WO2006051648A1 - トロンビン受容体アンタゴニストを有効成分とするくも膜下出血に伴う血管攣縮の治療剤 - Google Patents

トロンビン受容体アンタゴニストを有効成分とするくも膜下出血に伴う血管攣縮の治療剤 Download PDF

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WO2006051648A1
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group
agent
subarachnoid hemorrhage
hydrogen atom
formula
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PCT/JP2005/016568
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Katsuya Hirano
Yoshihisa Maeda
Tomio Sasaki
Hideo Kanaide
Yasutoshi Kai
Original Assignee
Eisai R & D Management Co., Ltd.
Kyushu University, National University Corporation
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for subarachnoid hemorrhage.
  • SAH Subarachnoid hemorrhage
  • Subarachnoid hemorrhage is a disease that bleeds into the cerebrospinal fluid space between the arachnoid and the brain, a thin membrane that wraps around the brain. Because subarachnoid hemorrhage is a bleeding on the surface of the brain rather than in the brain parenchyma, a neurological symptom caused by cerebral vasospasm is rather than a neurological symptom caused by brain compression or necrosis associated with the bleeding. Often it becomes a problem. In other words, cerebral vasospasm that accompanies bleeding is considered to be one of the main factors that determine the prognosis of subarachnoid hemorrhage.
  • thrombin is one of blood coagulation factors.
  • thrombin has been shown to activate protease-activated receptor (PARI) and to exert a vasoconstriction regulating action.
  • the present invention provides a drug effective for cerebral vasospasm associated with subarachnoid hemorrhage.
  • the present inventor has clarified that inhibition of PARI can treat subarachnoid hemorrhage without causing new bleeding, and has completed the present invention. That is, the present invention is as follows.
  • Prognostic improver for subarachnoid hemorrhage or subarachnoid hemorrhage containing a compound having an action of inhibiting the function of protease-activated receptor 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • the 2-iminopyrrolidine derivative has the general formula (I)
  • a ring is a pyrrolidine ring;
  • B ring is a benzene ring or a pyridine ring;
  • Rioi, RiQ 2 and RIM are each independently the same or different, a hydrogen atom, a halogen atom, 0 6 alkyl or - alkoxy group;
  • R 5 is a hydrogen atom, a Ci ⁇ C 6 alkyl group or Ci ⁇ C 6 alkoxy and 0 6 alkyl group;
  • R 6 is a hydrogen atom, - alkyl group or Ci ⁇ C 6
  • Y 1 represents a single bond or —CH 2 —;
  • Y 2 represents a single bond or one CO—;
  • Ari represents a hydrogen atom or formula (II)
  • R10, RU, R12, R13 and R14 are each independently, identical or different phase, a hydrogen atom, and 0 6 alkyl group, a hydroxyl group, and 0 6 alkoxy group, a morpholinyl group, a substituted A piperazinyl group which may have a group, a piperidinyl group which may have a substituent or a pyrrolidinyl group which may have a substituent, and further, Rii and Ri 2 , or Ri 2 and R1 3 may be bonded to each other to form a 5- to 8-membered heterocyclic ring.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • a therapeutic agent for subarachnoid hemorrhage containing 2-iminopyrrolidine derivative or an agent for improving prognosis of subarachnoid hemorrhage containing 2-iminopyrrolidine derivative or an agent for improving prognosis of subarachnoid hemorrhage
  • the 2-iminopyrrolidine derivative has the general formula (I I I)
  • R 1 and R 2 are each independently the same or different, and each represents a hydrogen atom, a methoxy group or an ethoxy group;
  • XI represents a hydrogen atom or a halogen atom;
  • Ar 2 represents a methyl group, A phenyl group which may be substituted with one or more substituents selected from an ethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a t-butyl group, a morpholinyl group, or a substituent represented by the following formula (IV) Indicate
  • W represents one CH— or nitrogen atom
  • a 1 represents —CH 2 — or a single bond
  • R 3 represents a hydrogen atom or 10 R 5a
  • X 2 represents _CH 2 —, an oxygen atom
  • Y is a single bond or ( ⁇ to (an alkylene group
  • R 4 is a hydrogen atom, 1 OR 6a , a cyano group or —COOR 7
  • R 5a , R 6 a and 7 are Each independently, the same or different, each representing a hydrogen atom or a Ci C alkyl group], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, Or an improving agent.
  • R 1 and R 2 are ethoxy groups, and XI is a fluorine atom (5) The therapeutic agent or ameliorating agent described.
  • a therapeutic agent for subarachnoid hemorrhage or an agent for improving prognosis of subarachnoid hemorrhage comprising a 2-iminopyrrolidine derivative
  • the 2-iminopyrrolidine derivative is any one selected from the group consisting of compounds represented by formulas (V) to (XI), or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • the therapeutic agent or ameliorating agent is any one selected from the group consisting of compounds represented by formulas (V) to (XI), or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • the therapeutic agent or ameliorating agent is any one selected from the group consisting of compounds represented by formulas (V) to (XI), or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • a therapeutic agent for subarachnoid hemorrhage or an agent for improving prognosis of subarachnoid hemorrhage comprising a 2-iminopyrrolidine derivative
  • the 2-iminopyrrolidine derivative is a compound represented by the formula (V) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, or the therapeutic agent or the improvement
  • An antivasospastic agent comprising a compound having an action of inhibiting the function of protease-activated receptor 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • the 2-iminopyrrolidine derivative has the general formula (I)
  • a ring is a pyrrolidine ring;
  • B ring is a benzene ring or a pyridine ring;
  • RIOI, Rio 2 and R10 3 are each independently the same or different, a hydrogen atom, a halogen atom, ⁇ 6 alkyl group or ⁇ ⁇ 0 6 alkoxy group;
  • R 5 is hydrogen atom Child, ⁇ ⁇ 0 6 alkyl or ⁇ - alkoxy ⁇ ⁇ 0 6 alkyl groups;
  • R 6 is a hydrogen atom, ⁇ 6 alkyl group or a ⁇ ⁇ 6 Arukiruokishi force Lupo two Le group;
  • Y 1 represents a single bond or — CH 2 —;
  • Y 2 is a single bond or — C ⁇ ;
  • Ari is a hydrogen atom or formula (II)
  • Rio, Rn, Ri2, Ri3 and Ri4 are each independently, identical or different phase, a hydrogen atom, and 0 6 alkyl group, a hydroxyl group, Ci ⁇ C 6 alkoxy group, a morpholinyl group, A piperazinyl group which may have a substituent, a piperidinyl group which may have a substituent or a pyrrolidinyl group which may have a substituent; and RU and Ri 2 , or Ri 2 And R1 3 may be bonded to each other to form a 5- to 8-membered heterocyclic ring. ]
  • the antivasospastic agent which is a compound represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • the 2-iminopyrrolidine derivative has the general formula (I I I)
  • R 1 and R 2 are each independently the same or different and are each a hydrogen atom, a methoxy group or an ethoxy group;
  • Ar 2 represents one or more substituents selected from a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a t-butyl group, a morpholinyl group, or a substituent represented by the following formula (IV): An optionally substituted phenyl group;
  • W represents one CH— or nitrogen atom
  • a 1 represents one CH 2 — or a single bond
  • R 3 represents a hydrogen atom or one OR 5a
  • X 2 represents one CH 2 _, an oxygen atom, A single bond or a force group
  • Y is a single bond or a Ci C alkylene group
  • R 4 is a hydrogen atom, —OR 6 a , a cyano group or one COOR 7
  • R 5 a , R 6 a and R 7 Are independently the same or different and each represents a hydrogen atom or a Ci Ca alkyl group.
  • the said anti-vasospastic agent which is a compound represented by these, its pharmaceutically acceptable salt, or those hydrates.
  • the 2-iminopyrrolidine derivative is any one selected from the group consisting of compounds represented by formulas (V) to (XI), or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • the antivasospastic agent is any one selected from the group consisting of compounds represented by formulas (V) to (XI), or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • the antivascular crimp agent wherein the 2-iminopyrrolidine derivative is a compound represented by the formula (V), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • a method for treating subarachnoid hemorrhage or a prognosis of subarachnoid hemorrhage comprising administering to a patient an effective amount of the 2-iminopyrrolidine derivative according to at least one of (4) to (8) How to improve.
  • a method for preventing vasospasm comprising administering an effective amount of the 2-iminopyrrolidine derivative according to at least one of (12) to (16) to a patient.
  • Figure 1 shows the mechanism of PARI activation by thrombin and PARI-activating peptide (PAR1-AP).
  • Fig. 2 is a diagram showing the experimental procedure of the Usagi .2 bleeding model.
  • FIG. 3 is a diagram showing high potassium depolarization-induced contraction and endothelin-1-induced contraction in the deendothelial basilar artery.
  • FIG. 4 is a graph showing the contraction response to thrombin in the rabbit basal artery of the control group and the SAH group.
  • FIG. 5 is a graph showing contractile responses to PAR1-AP in the rabbit and basilar arteries of the control group and the SAH group.
  • FIG. 6 is a diagram showing the inhibitory action of heparinized autologous blood on the enhanced contractile action in the SAH group.
  • FIG. 7 is a graph showing an increase in calcium ion (Ca 2+ ) concentration and contraction response induced by GTP r S in toxin-demembraned basilar artery.
  • FIG. 8 is a graph showing the contractile response to thrombin and PAR1-AP in the decidualized basilar artery by toxin in the control group and SAH group.
  • FIG. 9 is a graph showing changes over time in PARI mRNA up-regulation in the SAH group.
  • FIG. 10 shows the effect of 100 M PAR1-AP on the sustained response in the SAH group.
  • FIG. 11 is a diagram showing irreversible contraction by thrombin in the SAH group.
  • Figure 12 shows the effect of PARI antagonists on the contractile response of thrompine.
  • Figure 13 shows the effect of PARI antagonists on the contractile response of thrombin.
  • the present invention is based on the new finding that PARI is up-regulated in patients with subarachnoid hemorrhage and that desensitization of PARI is impaired to induce cerebral vasoconstriction. It was found that a compound having an action of inhibiting the function of PARI was effective in treating subarachnoid hemorrhage. Therefore, the present invention provides a treatment for subarachnoid hemorrhage containing a compound having an action of inhibiting PARI function and suppressing cerebral vasospasm, that is, a PARI inhibitor as an active ingredient.
  • the present invention provides a therapeutic agent, a prognosis improving agent, or an antivasospastic agent.
  • the present invention also provides a method for treating subarachnoid hemorrhage, a method for improving prognosis, or a method for preventing vasospasm, which comprises administering an effective amount of a compound having an action of inhibiting PARI function to a patient.
  • the blood vessel is preferably a cerebral blood vessel, more preferably a cerebral blood vessel.
  • PARI is one of the protease-activated receptors, and is a G protein-coupled receptor that is activated by degradation of specific areas outside the cell by proteases.
  • Figure 1 shows the activation mechanism of PARI. Receptor activation is accomplished by cleaving a specific site on the N-terminal side of the receptor with serine protease, thereby exposing the receptor activation sequence, which becomes a ligand and binds to the ligand binding site of the receptor.
  • PARI agonists have been found to be thrombin and trypsin, which function as a protease, and synthetic peptides of receptor activation sequences, such as PARl-AP (PARI activating peptide), are known to function as agonists. It has been.
  • SFLLRN human, amino acid one-letter code, SEQ ID NO: 1
  • TFRIFD Raster, amino acid one-letter code, SEQ ID NO: 2
  • a “compound having an action of inhibiting the function of PAR1” is not particularly limited as long as it has a function of suppressing the activation of PARI.
  • PARI antagonists it means PARI desensitization promoters, PARI antisense oligonucleotides, PARI siRNA, PARI neutralizing antibodies, etc.
  • Preferred characteristics of the PARI inhibitor used in the present invention include an action to suppress cerebral vasospasm, a high selectivity for PARI, a central action, and a therapeutically effective amount. Can cause serious side effects, such as the absence of new bleeding and immediate action.
