ES2244474T3 - Isonipecotamida para el tratamiento de trastornos mediados por integrina. - Google Patents

Isonipecotamida para el tratamiento de trastornos mediados por integrina.

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ES2244474T3 ES00966823T ES00966823T ES2244474T3 ES 2244474 T3 ES2244474 T3 ES 2244474T3 ES 00966823 T ES00966823 T ES 00966823T ES 00966823 T ES00966823 T ES 00966823T ES 2244474 T3 ES2244474 T3 ES 2244474T3
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Michael J. Costanzo
William J. Hoekstra
Bruce E. Maryanoff
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I): en la que M se selecciona del grupo que consiste de etileno (sustituido de forma opcional dentro de la cadena de carbonos con metilo y sustituido en el carbono terminal con un sustituyente seleccionado de A), propileno (sustituido de forma opcional dentro de la cadena de carbonos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de metilo, etenilo, ciclohexilideno [en el que un anillo de átomos de carbono forma el punto de enlace a la cadena de carbonos] y 4-Cl-fenilo, y sustituido en el carbono terminal con un sustituyente seleccionado de A), alileno (sustituido con un sustituyente seleccionado de A); piperidin-4-il, piperidin-4-ileno (sustituido con un sustituyente seleccionado de A); 1, 4, 5-dihidro-2-ciclopenten-1-ileno (sustituido con un sustituyente seleccionado de A); y 4-metilfenileno (sustituido en el metileno con un sustituyente seleccionado de A); A está presente de forma opcional, y se selecciona del grupo que consiste de 1H-imidazol-1-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 4, 5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo, (sustituido de forma opcional con un sustituyente que se selecciona del grupo que 30 consiste de alcoxi C1-C4 carbonilo y arilalcoxi C1-C4 carbonilo), piridin-2-ilo (sustituido de forma opcional con un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C4, heteroarilo [sustituido de forma opcional con un alquilo C1-C4], halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, aminoalquilo C1-C4, alquil C1-C4 aminoalquilo C1-C4, y dialquil C1-C4 aminoalquilo C1-C4), pirimidin-2-ilo, 1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirimidin-2-il.

Description

Isonipecotamida para el tratamiento de trastornos mediados por integrina.
Esta invención se refiere a ciertos compuestos nuevos, a su síntesis, y a los procedimientos para su uso en el tratamiento de trastornos mediados por la integrina. De forma más particular, esta invención se refiere a compuestos de isonipecotamida que son antagonistas de la integrina \alphav\beta3, \alphav\beta5, GPIIb/ IIIa, \alphav\beta3/ GPIIb/ IIIa dual o \alphav\beta3/ \alphav\beta5 dual, y a los procedimientos para su uso en el tratamiento de diferentes trastornos mediados por la integrina.
Antecedentes de la invención
Las integrinas son una familia ampliamente expresada de receptores de la superficie celular \alpha\beta_heterodiméricos dependientes del calcio o magnesio que se enlazan con proteínas adhesivas de la matriz extracelular tales como fibrinógeno, fibronectina, vitronectina, y osteopontina. Estas glicoproteínas transmembrana GPs, conocidas por sus amplios dominios extracelulares, se dividen en al menos 8 subunidades \beta conocidas y 14 subunidades \alpha (S. A. Mousa, y col., Emerging Theraupeutic Targets, 2000, 4, (2), 143-153). Por ejemplo, la subfamilia \beta1, conocida también como la subfamilia del antígeno muy tardío (VLA), contiene el mayor número de integrinas (S. A. Mousa, y col., Emerging Theraupeutic Targets, 2000, 4, (2), 144). La subfamilia \alphav\beta1 se asocia además con diferentes subunidades \beta: \beta3, \beta5, \beta6, \beta8 y \alphaIIb\beta3 (también denominada como GPIIb/IIIa) (S. A. Mousa, y col., Emerging Theraupeutic Targets, 2000, 4, (2), 144, 147). Algunos de los estados de enfermedad que tienen un fuerte componente de integrina \beta3, \beta5 y GPIIb/ IIIa en sus etiologías son angina inestable, trastornos tromboembólicos o aterosclerosis (GPIIb/ IIIa); trombosis o restenosis (GPIIb/IIIa o \alphav\beta3); restenosis (\alphav\beta3/ GPIIb/ IIIa dual); artritis reumatoide, trastornos vasculares u osteoporosis (\alphav\beta3); angiogénesis tumoral, esclerosis múltiple, trastornos neurológicos, asma, lesión vascular o retinopatía diabética (\alphav\beta3 o \alphav\beta5); y, angiogénesis (\alphav\beta3/ \alphav\beta5 dual) (S. A. Mousa, y col., Emerging Theraupeutic Targets, 2000, 4, (2), 148-149; W. H. Miller, y col., Drug Discovery Today 2000, 5 (9), 397-407; y, S. A. Mousa, y col., Exp. Opin. Ther. Patents, 1999, 9 (9), 1237-1248). La subunidad \beta3 ha recibido una atención significativa en recientes esfuerzos de descubrimiento de fármacos (W. J. Hoekstra, Current Medicinal Chemistry 1998, 5, 195) y han demostrado su eficacia en modelos animales los anticuerpos y/o compuestos de bajo peso molecular que son antagonistas de \alphav\beta3 (J. Samanen, Current Pharmaceutical Design 1997, 3, 545).
Además, los antagonistas de GPIIb/IIIa y \alphav\beta3 se han dividido habitualmente a partir de las conformaciones bioactivas de péptidos de arginina-glicina-aspartato (RGD) derivados a partir de sus ligandos primarios, fibrinógeno y vitronectina, respectivamente. El modelo RGD es la secuencia general de enlace celular de muchas proteínas de la matriz extracelular, de la sangre y de la superficie celular, y cerca de la mitad de las 20 integrinas conocidas se enlazan con los ligandos de adhesión que contienen RGD. Para descubrir los péptidos con selectividad para la integrina se han estudiado péptidos tanto en conformaciones restringidas como con alteraciones en los residuos laterales. En particular, se han descrito los requisitos estructurales para la interacción de la secuencia RGD con GPIIb/ IIIa, así como el potencial inhibitorio de una serie de miméticos no peptídicos sobre la agregación de las plaquetas y las interacciones con la matriz extracelular (D. Varon, y col., Thromb. Haemostasis, 1993, 70(6), 1030-1036). La síntesis iterativa de péptidos cíclicos y acíclicos y la modelación por ordenador han proporcionado potentes agentes selectivos como plataforma del diseño de antagonistas no peptídicos de la integrina \alphav.
Por ejemplo, la Solicitud PCT WO98/25892 de Fisher, y col., describe una serie de compuestos del ácido \alpha-sulfonamido y \alpha-sulfinamido carboxílico de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
1
en la que
Y se selecciona del grupo que consiste de -COOH, -PO_{3}H_{2}, -SO_{3}H y -COOR^{4}; en el que R^{4} se selecciona del grupo que consiste de alquilo C_{1-10}, alquil C_{1-8}arilo, arilalquilo C_{1-8}, alquil C_{1-8}oxicarboniloxi alquilo C_{1-8}, arilxicarboniloxi alquilo C_{1-8}, alquil C_{1-8}oxicarboniloxiarilo, alquil C_{1-10}carboniloxi alquilo C_{1-8} y alquil C_{1-8}carboniloxiarilo; A se selecciona del grupo que consiste de alquilo C_{6-12}, alquilo C_{0-8}-NR^{5}-CO-alquilo C_{0-8}, alquilo C_{0-8}-CO-NR^{5}- alquilo C_{0-8}, alquilo C_{0-8}-O-alquilo C_{0-8}, alquilo C_{0-8}-NR^{5}-CO-alquilo C_{1-8}-NR^{5}-CO- alquilo C_{0-8}, alquilo C_{0-8}-NR^{5}-CO-alquilo C_{1-8}-CO-NR^{5}-alquilo C_{0-8}, alquilo C_{0-8}-CO-NR^{5}-alquilo C_{1-8}-NR^{5}-CO-alquilo C_{0-8}, alquilo C_{0-8}-CO-NR^{5}-alquilo C_{0-8}-CO- NR^{5}- alquilo C_{0-8}, alquilo C_{0-8}-CO-alquilo C_{1-8}-CO-NR^{5}-alquilo C_{0-8}, alquilo C_{0-8}-CO-alquilo C_{0-5}-NR^{5}-CO-alquilo C_{0-8}, alquilo C_{0-8}-O-alquilo C_{2-8}-NR^{5}-CO-alquilo C_{0-8}, alquilo C_{0-8}-O-alquilo C_{0-8}-CO-NR^{5}- alquilo C_{0-8}, alquilo C_{0-8}-O-alquilo C_{2-8}-O-alquilo C_{0-8}-CO-NR^{5}-alquilo C_{0-8}, alquilo C_{0-8}-S-alquilo C_{0-8}, alquilo C_{0-8}-S(O_{n})-alquilo C_{0-8}, alquilo C_{0-8}-S-alquilo C_{2-8}-NR^{5}-CO-alquilo C_{0-8}, alquilo C_{0-8}-S(O_{n})-alquilo C_{2-8}-NR^{5}-CO-alquilo C_{0-8}, alquilo C_{0-8}-S-alquilo C_{0-8}-CO-NR^{5}-alquilo C_{0-8}, alquilo C_{0-8}-S(O_{n})-alquilo C_{1-8}-CO-NR^{5}-alquilo C_{0-8}, alquilo C_{0-8}-NR^{5}-CO-alquilo C_{0-8}-S-alquilo C_{0-8}, alquilo C_{0-8}-NR^{5}-CO-alquilo C_{1-8}-S(O_{n})-alquilo C_{0-8}, alquilo C_{0-8}-CO-NR^{5}-alquilo C_{2-8}-S-alquilo C_{0-8}, alquilo C_{0-8}-CO- NR^{5}-alquilo C_{2-8}-S(O_{n})-alquilo C_{0-8}, alquilo C_{0-8}-NR^{5}-alquilo C_{0-8}-CO_{2}-alquilo C_{0-8}, alquilo C_{0-8}-NR^{5}-alquilo C_{0-8}-CS-O-alquilo C_{0-8}, alquilo C_{0-8}-NR^{5}-alquilo C_{0-8}-CO-NR^{5}-alquilo C_{0-8}, alquilo C_{0-8}-NR^{5}-alquilo C_{0-8}-CS-NR^{5}-alquilo C_{0-8}, alquilo C_{0-8}-O-alquilo C_{0-8}-CO_{2}-alquilo C_{0-8}, alquilo C_{0-8}-O-alquilo C_{0-8}-CS-O-alquilo C_{0-8}, alquilo C_{0-8}-SiR^{7}R^{8}-alquilo C_{0-8}, alquilo C_{0-8}-SiR^{7}R^{8}- alquilo C_{0-8}-NR^{6}-CO- alquilo C_{0-8} y alquilo C_{0-8}-SiR^{7}R^{8}- alquilo C_{0-8}-CO-NR^{6}- alquilo C_{0-8}; en el que R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}- se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste de H y alquilo C_{1-6}; y en el que n = 1 ó 2; Z se selecciona del grupo que consiste de -NH-C(NR^{9}R^{10})=R^{11}, -NH-C(R^{9})=R^{11}, -C(NR^{9}R^{10})=R^{11} y piperidinilo; en el que R^{9}, R^{10} y R" se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste de H, alquilo C_{1-6}, arilalquilo C_{1-3} y arilo; o en el que dos de los sustituyentes R^{9}, R^{10} o R" forman un anillo cíclico que contiene (CH_{2})_{p}, en el que p = 2-5; R_{1}, es H y R^{2} se selecciona del grupo que consiste de -SO_{m}-aril-, -SO_{m}-alquilo C_{1-10}-, -SO_{m}-heteroaril-, en el que m = 1-2; R^{3} se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo C_{1-8}, arilo, alquil C_{1-8}arilo y heteroarilo como inhibidores de las integrinas RGD-dependientes para el tratamiento de trastornos trombóticos o restenóticos.
De acuerdo con ello, es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos que sean antagonistas de las integrinas. Es otro objeto proporcionar compuestos de isonipecotamida que sean antagonistas de las integrinas \alphav\beta3, \alphav\beta5, GPIIb/ IIIa, \alphav\beta3/ GPIIb/ IIIa dual o \alphav\beta3/ \alphav\beta5 dual. Es un objeto adicional proporcionar procedimientos para tratar una variedad de trastornos mediados por la integrina, que incluyen, pero que no se limitan a angina inestable, trastornos tromboembólicos, aterosclerosis, trombosis arterial y/o venosa, restenosis, artritis reumatoide, trastornos vaso-oclusivos, osteoporosis, angiogénesis tumoral, esclerosis múltiple, trastornos neurológicos, asma, lesión vascular, degeneración macular o complicaciones diabéticas entre las que se incluye la retinopatía diabética.
