CN101400658A - 光活性化合物和组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

光活性化合物和组合物，以及使用它们的方法。例如，本发明的组合物可用于1型光疗、2型光疗，或者1型和2型光疗的结合。

Description

光活性化合物和组合物及其用途
技术领域
本发明总体上涉及光活性化合物和组合物，及其在光化学方法(例如医学光疗法)中的应用。
背景技术
可见光和近红外(NIR)光在临床实践中的应用增长迅速。能够在电磁波谱中的可见光、NIR或长波长(UV-A，>350nm)区域吸收或发射的化合物在光学断层成像、内窥镜成像以及光疗方面具有潜在的用途。然而，生物医学光学的主要优点在于其治疗方面的潜在作用。光疗已被证明是用于治疗多种表面损伤(surface lesion)、包括外表面损伤和内表面损伤的一种安全有效的方法。其功效与放射疗法相当，但不会对主要的非靶器官具有放射毒性。
光疗已存在了多个世纪，并被用于治疗多种皮肤表面的疾病。早在公元前1400年的印度，植物提取物(扫若仑(psoralen))与日光结合被用于治疗白斑病。1903年，Von Tappeiner和Jesionek使用曙红作为光敏剂，用于治疗皮肤癌、皮肤狼疮和女性生殖器湿疣。近年来，扫若仑与紫外线A(低能量)照射结合已被用于治疗多种皮肤病，包括牛皮癣、类牛皮癣、表皮T细胞淋巴瘤、湿疹、白斑病、斑秃(areata)和新生儿胆红素血症(neonatal bilirubinemia)。尽管人们自从二十世纪初就已认识到癌症光疗的潜在性，但为证明其安全性和功效而进行的系统性研究仅从1967年治疗乳癌才开始。随后，Dougherty等人最终证实了使用光动力性疗法(PDT)进行长期治疗是可行的。目前，还对光疗法用于治疗一些诸如动脉粥样硬化和血管再狭窄(vascular restenosis)等的心血管病症、用于治疗类风湿性关节炎、以及用于治疗一些诸如克隆氏病(Crohn′s disease)等的炎症疾病进行了研究。
光疗法需要具有高吸光系数的光敏剂。这些化合物应优选地为化学惰性的，并且只有在使用合适波长的光的照射下才被活化。光引发的选择性组织损伤可在这些光敏剂直接地与靶组织结合或通过连接至一种生物活性载体而与靶组织结合时被诱发。此外，如果光敏剂同时还是一种化学治疗剂(例如蒽环类(anthracycline)抗肿瘤剂)，则可获得增强的治疗效果。
有效的光疗剂应具有以下特性：(a)大的摩尔消光系数；(b)长的三线态寿命；(c)单线态氧和/或其它反应中间体的产率高，所述其它反应中间体即自由基、氮烯、卡宾、诸如碳鎓离子等的开壳层离子类型；(d)向细胞组分中的有效的能量或电子转移；(e)不易在水环境中形成积聚；(f)有效的和选择性的损伤定位；(g)可从血液和非靶组织中快速清除；(h)低的全身性毒性；以及(i)无诱变性。
光敏剂通过两种不同的途径起作用，它们被称为1型和2型。1型机理通过下图示出：
  
Figure A200780008645D00071
Figure A200780008645D00072
光致激发后，1型机理包括从光敏剂直接向细胞组分的能量或电子转移，由此引起细胞死亡。光致激发后，2型机理包括不同的步骤，在下图中示出：
    
  
Figure A200780008645D00075
在第一步中，通过光敏剂的三线激发态向围绕组织的氧分子传递能量而生成单线态氧。第二步中，单线态氧与组织的碰撞促进了组织损伤。在1型和2型机理中，光反应均经由光敏剂的最低三线态进行。因此，有效的光疗中需要较长的三线态寿命。相对而言，为用于诊断成像，则需要相对偏短的三线态寿命，以避免由光敏剂引起的对组织的光学损伤。
由肿瘤光疗剂引起的组织损伤的生物学基础已成为大量研究的主题。已有多种对于组织损伤的生物化学机理的合理推测，尽管这些研究中所采用的光敏剂的种类和数量相对较少。这些生物化学机理如下：a)癌细胞上调低密度脂蛋白(LDL)受体的表达，并且PDT试剂选择性地与LDL和白蛋白结合；(b)类卟啉物质选择性地被增殖性新脉管系统吸收；(c)肿瘤常常含有数量增多的脂质体，因此能够与疏水的光敏剂结合；(d)“渗漏的”肿瘤脉管系统和减少的淋巴引流相结合引起卟啉累积；(e)肿瘤细胞可能对卟啉积聚物的噬菌作用或胞饮作用具有增强的能力；(f)与肿瘤相关的巨噬细胞很可能是肿瘤中光敏剂富集的主要原因；以及(g)癌细胞可能由于光敏剂的引发而发生凋亡。在这些机理中，(f)和(g)是最普遍的，并且在这两者中，人们一般一致地认为(f)是最可能的类卟啉化合物的光疗作用被诱发的机理。
大部分目前已知的光敏剂通常被称作PDT试剂，并且经由2型机理起作用。例如，光卟啉II(Photofrin II)，一种血卟啉衍生物，已被美国食品药品管理局(the United States Food and DrugAdministration)批准用于治疗膀胱癌、食道癌和晚期肺癌。然而，已发现光卟啉II具有几个缺点：低摩尔吸光系数(ε＝3000M-1)、低的单线态氧量子产率(N＝0.1)、化学不均一性(chemical heterogeneity)、积聚以及延长的皮肤光敏性。因此，人们已作出许多努力来开发用于PDT的、较光卟啉II而言具有改进的光吸收特性、更好的清除率(clearance)以及更低的皮肤光敏性的更安全和更有效的光敏剂。这些光敏剂包括单体卟啉衍生物、咕啉、菁蓝(cyanine)、酞菁(phthalocyanine)、吩噻嗪(phenothiazine)、若丹明(rhodamine)、竹红菌素(hypocrellin)等。然而，这些光疗剂也主要是通过2型机理起作用。
令人惊奇的是，对1型光疗剂的开发尚未有太多关注，尽管1型机理似乎本质上比2型机理更有效。首先，与2型机理不同的是，1型光敏剂引起细胞损伤不需要氧。其次，1型机理包括两个步骤(光致激发和直接的能量转移)，而2型机理包括三个步骤(光致激发、单线态氧生成和能量转移)。此外，一些肿瘤具有缺氧区域，使得2型机理不起作用。然而，尽管2型机理存在这些缺点，仍仅有少量的按照1型机理起作用的化合物被开发，例如蒽环类抗肿瘤剂。
因此，需要开发按照1型机理起作用的有效的光疗剂。如果激发态的光敏剂可产生反应性的中间体，例如自由基、氮烯、卡宾等，光疗的效果可进一步增加。它们比激发的生色团具有更长的寿命，并已被证明能引起显著的细胞损伤。
发明内容
本发明公开了可用于光化学方法中的新的有机化合物和组合物。光化学方法包括医学治疗法和诊断法，如下文所述。
本发明的第一个方面涉及一种具有通式E1-L-Ar-X-PA的化合物，其中Ar是光敏剂，PA是光活性化合物，且E1、L和X各自是可选的。
光敏剂(Ar)是一种通常含有大环或芳香环的生色团。光敏剂可直接或间接地连接至E1，E1在一些实施方案中可被选择用于将化合物定位至特定的位点，或者在其它实施方案中可为氢。光敏剂(Ar)直接或间接地连接至光活性化合物(PA)，当PA被光活化时，进一步通过1型或2型机理损害组织。应理解，通过为E1选择特异的组分，化合物可被定位至一个特定的体内位点，例如一个肿瘤位点，这时光活化会破坏肿瘤细胞。还应理解，连接子L，如果存在，可被选择用于将E1合适地连接至光敏剂(Ar)。例如，在一些实施方案中，可能希望选择一个这样的连接子(L)，即它可在E1和体积庞大的芳香的或环状的光敏剂之间提供所需的空隙量。