  • the PARI inhibitor includes pharmaceutically acceptable salts or hydrates thereof (details will be described later). Therefore, in the present invention, preferred compounds for use as therapeutic agents for subarachnoid hemorrhage, prognosis improving agents, or anti-vasospasm agents include “compounds having an action of inhibiting the function of PAR1”, particularly PAR antagonists. Alternatively, pharmaceutically acceptable salts or hydrates thereof can be mentioned.
  • PAR1 antagonist and “PAR1 antagonist” are substances that bind to PARI and inhibit the binding of a polypeptide moiety containing a receptor activation sequence and PARI (so-called PARI antagonist). ) Means.
  • a 2-iminopyrrolidine derivative can be used as the PARI antagonist used in the present invention.
  • the 2-iminopyrrolidine derivative includes a compound represented by the following general formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • general formula (I) a compound represented by the following general formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • Ring A is a pyrrolidine ring
  • Ring B is a benzene ring or a pyridine ring
  • R101, R10 2 and R1 3 are each independently, the same or different, a hydrogen atom, C androgenic atom, ⁇ ⁇ 0 6 alkyl group or Ci ⁇ C 6 alkoxy group;
  • R 5 represents a hydrogen atom, an alkyl group, or a Ci to C 6 alkoxy Ci to C 6 alkyl group;
  • R 6 represents a hydrogen atom, a C] L to C 6 alkyl group, or an alkyloxy group sulfonyl group; ⁇ represents a single bond or —CH 2 —;
  • Y 2 represents a single bond or —CO—
  • Ari represents a hydrogen atom or a group represented by the following formula (I I).
  • Rio, Ru, R 12 , R 13 and R 14 are each independently the same or different, and include a hydrogen atom, ⁇ ⁇ 6 alkyl group, hydroxyl group, ⁇ ⁇ 6 alkoxy group, morpholinyl group, substituent.
  • a piperazinyl group which may have, a piperidinyl group which may have a substituent or a pyrrolidinyl group which may have a substituent,
  • Rii and Ri 2 or Ri 2 and R1 3 may be bonded to each other to form a 5- to 8-membered heterocycle.
  • the substituent that the piperazinyl group, piperidinyl group or pyrrolidinyl group may have, but is not limited to, for example, a hydroxyl group, a cyanomethyl group, a methoxy group, one COCH 2 OH, and _ Mention may be made of one or more selected from the group consisting of CH 2 COOCH 2 CH3.
  • the 2-iminopyrrolidine derivative includes a compound represented by the following general formula (III), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • R 1 and R 2 are each independently the same or different and each represents a hydrogen atom, a methoxy group or an ethoxy group;
  • ⁇ represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • Ar 2 represents one or more substituents selected from a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a t-butyl group, a morpholinyl group, or a substituent represented by the following formula (IV):
  • W represents —CH— or a nitrogen atom
  • a 1 is — CH 2 _ or a single bond
  • R 3 is a hydrogen atom or one OR 5 a ;
  • X 2 represents one CH 2 —, an oxygen atom, a single bond or a force sulfonyl group
  • Y is a single bond or An alkylene group
  • R 4 is a hydrogen atom, 10 R 6a , a cyano group or —COOR 7 ;
  • R 5a , R 6a and R 7 are each independently the same or different and each represents a hydrogen atom or a Ci C alkyl group.
  • R. 1 and R 2 are ethoxy groups, and X 1 is a fluorine atom.
  • halogen atom include atoms such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, preferably a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom.
  • ⁇ to 0 6 alkyl group means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • suitable groups include, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an iso-propyl group, n —Ptyl group, iso-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 2,2-dimethylpropyl group, 1 Ethylpropyl group, 2-ethylpropyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, n-hexyl group, 1-methyl-2-ethylpropyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl group, 1,1,2-trimethylpropyl Group, 1-propylpropyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,
  • ⁇ ⁇ Y 4 alkyl group 1 carbon atoms indicates the four alkyl groups, examples of suitable groups such as a methyl group, Echiru group, .eta. propyl, iso one propyl radical, n -Linear or branched alkyl groups such as butyl, iso-butyl, sec butyl, tert butyl, etc., more preferably methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl N-butyl group, iso-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group and the like.
  • suitable groups such as a methyl group, Echiru group, .eta. propyl, iso one propyl radical, n -Linear or branched alkyl groups such as butyl, iso-butyl, sec butyl, tert butyl, etc., more preferably methyl, ethyl, n-propyl
  • Ci to C 6 alkoxy group means an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms
  • suitable groups include, for example, methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, iso-propoxy group, sec-propoxy group.
  • n-butoxy group iso-butoxy group, sec-butoxy group, tert -butoxy group, n-pentyloxy group, iso-pentyloxy group, sec -pentyloxy group, 1, 1-dimethylpro Pyroxy group, 1,2-dimethylpropoxy group, 2,2-dimethylpropyloxy group, n-hexoxy group, 1-ethylpropoxy group, 2-ethylpropoxy group, 1-methylbutoxy group, 2- Methylbutoxy group, iso-hexoxy group, 1-methyl-2-ethylpropoxy group, 1-ethyl-2-methylpropoxy group, 1,1,2-trimethylpropoxy group, 1,1,2-trimethylpropoxy group, 1-propylpropoxy group, 1,1-dimethylbutoxy group, 1,2-dimethylbutoxy group, 2,2-dimethylbutoxy group, 2,3-dimethylbutoxy group, 1,3-dimethylbutyloxy group, 2 -Ethylbutoxy group, 1,3-
  • Ci ⁇ C 6 alkoxy Ci ⁇ C 6 alkyl group as used herein, means a substituted ⁇ 1-6 alkyl group Ci ⁇ C 6 alkoxy group.
  • n— means normal type or primary substituent
  • sec— means secondary substituent
  • t- (tert-) Means a tertiary substituent
  • i— (iso—) means an isotype substituent
  • a compound that inhibits the function of PARI or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof used in the present invention can be produced by a person skilled in the art by a known method.
  • 2-III minopyrrolidine derivatives represented by (III) can be produced by the method described in WO 02/085855 Pamphlet.
  • a preferable compound is a compound represented by formulas (V) to (XI), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, more preferably. Is a compound represented by formula (V) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • the compound represented by the formula (V) may be referred to as “E5555” in the present specification.
  • the 2-iminopyrrolidine derivatives represented by the formulas (V) to (XI) can be produced by the method described in WO 02/085855.
  • the 2-iminopyrrolidine derivative may form a salt with an acid or a base.
  • the compound in the present invention includes these pharmaceutically acceptable salts.
  • the salt means a “pharmaceutically acceptable salt”, and the pharmaceutically acceptable salt has an action of inhibiting the function of PARI and is a therapeutic agent for subarachnoid hemorrhage. There is no particular limitation as long as it forms a pharmaceutically acceptable salt with the compound.
  • hydrohalide for example, hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, etc.
  • inorganic acid for example, sulfate, nitrate, perchlorate
  • Acid salts for example, phosphates, carbonates, bicarbonates, etc.
  • organic carboxylates eg acetates, oxalates, maleates, tartrate, fumarate, kenates, etc.
  • organic sulfonates Eg methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate, ethane sulfonate, benzene sulfonate, toluene sulfonate, camphor sulfonate, etc.
  • amino acid salts eg aspartate, darumarate, etc.
  • Quaternary amine salts alkali metal salts (eg, sodium salts, potassium salts, etc.), alkaline earth metal salts (eg,
  • the 2-iminopyrrolidine derivative has an asymmetric carbon depending on the type of substituent, and optical isomers such as geometric isomers, optical isomers, diastereomers, etc. may exist. These optical isomers are also included in the compounds having the action of inhibiting the function of PARI of the present invention.
  • optical isomers such as geometric isomers, optical isomers, diastereomers, etc.
  • these optical isomers are also included in the compounds having the action of inhibiting the function of PARI of the present invention.
  • hydrates of 2-iminopyrrolidine derivatives when hydrates of 2-iminopyrrolidine derivatives exist, these hydrates are also included in the compounds having an action of inhibiting the function of PARI used in the present invention.
  • the pharmaceutical composition of the present invention that is, the therapeutic agent for subarachnoid hemorrhage, the prognosis improving agent and the antivasospastic agent of the present invention contain a compound having an action of inhibiting PARI function.
  • the compound having an action of inhibiting PARI function is preferably a PARI antagonist, more preferably represented by the general formula (I) or (III) 2-iminopyrrolidine derivatives, more preferably at least one compound selected from compounds represented by formulas (V) to (XI), most preferably a compound represented by formula (V) .
  • the PARI inhibitor contained in the therapeutic agent and prognosis improving agent for subarachnoid hemorrhage and the antivascular crimping agent of the present invention also includes pharmaceutically acceptable salts or hydrates thereof.
  • the PARI inhibitor contained in the pharmaceutical composition of the present invention has an action of inhibiting the function of PARI that has been upregulated, or PARI with impaired desensitization mechanism. That is, the pharmaceutical composition of the present invention is effective in improving cerebral vasospasm due to subarachnoid hemorrhage.
  • the pharmaceutical composition of the present invention containing a PARI inhibitor is used as a therapeutic agent and prognosis improving agent for subarachnoid hemorrhage. It can also be used as an antivasospastic agent.
  • the PARI inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof has an action of inhibiting the function of PARI, the therapeutic agent or prognosis improving agent or anti-vasospasm of the subarachnoid hemorrhage of the present invention. It is useful as an active ingredient of the agent.
  • antivasospasm means a pharmaceutical composition that prevents, inhibits, or stops vasospasm associated with subarachnoid hemorrhage.
  • a compound having a function of inhibiting the function of PARI or a pharmaceutically acceptable salt or a hydrate thereof is used as it is.
  • pharmaceutically acceptable carrier examples include excipients, binders, disintegrants, lubricants, colorants, flavoring agents, stabilizers, emulsifiers, absorption enhancers, and surfactants. , PH adjusting agents, preservatives, antioxidants and the like.
  • the administration form of the therapeutic agent, prognosis improving agent and anti-vasospastic agent of the present invention is not particularly limited, and can be administered orally or parenterally based on the above-mentioned dosage form.
  • parenteral administration include intravenous injection, intravenous infusion, subcutaneous injection, intradermal injection, intrathecal injection, and intraperitoneal injection.
  • the dosage forms for formulation include tablets, powders, fine granules, granules, capsules, syrups, etc. used for oral dosage forms, and suppositories, injections used for parenteral dosage forms, Examples include ointments and poultices.
  • excipients and further binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, etc. were added to the active ingredients as necessary. Thereafter, tablets, coated tablets, granules, fine granules, powders, capsules and the like can be obtained by conventional methods.
  • excipients include lactose, corn starch, sucrose, glucose, sorbite, crystalline cellulose, and silicon dioxide.
  • binders include polyvinyl alcohol, ethyl cellulose, methyl cellulose, gum arabic, hydroxypropyl cellulose, hydroxy Propylmethylcellulose, etc., lubricants such as magnesium stearate, talc, silica, etc. are permitted to be added to pharmaceuticals as colorants, while flavoring agents include cocoa powder, hearth Powered brain, aromatic acid, heart power oil, Borneolum, cinnamon powder, etc. are used.
  • these tablets and condyles may be appropriately coated with sugar coating, gelatin coating, etc. if necessary.
  • an injection is a non-aqueous diluent (for example, glycols such as propylene glycol and polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, etc.), suspending agents, dissolving, etc. It can be prepared by adding adjuvants, stabilizers, tonicity agents, preservatives, pH adjusters, buffers, etc.
  • the Sterilization of injections may be performed by filter sterilization using a filter, blending of bactericides, and the like. Injectables can also be manufactured in the form of preparation at the time of use.
  • injections can be infused intravenously, intravenously, subcutaneously, or intramuscularly by conventional methods.
  • suspending agent examples include methyl cellulose, polysorbate 80, hydroxyethyl cellulose, gum arabic, tragacanth powder, sodium carboxymethyl cellulose, polyoxyethylene sorbitan monolaurate and the like.
  • solubilizer examples include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, nicotinamide, polyoxyethylene sorbate monolaurate, macaque gall, and castor oil fatty acid ethyl ester.
