DE60021521T2

DE60021521T2 - Isonipecotamide zur behandlung von integrin vermittelten störungen

Info

Publication number: DE60021521T2
Application number: DE60021521T
Authority: DE
Inventors: J. Michael COSTANZO; J. William HOEKSTRA; E. Bruce MARYANOFF
Original assignee: Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1999-09-29
Filing date: 2000-09-22
Publication date: 2006-06-08
Anticipated expiration: 2020-09-23
Also published as: DE60021521D1; NZ511997A; BR0007183A; EP1133489B9; AR034098A1; EP1133489A1; CZ20011872A3; NO20012612D0; AU7711000A; HUP0200439A2; PL347976A1; NO20012612L; US7718673B2; CA2352957A1; DE60021521T4; CN1352641A; ATE300531T1; EP1133489B1; WO2001023376A1; RU2001114518A

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf bestimmte neue Verbindungen, deren Synthese und Verfahren zu ihrer Verwendung in der Behandlung von Integrin-vermittelten Störungen. Insbesondere bezieht sich diese Erfindung auf Isonipecotamid-Verbindungen, die αvβ3, αvβ5, GPIIb/IIIa, duale αvβ3/GPIIb/IIIa oder duale αvβ3/αvβ5-Integrin-Antagonisten sind, und auf Verfahren für deren Verwendung in der Behandlung einer Vielzahl von Integrin-vermittelten Störungen.
Hintergrund der Erfindung
Integrine sind eine weithin exprimierte Familie von Calcium- oder Magnesium-abhängigen αβ-heterodimeren Zelloberflächen-Rezeptoren, welche an extrazelluläre Matrix-adhäsive Proteine binden, wie zum Beispiel Fibrinogen, Fibronectin, Vitronectin und Osteopontin. Diese Transmembran-Glycoproteine (GPs), die für ihre großen extrazellulären Domänen bekannt sind, werden durch mindestens 8 bekannte β-Untereinheiten und 14 α-Untereinheiten klassifiziert (S. A. Mousa, et al., Emerging Theraupeutic Targets, 2000, 4, (2), 143–153). Zum Beispiel weist die β1-Unterfamilie, die auch als die sehr späte Antigen („very late antigen", VLA)-Unterfamilie bekannt ist, die größte Anzahl an Integrinen auf (S.A. Mousa, et al., Emerging Theraupeutic Targets, 2000, 4, (2), 144). Die αvβ1-Unterfamilie assoziiert weiterhin mit verschiedenen β-Untereinheiten: β3, β5, β6, β8 und αIIbβ3 (auch bezeichnet als GPIIb/IIIa) (S. A. Mousa, et al., Emerging Theraupeutic Targets, 2000, 4, (2), 144, 147). Einige der Krankheits-Zustände, die eine starke β3, β5 und GPIIb/IIIa-Integrin-Komponente in ihrer Ätiologie aufweisen, sind unstabile Angina, thromboembolische Störungen oder Arteriosklerose (GPIIb/IIIa), Thrombose oder Restenose (GPIIb/IIIa oder αvβ3), Restenose (dual αvβ3/GPIIb/IIIa); rheumatoide Arthritis, vaskulare Störungen oder Osteoporose (αvβ3), Tumorangiogenese, multiple Sklerose, neurologische Störungen, Asthma, vaskulare Verletzung oder diabetische Retinopathie (αvβ3 oder αvβ5) und Angiogenese (dual αvβ3/αvβ5) (S. A. Mousa, et al., Emerging Theraupeutic Targets, 2000, 4, (2), 148–149; W. H. Miller, et al., Drug Discovery Today 2000, 5 (9), 397–407 und S. A. Mousa et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 1999, 9 (9), 1237–1248). Die β3-Untereinheit hat in kürzlichen Bemühungen zur Wirkstoff-Entdeckung signifikante Aufmerksamkeit erhalten (W. J. Hoekstra, Current Medicinal Chemistry 1998, 5, 195) und Antikörper und/oder αvβ3-Antagonisten, die Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht sind, haben Wirksamkeit in Tiermodellen gezeigt (J. Samanen, Current Pharmaceutical Design 1997, 3, 545).
Weiterhin wurden GPIIb/IIIa und αvβ3-Antagonisten typischerweise nach den bioaktiven Arginin-Glycin-Aspartat (RGD)-Konformationen der Peptide konstruiert, die von deren primären Liganden, Fibrinogen bzw. Vitronectin, abgeleitet wurden. Das RGD-Motiv ist die allgemeine Zellanlagerungs-Sequenz vieler extrazellulärer Matrix-, Blut- und Zelloberflächen-Proteine, so binden zum Beispiel die Hälfte der ca. 20 bekannten Integrine die RGD-enthaltenden Adhäsionsliganden. Um RGD-Peptide mit Integrin-Selektivität zu entdecken, wurden Peptide mit beschränkten Konformationen und Alterationen der flankierenden Reste untersucht. Insbesondere wurden die strukturellen Voraussetzungen der Interaktion der RGD-Sequenz mit GPIIb/IIIa und das inhibitorische Potential einer Reihe von nichtpeptidischen Mimetika auf Plättchen-Aggretation und Interaktionen mit der extrazellulären Matrix beschrieben (D. Varon, et al., Thromb. Haemostasis, 1993, 70(6), 1030–1036). Iterative Synthese von zyklischen und alizyklischen Peptiden und Computer-Modelling haben potente, selektive Mittel als eine Plattform zum Design von nicht-peptidischen αv-Integrin-Antagonisten zur Verfügung gestellt.

Zum Beispiel beschreibt PCT-Anmeldung Nr. WO 98/25892 von Fisher et al., eine Reihe von α-Sulfonamido- und α-Sulfinamido-Carbonsäure-Verbindungen der Formel