PA是一种光活化时能够产生氮烯、自由基、卡宾等的光活性化合物，例如为叠氮化合物、重氮烷、过氧化物、烷基碘、次磺酸酯(sulfenate)、叠氮烷基、叠氮芳基、重氮烷基、重氮芳基、过氧化烷基、过氧化芳基、碘代烷基、偶氮烷基、环状或非环状的偶氮烷基、次磺酰烷基(sulfenatoalkyl)、次磺酰芳基(sulfenatoaryl)等。
如下文所述的，Ar和PA的多种组合都能够提供1型光疗。另外，还应理解的是，因为可使用多种连接子和靶向部分，因此许多制剂都是可行的，这也将在下文中描述。
Ar是一种包括至少一种式I-VIII所示的取代基的光敏剂，
式I     式II    式III   式IV
式V          式VI
式VII       式VIII
E1，如果存在，可为氢或一个靶向部分。例如，在一些实施方案中，E1可为一个受体结合分子，例如一个完整的或片段的促生长素抑制素受体结合分子、完整的或片段的ST受体结合分子、完整的或片段的神经降压素受体结合分子、完整的或片段的铃蟾肽受体结合分子、完整的或片段的胆囊收缩素(CCK)受体结合分子、完整的或片段的类固醇受体结合分子或者完整的或片段的碳水化合物受体结合分子。
X，如果存在，是一个介于光敏剂(Ar)和光活性化合物(PA)之间的连接子，并可选自一个单键、-(CH2)a-、-CO-、-OCO-、-HNCO-、-(CH2)aCO-、-(CH2)aOCO-、C1-C10烷基、C5-C10芳基、C5-C10杂芳基、C1-C10酰基、硝基、氰基、-(CH2)aCO2-、-(CH2)aNR1-、-NR1CO-、-(CH2)aCONR1-、-(CH2)aSO-、-(CH2)aSO2-、-(CH2)aCON(R1)-、-(CH2)aN(R1)CO-、-(CH2)aN(R1)CON(R2)-和-(CH2)aN(R1)CSN(R2)-。
L，如果存在，是一个介于光敏剂(Ar)和E1之间的连接子，并且可选自一个单键、-HNCO-、-CONR3、-(CH2)b-、-(CH2)bCONR3-、-N(R3)CO(CH2)b-、-OCO(CH2)b-、-(CH2)bCO2-、-OCONH-、-OCO2-、-HNCONH-、-HNCSNH-、-HNNHCO-、-OSO2-、-NR3(CH2)bCONR4-、-CONR3(CH2)bNR4CO-、-NR3CO(CH2)bCONR4-、-(CH2)bCON(R3)-、-(CH2)bN(R3)CO-、-(CH2)bN(R3)CON(R4)-和-(CH2)bN(R3)CSN(R4)-。
在上述结构中，R1至R4可各自独立地选自氢、C1-C10烷基、-OH、C5-C10芳基、C1-C10羟基烷基、C1-C10多羟基烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基烷基、-SO3H、-(CH2)cCO2H和-(CH2)cNR9R10。
R9和R10可各自独立地选自氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基和C1-C10多羟基烷基。
a、b和c可各自独立地在0至10范围内。
A和B可各自独立地选自-(CH2)dY(CH2)e-、
-C(R11)＝C(R12)-C(R13)＝C(R14)-、-N＝C(R12)-C(R13)＝C(R14)-、
-C(R11)＝N-C(R13)＝C(R14)-、-C(R11)＝C(R12)-N＝C(R14)-、
-C(R11)＝C(R12)-C(R13)＝N-、-C(R11)＝C(R12)-N(R15)-、
-C(R11)＝C(R12)-O-、-C(R11)＝C(R12)-S-、-N＝C(R11)-N(R15)-、
-N＝C(R11)-O-、-N＝C(R11)-S-、-C(R11)＝N-N(R15)-、-C(R11)＝N-N(R15)-、
-C(R11)＝N-O-、-N＝N-N(R15)-和-N＝N-O-或-N＝N-S-；
Y可选自-O-、-NR16-、-S-、-SO-或-SO2-。
d和e可各自独立地在0至3内变化。
R16可选自氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基、C1-C10羟基烷基和C1-C10烷氧基烷基。
R5至R8以及R11至R15可各自独立地选自氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基、C1-C10羟基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C5-C10杂芳基、C1-C10酰基、硝基、氰基、-(CH2)fN3、-(CH2)fCO2R16、-(CH2)fNR16R17、-NR16CON3、-(CH2)fCONR16R17、-(CH2)fCON3、-(CH2)fSON3、-(CH2)fSO2N3、-(CH2)fCON(R16)E2、-(CH2)fN(R16)COE2、-(CH2)fN(R16)CON(R17)E2和-(CH2)fN(R16)CSN(R17)E2。
f可在0至10内变化。
R16和R17可各自独立地选自氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基、C1-C10羟基烷基和C1-C10烷氧基烷基。
E1和E2可各自独立地为氢或一个靶向部分。
在一些实施方案中，E1和E2，如果存在，各自独立地为一个完整的或片段的促生长素抑制素受体结合分子、完整的或片段的ST受体结合分子、完整的或片段的神经降压素受体结合分子、完整的或片段的铃蟾肽受体结合分子、完整的或片段的CCK受体结合分子、完整的或片段的类固醇受体结合分子以及完整的或片段的碳水化合物受体结合分子。在一些实施方案中，E1和E2都为相同类型的受体结合分子。例如，在一些实施方案中，E1和E2都为完整的或片段的促生长素抑制素受体结合分子、完整的或片段的ST受体结合分子、完整的或片段的神经降压素受体结合分子、完整的或片段的铃蟾肽受体结合分子、完整的或片段的CCK受体结合分子、完整的或片段的类固醇受体结合分子以及完整的或片段的碳水化合物受体结合分子。在一些实施方案中，E1可为第一类受体结合分子，而E2可为与E1不同的第二类受体结合分子。
出于定位的目的，可使用外部连接的靶向部分。然而，如果光活性化合物和/或光敏剂本身优先地在靶组织累积，则可不再需要这种靶向部分。例如，如果Ar是一个蒽环部分，它可能倾向于直接与癌细胞结合而不需要靶向部分。因此，E1可以不存在，或者可为氢。靶向部分包括但不限于将与特定互补位点结合的分子的一个或多个特异性位点，例如与特异性抗原结合位点结合的抗体区域中的特定氨基酸序列。靶向部分不限于一个特定的序列或位点，而是包括将本发明的化合物和/或组合物定位至特定的解剖学和/或生理学位点的任何物质。可用作靶向部分的化合物的实例包括但不限于完整的受体结合化合物或受体结合化合物的片段。
本发明的第二个方面涉及一种生物学相容的组合物，包括至少一种生物学相容的赋形剂(例如缓冲剂、乳化剂、表面活性剂、电解质或其结合物)和一种具有本发明中描述的通式E1-L-Ar-X-PA的化合物。