  • stabilizers include sodium sulfite and sodium metasulfite
  • preservatives include methyl parabenzoate, ethyl parabenzoate, sorbic acid, phenol, cresol, and chlorocresol. wear.
  • the effective dose of a compound having the action of inhibiting the function of PARI or its pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof when administered orally is the degree of symptoms, the age of the patient, sex, body weight, although it varies depending on sensitivity difference, administration method, administration timing, administration interval, administration period, nature of the preparation, preparation, type, type of active ingredient, etc., those skilled in the art can appropriately set it.
  • an adult body weight 60 kg
  • Parenteral administration for example, the effective dose of a compound having an action of inhibiting the function of PARI in an injection or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof is determined by the degree of symptom, patient age, sex , Body weight, sensitivity difference, administration method, administration timing, between administrations It varies depending on the interval, administration period, nature of the formulation, formulation, type, type of active ingredient, etc., but can be set as appropriate by those skilled in the art, and is pharmaceutically acceptable such as physiological saline or commercially available distilled water for injection. What is dissolved or suspended in a suitable carrier to an appropriate concentration can be appropriately administered to a patient in need of treatment.
  • the present invention is also characterized in that an effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt or an hydrate thereof having an action of inhibiting the function of the PARI is administered to a patient. It also provides methods of treatment, prognosis improvement, and vasospasm inhibition.
  • the compound having an action of inhibiting the function of PARI is preferably a PARI antagonist, more preferably a 2-iminopyrrolidine derivative represented by the general formula (I) or (III).
  • the PARI inhibitor includes a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • the administration route and administration method of the PARI inhibitor are not particularly limited, but the description of the pharmaceutical composition of the present invention can be referred to.
  • the present invention also includes the use of a 2_iminopyrrolidine derivative for the manufacture of a therapeutic agent or prognosis improving agent for subarachnoid hemorrhage or an antivasospastic agent.
  • the 2-iminopyrrolidine derivative is preferably a 2-iminopyrrolidine derivative represented by the general formula (I) or (I I I), more preferably
  • Example 1 Preparation of a two-tailed rabbit bleeding model
  • a rabbit double-hemorrhage model was created.
  • SAH subarachnoid hemorrhage
  • the control group was a model in which the same amount of physiological saline was administered instead of autologous arterial blood.
  • Example 2 High potassium depolarization and endothelin-1 induced contraction in the deendothelial basilar artery
  • Endothelin-1 is a substance that acts on vascular smooth muscle and has the effect of contracting blood vessels.
  • the contractile response to thrombin was measured in the rabbit and basilar artery of the control and SAH groups. After a contractile response by depolarization stimulation with 118 mM K +, the basilar artery ring specimen was stimulated with thrombin. Thrombin is an endogenous ligand for PARI. The results are shown in Fig. 4. The upper left and lower left panels show the changes in contractile force over time when the magnitude of contractile force upon depolarization stimulation with 118 mM K + is taken as 100%. The graph on the right shows the magnitude of the contractile force with respect to ⁇ longbin concentration.
  • Example 3 As shown in Example 3 and Example 4, an increase in contractile response by thrompine and PAR1-AP was observed in the SAH group.
  • an experiment was conducted using a model in which autologous blood heparinized according to the method of Example 1 was injected twice.
  • Heparin is an anticoagulant that forms a complex with antithrombin III to inactivate blood clotting factors.
  • Toxins are substances that provide permeability to cell membranes.
  • ⁇ toxin-demembraned basilar artery treated with ⁇ -toxin to make it transparent, the contractile reaction associated with the increase in calcium ion concentration and G protein are activated. The contractile response due to GTP r S was measured.
  • FIG. 7 shows the magnitude of contractile force against the logarithm of calcium ion concentration '(M), and the right panel shows the magnitude of contractile force during 10 i M GTP r S stimulation (10 M calcium ion concentration). %) With respect to the strength of the contraction force at the time.
  • the detoxified basilar artery of the toxin group contracted with increasing calcium concentration and contracted with the addition of GTP r S, and contracted in the alpha group of toxin-detoxified basilar artery in the control group. There was no significant difference.
  • Thrombin and PAR1-AP did not affect the contraction response by calcium ions in the control group splenic permeabilized basilar artery, whereas thrombin and PAR1-AP did not affect thrombin and detoxified basilar artery in SAH group. Both PARI- ⁇ s significantly increased the response.
  • PARI in the basilar artery on days 3, 5, 7, and 15 after the first autologous blood injection The amount of mRNA was examined by in situ hybridization.
  • the hybridization probe for PARI mRNA was prepared from human PARI cDNA using in vitro transcription and labeled with digoxigenin. The specimen was treated with this probe for 1 mm. After washing the unbound probe, an anti-digoxigenin antibody to which alkaline phosphatase was bound was allowed to act. Next, a color reaction is performed using diaminobenzidine,
  • FIG. 9 The results are shown in FIG.
  • the lower right graph in FIG. 9 is a plot of the amount of mRNA on each of the above days after in situ hybridization. In situ hybridization revealed that PARI mRNA in the SAH basilar artery was up-regulated.
  • Example 8 Changes in contractile response to 100 M PAR1-AP and duration in SAH group
  • the contraction response of the rabbit basal artery to thrombin was measured in the control group (sham surgery group), the SAH group, and the group in which the PARI antagonist was present in the SAH group. Stimulation was performed by the same method as in Example 3.
  • “sham surgery group (sham)” (control rabbit) is the one in which 3 ml of physiological saline was injected into the rabbit cistern twice on days 0 and 2, and “SAH group” ( (Subarachnoid hemorrhage model) shows that 3 ml of autologous blood was injected twice into the rabbit cistern on day 0 and day 2.
  • SAH + E5555 group (E5555 administration subarachnoid hemorrhage model) The figure shows a case where 3 ml of autologous blood mixed with 600 / ig E5555 was injected into the cerebral cistern twice on the 0th and 2nd days.
  • the PARI antagonist used in this example is E5555 represented by the formula (V) (International Publication No. 02/085855 pamphlet).
  • Figure 12 shows a typical record of the contractile response.
  • FIG. 12 shows the contractile response to thrombin of the basilar artery in the sham surgery, SAH group, and SAH + E5555 group from the top.
  • 1 unit / ml thrombin slightly contracted the isolated basilar artery.
  • SAH a large contraction reaction was observed with 1 unit / ml thrombin stimulation.
  • SAH + E5555 subarachnoid hemorrhage model
  • Figure 12 B shows the dose response curves for the thrombin-induced contraction response in the SAH and sham groups.
  • the contractile response caused by thrombin was enhanced in the basilar artery of the subarachnoid hemorrhage model.
  • C in Figure 12 shows the protective effect of E5555 on the thrombin hyperconstriction caused by subarachnoid hemorrhage.
  • the co-administration of E5555 with autologous blood significantly suppressed the increased reactivity to sputum thrombin, which caused subarachnoid hemorrhage.
  • PARI is also involved in the induction of high contractility and desensitization by autologous blood, and that this high contractility induction and desensitization is inhibited by PARI antagonists.
  • PARI was found to be involved in both induction of high contractility after bleeding and vasospasm.
  • PARI inhibitors not only ameliorate cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage, but may prevent the occurrence, and are shown to be a therapeutic agent for subarachnoid hemorrhage with a new mechanism of action. It was.
  • Example 1 1 Effect of PARI antagonist on thrombin-induced contraction in rabbit basilar artery 1
  • FIG. 13 shows the contractile response to thrombin of the basilar artery in the SAH group and SAH + E5555 (6 / ig) group from the top.
  • SAH + E5555 subarachnoid hemorrhage model
  • Figure 13 B shows the dose-dependent preventive effect of E5555 against the thrombin hyperconstriction caused by subarachnoid hemorrhage.
  • the contractile response to 1 unit / ml thrombin in the sham-operated group (control) and SAH + E5555 group was compared. The result is expressed as the average soil standard error.
  • co-administration of autologous blood and E5555 caused subarachnoid hemorrhage.
  • Increased reactivity to thrombin was suppressed in a dose-dependent manner from 60 ng of E5555.
  • the SAH + E5050 (6 / ig) group and the SAH + 5050 (60 g) group significantly suppressed the contractile response compared to the SAH group.
  • Example 11 shows that E5555 has a preventive action at a lower dose than the dose shown in Example 10 against the thrombin hyperconstriction reaction caused by subarachnoid hemorrhage.
  • thrombin induces a highly contractile response in the double-rabbit hemorrhage model, which may be due to impaired PARI upregulation and receptor desensitization.
  • SAH activation of thrombin, the endogenous PARI agonist, is thought to play a key role in the development of vasospasm after bleeding.
  • the PARI inhibitor was a therapeutic agent for subarachnoid hemorrhage, a prognosis improving agent, and an antivasospastic agent. It can be said that it is useful.
  • a therapeutic agent for subarachnoid hemorrhage an agent for improving prognosis of subarachnoid hemorrhage and an anti-vasospasm agent comprising a compound having an action of inhibiting the function of PARI as an active ingredient.
  • the function of PARI is enhanced, which causes high contraction of the basilar artery.
  • PARI function-inhibiting compounds can suppress high contraction of the basilar artery, and as an active ingredient in the treatment of subarachnoid hemorrhage, prognosis improving agent and anti-vasospasm agent Useful.