Resumen de la invención
La presente invención se dirige a compuestos que se representan mediante la siguiente Fórmula general (I):
2
en la que
M se selecciona del grupo que consiste de etileno (sustituido de forma opcional dentro de la cadena de carbonos con metilo y sustituido en el carbono terminal con un sustituyente seleccionado de A), propileno (sustituido de forma opcional dentro de la cadena de carbonos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de metilo, etenilo, ciclohexilideno [en el que un anillo de átomos de carbono forma el punto de enlace a la cadena de carbonos] y 4-Cl- fenilo, y sustituido en el carbono terminal con un sustituyente seleccionado de A), alileno (sustituido con un sustituyente seleccionado de A); piperidin-4-il, piperidin-4-ileno (sustituido con un sustituyente seleccionado de A); 1,4,5- dihidro-2-ciclopenten-1-ileno (sustituido con un sustituyente seleccionado de A); y 4-metilfenileno (sustituido en el metileno con un sustituyente seleccionado de A);
A está presente de forma opcional, y se selecciona del grupo que consiste de 1H-imidazol-1-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo, (sustituido de forma opcional con un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de alcoxi C_{1}-C_{4} carbonilo y arilalcoxi C_{1}-C_{4} carbonilo), piridin-2-ilo (sustituido de forma opcional con un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de alquil C_{1}-C_{4}, heteroarilo [sustituido de forma opcional con un alquilo C_{1}-C_{4}], halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, aminoalquilo C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4} aminoalquilo C_{1}-C_{4}, y dialquil C_{1}-C_{4} aminoalquilo C_{1}-C_{4}), pirimidin-2-ilo, 1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-il (sustituido de manera opcional con de uno a dos sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi y amino), piperidin-4-ilo, benzimidazol-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-ilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, (alquilo C_{1}-C_{6}) amino, (1H-imidazol-1-il) amino, (1H-imidazol-2-il) amino, (4,5-dihidro-1H- imidazol-2-il) amino (sustituido de manera opcional en el 4,5-dihidro-1H- imidazol-2-il con un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de alcoxi (C_{1}-C_{6}) carbonilo y arilalcoxi (C_{1}-C_{4}) carbonilo, (piridin-2-il) amino (sustituido de manera opcional en el piridin-2-il con un sustituyentes seleccionado del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{4}, heteroarilo [sustituido de forma opcional con un alquilo C_{1}-C_{4}], halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, aminoalquilo C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4} aminoalquilo C_{1}-C_{4}, y dialquil C_{1}-C_{4} aminoalquilo C_{1}-C_{4}), (pirimidin-2-il) amino, (1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il) amino (sustituido de manera opcional en el 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il con de uno a dos sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi y amino), (4,5,6,7-tetrahidro-1H-1,3-diazepin-2-il) amino, (tiazol-2-il) amino, (benzimidazol-2-il) amino, (3H- imidazo [4,5-b] piridin-2-il) amino, R^{3}HNC(=NH)NH-, R^{3}HNC(=O)NH-, (4,5,6,7-tetrahidro-1H-1,3-diazepin-2-il) aminoxi, (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il) aminoxi, y R^{3}HNC(=NH)NHO-,
con la condición de que si A es H_{2}NC(=NH)NH-, entonces, de forma dependiente, W no es hidrógeno cuando Q es -CH_{2}-;
L se selecciona del grupo que consiste de -C(=O)-, -OC(=O)- y -HNC(=O)-;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo C_{1}-C_{4};
R_{2} es hidrógeno;
R_{3} se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, aril, aril (alquilo C_{1}-C_{8}), e hidroxi;
Q se selecciona del grupo que consiste de -CH_{2}-, -CH(alquilo C_{1}-C_{8})-, -CH(aril)-, (en el que el arilo se sustituye de forma opcional con de uno a cinco sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -O-(alquilo C_{1}-C_{3})-O-, halógeno, hidroxi, y trihaloalquilo (C_{1}-C_{3}), -CH(heteroarilo)- (en el que el heteroarilo se sustituye de forma opcional con un sustituyente que se selecciona de halógeno y -CH(arilalquilo (C_{1}-C_{8})-;
W se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y N(R_{4})T;
r es 1;
R_{4} se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo C_{1}-C_{4};
T se selecciona del grupo que consiste de R_{5}C(=O)-, y R_{5}OC(=O)-;
R_{5} se selecciona del grupo que consiste de arilo y arilalquilo (C_{1}-C_{4})
R_{6} se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo y (R_{8})(R_{7})NC(=O)CH_{2}; y
R_{7} y R_{8} se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo y etilo
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
El compuesto de la Reivindicación 1, en el que
A está presente de forma opcional, y se selecciona del grupo que consiste de 1H-imidazol-1-ilo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo, piridin-2-ilo (sustituido de forma opcional con un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{4} y heteroarilo [sustituido de forma opcional con un alquilo C_{1}-C_{4}], piperidin-4-ilo, benzimidazol-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-ilo, 3H- imidazo [4,5-b] piridin-2-ilo, amino, (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il) amino (sustituido de manera opcional en el 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il alcoxi (C_{1}-C_{6}) carbonilo), (piridin-2-il) amino (sustituido de manera opcional en el piridin-2-il con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{4} y heteroarilo [sustituido de forma opcional con un alquilo C_{1}-C_{4}], (1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il) amino, (1,4,5,6-tetrahidro-5,5-dimetilpirimidin-2-il) amino, (tiazol-2-il) amino, (3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il) amino, R_{3}HNC(=NH)NH-, R_{3}HNC(=O)NH-, (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il) aminoxi, y R_{3}HNC(=NH)NHO-,
con la condición de que si A es H_{2}NC(=NH)NH-, entonces, de forma dependiente, W no es hidrógeno cuando Q es -CH_{2}-;
R_{1} es hidrógeno;
R_{3} se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, butilo, bencilo e hidroxi;
Q se selecciona del grupo que consiste de -CH_{2}-, -CH(metil)-, -CH(etil)-, -CH(fenil)- (en el que el fenilo se sustituye de forma opcional con de uno a cinco sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, bromo, cloro, fluor, yodo, hidroxi, y trifluorometilo), -CH(naftalen-1-il)-, -CH(naftalen-2-il)-, -CH[(3,4-dioximetilen) fenil]-, -CH[(3,4- dioxietilen) fenil]-, -CH[(3-bromo-5cloro-2-hidroxi) fenil], -CH(tien-3-il)-, -CH(quinolin-3-il)-, -CH(piridin-3-il)- (en el que el piridinilo se sustituye de forma opcional con cloro) y -CH(bencil)-;
R_{4} es hidrógeno;
T se selecciona de R_{5}C(=O)-;
R_{5} se selecciona de arilalquilo (C_{1}-C_{4})
R_{6} es hidrógeno; y
R_{7} y R_{8} son de forma independiente etilo;
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Es ilustrativa de la invención una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos descritos con anterioridad. Se ilustra la invención con una composición farmacéutica que se fabrica mezclando cualquiera de los compuestos descritos más arriba y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una ilustración de la invención es un procedimiento para fabricar una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos descritos más arriba con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Un ejemplo de la invención es un procedimiento para el tratamiento de trastornos mediados por la integrina en un paciente necesitado del mismo que comprenda administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos más arriba. Entre los ejemplos de trastornos mediados por la integrina se incluyen, pero no se limitan a, angina inestable, trastornos tromboembólicos, aterosclerosis, trombosis arterial y/o venosa, restenosis, artritis reumatoide, trastornos vaso-oclusivos, osteoporosis, angiogénesis tumoral, esclerosis múltiple, trastornos neurológicos, asma, lesión vascular, degeneración macular o complicaciones diabéticas, entre las que se incluye la retinopatía diabética.
Es un ejemplo adicional de la invención el procedimiento de tratamiento de trastornos mediados por la integrina, en el que la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto está comprendida entre aproximadamente 0,01 mg/kg/día y aproximadamente 300 mg/kg/día.
Queda también incluido en la invención el uso de un compuesto de Fórmula (I) para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno mediado por la integrina en un paciente necesitado del mismo.
Los compuestos de isonipecotamida de la presente invención son antagonistas de la integrina; de forma particular, los antagonistas de la integrina \alphav\beta3, \alphav\beta5, GPIIb/IIIa, \alphav\beta3/GPIIbIIIa dual y \alphav\beta3/ \alphav\beta5 dual. Los compuestos presentes son útiles en el tratamiento de trastornos trombóticos tales como restenosis, trombosis arterial y venosa, infarto de miocardio agudo, reoclusión que sigue a terapia trombótica y angioplastia, inflamación, angina inestable, aterosclerosis, angiogénesis y una variedad de trastornos vaso-oclusivos. Estos compuestos son también útiles como antitrombóticos, usados en unión de terapia fibrinolítica (por ejemplo, t-PA o estreptoquinasa). De forma adicional, los compuestos son útiles en el tratamiento y prevención de osteoporosis, artritis reumatoide, resorción del hueso, cáncer, degeneración macular, y complicaciones diabéticas entre las que se incluye la retinopatía diabética.
Descripción detallada de la invención
En relación con la anterior descripción genérica, se prefieren algunos compuestos de Fórmula (I)
Las formas de realización preferidas de la presente invención son aquellos compuestos en los que, de forma independiente,
M se selecciona del grupo constituido por etileno (sustituido de forma opcional dentro de la cadena de carbonos con metilo y sustituido en el carbono terminal con un sustituyente seleccionado de A), propileno (sustituido de forma opcional dentro de la cadena de carbonos con metilo, etenilo, ciclohexilideno (en la que un anillo de átomos de carbono forma el punto de unión con la cadena de carbono) o 4-Cl-fenil y sustituido en el carbono terminal con un sustituyente seleccionado de A), alileno (sustituido con un sustituyente seleccionado de A); piperidin-4-ileno (sustituido de forma opcional con un sustituyente seleccionado de A), 1,4,5-dihidro-2- ciclopenten-1-ileno (sustituido con un sustituyente seleccionado de A) o 4-metilén fenilo (sustituido en el metileno con un sustituyente seleccionado de A);
A está presente de forma opcional, y se selecciona de 1H-imidazol-1-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo, (sustituido de forma opcional con un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de alcoxi C_{1}-C_{4} carbonilo y arilalcoxi C_{1}-C_{4} carbonilo), piridin-2-ilo (sustituido de forma opcional con un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{4}, heteroarilo [sustituido de forma opcional con un alquilo C_{1}-C_{4}], halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, aminoalquilo C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4} aminoalquilo C_{1}-C_{4}, o dialquil C_{1}-C_{4} aminoalquilo C_{1}-C_{4}), pirimidin-2-ilo, 1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-il (sustituido de manera opcional con de uno a dos sustituyentes que se seleccionan de forma independiente de alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi y amino), piperidin-4-ilo, benzimidazol-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-ilo, 3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-ilo, amino, (alquil C_{1}-C_{6}) amino, (1H-imidazol-1-il) amino, (1H-imidazol-2-il) amino, (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il) amino (sustituido de manera opcional en el 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il con un sustituyente que se selecciona de alcoxi (C_{1}-C_{6}) carbonilo y arilalcoxi (C_{1}-C_{4}) carbonilo), (piridin-2-il) amino (sustituido de manera opcional en el piridin-2-il con un sustituyentes seleccionado de alquilo C_{1}-C_{4}, heteroarilo [sustituido de forma opcional con alquilo C_{1}-C_{4}], halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, aminoalquilo C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4} aminoalquilo C_{1}-C_{4}, y dialquil C_{1}-C_{4} aminoalquilo C_{1}-C_{4}), (pirimidin-2-il) amino, (1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il) amino (sustituido de manera opcional en el 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il con de uno a dos sustituyentes que se seleccionan de forma independiente de alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi y amino), (4,5,6,7-tetrahidro-1H-1,3-diazepin-2-il) amino, (tiazol-2-il) amino, (benzimidazol-2-il) amino, (3H- imidazo [4,5-b] piridin-2-il) amino, R^{3}HNC(=NH)NH-, R^{3}HNC(=O)NH-, (4,5,6,7-tetrahidro-1H-1,3-diazepin-2-il) aminoxi, (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il) aminoxi, o R^{3}HNC(=NH)NHO-,
De forma más preferible, A está presente de forma opcional, y se selecciona de 1H-imidazol-1-ilo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo, piridin-2-ilo (sustituido de forma opcional con un sustituyente que se selecciona de alquilo C_{1}-C_{4} o heteroarilo [sustituido de forma opcional con un alquilo C_{1}-C_{4}], piperidin-4-ilo, benzimidazol-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-ilo, 3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-ilo, amino, (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il) amino (sustituido de manera opcional en el 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il alcoxi (C_{1}-C_{6}) carbonilo), (piridin-2-il) amino (sustituido de manera opcional en el piridin-2-il con un sustituyente seleccionado de alquilo C_{1}-C_{4} y heteroarilo [sustituido de forma opcional con un alquilo C_{1}-C_{4}], (1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il) amino, (1,4,5,6-tetrahidro-5,5-dimetilpirimidin-2-il) amino, (tiazol-2-il) amino, (3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il) amino, R_{3}HNC(=NH)NH-, R_{3}HNC(=O)NH-, (4,5- dihidro-1H-imidazol-2-il) aminoxi, o R_{3}HNC(= NH)NHO-,