wobei Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -COOH, -PO₃H₂, -SO₃H und -COOR⁴;
wobei R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C_1-10alkyl, C_1-8alkylaryl, ArylC_1-8-alkyl, C_1-8alkyloxycarbonyloxyC_1-8alkyl, AryloxycarbonyloxyC_1-8alkyl, C_1-8alkyloxycarbonyloxyaryl, C_1-10alkylcarbonyloxyC_1-18alkyl und C_1-8alkylcarbonyloxyaryl;
A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C_6-12alkyl, C_0-8alkyl-NR⁵-CO-C_0-8alkyl, C_0-8alkyl-CO-NR⁵-C_0-8alkyl, C_0-8alkyl-O-C_0-8alkyl, C_0-8alkyl-NR⁵-CO-C_1-8alkyl-NR⁵-CO-C_0-8alkyl, C_0-8alkyl-NR⁵-CO-C_1-8alkyl-CO-NR⁵-C_0-8alkyl, C_0-8alkyl-CO-NR⁵-C_1-8alkyl-NR⁵-CO-C_0-8alkyl, C_0-8alkyl-CO-NR⁵-C_0-8alkyl-CO-NR⁵-C_0-8alkyl, C_0-8alkyl-CO-C_1-8alkyl-CO-NR⁵-C_0-8alkyl, C_0-8alkyl-CO-C_0-8alkyl-NR⁵-CO-C_0-8alkyl, C_0-8alkyl-O-C_2-8alkyl-NR⁵-CO-C_0-8alkyl, C_0-8alkyl-O-C_0-8alkyl-CO-NR⁵-C_0-8alkyl, C_0-8alkyl-O-C_2-8alkyl-O-C_0-8alkyl-CO-NR⁵-C_0-8alkyl, C_0-8alkyl-S-C_0-8alkyl, C_0-8alkyl-S(O_n)-C_0-8alkyl, C_0-8alkyl-S-C_2-8alkyl-NR⁵-CO-C_0-8alkyl, C_0-8alkyl-S(O_n)-C_2-8alkyl-NR⁵-CO-C_0-8alkyl, C_0-8alkyl-S(O_n)-C_2-8alkyl-NR⁵-CO-C_0-8alkyl, C_0-8alkyl-S-C_0-8alkyl- CO-NR⁵-C_0-8alkyl, C_0-8alkyl-S(O_n)-C_1-8alkyl-CO-NR⁵-C_0-8alkyl, C_0-8alkyl-NR⁵-CO-C_0-8alkyl-S-C_0-8alkyl, C_0-8alkyl-NR⁵-CO-C_1-8alkyl-S(O_n)-C_0-8alkyl, C_0-8alkyl-CO-NR⁵-C_2-8alkyl-S-C_0-8alkyl, C_0-8alkyl-CO-NR⁵-C_2-8alkyl-S(O_n)-C_0-8alkyl, C_0-8alkyl-NR⁵-C_0-8alkyl-CO₂-C_0-8alkyl, C_0-8alkyl-NR⁵-C_0-8alkyl-CS-O-C_0-8alkyl, C_0-8alkyl-NR⁵-C_0-8alkyl-CO-NR⁵-C_0-8alkyl, C_0-8alkyl-NR⁵-C_0-8alkyl-CS-NR⁵-C_0-8alkyl, C_0-8alkyl-O-C_0-8alkyl-CO₂-C_0-8alkyl, C_0-8alkyl-O-C_0-8alkyl-CS-O-C_0-8alkyl, C_0-8alkyl-SiR⁷R⁸-C_0-8alkyl, C_0-8alkyl-SiR⁷R⁸-C_0-8alkyl-NR⁶-CO-C_0-8alkyl und C_0-8alkyl-SiR⁷R⁸-C_0-8alkyl-CO-NR⁶-C_0-8alkyl,
wobei; R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H und C_1-6alkyl;
und wobei n=1 oder 2;
Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -NH-C(NR⁹R¹⁰)=R¹¹, -NH-C(R⁹)=R¹¹, -C(NR⁹R¹⁰)=R¹¹ und Piperidinyl;
wobei R⁹, R¹⁰ und R¹¹ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, C_1-6alkyl, ArylC_1-3alkyl und Aryl
und wobei zwei der R⁹, R¹⁰ oder R¹¹-Substituenten einen zyklischen Ring bilden, enthaltend (CH₂)_p, wobei p=2–5, R₁ H ist und R₂ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -SO_m-Aryl-, -SO_m-C_1-10alkyl-, -SO_m-Heteroaryl-, wobei m=1–2, R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, C_1-8alkyl, Aryl, C_1-8alkylaryl und Heteroaryl als Inhibitoren von RGD-abhängigen Integrinen für die Behandlung von thrombotischen oder restenotischen Störungen. Entsprechend ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die Antagonisten von Integrinen sind. Es ist eine weitere Aufgabe, Isonipecotamid-Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die αvβ3, αvβ5, GPIIb/IIIa, duale αvβ3/GPIIb/IIIa oder duale αvβ3/αvβ5-Integrin-Antagonisten sind. Es ist eine weitere Aufgabe, Verfahren zur Behandlung einer Vielzahl von Integrin-vermittelten Störungen zur Verfügung zu stellen, einschließlich, aber nicht limitiert auf, unstabile Angina, thromboembolische Störungen, Arteriosklerose, arterielle und/oder venöse Thrombose, Restenose, rheumatoide Arthritis, Vaso-Verschluß-Störungen, Osteoporose, Tumorangiogenese, multiple Sklerose, neurologische Störungen, Asthma, vaskulare Verletzung, makuläre Degeneration oder diabetische Komplikationen, einschließlich diabetische Retinopathie.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung richtet sich auf Verbindungen, die durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt werden:

wobei
M ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Ethylen (fakultativ substituiert innerhalb der Kohlenstoffkette mit Methyl und am terminalen Kohlenstoff mit einem Substituenten substituiert, ausgewählt aus A), Propylen (fakultativ substituiert innerhalb der Kohlenstoffkette mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethenyl, Cyclohexyliden [wobei ein Ringkohlenstoffatom den Anhängungspunkt an die Kohlenstoffkette bildet] und 4-Cl-Phenyl und am terminalen Kohlenstoff mit einem Substituenten substituiert, ausgewählt aus A), Allylen (substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus A); Piperidin-4-yl, Piperidin-4-ylen (substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus A), 1,4,5-Dihydro-2-cyclopenten-1-ylen (substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus A) und 4-Methylphenylen (substituiert an Methylen mit einem Substituenten, ausgewählt aus A);
A fakultativ vorhanden ist und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 1H-Imidazol-1-yl, 1H-Imidazol-2-yl, 4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl (fakultativ mit einem Substituenten substituiert, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C₁-C₄-Alkoxycarbonyl und Aryl(C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl), Pyridin-2-yl (fakultativ mit einem Substituenten substituiert, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C₁-C₄-Alkyl, Heteroaryl [fakultativ mit C₁-C₄-Alkyl substituiert], Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, Amino(C₁-C₄)-Alkyl, C₁-C₄-Alkylamino(C₁-C₄)-Alkyl und Di(C₁-C₄-Alkyl)-amino-(C₁-C₄)-alkyl), Pyrimidin-2-yl, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-yl (fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C₁-C₄-Alkyl, Hydroxy und Amino), Piperidin-4-yl, Benzimidazol-2-yl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1,8-naphthyridin-7-yl, 3H-Imidazo[4,5-b]-pyridin-2-yl, Amino, (C₁-C₆-Alkyl)-amino, (1H-Imidazol-1-yl)-amino, (1H-Imidazol-2-yl)-amino, (4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-amino (fakultativ an 4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl mit einem Substituenten substituiert, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl und Aryl(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl), (Pyridin-2-yl)-amino (fakultativ am Pyridin-2-yl mit einem Substituenten substituiert, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C₁-C₄-Alkyl, Heteroaryl [fakultativ substituiert mit C₁-C₄-Alkyl], Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, Amino(C₁-C₄)-alkyl, C₁-C₄-Alkylamino(C₁-C₄)-Alkyl und Di(C₁-C₄-Alkyl)-amino(C₁-C₄)-alkyl), (Pyrimidin-2-yl)-amino, (1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-yl)-amino (fakultativ an 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-yl mit einem bis zwei Substituenten substituiert, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C₁-C₄-Alkyl, Hydroxy und Amino), (4,5,6,7-Tetrahydro-1H-1,3-diazepin-2-yl)-amino, (Thiazol-2-yl)-amino, (Benzimidazol-2-yl)-amino, (3H-Imidazo[4,5-b]-pyridin-2-yl)-amino, R₃HNC(=NH)NH-, R₃HNC(=O)NH-, (4,5,6,7-Tetrahydro-1H-1,3-diazepin-2-yl)aminooxy, (4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)aminooxy und R₃HNC(=NH)NHO-;
unter der Voraussetzung, daß, wenn A H₂NC(=NH)NH- ist, dann ist abhängig W nicht Wasserstoff wenn Q -CH₂- ist;
L ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -C(=O)-, -OC(=O)- und -HNC(=O)-;
R₁ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C₁-C₄-Alkyl;
R₂ Wasserstoff ist;
R₃ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff C₁-C₈-Alkyl, Aryl(C₁-C₈)-Alkyl und Hydroxy;
Q ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CH₂-, -CH(C₁-C₈-Alkyl)-, -CH(Aryl)-, (wobei Aryl fakultativ mit einem bis fünf Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, -O-(C₁-C₃-Alkyl)-O-, Halogen, Hydroxy und Trihalogen(C₁-C₃)-alkyl), -CH(Heteroaryl)- (wobei Heteroaryl fakultativ mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen) und -CH(Aryl(C₁-C₈)-alkyl)-;
W ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und N(R₄)T;
r 1 ist;
R₄ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C₁-C₄-Alkyl;
T ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus R₅C(=O)- und R₅OC(=O)-;
R₅ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl und Aryl(C₁-C₄)-alkyl;
R₆ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl und (R₈)(R₇)NC(=O)CH₂; und
R₇ und R₈ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl und Ethyl;
und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.

3. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei
A fakultativ vorhanden ist und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 1H-Imidazol-1-yl, 4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl, Pyridin-2-yl (fakultativ mit einem Substituenten substituiert, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C₁-C₄-Alkyl und Heteroaryl [fakultativ mit C₁-C₄-Alkyl substituiert]), Piperidin-4-yl, Benzimidazol-2-yl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1,8- naphthyridin-7-yl, 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, Amino, (4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-amino (fakultativ substituiert an 4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl mit C₁-C₆-alkoxycarbonyl), (Pyridin-2-yl)-amino (fakultativ substituiert am Pyridinyl mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C₁-C₄-Alkyl und Heteroaryl [fakultativ mit C₁-C₄-Alkyl substituiert]), (1,4,5,6-Tetrahydro-5-hydroxypyrimidin-2-yl)-amino, (1,4,5,6-Tetrahydro-5-methylpyrimidin-2-yl)-amino, (1,4,5,6-Tetrahydro-5,5-dimethylpyrimidin-2-yl)-amino, (Thiazol-2-yl)-amino, (3H-Imidazo[4,5-b]-pyridin-2-yl)-amino, R₃HNC(=NH)NH-, R₃HNC(=O)NH-, (4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-aminooxy und R₃HNC(=NH)NHO-;
unter der Voraussetzung, daß, wenn A H₂NC(=NH)NH- ist, dann abhängig W nicht Wasserstoff ist, wenn Q -CH₂- ist;
R₁ Wasserstoff ist;
R₃ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Butyl, Benzyl und Hydroxy;
Q ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CH₂-, -CH(Methyl)-, CH(Ethyl)-, -CH(Phenyl)- (wobei Phenyl fakultativ mit einem bis fünf Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Brom, Chlor, Fluor, Iod, Hydroxy und Trifluormethyl), -CH(Naphthalen-1-yl)-, -CH(Naphthalen-2-yl)-, -CH[(3,4-Dioxymethylen)phenyl]-, -CH[(3,4-Dioxyethylen)phenyl]-, -CH[(3-Brom-5-chlor-2-hydroxy)phenyl]-, -CH(Thien-3-yl)-, -CH(Chinolin-3-yl)-, -CH(Pyridin-3-yl)- (wobei Pyridinyl fakultativ mit Chlor substituiert ist) und -CH(Benzyl)-;
R₄ Wasserstoff ist;
T ausgewählt ist aus R₅OC(=O)-;
R₅ ausgewählt ist aus Aryl(C₁-C₄)-alkyl;
R₆ Wasserstoff ist; und
R₇ und R₈ unabhängig Ethyl sind; und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.

Für die Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung veranschaulichend, umfassend einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine der Verbindungen, die oben beschrieben sind. Die Erfindung wird veranschaulicht durch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die durch das Mischen einer der Verbindungen, wie oben beschrieben, und eines pharmazeutisch akzeptablen Trägers hergestellt wird. Eine Veranschaulichung der Erfindung ist ein Prozeß zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend das Mischen einer der Verbindungen, wie oben beschrieben, und eines pharmazeutisch akzeptablen Trägers.

Ein Beispiel der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung Integrin-vermittelter Störungen in einem Subjekt, das dafür Bedarf hat, umfassend Verabreichen einer therapeutisch effektiven Menge einer der Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzung, wie oben beschrieben, an das Subjekt. Beispiele für Integrin-vermittelte Störungen beinhalten, sind aber nicht limitiert auf unstabile Angina, thromboembolische Störungen, Arteriosklerose, arterielle oder venöse Thrombose, Restenose, rheumatoide Arthritis, Vaso-Verschluß-Störungen, Osteoporose, Tumorangiogenese, multiple Sklerose, neurologische Störungen, Asthma, vaskulare Verletzung, makuläre Degeneration oder diabetische Komplikationen, einschließlich diabetische Retinopathie.

Weiterhin beispielhaft für die Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Integrinvermittelten Störungen, wobei die therapeutisch effektive Menge der Verbindung von ungefähr 0,01 ml/kg/Tag bis ungefähr 300 mg/kg/Tag ist.

Ebenso eingeschlossen in die Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung nach Formel I für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Integrin-vermittelten Störung in einem Subjekt, das dafür Bedarf hat.

Die Isonipecotamid-Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Integrin-Antagonisten, insbesondere αvβ3, αvβ5, GPIIb/IIIa und duale αvβ3/αvβ5-Integrin-Antagonisten. Die vorliegenden Verbindungen sind nützlich in der Behandlung von thrombotischen Störungen, wie zum Beispiel Restenose, arterielle und venöse Thrombose, akuter Myokardien-Infarkt, Wiederverschluß nach thrombozytischer Therapie und Angioplastie, Entzündung, unstabile Angina, Arteriosklerose, Angiogenese und eine Vielzahl von Vaso-Verschluß-Störungen. Diese Verbindungen sind ebenso nützlich als Antithrombose-Mittel, die in Verbindung mit fibrinolytischer Therapie (z.B. t-PA oder Streptokinase) verwendet werden. Zusätzlich sind die Verbindungen nützlich zur Behandlung und Verhinderung von Osteoporose, rheumatoider Arthritis, Knochenresorption, Krebs, makulärer Degeneration und diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

In Bezug auf die obige generische Beschreibung, werden bestimmte Verbindungen der Formel (I) bevorzugt.