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Abstract

PAR1阻害作用を有する化合物もしくはその薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を含有する、くも膜下出血の治療剤またはくも膜下出血の予後改善剤。

Description

トロンビン受容体アンタゴニストを有効成分とする くも膜下出血に伴う血管攣縮の治療剤
技術分野
本発明は、 くも膜下出血の治療剤に関する。
背景技術 明
田
くも膜下出血 （subarachnoid hemorrhage： SAH) は、 脳卒中全体の 1割を占 める疾患であり、 発症した患者は、 重篤な場合には死に至り、 あるいは助かって も重度の障害を生じる場合が多い。
くも膜下出血は、 脳を包む薄い膜であるくも膜と脳との間の脳脊髄液腔に出血 する疾患である。 くも膜下出血は、 脳実質中というよりも、 脳表面での出血であ るため、 出血に伴う脳の圧迫や壊死による神経症状よりも、 むしろ、 大脳血管攣 縮 （Cerebral vasospasm) による神経症状が問題になる場合が多い。 つまり、 出 血に伴う大脳血管攣縮が、 くも膜下出血の予後を決定づける主要な要素の一つで あると考えられている。
しかし、 これまでに大脳血管攣縮の発生する分子メカニズムは明らかにされて おらず、 くも膜下出血の治療のためにも、 メカニズムの解明が望まれている。 ところで、 トロンビンは、血液凝固系因子の一つである。 また、 トロンビンは、 プロテアーゼ活性化受容体 (PARI)を活性化し、血管収縮調節作用を示すことが明 らかにされている。
これまでに、 くも膜下出血に伴う大脳血管攣縮とトロンビン及び PARIとの関 係について、 詳しく調べられたことはなく、 また、 トロンビン及び PARIに関係 するメカニズムを介したくも膜下出血の治療薬の研究も行われていなかった。
発明の開示 本発明は、 くも膜下出血に伴う大脳血管攣縮に有効な薬剤を提供するものであ る。
これまでに、 くも膜下出血動物モデルにおいてトロンビン活性を阻害するアン チトロンピン III、 及び合成セリンプロテア一ゼ阻害剤 FUT-175を投与すること により血管攣縮が抑制されることが報告されていた （Tsuratani et.al, Stroke, 34:1497-1500, 2003； Yanamoto et al., Nerosurgery, 30:358.363， 1992) 。 し力、 し、 トロンビン活性を阻害することにより新たな出血を引き起こす可能性が有る ため、 トロンビン阻害剤をくも膜下出血の治療剤とすることは難しいと考えられ ていた。
本発明者は、 上記課題を解決するために鋭意研究した結果、 くも膜下出血動物 モデルにおいて、 脳血管がプロテアーゼ活性化受容体 1 (PARI) を介して髙収 縮性を示すこと、 PARIのアップレギユレーションが引き起こされていること、 また、 PARIの脱感作が損なわれていることを見出した。 PARIを介した刺激が、 くも膜下出血後の大脳血管攣縮の引金となるのに加え、 PARI 自身の誘導及び脱 感作の障害を引き起こすことから、 PARIの阻害は、 くも膜下出血後の大脳血管 攣縮を緩解するのみならず、 発生を予防する可能性が有ると考えられた。
本発明者は以上の知見に基づいて、 PARIを阻害することにより、 新たな出血 を引き起こすことなく、 くも膜下出血を治療することが可能であることを明らか にし、 本発明を完成させた。 すなわち、 本発明は以下の通りである。
( 1 ) プロテアーゼ活性化受容体 1の機能を阻害する作用を有する化合物もし くはその薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を含有する、 くも膜下出 血の治療剤又はくも膜下出血の予後改善剤。
( 2 ) プロテアーゼ活性化受容体 1の機能を阻害する作用を有する化合物が、プ 口テアーゼ活性化受容体 1の拮抗物質である、 （1 ) 記載の治療剤又は改善 剤。
( 3 ) プロテアーゼ活性化受容体 1の機能を阻害する作用を有する化合物が、 2 ーィミノピロリジン誘導体である、 （1 ) 又は （2 ) 記載の治療剤又は改善 剤。 ( 4 ) 2—イミノビロリジン誘導体を含有するくも膜下出血の治療剤又はくも 膜下出血の予後改善剤であって、 ·
前記 2—ィミノピロリジン誘導体が、 一般式 （I )
Figure imgf000004_0001
〔式（I ) 中、 A環はピロリジン環を； B環はベンゼン環又はピリジン環を； Rioi、 RiQ2及び RIMは、 それぞれ独立し、 同一又は相異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ^〜06アルキル基又は 〜 アルコキシ基を； R5は水素原 子、 Ci〜C6アルキル基又は Ci〜C6アルコキシ 〜06アルキル基を； R6は 水素原子、 〜 アルキル基又は Ci〜C6アルキルォキシカルボ二ル基を； Y1は単結合又は— C H 2—を； Y2は単結合又は一 C O—を； Ariは水素原子 又は式 （ I I )
Figure imgf000004_0002
(式 （I I ) 中、 R10、 RU、 R12、 R13及び R14は、 それぞれ独立し、 同一又 は相異なって、 水素原子、 〜06アルキル基、 水酸基、 〜06アルコキシ 基、 モルホリニル基、 置換基を有していてもよいピペラジニル基、 置換基を 有していてもよいピペリジニル基又は置換基を有していてもよいピロリジ 二ル基を示し、 さらに、 Riiと Ri2、 又は Ri2と R13とは、 互いに結合して 5 〜 8員複素環を形成していてもよい。 ） で表される基を示す。 〕 で表される化合物、 もしくはその薬学的に許容される塩、 またはそれらの水 和物である、 前記治療剤又は改善剤。
(5) 2—ィミノピロリジン誘導体を含有するくも膜下出血の治療剤又はくも 膜下出血の予後改善剤であって、
前記 2—ィミノピロリジン誘導体が、 一般式 （I I I)
Figure imgf000005_0001
〔式 （ I I I) 中、 R1及び R2は、 それぞれ独立し、 同一又は相異なって、 水素原子、 メトキシ基又はエトキシ基を； XIは水素原子又はハロゲン原子 を； Ar2は、 メチル基、 ェチル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 t一ブチル 基、 モルホリニル基、 又は下記式 （I V) で表される置換基から選ばれる 1 又は 2以上の置換基で置換されていてもよいフエ二ル基を示し、
Figure imgf000005_0002
式（ I V)中、 Wは一 CH—又は窒素原子を； A1は—CH2—又は単結合を； R3は水素原子又は一〇R5aを； X2は _CH2—、 酸素原子、 単結合又は力 ルポ二ル基を； Yは単結合又は（^〜 ( アルキレン基を； R 4は水素原子、 一 OR6a、 シァノ基又は— COOR7を； R5a、 R6 a及び 7は、 それぞれ 独立し、 同一又は相異なって、 水素原子又は Ci C アルキル基を示す。 〕 で表される化合物、 もしくはその薬学的に許容される塩、 またはそれらの水 和物である、 前記治療剤又は改善剤。
(6) 前記 R1及び R2がエトキシ基であり、 かつ、 前記 XIがフッ素原子である (5) 記載の治療剤又は改善剤。
(7) 2—ィミノピロリジン誘導体を含有する、 くも膜下出血の治療剤又はくも 膜下出血の予後改善剤であって、
前記 2—ィミノピロリジン誘導体が、 式 （V) 〜 （X I ) で表される化合 物からなる群から選ばれるいずれかのもの、 もしくはその薬学的に許容され る塩又はそれらの水和物である、 前記治療剤又は改善剤。
Figure imgf000006_0001
(8) 2—ィミノピロリジン誘導体を含有する、 くも膜下出血の治療剤又はくも 膜下出血の予後改善剤であって、
前記 2—ィミノピロリジン誘導体が、 式 （V) で表される化合物もしくは その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物である、 前記治療剤又は改善
Figure imgf000007_0001
(9) プロテアーゼ活性化受容体 1の機能を阻害する作用を有する化合物もし くはその薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を含有する、 抗血管攣縮 剤。
(10) プロテアーゼ活性化受容体 1の機能を阻害する作用を有する化合物が、 プロテアーゼ活性化受容体 1の拮枋物質である、 （9)記載の抗血管攣縮剤。
(1 1) プロテア一ゼ活性化受容体 1の機能を阻害する作用を有する化合物が、 2—ィミノピロリジン誘導体である、 （9) 又は （10) 記載の抗血管攣縮 剤。
(1 2) 2—ィミノピロリジン誘導体を含有する抗血管攣縮剤であって、
前記 2—ィミノピロリジン誘導体が、 一般式 （I )
Figure imgf000007_0002
〔式（I) 中、 A環はピロリジン環を； B環はベンゼン環又はピリジン環を； RIOI、 Rio2及び R103は、 それぞれ独立し、 同一又は相異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 〜ϋ6アルキル基又は ^〜06アルコキシ基を； R5は水素原 子、 ^〜06アルキル基又は ^〜 アルコキシ ^〜06アルキル基を； R6は 水素原子、 〜〇6アルキル基又は ^〜〇6アルキルォキシ力ルポ二ル基を； Y1は単結合又は— C H 2—を； Y2は単結合又は— C〇一を； Ariは水素原子 又は式 （I I)
Figure imgf000008_0001
(式 （ I I) 中、 Rio、 Rn、 Ri2、 Ri3及び Ri4は、 それぞれ独立し、 同一又 は相異なって、 水素原子、 〜06アルキル基、 水酸基、 Ci〜C6アルコキシ 基、 モルホリニル基、 置換基を有していてもよいピペラジニル基、 置換基を 有していてもよいピペリジニル基又は置換基を有していてもよいピロリジ 二ル基を示し、 さらに、 RUと Ri2、 又は Ri2と R13とは、 互いに結合して 5 〜8員複素環を形成していてもよい。 ） で表される基を示す。 〕
で表される化合物、 もしくはその薬学的に許容される塩、 またはそれらの水 和物である、 前記抗血管攣縮剤。
(13) 2—ィミノピロリジン誘導体を含有する抗血管攣縮剤であって、
前記 2—ィミノピロリジン誘導体が、 一般式 （I I I)
Figure imgf000008_0002
〔式 （I I I ) 中、 R1及び R2は、 それぞれ独立し、 同一又は相異なって、 水素原子、 メトキシ基又はエトキシ基を； Χΐは水素原子又はハロゲン原子 を； A r2は、 メチル基、 ェチル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 t一ブチル 基、 モルホリニル基、 又は下記式 （I V) で表される置換基から選ばれる 1 又は 2以上の置換基で置換されていてもよいフエ二ル基を示し、
(IV)
Figure imgf000009_0001
式（ I V) 中、 Wは一 CH—又は窒素原子を； A1は一 CH2—又は単結合を； R3は水素原子又は一 OR5aを； X2は一 CH2_、 酸素原子、 単結合又は力 ルポ二ル基を； Yは単結合又は Ci C アルキレン基を； R4は水素原子、 — OR6 a、 シァノ基又は一 COOR7を； R5 a、 R6 a及び R7は、 それぞれ 独立し、 同一又は相異なって、 水素原子又は Ci Caアルキル基を示す。 〕 で表される化合物、 もしくはその薬学的に許容される塩、 またはそれらの水 和物である、 前記抗血管攣縮剤。
(14) 前記 R1及び R2がエトキシ基であり、 かつ、 前記 Χΐがフッ素原子であ る （13) 記載の抗血管攣縮剤。
(1 5) 2—ィミノピロリジン誘導体を含有する抗血管攣縮剤であって、
前記 2—ィミノピロリジン誘導体が、 式 （V) 〜 （X I) で表される化合 物からなる群から選ばれるいずれかのもの、 もしくはその薬学的に許容され る塩又はそれらの水和物である、 前記抗血管攣縮剤。
Figure imgf000010_0001
(16) 2—ィミノピロリジン誘導体を含有する抗血管攣縮剤であって、
前記 2—ィミノピロリジン誘導体が、 式 （V) で表される化合物もしくは その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物である、 前記抗血管孿縮剤。
Figure imgf000010_0002
(1 7) プロテアーゼ活性化受容体 1の機能を阻害する作用を有する化合物もし くはその薬学的に許容される塩又はそれらの水和物の有効量を患者に投与 することを特徴とする、 くも膜下出血の治療方法又はくも膜下出血の予後改 善方法。
(18) (4) 〜 （8) の少なくとも 1項に記載の 2—ィミノピロリジン誘導体 の有効量を患者に投与することを特徴とする、 くも膜下出血の治療方法また はくも膜下出血の予後改善方法。