En la forma más preferible A está presente de forma opcional, y se selecciona de 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il, 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il, 3H- imidazo[4,5-b] piridin-2-il, amino, (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il) amino, (piridin-2-il) amino, (3-metilpiridin-2-il) amino, (tiazol-2-il) amino, (3H- imidazo [4,5-b] piridin-2-il) amino, NH_{2}C(=NH)NH-, R_{3}HNC(=O)NH-, (4,5- dihidro-1H-imidazol-2-il) aminoxi o NH_{2}C(=NH)NHO-,
con la condición de que si A es H_{2}NC(=NH)NH-, entonces, de forma dependiente, W no es hidrógeno cuando Q es -CH_{2}-;
L se selecciona de -C(=O)-, -OC(=O)- o -HNC(=O)-;
R_{1} se selecciona de hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
De forma más preferible, R_{1} es hidrógeno;
R_{2} es hidrógeno;
R_{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, arilalquilo (C_{1}-C_{8}) o hidroxi; de forma más preferible, R_{3} se selecciona de hidrógeno, butilo, bencilo o hidroxi;
Q se selecciona de -CH_{2}-, -CH(alquilo C_{1}-C_{8})-, -CH(aril)-, (en el que el arilo se sustituye de forma opcional con de uno a cinco sustituyentes que se seleccionan de forma independiente de alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -O-(alquilo C_{1}-C_{3})-O-, halógeno, hidroxi, y trihaloalquilo (C_{1}-C_{3}), -CH(heteroarilo)- (en el que el heteroarilo se sustituye de forma opcional con un sustituyente que se selecciona de halógeno y -CH(arilalquilo(C_{1}-C_{8}))-;
De forma más preferible, Q se selecciona de CH_{2}-, -CH(metil)-, -CH(etil)-, -CH(fenil)- (en el que el fenilo se sustituye de forma opcional con de uno a cinco sustituyentes que se seleccionan de forma independiente de metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, bromo, cloro, fluor, yodo, hidroxi, o trifluorometilo), -CH(naftalen-1-il)-, -CH(naftalen-2-il)-, -CH[(3,4-dioximetilen) fenil]-, -CH[(3,4-dioxietilen) fenil]-, -CH[(3-bromo-5-cloro-2-hidroxi) fenil]-,
-CH(tien-3-il)-, -CH(quinolin-3-il)-, -CH(piridin-3-il)- (en el que el piridinilo se sustituye de forma opcional con cloro) o -CH(bencil)-;
Lo más preferible, Q se selecciona de CH_{2}-, -CH(metil)-, -CH(fenil)- (en el que el fenilo se sustituye de forma opcional con de uno a cinco sustituyentes que se seleccionan de forma independiente de metilo, metoxi, bromo, cloro, fluor, hidroxi, o trifluorometilo), -CH(naftalen-1-il)-, -CH(naftalen-2-il)-, -CH[(3,4-dioximetilen) fenil]-, -CH[(3,4-dioxietilen) fenil]-, -CH[(3-bromo-5-cloro-2-hidroxi) fenil]-, -CH(tien-3-il)-, -CH(quinolin-3-il)-, -CH(piridin-3-il)- (en el que el piridinilo se sustituye de forma opcional con cloro) o -CH(bencil)-;
r es 1;
R_{4} se selecciona de hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; de forma más preferible, R_{4} es hidrógeno;
T se selecciona de R_{5}C(=O)- o R_{5}OC(=O)-; de forma más preferible, T se selecciona de R_{5}OC(=O)-;
R_{5} se selecciona de aril o arilalquilo C_{1}-C_{4}; de forma más preferible, R_{5} se selecciona de arilalquilo C_{1}-C_{4} ; lo más preferible, R_{5} es bencilo;
R_{6} se selecciona de hidrógeno, metilo o (R_{8})(R_{7})NC(=O)CH_{2}; de forma más preferible, R_{6} es hidrógeno;
R_{7} y R_{8} se seleccionan de forma independiente a partir de hidrógeno, metilo o etilo; y, de forma más preferible, R_{7} y R_{8} son de forma independiente etilo;
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Es un ejemplo de la invención un compuesto de Fórmula (I) seleccionado de:
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y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos particularmente preferidos de la Fórmula (I) se seleccionan de:
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y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Los nombres representativos del Chemical Abstracts Service (CAS) Index de la presente invención se derivaron usando el software de nomenclatura ACD/LABS SOFTWARE TM Index Name Pro, Version 4,0 proporcionado por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario, Canadá.
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Los compuestos de la presente invención pueden estar también presentes en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Sin embargo, pueden ser de utilidad otras sales para la preparación de los compuestos de acuerdo con esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables por lo general toman la forma en la que un nitrógeno básico, o nitrógenos, del compuesto del Fórmula (I) se protonan con un ácido inorgánico u orgánico. Los ácidos inorgánicos u orgánicos representativos incluyen, pero no se limitan a los ácidos clorhídrico, bromhídrico yodhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, succínico, maleico, fumárico, malico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, oxálico, pamoico, 2-naftalenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclohexanosulfamico, salicílico, sacarínico o trifluoroacético. De manera similar, las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen compuestos en los que un grupo de ácido carboxílico del compuesto de Fórmula (I) se combina con una base orgánica o inorgánica. Las bases inorgánicas u orgánicas representativas incluyen, pero no se limitan a litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio, zinc, benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilen diamina, meglumina (N-metil glucamina), trometamina (2-amino-2-(hidroximetilo)-1,3-propanodiol) o procaína (4-amino-[2-(dietilamino)etil éster del ácido benzoico).
Tal como se usa en el presente documento, a no ser que se indique otra cosa, alquilo y alcoxi cuando se usan en solitario incluyen cadenas lineales y ramificadas que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, o cualquier número comprendido en este intervalo. De manera similar, los grupos alquenilo y alquinilo incluyen alquenos y alquinos con cadenas lineales y ramificadas que tienen de 2 a 8 átomos de carbono, o cualquier número comprendido en este intervalo. Los términos alquileno, alquenileno y alquinileno hacen referencia a cadenas de alquilo, alquenilo y alquinilo, respectivamente, que pueden estar además sustituidas y que funcionan como grupos enlazantes. Los radicales alcoxilo son éteres de oxígeno que se forman a partir de las cadenas lineales o ramificadas de los grupos alquilo anteriormente descritas. Los grupos cicloalquilo contienen de 3 a 8 átomos en el anillo, de forma preferible de 5 a 8 átomos en el anillo, y, de forma más preferible, de 5 a 7 átomos en el anillo.
El término "heterociclilo" tal como se usa en el presente documento se refiere a un sistema de anillos monocíclicos o bicíclicos compuestos por de 3 a 10 (es preferible de 4 a 8), saturado, estable, sustituido de forma opcional, que consiste de átomos de carbono y entre uno a tres heteroátomos seleccionados de N, O ó S. El término "heterociclenilo" tal como se usa en el presente documento se refiere un sistema de anillos monocíclicos o bicíclicos compuestos por de 3 a 10 (es preferible de 4 a 8), insaturado, estable, sustituido de forma opcional, que consiste de átomos de carbono entre uno a tres heteroátomos seleccionados de N, O ó S. El grupo heterociclilo o heterociclenilo puede estar enlazado a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que de cómo resultado la creación de una estructura estable y, de acuerdo con ello, puede enlazarse de forma adicional, por ejemplo, a cadenas de alquilo o alcoxilo. Los términos heterociclileno y heterociclileno se refieren a grupos heterociclenilo y heterociclenileno, respectivamente, que se pueden sustituir aún más y que funcionan como grupos enlazantes; en los que uno o ambos anillos pueden estar sustituidos de forma opcional con de uno a cinco sustituyentes enlazados a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que de cómo resultado una estructura estable.
El término "arilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a grupos aromáticos sustituidos de forma opcional tales como fenilo y naftilo. El término arileno se refiere a grupos arilo que se pueden sustituir de manera adicional y que actúan como grupos enlazantes; en los que uno o ambos anillos pueden estar sustituidos de forma opcional con de uno a cinco sustituyentes enlazados a cualquier átomo de carbono que de cómo resultado una estructura estable.
El término "heteroarilo" tal como se usa en el presente documento representa un sistema de anillo aromático monocíclico estable de cinco o seis miembros, o un sistema de anillo heteroaromático benzofusionados de nueve o diez miembros y que consiste de átomos de carbono con de uno a tres heteroátomos seleccionados de N, O ó S. El grupo heteroarilo puede estar unido o sustituido de forma opcional a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que de cómo resultado una estructura estable.
El término "arilalquilo" significa un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo). De manera similar, el término "arilalcoxi" indica un grupo alcoxilo sustituido con un grupo arilo (por ejemplo, benciloxi).
El término "acilo" tal como se usa en el presente documento significa un radical orgánico que tiene de 2 a 6 átomos de carbono (cadena lineal o ramificada) que se deriva de un ácido orgánico por eliminación del grupo hidroxilo.
Cuando cualquiera de los términos "alquilo" o "arilo" o cualquiera de sus prefijos raíz aparecen en el nombre de un sustituyente (por ejemplo, aralquilo, alquilamino), debe interpretarse como que incluye las limitaciones anteriormente proporcionadas para "alquilo" y "arilo". Cuando están presentes, los números designados de átomos de carbono (por ejemplo, C_{1}-C_{8}) hacen referencia de forma independiente al número de átomos de carbono en una fracción, o a la porción alquilo de un sustituyente más grande en el que alquilo aparece como su prefijo raíz.
Cualquiera de los grupos sustituyentes anteriores cicloalquilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilo y heteroarilo y sus correspondientes grupos enlazantes heterociclileno, heterociclenileno, arileno y heteroarileno, como sistema de anillos monocíclico o bicíclico puede anclarse a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que de cómo resultado la creación de una estructura de anillo estable; en la que el sistema de anillos monocíclicos anclados consiste de 6 a 8 miembros y el sistema de anillos bicíclicos anclados consiste de 10 a 12 miembros.
Se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en una localización particular en una molécula sea independiente de sus definiciones en cualquier otra parte de la molécula. Se entiende que los sustituyentes y las rutas de sustitución de los compuestos de esta invención se pueden seleccionar por alguien normalmente versado en la técnica para proporcionar compuestos que sean químicamente estables y que se puedan sintetizar de forma sencilla según técnicas conocidas, así como mediante el resto de los procedimientos que se establecen en el presente documento.
Según la nomenclatura normalizada que se usa en toda esta descripción, la parte terminal de la cadena secundaria designada se describe en primer lugar, seguido por la funcionalidad adyacente en la dirección del punto de unión. Así, por ejemplo, un sustituyente "fenilalquilo C_{1}-C_{6} amidoalquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo de fórmula:
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La presente invención incluye en su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general, estos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que se puedan convertir de forma sencilla en vivo en el compuesto requerido. Entre los ejemplos de profármacos se incluyen, pero no se limitan a, diferentes ésteres, hidroxiamidinas y hidroxiguanidinas de los compuestos de la presente invención. De esta forma, en los procedimientos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" puede abarcar el tratamiento de diferentes trastornos descritos con los compuestos descritos de forma específica, o con un compuesto que no se describa de forma específica, pero que se convierta en el compuesto especificado en vivo después de la administración al paciente. Los procedimientos convencionales de selección y preparación de profármacos derivados adecuados se describen en, por ejemplo, "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Cuando los compuestos de acuerdo con esta invención tengan al menos un centro quiral, de acuerdo con ello pueden existir en forma de enantiómeros. Cuando los compuestos posean dos o más centros quirales, pueden existir además como diastereoisómeros. Debe entenderse que todos estos isómeros y mezclas de los mismos queden comprendidos en el alcance de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como polimorfos, y se pretende que estos queden incluidos en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes, y se pretende que dichos solvatos queden comprendidos en el alcance de la presente invención.
El término "sujeto" tal como se usa en el presente documento, se refiere a un animal, de forma preferible un mamífero, lo más preferible un ser humano, que va a ser objeto de tratamiento, observación o experimentación.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" tal como se usa en el presente documento, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que despierta una respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano, que desea un investigador, veterinario, médico u otro clínico, que incluye aliviar los síntomas de la enfermedad o trastorno que está siendo tratado.
El término "resorción del hueso," tal como se usa en el presente documento, se refiere al proceso por el que los osteoclastos degradan el hueso.