在第二个方面的一些实施方案中，脂质体可被用作组合物的载体或媒介。例如，一些实施方案中，光敏剂可以是亲脂双层的一部分，而靶向部分——如果存在——可位于脂质体的外表面。另一个实例中，靶向部分可在制剂后外部连接至脂质体，以将脂质体(含有本发明的化合物)定位至所需的组织、器官或体内的其它位点。
本发明的第三个方面涉及一种使用本文中描述的具有通式E1-L-Ar-X-PA的化合物的方法。该方法中，将有效量的化合物(例如作为生物相容组合物的一个组分)给药至动物体内的靶组织。然后，使靶组织暴露于足以使化合物活化的光下。还可容许化合物在靶组织暴露于光(例如波长介于约300至950nm之间的光)下之前在靶组织中累积。在一些实施方案中，化合物可被用于光疗法，该光疗法中靶组织被暴露在足够使化合物活化并进行光疗的强度和流率(fluence rate)的光下。顺便提及，式I-VIII的芳香光敏剂的光致激发引起分子内能量快速向PA转移，导致键断裂以及氮烯和氮气的产生。所释放的氮以振动激发态存在，其可引起额外的细胞损伤。
根据下述附图、说明和实施例，本发明的化合物、组合物和方法的这些和其它实施方案将变得更明确。
附图说明
图1a是普通的1型光活化的示意图。
图1b是普通的2型光活化的示意图。
图2a是示出双自由基形成的光活化的示意图。
图2b是示出单线态氧形成的光活化的示意图。
图3是本发明的生物缀合物的示意图。
具体实施方式
本发明公开了新的有机化合物、组合物和光化学法。光化学法包括任何种类的使用本发明化合物的生物学方法，并且包括体内方法及体外方法，以及治疗方法和诊断方法。下文是具有通式E1-L-Ar-X-PA的示例化合物的多个实施方案的详细描述。
PA是一种光活性化合物，包括叠氮化合物、重氮烷、过氧化物、烷基碘、次磺酸酯、叠氮烷基、叠氮芳基、重氮烷基、重氮芳基、过氧化烷基、过氧化芳基、碘代烷基、偶氮烷基、环状和/或非环状的偶氮烷基、次磺酰烷基或次磺酰芳基。
Ar是一种光敏剂，其为含有至少一种式I-VIII的芳族的或杂芳族的生色团，
Figure A200780008645D00141
式I　　　　  式II      式III    式IV
Figure A200780008645D00142
式V　　　　　　　　式VI
Figure A200780008645D00143
式VII　　　　 　　式VIII
E1，如果存在，为氢或一个靶向部分。再者，靶向部分通常是指被靶细胞、靶组织、靶器官等识别并与其结合的化合物的特定区域。靶向部分可包括抗体(全部或一部分，以及单克隆或多克隆抗体)、肽、拟肽类、碳水化合物、glycomimetic、药物、激素、核酸、脂类、白蛋白、受体结合分子、诸如环糊精(环糊精可容纳疏水的残基，如金刚烷、苯等)等的包合物(一种具有确定体积的空腔以使其可纳入小分子或小分子的一部分的化合物)等。
靶向部分可以是生物分子的一部分，该生物分子包括激素、氨基酸、肽、拟肽类、蛋白质、核苷、核苷酸、核酸、酶、碳水化合物、glycomimetic、脂类、白蛋白、单克隆抗体和多克隆抗体、受体、诸如环糊精等的包合物，以及受体结合分子。靶向部分的具体实例包括用于治疗乳腺和前列腺病变的类固醇激素、完整的或片段的促生长素抑制素、铃蟾素和神经降压素受体结合分子用于治疗神经内分泌肿瘤、完整的或片段的胆囊收缩素受体结合分子用于治疗肺癌、完整的或片段的热敏感的细菌内毒素(bacterioendotoxin，ST)受体和癌胚抗原(CEA)结合分子用于治疗结肠直肠癌、二羟基吲哚羧酸和其它黑色素生成生物合成中间体针对黑素瘤、完整的或片段的整联蛋白受体和脉粥样硬化斑块结合分子用于治疗脉管疾病、以及完整的或片段的淀粉样蛋白斑块结合分子用于治疗大脑损伤。在一些实施方案中，E1，如果存在，选自奥曲肽(octreotide)和octreotate肽、热敏感的细菌内毒素受体结合肽、癌胚抗原抗体(anti-CEA)、铃蟾素受体结合肽、神经降压素受体结合肽、胆囊收缩素受体结合肽或雌激素。
作为非限制性的实例，关于因其与受体结合而可用作E1的化合物，本领域技术人员应理解的是，己烯雌酚虽不是一种类固醇，但能够牢固地与雌激素受体(类固醇受体)结合；睾丸素不会结合至雌激素受体，睾丸素和雌酮(esterone)不会结合至皮质类固醇受体，肾上腺皮质素和醛甾酮不会结合至性激素受体，而以下化合物已知能够结合至雌激素受体，即雌三醇、17β-氨基雌激素(AE)衍生物诸如prolame和butolame、药物诸如它莫西芬、ICI-164384、雷洛昔芬、金雀异黄素、17β-雌二醇、糖皮质激素、孕酮、雌激素、类维生素A、脂肪酸衍生物、植物雌激素等。因此，本领域技术人员可知如何选择化合物以实现定位和/或避免特定的位点。
出于定位的目的，通常需要外部连接的靶向部分，除非化合物本身优先地在靶组织中累积而因此不再需要其它结合基团。例如，服用δ-氨基乙酰丙酸——一种卟啉生物合成的中间体——使肿瘤与正常组织相比吸收两倍的卟啉。类似地，服用二羟吲哚-2-羧酸——一种黑色素生物合成的中间体——使黑素瘤细胞与正常细胞相比黑色素水平明显增加。因此，本发明的化合物可通过将其连接至这类生物合成中间体上而递送至损伤的位点。尽管这种靶向与化合物中含有特异性靶向部分的实施方案相比特异性较低，但它仍将化合物靶向至一个想要的位点，因此是本发明的另一个实施方案。
X，如果存在，是一个介于光敏剂(Ar)和光活性化合物(PA)之间的连接子，并且选自一个单键、-(CH2)a-、-CO-、-OCO-、-HNCO-、-(CH2)aCO-、-(CH2)aOCO-、C1-C10烷基、C5-C10芳基、C5-C10杂芳基、C1-C10酰基、硝基、氰基、-(CH2)aCO2-、-(CH2)aNR1-、-NR1CO-、-(CH2)aCONR1-、-(CH2)aSO-、-(CH2)aSO2-、-(CH2)aCON(R1)-、-(CH2)aN(R1)CO-、-(CH2)aN(R1)CON(R2)-和-(CH2)aN(R1)CSN(R2)-。
L，如果存在，是一个介于光敏剂和E1之间的连接子，并且选自一个单键、-HNCO-、-CONR3、-(CH2)b-、-(CH2)bCONR3-、-N(R3)CO(CH2)b-、-OCO(CH2)b-、-(CH2)bCO2-、-OCONH-、-OCO2-、-HNCONH-、-HNCSNH-、-HNNHCO-、-OSO2-、-NR3(CH2)bCONR4-、-CONR3(CH2)bNR4CO-、-NR3CO(CH2)bCONR4-、-(CH2)bCON(R3)-、-(CH2)bN(R3)CO-、-(CH2)bN(R3)CON(R4)-和-(CH2)bN(R3)CSN(R4)-。
R1至R4各自独立地选自氢、C1-C10烷基、-OH、C5-C10芳基、C1-C10羟基烷基、C1-C10多羟基烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基烷基、-SO3H、-(CH2)cCO2H和-(CH2)cNR9R10。
R9和R10各自独立地选自氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基、和C1-C10多羟基烷基。
