 DMF (2 ml) 중에 용해된 단계 5.2로부터 수득된 화합물 0.22 g (0.97 밀리몰)에 첨가하고 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 상층액을 제거하고 앞서 형성된 이미다졸리드 중간체에 적가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. DMF를 감압 하에 증발시키고 잔류물을 0％ 내지 5％ 메탄올의 구배로 실리카겔 위에서 플래시 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하였다. 0.13 g의 생성물을 백색 분말의 형태로 수득하였다. 수율: 28％
2 ml의 메탄올에 용해된 화합물 0.13 g (0.25 밀리몰)에 진한 35.6％ HCl 용액 0.02 g (0.3 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고 P2O5 위에서 건조시켰다. 0.13 g의 화합물을 백색 분말의 형태로 수득하였다. 수율 92％. 융점 250 ℃.
Figure pct00027
실시예 6: 2-아미노-1-에틸-7-{4-[2-({[(2S,4R)-1-에틸-4-플루오로피롤리딘-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]페닐}-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드 (화합물 26)
6.1: (4R)-1-에틸-4-플루오로-L-프롤린아미드
실시예 2, 단계 2.1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여, 무수 DMF (17 ml) 중의 0.88 g (5.2 밀리몰)의 4(R)-플루오로-2(S)-피롤린카르복사미드 (그의 합성은 문헌 [Bioorg.Med.Chem. 12 (23), 2004, 6053-6061, Fukushima H. et al.]에 기재됨), 0.90 g (5.7 밀리몰)의 에틸 요오다이드 및 1.53 g (18.3 밀리몰)의 NaHCO3로 시작하여, 0.84 g의 생성물을 백색 분말의 형태로 수득하였다. 수율 100％. 융점 127 ℃.
Figure pct00028
6.2. 1-[(2S,4R)-1-에틸-4-플루오로피롤리딘-2-일]메탄아민 히드로클로라이드
실시예 5, 단계 5.2에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여, 무수 THF (30 ml) 중의 단계 6.1로부터 수득된 화합물 0.69 g (4.3 밀리몰), 테트라히드로푸란과 착물화된 삼수소화붕소 용액 (THF 중의 1M) 17.3 ml (17.3 밀리몰), 이어서 에테르 중의 HCl 용액 (1M) 4.3 ml로 시작하여, 0.33 g의 생성물을 황색 오일의 형태로 수득하였으며, 이후의 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 수율: 52％.
Figure pct00029
6.3: 2-아미노-1-에틸-7-{4-[2-({[(2S,4R)-1-에틸-4-플루오로피롤리딘-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]페닐}-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드 (화합물 26)
불활성 대기 하에서, 디클로로메탄 (9 ml) 중의 단계 2.5로부터 수득된 화합물 0.85 g (2.2 밀리몰)의 현탁액에 0.45 g (4.4 밀리몰)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 (빙욕), 디클로로메탄 (1 ml) 중에 용해된 시아누르 플루오라이드 0.61 g (4.4 밀리몰)을 적가하였다. 혼합물을 RT에서 3시간 30분동안 교반하고 이어서 30 ml의 디클로로메탄으로 희석하고 20 ml의 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고 미리 냉각하고 Na2SO4 위에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 수득된 산 플루오라이드를 이후의 단계에서 정제없이 사용하였다.
무수 DMF (4 ml)에 용해된 단계 6.2로부터 수득된 화합물 0.24 g (1.6 밀리몰)에 0.41 g (4.1 밀리몰)의 트리에틸아민을 첨가한 다음, 이전의 단계로부터 수득된 산 플루오라이드 0.63 g (1.7 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 DMF를 진공 하에 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄 (20 ml)중에서 취하고 유기 상을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 0％ 내지 3％ 메탄올의 구배로 실리카 겔 위에서 플래시 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하였다. 0.075 g의 화합물을 백색 분말의 형태로 수득하였다. 수율: 9％, αD=-12 (MeOH 중의 농도: 25 mg/ml).
Figure pct00030
메탄올 (2.5 ml) 중에 용해된 이전의 단계로부터 수득된 화합물 0.07 g (0.13 밀리몰)에 에테르 중의 HCl 용액(1M) 0.13 ml (0.13 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반한 다음 감압 하에 농축하였다. 고체를 디클로로메탄 (2 ml)에 분쇄하고 여과하고 P2O5 위에서 진공 하에 건조시켰다. 0.05 g의 화합물을 담황색 분말의 형태로 수득하였다. 수율: 59％. 융점 170 ℃.
Figure pct00031
실시예 7: 2-아미노-1-에틸-7-{4-[2-({[(2S)-1-에틸-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]페닐}-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드 (화합물 24)
7.1: 1-에틸-4,4-디플루오로-L-프롤린아미드
실시예 2, 단계 2.1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여, 무수 DMF (3.5 ml) 중의 4,4-디플루오로-2(S)-피롤린카르복사미드 (그의 합성은 문헌 [Bioorg.Med.Chem. 12 (23) 2004 6053-6061, Fukushima H. et al.]에 기재됨) 0.2 g (1.1 밀리몰), 에틸 요오다이드 0.18 g (1.2 밀리몰) 및 NaHCO3 0.32 g (3.7 밀리몰)로 출발하여, 0.18 g의 생성물을 백색 분말의 형태로 수득한다. 수율: 95％. 융점 138 ℃.
Figure pct00032
7.2: 1-[(2S)-1-에틸-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일]메탄아민 히드로클로라이드
실시예 2, 단계 5.2에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여, 무수 THF (12 ml) 중의 단계 7.1로부터 수득된 화합물 0.18 g (1 밀리몰), 테트라히드로푸란과 착물화된 삼수소화붕소 용액 (THF 중의 1M) 8.2 ml (8.2 밀리몰) 및 에테르 중의 HCl 용액 (1M) 2 ml로 출발하여, 0.2 g의 생성물을 회색 분말의 형태로 수득하였으며, 이후의 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 수율: 100％.