La presente invención proporciona compuestos de isonipecotamida que son útiles como antagonistas de la integrina \alphav\beta3, \alphav\beta5 y GPIIb/ IIIa. Los compuestos de Fórmula (I) que se prefieren de forma particular como antagonistas de la integrina \alphav\beta3 se seleccionan de los compuestos 1, 2, 3, 5, 6, 12, 14, 16, 18, 21, 24, 25, 28, 29, 31, 33, 34, 39, 40, 44, 47, 49, 54, 55, 58 ó 60. Los compuestos de Fórmula (I) que se prefieren de forma particular como antagonistas de la integrina GPIIb/ IIIa se seleccionan de los compuestos 1, 2, 5, 11, 12, 14, 16, 17, 18, 19, 39, 47, 49, 50, 53, 54, 55 ó 56, Los compuestos de Fórmula (I) que se prefieren de forma particular como antagonistas de la integrina \alphav\beta5 se seleccionan de los compuestos 1, 2, 16, 45, 58 ó 60. Los compuestos de Fórmula (I) que se prefieren de forma particular como antagonistas de la integrina \alphaa\beta3/ GPIIb/ IIIa dual se seleccionan de los compuestos 2, 5, 12, 14, 16, 18, 39, 47, 49, 54 ó 55, Los compuestos de Fórmula (I) que se prefieren de forma particular como antagonistas de la integrina \alphav\beta3/ \alphav\beta5 dual se seleccionan de los compuestos 1, 2, 16, 58 o 60.
Los compuestos de Fórmula (I) que se prefieren de forma más particular como antagonistas de la integrina \alphav\beta3 se seleccionan de los compuestos 1, 2, 6, 28, 39 o 47, Los compuestos de Fórmula (I) que se prefieren de forma más particular como antagonistas de la integrina GPIIb/ IIIa se seleccionan de los compuestos 2, 11, 14, 17, 50 ó 53, Los compuestos de Fórmula (I) que se prefieren de forma más particular como antagonistas de la integrina \alphav\beta5 se seleccionan de los compuestos 1, 2 ó 16, Los compuestos de Fórmula (I) que se prefieren de forma más particular como antagonistas de la integrina as \alphav\beta3/ GPIIb/ IIIa dual son el compuesto 2, Los compuestos de Fórmula (I) que se prefieren de forma particular como antagonistas de la integrina \alphav\beta3/ \alphav\beta5 dual se seleccionan de los compuestos 1 ó 2,
Los compuestos de Fórmula (I) inhiben el enlace de proteínas adhesivas tales como fibrinógeno, vitronectina, y osteopontina a los receptores de la clase de la integrina. Tal como se demuestra mediante los estudios biológicos descritos más adelante en el presente documento, los compuestos bloquean en enlace de la vitronectina a \alphav\beta3 aislado (IC_{50} de aproximadamente. 1-300 nM), e inhiben igualmente el enlace del fibrinógeno a GPIIb/ IIIa aislado. Puesto que los compuestos de esta invención inhiben la adhesión célula- célula o célula- matriz mediada por la integrina, pueden ser útiles frente a restenosis, trombosis, inflamación, aterosclerosis, artritis, angiogénesis, osteoporosis, resorción del hueso, metástasis de células tumorales, crecimiento tumoral, degeneración macular, retinopatía diabética, enfermedades de pulmón / resistencia de las vías aéreas, etc. (D. Cox, Drug News & Perspectives 1995, 8, 197).
Los compuestos de Fórmula (I) son también útiles como antitrombóticos en combinación con terapia fibrinolítica (por ejemplo, t-PA o estreptoquinasa). De forma adicional, los compuestos de Fórmula (I) son útiles en combinación con uno o más agentes útiles para la prevención y tratamiento de la osteoporosis y artritis. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden administrarse de forma efectiva en combinación con otros agentes usados en el tratamiento de la osteoporosis tales como la inhibición de la resorción del hueso mediante bisfosfonato; de forma preferible, el inhibidor de la resorción del hueso de bisfosfonato es alendronato, comercializado como FOSAMAX®. Las combinaciones preferidas son tratamientos simultáneos o alternantes de un antagonista de la integrina de la presente invención y alendronato.
De acuerdo con los procedimientos de la presente invención, los componentes individuales de la combinación se pueden administrar de forma separada en distintos momentos durante el transcurso de la terapia, o de forma paralela en formas de combinación divididas o únicas. Por tanto, debe entenderse que la presente invención abarca ambos regímenes de tratamiento simultáneo o alternante, y el término "administrar" debe entenderse de acuerdo con ello.
Tal como se usa en el presente documento, se pretende que el término "composición" abarque un producto que comprenda los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier otro producto que de cómo resultado, de forma directa o indirecta, de las combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
La utilidad de los compuestos para tratar trastornos mediados por la integrina se puede determinar de acuerdo con los procedimientos del presente documento. La presente invención proporciona por tanto un procedimiento para el tratamiento de trastornos mediados por la integrina en un paciente necesitado del mismo que comprende administrar cualquiera de los compuestos que se definan en el presente documento para tratar trastornos trombóticos, osteoporosis, cáncer, y complicaciones diabéticas. El compuesto se puede administrar a un paciente mediante cualquier ruta convencional, que incluye, pero que no se limita a intravenosa, oral, subcutánea, intramuscular, intradermal y parenteral.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención asociados con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se premezclan íntimamente uno o más compuestos de Fórmula (I), o sal del mismo, de la invención como el ingrediente activo, con un vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas convencionales de composición farmacéutica, en el que el vehículo puede tener diferentes formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral tal como intramuscular. Para preparar las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales. Así, para preparaciones líquidas orales, tales como por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, colorantes y similares; para preparaciones sólidas orales tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, caplets, cápsulas de gelatina y comprimidos, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes granuladores, lubricantes, ligantes, agentes desintegrantes y similares. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos se pueden recubrir de azúcar o con un recubrimiento entérico mediante técnicas convencionales. Para parenterales, el vehículo normalmente comprenderá agua estéril, entre otros ingredientes, por ejemplo, que se añaden con el objetivo de ayudar a la solubilidad o para conservación. también se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos adecuados, agentes suspensores y similar. Las composiciones farmacéuticas en el presente documento contendrán, por dosificación unitaria, por ejemplo, píldora, cápsula, polvo, inyección, cucharadita y similar, una cantidad del ingrediente activo necesario para liberar una dosis efectiva como la que se ha descrito anteriormente. Las composiciones farmacéuticas en el presente documento contendrán, por unidad de dosificación unitaria, por ejemplo píldora, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita y similar, de 0,01 mg/kg a 100 mg/kg (de forma preferible, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg) y se puede proporcionar una dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día (de forma preferible, de aproximadamente 1 mg/kg/ día a aproximadamente 50 mg/kg/día). Las dosificaciones, sin embargo, pueden variar dependiendo de las necesidades de los pacientes, la gravedad del trastorno que está siendo tratada, y el compuesto que se está empleando. Se puede emplear el uso tanto de la administración diaria como la dosificación post-periódica.
De forma preferible, estas composiciones están formas de dosificación unitaria tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones parenterales estériles o suspensiones, aerosoles medidos o sprays líquidos, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para administración oral parenteral, intranasal, sublingual o rectal o para administración mediante inhalación o insuflación. De forma alternativa, la composición puede estar presentada en una forma adecuada para la administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como una sal de decanoato, que se puede adaptar para proporcionar una preparación de depósito para inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo ingredientes de empastillado convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición de preformulación sólida que contenga una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se dice que esta composición de preformulación es homogénea, significa que el ingrediente activo se dispersa completamente en toda la composición, de forma que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación igualmente efectivas tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Estas preformulación de la composición sólida se subdivide a continuación en formas de dosificación unitaria del tipo descrito más arriba que contienen de 0,1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Los comprimidos o píldoras de la nueva composición se pueden recubrir o componer de otra forma para proporcionar una forma de dosificación que pueda disfrutar de la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, la pastilla o píldora puede comprender un componente de dosificación interna y otro de dosificación externa, este último puede estar en forma de un recubrimiento sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirva para resistir la desintegración en el estómago y permita que el componente interno pase intacto al duodeno, o se retarde su liberación. Se pueden usar diferentes materiales para este tipo de capas o recubrimientos entéricos, dichos materiales incluyen varios ácidos poliméricos con materiales tales como shellac, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que las nuevas composiciones de la presente invención pueden incorporarse para administración por vía oral o inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes saborizados de forma adecuada, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles, tales como aceite de semillas de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Entre los agentes dispersantes o suspensores adecuados para las suspensiones acuosas se incluyen gomas sintéticas y naturales, tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetil celulosa de sodio, metil celulosa, polivinil pirrolidona o gelatina.
Cuando los procedimientos de preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales, tales como cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica, o se pueden preparar los enantiómeros individuales, tanto mediante síntesis enantioespecífica o por resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus componentes enantiómeros mediante técnicas estándar, tales como la formación de pares diastereoisoméricos mediante formación de sales con un ácido ópticamente activo, tal como el ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o el ácido (+)-di-p-toluoil-l-tartárico, seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos se pueden resolver también mediante la formación de ésteres o amidas diasteroméricos, seguido de separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral. De forma alternativa, los compuestos se pueden resolver usando una columna de HPLC quiral.
Durante cualquiera de los procedimientos de preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas implicadas. Esto se puede conseguir mediante grupos protectores convencionales, como los que se describen en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y en T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis; Third Edición, John Wiley & Sons, 1999, Los grupos protectores puede eliminarse en una etapa posterior conveniente usando procedimientos conocidos en la técnica.
El procedimiento de tratamiento de trastornos mediados por la integrina que se describe en la presente invención se puede también llevar a cabo usando una composición farmacéutica que comprenda cualquiera de los compuestos que se definan en el presente documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 0,01 mg y 100 mg, de forma preferible aproximadamente 5 a 50 mg, del compuesto, y puede constituirse de cualquier forma que sea adecuada al modo de administración seleccionado. Entre los vehículos se incluyen vehículos farmacéuticos necesarios e inertes, que incluyen, pero que no se limitan a ligantes, agentes suspensores, lubricantes, aromatizantes, endulzantes, conservantes, colorantes y recubrimiento. Las composiciones adecuadas para administración oral pueden incluir formas sólidas, tales como píldoras, comprimidos, caplets, cápsulas (cada una incluye formulaciones de liberación inmediata, liberación retardada y liberación continua), gránulos, y polvos, y formas líquidas tales como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones. Las formas útiles para administración parenteral incluyen soluciones estériles, emulsiones y suspensiones.
De manera ventajosa, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una única dosis diaria, o la dosificación diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma intranasal vía uso tópico con vehículos intranasales adecuados, o mediante parches cutáneos trasndermales, bien conocidos de aquellos normalmente expertos en la técnica. Para administrarse en forma de un sistema de liberación transdermal, la administración de la dosificación será, por supuesto, continua en lugar de intermitente durante todo el periodo de dosificación.
Por ejemplo, para la administración oral en forma de pastilla o cápsula, el componente activo del fármaco puede combinarse un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable oral, no tóxico tales como etanol, glicerol, agua y similares. Más aún, cuando se desea o es necesario, también se pueden incorporar a la mezcla ligantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes adecuados. Entre los ligantes adecuados se incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Entre los desintegrantes se incluye, sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.
El líquido se forma en agentes suspensores o dispersantes aromatizados de forma adecuada, tales como gomas sintéticas y naturales, por ejemplo, tragacanto, acacia, metil celulosa y similares. Para administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles. Se emplean preparaciones isotónicas que por lo general contienen conservantes adecuados cuando se desea la administración intravenosa.
El compuesto de la presente invención también se puede administrar en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como vesículas pequeñas unilamelares, vesículas grandes unilamelares, y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearil amina o fosfatidil colina.
Los compuestos de la presente invención también pueden liberarse mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos de la presente invención se pueden acoplar también con polímeros solubles como vehículos fármaco diana. Dichos polímeros pueden incluir polivinil pirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropil metacrilamida fenol, polihidroxi-etil aspartamida fenol, o polietilo eneoxidepolilisina sustituida con residuos de palmitoílo. Además, los compuestos de la presente invención se pueden acoplar a un tipo de polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros en bloque entrecruzados o anfipáticos de hidrogeles.
Los compuestos de esta invención pueden administrarse en cualquiera de len forma de anteriores composiciones, y de acuerdo con los regímenes de dosificación establecidos en la técnica cuando se necesite el tratamiento de trastornos trombóticas.
La dosificación diaria de los productos puede variarse en un amplio intervalo de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 21.000 mg puro por ser humano adulto por día. Para administración oral, los compuestos se proporcionan son de forma preferible en forma de comprimidos que contienen, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático del paciente en tratamiento. Se suministra normalmente una cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco con un nivel de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal por día. De forma preferible, el intervalo es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día; y de forma más preferible, el intervalo es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces por día.