a、b和c各自独立地在0至10范围内。
A和B各自独立地选自-(CH2)dY(CH2)e-、
-C(R11)＝C(R12)-C(R13)＝C(R14)-、-N＝C(R12)-C(R13)＝C(R14)-、
-C(R11)＝N-C(R13)＝C(R14)-、-C(R11)＝C(R12)-N＝C(R14)-、
-C(R11)＝C(R12)-C(R13)＝N-、-C(R11)＝C(R12)-N(R15)-、
-C(R11)＝C(R12)-O-、-C(R11)＝C(R12)-S-、-N＝C(R11)-N(R15)-、
-N＝C(R11)-O-、-N＝C(R11)-S-、-C(R11)＝N-N(R15)-、-C(R11)＝N-N(R15)-、
-C(R11)＝N-O-、-N＝N-N(R15)-和-N＝N-O-或-N＝N-S-。
Y选自-O-、-NR16-、-S-、-SO-和-SO2-。
d和e各自独立地在0至3内变化。
R16选自氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基、C1-C10羟基烷基或C1-C10烷氧基烷基。
R5至R8以及R11至R15各自独立地选自氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基、C1-C10羟基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C5-C10杂芳基、C1-C10酰基、硝基、氰基、-(CH2)fN3、-(CH2)fCO2R16、-(CH2)fNR16R17、-NR16CON3、-(CH2)fCONR16R17、-(CH2)fCON3、-(CH2)fSON3、-(CH2)fSO2N3、-(CH2)fCON(R16)E2、-(CH2)fN(R16)COE2、-(CH2)fN(R16)CON(R17)E2和-(CH2)fN(R16)CSN(R17)E2。
f在0至10内变化。
R16和R17各自独立地选自氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基、C1-C10羟基烷基和C1-C10烷氧基烷基。
E2以与E1相同的方式定义，且E1和E2各自独立地为氢或一个靶向部分。
本发明的化合物可以组合物的形式用于体外或体内生物学方法中。一种小分子与一个小肽或其它小分子载体的缀合通常能够保留受体结合能力。诊断剂和放射治疗剂与生物分子的结合可通过本领域已知的方法完成，如Hnatowich等人，Radiolabeling of Antibodies：A simple andefficient method，Science，1983，220，613；A.Pelegrin等人，Photoimmunodiagnostics with antibody-fluorescein conjugates：invitro and in vivo preclinical studies，Journal of Cellular Pharmacology，1992，3，141-145；和美国专利5,714,342中所公开的，这些文献都明确地以引证的方式整体纳入本文中。
式I-VIII是一类在电磁波谱的UV-A、可见光和NIR区域具有所需的吸收和发射性能的小分子的成员。正如本领域技术人员已知的，多种取代基，如给电子基团、吸电子基团、亲脂基团或亲水基团可被连接至各个碳原子上，用于改变物理化学和/或生物学特性。所述的取代基还可任选地包括可选择性地结合至所需的靶组织或损伤部位的E2(为氢或一个靶向部分)。靶可为一种生物学受体、一种酶等。
在一些实施方案中，至少化合物的光敏剂(Ar)通过1型光活化机理起作用，该1型机理能够产生反应性的中间体，如自由基、氮烯、卡宾等，它们在光化学活性化合物位于诸如肿瘤或损伤部位等靶点时可导致细胞损伤或死亡。本发明的化合物吸收电磁波谱的低能量区、紫外光区、可见光区或NIR区的辐射，适用于肿瘤和其它损伤的光学诊断、光疗等。在一些实施方案中，该化合物的光敏剂(Ar)部分可被调节(例如通过π体系的取代)以改变光敏剂的电子和/或光学性能。例如，可能需要调节光敏剂以使其在波谱的可见的红光区吸收并通过2型光活化机理起作用。
如前所述，1型试剂含有一种易变的前体，它在直接用所需波长的光照射时发生光碎片化，并由光活性化合物(PA)产生反应性的中间体，如氮烯、卡宾或自由基。PA可为叠氮化合物、重氮烷、过氧化物、烷基碘、次磺酸酯、叠氮烷基、叠氮芳基、重氮烷基、重氮芳基、过氧化烷基、过氧化芳基、碘代烷基、偶氮烷基、环状或非环状的偶氮烷基、次磺酰烷基、次磺酰芳基等。例如，叠氮化合物(R-N3)产生氮烯(R-N:)；重氮烷(R-CHN2)产生卡宾(R-CH:)；过氧化物(RO-OR)产生烷氧自由基(R·)；烷基碘(R-I)产生烷基自由基(R·)；次磺酰基(RS-OR)产生烷氧自由基(RO·)和巯基自由基(RS·)。或者，反应性的中间体可通过激发芳族的光敏剂间接地产生；例如，Ar可将能量分子内转移至一个叠氮化物或其它光活性基团并引起碎片化。
式I-VIII光敏剂的光活化产生氮烯，使得这种光敏剂可用于1型光疗，如图1和2A示例性地所示。Ar的光致激发造成分子内能量快速转移至叠氮基团，导致键的断裂和氮烯及氮气的产生。芳族光敏剂的光致激发引起分子内能量快速转移至叠氮基团，导致N-N键断裂，并伴随着分子氮的脱出和氮烯的形成。光碎片化时释放的氮处于振动激发态，其在驰豫时将能量以热的形式释放至周围环境中，同样导致组织损伤。脂族叠氮化合物也可被用于光疗，但可能需要高能的光用于活化，除非叠氮部分连接至缀合的聚烯体系上。
式I-VIII的光敏剂可在电磁波谱的红光区吸收，并能够转移能量至氧分子以生成单线态氧。在一些实施方案中，式I-VIII的光敏剂及其生物缀合物可被调节，以在红光区吸收，并因此适用于2型光疗。
式I-VIII的光敏剂倾向于具有能够在波谱的可见光区吸收光的官能团。它们诱发分子内能量转移，导致光活性化合物的光碎片化，所述的光活性化合物如叠氮化合物、次磺酸酯、偶氮化合物、叠氮烷基、叠氮芳基、重氮烷基、重氮芳基、过氧化烷基、过氧化芳基、碘代烷基、偶氮烷基、环状或非环状的偶氮烷基、次磺酰烷基、次磺酰芳基等。由于式I-VIII的光敏剂的小尺寸和光物理特性以及其光化学特性，因此是适用的。
下文描述了具有通式E1-L-Ar-X-PA的本发明化合物的一个示例性实施方案。
Ar是一种选自下式I-VIII的光敏剂：
Figure A200780008645D00191
式I          式II      式III   式IV
Figure A200780008645D00192
式V               式VI
Figure A200780008645D00193
式VII             式VIII
PA选自叠氮化合物、叠氮烷基、叠氮芳基、重氮烷基、重氮芳基、过氧化烷基、过氧化芳基、碘代烷基、偶氮烷基、环状或非环状的偶氮烷基、次磺酰烷基和次磺酰芳基；