Figure pct00033
7.3: 2-아미노-1-에틸-7-{4-[2-({[(2S)-1-에틸-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]페닐}-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드 (화합물 24)
불활성 대기 하에서, 디이소프로필에틸아민 0.37 ml (3.8 밀리몰)에 이어서, 디이소프로필에틸아민 0.3 ml (1.7 밀리몰)의 존재 하에서 단계 7.2로부터 수득된 화합물 0.20 g (0.85 밀리몰)의 DMF (2 ml) 중 용액을, 무수 DMF (4 ml)중에 현탁된 단계 2.5로부터 수득된 화합물 0.32 g (0.85 밀리몰)에 연속적으로 첨가하였다. 0.31 g (0.9 밀리몰)의 TBTU를 반응 혼합물에 첨가하고 빙욕에서 냉각시켰다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 6시간 동안 교반한 다음 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 0％ 내지 100％ 에틸 아세테이트, 1％ NH4OH의 구배로 실리카 겔 위에서 플래시 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄/에틸 아세테이트, 1％ NH4OH)에 의해 정제하였다. 0.087 g의 화합물을 분홍색 분말의 형태로 수득하였다.
메탄올 2 ml 중에 용해된 이전의 단계로부터 수득된 화합물 0.087 g (0.17 밀리몰)에 HCl 용액(에테르 중 1M) 0.17 ml (0.17 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반한 다음 에테르 5 ml를 첨가하고 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고 P2O5 위에서 진공 하에 건조시켰다. 0.065 g의 생성물을 분홍색 분말의 형태로 수득하였다. 수율: 70％. 융점 266 ℃.
Figure pct00034
실시예 8: 2-아미노-1-에틸-7-[4-(2-{[(4-에틸모르폴린-3-일)메틸]아미노}-2-옥소에틸)페닐]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드 (화합물 22)
8.1: 4-에틸모르폴린-3-카르복사미드
실시예 2, 단계 2.1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여, 무수 DMF (3.5 ml) 중의 모르폴린-3-카르복사미드 (그의 합성은 WO-2005/026156, Hennequin L.F.A et al.에 기재됨) 0.2 g (1.1 밀리몰), 에틸 요오다이드 0.18 g (1.2 밀리몰) 및 NaHCO3 0.32 g (3.7 밀리몰)로 출발하여, 0.18 g의 생성물을 백색 분말의 형태로 수득한다. 수율: 95％. 융점 127 ℃.
Figure pct00035
8.2: 1-(4-에틸모르폴린-3-일)메탄아민
불활성 대기 하에서, 리튬 알루미늄 수소화물의 THF 중 용액 (1M) 0.76 ml (0.76 밀리몰)을 무수 THF 중에 용해된 단계 8.1로부터 수득된 화합물 0.06 g (0.38 밀리몰)에 첨가하고, 반응 혼합물을 70 ℃에서 5시간 동안 가열하였다. 28 ㎕의 물, 28 ㎕의 수산화나트륨 (1N) 및 84 ㎕의 물을 연속적으로 혼합물에 첨가하고, RT로 냉각하여 케이크를 형성하였다. 혼합물을 격렬하게 30분 동안 교반하고 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 무색 오일의 형태로 0.06 g의 생성물을 수득하였으며, 이것을 이후의 단계에서 정제 없이 사용하였다. 수율: 100％.
Figure pct00036
8.3: 2-아미노-1-에틸-7-[4-(2-{[(4-에틸모르폴린-3-일)메틸]아미노}-2-옥소에틸)페닐]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 7, 단계 7.3에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여, 무수 DMF (4 ml) 중의 단계 2.5로부터 수득된 화합물 0.14 g (0.37 밀리몰), 단계 8.2로부터 수득된 화합물 0.05 g (0.37 밀리몰), TBTU 0.13 g (0.4 밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민 0.12 g (0.92 밀리몰) 및 에테르 중 HCl 용액 (1M) 0.17 ml로 출발하여, 0.07 g의 생성물을 백색 분말의 형태로 수득하였다. 수율: 50％. 융점 190 ℃.
Figure pct00037
실시예 9: 1-에틸-7-[5-(2-{[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-2-옥소에틸)티오펜-2-일]-N,2-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 52)
9.1: (5-클로로티오펜-2-일)아세트산
수산화나트륨 분말 1.2 g (29.8 밀리몰)을 FAMSO 19.7 g (158.8 밀리몰)에 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 30분 동안 가열하고, 5-클로로-2-티오펜카르복스알데히드 3 g (19.8 밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 70 ℃에서 밤새 가열하였다. 실온에서, 850 ml의 물을 첨가하고 수성 상을 에틸 아세테이트 (3×430 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 6.7 g의 생성물을 갈색 오일의 형태로 수득하고, 이것을 이후의 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00038
디옥산 중의 HCl 용액 (4M) 33 ml (132 밀리몰)을, 에탄올 (44 ml)에 용해된 이전의 단계로부터 수득된 화합물 6.7 g에 첨가하고 혼합물을 80 ℃에서 2시간 15분 동안 가열하였다. RT로 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트 (400 ml)로 희석하고, NaHCO3 포화수용액 (350 ml)으로 세척하고 이어서 NaCl (200 ml)로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 0％ 내지 50％ 디클로로메탄의 구배로 실리카겔 컬럼 위에서 플래시 크로마토그래피 (용리제: 헵탄/디클로로메탄)에 의해 잔류물을 정제하였다. 1.93 g의 생성물을 갈색 오일의 형태로 수득하였다. 수율: 32％.
Figure pct00039
수산화리튬 일수화물 0.97 g (23.1 밀리몰)을 용매 혼합물 (1/1/1 THF/메탄올/물) (33 ml)에 용해된 상기 단계로부터 수득된 화합물 1.93 g (6.6 밀리몰)에 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 2시간 동안 가열하고 RT로 냉각하고 23 ml의 HCl 수용액 (1N)을 첨가함으로써 pH 1로 산성화한 다음 디클로로메탄으로 추출하였다 (2회, 30 ml). 합한 유기 상을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 1.44 g의 생성물을 갈색 분말의 형태로 수득하고, 이것을 이후의 단계에서 정제없이 사용하였다.
Figure pct00040
9.2: 2-(5-클로로티오펜-2-일)-N-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]-아세트아미드
실시예 4, 단계 4.1에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여, 무수 DMF (100 ml) 중의 이전의 단계에서 수득된 화합물 1.77 g (10 밀리몰), 1-에틸피롤리디닐메틸아민 5.4 g (40 밀리몰), TBTU 6.4 g (20 밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민 2.58 g (20 밀리몰)로 출발하여 1.62 g의 생성물을 백색 분말의 형태로 수득하였다. 수율: 56％. 융점.