Die bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen Verbindungen, wobei unabhängig
M ausgewählt ist aus Ethylen (fakultativ substituiert innerhalb der Kohlenstoffkette mit Methyl und substituiert am terminalen Kohlenstoff und einem Substituenten ausgewählt aus A), Propylen (fakultativ substituiert innerhalb der Kohlenstoffkette mit Methyl, Ethenyl, Cyclohexyliden (wobei ein Ringkohlenstoffatom den Anhängungspunkt an die Kohlenstoffkette bildet) oder 4-Cl-Phenyl und am terminalen Kohlenstoff mit einem Substituenten substituiert, ausgewählt aus A), Allylen (substituiert mit einem Substituenten aus A), Piperidin-4-ylen (fakultativ substituiert mit einem Substituenten ausgewählt aus A), 1,4,5-Dihydro-2-cyclopenten-1-ylen (substituiert mit einem Substituenten ausgewählt aus A) oder 4-Methylenphenyl (substituiert an Methylen mit einem Substituenten ausgewählt aus A);
A fakultativ vorhanden ist und ausgewählt ist aus der Gruppe aus 1H-Imidazol-1-yl, 1H-Imidazol-2-yl, 4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl (fakultativ substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus C₁-C₄-Alkoxycarbonyl oder Aryl(C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl), Pyridin-2-yl (fakultativ substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus C₁-C₄-Alkyl, Heteroaryl [fakultativ substituiert mit C₁-C₄-Alkyl], Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, Amino(C₁-C₄)-Alkyl, C₁-C₄-Alkylamino(C₁-C₄)-Alkyl oder Di(C₁-C₄-Alkyl)-amino-(C₁-C₄)-alkyl), Pyrimidin-2-yl, 1,4,5,6-Tetrahydro-pyrimidin-2-yl (fakultativ substituiert mit einem bis zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C₁-C₄-Alkyl, Hydroxy oder Amino), Piperidin-4-yl, Benzimidazol-2-yl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1,8-naphthyridin-7-yl, 3H-Imidazo[4,5-b]-pyridin-2-yl, Amino, (C₁-C₆-Alkyl)-amino, (1H-Imidazol-1-yl)-amino, (1H-Imidazol-2-yl)-amino, (4,5- Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-amino (fakultativ substituiert an 4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl mit einem Substituenten, ausgewählt aus (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl oder Aryl(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl), (Pyridin-2-yl)-amino (fakultativ substituiert am Pyridin-2-yl mit einem Substituenten, ausgewählt aus C₁-C₄-Alkyl, Heteroaryl [fakultativ substituiert mit C₁-C₄-Alkyl], Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, Amino(C₁-C₄)-alkyl, C₁-C₄-Alkylamino (C₁-C₄)-Alkyl oder Di(C₁-C₄-Alkyl)-amino(C₁-C₄)-alkyl), (Pyrimidin-2-yl)-amino, (1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-yl)-amino (fakultativ substituiert am 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-yl mit einem bis zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C₁-C₄-Alkyl, Hydroxy oder Amino), (4,5,6,7-Tetrahydro-1H-1,3-diazepin-2-yl)-amino, (Thiazol-2-yl)-amino, (Benzimidazol-2-yl)-amino, (3H-Imidazo[4,5-b]-pyridin-2-yl)-amino, R₃HNC(=NH)NH-, R₃HNC(=O)NH-, (4,5,6,7-Tetrahydro-1H-1,3-diazepin-2-yl)aminooxy, (4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)aminooxy oder R₃HNC(=NH)NHO-;
Weiter bevorzugt A fakultativ vorhanden ist und ausgewählt ist aus 1H-Imidazol-1-yl, 4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl, Pyridin-2-yl (fakultativ substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus C₁-C₄-Alkyl oder Heteroaryl [fakultativ substituiert mit C₁-C₄-Alkyl]), Piperidin-4-yl, Benzimidazol-2-yl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1,8-naphthyridin-7-yl, 3H-Imidazo[4,5-b]-pyridin-2-yl, Amino, (4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-amino (fakultativ substituiert an 4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl mit (C₁-C₆)-alkoxycarbonyl), (Pyridin-2-yl)-amino (fakultativ substituiert am Pyridinyl mit einem Substituenten, ausgewählt aus C₁-C₄-Alkyl oder Heteroaryl [fakultativ substituiert mit C₁-C₄-Alkyl]), (1,4,5,6-Tetrahydro-5-Hydroxypyrimidin-2-yl)-amino, (1,4,5,6-Tetrahydro-5-methylpyrimidin-2-yl)-amino, (1,4,5,6-Tetrahydro-5,5-dimethylpyrimidin-2-yl)amino, (Thiazol-2-yl)-amino, (3H-Imidazo[4,5-b]Pyridin-2-yl)-amino, R₃HNC(=NH)NH-, R₃HNC(=O)NH-, (4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)aminooxy oder R₃HNC(=NH)NHO-;
Am meisten bevorzugt A fakultativ vorhanden ist und ausgewählt ist aus 4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1,8-naphthyridin-7-yl, 3H-Imidazo[4,5-b]-pyridin-2-yl, Amino, (4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-amino, (Pyridin-2-yl)-amino, (3-Methylpyridin-2-yl)-amino, (Thiazol-2-yl)-amino, (3H-Imidazo[4,5-b]Pyridin-2-yl)-amino, NH₂C(=NH)NH-, R₃HNC(=O)NH-, (4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)aminooxy oder NH₂C(=NH)NHO-,
unter der Voraussetzung, daß, wenn A H₂NC(=NH)NH- ist, dann abhängig W nicht Wasserstoff ist, wenn Q -CH₂- ist;
L ausgewählt ist aus -C(=O)-, -OC(=O)- oder -HNC(=O)-;
R₁ ausgewählt ist aus Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl;
Weiter bevorzugt R₁ Wasserstoff ist;
R₂ Wasserstoff ist;
R₃ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, Aryl(C₁-C₈)-Alkyl oder Hydroxy;
Weiter bevorzugt R₃ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Butyl, Benzyl oder Hydroxy;
Q ausgewählt ist aus -CH₂-, -CH(C₁-C₈-Alkyl)-, -CH(Aryl)-, (wobei Aryl fakultativ substituiert ist mit einem bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, -O-(C₁-C₃-Alkyl)-O-, Halogen, Hydroxy oder Trihalogen(C₁-C₃)-alkyl), -CH(Heteroaryl)- (wobei Heteroaryl fakultativ substituiert ist mit einem Substituenten, ausgewählt aus Halogen) oder -CH(Aryl(C₁-C₈)-alkyl)-;
Weiter bevorzugt Q ausgewählt ist aus -CH₂-, -CH(Methyl)-, -CH(Ethyl)-, -CH(Phenyl)- (wobei Phenyl fakultativ substituiert ist mit einem bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Brom, Chlor, Fluor, Jod, Hydroxy oder Trifluormethyl), -CH(Naphtalen-1-yl), -CH(Naphtalen-2-yl)-, -CH[(3,4-dioxymethylen)phenyl]-, -CH[(3,4-dioxyethylen)phenyl]-, -CH[(3-Brom-5-Chlor-2-hydroxy)phenyl]-, -CH(Thien-3-yl)-, -CH(Chinolin-3-yl)-, -CH(Pyridin-3-yl)- (wobei Pyridinyl fakultativ substituiert ist mit Chlor) oder -CH(Benzyl)-;
Am meisten bevorzugt Q ausgewählt ist aus -CH₂-, -CH(Methyl)-, CH(Phenyl)- (wobei Phenyl fakultativ substituiert ist mit einem bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Methyl, Methoxy, Brom, Chlor, Fluor, Hydroxy oder Trifluormethyl), -CH(Naphtalen-1-yl), -CH(Naphtalen-2-yl)-, -CH[(3,4-dioxymethylen)phenyl]-, -CH[(3,4-dioxyethylen)phenyl]-, -CH[(3-Brom-5-Chlor-2-hydroxy)-phenyl]-, -CH(Thien-3-yl)-, -CH(Chinolin-3-yl)-, -CH(Pyridin-3-yl)- (wobei Pyridinyl fakultativ substituiert ist mit Chlor) oder -CH(Benzyl)-;
r 1 ist;
R₄ ausgewählt ist aus Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl;
Weiter bevorzugt R₄ Wasserstoff ist;
T ausgewählt ist aus R₅C(=O)- oder R₅OC(=O)-;
Weiter bevorzugt T ausgewählt ist aus R₅OC(=O)-;
R₅ ausgewählt ist aus Aryl oder Aryl(C₁-C₄)-alkyl;
Weiter bevorzugt R₅ ausgewählt ist aus Aryl(C₁-C₄)-alkyl;
Am meisten bevorzugt R₅ Benzyl ist;
R₆ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl oder (R₈)(R₇)NC(=O)CH₂;
Weiter bevorzugt R₆ Wasserstoff ist;
R₇ und R₈ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; und
weiter bevorzugt R₇ und R₈ unabhängig Ethyl sind;
und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.