Las dosis óptimas a administrar se pueden determinar fácilmente por aquellos expertos en la técnica, y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la fortaleza de la preparación, el modo de administración, y el avance en el estado de el trastorno. Además los factores asociados con el paciente concreto que se está tratando, entre las que se incluyen edad del paciente, peso, dieta y periodo de administración, darán como resultado la necesidad de ajustar las dosificaciones.
Las abreviaturas que se usan en esta especificación, de forma particular en los Esquemas y Ejemplos, son como sigue:
Aq.
= {}\hskip03mm acuoso
Bn o Bzl
= {}\hskip03mm bencilo
Boc
= {}\hskip03mm tert-butoxicarbonilo
Boc_{2}O
= {}\hskip03mm dicarbonato de di-tert-butilo
BSA
= {}\hskip03mm Albúmina de suero bovino
n-Bu
= {}\hskip03mm n-butilo
Cbz
= {}\hskip03mm benciloxicarbonilo
CP o Cpd
= {}\hskip03mm Compuesto
DCM
= {}\hskip03mm diclorometano
DIC
= {}\hskip03mm Diisopropil carbodiimida
DIPEA
= {}\hskip03mm Diisopropil etilamina
DMAP
= {}\hskip03mm 4-dimetilaminopiridina
DMF
= {}\hskip03mm N, N- dimetil formamida
DMSO
= {}\hskip03mm Dimetil sulfoxido
EDC
= {}\hskip03mm etil dimetil aminopropilcarbodiimida
EDTA
= {}\hskip03mm ácido etilén diamino tetraacético
ES
= {}\hskip03mm electrospray
Et
= {}\hskip03mm etilo
Et_{2}O
= {}\hskip03mm dietilo
EtOH
= {}\hskip03mm etanol
^{1}H RMN
= {}\hskip03mm Espectro de resonancia magnética nuclear de protón
HBTU
= {}\hskip03mm hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
HEPES
= {}\hskip03mm ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazina-etanosulfónico
HOBT
= {}\hskip03mm hidroxibenzotriazol
HBTU
= {}\hskip03mm hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronio
IPA
= {}\hskip03mm 2-propanol
Me
= {}\hskip03mm metilo
MeOH
= {}\hskip03mm metanol
MH^{+}
= {}\hskip03mm ion molecular observado
MPK
= {}\hskip03mm miligramos por kilogramo
MS
= {}\hskip03mm Espectro de masa
NMM
= {}\hskip03mm N-metilmorfolina
NT
= {}\hskip03mm No ensayado
Ph
= {}\hskip03mm fenilo
PPT
= {}\hskip03mm precipitado
Pir.
= {}\hskip03mm piridina
RP-HPLC
= {}\hskip03mm Cromatografía líquida preparativa de alta presión en fase reversa
RT
= {}\hskip03mm Temperatura ambiente
Sch
= {}\hskip03mm Esquema
TEA
= {}\hskip03mm Trietil amina
THF
= {}\hskip03mm tetrahidrofurano
TFA
= {}\hskip03mm ácido trifluoroacético
TMS
= {}\hskip03mm trimetil silano
Z
= {}\hskip03mm benciloxicarbonilo
Procedimientos Sintéticos Generales
A pesar de que los siguientes Esquemas representan rutas sintéticas para compuestos de Fórmula (I) específicos, se pretende que representen también rutas sintéticas generales para otros compuestos de la presente invención para aquellos expertos den la técnica. Por vía de ejemplos, la ruta sintética que se muestra en el Esquema AA usado para preparar el Compuesto 1 es ilustrativa también de un procedimiento general para la preparación de otros compuestos presentes para los que se usen otros materiales de partida y reactivos y solventes apropiados. La mayor parte de las reacciones, a no ser que se indique otra cosa, se llevaron a cabo a temperatura ambiente.
Esquema AA
Los compuestos de la invención en los que A sea (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il) amino y sus homólogos se pueden preparar tal como se muestra más adelante. El derivado de \beta-Aminoácido AA5 se preparó según se detalla en la Solicitud Internacional WO 97/41102 y según lo publicado (J. Rico, J. Org. Chem. 1993, 58, 7948). Dichos derivados de \beta-aminoácido también se pueden preparar mediante los procedimientos que se describen en el Documento WO 97/08145 y en la Patente de los Estados Unidos 6.100.423, El reactivo AA3 se compró a Maybridge Chemical Company.
Para la preparación de los compuestos que se ejemplifican mediante el Compuesto 1 objetivo final, la amina secundaria AA1 se acopló con el ácido 4-N-Boc-amino butírico en presencia, y el grupo Boc se eliminó con posterioridad con ácido trifluoroacético para dar la amina primaria AA2 en forma de la sal de TFA. Esta sal se aciló con el reactivo AA3, el producto de 2-aminoimidazolina se protegió con dicarbonato de di-tert-butilo, y éster de metilo se saponificó con hidróxido de litio para dar el AA4, El AA4 intermedio se acopló con el éster de amino AA5 en presencia de HBTU, y el producto entonces se desprotegió con ácido clorhídrico acuoso para dar el Compuesto 1 objetivo. De manera similar, el grupo Boc del producto de acoplamiento entre AA4 y AA5 se puede eliminar con una mezcla de ácido trifluoroacético en diclorometano (1:1) y la fracción éster se saponificó con posterioridad con LiOH acuoso en tetrahidrofurano para dar la sal de litio del Compuesto 1, Si se desea el derivado de éster entonces se elimina la etapa de saponificación.
Para la preparación del derivado del ácido \alpha-diaminoalcanoico de los compuestos de Fórmula (I), tales como los que se ejemplifican mediante el compuesto 11, la amina secundaria AA1 se hizo reaccionar con ácido (N-t-butiloxicarbonil) isonipecótico (adquirido de BaChem) en lugar del ácido 4-N-Boc-aminobutírico, y el producto se avanzó para sustituir AA2 en el Esquema AA, en el que se usó AB2 para sustituir AA5 para producir el Compuesto objetivo 11.
De manera similar, para la preparación de los compuestos de Fórmula (I), tales como los que se ejemplifican mediante el Compuesto 16, se hizo reaccionar la amina secundaria AA1 con ácido N-Boc-(3-amino-2-metilo) propiónico comercialmente disponible en lugar de con ácido 4-N-Boc-aminobutírico y se avanzó para sustituir el AA2 en el Esquema AA, en el que se usó AB2 para sustituir el AA5 para producir el Compuesto objetivo 16,
Para la preparación de los compuestos de Fórmula (I) que se ejemplifican mediante el Compuesto 53, se hizo reaccionar la amina secundaria AA1 con el ácido N-Boc-(4-aminometilo) benzoico comercialmente disponible en lugar del ácido 4-N-Boc-aminobutírico y se avanzó para sustituir el AA2 en el Esquema AA para producir el Compuesto objetivo 53.
Para la preparación de los compuestos de Fórmula (I), tales como los que se ejemplifican mediante el Compuesto 14 y Compuesto 17, se hizo reaccionar la amina secundaria AA1 con ácido (-)-(1R,4S)-N-Boc-1-aminociclopent-2-eno-4-carboxílico (para el Compuesto 14) o ácido (+)-(1S,4R)-N-Boc-1-aminociclopent-2-eno-4-carboxílico (para el Compuesto 17), comercialmente disponibles, en lugar del ácido 4-N-Boc-aminobutírico. El producto resultante sustituyó a AA2 en el Esquema AA, y se avanzó, con AB2 sustituyendo a AA5, para producir el Compuesto 14 y el Compuesto 17, respectivamente.
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(Esquema pasa a página siguiente)
37
Esquema AB
Los derivados de ácido \alpha-diaminoalcanoico de Fórmula (I), tales como el Compuesto 2, se pueden preparar a partir de intermedios éster, tales como la base libre de AB2 (N-\alpha-(benciloxicarbonil)-L-2,3-diaminopropionato de metilo), para sustituir el AA5 en el Esquema AA. En este ejemplo, el ácido AB1 protegido con Cbz (adquirido de BaChem) se disolvió en metanol y se trató con HCl 4N en 1,4-dioxano en presencia de 1,2-dimetoxipropano para dar el éster de amino intermedio AB2. Usando el procedimiento que se describe en el Esquema AA, se usó la base libre de AB2 para sustituir el AA5 para producir el Compuesto 2.
38
Esquema AC
Los compuestos de Fórmula (I) en los que A es heteroarilo, heterociclilo, (heteroaril) amino o (heterociclilo) amino, tales como el Compuesto 6, se pueden preparar haciendo reaccionar el material de partida de heteroarilo, heterociclilo, (heteroaril) amino o (heterociclilo) amino con el haluro de alquilo apropiado. Por ejemplo, el compuesto AC1 se aciló con cloruro de 4-bromobutirilo. El producto resultante de bromuro de alquilo se hizo reaccionar con (piridin-2-il)amino a reflujo para proporcionar el AC2, El éster AC2 se saponificó con hidróxido de litio y se avanzó para sustituir a AA4 en el Esquema AA para dar el Compuesto 6, Otros compuestos de Fórmula (I), tales como los Compuestos 30, 41 y 62, se pueden preparar usando Esquema AC variando el material de partida de usado.
39
Otro procedimiento usado para preparar compuestos de heterociclilo, tales como benzimidazol-2-il, es la N-acilación de los materiales de partida usando metodología análoga a la que se muestra en el Esquema AA. Por ejemplo, la N-acilación de AC3 con AD2 seguida de saponificación y desprotección por eliminación del grupo Boc dio como resultado los Compuestos 8, 13 y 15.
40
Algunos otros compuestos de (heterociclil)amino se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de 2-fluoroheterociclilo con el aminoalcanoato apropiado (por ejemplo, AA2) tal como se informa por C. Senanayake en Tetrahedron Lett. 1999, 40, 6875, Para los compuestos en los que A es (tetrahidro-pirimidin-2-il) amino o (pirimidin-2-il) amino, se puede hacer reaccionar 2-bromopirimidina con el aminoalcanoato apropiado (por ejemplo, AA2) tal como se informa por G. Hartman en el Documento WO 95/32710. Para los compuestos en los que A es 1H-imidazo[4,5b]piridin-2-il, se puede hacer reaccionar un ácido alquilo dicarboxílico apropiado (por ejemplo, ácido succínico) con 2,3-diaminopiridina tal como se informa por R. Keenan en Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 3171.
Esquema AD
El Esquema AD proporciona un procedimiento alternativo para la síntesis de derivados de ácido \alpha-diaminoalcanoico de Fórmula (I), tales como el Compuesto 2, cambiando el orden de las etapas de acoplamiento que se representan en el Esquema AA. Por ejemplo, se preparó el intermedio de isonipecotamida AD2 usado para sintetizar además otros derivados de ácido \alpha-diaminoalcanoico de los compuestos de la invención mediante el acoplamiento de AD1 (adquirido de Advanced Chemtech) y AB2 mediado por HBTU.
41
Se preparó el ácido AD3 (como se describe en J. V. Greenhill, Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1985, (8), 1255-1264) y se hizo reaccionar con dicarbonato de di-tert-butilo en presencia de NaOH. El intermedio de sal de sodio se acopló con AD2 usando HBTU para dar el AD4, La desprotección de AD4 con 4 M HCl (aq.) dio como resultado el 
\hbox{Compuesto 2.}
42
Esquema AE
Los compuestos de Fórmula (I) en los que A incluye una fracción aminoxi se pueden preparar mediante los procedimientos que se presentan a continuación. El intermedio de aminoxi protegido con Boc AE5 (usado para preparar el Compuesto 58) y el intermedio de aminoxi AE8 (usado para preparar los Compuestos 60 y 61) se sintetizaron de acuerdo con los procedimientos que se describen por C. Gilon, et al. en Tetrahedron 1967, 23, 441-4447 y B. J. Ludwig en J. Med. Chem. 1970, 13, 60-63, Se hicieron reaccionar \beta-propriolactona AE1 y N-hidroxisuccinimida AE2 comercialmente disponible para dar el correspondiente oxiéster de amino, que se hidrolizó en una mezcla a reflujo de HCl (aq.) 6 M y ácido acético glacial. La sal de HCl resultante se convirtió en la base libre AE3 por tratamiento con NaOMe en 2-propanol. La guanilación de AE3 con AE4 comercialmente disponible seguido por la reacción con dicarbonato de di-tert-butilo proporcionó el intermedio de oxiguanidina AE5 protegido. Para producir el Compuesto objetivo 53, se hizo reaccionar la amina secundaria AA1 del Esquema AA con el intermedio de oxiguanidina AE5 en lugar del ácido 4-N-Boc-aminobutírico y se avanzó como con AA2.
43
De manera similar, la protección de AE6 con Boc (adquirido de Aldrich) produjo AE7, seguido por la reacción de AE7 con AE3 para dar el intermedio de (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il) aminoxi protegido AE8. Para producir los Compuestos objetivo 60 y 61, la amina secundaria AA1 del Esquema AA se hizo reaccionar con el intermedio de (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il) aminoxi protegido AE8 en lugar del ácido 4-N-Boc-aminobutírico y se avanzó como para AA2.