Figure pct00041
9.3: 1-에틸-7-[5-(2-{[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-2-옥소에틸)-티오펜-2-일]-N.2-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 (화합물 52)
실시예 1, 단계 1.12에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여, DME/EtOH의 2/1 혼합물 (35 ml) 중의 단계 9.2로부터 수득된 화합물 1 g (3.5 밀리몰), 단계 1.7로부터 수득된 화합물 1.3 g (4.5 밀리몰), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.24 g (0.2 밀리몰) 및 포화 NaHCO3 용액 14 ml로 출발하여, 0.05 g의 생성물을 백색 분말의 형태로 수득하였다. 수율: 2％. 융점 250 ℃.
Figure pct00042
실시예 10: 2-아미노-1-에틸-N-메틸-4-옥소-7-{4-[2-(피리드-2-일아미노)에틸]페닐}-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드 (화합물 64)
10.1 N-[2-(4-브로모페닐)에틸]피리드-2-아민
밀봉된 관에서, 부탄올 (10 ml)에 용해된 2-아미노피리딘 1.9 g (20.4 밀리몰) 및 4-브로모펜에틸아민 6.1 g (30.6 밀리몰)의 혼합물을 마이크로파에 의하여 1시간 동안 230 ℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각된 혼합물을 물 (50 ml)에 쏟아붓고, 에틸 아세테이트 (3 × 100 ml)로 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 위에서 플래시 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄/에틸 아세테이트, 0％ 내지 50％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 1.4 g의 생성물을 백색 분말의 형태로 수득하였다. 수율: 24％. 융점 71 ℃.
Figure pct00043
10.2 2-아미노-1-에틸-N-메틸-4-옥소-7-{4-[2-(피리드-2-일아미노)에틸]페닐}-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드 (화합물 64)
실시예 1, 단계 1.12에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여, DME/EtOH의 2/1 혼합물 (15 ml) 중의 단계 10.1에서 수득된 화합물 0.3 g (1.1 밀리몰), 단계 1.7로부터 수득된 화합물 0.345 g (1.2 밀리몰), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.06 g (0.05 밀리몰) 및 포화 NaHCO3 용액 4.7 ml로 출발하여, 수득된 생성물 0.12 g을 메탄올 (3 ml)에 취하고, 진한 36％ HCl 0.03 ml를 첨가하였다. 생성물 0.130 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다. 수율: 25％. 융점 242 ℃.
Figure pct00044
실시예 1에 기재된 합성 경로에 따라서 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 23, 25, 28, 30, 31, 45, 46, 47, 51, 52, 56, 62, 63 및 64를 합성하였다. 실시예 2에 기재된 합성 경로에 따라서 화합물 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 44, 48, 49, 50, 53, 54 및 55를 합성하였다. 실시예 3에 기재된 합성 경로에 따라서 화합물 29, 34 및 43을 합성하였다.
하기 표는 본 발명에 따른 화합물의 몇 가지 예의 화학 구조 및 물리적 성질을 예증한다.
표 1은 U가 카르보닐 기를 나타내고 R6= -(CH2)n-L인 화학식 I의 화합물에 상응하는 화학식 Ia의 화합물을 예증한다.
표 2는 U가 카르보닐 기를 나타내고 Y, V 및 W가 -CH-기를 나타내며, Z이 탄소 원자를 나타내고 R7이 수소 원자를 나타내고 R6= -(CH2)n-L인 화학식 I의 화합물에 상응하는 화학식 Ib의 화합물을 예증한다.
표 3은 U가 -CH2- 기를 나타내고 Z, Y, V 및 W가 -CH-기를 나타내고, R7이 수소 원자를 나타내고 R6= -(CH2)n-L인 화학식 I의 화합물에 상응하는 화학식 Ic의 화합물을 예증한다.
표에서,
- "염" 세로행에서, "-"는 자유 염기 형태의 화합물을 나타내는 반면, "HCl"은 히드로클로라이드 형태의 화합물을 나타내고 괄호 안의 비율은 (산:염기) 비율이다.
- Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu 및 i-Bu는 각각 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 및 이소부틸 기를 나타낸다.
- Ph 및 Bn은 각각 페닐 및 벤질 기를 나타낸다.
표 1:
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
표 2:
Figure pct00056
표 3:
Figure pct00057

티로신 키나제 활성을 가진 단백질에 대한 억제 효과를 결정하기 위하여 본 발명에 따른 화합물을 약리 시험한다.
예를 들어, PDGF-R 및/또는 FLT3의 티로신 키나제 활성에 대한 억제 효과를 세포 모델에서 시험관내 측정하였다.
PDGF 또는 FLT3 수용체에 대한 억제 활성을, Baf3 tel/PDGF 또는 MV4-11 세포의 증식 활성의 50％를 각각 억제하는 농도로 표시한다.
PDGF 베타 (PDGF-Rβ) (Baf-3 tel/PDGFRβ) 수용체의 티로신 키나제 활성의 억제 측정:
이 시험은 PDGF 베타 수용체의 티로신 키나제 활성에 대한 화합물의 효과를 평가하는 것으로 구성된다.
PDGF-R 수용체의 티로신 키나제 활성에 대한 본 발명에 따른 화합물의 억제 효과를, 융합 단백질 Tel/PDGF-Rβ를 코딩하는 플라스미드로 형질감염된 래트 조혈 세포주 BaF/3에서 평가하였다. 이러한 융합 단백질은 만성 골수단핵세포성 백혈병 (CMML)에서 발견된다. 이것은 Tel 전사 인자의 N-말단 부위와 PDGF-Rβ 수용체의 막횡단 및 세포내 부위를 포함한다. 이러한 융합 단백질은 이량화된 형태로 존재하며 (Tel의 N-말단 부위에서 올리고머화 도메인의 존재), 그 결과 PDGF-Rβ의 키나제 도메인의 구조적 활성을 유도한다. 이러한 주 BaF3 Tel/PDGF는 문헌에 여러 번 기재되었으며, 특히 문헌 [M.Carroll et al., PNAS, 1996, 93, 14845-14850, M.Carroll et al., Blood 2002, 99, 14845-14850]에 상세히 기재되어 있다.