(1 9) プロテアーゼ活性化受容体 1の機能を阻害する作用を有する化合物もし くはその薬学的に許容される塩又はそれらの水和物の有効量を患者に投与 することを特徴とする、 血管攣縮防止方法。
(20) (12) 〜 （16) の少なくとも 1項に記載の 2—ィミノピロリジン誘 導体の有効量を患者に投与することを特徴とする、 血管攣縮防止方法。
(2 1)くも膜下出血の治療剤又はくも膜下出血の予後改善剤を製造するための、 (4) 〜 （8) の少なくとも 1項に記載の 2—^ Γミノピロリジン誘導体の使 用。
(22) 抗血管攣縮剤を製造するための、 （1 2) 〜 （16) の少なくとも 1項 に記載の 2—ィミノピロリジン誘導体の使用。 図面の簡単な説明
図 1は、 トロンビン及び PARI-活性化べプチド (PAR1-AP)による PARIの活性 化機構を示す図である。
図 2は、 ゥサギ .2回出血モデルの実験手順を示す図である。
図 3は、 内皮除去脳底動脈における、 高カリウム脱分極誘導収縮及びエンドセ リンー 1誘導収縮を示す図である。
図 4は、 対照群及び SAH群のゥサギ脳底動脈におけるトロンビンに対する収 縮反応を示す図である。
図 5は、対照群及び SAH群のゥサギ脳底動脈における PAR1-APに対する収縮 反応を示す図である。 図 6は、 SAH群における増強収縮作用に対するへパリン化自家血液の阻害作用 を示す図である。
図 7は、 トキシン脱膜化脳底動脈においてカルシウムイオン （Ca2+) 濃度の 増加及び GTP r Sによって誘導される収縮反応を示す図である。
図 8は、 対照群及び SAH群における トキシンによる脱膜化脳底動脈におけ るトロンビンと PAR1-APに対する収縮反応を示す図である。
図 9は、 SAH群における PARI mRNAのアップレギュレーションの経時変化 を示す図である。
図 1 0は、 SAH群における持続性反応に対する 100 M PAR1-APの作用を示 す図である。
図 1 1は、 SAH群におけるトロンビンによる非可逆的な収縮を示す図である。 図 1 2は、 トロンピンによる収縮反応に対する PARI拮抗物質の効果を示す図 である。
図 1 3は、 トロンビンによる収縮反応に対する PARI拮抗物質の効果を示す図 である。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を詳細に説明する。 以下の実施の形態は、 本発明を説明するため の例示であり、本発明をこの実施の形態にのみ限定する趣旨ではない。本発明は、 その要旨を逸脱しない限り、 さまざまな形態で実施をすることができる。
また、 本明細書において引用した刊行物は、 全体を通して本明細書に組み込む ものとする。
本発明は、 くも膜下出血の患者において、 PARIがアップレギュレートされ、 また、 PARIの脱感作が損なわれていることにより、 大脳血管孿縮が誘発される という新たな知見に基づいて、 亢進した PARIの機能を阻害する作用を有する化 合物がくも膜下出血の治療に有効であることを見出し、 完成されたものである。 従って、 本発明は、 PARI機能を阻害して、 大脳血管攣縮を抑制する作用を有す る化合物、 すなわち PARI阻害物質を有効成分として含有するくも膜下出血の治 療剤もしくは予後改善剤、 又は抗血管攣縮剤を提供するものである。 また、 本発 明は、 PARIの機能を阻害する作用を有する化合物の有効量を患者に投与するこ とを特徴とする、 くも膜下出血の治療方法もしくは予後改善方法又は血管攣縮防 止方法を提供するものである。 血管は好ましくは脳血管、 更に好ましくは大脳血 管である。
1 . PARIの機能を阻害する作用を有する化合物
( 1 ) PARI
PARIは、 プロテア一ゼ活性化受容体 （protease-activated receptor)の一つで あり、 その細胞外の特定の領域がプロテアーゼによって分解を受けることにより 活性化される Gタンパク質共役型受容体である。 PARIの活性化機構を図 1に示 す。 受容体の活性化は、 受容体の N末端側の特定部位がセリンプロテアーゼによ つて切断されることにより受容体活性化配列が露出し、 これがリガンドとなって 受容体のリガンド結合部位に結合することにより生ずる。 PARIのァゴニストは、 プロテア一ゼとして機能するトロンビン、 トリプシンが見出されているほか、 受 容体活性化配列の合成べプチド、 例えば PARl-AP (PARI activating peptide)も ァゴニストして機能することが知られている。 この PAR1-AP の配列には、 SFLLRN (ヒト、 アミノ酸一文字表記、 配列番号 1 ) 、 TFRIFD (力エル、 アミ ノ酸一文字表記、 配列番号 2 ) などが同定されている。
( 2 ) PARIの機能を阻害する作用を有する化合物
本明細書において、 「PAR1の機能を阻害する作用を有する化合物」 （本明細 書において、 「PAR1阻害物質」 ともいう） は、 PARIの活性化を抑制する作用 を有する物質であれば特に限定されず、 PARI拮抗物質の他、 PARI脱感作促進 物質、 PARIアンチセンスオリゴヌクレオチド、 PARI siRNA、 PARI中和抗体 などを意味する。 本発明に使用する PARI阻害物質の好ましい特徴としては、 大 脳血管攣縮を抑制する作用を有すること、 PARIに対して高い選択性を有してい ること、 中枢性に作用すること、 治療有効量において重篤な副作用、 例えば新た な出血の発生を生じないこと、及び即効性があることなどを挙げることができる。 また、 本発明において PARI阻害物質は、 その薬学的に許容される塩またはそれ らの水和物 （詳細は後述する） も含まれる。 したがって、 本発明において、 くも膜下出血の治療剤もしく予後改善剤、 又は 抗血管攣縮剤として使用するための好ましい化合物には、 「PAR1の機能を阻害 する作用を有する化合物」 、 特に PAR拮抗物質もしくはその薬学的に許容され る塩又はそれらの水和物を挙げることができる。
本明細書において、 「PAR1 拮抗物質」 、 「PAR1 の拮抗物質」 とは、 PARI に結合し、 受容体活性化配列を含むポリペプチド部分と PARIとの結合を阻害す る物質 （いわゆる、 PARIアンタゴニスト） を意味する。
( 3 ) 2—ィミノピロリジン誘導体
本発明に使用する PARI拮抗物質として、 2—ィミノピロリジン誘導体を用い ることができる。
本発明において、 2—ィミノピロリジン誘導体には、 以下の一般式 （I ) で表 される化合物もしくはその薬学的に許容される塩又はそれらの水和物が含まれる。 一般式 （ I )
Figure imgf000014_0001
一般式 （ I ) 中、
A環はピロリジン環を；
B環はベンゼン環又はピリジン環を；
R101、 R102及び R1 3は、 それぞれ独立し、 同一又は相異なって、 水素原子、 ハ ロゲン原子、 ^〜06アルキル基又は Ci〜C6アルコキシ基を； R5は水素原子、 〜 アルキル基又は Ci〜C6アルコキシ Ci〜C6アルキル基 を；
R6は水素原子、 C]L〜C6アルキル基又は 〜 アルキルォキシ力ルポニル基を； Υΐは単結合又は- CH2-を；
Y2は単結合又は- CO-を；
Ariは水素原子又は下記式 （I I ) で表される基を示す。
Figure imgf000015_0001
ここで、 式 （I I ) 中、
Rio, Ru、 R12、 R13及び R14は、 それぞれ独立し、 同一又は相異なって、 水素 原子、 ^〜じ6アルキル基、 水酸基、 ^〜06アルコキシ基、 モルホリニル基、 置 換基を有していてもよいピペラジニル基、 置換基を有していてもよいピペリジニ ル基又は置換基を有していてもよいピロリジニル基を示し、
さらに、 Riiと Ri2又は Ri2と R13とは、 '互いに結合して 5 ~ 8員複素環を形成 していてもよい。
'本発明において、 ピペラジニル基、 ピペリジニル基又はピロリジニル基の有し ていてもよい置換基は、 限定されるわけではないが、 例えば、 水酸基、 シァノメ チル基、 メトキシ基、 一 COCH2 OH、 及び _ CH2COOCH2CH3からなる群から選 択される 1以上を挙げることができる。
また、 本発明において、 2—ィミノピロリジン誘導体には、 以下の一般式 （ I I I ) で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩又はそれらの水和物 が含まれる。
一般式 （I I I )
Figure imgf000016_0001
一般式 （ I I I) 中、
R1及び R2は、 それぞれ独立し、 同一又は相異なって、 水素原子、 メトキシ基 又はエトキシ基を；
Χΐは水素原子又はハロゲン原子を；
A r2は、 メチル基、 ェチル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 t一ブチル基、 モ ルホリニル基、 又は下記の式 （ I V) で表される置換基から選ばれる 1又は 2以 上の置換基で置換されていてもよいフエ二ル基を示し、
、へ 1
にレ/人 \Χ2— γ (IV)
式 （ I V) 中、
Wは— CH—又は窒素原子を；
A1は— CH2_又は単結合を；
R 3は水素原子又は一 OR 5 aを；
X2は一 CH2—、 酸素原子、 単結合又は力ルポニル基を；
Yは単結合又は 〜。 アルキレン基を；
R4は水素原子、 一〇R6a、 シァノ基又は— COOR7を；
R5a、 R6a及び R7は、 それぞれ独立し、 同一又は相異なって、 水素原子又は Ci C アルキル基を示す。
一般式 （ I I I) において、 好ましくは、 R.1及び R 2がエトキシ基であり、 か つ、 X1がフッ素原子である。 本明細書において 「ハロゲン原子」 は、 例えばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原 子、 ヨウ素原子などの原子が挙げられ、 好ましくはフッ素原子、 塩素原子、 臭素 原子である。
本明細書において 「^〜06アルキル基」 は、 炭素数が 1から 6個のアルキル基 を示し、 好適な基としては例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i s o 一プロピル基、 n—プチル基、 i s o—ブチル基、 s e c一プチル基、 t e r t 一ブチル基、 n—ペンチル基、 1， 1ージメチルプロピル基、 1 , 2—ジメチル プロピル基、 2， 2—ジメチルプロピル基、 1 一ェチルプロピル基、 2—ェチル プロピル基、 1 一メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 n—へキシル基、 1 一 メチルー 2 _ェチルプロピル基、 1—ェチルー 2—メチルプロピル基、 1， 1， 2—トリメチルプロピル基、 1 一プロピルプロピル基、 1， 1—ジメチルプチル 基、 1 , 2—ジメチルブチル基、 2， 2—ジメチルブチル基、 1 , 3—ジメチル ブチル基、 2， 3—ジメチルブチル基、 2一ェチルプチル基、 2—メチルペンチ ル基、 3—メチルペンチル基等の直鎖又は分枝状アルキル基があげられ、 より好 ましくはメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i s o—プロピル基、 n—プチ ル基、 i s o—ブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t —ブチル基、 n—ペンチ ル基等である。
本明細書において 「^〜ϋ4アルキル基」 は、 炭素数が 1から 4個のアルキル基 を示し、 好適な基としては例えばメチル基、 ェチル基、 η—プロピル基、 i s o 一プロピル基、 n—ブチル基、 i s o—ブチル基、 s e c 一ブチル基、 t e r t 一プチル基等の直鎖又は分枝状アルキル基があげられ、より好ましくはメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i s o—プロピル基、 n—ブチル基、 i s o—ブチ ル基、 s e c—ブチル基、 t e r t —ブチル基等である。
本明細書において 「Ci〜C6アルコキシ基」 は、 炭素数 1から 6のアルコキシ基 を示し、 好適な基としては例えばメトキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i s o—プロポキシ基、 s e c—プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 i s o—ブト キシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t —ブトキシ基、 n—ペンチルォキシ基、 i s o—ペンチルォキシ基、 s e c —ペンチルォキシ基、 1 , 1—ジメチルプロ ピルォキシ基、 1， 2—ジメチルプロポキシ基、 2， 2—ジメチルプロピルォキ シ基、 n—へキソキシ基、 1一ェチルプロポキシ基、 2—ェチルプロポキシ基、 1—メチルブトキシ基、 2—メチルブトキシ基、 i s o—へキソキシ基、 1—メ チルー 2—ェチルプロポキシ基、 1—ェチルー 2—メチルプロポキシ基、 1， 1， 2—トリメチルプロポキシ基、 1， 1， 2—トリメチルプロポキシ基、 1一プロ ピルプロポキシ基、 1, 1ージメチルブトキシ基、 1, 2—ジメチルブトキシ基、 2, 2—ジメチルブトキシ基、 2, 3—ジメチルブチルォキシ基、 1, 3—ジメ チルブチルォキシ基、 2—ェチルブトキシ基、 1， 3—ジメチルプトキシ基、 2 —メチルペントキシ基、 3—メチルペントキシ基、 へキシルォキシ基等があげら れる。