X，如果存在，是一个单键或选自-(CH2)a-、-CO-OCO-、-HNCO-、-(CH2)aCO-、-(CH2)aOCO-、C1-C10烷基、C5-C10芳基、C5-C10杂芳基、C1-C10酰基、硝基、氰基、-(CH2)aCO2-、-(CH2)aNR1-、-NR1CO-、-(CH2)aCONR1-、-(CH2)aSO-、-(CH2)aSO2-、-(CH2)aCON(R1)-、-(CH2)aN(R1)CO-、-(CH2)aN(R1)CON(R2)-和-(CH2)aN(R1)CSN(R2)-；
L，如果存在，是一个介于光敏剂和靶向部分之间的连接子，并且选自-HNCO-、-CONR3、-(CH2)b-、-(CH2)bCONR3-、-N(R3)CO(CH2)b-、-OCO(CH2)b-、-(CH2)bCO2-、-OCONH-、-OCO2-、-HNCONH-、-HNCSNH-、-HNNHCO-、-OSO2-、-NR3(CH2)bCONR4-、-CONR3(CH2)bNR4CO-、-NR3CO(CH2)bCONR4-、-(CH2)bCON(R3)-、-(CH2)bN(R3)CO-、-(CH2)bN(R3)CON(R4)-和-(CH2)bN(R3)CSN(R4)-；
R1至R4各自独立地选自氢、C1-C10烷基、-OH、C5-C10芳基、C1-C10羟基烷基、C1-C10多羟基烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基烷基、-SO3H、-(CH2)cCO2H和-(CH2)cNR9R10；
R9和R10各自独立地选自氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基、和C1-C10多羟基烷基；
a、b和c各自独立地在0至10范围内。
A和B各自独立地选自-(CH2)dY(CH2)e-、
-C(R11)＝C(R12)-C(R13)＝C(R14)-、-N＝C(R12)-C(R13)＝C(R14)-、
-C(R11)＝N-C(R13)＝C(R14)-、-C(R11)＝C(R12)-N＝C(R14)-、
-C(R11)＝C(R12)-C(R13)＝N-、-C(R11)＝C(R12)-N(R15)-、
-C(R11)＝C(R12)-O-、-C(R11)＝C(R12)-S-、-N＝C(R11)-N(R15)-、
-N＝C(R11)-O-、-N＝C(R11)-S-、-C(R11)＝N-N(R15)-、-C(R11)＝N-N(R15)-、
-C(R11)＝N-O-、-N＝N-N(R15)-和-N＝N-O-或-N＝N-S-；
Y选自-O-、-NR16-、-S-、-SO-或-SO2-，其中d和e各自独立地在0至3内变化，并且R16选自氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基、C1-C10羟基烷基或C1-C10烷氧基烷基；
其中，R5至R8以及R11至R15各自独立地选自氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基、C1-C10羟基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C5-C10杂芳基、C1-C10酰基、硝基、氰基、-(CH2)fN3、-(CH2)fCO2R16、-(CH2)fNR16R17、-NR16CON3、-(CH2)fCONR16R17、-(CH2)fCON3、-(CH2)fSON3、-(CH2)fSO2N3、-(CH2)fCON(R16)E2、-(CH2)fN(R16)COE2、-(CH2)fN(R16)CON(R17)E2或-(CH2)fN(R16)CSN(R17)E2，其中f在0至10内变化，并且R16和R17各自独立地选自氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基、C1-C10羟基烷基或C1-C10烷氧基烷基；并且E1和E2各自独立地为氢或一个靶向部分。
在一些实施方案中，E1和E2如果存在，各自为一个完整的或片段的促生长素抑制素受体结合分子、完整的或片段的ST受体结合分子、完整的或片段的神经降压素受体结合分子、完整的或片段的铃蟾肽受体结合分子、完整的或片段的CCK受体结合分子、完整的或片段的类固醇受体结合分子或者完整的或片段的碳水化合物受体结合分子。
在一些实施方案中，E1、R5至R8和R11至R15中的至少一个是靶向部分，其中R5至R8和R11至R15中的至少一个选自-(CH2)fCON(R16)E2、-(CH2)fN(R16)COE2、-(CH2)fN(R16)CON(R17)E2和-(CH2)fN(R16)CSN(R17)E2。另外，f在0至10内变化，并且R16和R17各自独立地选自氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基、C1-C10羟基烷基和C1-C10烷氧基烷基。其它取代基如前文定义。
具有通式的化合物还可包括一种给电子基团、一种吸电子基团、一种亲脂基团和/或一种亲水基团。
诸如叠氮化合物等光活化剂化合物的合成可通过多种本领域已知的方法完成，例如S.R.Sandler和W.Karo，Azides.In Organic Functional Group Preparations(Second Edition)，第323-349页，Academic Press：New York，1986中所公开的，该文献明确地以引证的方式整体并入本说明书中。衍生自吖啶酮、氧杂蒽酮、蒽醌、菲啶和四氟苯基体系的芳族叠氮化合物已被证明在可见光和UV-A区域光解(photolyze)，例如L.K.Dyall和J.A.Ferguson，Pyrolysisof aryl azides.XI Enhanced neighbouring group effects ofcarbonyl in a locked conformation.Austra lian Journal of Chemistry，1992，45，1991-2002；A.Y.Kolendo，Unusual productin the photolysate of 2-azidoxanthone.Chemistry of Heterocyclic Compounds，1998，34(10)，1216；R.Theiler，Effectof infrared and visible light on 2-azidoanthraquinone in theQA binding site of photosynthetic reaction centers.An unusualmode of activation of photoaffinity label.Biological Chemistry Hoppe-Seyler，1986，367(12)，1197-207；C.E.Cantrell和K.L.Yielding，Repair synthesis in human lymphocytesprovoked by photolysis of ethidium azide.Photochemistry andPhotobiology，1977，25(2)，1889-191；以及R.S.Pandurangi等人，Chemistry of bifunctional photoprobes 3：correlationbetween the efficiency of CH insertion by photolabile chelatingagents.First example of photochemical attachment of 99mTccomplex with human serum albumin.Journal of Organic Chemistry，1998，63，9019-9030，每篇文献都明确地通过引证的方式整体纳入本说明书中。化合物可含有这样的其它官能团，即可用于连接至多种类型的生物分子、合成聚合物和有序聚集体以选择性地递送至多种目标器官或组织。合成聚合物的实例包括聚氨基酸、多元醇、多胺、多元酸、寡聚核苷酸、aborol、树枝状聚合物(dendrimer)和适体(aptamer)。