44 
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Esquema AF
Los compuestos de Fórmula (I) en los que A incluye una fracción urea tales como el Compuesto 59, se pueden preparar como se describe más adelante. Acoplamiento mediado por HBTU de materiales de partida AF1 y AF2 comercialmente disponibles y posterior saponificación del éster intermedio proporcionó AF3, que se acopló con AB2 para dar AF4, La desprotección de AF4 con TFA/DCM seguido por la reacción con isocianato de fenilo e hidrólisis del éster resultante con HCl (aq.) 4 M dio como resultado el Compuesto 59.
45
Esquema AG
Los compuestos de Fórmula (I) en los que A es (heterociclil)amino se pueden preparar haciendo reaccionar algunos metiltio derivados activados con la amina apropiada. Por ejemplo, el Compuesto 57 se puede preparar haciendo reaccionar AG1 (adquirido de Aldrich) con la amina AF4, seguido por la hidrólisis ácida del éster resultante.
46
De manera similar, la tiourea AG2, preparada como se describe en el Documento WO/0034255, se activa con yoduro de metilo seguido por la reacción con AG3 que se describe en el Documento WO/9708145, para proporcionar AG4.
47
Esquema AH
Los compuestos de Fórmula (I) en los que L es -OC(=O)- ó -HNC(=O)- se pueden preparar tal como se describe más adelante. El aminoalcohol protegido AH1 se puede convertir en el correspondiente intermedio de carbonato de p- nitrofenilo por reacción con AH2, La reacción del producto intermedio del carbonato de p-nitrofenilo con AF1, seguido por la eliminación del grupo Boc proporcionó un intermedio de amina. El intermedio de amina se hizo reaccionar a continuación con el reactivo AA3 para dar el correspondiente intermedio de (imidazolin-2-il) amino. La protección con Boc del intermedio de (imidazolin-2-il) amino seguido por saponificación dio como resultado el AH3, que se usó para sustituir el intermedio AA4 en Esquema AA para producir los Compuestos 28, 29, 31, 35, 39 y 40.
48
De manera similar, el AD2 se convirtió en AH4 por reacción con AH2 para producir AH4, La reacción de AH4 con AH5 y la saponificación proporcionó el Compuesto 10.
49
Esquema AI
Los compuestos de Fórmula (I) en los que A es amino o R_{3}H_{2}N- se pueden preparar por acoplamiento de AA1 con el aminoácido apropiado protegido con Boc, tales como Al1, seguido por saponificación para dar Al2 como un intermedio. El intermedio Al2 se acopló con AB2, entonces se trató con acuoso HCl dar el Compuesto 50. De manera similar, se preparó el Compuesto 56 sustituyendo el ácido 4-N-Boc-aminobutírico por Al1.
50
Procedimientos sintéticos específicos
Los siguientes Ejemplos se proporcionan para ayudar en la comprensión de la invención, y no se pretende, ni se establecen, para limitar de forma alguna la invención que se establece en las reivindicaciones que siguen a continuación.
Los aminoácidos protegidos se adquirieron de Bachem Bioscience Inc. El ácido N-\alpha-Cbz-L-2,3-diaminopropiónico se adquirió de Fluka. Los aldehídos aromáticos se adquirieron de Aldrich Chemical Company, así como otros productos químicos. El espectro de ^{1}H RMN de campo alto se registró en un espectrómetro Bruker AC-360 a 360 MHz, y las constantes de acoplamiento se proporcionan en hercios. Los puntos de fusión se determinaron en un equipo de punto de fusión Mel-Temp II y no están corregidos. Los microanálisis se llevaron a cabo en los Robertson Microlit Laboratories, Inc., Madison, New Jersey, y se expresan como porcentaje en peso de cada elemento sobre el peso molecular total En los casos en los que el producto se obtiene en forma de sal, la base libre se obtiene mediante procedimientos conocidos de aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, mediante purificación mediante intercambio iónico básico. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) para los átomos de hidrógeno se realizaron en el solvente indicado con tetrametilsilano (TMS) como patrón interno en un espectrómetro Bruker AM-360 (360 MHz). Los valores se expresan en partes por millón campo abajo a partir del TMS. Los espectros de masa se determinaron en un analizador de masas por cuadripolo simple tipo Micromass Platform LC, equipado con una fuente de ionización por electrospray acoplada a un Hewlett Packard 1050 HPLC y con una válvula desviadora Jones Chromatography en el modo de inyección continuo. Se usó el modo positivo de electrospray eluyendo con acetonitrilo/ agua/ acético ácido (50:50:1) fluyendo a 0,3 ml/min con una temperatura de rociado de 120ºC y un ajuste de entrada del cono de desolvatación de 40 kV.
A no ser que se indique otra cosa, los materiales usados en los ejemplos se obtuvieron de suministradores comerciales fácilmente disponibles o se sintetizaron mediante procedimientos normalizados conocidos por cualquier persona experta en la técnica de la síntesis química. Los grupos sustituyentes, que varían entre los ejemplos, son hidrógeno a no ser que se indique otra cosa.
Ejemplo 1 \beta-[[[1-[4-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)amino]-1-oxobutilo]-4-piperidinilo]carbonil]amino]-, ácido (\beta^{3}S)-3-quinolina propanoico (Cpd 1)
Una mezcla de AA1 (2,0 g, sal de HCl, 0,011 mol), CH_{2}Cl_{2} (100 mL), ácido 4-N-Boc-aminobutírico (2,3 g, 1 eq), NMM (2,4 mL, 2 eq), HOBT (10 mg), y EDC-HCl (3,2 g, 1,5 eq) se agitó a 5ºC durante 1 h, se eliminó, el baño de hielo y se agitó durante 2 h. La reacción se diluyó con NH_{4}Cl (50 mL) acuoso saturado y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaOH (0,5 N, 15 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}), se evaporó para dar un vidrio (3,6 g, 0,011 mol). Este vidrio se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (15 mL) y anisol (1 mL), se trató con TFA (15 mL), y se agitó durante 2 h. La solución se evaporó para dar un aceite (AA2, 3,8 g). El AA2 se disolvió en dioxano (40 mL), se trató con NMM (2,4 mL, 2 eq) y 2-(3,5-dimetilopirazolil)-4,5-dihidroimidazol-HBr AA3 (2,7 g, 1 eq) se calentó a reflujo durante 2 h. Esta mezcla se enfrió hasta RT y se filtró. El filtrado se trató con MeOH (80 mL), NMM (2,4 mL, 2 eq), dicarbonato de di-tert-butilo (4,8 g, 2 eq), y carbonato de sodio (2,4 g, 2 eq), y se agitó durante 3 días. Los solventes se evaporaron, y el residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (100 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se evaporó, y el aceite se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (1% NH_{4}OH/ 10% MeOH/ CH_{2}Cl_{2}) para dar un vidrio marrón (1,8 g). El vidrio marrón (0,09 g, 0,0023 mol) se disolvió en THF (5 mL), se enfrió hasta 5ºC, se trató con LiOH acuoso (0,11 g en 15 mL agua), y se agitó durante 2 h. Los solventes se evaporaron para dar AA4 en forma de un sólido amarillo claro (1,0 g). Este sólido se lixivió con MeCN (100 mL), AA5 (0,82 g, 1 eq, preparado a partir de quinolina-3-carboxaldehído como se informa en M. Costanzo, et al., Documento WO 97/41102), HOBT (0,19 g, 0,5 eq), NMM (0,87 mL, 3 eq), y HBTU (1,2 g, 1,2 eq) a 5ºC, se agitó durante 6 h, se diluyó con NH_{4}Cl acuoso saturado (12 mL), y se evaporó el MeCN. El residuo se repartió entre CHCl_{3} (100 mL) y agua (15 mL) y se filtró. Se separaron las capas filtradas, y la capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se evaporó, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (NH_{4}OH al 1% / MeOH al 4%/ EtOH al 7%/ CH_{2}Cl_{2}) para dar un vidrio transparente (0,60 g). El vidrio se trató con agua (12 mL) y HCl (conc., 10 mL), y se agitó durante 18 h. Se evaporó el HCl acuoso y el aceite resultante se trató con MeCN (20 mL),; se recogió el precipitado y se secó para dar el Compuesto 1 en forma de una espuma blanca:^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,3 (m, 2 H), 1,6 (m, 4 H), 2,3 (m, 2 H), 2,6 (m, 1 H), 2,8 (m, 1 H), 3,1 (m, 6 H), 3,4 (m, 1 H), 3,7 (m, 3 H), 3,8 (m, 1 H), 4,0 (m, 2 H), 4,2 (m, 1 H), 5,3 (m, 1 H), 7,7 (t, J = 4 Hz, 1 H), 7,9 (t, J = 4 Hz, 1 H), 8,2 (m, 2 H), 8,3 (m, 1 H), 8,6 (m, 2 H), 9,2 (s, 1 H), 10,9 (m, 1 H); MS m/e 481,4 (MH^{+}); [\alpha]^{25}_{D} -42,1º (c 0,114, MeOH).
Ejemplo 2 3-[[[1-[4-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)amino]-1-oxobutilo]-4-piperidinilo]carbonil]amino]-N-[(fenilmetoxi)car- bonil]-L-alanina (Cpd 2)
El Compuesto 2 se preparó tal como se describe para el Compuesto 1 en el Esquema AA usando AA4 (0,10 g) y N-\alpha-Cbz-L-2,3-diaminopropionato de metilo \cdot HCl AB2 para sustituir AA5 (0,09 g), y se aisló en forma de un vidrio marrón: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,3 (m, 1 H), 1,4 (m, 1 H), 1,7 (m, 4 H), 2,4 (m, 3 H), 2,6 (m, 2 H), 2,8 (t, J = 4 Hz, 1 H), 3,0 (m, 1 H), 3,1 (m, 1 H), 3,3 (m, 2 H), 3,4 (m, 1 H), 3,8 (m, 2 H), 4,1 (t, J = 4 Hz, 1 H), 4,3 (m, 1 H), 5,0 (t, J = 7 Hz, 2 H), 7,3 (m, 5 H), 7,6 (m, 3 H), 8,0 (m, 3 H), 8,2 (m, 1 H); MS m/e 503,4 (MH^{+}).
Ejemplo 3 6-cloro-\beta-[[[1-[4-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)amino]-1-oxobutilo]-4-piperidinilo]carbonil]amino]-, ácido (\beta^{3}S)-3-piridinapropanoico (Cpd 3)
El Compuesto 3 se preparó tal como se describe para el Compuesto1 en el Esquema AA usando AA4 (0,15 g) y (3S)-amino-3-(6-cloro-3-piridil)propionato de metilo . 2HCl (0,11 g; preparado a partir de 6-cloropiridina-3-carboxaldehído tal como se describe en M. Costanzo, y col. en el Documento WO 97/41102) para AA5, y se aisló en forma de un vidrio transparente; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,2 (m, 4 H), 1,5 (m, 2 H), 2,2 (m, 3 H), 2,5 (m, 2 H), 2,7 (m, 2 H), 2,8 (m, 1 H), 3,1 (m, 1 H), 3,5 (m, 3 H), 3,8 (m, 1 H), 4,1 (m, 3 H), 4,3 (m, 1 H), 5,1 (m, 1 H), 7,4 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7,7 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8,1 (m, 3 H), 8,3 (s, 1 H), 8,5 (m, 1 H); MS m/e 464,9 (MH^{+}).
Ejemplo 4 3-[[[1-[4-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)amino]-1-oxobutilo]-4-piperidinilo]carbonil]amino]-, ácido (3R)-butanoico (Cpd 4)
El Compuesto 4 se preparó tal como se describe para el Compuesto 1 en el Esquema AA usando AA4 (0,90 g) y(3R)-aminobutirato de tert-butilo (0,37 g, adquirido de Oxford Asymmetry) por AA5, y se aisló en forma de un vidrio transparente: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 5 1,0 (d, J = 5 Hz, 3 H), 1,3 (m, 2 H), 1,7 (m, 4 H), 2,3 (m, 6 H), 2,6 (m, 1 H), 3,0 (m, 1 H), 3,2 (m, 2 H), 3,6 (s, 4 H), 3,8 (m, 1 H), 4,0 (m, 1 H), 4,4 (m, 1 H), 7,8 (d, J = 7 Hz, 2 H), 8,2 (m, 2 H); MS m/e 368,4 (MH^{+}).