Beispielhaft für die Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I), ausgewählt aus

und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind ausgewählt aus:

Verbindung	Name
1	β-[[[1-[4-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]-1-oxobutyl]-4- piperidinyl]carbonyl]amino]-,(β³S)-3-chinolinpropansäure;
2	3-[[[1-[4-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]-1-oxobutyl]-4- piperidinyl]carbonyl]amino]-N-[(phenylmethoxy)carbonyl]-L-alanin;
6	β-[[[1-[1-Oxo-4-(2-pyridinylamino)butyl]-4- piperidinyl]carbonyl]amino]-,(β³S)-3-chinolinpropansäure;
11	3-[[[1-[[1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-4-piperidinyl]carbonyl]-4- piperidinyl]carbonyl]amino]-N-[(phenylmethoxy)carbonyl]-L-alanin;
14	3-[[[1-[[1S,4R)-4-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2- yl)amino]-2-cyclopenten-1-yl]carbonyl]-4- piperidinyl]carbonyl]amino]-N-[(phenylmethoxy)carbonyl]-L-alanin;
16	3-[[[1-[3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]-2-methyl-1- oxopropyl]-4-piperidinyl]carbonyl]amino]-N- [(phenylmethoxy)carbonyl]-L-alanin;

17	3-[[[1-[[1R,4S)-4-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]-2- cyclopenten-1-yl]carbonyl]-4-piperidinyl]carbonyl]amino]-N- [(phenylmethoxy)carbonyl]-L-alanin;
28	4-[[[(2S)-2-Carboxy-2- [[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]ethyl]amino]carbonyl]-,2-[(4,5- dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]ethylester-1- piperidincarbonsäure;
39	β-[[[1-[[2-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2- yl)amino]ethoxy]carbonyl]-4-piperidinyl]carbonyl]amino]-,(β³S)-3- chinolinpropansäure;
47	3-[[[1-[4-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2- yl)amino]-2-methyl-1-oxobutyl]-4-piperidinyl]carbonyl]amino]-N- [(phenylmethoxy)carbonyl]-L-alanin;
50	3-[[[1-(4-amino-1-oxo-5-hexenyl)-4- piperidinyl]carbonyl]amino]-N-[(phenylmethoxy)carbonyl]-L- alanin;
53	3-[[[1-[4-[[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]methyl] benzoyl]-4-piperidinyl]carbonyl]amino]-N- [(phenylmethoxy)carbonyl]-L-alanin;
61	β-[[[1-[3-[[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]oxy]-1- oxopropyl]-4-piperidinyl]carbonyl]amino]-1,3-benzodioxol-5- propansäure; oder
62	β-[[[1-[1-oxo-4-(2-pyridinylamino)butyl]-4- piperidinyl]carbonyl]amino]-1,3-benzodioxol-5-propansäure;

und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.

Die kennzeichnenden Chemical Abstracts Service (CAS) Index-ähnlichen Namen für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden durch die Verwendung von ACD/LABS SOFTWARE^TM Index Name Pro Version 4.0 Nomenclature Software Programm hergeleitet, das durch Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario, Kanada angeboten wird.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Form ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze gegenwärtig sein. Zur Verwendung in der Medizin beziehen sich die Salze der Verbindungen dieser Erfindung auf nicht-toxische „pharmazeutisch akzeptable Salze". Allerdings können andere Salze zur Herstellung der Verbindungen entsprechend dieser Erfindung oder ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze davon nötig sein. Die pharmazeutisch akzeptablen Salze nehmen im Allgemeinen eine Form an, in der ein basisches Nitrogen oder Nitrogene der Verbindung nach Formel (I), mit einer anorganischen oder organischen Säure protoniert ist. Typische anorganische oder organische Säuren schließen, ohne darauf eingeschränkt zu sein, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Perchlor-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Mandel-, Methansulfon-, Hydroxyethansulfon-, Benzensulfon-, Oxal-, Pamoa-, 2-Naphtalensulfon-, p-Toluensulfon-, Cyclohexansulfamin-, Salicyl-, Saccharin-, oder Trifluoressigsäure ein. In ähnlicher Weise schließen pharmazeutisch akzeptable Salze auch Verbindungen ein, in denen eine Carbonsäuregruppe der Verbindung nach Formel (I) mit einer organischen oder anorganischen Base verknüpft ist. Typische anorganische oder organische Basen schließen ein, ohne darauf beschränkt zu sein, Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium, Kalzium, Aluminium, Zink, Benzathin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin(N-Methylglukamin), Tromethamin(2-Amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiol) oder Procain(4-Amino-[2-diethylamin)ethylester]benzoesäure) ein.

Wie hier verwendet und sofern nicht anders angegeben, schließt die alleinige Verwendung von Alkyl und Alkoxy, gerade und verzweigte Ketten ein, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome oder jede Zahl innerhalb diesen Bereiches aufweisen. In ähnlicher Weise erfassen Alkenyle und Alkinyle Gruppen gerade und verzweigte Alken- und Alkinketten, die 2–8 Kohlenstoffatome oder jede Zahl innerhalb diesen Bereiches aufweisen. Der Ausdruck Alkylen, Alkenylen, und Alkinylen bezieht sich auf Alkyl-, Alkenyl- bzw. Alkinylketten, die weiter substituiert sind und als Verbindungsgruppen agieren. Alkoxyradikale sind Sauerstoffether durch die vorher beschriebenen geraden oder verzweigten Alkylgruppenketten ausgebildet. Cycloalkylgruppen beinhalten 3–8 Ring-Kohlenwasserstoffe, bevorzugt 5–8 Ring-Kohlenwasserstoffe und am meisten bevorzugt 5–7 Ring-Kohlenwasserstoffe.