如式I-VIII所示种类化合物的一般性合成已知晓数十年，并且可通过本领域已知的方法容易地制备。见：The Pyrazines.TheChemistry of Heterocyclic Compounds，G.B.Barlin，Ed.，J.Wiley，New York，1982；和The Pyrazines：Supplement1.The Chemistryof heterocyclic compounds，D.J.Brown，Ed.，J.Wiley，New York，2002。诸如促生长素抑制素、铃蟾肽、胆囊收缩素、细菌肠毒素、类固醇等的生物分子与式I-VIII化合物的结合可通过使用例如琥珀酰亚胺基活性酯而完成，如图3所示。
在一个实例中，本发明化合物的靶向部分可含有整个或部分类固醇激素或类固醇受体结合化合物，由此定位至类固醇激素敏感的受体。在该实例中，该化合物被给药、定位至需要的位点，如乳房和/或前列腺损伤处，被光活化并在该位点形成自由基，由此在需要的靶位点引发细胞损伤或细胞死亡。类似的靶结合化合物及用途将是本领域技术人员能够认识到的。例如，靶向部分可以是一种定位并结合至促生长素抑制素、铃蟾肽、CCK和/或神经降压素受体结合分子的化合物，或者可为一种与致癌的胚胎抗原结合的致癌胚胎抗原结合化合物。然后，它们被光活化以例如通过CCK受体结合化合物在肺癌细胞上、通过ST受体和癌胚抗原(CEA)结合化合物在结肠直肠癌细胞上、通过二羟基吲哚羧酸在黑素瘤细胞上、通过整联蛋白受体结合化合物在血管的动脉粥样硬化斑块处、通过淀粉样蛋白斑块结合分子在大脑损伤处等位点形成自由基。
使用抗体和肽成功地将荧光染料特异性定位至肿瘤以对肿瘤进行诊断成像已被我们和其它人所证实，如下列文章中描述的：Achilefu等人，Novel receptor-targeted fluorescent contrast agents for in vivoimaging of tumors，Investigative Radiology，2000，35，第479-485页；Ballou等人，Tumor labeling in vivo using cyanine conjugatedmonoclonol antibodies，Cancer Immunology and Immunotherapy，1995，41，第257-263页；和Licha等人，New contrast agent for opticalimaging：acid cleavable conjugates of cyanine dyes withbiomolecules，Biomedical Imaging：Reporters，Dyes and Instrumentation，Proceedings of SPIE，1999，3600，第29-35页，这些文献都明确地通过引证的方式整体纳入本文中。因此，靶向受体的光化学物质在到达多种损伤位点和在该位点活化方面是有效的。
使用含有式I-VIII光敏剂的化合物而实施光化学方法的示例性方法包括以生物学可接受的制剂向患者给予有效量的本发明化合物。该化合物立即被活化或者在其于靶位点上累积一段时间后被活化，然后使用波长为300至1200nm、优选350至850nm的光照射损伤处。如果损伤发生在皮肤表面、或者除皮肤以外的光可以达到的表面，如口腔的粘膜表面、阴道或鼻腔，可以直接照射。如果损伤在空腔的内部或之上，可使用安装有光源的内窥镜导管照射。这样的装置可用于例如血管、肺、心脏、咽喉、耳、直肠、膀胱、胃、肠或食道的损伤处。对于器官中的损伤，例如肝脏、脑、前列腺、乳房、胰腺等的损伤，组织中的光化学化合物可使用一种含有或装配有照射系统的外科手术仪器(钳状骨针、手术刀等)照射。所述的这种仪器是本领域技术人员已知的，例如可购自BioSpec(Moscow，11991，Russia)的光导纤维仪器，如用于光动力学治疗的TC-I光导纤维工具，其具有精细的针尖用于照射间质肿瘤。因此，实施操作的外科医生能够在操作过程中将肿瘤或其它靶组织暴露在具有所需波长、能量和流率的光下。光的强度、能量、照射时间和波长可根据损伤的部位和位点而较大地改变。流率优选地——但不总是——保持在200mW/cm2以下，以降低热效应至最小。合适的能量取决于损伤的大小、深度和病理学。本发明的化合物具有广泛的临床应用，包括但不限于肿瘤、炎症过程和受伤的脉管系统的光疗。
对使用特定化合物进行光疗的光活化所需的特定波长可通过多种方法确定。一个实例是可根据经验确定，将合成的化合物暴露在不同波长的光下，然后测量以确定靶位点处组织损伤的程度。还可基于已知的特定光敏剂的光活化最大值确定。一般而言，按照1型机理起作用的试剂可在从约300nm至约950nm的宽的波长谱下活化。因此，1型组分或化合物的活化可使用上述范围内的活化波长实现。
本发明的示例性组合物可被制成肠内的(口服或直肠)、肠胃外的、局部或皮肤给药制剂。制剂可通过使用任何前述化合物与赋形剂、缓冲剂等一起制备，以提供通过多种途径的任一种给药的组合物。本发明的组合物可通过注射、摄入、局部使用、透皮、皮下、以气雾剂制剂和/或吸入剂等的制剂形式给药。给药后，如果化合物中含有靶向部分，则组合物在例如靶组织中累积。将选定的靶点或需要诊断或治疗的位点暴露在具有足够的强度和流率的光下进行诊断和/或治疗。局部或皮肤递送可包括气雾剂、膏状物、凝胶、溶液等。本发明的组合物以能够有效达到所需目标的剂量给药。这种剂量可根据所采用的特定复合物、待检查的器官或组织、临床操作中采用的仪器、所达到的治疗效果等有较大变化。本发明的组合物可含有有效量的光治疗剂以及适用于预期给药类型的常规的药学载体和赋形剂。这些组合物可包括稳定剂和皮肤促渗剂和/或还含有药学可接受的缓冲剂、乳化剂、表面活性剂，并任选地可含有电解质，如氯化钠。
用于肠内给药的制剂正如现有技术中所公知的，可有较大的变化。一般而言，这类制剂是液体，在水性溶液或悬浮液中含有有效量的组合物。这种肠内组合物可任选地含有缓冲剂、表面活性剂、乳化剂、触变剂和/或类似物。用于口服给药的组合物也可含有风味剂和其它用于增强其感官质量的成分。局部使用的制剂可被制成液体溶液、水/油乳液或颗粒悬浮液，取决于试剂的特性和靶向的组织的类型。组合物还可以气雾剂的形式递送。