BaF3 Tel/PDGF 세포를 포스페이트 완충액으로 세척하고, 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에 10％ FCS를 함유하는 RPMI 1640에서 5 × 104 세포/ml (웰 당 100 ml)의 밀도로 96-웰 플레이트에 접종하였다. 72시간 동안 배양 후에, 셀티터-Glo® 키트 (Promega, Cat G 7571)에 의하여 세포내 ATP를 측정함으로써 생균을 정량화하였다. 키트 제조업자에 의해 주어진 지시에 따라서 세포를 처리하고, 하기 매개변수: 측정: 1회; 통합 시간: 1000 ms, 지체 시간: 5 s로 루미노스캔(Ascent, Labsystem)을 사용하여 발광을 측정하였다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 PDGF-Rβ의 티로신 키나제 활성에 대한 억제 활성을 갖는 것으로 보인다. 이 활성은 BaF3 Tel/PDGF 세포 (IC50)의 증식의 50％를 억제하는 농도에 의해 주어진다. 본 발명에 따른 화합물에 대한 IC50 값은 1.0 μM 미만이다.
예를 들어, 화합물 6, 14, 19, 22, 24, 29, 33, 35, 41, 47 및 48은 각각 PDGF 수용체의 티로신 키나제 활성의 측정 시험에서 11, 11, 27, 0.07, 2, 35, 4.7, 3.7, 5.5, 48 및 162 nM의 IC50을 가졌다.
PDGF 알파 수용체의 티로신 키나제 활성의 억제 측정
본 발명에 따른 화합물의 PDGF 알파 수용체의 티로신 키나제 활성에 대한 억제 효과를 EOL-1 세포주에서 평가하였으며, 이 세포주는 구조적 활성 만성 호산구 백혈병 (CEL) 유형의 백혈병으로부터 확립된다. EOL-1 세포주는 융합 단백질 FIP1L1-PDGF-Rα을 발현하는 것으로 설명되었으며 증식 시험에서 키나제 억제제에 대해 민감하다 [Cools J. et al., Blood 2004, 103, 2802-2005]. 억제 활성은 세포 증식의 억제와 상관관계가 있다.
EOL-1 세포를 PBS 완충액으로 세척하고, 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에 10％ FCS를 함유하는 RPMI 1640에서 5 × 104 세포/ml (웰 당 100 ㎕)의 밀도로 96-웰 플레이트에 접종하였다. 72시간 동안 배양 후에, 셀티터-Glo® 키트 (Promega, Cat G 7571)에 의하여 세포내 ATP를 측정함으로써 생균을 정량화하였다. 키트 제조업자에 의해 주어진 지시에 따라서 세포를 처리하고, 하기 매개변수: 측정: 1회; 통합 시간: 1000 ms, 지체 시간: 5 s로 루미노스캔(Ascent, Labsystem)을 사용하여 발광을 측정하였다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 PDGF-Rα의 티로신 키나제 활성에 대한 억제 효과를 갖는 것으로 보인다. 이 활성은 EOL-1 세포의 증식의 50％를 억제하는 농도에 의해 주어진다. 본 발명에 따른 화합물에 대한 IC50 값은 1.0 μM 미만이다.
예를 들어, 화합물 5, 6, 22, 19, 24, 33, 35, 43, 50 및 51은 각각 PDGF 알파 수용체의 티로신 키나제 활성의 측정 시험에서 1.6, 0.57, <0.01, 0.4, <0.01, <0.01, 0.8, 29.7, 3.2 및 92.7nM의 IC50을 가졌다.
PDGF-R 티로신 키나제에 대한 억제 성질 이외에도, 본 발명에 따른 화합물은 하기 기재된 바와 같이 FLT-3 수용체의 티로신 키나제 활성에 대해 억제 성질을 갖는 것으로 보여진다.
FLT3 수용체의 티로신 키나제 활성의 억제 측정
FLT3 수용체의 티로신 키나제 활성에 대한 본 발명에 따른 화합물의 억제 효과를 MV4-11 세포주에서 평가하였으며, 이 세포주는 FLT3ITD 변이체를 가진 구조적 활성 AML 유형의 백혈병으로부터 확립된다. 문헌 [Spiekermann,K. et al., Blood, 2003, 101, (4) 1494-1504] 및 [O'Farrell,A.M. et al., Blood, 2003, 101 (9) 3597-3605]에 기재된 프로토콜에 따라서, 억제 활성은 세포 생육의 억제와 상관관계가 있다.
MV4-11 세포를 PBS 완충액으로 세척하고, 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에 10％ FCS를 함유하는 RPMI 1640에서 1 × 105 세포/ml (웰 당 100 ㎕)의 밀도로 96-웰 플레이트에 접종하였다. 72시간 동안 배양 후에, 셀티터-Glo® 키트 (Promega, Cat G 7571)에 의하여 세포내 ATP를 측정함으로써 생균을 정량화하였다. 키트 제조업자에 의해 주어진 지시에 따라서 세포를 처리하고, 하기 매개변수: 측정: 1회; 통합 시간: 1000 ms, 지체 시간: 5 s로 루미노스캔(Ascent, Labsystem)을 사용하여 발광을 측정하였다.
FLT3 수용체에 대한 억제 활성은 MV4-11 세포의 증식의 50％를 억제하는 농도에 의해 주어진다. 본 발명에 따른 화합물은 1.0 μM 미만의 IC50 값을 가진 FLT3 수용체의 티로신 키나제 활성에 대해 억제 활성을 갖는 것으로 보인다.
예를 들어, 화합물 3, 4, 5, 6, 14, 16, 19, 22, 24, 33 및 35는 각각 FLT3 수용체의 티로신 키나제 활성의 측정 시험에서 0.33, 0.21, 0.19, 0.1, 0.34, 0.182, 0.1, 0.13, 0.19, 0.056 및 0.083 μM의 IC50을 가졌다.