本明細書において 「Ci〜C6アルコキシ Ci〜C6アルキル基」 は、 Ci〜C6アルコ キシ基で置換された ^〜 6アルキル基を意味する。
また、 本明細書において 「置換基を有していてもよい」 とは、 「置換可能な部 位に、 任意に組み合わせて 1又は複数個の置換基を有してもよい」 と同意義であ る。
本明細書において 「n—」 とはノルマルタイプ又は 1級置換基であることを意 味し、 「s e c―」 とは 2級置換基であることを意味し、 「 t一 （t e r t—） 」 とは 3級置換基であることを意味し、 「 i— ( i s o— ) 」 とはイソタイプの置 換基であることを意味する。
本発明の （I) および一般式 （ I I I) において、 好ましくは （V) 〜 （X I) で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩又はそれらの水和物が含ま れ、 これらの化合物の中から 1個、 又は複数個を適宜組み合わせて使用すること ができる。
本発明において用いる前記 PARIの機能を阻害する化合物もしくは薬学的に許 容させる塩またはそれらの水和物は、 当業者であれば公知の方法で製造すること ができるが、 前記の一般式 （I) および （ I I I) で表される 2—^ rミノピロリ ジン誘導体は、 国際公開 02/085855号パンフレツトに記載の方法で製造すること ができる。 一般式 （I ) および一般式 （ I I I) において、 好ましい化合物は、 式 （V) 〜 （X I) で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩又はそれらの水 和物であり、 より好ましくは式 （V) で表される化合物もしくはその薬学的に許 容される塩又はそれらの水和物である。
Figure imgf000019_0001
式 （V) で表される化合物は、 本明細書において 「E5555」 と称する場合もあ る。
Figure imgf000020_0001
式 （V ) 〜 （X I ) で表される 2—ィミノピロリジン誘導体は、 国際公開 02/085855号パンフレツトに記載の方法で製造することができる。
本発明において、 2—ィミノピロリジン誘導体は、 酸又は塩基と塩を形成する 場合もある。 本発明における当該化合物は、 これらの薬学的に許容される塩をも 包含する。 本明細書において、 塩は 「薬学的に許容される塩」 を意味し、 薬学的 に許容される塩は、 PARIの機能を阻害する作用を有し、 くも膜下出血の治療剤 となる本発明化合物と薬学的に許容される塩を形成するものであれば特に限定さ れない。 具体的には、 例えば、 ハロゲン化水素酸塩 （例えばフッ化水素酸塩、 塩 酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩等） 、 無機酸塩 （例えば硫酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 リン酸塩、 炭酸塩、 重炭酸塩等） 、 有機カルボン酸塩 （例えば酢酸 塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩、 酒石酸塩、 フマル酸塩、 クェン酸塩等） 、 有機 スルホン酸塩 （例えばメタンスルホン酸塩、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 カンファ ースルホン酸塩等）、アミノ酸塩（例えばァスパラギン酸塩、ダル夕ミン酸塩等）、 四級ァミン塩、 アルカリ金属塩 （例えばナトリウム塩、 カリウム塩等） 、 アル力 リ土類金属塩 （例えばマグネシウム塩、 カルシウム塩等） 等が挙げられるが、 こ れに限定されない。
また、 本発明において、 2—ィミノピロリジン誘導体は、 置換基の種類によつ ては不斉炭素を有し、 幾何異性体、 光学異性体、 ジァステレオマーなどの光学異 性体が存在しうるが、 これら光学異性体も本発明の PARIの機能を阻害する作用 を有する化合物に含まれる。 また、 本発明において、 2—ィミノピロリジン誘導体の水和物が存在する場合 には、 これら水和物も本発明に使用する PARIの機能を阻害する作用を有する化 合物に含まれる。 2 . くも膜下出血の治療剤及び予後改善剤並びに抗血管攣縮剤
本発明の医薬組成物、 すなわち、 本発明のくも膜下出血の治療剤及び予後改善 剤並び抗血管攣縮剤には、 PARI機能を阻害する作用を有する化合物を含むもの である。 本発明の治療剤、 改善剤および抗血管攣縮剤において、 PARI機能を阻 害する作用を有する化合物は、 好ましくは PARI拮抗物質であり、 より好ましく は一般式（ I ) または（ I I I )で表される 2—ィミノピロリジン誘導体であり、 さらに好ましくは式 （V) 〜 （XI) で表される化合物から選択される少なくとも 1つの化合物であり、 最も好ましくは式 （V) で表される化合物である。 本発明 のくも膜下出血の治療剤及び予後改善剤並びに抗血管孿縮剤に含まれる PARI阻 害物質には、 その薬学的に許容される塩またはそれらの水和物も含まれる。 本発明の医薬組成物に含有される PARI阻害物質は、 アップレギユレ一卜した PARI, 又は脱感作機構の損なわれた PARIの機能を阻害する作用を有する。 つ まり、本発明の医薬組成物は、くも膜下出血の大脳血管攣縮の改善に有効である。 そして、 大脳血管攣縮は、 くも膜下出血の予後を決定づける因子の一つであるた め、 PARI阻害物質を含有する本発明の医薬組成物は、 くも膜下出血の治療剤お よび予後改善剤として、 また、 抗血管攣縮剤として用いることができる。
前記の PARI阻害物質もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの水和 物は、 PARIの機能を阻害する作用を有するため、 本発明のくも膜下出血の治療 剤もしくは予後改善剤又は抗血管攣縮剤の有効成分として有用である。
本明細書において、 「抗血管攣縮剤」 とは、 くも膜下出血に伴う血管の攣縮を 予防、 抑制、 およびノまたは停止させる医薬組成物を意味する。
本発明の治療剤及び予後改善剤並びに抗血管孿縮剤には、 前記 PARIの機能を 阻害する作用を有する化合物もしくは薬学的に許容される塩又はそれらの水和物 をそのまま用いることも、 公知の薬学的に許容される担体などを配合して製剤化 することも可能である。 このような薬学的に許容される担体としては、 例えば、 賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤、 安定化剤、 乳化剤、 吸 収促進剤、 界面活性剤、 p H調整剤、 防腐剤、 抗酸化剤などを挙げることができ る。
また、 本発明の治療剤及び予後改善剤並びに抗血管攣縮剤の投与形態は特に限 定されず、 上記の剤形に基づいて経口又は非経口的に投与することができる。 非 経口投与の形態として、 例えば静脈内注射、 点滴静注、 皮下注射、 皮内注射、 く も膜下腔内注射、 又は腹腔内注射などが挙げられる。 製剤化の剤形としては、 経 口的投与形態に用いられる錠剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 シロップ 剤などが、 また非経口的投与形態に用いられる坐剤、 注射剤、 軟膏剤、 パップ剤 などが挙げられる。
経口的投与形態に用いられる経口用製剤を調製する場合には、 当該有効成分に 賦形剤、 さらに必要に応じて結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤など を加えた後、 常法により錠剤、 被覆錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 カプセル剤等 とすることができる。
賦形剤としては、 例えば、 乳糖、 コーンスターチ、 白糖、 ぶどう糖、 ソルビッ ト、 結晶セルロース、 二酸化ケイ素などが、 結合剤としては、 例えばポリビニル アルコール、 ェチルセルロース、 メチルセルロース、 アラビアゴム、 ヒドロキシ プロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が、 滑沢剤として は、 例えばステアリン酸マグネシウム、 タルク、 シリカ等が、 着色剤としては医 薬品に添加することが許可されているものが、 矯味矯臭剤としては、 ココア末、 ハツ力脳、 芳香酸、 ハツ力油、 龍脳、 桂皮末等が用いられる。 これらの錠剤、 顆 粒剤には糖衣、 ゼラチン衣、 その他必要により適宜コーティングすることは勿論 差し支えない。
本発明において、 注射剤は、 必要により主薬に非水性の希釈剤 （例えばプロピ レングリコール、 ポリエチレングリコールなどのグリコール、 オリ一ブ油などの 植物油、 エタノールなどのアルコール類など）、懸濁剤、溶解補助剤、安定化剤、 等張化剤、 保存剤、 pH調整剤、 緩衝剤などを添加して調製することが可能であ る。 注射剤の無菌化は、 フィルターによる濾過滅菌、 殺菌剤の配合などにより行 えばよい。 また、 注射剤は、 用時調製の形態として製造することができる。 すな わち、 凍結乾燥法などによって無菌の固体組成物とし、 使用前に無菌の注射用蒸 留水又は他の溶媒に溶解して使用することができる。 貼布剤として経皮吸収によ り投与する場合には、 塩を形成しない、 いわゆるフリー体を選択することが好ま しい。 注射剤は、 常法により点滴静注剤、 あるいは静脈、 皮下、 筋肉内注射剤と することができる。
懸濁剤としては、 例えば、 メチルセルロース、 ポリソルベート 80、 ヒドロキシ ェチルセルロース、 アラビアゴム、 トラガント末、 カルポキシメチルセルロース ナトリウム、 ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることが できる。
溶解補助剤としては、 例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリソルベー ト 80、 ニコチン酸アミド、 ポリオキシエチレンソルビ夕ンモノラウレート、 マク 口ゴール、 ヒマシ油脂肪酸ェチルエステルなどを挙げることができる。
また安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリゥム、メタ亜硫酸ナトリゥム等を、 保存剤としては、例えばパラォキシ安息香酸メチル、パラォキシ安息香酸ェチル、 ソルビン酸、 フエノール、 クレゾ一ル、 クロロクレゾールなどを挙げることがで きる。
経口投与における前記 PARIの機能を阻害する作用を有する化合物もしくはそ の薬学的に許容される塩又はそれらの水和物の有効な投与量は、 症状の程度、 患 者の年齢、 性別、 体重、 感受性差、 投与方法、 投与時期、 投与間隔、 投与期間、 製剤の性質、 調剤、 種類、 有効成分の種類等によって異なるが、 当業者であれば 適宜設定することができる。 例えば、 成人 （体重 6 0 K g ) に 1日あたり 0 . 1 〜 5 0 0 m g、 好ましくは 0 . 5〜2 0 0 m g、 より好ましくは 1〜； L 0 0 m g を経口投与することができる。
非経口投与、 例えば注射剤における前記 PARIの機能を阻害する作用を有する 化合物もしくはその薬学的に許容される塩又はそれらの水和物の有効な投与量は、 症状の程度、 患者の年齢、 性別、 体重、 感受性差、 投与方法、 投与時期、 投与間 隔、 投与期間、 製剤の性質、 調剤、 種類、 有効成分の種類等によって異なるが、 当業者であれば適宜設定することができ、 生理食塩水又は市販の注射用蒸留水な どの薬学的に許容される担体中に、 適当な濃度になるように溶解又は懸濁したも のを、 処置を必要とする患者に対し、 適宜投与することができる。 例えば、 注射 剤の場合、 成人 （体重 6 0 K g ) に 1日あたり 0 . 1〜5 0 O m g、 好ましくは 0 . 5〜2 0 0 m g、 より好ましくは 1〜 1 0 O m gを投与することができる。 本発明は、 また、 前記 PARIの機能を阻害する作用を有する化合物もしくは薬 学的に許容される塩又はそれらの水和物の有効量を患者に投与することを特徴と する、 くも膜下出血の治療方法及び予後改善方法並びに血管攣縮阻害方法をも提 供する。本発明の方法において、 PARIの機能を阻害する作用を有する化合物は、 好ましくは PARI拮抗物質であり、 より好ましくは一般式（I ) または（ I I I ) で表される 2—ィミノピロリジン誘導体であり、さらに好ましくは式（V)〜（XI) で表される化合物から選択される少なくとも 1つの化合物であり、 最も好ましく は式 （V) で表される化合物である。 本発明の方法において、 PARI 阻害物質に は、 その薬学的に許容される塩、 またはそれらの水和物も包含される。 本発明の 方法において、 PARI阻害物質の投与径路および投与方法は特に限定されないが、 上記本発明の医薬組成物の記載を参照することができる。