Der Ausdruck „Heterocyclyl" wie hier verwendet, bezieht sich auf ein wahlweise substituiertes, stabiles gesättigtes, monocyklisches oder bicyklisches, 3–10 (bevorzugt 4–8) Ringsystem, das aus Kohlenstoffatomen und aus einem der drei Heteroatomen N, O oder S besteht. Der Ausdruck „Heterocyclenyl", wie hier verwendet, bezieht sich auf ein wahlweises substituiertes, stabiles, ungesättigtes monocyklisches oder bicyklisches 3–10 (bevorzugt 4–8) Ringsystem, das aus Kohlenwasserstoffatomen und einem der drei Heteroatomen N, O oder S besteht. Die Heterocyclyl oder Heterocyklenylgruppe kann an irgendein Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein, das in der Bildung einer stabilen Struktur resultiert und dementsprechend weiter an z.B. an Alkyl- oder Alkoxylgruppen gebunden sein kann. Der Ausdruck Heterocyclylen und Heterocyclenylen bezieht sich auf Heterocyclyl- bzw. Heterocylenylgruppen, die weiter substituiert sind und als Verbindungsgruppe agieren, wobei einer oder beide Ringe wahlweise mit 1–5 Substituenten substituiert sein können, die an irgendein Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein können, das in der Bildung einer stabilen Struktur resultiert.

Der Ausdruck „Aryl", wie hier verwendet, bezieht sich auf wahlweise substituierten aromatische Gruppen, wie z.B. Phenyl oder Naphtyl. Der Ausdruck „Arylen" bezieht sich auf Arylgruppen, die weiter substituiert sind und als Verbindungsgruppe agieren, wobei einer oder beide Ringe wahlweise mit 1–5 Substituenten substituiert sein können, die an irgendein Kohlenstoffatom gebunden sind, das in der Bildung einer stabilen Struktur resultiert.

Der Ausdruck „Heteroaryl" wie hier verwendet, kennzeichnet ein stabiles – monocyklisches aromatisches 5- oder 6 Ringsystem oder ein Benzo-fusioniertes aromatisches 9- oder 10-Ringsystem, das aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S, besteht. Die Heteroarylgruppe kann an irgendeinem Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden oder wahlweise substituiert sein, das in der Bildung einer stabilen Struktur resultiert.

Der Ausdruck „Arylalkyl" bedeutet eine Alkylgruppe, die mit einer Arylgruppe (z.B. Benzyl, Phenethyl) substituiert ist. In ähnlicher Weise bezeichnet der Ausdruck „Arylalkoxy" eine Alkoxygruppe die mit einer Arylgruppe (z.B. Benzyloxy) substituiert ist.

Der Ausdruck „Acyl", wie hier verwendet, bedeutet ein organisches Radikal, das 2–6 Kohlenstoffatome (verzweigte oder gerade Ketten) aufweist und das aus einer Organischen Säure durch Entfernen der Hydroxygruppe hergeleitet ist.

Wann immer der Ausdruck „Alkyl" oder „Aryl" oder eine von ihren Präfixwurzeln in einem Substituentennamen (z.B. Aralkyl, Alkylamino) auftaucht, sollte es so interpretiert werden, einschließlich der oben genannten Einschränkungen für „Alkyl" und „Aryl". Wenn vorhanden, dann verweisen die ausgewiesene Anzahlen von Kohlenstoffatomen (z.B. C₁-C₈) selbstständig auf die Anzahl der Kohlenstoffatome in einem Rest oder auf einem Alkylteil von einem größeren Substituenten, in dem das Alkyl als seine Präfixwurzel erscheint.

Jede der vorangehenden Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclenyl-, Aryl- und Heteroarylsubstituentengruppe und ihre korrespondierenden Heterocyclylen, Heterocylenylen-, Arylen- und Heteroarylenverbindungsgruppen können als monocyklisches oder bicyklisches Ringsystem an jedes Heteroatom oder Kohlenstoffatom weiter überbrückt werden, das in der Bildung einer stabilen Ringstruktur resultiert, wobei das moncyklische überbrückte Ringsystem aus 6–8 Gliedern besteht und das bicyklische Ringsystem aus 10–12 Gliedern.

Es ist beabsichtigt, daß die Definition von jedem Substituenten oder Variablen an einen bestimmten Platz in einem Molekül unabhängig ist von seiner Definition anderenorts in diesem Molekül. Offenbar können Substituenten und Substitutionsmodelle der Verbindungen dieser Erfindung von einem gewöhnlichen Fachmann selektiert werden, um Verbindungen bereitzustellen, die chemisch stabil sind und die leicht durch bekannte Techniken, als auch durch den hier genannten Methoden, synthetisiert werden können.

Gemäß der Standardnomenklatur, die in dieser Offenbarung verwendet wird, wird der terminale Teil der bezeichneten Seitenkette als erstes beschrieben, gefolgt von der angrenzenden Funktionalität in Richtung des Anknüfungspunktes. Zum Beispiel bezieht sich ein „Phenyl C₁-C₆-Alkylamido-C₁-C₆Alkyl" Substituent auf eine Gruppe nach Formel:

Die folgende Erfindung beinhaltet innerhalb ihres Bereiches Prodrugs von Verbindungen dieser Erfindung. Im Allgemeinen sind solche Prodrugs funktionelle Derivate von Verbindungen, die leicht in vivo in die benötigte Verbindung konvertierbar sind. Beispiele von Prodrugs schließen, ohne darauf eingeschränkt zu sein, eine Vielzahl von Estern, Hydroxyamidinen, Hydroxyguanidinen von Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Folglich umfaßt der Ausdruck „Verabreichung" bei den Behandlungsmethoden der vorliegenden Erfindung, die Behandlung einer Vielzahl von beschriebenen Störungen mit der Verbindung, die spezifisch offenbart ist oder mit einer Verbindung, die nicht spezifisch offenbart ist, aber die in die spezifische Verbindung, nach Verabreichung beim Patienten in vivo konvertiert. Herkömmliche Verfahren zur Selektierung und Herstellung eines entsprechenden Prodrug-Derivates sind zum Beispiel in „Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, beschrieben.

Wo die Verbindungen entsprechend dieser Erfindung mindestens ein chirales Zentrum aufweisen, können sie entsprechend auch als Enatiomeren bestehen. Wo die Verbindungen zwei oder mehrere chirale Zentren besitzen, können sie zusätzlich als Diastereomere bestehen. Offenbar werden solche Isomere und Mischungen davon innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung umfaßt. Weiterhin können einige der kristallinen Formen der Verbindungen als Polymorphe bestehen und sind als solche gedacht von der vorliegenden Erfindung eingeschlossen zu sein. Zusätzlich könne einige Verbindungen Solvate mit Wasser (z.B. Hydrate) oder allgemeinen organischen Lösungsmittel bilden und sind als solche Lösungsmittel ebenso gedacht innerhalb des Bereichs dieser Erfindung umfaßt zu werden.