본 발명의 화합물의 생체외 활성을 측정하였다. 이러한 화합물을 메틸셀룰로스/트윈과 같은 부형제에서 현탁액 또는 용액으로 10, 30 또는 100 mg/kg의 투여량에서 암컷 Balb/c 마우스에 대해 경구 투여하였으며, 15분, 1시간 및 4시간에 수집된 혈장을 사용하여 티로신 키나제 활성의 억제를 세포 시험에서 시험관내 측정한다.
생체외 PDGF 알파 수용체의 티로신 키나제 활성의 억제 측정:
1) 마우스에 생성물을 투여하기 위한 프로토콜
0.5％ 트윈 80 및 0.6％ 메틸셀룰로스 qs 최종 부피를 가진 모르타르에서 생성물을 제조한다. 경우에 따라 상이한 부형제의 제제를 사용할 수도 있다: 물, 라브라졸 솔루톨 5％ 글루코스-물의 혼합물. 현탁되거나 용해된 생성물을 암컷 Balb/c 마우스 8 내지 15 주령에 위관영양법 (10 ml/kg)에 의해 투여한다.
이어서 프로토콜에 의해 주어진 시간에 동물을 수집하였다 (15분, 1시간, 4시간, 16시간).
케타민 (0.1 g/kg)-자일라진 (20 mg/kg) 혼합물의 복강내 주사 (10 mg/kg)에 의해 동물을 마취시켰다. 하행 배 대동맥 및 하대 정맥 집합체를 노출시키기 위하여 개복수술을 수행한다. 건조 주사기 및 바늘을 사용하여 혈액 샘플을 정맥 또는 동맥에서 수집한다. 혈액을 헤파린 리튬 관으로 즉시 옮긴다 (BD 마이크로테이너). 12 000 rpm에서 3분 동안 원심분리하여 혈장을 회수하고, 이때 -20 ℃에서 동결건조시킴으로써 저장 후에 생화학적 시험을 수행할 수도 있다.
2) HEK Tel/PDGF-R 세포의 제조 및 PDGF-R의 포스포릴화의 측정
마우스 혈장을 사용하여 생성물의 생체 외 활성을 검출하기 위하여, HEK 세포를 융합 단백질 Tel/PDGF-R (앞서 기재된 융합 단백질)를 코딩하는 발현 벡터로 미리 일시적으로 형질감염시킨다. 24 시간의 형질감염 후에, 세포에서 밤새 혈청을 빼낸 다음 본 발명의 생성물로 처리된 동물 혈장으로 30분 동안 배양하였다. 이어서 세포를 RIPA 완충액에서 용균시키고, 통상적인 키트 (R&D 시스템스, DYC 1767)를 사용하여 ELISA 기술을 통해 PDGF-Rβ의 포스포릴화의 검출을 시행한다. 결과를 자가인산화의 억제 퍼센트로서 표현한다.
생체 외 활성의 측정 시험에서, 본 발명의 화합물의 효과를, 하기 표에 기재된 바와 같이, 처리된 동물의 혈장에 존재하는 생성물의 억제 활성에 의해 유도되는, HEK 세포에서 PDGF-Rβ 수용체의 키나제 도메인의 포스포릴화의 억제 퍼센트에 의해 정량화한다.
Figure pct00058
따라서, 본 발명의 주제의 하나에 따르면, 화학식 I의 화합물이, 처리된 동물의 혈장에 존재하는 생성물의 억제 활성에 의해 유도되는, HEK 세포에서 PDGF-Rβ 수용체의 키나제 도메인의 포스포릴화에 대해서 매우 유리한 억제 활성을 갖는다.
본 발명에 따른 화합물은 단백질 키나제, 특히 PDGF 알파 및 베타 티로신 키나제 수용체, 그의 일부에 대해 FLT3 티로신 키나제 수용체의 억제제이다.
본 발명에 따른 화합물을 약제의 제조, 특히 단백질 키나제-억제 약제의 제조를 위해 사용할 수도 있다.
이들은 단백질 키나제-억제 약제, 특히 PDGF-R 티로신 키나제 수용체 및 가능하다면 FLT3 티로신 키나제 수용체를 억제하는 약제이다.
따라서, 본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명의 주제는 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 산과의 그의 부가 염, 또는 대안적으로 화학식 I의 화합물의 용매화물을 포함하는 약제이다.
이러한 약제는 단백질 키나제의 활성과 관련된 질병, 특히 액체-종양 암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 호지킨 병 및 골수증식 증후군, 및 골수이형성 증후군, 폐암 (NSCLC), 뼈 암, 췌장 암 또는 피부 암과 같은 고형-종양 암, 카포시 육종, 안구내 흑색종, 유방 암, 자궁 암, 자궁경부 암, 난소 암, 자궁내막 암, 질 암, 음문 암, 요도 암, 음경 암 또는 전립선 암, 난관 암종, GIST 및 항문부위 암, 직장 암, 소장 암, 창자 암, 위암, 식도 암, 내분비샘 암, 갑상샘 암, 부갑상샘 암 또는 부신암, 연조직 육종, 유잉 육종, 골육종, 피부섬유육종 및 기타 섬유육종, 방광 암 또는 신장 암, 중추신경계 종양, 척추 종양 및 데스모이드 종양, 뇌 줄기 신경아교종 및 아교모세포종, 뇌하수체샘종 및 그의 전이와 같은 증식성 질병의 치료에서 특히 그들의 치료적 용도를 갖는다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 화학요법제 사이의 조합을 포함한다.
특이적으로, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 세포독성제 및 항혈관신생 제로부터 선택될 수도 있는 적어도 하나의 화학요법제와의 혼합물로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 항혈관신생 제는 VEGF-R 또는 성장 인자 길항질 화합물의 키나제 활성을 억제하는 화합물일 수도 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물을 방사선 치료와 조합할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물과 상기 언급된 화학요법 제 및/또는 방사선과의 조합이 본 발명의 다른 주제이다.
상기 언급된 화학요법제 및/또는 방사선을 동시에, 따로따로 또는 연속하여 투여할 수도 있다. 치료하고자 하는 환자에 따라 의사가 적합한 치료를 채택할 수도 있다.
이러한 약제는 비-악성 증식성 질병, 예를 들어 재협착, 아테롬성경화증, 혈전증, 심부전, 심장 비대, 폐 동맥 고혈압, 섬유증, 당뇨 신장병, 사구체신염, 만성 신우신염, 혈관종, 건선, 경피성피부염 및 면역억제 (예를 들어 이식 거부)와 같은 자가 면역 질환에서 치료적 용도를 갖는다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 제약학적 조성물은 유효 량의 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 상기 화합물의 용매화물, 및 적어도 하나의 제약학적으로 허용가능한 부형제를 함유한다.