如果本发明的化合物是水溶性的，则可向靶组织上或向靶组织中施用例如一种水溶液。可使用已知的方法和试剂来增强进入及穿透皮肤的递送，所述试剂如经皮渗透促进剂，例如“azone”、N-烷基环酰胺、二甲基亚砜、长链脂族酸(C10)等。如果本发明的化合物不是水溶性的，其可被溶解在生物学相容的油(例如豆油、鱼油、维生素E、亚麻仁油、植物油、甘油酯和/或长链脂肪酯)中并用表面活性化合物(例如植物或动物磷酯；卵磷酯；长链脂肪酸盐和脂肪醇；Pluronic：聚乙二醇酯和醚等)在水中将其乳化，以制备待递送或待施用于靶区的一种局部用膏状物、悬浮剂、水/油乳液、水/油微乳剂或脂质体悬浮剂。如果是脂质体，本发明的化合物可被连接至或被包含在层状材料中。
化合物的剂量可从约0.1mg/kg体重至约500mg/kg体重变化。一个实施方案中，所述的剂量在约0.5mg/kg体重至2mg/kg体重的范围内。作为一个实例，以非经肠的方式给药的组合物，化合物的灭菌水溶液或悬浮液可以约1nM至约0.5M的浓度范围存在，通常是约1μM至约10mM。
一般而言，包括至少一种式I-VIII的光敏剂的制剂化合物以一种当暴露于光下时，在靶组织中能有效产生自由基以使靶组织处的细胞损伤或死亡的剂量或浓度给药。靶组织被暴露在某一波长的光下一段时间，所述光的波长能够有效地活化在靶组织中产生1型破坏的化合物。如果是离体或体外使用的情况(例如组织培养)，包括至少一种式I-VIII的光敏剂的制剂化合物以一种当暴露于光下时，在生物介质(例如培养基或器官保存液)中能有效产生自由基以使生物介质中的靶组织损伤或死亡的剂量或浓度给药。生物介质被暴露在某一波长的光下一段时间，所述光的波长能够有效地活化在靶组织中产生1型破坏的化合物。
本发明化合物在靶组织中的浓度是组织中被动或主动吸收过程的结果。被动吸收的实例是当化合物被连接至或被包含在颗粒载体内的情形。如果载体的大小合适，即在约100nm至约1000nm范围内，则载体会渗漏至血管瘤的灌流边界。主动吸收的实例为基于受体的连接物与一种在靶组织中表达的特定的受体结合的情况。因而，本发明化合物的有效浓度取决于制剂的性质、递送方法、靶组织、活化方法和对周围正常组织的毒性。局部递送的制剂还可含有液体或半固体赋形剂以帮助光敏剂渗透。
一些实施方案中，本发明的组合物可被制成胶束(micelle)、脂质体、微胶囊、微粒、纳米胶囊、纳米颗粒等形式。这些制剂可促进递送、定位、靶特异性、给药等。作为一个实例，本发明化合物的脂质体制剂在该化合物不含有特异性靶向部分(例如，当E为氢时)时可能是有利的。作为另一个实例，本发明化合物的脂质体制剂在该化合物的溶解度有限时可能是有利的。这些制剂的制备和加载(loading)是本领域公知的。
作为一个实例，脂质体可由二棕榈酰磷胆碱(DPPC)或卵磷脂(PC)制备，因为这种脂质具有低的热转变。脂质体使用本领域技术人员已知的标准方法制备(例如Braun-Falco et al.，(Eds.)，GriesbachConference，Liposome Dermatics，Springer-Verlag，Berlin(1992))。聚己内酯、聚乙醇酸、聚乳酸、聚酐或脂类可被制成微球的形式。作为一个示例性实例，光学试剂可与聚乙烯醇(PVA)混合，然后该混合物被干燥并用乙烯-醋酸乙烯酯(ethylene vinyl acetate)包衣，然后再使用PVA进行冷却。在脂质体中，光学试剂可存在于脂双层的一层或两层中、双层之间的水相中或存在于中心或核中。可使用其它分子和脂类对脂质体进行改性以形成阳离子脂质体。还可用脂类对脂质体进行改性以使其表面更亲水，增加它们在血液中的循环时间。这样改性的脂质体被称为“隐形”脂质体或者长寿命脂质体，如下述文献所描述的：美国专利6,277,403；6,610,322；5,631,018；5,395,619和6,258,378，这些文献都明确地通过引证的方式整体纳入本文中，以及Stealth Liposomes， Lasic and Martin(Eds.)1995，CRC Press，London，具体为第1-6页、13-62页、93-126页、139-148页、197-210页和233-244页。正如本领域已知的，包封方法包括清洁剂透析、冷冻干燥、成膜、注射，其公开于例如美国专利6,406,713中，该文献明确地通过引证的方式整体纳入本文中。
以脂质体、微胶囊等形式制剂的含有至少一种式I-VIII光敏剂的化合物可以前述任一种途径给药。在以局部方式使用的制剂中，光学试剂可随时间缓慢释放。在注射制剂中，脂质体胶囊可在血液中循环并被递送至需要的位点。脂质体、微胶囊或其它微粒的使用容许向单一的本发明组合物中加入两种或更多种不同类型和功效的本发明化合物。
含有至少一种式I-VIII光敏剂的本发明的化合物还可被用作抗微生物试剂，用于治疗感染、伤口和/或灼伤愈合，参看Hamblin等人，“Targeted photodynamic therapy for infected wounds in mice”，Optical Methods for Tumor Treatment and Detect ion：Mechanisms and Techniques in Photodynamic Therapy XI(Proceedings of SPIE  2002)，该文献明确地通过引证的方式整体纳入本文中。就此而言，希望使用脂质体等作为本发明化合物的递送载体。例如，本发明的化合物可被部分或全部包封在脂质体或基它微粒中。E可为氢或一个上文所述的靶向部分。该包封的化合物可被给药至患者，由此定位在受感染的位点。实施光疗操作以检测受感染位点的化合物，然后通过将该化合物活化以杀死感染物来处理受感染的区域。
下述实施例说明本发明的一个有关衍生自铃蟾肽(一种生物活性肽)和一种光化学化合物的本发明化合物的制备和特性的具体实施方案。
实施例
光化学化合物—铃蟾肽(7-14)缀合物的合成
肽按照芴基甲氧羰基(Fmoc)固相肽合成方案，使用一种市售的购自Applied Biosystems的肽合成器(Model 432A SYNERGY PeptideSynthesizer)制备。第一个肽柱(cartridge)含有预填有25摩尔规格的酰胺树脂的Wang树脂。将氨基酸柱置于肽合成器上，产物从C-端至N-端合成。Fmoc-保护的氨基酸(75μmol)与连接树脂的自由端胺(25μmol)的结合通过2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU，75μmol)/N-羟基苯并三唑(HOBt，75μmol)进行。固体支撑物上的每个Fmoc保护基用20％溶于二甲基甲酰胺的哌啶除去接着后续氨基酸与其结合。最后一个柱体含有Ar-PA化合物，其自动连接至肽上，因此避免对合成后处理的需要。
合成结束后，将产物用含有三氟乙酸(85％):水(5％):苯酚(5％):苯甲硫醚(5％)的切割混合物从固体支撑物上切下，持续六小时。肽-光敏剂/光活性化合物缀合物用叔丁基甲基醚沉淀，并在水:乙腈(2:3)混合物中冷冻干燥。缀合物通过HPLC纯化并用LS/MS分析。
应理解，在说明书中示出和描述的本发明实施方案仅是本发明的示例性实施方案，而绝非限制性的。正如本领域技术人员已知的，多种变化和改进是可行的，并且被认为是在本发明描述的范围内。例如，含有多环芳族光敏剂的化合物还可被用于光学诊断成像中。因此，可在不背离本发明的主旨和以下权利要求书范围的前提下对实施方案作出多种变化、改进或替换。