Der Ausdruck „Subjekt", wie hier verwendet, bezieht sich auf ein Tier, vorzugsweise ein Säugetier, am meisten bevorzugt ein Mensch, der das Objekt zur Behandlung, Beobachtung oder Experiment ist.

Der Ausdruck „therapeutisch wirksame Menge", wie hier gebraucht, bedeutet die Menge an aktiver Verbindung oder pharmazeutischen Mittel, das die biologische oder medizinische Antwort in einem tierischen oder menschlichen Tissue-System auslöst, das die durch einen Wissenschaftler, Veterinär, Arzt oder anderen klinischen Person gefragt ist, welche die Linderung der Symptome der zu behandelnden Krankheit oder Störung einschließt.

Der Ausdruck „Knochenresorption", wie hier verwendet, bezieht sich auf das Verfahren bei dem Osteoklasten Knochen degradieren.

Die vorliegende Erfindung stellt Isonipecotamidverbindungen bereit, die als αvβ3, αvβ5 und GPIIb/IIIa-Integrinantagonisten verwendbar sind. Verbindungen nach Formel (I), die besonders als αvβ3-Integrinantagonisten bevorzugt sind, sind aus Verbindung 1, 2, 3, 5, 6, 12, 14, 16, 18, 21, 24, 25, 28, 29, 31, 33, 34, 39, 40, 44, 47, 49, 54, 55, 58 oder 60 ausgewählt. Verbindungen nach Formel (I), die besonders als GPIIb/IIIa-Integrinantagonisten bevorzugt sind, sind aus Verbindung 1, 2, 5, 11, 12, 14, 16, 17, 18, 19, 39, 47, 49, 50, 53, 54, 55, oder 56 ausgewählt. Verbindungen nach Formel (I) die besonders als αvβ5-Integrinantagonisten bevorzugt sind, sind aus Verbindung 1, 2, 16, 45, 58 oder 60 ausgewählt. Verbindungen nach Formel (I), die besonders als duale αvβ3/GPIIb/IIIa-Integrinantagonsisten bevorzugt sind, somd aus Verbindung 2, 5, 12, 14, 16, 18, 39, 47, 49, 54 oder 55 ausgewählt. Verbindungen nach Formel (I), die besonders als duale αvβ3/αvβ5-Integrinantagonisten bevorzugt sind, sind aus Verbindung 1, 2, 16, 45, 58 oder 60 ausgewählt.

Verbindungen nach Formel (I), die am meisten als αvβ3-Integrinantagonsisten bevorzugt sind, sind aus Verbindung 1, 2, 6, 28, 39 oder 47 ausgewählt. Verbindungen nach Formel (I), die am meisten als GPIIb/IIIa-Integrinantagonsisten bevorzugt sind, sind aus Verbindung 2, 11, 14, 17, 50 oder 53 ausgewählt. Verbindungen nach Formel (I), die am meisten als αvβ5-Integrinantagonsisten bevorzugt sind, sind aus Verbindung 1, 2 oder 16 ausgewählt. Verbindungen nach Formel (I), die am meisten als duale αvβ3/GPIIb/IIIa-Integrinantagonsisten bevorzugt sind, sind Verbindung 2. Verbindungen nach Formel (I), die am meisten sind als duale αvβ3/αvβ5-Integrinantagonsisten bevorzugt, sind aus Verbindung 1 oder 2 ausgewählt.

Die Verbindungen nach Formel (I) verhindern das Binden von adhesiven Proteinen wie z.B. Fibrinogen, Vitronectin und Osteopontin and die Klasse der Integrinrezeptoren. Wie durch die Ergebnisse der später beschriebenen biologischen Studien demonstriert, blockieren die Verbindungen das Binden von Vitronectin an isoliertes αvβ3 (IC₅₀ von ca. 1–300 nM), und inhibieren ebenso das Binden von Fibrinogen an isoliertes GPIIb/IIIa. Da die Verbindungen dieser Erfindung die Integrin-vermittelte Zelle-Zelle oder Zellmatrixadhesion inhibieren, können sie gegen Restenose, Thrombose, Entzündung, Atherosklerosis, Arthritis, Angiogenesis, Osteoporose, Knochenresorption, Tumor-Zell-Metastasen, Tumorwachstum, makuläre Dege neration, Diabetische Retinopathie, Krankheiten des Lungen/Atemwegswiderstandes, etc. (D. Cox, Drug News & Perspectives 1995, 8, 197), verwendet werden.

Die Verbindungen nach Formel (I) sind auch als Antithrombotika in Verbindung mit fibrinolytischer Therapie (z.B. t-PA oder Streptokinase) verwendbar. Zusätzlich sind die Verbindungen nach Formel (I) in Verbindung mit einem oder mehreren Mitteln, die nützlich zur Vorbeugung oder Behandlung von Osteoporose oder Arthritis sind, verwendbar. Zum Beispiel können die Verbindungen der gegenwärtigen Erfindung in Verbindung mit anderen Mitteln, die zur Behandlung von Osteoporose verwendet werden, wie zum Beispiel Bisphosphonate Knochenresorptionsinhibitoren wirksam verabreicht werden; bevorzugt als Bisphosphonate Knochenresorptionsinhibitor ist Alendronat, das als FOSAMAX^® verkauft wird. Bevorzugte Kombinationen sind simultane oder alternierende Behandlungen von einem Integrinantagonisten der vorliegenden Erfindungen und Alendronat.

In Übereinstimmung mit den Methoden der vorliegenden Erfindung können die individuellen Verbindungen der Kombination separat zu verschiedenen Zeitpunkten während der Therapie oder gleichzeitig in geteilten oder einzelnen Kombinationsformen verabreicht werden. Dadurch umfaßt die gegenwärtige Erfindung offenbar solche Systeme von simultanen oder alternierenden Behandlungen und der Ausdruck „Verabreichung" ist entsprechend zu interpretieren.

Wie hier verwendet ist der Ausdruck, „Zusammensetzung" vorgesehen ein Produkt zu umfassen, das den spezifischen Inhaltstoff in einer spezifischen Menge umfaßt, als auch jedes Produkt, das aus direkten oder indirekten Kombinationen des spezifischen Inhaltstoffs in einer spezifischen Menge resultiert.

Die Nützlichkeit der Verbindungen zur Behandlung von Integrin-vermittelten Störungen kann, entsprechend der erwähnten Verfahren, festgestellt werden. Dadurch stellt die vorliegende Erfindung eine Methode bereit zur Behandlung von Integrin-vermittelten Störungen in einem bedürftigen Subjekt, die die Verabreichung irgendeiner Verbindung, wie hier definiert, in wirksamer Menge zur Behandlung von thrombotischen Störungen, Osteoporose, Krebs und diabetischen Komplikationen umfaßt. Die Verbindung kann einem Patienten in irgendeiner konventionellen Verabreichungsart verabreicht werden, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, intravenös, oral, subkutan, intramuskulär, intradermal und parenteral.

Die vorliegende Erfindung stellt außerdem pharmazeutische Verbindungen bereit, die eine oder mehrere Verbindungen dieser Erfindung in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Carrier umfaßt.