상기 부형제는 당업자에게 공지된 통상적인 부형제로부터 제약학적 형태 및 원하는 투여 방식에 따라 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 기관지내, 비내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약학적 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분 또는 그의 가능한 염 또는 용매화물을 단위 투여 형태로 표준 제약학적 부형제와의 혼합물로서 상기 질환 또는 질병의 예방 또는 치료를 위하여 사람 및 동물에게 투여할 수도 있다.
적절한 단위 투여 형태는 정제, 연질 또는 경질 젤 캡슐, 분말, 과립 및 경구 용액 또는 현탁액과 같은 경구 형태, 설하, 구강, 기관지내, 안내, 비내 또는 흡입 투여 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태 및 이식물을 포함한다. 국소 적용을 위하여, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
일례로서, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기 성분을 포함할 수도 있다:
Figure pct00059
다른 측면에 따르면, 본 발명은 유효 량의 본 발명에 따른 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 나타낸 병변의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (22)

  1. 염기의 또는 산-부가 염의 형태 또는 용매화물의 형태의 화학식 I에 상응하는 화합물 및 그의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물:
    <화학식 I>
    Figure pct00060

    [상기 식에서,
    R1은 (C1-C4)알킬 기를 나타내고,
    R2는 -(CH2)n'-B (여기에서, n'=0, 1, 2, 3, 4이고 B는 하나 이상의 불소 원자 또는 (C1-C4)알콕시기로 임의로 치환된 (C3-C5)-시클로알킬기 또는 (C1-C4)알킬 기이다)를 나타내고,
    U는 카르보닐 기 또는 -CH2- 기를 나타내고,
    Y, Z, V 및 W는, 서로 독립적으로, -CH-기 또는 기 R7로 임의로 치환된 탄소 원자, 또는 질소 원자, 황 원자 또는 산소 원자와 같은 헤테로 원자, 또는 원자 없음을 나타내고, 고리가 방향족이어야 하고 5- 또는 6-원이어야 하는 것으로 이해되고,
    R3, R4는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 직쇄 (C1-C4)알킬 기를 나타내거나, 또는 R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 (C3-C5)시클로알킬 기를 형성하고,
    m은 1, 2, 3, 4와 같은 정수이고,
    R5가 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기를 나타내고,
    R6은 -(CH2)n-L을 나타내고 (여기에서 n=0, 1, 2, 3이고 L은 독립적으로 하기 기에서 선택되는 기이고:
    ○ (C1-C4)알콕시 기로 임의로 치환된 (C1-C5)알킬 기,
    ○ (C3-C5)시클로알킬 기,
    ○ 6개 탄소 원자를 포함하고 임의로 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 아릴,
    ○ 임의로 (C1-C4)알킬 기로 치환된, 질소 또는 황 원자로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴,
    ○ 헤테로고리가 질소 원자 및 산소 원자에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 7-원이고, 질소 원자 위를 포함한 임의의 위치에서 불소 원자, (C1-C4) 플루오로알킬 기, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C4)알킬기, (C3-C5)시클로알킬기 및 (C1-C4)알킬술폰아미드 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 헤테로 고리 위에 치환된 탄소의 절대 배열은 R 또는 S, 또는 라세믹일 수도 있는 것인, 포화된 헤테로고리,
    R7은 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기 또는 할로겐원자를 나타낸다].
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 (C1-C4)알킬 기를 나타내고,
    및/또는
    R2가 -(CH2)n'-B (여기에서, n'=0, 1이고 B는 하나 이상의 불소 원자 또는 (C1-C4)알콕시기로 임의로 치환된 (C3-C5)-시클로알킬기 또는 (C1-C4)알킬 기이다)를 나타내고,
    및/또는
    U가 카르보닐 기 또는 -CH2- 기를 나타내고,
    및/또는
    Y, Z, V 및 W가, 서로 독립적으로, -CH-기, 또는 기 R7로 임의로 치환된 탄소 원자, 또는 질소 원자 또는 황 원자와 같은 헤테로 원자 또는 원자 없음을 나타내고, 고리가 방향족이어야 하고 5- 또는 6-원이어야 하는 것으로 이해되고,
    및/또는
    R3, R4가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 직쇄 (C1-C4)알킬 기를 나타내거나, 또는 R3 및 R4가 이들이 부착된 탄소와 함께 (C3-C5)시클로알킬 기를 형성하고,
    및/또는
    m이 1, 2, 3, 4와 같은 정수이고,
    및/또는
    R5가 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기를 나타내고,
    및/또는
    R6이 -(CH2)n-L을 나타내고 (여기에서 n=0, 1, 2, 3이고 L은 독립적으로 하기 기에서 선택되는 기이고:
    ○ (C1-C4)알콕시 기로 임의로 치환된 (C1-C5)알킬 기,
    ○ (C3-C5)시클로알킬 기,
    ○ 6개 탄소 원자를 포함하고 임의로 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 아릴,
    ○ 임의로 (C1-C4)알킬 기로 치환된, 질소 또는 황 원자로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴,
    ○ 헤테로고리가 질소 원자 및 산소 원자에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원이고, 질소 원자 위를 포함한 임의의 위치에서 불소 원자, (C1-C4) 플루오로알킬 기, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C4)알킬기, (C3-C5)시클로알킬기 및 (C1-C4)알킬술폰아미드 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 헤테로 고리 위에 치환된 탄소의 절대 배열은 R 또는 S, 또는 라세믹일 수도 있는 것인, 포화된 헤테로고리,
    및/또는
    R7이 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기 또는 할로겐원자를 나타냄을 특징으로 하는, 염기의 또는 산-부가 염의 형태 또는 용매화물의 형태의 화학식 I의 화합물 및 그의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물.