さらに、 本発明には、 くも膜下出血の治療剤もしくは予後改善剤、 又は抗血管 攣縮剤の製造のための、 2 _イミノピロリジン誘導体の使用も含まれる。 本発明 の使用において、 2—ィミノピロリジン誘導体は、 好ましくは一般式 （I ) また は （I I I ) で表される 2—ィミノピロリジン誘導体であり、 より好ましくは式
(V)〜（XI)で表される化合物から選択される少なくとも 1つの化合物であり、 最も好ましくは式 （V) で表される化合物である。 上記の 2—ィミノピロリジン 誘導体には、 その薬学的に許容される塩またはそれらの水和物も包含される。 実施例
以下、 実施例により本発明を具体的に説明するが、 本実施例により本発明は限 定されるものではない。 実施例 1 ：ゥサギ 2回出血モデルの作製
く も膜下出血のモデル動物として、 ゥサギ 2 回出血モデル（rabbit double-hemorrhage model)を作製した。得られたゥサギ 2回出血モデルを用いて、 くも膜下出血 (SAH)での血管張力の調整に対する PARIの役割を明らかにした。 まず、 0日目及び 2日目の 2回に渡り、 大槽内に自家動脈血を 2.5 mlずつ投与 した。 以下、 本発明書において、 この群を 「SAH群」 ともいう。 自家動脈血のか わりに同量の生理食塩水を投与したモデルを対照群とした。 7 日目にそれぞれの 群のゥサギを安楽死させ、 摘出した脳底動脈から内皮を除去し、 リング状標本 (500 x m in width) を作製した （図 2 ) 。 本実施例で作製した内皮除去脳底動 脈リング標本を用いて、 以下の実施例における収縮反応の実験を行った。 実施例 2：高カリウムによる脱分極及びエンドセリンー 1により誘導される、 内皮除去脳底動脈における収縮
118 mM K+による脱分極刺激、及び 100 nMエンドセリン— 1 (ET- 1)によって誘 発される、 内皮除去脳底動脈における収縮を測定した。 エンドセリン一 1は血管 平滑筋に作用して、.血管を収縮させる作用を有する物質である。
結果を図 3に示す。縦軸はリング標本の収縮力の大きさを示し、左グラフは 118 mM K+刺激時の収縮力の大きさを mgで、 右グラフは 100 nMエンドセリン— 1 刺激時の収縮力の大きさを 118 mM K+刺激時の収縮力の大きさを 100 %としたと きの％で示したものである。その結果、 SAH群における 118 mM K+による脱分極 に対する収縮反応、 及びエンドセリン一 1に対する収縮反応は、 対照群における ものと同様であり、 差はなかった。 実施例 3 ：ゥサギ脳底動脈におけるトロンビンに対する収縮反応
対照群と SAH群のゥサギ脳底動脈における、 トロンビンに対する収縮反応を 測定した。 118 mM K+による脱分極刺激による収縮反応の後に、 脳底動脈リング 標本をトロンビンで刺激した。 トロンビンは、 PARIの内因性リガンドである。 結果を図 4に示す。左上及び左下パネルは、 118 mM K+による脱分極刺激時の 収縮力の大きさを 100 %としたときの収縮力の経時変化を示すものである。 右の グラフは、 卜ロンビン濃度に対する収縮力の大きさを示すものである。 対照群に おいて、 トロンビン（1 unit/ml)は、 収縮を誘導せず、 トロンビン (10 units I ml) は、 緩やかな一過性の収縮を示したに過ぎなかった（118 mM K+誘導収縮の 21.3±1.2 %) (図 4 ) 。 他方、 SAH群において、 トロンビンは 0.3 units/mlから、 著しい持続性の収縮を誘発し、 1 unit/mlでの収縮力は 73.1±2.8 %であった （図 4 ) 。 実施例 4 ： ゥサギ脳底動脈における PARI- APに対する収縮反応
実施例 3と同様の実験をトロンビンの代わりに PARI- AP (PARI -activating peptide)を用いて行った。
結果を図 5に示す。 PAR1-AP ( 10 M) は、 SAH群においてのみ、 収縮を誘導 した (52.6 ± 6.1 %) (図 5 ) 。 100 Mの PAR1-APは、 対照群においては一過性の 収縮を誘導したが、 SAH群においては増大し、 かつ持続した収縮を示した。 実施例 5 ： SAH群における収縮反応の増大に対するへパリン化自家血液によ る阻害効果
実施例 3及び実施例 4で示したように、 SAH 群において、 トロンピン及び PAR1-APによる収縮反応の増大が観察された。 この収縮反応の増大に対するへパ リンの影響を明らかにするために、 実施例 1の方法に従ってへパリン化した自家 血液を 2回注射したモデルを用いて実験を行った。 へパリンは、 アンチトロンビ ン IIIと複合体を形成し血液凝固因子を不活化する抗凝固剤である。
結果を図 6に示す。 へパリン化自家血液を注射したモデルでは、 トロンビンに 対する収縮反応の増大は、 有意に減少した (1 unit/mlにおいて 41.6 ± 3.0 %) (図 6上段 「SAH+へパリン」 ） 。 また、 PAR1-APに対する収縮反応の増大も有意に 減少した （図 6下段 「SAH+へパリン」 ） 。 したがって、 トロンビン及び PAR I
-APによる高収縮性を誘導するのは、 へパリンにより不活化される自家血中の血 液凝固因子であることが示された。 実施例 6 ： ひトキシン脱膜化脳底動脈における収縮反応
( 1 ) Ca2+濃度の増加及び GTP r Sにより誘導させる収縮反応
トキシンは、 細胞膜に透過性を与える物質である。 αトキシンで処理して透 過性にしたゥサギ脳底動脈 （以下、 「αトキシン脱膜化脳底動脈」 ともいう） に おいて、 カルシウムイオン濃度の増加に伴う収縮反応、 及び Gタンパク質を活性 化する GTP r Sによる収縮反応を測定した。
結果を図 7に示す。 図 7の左パネルは、 カルシウムイオン濃度' (M)の対数に対 する収縮力の大きさを示し、 右パネルは 10 i M GTP r S刺激時の収縮力の大き さ （10 M カルシウムイオン濃度時の収縮力の強さに対する％) を示す。 その 結果、 SAH群の トキシン脱膜化脳底動脈において、 カルシウム濃度の増加に伴 う収縮反応も、 GTP r S添加に伴う収縮反応も、 対照群の αトキシン脱膜化脳底 動脈における収縮反応と同様であり、 有意な差はなかった。
( 2 ) トロンビン及び PAR1-APに対する収縮反応
次に、 トロンビン及び PAR1-APに対する OLトキシン脱膜化脳底動脈の収縮反 応を測定した。
結果を図 8に示す。 対照群のひトキシン透過脳底動脈において、 トロンビン及 び PAR1-APはカルシウムイオンによる収縮反応に対して影響しなかったのに対 して、 SAH群の トキシン脱膜化脳底動脈において、 トロンビンと PARI- ΑΡは ともに反応を有意に増大させた。
SAH群では、 筋収縮を引き起こすカルシウムイオン、 及び Gタンパク質を活 性化する GTP T S に対する感受性が変化していないのに対し、 トロンビン及び PAR1-APに対する感受性が高まっていることが示された。 実施例 7 ： SAH群における PARI mRNAのアップレギユレーションの経時 変化
1回目の自家血液注射後、 3 , 5 , 7及び 1 5日目の脳底動脈における PARI の mRNA量を、 in situハイブリダィゼーションによって検討した。 脳底動脈を摘出し、 凍結標本を作製した。 PARI mRNAに対するハイプリダイ ゼ一シヨンのプローブは、試験管内転写法を用いてヒト PARIの cDNAより作製 し、 ジゴキシゲニンでラベルした。 標本をこのプローブで 1晚処理した。 未結合 プローブを洗浄した後、 アルカリフォスファタ一ゼを結合させた抗ジゴキシゲ二 ン抗体を作用させた。 次いで、 ジァミノベンチジンを用いて発色反応を行い、
PARI mRNAを検出した。 発色像を顕微鏡で観察し、 得られた画像を解析プログ ラムにより解析し、 発現量を定量した。
結果を図 9に示す。 図 9の右下のグラフは、 in situハイブリダィゼーシヨンを 行った上記の各日における mRNA量をプロッ卜したものである。 In situハイブリ ダイゼーシヨンによって、 S AHの脳底動脈における PARI mRNAがアップレギュ レ一シヨンしていることが明らかになった。 実施例 8 ： 100 M PAR1-APに対する収縮反応の大きさと持続時間の SAH 群における変化
100 M PAR1-AP によって誘導される収縮反応の大きさと持続時間を検討し た。
結果を図 1 0に示す。 100 /i M PARl-APによって誘導される SAH群の収縮は、 対照群と比較して、 収縮力のピークの大きさ、 及び収縮力の持続性において、 自 家血液注射後 5日目で増大し、 7日目でさらに増大した。
したがって、 SAH群では、 PARIの脱感作機構が阻害されていることが示され た。 実施例 9 ： トロンビンによる非可逆的な収縮
SAH7日目において、 IOO M PARI-APにより誘導された収縮反応は、 100 M PAR1-APを洗い流して除去することにより終息した （図 1 1左パネル） 。 そ の一方、 1 unit/ml のトロンビンにより誘導された収縮反応は、 洗い流しによつ ては変化せず、 非可逆的な収縮を示した （図 1 1右パネル） 。 したがって、 PARI— APによる収縮反応が可逆的であるのに対し、 トロンビン による収縮反応は非可逆的であることが示された。 実施例 1 0 ： トロンビンによるゥサギ脳底動脈における収縮反応に対する PARI拮抗物質の効果— 1
対照群 （擬手術群） 、 SAH群、 及び SAH群に PARI拮抗物質を共存させた群 の、 トロンビンに対するゥサギ脳底動脈の収縮反応を測定した。 刺激は実施例 3 と同じ方法によって行った。
本実施例では、 「擬手術群 （sham) 」 （コントロール家兎） はゥサギ脳槽内に 生理食塩水 3mlを 0日目及び 2日目に 2回注入したものを示し、 「SAH群」 （く も膜下出血モデル） はゥサギ脳槽内に自己血 3mlを 0日目及び 2日目に 2回注入 したものを示し、 「SAH+E5555群」 （E5555投与くも膜下出血モデル） はゥサ ギ脳槽内に、 600 /i g E5555を混入した自己血 3mlを 0日目及び 2日目に 2回注 入したものを示す。
本実施例に用いた PARI拮抗物質は、 式 (V)で表される E5555である （国際公 開第 02/085855号パンフレット） 。
7日目に脳底動脈を摘出し、 118 mM K+及び 1 unit/mlトロンビンに対する収縮 反応を評価した。
結果を図 1 2に示す。 図 1 2には、 収縮反応の代表的実記録を示す。
図 1 2の Aは、 上から、 擬手術、 SAH群、 及び SAH+E5555群における脳底 動脈のトロンビンに対する収縮反応を示すものである。 擬手術群において、 1 unit/ml トロンビンは摘出脳底動脈をわずかに収縮させた。 SAH においては、 1 unit/ml トロンビン剌激により大きな収縮反応が認められた。 E5555を同時投与し たくも膜下出血モデル （SAH+E5555) では、 1 unit/ml トロンビンによる収縮はわ ずかであった。
図 1 2の Bは、 SAH群及び擬手術群における、 トロンビンが引き起こす収縮反 応の用量作用曲線を示す。 その結果、 くも膜下出血モデルの脳底動脈において、 トロンビンが引き起こす収縮反応は増強した。 図 1 2の C は、 くも膜下出血が引き起こすトロンビン過剰収縮反応に対する E5555の予防作用を示す。 擬手術群、 SAH群、 SAH+E5555群における 1 unit/ml トロンビンに対する収縮反応を比較した。 結果を、平均値土標準誤差（実験数 =3) で示す。 その結果、 E5555の自己血との同時投与により、 くも膜下出血が引き起 こす卜ロンビンに対する反応性亢進が有意に抑制された。
この結果は、 自家血による高収縮性の誘導及び脱感作の障害にも PARIが関与 し、 この高収縮性の誘導及び脱感作の障害が PARI拮抗物質により抑制されるこ とを示している。 PARIは、 出血後の高収縮性の誘導、 及び血管攣縮の両方に関 与していることが明らかとなった。 すなわち、 PARI阻害剤は、 くも膜下出血後 の大脳血管攣縮を緩解するのみならず、 発生を予防する可能性があり、 新たな作 用機序を有するくも膜下出血治療薬となることが示された。 実施例 1 1 ： トロンビンによるゥサギ脳底動脈における収縮反応に対する PARI拮抗物質の効果一 2
実施例 1 0と同様に、 対照群 （擬手術群） 、 SAH群、 及び SAH群に PARI拮 抗物質を共存させた群の、 トロンビンに対するゥサギ脳底動脈の収縮反応を測定 した。