Claims (17)

1.一种式E1-L-Ar-X-PA的化合物，其中：
Ar选自
Figure A200780008645C00021
式I          式II      式III      式IV
Figure A200780008645C00022
式V                 式VI
Figure A200780008645C0002163324QIETU
和
Figure A200780008645C0002163343QIETU
式VII                  式VIII
PA选自叠氮化合物、叠氮烷基、叠氮芳基、重氮烷基、重氮芳基、过氧化烷基、过氧化芳基、碘代烷基、偶氮烷基、环状或非环状的偶氮烷基、次磺酰烷基、次磺酰芳基及其结合物；
X，如果存在，是一个单键或选自-(CH2)a-、-CO-OCO-、-HNCO-、-(CH2)aCO-、-(CH2)aOCO-、C1-C10烷基、C5-C10芳基、C5-C10杂芳基、C1-C10酰基、硝基、氰基、-(CH2)aCO2-、-(CH2)aNR1-、-NR1CO-、-(CH2)aCONR1-、-(CH2)aSO-、-(CH2)aSO2-、-(CH2)aCON(R1)-、-(CH2)aN(R1)CO-、-(CH2)aN(R1)CON(R2)-和-(CH2)aN(R1)CSN(R2)-；
L，如果存在，选自-HNCO-、-CONR3、-(CH2)b-、-(CH2)bCONR3-、-N(R3)CO(CH2)b-、-OCO(CH2)b-、-(CH2)bCO2-、-OCONH-、-OCO2-、-HNCONH-、-HNCSNH-、-HNNHCO-、-OSO2-、-NR3(CH2)bCONR4-、-CONR3(CH2)bNR4CO-、-NR3CO(CH2)bCONR4-、-(CH2)bCON(R3)-、-(CH2)bN(R3)CO-、-(CH2)bN(R3)CON(R4)-和-(CH2)bN(R3)CSN(R4)-；
R1至R4各自独立地选自氢、C1-C10烷基、-OH、C5-C10芳基、C1-C10羟基烷基、C1-C10多羟基烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基烷基、-SO3H、-(CH2)cCO2H和-(CH2)cNR9R10；
R9和R10各自独立地选自氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基、和C1-C10多羟基烷基；
a、b和c各自独立地在0至10范围内；
A和B各自独立地选自-(CH2)dY(CH2)e-、-C(R11)＝C(R12)-C(R13)＝C(R14)-、-N＝C(R12)-C(R13)＝C(R14)-、-C(R11)＝N-C(R13)＝C(R14)-、-C(R11)＝C(R12)-N＝C(R14)-、-C(R11)＝C(R12)-C(R13)＝N-、-C(R11)＝C(R12)-N(R15)-、-C(R11)＝C(R12)-O-、-C(R11)＝C(R12)-S-、-N＝C(R11)-N(R15)-、-N＝C(R11)-O-、-N＝C(R11)-S-、-C(R11)＝N-N(R15)-、-C(R11)＝N-N(R15)-、-C(R11)＝N-O-、-N＝N-N(R15)-和-N＝N-O-或-N＝N-S-；
其中Y选自-O-、-NR16-、-S-、-SO-和-SO2-；
d和e各自独立地在0至3内变化；
R16选自氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基、C1-C10羟基烷基和C1-C10烷氧基烷基；
R5至R8以及R11至R15各自独立地选自氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基、C1-C10羟基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C5-C10杂芳基、C1-C10酰基、硝基、氰基、-(CH2)fN3、-(CH2)fCO2R16、-(CH2)fNR16R17、-NR16CON3、-(CH2)fCONR16R17、-(CH2)fCON3、-(CH2)fSON3、-(CH2)fSO2N3、-(CH2)fCON(R16)E2、-(CH2)fN(R16)COE2、-(CH2)fN(R16)CON(R17)E2和-(CH2)fN(R16)CSN(R17)E2，其中f在0至10内变化，并且R16和R17各自独立地选自氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基、C1-C10羟基烷基和C1-C10烷氧基烷基；并且
E1和E2各自独立地为氢或一个靶向部分。
2.权利要求1的化合物，其中E1和E2各自如果存在，独立地选自一个完整的或片段的促生长素抑制素受体结合分子、完整的或片段的ST受体结合分子、完整的或片段的神经降压素受体结合分子、完整的或片段的铃蟾肽受体结合分子、完整的或片段的胆囊收缩素(CCK)受体结合分子、完整的或片段的类固醇受体结合分子或者完整的或片段的碳水化合物受体结合分子。
3.权利要求1或2的化合物，还包括给电子基团、吸电子基团、亲脂基团或亲水基团中的至少一种。
4.一种生物相容的组合物，包括：
权利要求1-3之一所述的化合物；以及
至少一种生物相容的赋形剂。
5.权利要求4的组合物，其中所述赋形剂包括缓冲剂、乳化剂、表面活性剂、电解质或其结合。
6.一种使用权利要求4-5之一的组合物的方法，该方法包括：
向动物体内的靶组织给予有效量的所述组合物；以及
将所述组织暴露于足够使所述组合物中的化合物活化的光下。
7.权利要求6的方法，还包括在所述组织暴露于光下之前使所述化合物累积在靶组织中。
8.权利要求6-7之一的方法，导致1型疗法、2型疗法或1型和2型疗法结合。
9.权利要求6-8之一的方法，其中通过激发所述化合物的Ar取代基使能量分子内转移至所述化合物的PA取代基而产生一种反应性的中间体。
10.权利要求6-9之一的方法，其中所述化合物的活化发生在约300nm至约950nm。
11.权利要求6-10之一的方法，其中所述组合物包括含有所述化合物的脂质体、胶束、微胶囊、微粒或其结合。
12.权利要求6-11之一的方法，导致坏死作用、抗微生物作用、细胞凋亡作用或其结合。
13.权利要求6-12之一的方法，其中所述组合物以约0.1mg/kg体重至约500mg/kg体重给药。
14.权利要求6-12之一的方法，其中所述组合物以约0.5mg/kg体重至约2mg/kg体重给药。
15.权利要求6-12之一的方法，其中所述组合物以非经肠的方式以1nM至0.5M的浓度给药至靶组织。
16.权利要求6-14之一的方法，其中所述组合物由一种选自肠胃外给药、肠内给药、局部给药、气雾剂、皮肤下给药、皮下给药、吸入及其结合的途径给药。
17.权利要求6-14之一的方法，其中所述组合物以选自气溶胶喷雾、膏状物、凝胶和溶液的形式给药。
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