  3. 제1항에 있어서, U가 카르보닐 기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Y, Z, V 및 W를 포함하는 고리가 페닐, 피리딘, 티아졸 및 티오펜 기로부터 선택됨을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R3 및/또는 R4 및/또는 R5가 수소 원자를 나타냄을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 사슬 -[C(R3R4)]m-U-N(R5)(R6)이 그것이 부착된 고리에 대해 파라 또는 메타 위치임을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화합물 중의 하나로부터 선택됨을 특징으로 하는, 염기의 또는 산-부가 염의 형태 또는 용매화물의 형태의 화학식 I의 화합물, 및 그의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물:
    2-아미노-1-에틸-N-메틸-4-옥소-7-{4-[2-옥소-2-(페닐아미노)에틸]-페닐}-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-7-[4-(2-{[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸](메틸)아미노}-2-옥소에틸)페닐]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-N-메틸-4-옥소-7-{4-[2-옥소-2-(피리드-3-일아미노)에틸]-페닐}-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-N-메틸-4-옥소-7-{4-[2-옥소-2-(피리드-2-일아미노)에틸]-페닐}-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-7-(4-{2-[(2-클로로페닐)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-7-(4-{2-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-N-메틸-4-옥소-7-(4-{2-옥소-2-[(피리드-4-일메틸)아미노]-에틸}페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-N-메틸-4-옥소-7-(4-{2-옥소-2-[(피리드-2-일메틸)아미노]에틸}-페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-7-(4-{2-[(2-메톡시에틸)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-7-{4-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸]페닐}-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-N-메틸-7-(4-{2-[(1-메틸에틸)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-7-{4-[2-(시클로펜틸아미노)-2-옥소에틸]페닐}-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-N-메틸-4-옥소-7-{4-[2-옥소-2-(피라진-2-일아미노)에틸]페닐}-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-7-{4-[2-({[(2R)-1-에틸피롤리딘-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]페닐}-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-7-{4-[2-({[(2S)-1-에틸피롤리딘-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]페닐}-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-N-메틸-4-옥소-7-{4-[2-옥소-2-(피리미딘-4-일아미노)에틸]페닐}-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-N-메틸-4-옥소-7-{4-[2-옥소-2-(피리드-4-일아미노)에틸]페닐}-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-N-메틸-7-(4-{2-[(2-모르폴린-4-일에틸)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-N-메틸-4-옥소-7-{5-[2-옥소-2-(피리드-2-일아미노)에틸]피리드-2-일}-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-N-메틸-7-{4-[1-메틸-2-옥소-2-(피리드-2-일아미노)에틸]페닐}-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-N-메틸-4-옥소-7-{6-[2-옥소-2-(피리드-2-일아미노)에틸]피리드-3-일}-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-7-[4-(2-{[(4-에틸모르폴린-3-일)메틸]아미노}-2-옥소에틸)페닐]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-7-[6-(2-{[(4-에틸모르폴린-3-일)메틸]아미노}-2-옥소에틸)피리드-3-일]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-7-{4-[2-({[(2S)-1-에틸-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]페닐}-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-7-[4-(2-{[(4-에틸모르폴린-3-일)메틸]아미노}-1-메틸-2-옥소에틸)페닐]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-7-{4-[2-({[(2S,4R)-1-에틸-4-플루오로피롤리딘-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]페닐}-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-7-{4-[2-({[(2R)-1-(2-플루오로에틸)피롤리딘-2-일]메틸}-아미노)-2-옥소에틸]페닐}-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-N-메틸-7-{4-[2-({[(2R)-1-(메틸술포닐)피롤리딘-2-일]메틸}-아미노)-2-옥소에틸]페닐}-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-7-{5-[2-({[(2R)-1-(2-플루오로에틸)피롤리딘-2-일]메틸}-아미노)-2-옥소에틸]피리드-2-일}-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-N-메틸-4-옥소-7-{4-[2-옥소-2-({[(2R)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-2-일]메틸}아미노)에틸]페닐}-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-7-{4-[2-({[(2R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]페닐}-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-N-메틸-7-{4-[2-({[4-(1-메틸에틸)모르폴린-3-일]-메틸}아미노)-2-옥소에틸]페닐}-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-7-[4-(2-{[(4-시클로프로필모르폴린-3-일)메틸]아미노}-2-옥소에틸)페닐]-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-7-{5-[2-({[(2R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-2-일]메틸}-아미노)-2-옥소에틸]피리드-2-일}-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-N-메틸-4-옥소-7-{4-[2-옥소-2-(1,3-티아졸-2-일아미노)에틸]페닐}-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-N-메틸-7-[4-(2-{[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-메틸]아미노}-2-옥소에틸]페닐]-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-N-메틸-4-옥소-7-(4-{2-옥소-2-[(2-피리드-3-일에틸)아미노]에틸}페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-N-메틸-7-(4-{2-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-N-메틸-4-옥소-7-(4-{2-옥소-2-[(2-피리드-2-일에틸)아미노]에틸}페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-N-메틸-4-옥소-7-(4-{2-옥소-2-[(2-페닐에틸)아미노]에틸}페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-N-메틸-4-옥소-7-(4-{2-옥소-2-[(3-페닐프로필)아미노]에틸}페닐)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-N-메틸-7-[4-(2-{[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸]아미노}-2-옥소에틸)페닐]-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-7-[4-(2-{[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-(3-메톡시프로필)-N-메틸-4-옥소-7-{4-[2-옥소-2-(피리드-2-일아미노)에틸]페닐}-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-7-[4-(2-{[1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일)아미노}-2-옥소에틸)페닐]-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-7-[4-(3-{[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-3-옥소프로필)페닐]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-7-[4-(4-{[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-4-옥소부틸)페닐]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-7-[4-(2-{[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-2-옥소에틸)페닐]-4-옥소-N-프로필-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-7-[4-(2-{[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-2-옥소에틸)-페닐]-N-메틸-4-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-시클로펜틸-7-[4-(2-{[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-2-옥소에틸)페닐]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-7-[4-(5-{[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-5-옥소펜틸)페닐]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    1-에틸-7-[5-(2-{[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-2-옥소에틸)티오펜-2-일]-N,2-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-7-{4-[2-({[(2R)-1-에틸피롤리딘-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]페닐}-N-메틸-1-(2-메틸프로필)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-7-{4-[1-({[(2R)-1-에틸피롤리딘-2-일]메틸}카르바모일)시클로프로필]페닐}-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-7-{2-[2-({[(2R)-1-에틸피롤리딘-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]-1,3-티아졸-4-일}-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-7-{4-[2-({[(2R)-1-에틸피롤리딘-2-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]-2-플루오로페닐}-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-7-[3-클로로-4-(2-{[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-2-옥소에틸)페닐]-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-7-[3-플루오로-4-(2-{[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-2-옥소에틸)페닐]-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-7-[3-메틸-4-(2-{[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-2-옥소에틸)페닐]-1-에틸-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-(시클로프로필메틸)-7-[4-(2-{[1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-2-옥소에틸)페닐]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-7-[4-(2-{[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-2-옥소에틸)-2-메틸페닐]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-7-[3-(2-{[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-2-옥소에틸)페닐]-N-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-N-메틸-4-옥소-7-{3-[2-옥소-2-(피리드-2-일아미노)에틸]페닐}-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
    2-아미노-1-에틸-N-메틸-4-옥소-7-{4-[2-(피리드-2-일아미노)에틸]페닐}-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드.