本実施例では、 ゥサギ脳槽内に、 E5555を、 それぞれ 60 ng、 600 ng、 6 g、 60 z g混入した自己血 3 mlを 0日目及び 2日目に 2回注射した。 収縮反応の 代表的実記録を図 1 3に示す。
図 1 3の Aは、 上から SAH群及び SAH+E5555(6 /i g)群における脳底動脈の トロンビンに対する収縮反応を示すものである。 E5555を自己血と同時投与した くも膜下出血モデル （SAH+E5555) では、 SAH群と比較して、 1 unit/ml トロ ンビンによる収縮はわずかであった。
図 1 3の Bは、 くも膜下出血が引き起こすトロンビン過剰収縮反応に対する E5555の用量依存的な予防作用を示す。 擬手術群 （対照） 、 SAH+E5555群にお ける 1 unit/ml トロンビンに対する収縮反応を比較した。 結果を平均値土標準誤 差で示す。 その結果、 自己血と E5555との同時投与により、 くも膜下出血が引き 起こすトロンビンに対する反応性亢進が E5555 60 ngから用量依存的に抑制され た。 特に、 SAH+E5050(6 /i g)群及び SAH+ 5050 (60 g)群で、 SAH群に対して 有意に収縮反応を抑制した。
実施例 1 1は、 E5555が、 くも膜下出血が引き起こすトロンビン過剰収縮反応 に対して、 実施例 1 0で示した用量よりも、 より低用量で予防作用を奏すること を示している。 以上より、 トロンビンはゥサギ 2回出血モデルにおいて高収縮性の反応を誘導 し、 この高収縮性反応は、 PARIのアップレギュレーション及び受容体の脱感作 の障害によるものであると考えられる。 SAHにおいて、 PARIの内因性ァゴニス トであるトロンビンの活性化は、 出血後の血管攣縮の発現においてキーとなる働 きを示すと考えられる。
そして、 亢進した: PARIによる脳底動脈の高収縮性は、 PARI阻害物質によつ て抑制されたことから、 PAR I阻害物質は、 くも膜下出血の治療剤及び予後改善 剤ならびに抗血管攣縮剤として有用であるといえる。 産業上の利用可能性
本発明により、 PARIの機能を阻害する作用を有する化合物を有効成分として 含むくも膜下出血の治療剤およびくも膜下出血の予後改善剤並びに抗血管攣縮剤 が提供される。 くも膜下出血では PARIの機能が亢進しており、 それにより脳底 動脈の高収縮が引き起こされる。 すなわち、 PARIの機能を阻害する作用を有す る化合物は、 脳底動脈の高収縮を抑制することができるため、 くも膜下出血の治 療剤、 および予後改善剤並びに抗血管攣縮剤の有効成分として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . プロテアーゼ活性化受容体 1の機能を阻害する作用を有する化合物もし くはその薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を含有する、 くも膜下出 血の治療剤又はくも膜下出血の予後改善剤。
2 . プロテア一ゼ活性化受容体 1の機能を阻害する作用を有する化合物が、プ 口テアーゼ活性化受容体 1の拮抗物質である、 請求項 1記載の治療剤又は改 善剤。
3 . プロテアーゼ活性化受容体 1の機能を阻害する作用を有する化合物が、 2 ーィミノピロリジン誘導体である、請求項 1又は 2記載の治療剤又は改善剤。
4 . 2—ィミノピロリジン誘導体を含有するくも膜下出血の治療剤又はくも 膜下出血の予後改善剤であつて、
前記 2—ィミノピロリジン誘導体が、 一般式 （ I )
Figure imgf000032_0001
〔式（I ) 中、 A環はピロリジン環を； B環はベンゼン環又はピリジン環を； R101、 Rio2及び R103は、 それぞれ独立し、 同一又は相異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 〜 アルキル基又は Ci〜C6アルコキシ基を；R5は水素原 子、 Ci〜C6アルキル基又は ^〜06アルコキシ Ci〜C6アルキル基を； R6は 水素原子、 Ci〜C6アルキル基又は Ci〜C6アルキルォキシ力ルポ二ル基を； Υΐは単結合又は— C H 2—を； Y2は単結合又は一 C O—を； Ariは水素原子 又は式 （I I )
Figure imgf000033_0001
(式 （I I ) 中、 R10、 RU、 R12、 R13及び R14は、 それぞれ独立し、 同一又 は相異なって、 水素原子、 Ci〜C6アルキル基、 水酸基、 ^〜06アルコキシ 基、 モルホリニル基、 置換基を有していてもよいピペラジニル基、 置換基を 有していてもよいピペリジニル基又は置換基を有していてもよいピロリジ 二ル基を示し、 さらに、 Riiと Ri2、 又は Ri2と R13とは、 互いに結合して 5 〜8員複素環を形成していてもよい。 ） で表される基を示す。 〕
で表される化合物、 もしくはその薬学的に許容される塩、 またはそれらの水 和物である、 前記治療剤又は改善剤。
2—ィミノピロリジン誘導体を含有するくも膜下出血の治療剤又はくも 膜下出血の予後改善剤であって、
前記 2—ィミノピロリジン誘導体が、 一般式 （ I I I )
Figure imgf000033_0002
〔式 （ I I I ) 中、 R1及び R2は、 それぞれ独立し、 同一又は相異なって、 水素原子、 メトキシ基又はエトキシ基を； Χΐは水素原子又はハロゲン原子 を； Ar2は、 メチル基、 ェチル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 t—ブチル 基、 モルホリニル基、 又は下記式 （I V) で表される置換基から選ばれる 1 又は 2以上の置換基で置換されていてもよいフエ二ル基を示し、
Figure imgf000034_0001
式（ I V) 中、 Wは一 CH—又は窒素原子を； A1は一 CH2—又は単結合を； R3は水素原子又は—〇R5aを； X2は一 CH2—、 酸素原子、 単結合又は力 ルポ二ル基を； Yは単結合又は。ェ〜 アルキレン基を； R4は水素原子、 _OR6 a、 シァノ基又は—C〇OR7を； R5a、 R6 a及び R7は、 それぞれ 独立し、 同一又は相異なって、 水素原子又は Ci C アルキル基を示す。 〕 で表される化合物、 もしくはその薬学的に許容される塩、 またはそれらの水 和物である、 前記治療剤又は改善剤。
前記 R1及び R 2がエトキシ基であり、 かつ、 前記 Χΐがフッ素原子である 請求項 5記載の治療剤又は改善剤。
2ーィミノピロリジン誘導体を含有する、 くも膜下出血の治療剤又はくも 膜下出血の予後改善剤であって、
前記 2—ィミノピロリジン誘導体が、 式 （V) 〜 （X I ) で表される化合 物からなる群から選ばれるいずれかのもの、 もしくはその薬学的に許容され る塩又はそれらの水和物である、 前記治療剤又は改善剤。
Figure imgf000035_0001
2—ィミノピロリジン誘導体を含有する、くも膜下出血の治療剤又はくも 膜下出血の予後改善剤であって、
前記 2—ィミノピロリジン誘導体が、 式 （V) で表される化合物もしくは その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物である、 前記治療剤又は改善
Figure imgf000036_0001
プロテアーゼ活性化受容体 1の機能を阻害する作用を有する化合物もし くはその薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を含有する、 抗血管攣縮 剤。
. プロテアーゼ活性化受容体 1の機能を阻害する作用を有する化合物が、プ 口テア一ゼ活性化受容体 1の拮抗物質である、 請求項 9記載の抗血管攣縮剤。. プロテアーゼ活性化受容体 1の機能を阻害する作用を有する化合物が、 2 ーィミノピロリジン誘導体である、 請求項 9又は 1 0記載の抗血管攣縮剤。. 2—ィミノピロリジン誘導体を含有する抗血管攣縮剤であって、
前記 2—ィミノピロリジン誘導体が、 一般式 （I )
Figure imgf000036_0002
〔式（I ) 中、 A環はピロリジン環を； B環はベンゼン環又はピリジン環を； Rioi、 RiQ2及び R103は、 それぞれ独立し、 同一又は相異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ^〜^アルキル基又は Ci〜C6アルコキシ基を； R5は水素原 子、 ^〜〇6アルキル基又は ^〜06アルコキシ ^〜〇6アルキル基を； R6は 水素原子、 Ci〜C6アルキル基又は Ci〜C6アルキルォキシ力ルポ二ル基を； γιは単結合又は一 C Η 2—を； Υ2は単結合又は— C〇—を； Ariは水素原子 又は式 （ I I )
Figure imgf000037_0001
(式 （ I I ) 中、 Rio、 Ru、 Ri2、 Ri3及び Ri4は、 それぞれ独立し、 同一又 は相異なって、 水素原子、 ^〜06アルキル基、 水酸基、 ^〜ϋ6アルコキシ 基、 モルホリニル基、 置換基を有していてもよいピペラジニル基、 置換基を 有していてもよいピペリジニル基又は置換基を有していてもよいピロリジ 二ル基を示し、 さらに、 Riiと Ri2、 又は Ri2と R13とは、 互いに結合して 5 〜8員複素環を形成していてもよい。 ） で表される基を示す。 〕
で表される化合物、 もしくはその薬学的に許容される塩、 またはそれらの水 和物である、 前記抗血管攣縮剤。
3. 2—ィミノピロリジン誘導体を含有する抗血管攣縮剤であって，
前記 2—ィミノピロリジン誘導体が、 一般式 （ I I I )
Figure imgf000037_0002
〔式 （ I I I ) 中、 R 1及び R2は、 それぞれ独立し、 同一又は相異なって、 水素原子、 メトキシ基又はエトキシ基を； Χΐは水素原子又はハロゲン原子 を； A r2は、 メチル基、 ェチル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 t一ブチル 基、 モルホリニル基、 又は下記式 （I V) で表される置換基から選ばれる 1 又は 2以上の置換基で置換されていてもよいフエ二ル基を示し、 、A1
R3 ヘ \R4 (IV)
式（ I V)中、 Wは一 CH—又は窒素原子を； A1は _CH2—又は単結合を； R3は水素原子又は一 OR5aを； X2は一 CH2—、 酸素原子、 単結合又は力 ルポ二ル基を； Yは単結合又は (^〜04アルキレン基を； R4は水素原子、 —〇R6 a、 シァノ基又は一 C〇OR7を； R5 a、 R6 a及び R7は、 それぞれ 独立し、 同一又は相異なって、 水素原子又は Ci Caアルキル基を示す。 〕 で表される化合物、 もしくはその薬学的に許容される塩、 またはそれらの水 和物である、 前記抗血管攣縮剤。
4. 前記 R1及び R2がエトキシ基であり、 かつ、 前記 Χΐがフッ素原子である 請求項 1 3記載の抗血管孿縮剤。
5. 2—ィミノピロリジン誘導体を含有する抗血管攣縮剤であって、
前記 2—ィミノピロリジン誘導体が、 式 （V) 〜 （X I) で表される化合 物からなる群から選ばれるいずれかのもの、 もしくはその薬学的に許容され る塩又はそれらの水和物である、 前記抗血管攣縮剤。
Figure imgf000039_0001
. 2—^ rミノピロリジン誘導体を含有する抗血管攣縮剤であって、
前記 2—ィミノピロリジン誘導体が、 式 （V) で表される化合物もしくは その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物である、 前記抗血管攣縮剤。
(V)
Figure imgf000039_0002
1 7 . プロテアーゼ活性化受容体 1の機能を阻害する作用を有する化合物もし くはその薬学的に許容される塩又はそれらの水和物の有効量を患者に投与 することを特徴とする、 くも膜下出血の治療方法又はくも膜下出血の予.後改 善方法。
1 8 . 請求項 4〜 8の少なくとも 1項に記載の 2—ィミノピロリジン誘導体の 有効量を患者に投与することを特徴とする、 くも膜下出血の治療方法または くも膜下出血の予後改善方法。
1 9 . プロテアーゼ活性化受容体 1の機能を阻害する作用を有する化合物もし くはその薬学的に許容される塩又はそれらの水和物の有効量を患者に投与 することを特徴とする、 血管攣縮防止方法。
2 0 . 請求項 1 2〜 1 6の少なくとも 1項に記載の 2—ィミノピロリジン誘導 体の有効量を患者に投与することを特徴とする、 血管攣縮防止方法。
2 1 . くも膜下出血の治療剤又はくも膜下出血の予後改善剤を製造するための、 請求項 4〜 8の少なくとも 1項に記載の 2 —ィミノピロリジン誘導体の使 用。
2 2 . 抗血管攣縮剤を製造するための、 請求項 1 2〜1 6の少なくとも 1項に記 載の 2—ィミノピロリジン誘導体の使用。
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