Ejemplo 5 \beta-[[[1-[3-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)amino]-2-metilo-1-oxopropil]-4-piperidinilo]carbonil]amino]-, ácido (\beta^{3}S)-3-quinolina propanoico (Cpd 5)
El Compuesto 5 se preparó tal como se describe para el Compuesto 1 en el Esquema AA usando ácido N-Boc-imidazolin-2-il-(3-aminoisobutirilo)- isonipecótico (0,10 g) por AA4 y AA5 (0,12 g), y se aisló en forma de un vidrio:^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,1 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1,3 (m, 1 H), 1,4 (m, 1 H), 1,7 (m, 4 H), 2,3 (m, 2 H), 2,6 (m, 2 H), 2,8 (m, 1 H), 3,0 (m, 2 H), 3,1 (m, 1 H), 3,3 (m, 2 H), 3,4 (m, 1 H), 3,8 (m, 1 H), 4,1 (m, 1 H), 4,3 (m, 1 H), 5,0 (t, J = 7 Hz, 2 H), 7,3 (m, 5 H), 7,6 (m, 2 H), 8,0 (m, 3 H); MS m/e 503,4 (MH^{+}).
Ejemplo 6 \beta-[[[1-[1-oxo-4-(2-piridinilamino)butilo]4-piperidinilo]carbonil]amino]-, ácido (\beta^{3}S)-3-quinolina propanoico (Cpd 6)
Una mezcla de AC1 (2,0 g, 0,011 mol), CH_{2}Cl_{2} (70 mL), y NMM (2,4 mL, 2 eq) a 5ºC se trató con cloruro de 4-bromobutirilo (1,3 mL, 1 eq), se agitó durante 6 h, y se diluyó con NH_{4}Cl saturado acuoso (15 mL). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se evaporó, y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 4%/ CH_{2}Cl_{2}) para dar un aceite (1,8 g). El aceite se disolvió en MeOH (10 mL) e isopropanol (15 mL) y a continuación se trató con 2-aminopiridina (0,70 g, 1,2 eq) y carbonato de sodio (2 mg). Esta mezcla se calentó a reflujo en un matras cerrado durante 2 h, se enfrió hasta RT, y se evaporó hasta dar un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 2%/ EtOH al 3%/ CH_{2}Cl_{2}) para dar AC2 en forma de un vidrio (0,3 g) intermedio. El AC2 intermedio a continuación se saponificó con hidróxido de litio y se avanzó para sustituir AA4 se muestra en el Esquema AA para producir el Compuesto 6 en forma de copos de color claro: ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta 1,0-1,2 (m, 2 H), 1,7 (m, 4 H), 2,2 (m, 2 H), 3,0 (m, 3 H), 3,3 (m, 3 H), 3,5 (t, J = 4 Hz, 1 H), 3,9 (m, 2 H), 5,5 (t, J = 4 Hz, 1 H), 6,9 (m, 1 H), 7,1 (m, 1 H), 7,9 (m, 4 H), 8,0 (t, J = 4 Hz, 1), 8,2 (m, 2 H), 8,8 (m, 3 H), 9,2 (s, 1H), 10,9 (m, 1 H), 13,5 (m, 1 H); mp 87-90ºC; MS m/e 490 (MH+).
Ejemplos 7-62
Usando los procedimientos que se describen en los Ejemplos 1-6 o que se detallan en los Esquemas AA-AH, y con los reactivos y materiales de partida conocidos de aquellos expertos en la técnica, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención entre los que se incluyen, pero no se limitan a:
Cpd Sch Sal MH^{+} Cpd Sch Sal MH^{+} Cpd Sch Sal MH^{+}
7 AC TFA 500 27 AA HCl 498 47 AA TFA 517
8 AC TFA 522 28 AH HCl 505 48 AA TFA 458
9 AA Li 439 29 AH HCl 476 49 AA TFA 529
10 AH Li 501 30 AC HCl 440 50 AA TFA 461
11 AA TFA 529 31 AC HCl 433 51 AA HCl 517
12 AA TFA 489 32 AA HCl 448 52 AA HCl 431
13 AC Li 507 33 AA HCl 431 53 AA TFA 551
14 AA TFA 527 34 AA HCl 490 54 AA TFA 517
15 AC TFA 499 35 AH HCl 468 55 AA HCl 501
16 AA TFA 503 36 AA HCl 480 56 AA HCl 435
17 AA TFA 527 37 AA HCl 480 57 AG HCl 520
18 AA TFA 614 38 AA HCl 466 58 AE HCl 479
19 AA TFA 534 39 AH HCl 483 59 AF HCl 568
20 AA HCl 436 40 AH HCl 433 60 AE HCl 505
21 AA HCl 474 41 AC HCl 526 61 AE HCl 476
22 AA HCl 444 42 AA HCl 517 62 AC HCl 483
23 AA HCl 472 43 AA HCl 466
24 AA HCl 490 44 AA HCl 495
25 AA HCl 431 45 AA - - 694
26 AA HCl 499 46 AA HCl 594
Ejemplo 63
Como forma de realización específica de una composición oral, se formularon 100 mg del Compuesto 1 del Ejemplo 1 con lactosa lo suficientemente finamente dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para llenar una cápsula de gelatina dura tamaño O.
Ejemplo 64 Ensayo de enlace \alphav\beta3 in vitro de fase sólida purificada
Los procedimientos de ensayo de enlace vitronectina/ \alphav\beta3 se derivaron de Mehta y col. (Biochem J. 1998, 330, 861). \alphav\beta3 humana Chemicon Internacional Inc., Temecula, CA), a una concentración de 1 \mug/ml se disolvió en tampón Tris (Tris 20 mM, CaCl_{2}1 mM, MgCl_{2}1 mM, MnCl_{2}10 \muM, NaCl 150 mM), se inmovilizó en placas de 96 pocillos Immulon (Dynex Technologies, Chantilli, VA) durante toda la noche a 4ºC. Las placas se lavaron y se trataron con tampón bloqueante (BSA al 3% en tampón Tris) durante 2 h a 37ºC. A continuación, las placas se aclararon 2 veces con tampón Tris que contenía BSA al 0,3% y Tween20 al 0,2% (monolaurato de sorbitán polioxietilenado). Cinco minutos antes de la adición de vitronectina 5 nM (Sigma, St. Louis, MO), se añadieron a cada placa los compuestos sintetizados en pocillos duplicados. Cada placa incluyó c-RGDfV como control interno. Después de tres horas de incubación a 37ºC, las placas se lavaron 5 veces con tampón de ensayo. Se añadió un anticuerpo policlonal de conejo anti-humano vitronectina IgG (Calbiochem, San Diego, CA) (1:2000) y las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Se usaron reactivos de un kit de peroxidasa VectaStain ABC (Vector Laboratories, Burlingame, CA) que usa una anti-conejo IgG con biotina marcada para la detección del anticuerpo ligado. Las placas se leyeron a 490 nm en un lector de microplacas Molecular Devices (Sunnyvale, CA). La Tabla 1 muestra los resultados del ensayo de enlace \alphav\beta3 in vitro en fase sólida purificada para los compuestos representativos de la presente invención.
Ejemplo 65 Ensayo de enlace GP IIB/IIIA in vitro de fase sólida purificada
Una placa microvaloradora de 96 pocillos Immulon-2 (Dynatoch-Immulon) se recubrió con 50 \mul/pocillo de GPIIb/IIIa purificado por afinidad con RGD (intervalo efectivo 0,5-10 \mug/mL) en HEPES 10 mM, NaCl 150 mM, MgCl_{2} 1 mM t pH 7,4. La placa se cubrió y se incubó durante toda la noche a 4ºC. La solución GPIIb/Iia se tiró, y se añadió 150 \mul de BSA al 5%, y se incubó a RT durante 1-3 h. La placa se lavó extensamente con tampón Tyrodes modificado. Se añadió fibrinógeno biotinilado (25 \mul/pocillo) a una concentración final 2 x a los pocillos que contenían los compuestos de ensayo (25 \mul/pocillo). La placa se cubrió y se incubó a RT durante 2-4 horas. Veinte minutos antes de completar la incubación, se añadieron una gota del Reactivo A (VectaStain ABC Horse Radish Peroxidase kit, Vector Laboratories, Inc.) y una gota del Reactivo B, con mezcla a 5 mL de tampón Tyrodes modificado, se mezcló y se dejó reposar. Se tiró la solución de ligando y se lavó la placa (5 x 200 \mul/pocillo) con tampón Tyrodes modificado. Se añadió el reactivo Vecta Stain HRP-Biotin-Avidin (50 \mul/pocillo, preparado como anteriormente) y se incubó a RT durante 15 min. La solución Vecta Satín y los pocillos se lavaron (5 x 200 \mul/pocillo) con tampón Tyrodes modificado.
Ejemplo 65 Ensayo de enlace \alphav\beta5 in vitro de fase sólida purificada
El procedimiento del ensayo de enlace vitronectina/ \alphav\beta5 se llevó a cabo en la misma forma que en el ensayo de enlace de vitronectina/ \alphav\beta3 (Ejemplo 64), pero inmovilizando 1 \mug/ml de \alphav\beta5 humana purificada (Chemicon Internacional, Inc.) en placas Immulon de 96 pocillos (Dynex Technologies) en lugar de \alphav\beta3. El resto de los aspectos del ensayo, incluyendo tampones, reactivos y tiempos de incubación, permanecieron sin cambios.
TABLA I
Nº \alphav \beta3IC50 IIb/IIIa IC50 \alphav\beta5 es IC50
1 0,0037 0,030 0,025
2 0,0058 0,0089 0,021
3 0,028 0,13 NT
4 0,15 1,70 NT
5 0,015 0,023 NT
6 0,0040 0,46 NT
7 0,49 7,9 NT
8 0,55 1,1 NT
9 30 0,30 NT
10 >50 0,95 NT
11 1,3 0,0026 NT
12 0,020 0,014 NT
13 10 29 NT
14 0,050 0,0092 NT
TABLA I (continuación)
Nº \alphav \beta3IC50 IIb/IIIa IC50 \alphav\beta5 es IC50
15 >5 17 NT
16 0,019 0,018 0,038
17 0,38 0,0054 NT
18 0,050 0,015 NT
19 0,32 0,071 NT
20 0,53 4,9 NT
21 0,023 0,41 NT
22 >0,5 38 NT
23 >0,5 7,3 NT
24 0,064 2,2 NT
25 0,032 2,9 NT
26 0,12 1,8 NT
27 >0,5 13 NT
28 0,0082 1,5 NT
29 0,034 0,21 NT
30 0,14 56 NT
31 0,029 4,2 NT
32 0,12 3,6 NT
33 0,019 1,8 NT
34 0,029 1,5 >5,0
35 0,14 1,6 NT
36 >0,3 12 NT
37 0,29 1,7 NT
38 >0,3 3,3 NT
39 0,0023 0,036 NT
40 0,012 1,1 NT
41 >0,3 0,11 NT
42 0,17 0,14 NT
43 0,23 1,3 NT
44 0,028 0,36 2,9
45 3,7 14 40%
TABLA I (continuación)
46 0,15 1,6 >5
47 0,0040 0,028 NT
48 0,51 1,1 NT
49 0,039 0,012 0,21
50 3,9 0,0074 38%
51 0,27 0,29 2
52 0,25 2,7 0,76
53 0,57 0,0015 NT
54 0,072 0,013 NT
55 0,012 0,026 0
56 >5 0,049 NT
57 0,35 0,13 NT
58 0,040 0,26 0,071
59 0,16 0,51 NT
60 0,027 0,19 0,086
61 0,18 2,7 NT
62 >0,50 0,38 NT
*Porcentaje de inhibición a 5 \muM.