  8. 화학식 XI의 화합물을 결합제 및 염기의 존재 하에서 화학식 HNR5R6의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는, 제1항 내지 제7항 중 임의의 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    <화학식 XI>
    Figure pct00061

    [상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, V, W, Y, Z 및 m은 제1항에 정의된 바와 같다].
  9. 화학식 VII의 화합물을 화학식 IXa의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는, 제1항 내지 제7항 중 임의의 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    <화학식 VII>
    Figure pct00062

    <화학식 IXa>
    Figure pct00063

    [상기 식에서, X는 할로겐 원자를 나타내고,
    G는 (C1-C4)알콕시 기 또는 기 -NR5R6를 나타내고,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, V, W, Y, Z 및 m은 제1항에 정의된 바와 같다].
  10. 화학식 VII의 화합물을 화학식 IXb의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는, 제1항 내지 제7항 중 임의의 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    <화학식 VII>
    Figure pct00064

    <화학식 IXb>
    Figure pct00065

    [상기 식에서, G는 (C1-C4)알콕시 기 또는 기 -NR5R6를 나타내고,
    X는 할로겐 원자를 나타내고,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, V, W, Y, Z 및 m은 제1항에 정의된 바와 같다].
  11. 제1항 내지 제7항 중 임의의 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 산과 이 화합물의 부가 염, 또는 대안적으로 화학식 I의 화합물의 용매화물을 포함함을 특징으로 하는 약제.
  12. 제1항 내지 제7항 중 임의의 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 제약상 허용되는 부형제를 포함함을 특징으로 하는 제약 조성물.
  13. 단백질 키나제의 활성과 관련된 질병의 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 임의의 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  14. 액체-종양 암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 호지킨 병 및 골수증식 증후군, 및 골수이형성 증후군과 같은 증식성 질병의 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 임의의 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  15. 폐암 (NSCLC), 뼈 암, 췌장 암 또는 피부 암과 같은 고형-종양 암, 카포시 육종, 안구내 흑색종, 유방 암, 자궁 암, 자궁경부 암, 난소 암, 자궁내막 암, 질 암, 음문 암, 요도 암, 음경 암 또는 전립선 암, 난관 암종, GIST 및 항문부위 암, 직장 암, 소장 암, 창자 암, 위암, 식도 암, 내분비샘 암, 갑상샘 암, 부갑상샘 암 또는 부신암, 연조직 육종, 유잉(Ewing) 육종, 골육종, 피부섬유육종 및 기타 섬유육종, 방광 암 또는 신장 암, 중추신경계 종양, 척추 종양 및 데스모이드 종양, 뇌 줄기 신경아교종 및 아교모세포종, 뇌하수체샘종 및 그의 전이와 같은 증식성 질병의 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 임의의 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  16. 재협착, 아테롬성경화증, 혈전증, 심부전, 심장 비대, 폐 동맥 고혈압, 섬유증, 당뇨 신장병, 사구체신염, 만성 신우신염, 혈관종, 건선, 경피성피부염 및 면역억제와 같은 자가 면역 질환과 같은 비-악성 증식성 질병의 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 임의의 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  17. 제1항 내지 제7항 중 임의의 한 항에 있어서, 단백질 키나제의 활성과 관련된 질병의 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물.
  18. 제1항 내지 제7항 중 임의의 한 항에 있어서, 액체-종양 암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 호지킨 병 및 골수증식 증후군, 및 골수이형성 증후군과 같은 증식성 질병의 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물.
  19. 제1항 내지 제7항 중 임의의 한 항에 있어서, 폐암 (NSCLC), 뼈 암, 췌장 암 또는 피부 암과 같은 고형-종양 암, 카포시 육종, 안구내 흑색종, 유방 암, 자궁 암, 자궁경부 암, 난소 암, 자궁내막 암, 질 암, 음문 암, 요도 암, 음경 암 또는 전립선 암, 난관 암종, GIST 및 항문부위 암, 직장 암, 소장 암, 창자 암, 위암, 식도 암, 내분비샘 암, 갑상샘 암, 부갑상샘 암 또는 부신암, 연조직 육종, 유잉 육종, 골육종, 피부섬유육종 및 기타 섬유육종, 방광 암 또는 신장 암, 중추신경계 종양, 척추 종양 및 데스모이드 종양, 뇌 줄기 신경아교종 및 아교모세포종, 뇌하수체샘종 및 그의 전이와 같은 증식성 질병의 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물.
  20. 제1항 내지 제7항 중 임의의 한 항에 있어서, 재협착, 아테롬성경화증, 혈전증, 심부전, 심장 비대, 폐 동맥 고혈압, 섬유증, 당뇨 신장병, 사구체신염, 만성 신우신염, 혈관종, 건선, 경피성피부염 및 면역억제와 같은 자가 면역 질환과 같은 비-악성 증식성 질병의 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물.
  21. 제1항 내지 제7항 중 임의의 한 항에 따른 화학식 I의 적어도 하나의 화합물과 적어도 하나 화학요법제와의 조합물.
  22. 제18항 내지 제20항 중 임의의 한 항에 있어서, HEK 세포에서 PDGF-Rβ 수용체의 키나제 도메인의 포스포릴화를 억제하는 능력을 갖는 화합물.
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