Claims (23)

1. Un compuesto de Fórmula (I):
51
en la que
M se selecciona del grupo que consiste de etileno (sustituido de forma opcional dentro de la cadena de carbonos con metilo y sustituido en el carbono terminal con un sustituyente seleccionado de A), propileno (sustituido de forma opcional dentro de la cadena de carbonos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de metilo, etenilo, ciclohexilideno [en el que un anillo de átomos de carbono forma el punto de enlace a la cadena de carbonos] y 4-Cl-fenilo, y sustituido en el carbono terminal con un sustituyente seleccionado de A), alileno (sustituido con un sustituyente seleccionado de A); piperidin-4-il, piperidin-4-ileno (sustituido con un sustituyente seleccionado de A); 1,4,5-dihidro-2-ciclopenten-1-ileno (sustituido con un sustituyente seleccionado de A); y 4-metilfenileno (sustituido en el metileno con un sustituyente seleccionado de A);
A está presente de forma opcional, y se selecciona del grupo que consiste de 1H-imidazol-1-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo, (sustituido de forma opcional con un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de alcoxi C_{1}-C_{4} carbonilo y arilalcoxi C_{1}-C_{4} carbonilo), piridin-2-ilo (sustituido de forma opcional con un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{4}, heteroarilo [sustituido de forma opcional con un alquilo C_{1}-C_{4}], halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, aminoalquilo C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4} aminoalquilo C_{1}-C_{4}, y dialquil C_{1}-C_{4} aminoalquilo C_{1}-C_{4}), pirimidin-2-ilo, 1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-il (sustituido de manera opcional con de uno a dos sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi y amino), piperidin-4-ilo, benzimidazol-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-ilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, (alquilo C_{1}-C_{6}) amino, (1H-imidazol-1-il) amino, (1H-imidazol-2-il) amino, (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il) amino (sustituido de manera opcional en el 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il con un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de alcoxi (C_{1}-C_{6}) carbonilo y arilalcoxi (C_{1}-C_{4}) carbonilo, (piridin-2-il) amino (sustituido de manera opcional en el piridin-2-il con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{4}, heteroarilo [sustituido de forma opcional con un alquilo C_{1}-C_{4}], halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, aminoalquilo C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4} aminoalquilo C_{1}-C_{4}, y dialquil C_{1}-C_{4} aminoalquilo C_{1}-C_{4}), (pirimidin-2-il) amino, (1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il) amino (sustituido de manera opcional en el 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il con de uno a dos sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi y amino), (4,5,6,7-tetrahidro-1H-1,3-diazepin-2-il) amino, (tiazol-2-il) amino, (benzimidazol-2-il) amino, (3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il) amino, R_{3}HNC(=NH)NH-, R_{3}HNC(=O)NH-, (4,5,6,7-tetrahidro-1H-1,3-diazepin-2-il) aminoxi, (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il) aminoxi, y R_{3}HNC(=NH)NHO-,
con la condición de que si A es H_{2}NC(=NH)NH-, entonces, de forma dependiente, W no es hidrógeno cuando Q es -CH_{2}-;
L se selecciona del grupo que consiste de -C(=O)-, -OC(=O)- y -HNC(=O)-;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo C_{1}-C_{4};
R_{2} es hidrógeno;
R_{3} se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, aril, aril (alquilo C_{1}-C_{8}), e hidroxi;
Q se selecciona del grupo que consiste de -CH_{2}-, -CH(alquilo C_{1}-C_{8})-, -CH(aril)-, (en el que el arilo se sustituye de forma opcional con de uno a cinco sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -O-(alquilo C_{1}-C_{3})-O-, halógeno, hidroxi, y trihaloalquilo (C_{1}-C_{3}), -CH(heteroarilo)- (en el que el heteroarilo se sustituye de forma opcional con un sustituyente que se selecciona de halógeno y -CH(arilalquilo (C_{1}-C_{8})-;
W se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno o N(R_{4})T;
r es 1;
R_{4} se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo C_{1}-C_{4};
T se selecciona del grupo que consiste de R_{5}C(=O)-, y R_{5}OC(=O)-;
R_{5} se selecciona del grupo que consiste de arilo y arilalquilo (C_{1}-C_{4});
R_{6} se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo y (R_{8})(R_{7})NC(=O)CH_{2}; y
R_{7} y R_{8} se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo y etilo
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que
A está presente de forma opcional, y se selecciona del grupo que consiste de 1H-imidazol-1-ilo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo, piridin-2-ilo (sustituido de forma opcional con un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{4} y heteroarilo [sustituido de forma opcional con un alquilo C_{1}-C_{4}], piperidin-4-ilo, benzimidazol-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-ilo, 3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-ilo, amino, (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il) amino (sustituido de manera opcional en el 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il alcoxi (C_{1}-C_{6}) carbonilo), (piridin-2-il) amino (sustituido de manera opcional en el piridin-2-il con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{4} y heteroarilo [sustituido de forma opcional con un alquilo C_{1}-C_{4}], (1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il) amino, (1,4,5,6-tetrahidro-5,5-dimetilpirimidin-2-il) amino, (tiazol-2-il) amino, (3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il) amino, R_{3}HNC( = NH)NH-, R_{3}HNC( = O)NH-, (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il) aminoxi, y R_{3}HNC( = NH)NHO-,
con la condición de que si A es H_{2}NC(=NH)NH-, entonces, de forma dependiente, W no es hidrógeno cuando Q es -CH_{2}-;
R_{1} es hidrógeno;
R_{3} se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, butilo, bencilo e hidroxi;
Q se selecciona del grupo que consiste de -CH_{2}-, -CH(metil)-, -CH(etil)-, -CH(fenil)- (en el que el fenilo se sustituye de forma opcional con de uno a cinco sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, bromo, cloro, fluor, yodo, hidroxi, y trifluorometilo), -CH(naftalen-1-il)- -CH(naftalen-2-il)-, -CH[(3,4-dioximetilen) fenil]-, -CH[(3,4-dioxietilen) fenil]-, -CH-[(3-bromo-5-cloro-2-hidroxi) fenil], -CH(tien-3-il)-, -CH(quinolin-3-il)-, -CH(piridin-3-il)- (en el que el piridinilo se sustituye de forma opcional con cloro) y -CH(bencil)-;
R_{4} es hidrógeno;
T se selecciona de R_{5}C(=O)-;
R_{5} se selecciona de arilalquilo (C_{1}-C_{4})
R_{6} es hidrógeno; y
R_{7} y R_{8} son de forma independiente etilo;
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
3. El compuesto de la Reivindicación 2, en el que
A está presente de forma opcional, y se selecciona de 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il, 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il, 3H-imidazo[4,5-b] piridin-2-il, amino, (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il) amino, (piridin-2-il) amino, (3-metilpiridin-2-il) amino, (tiazol-2-il) amino, (3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il) amino, NH_{2}C(=NH)NH-, R_{3}HNC(=O)NH-, (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il) aminoxi o NH_{2}C(=NH)NHO-,
con la condición de que si A es H_{2}NC(=NH)NH-, entonces, de forma dependiente, W no es hidrógeno cuando Q es -CH_{2}-;
Q se selecciona del grupo que consiste de -CH_{2}-, -CH(metil)-, -CH(fenil)- (en el que el fenilo se sustituye de forma opcional con de uno a cinco sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste de metilo, metoxi, bromo, cloro, fluor, yodo, hidroxi, y trifluorometilo), -CH(naftalen-1-il)-, -CH(naftalen-2-il)-, -CH[(3,4-dioximetilén) fenil]-, -CH[(3,4-dioxietilén) fenil]-, -CH-[(3-bromo-5-cloro-2-hidroxi) fenil], -CH(tien-3-il)-, -CH(quinolin-3-il)-, -CH(piridin-3-il)- (en el que el piridinilo se sustituye de forma opcional con cloro) y -CH(bencil)-;
R_{5} es bencilo;
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
4. El compuesto de la Reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste de:
ácido \beta-[[[1-[4-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)amino]-1-oxobutilo]-4-piperidinilo] carbonil]amino]-, (\beta^{3}S)-3-quinolina propanoico;
3-[[[1-[4-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)amino]-1-oxobutilo]-4-piperidinilo] carbonil]amino]-N-{(fenilmetoxi)
carbonil]-L-alanina;
ácido \beta-[[[1-[1-oxo-4-(2-piridinilamino)butilo]-4-piperidinilo]carbonil]amino]-, (\beta^{3}S)-3-quinolina propanoico;
3-[[[1-[[1-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-4-piperidinilo]carbonil]-4-piperidinilo] carbonil]amino)-N-[(fenilmeto-
xi)carbonil]-L-alanina;
3-[[[1-[[(1S,4R)-4-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)amino]-2-ciclopenten-1-il] carbonil]-4-piperidinilo]carbonil]a-
mino]-N-fenilmetoxi)carbonil]-L-alanina;
3-[[[1-[3-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)amino]-2-metilo-1-oxopropil]-4-piperidinilo]carbonil]amino]-N-[(fe-
nilmetoxi)carbonil]-L-alanina;
3-[[[1-[[(1R,4S)-4-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)amino]-2-ciclopenten-1-il] carbonil]-4-piperidinilo]carbonil]a-
mino]-N-[(fenilmetoxi)carbonil]-L-alanina;
4-[[[(2S)-2-carboxi-2-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]etilo]amino]carbonil]-, éster 2-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)amino]etilo del ácido 1-piperidina carboxílico;
ácido \beta-[[[1-[[2-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)amino]etoxi]carbonil]-4-piperidinilo]carbonil]amino]-, (\beta^{3}S)-3-
quinolina propanoico;
3-[[[1-[4-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)amino]-2-metilo-1-oxobutilo]-4-piperidinilo]carbonil]amino]-N-[(fe-
nilmetoxi)carbonil]-L-alanina;
3-[[[1-(4-amino-1-oxo-5-hexenil))-4-piperidinilo]carbonil]amino]-N-[(fenilmetoxi) carbonil]-L-alanina;
3-[[[1-[4-[[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)amino]metilo]benzoil]-4-piperidinilo] carbonil]amino]-N-[(fenilmetoxi)carbonil]-L-alanina;
ácido \beta-[[[1-[3-[[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)amino]oxi)-1-oxopropil]-4-piperidinilo]carbonil]amino]-1,3-benzodioxol-5-propanoico; y
ácido \beta-[[[1-[1-oxo-4-(2-piridinilamino)butilo]-4-piperidinilo]carbonil]amino]-1,3-benzodioxol-5-propanoico;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que es un antagonista efectivo de la integrina.
6. El compuesto de la Reivindicación 5 que es un antagonista efectivo de la integrina \alphav\beta3, \alphav\beta5, GPIIb/IIIa, \alphav\beta3/GPIIb/IIIa dual o \alphav\beta3/ \alphav\beta5 dual.
7. El compuesto de la Reivindicación 6 que sea un antagonista efectivo de la integrina \alphav\beta3 seleccionado del grupo que consiste de los Compuestos 1, 2, 3, 5, 6, 12, 14, 16, 18, 21, 24, 25, 28, 29, 31, 33, 34, 39, 40, 44, 47, 49, 54, 55, 58 y 60.
8. El compuesto de la Reivindicación 7 en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste de los Compuestos 1, 2, 6, 28, 39 y 47.
9. El compuesto de la Reivindicación 6 que es un antagonista efectivo de la integrina GPIIb/IIIa seleccionado del grupo que consiste de los Compuestos 1, 2, 5, 11, 12, 14, 16, 17, 18, 19, 39, 47, 49, 50, 53, 54, 55 y 56.
10. El compuesto de la Reivindicación 9 en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste de los Compuestos 2, 11, 14, 17, 50 y 53.
11. El compuesto de la Reivindicación 6 que es un antagonista efectivo de la integrina \alphav\beta5 seleccionado del grupo que consiste de los Compuestos 1, 2, 16, 45, 58 y 60.
12. El compuesto de la Reivindicación 11 en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste de los Compuestos 1, 2 y 16.
13. El compuesto de la Reivindicación 6 que es un antagonista efectivo de la integrina \alphav\beta3/GPIIb/IIIa dual seleccionado del grupo que consiste de los Compuestos 2, 5, 12, 14, 16, 18, 39, 47, 49, 54 y 55.
14. El compuesto de la Reivindicación 13 en el que el compuesto es el Compuesto 2.
15. El compuesto de la Reivindicación 6 que es un antagonista efectivo de la integrina \alphav\beta3/ \alphav\beta5 dual seleccionado del grupo que consiste de los Compuestos 1, 2, 16, 58 y 60.
16. El compuesto de la Reivindicación 15 en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste de los Compuestos 1 y 2.
17. El compuesto una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 que son profármacos efectivos seleccionados del grupo que consiste de ésteres, hidroxiamidinas y hidroxiguanidinas de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 16.
18. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 que es un agente efectivo para el tratamiento de un trastorno mediado por integrina que se mejore debido a la administración de un antagonista de la integrina.
19. El compuesto de la Reivindicación 18, en el que el trastorno mediado por integrina se selecciona del grupo que consiste de restenosis, angina inestable, trastornos tromboembólicos, lesión vascular, aterosclerosis, arterial trombosis, trombosis venosa, trastornos vaso-oclusivos, infarto de miocardio agudo, re-oclusión que sigue a terapia trombolítica, re-oclusión que sigue a angioplastia, inflamación, artritis reumatoide, osteoporosis, trastornos de la resorción del hueso, cáncer, crecimiento tumoral, angiogénesis, esclerosis múltiple, trastornos neurológicos, asma, degeneración macular, complicaciones diabéticas y retinopatía diabética.
20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 19 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
21. La composición de la Reivindicación 20, adaptado para proporcionar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 que esté comprendida entre aproximadamente 0,01 mg/kg/día y aproximadamente 300 mg/kg/día.
22. Un procedimiento para fabricar una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
23. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o una composición farmacéutica de la Reivindicación 20 o la Reivindicación 21 para uso en el tratamiento de un trastorno mediado por integrina, tal como restenosis, angina inestable, trastornos tromboembólicos, lesión vascular, aterosclerosis, arterial trombosis, trombosis venosa, trastornos vaso-oclusivos, infarto de miocardio agudo, re-oclusión que sigue a terapia trombolítica, re-oclusión que sigue a angioplastia, inflamación, artritis reumatoide, osteoporosis, trastornos de la resorción del hueso, cáncer, crecimiento tumoral, angiogénesis, esclerosis múltiple, trastornos neurológicos, asma, degeneración macular, una complicación diabética o una retinopatía diabética.
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