Um die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung herzustellen, werden ein oder mehrere Verbindungen der Erfindung nach Formel (I) oder Salze davon als der aktive Inhaltsstoff eng mit einem pharmazeutischen Carrier entsprechend nach konventionellen pharmazeutischen Additionstechniken vermischt, der Carrier kann eine weite Vielfalt von Formen einnehmen, abhängig von der Präparatform, die zur Verabreichung gewünscht ist, z.B. orale oder parenteral als auch intramuskulär. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform, kann irgendein gewöhnliches pharmazeutisches Medium verwendet werden. Folglich für orale flüssige Zusammensetzungen wie z.B. Suspensionen, Elixiere und Lösungen, geeignete Carrier und Zusätze beinhalten Wasser, Glycole, Ole, Alkohole, Geschmacksmittel, Konservierungsmittel, Farbstoffe und ähnliches, für feste orale Zusammensetzungen wie z.B. Pulver, Kapseln, Filmtabletten, Gelkapseln und Tabletten, geeignete Carrier und Zusatzstoffe beinhalten Stärke, Zucker, Verdünnungsmittel, granulierte Mittel, Schmiermittel, Bindemittel, Zerfallsmittel und ähnliches. Aufgrund ihrer Leichtigkeit in der Verabreichung bilden Tabletten und Kapseln die am meisten nützliche orale Einheitsform, in welchem Fall feste pharmazeutische Carrier offensichtlich angewendet werden. Falls gewünscht, können Tabletten mittels Standardtechniken Zucker-beschichtet oder enteralbeschichtet sein. Für Parenteralia umfaßt der Carrier gewöhnlich steriles Wasser bis einschließlich anderer Inhaltstoffe z.B. zum Zwecke wie zur Hilfe der Löslichkeit oder zur Konservierung. Injektionssuspensionen können auch hergestellt werden, in diesem Fall werden entsprechende Flüssigcarrier, suspendierende Mittel und ähnliches angewendet. Hierbei enthalten die pharmazeutische Zusammensetzungen pro Dosiseinheit z.B. Tablette, Kapsel, Pulver, Injektion, Teelöffelvoll und ähnliches, eine Menge an aktiven Inhaltstoff, der nötig ist, eine wirksame Dosis, wie oben beschrieben, zu liegen. Die hierin pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten pro Dosiseinheit z.B. Tablette, Kapsel, Pulver, Injektion, Suppositorie, Teelöffelvoll und ähnliches ca. 0,01 mg/kg bis 100 mg/kg (bevorzugt ca. 0,1 mg/kg bis ca. 30 mg/kg) und werden bei einer Dosis von ca. 0,01 mg/kg pro Tag bis ca. 300 mg/kg/Tag (bevorzugt ca. 1 mg/kg/Tag bis ca. 50 mg/kg/Tag) verabreicht. Allerdings kann die Dosierung abhängig von dem Bedarf des Patienten, in Abhängigkeit der zu behandelnden Kondition und der angewendeten Verbindung variieren. Die Anwendung von entweder täglicher Verabreichung oder postperiodischer Dosierung kann angewendet werden.

Vorzugsweise sind diese Zusammensetzungen in Dosiseinheitsformen wie z.B. Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Granulaten, sterilern parenteralen Lösungen oder Suspensionen, gemessenen Aerosolen oder Flüssigsprays, Tropfen, Ampullen, Autoinjektionsvorrichtungen oder Suppositorien, zur oralen, parenteralen, intranasalen, sublingualen oder rektalen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Inhalation oder Insuflation. Alternativ kann die Zusammensetzung in Form geeigneter 1-Wochen oder 1-Monatsverabreichung vorgelegt werden, z.B. ein unlösliches Salz der aktiven Verbindung, wie z.B. das Decanoatsalz, das geeignet ist ein Depotpräparat zur intramuskulären Injektion bereitzustellen. Zur Herstellung fester Zusammensetzungen wie z.B. Tabletten wird der prinzipielle aktive Inhaltsstoff mit einem pharmazeutischen Carrier gemischt, z.B. konventionelle Tabletteninhaltsstoffe wie z.B. Maisstärke, Laktose, Sucrose, Sorbitol, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummis und andere pharmazeutische Lösungsmittel z.B. Wasser, um eine feste Präformulierungszusammensetzung zu formen, die eine homogene Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch akzeptablen Salz davon enthält. Wenn auf diese Präformulierungszusammensetzungen als homogen Bezug genommen wird, ist es gemeint, daß der aktive Inhaltsstoff gleichmäßig innerhalb der Zusammensetzung dispergiert ist, so daß die Zusammensetzung leicht in gleich wirksame Dosierungsformen, wie z.B. Tabletten, Pillen oder Kapseln, unterteilt werden kann. Diese festen Präformulierungszusammensetzungen sind in Einheitsdosierungsformen vom Typ wie oben beschreiben unterteilt, und beinhalten 0,1 bis ca. 500 mg des aktiven Inhaltsstoffs der vorliegenden Erfindung. Die Tabletten oder Pillen der neuen Zusammensetzung können beschichtet oder anders hergestellt sein, um eine Dosierungsform bereitzustellen, die die Vorteile einer verlängerten Aktivität bietet. Zum Beispiel kann die Tablette oder Pille einen inneren Dosierungsanteil und eine äußeren Dosierungsbestandteil umfassen, wobei der spätere in Form von einem Umschlag über den Ersteren ist. Die zwei Bestandteile können durch eine enterale Schicht getrennt werden, die dazu dient der Zersetzung im Magen zu widerstehen und es erlaubt dem inneren Bestandteil intakt den Duodenum zu passieren oder verzögert freigesetzt zu werden. Eine Vielzahl von Stoffen kann für so eine enterale Schicht oder Beschichtung verwendet werden, solche Stoffe beinhalten eine Anzahl von Polymersäuren mit Stoffen wie Schellack, Cetyl, Alkohol oder Zelluloseacetat.

Die flüssigen Formen, in dem die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung oder zur Injektion eingeschlossen sein können, beinhalten wäßrige Lösungen, geeignete aromatisierte Sirupe-, wäßrige oder ölige Suspensionen und aromatisierte Emulsionen mit genießbaren Olen z.B. Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnussöl oder Erdnußöl, als auch Elixieren oder ähnlichen pharmazeutischen Vehikeln. Geeignete dispergierende oder suspendierende Mittel für wäßrige Suspensionen schließen synthetische und natürliche Gummis ein, wie z.B. Tragacanth, Acacia, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylzellulose, Methylzellulose, Polyvinylpyrolidon oder Gelatine.

Wo die Herstellungsverfahren der Verbindungen, entsprechend der Erfindung, zu einer Mischung von Stereoisomeren führt, können diese Isomere durch konventionelle Techniken separiert werden, wie z.B. präparative Chromatographie. Die Verbindungen können in racemischer Form hergestellt werden oder individuelle Enatiomere können entweder durch enatiospezifische Synthese oder durch Auflösung hergestellt werden. Die Verbindungen können zum Beispiel in Ihren Verbindungsenantiomeren durch Standardtechniken zerlegt werden, z.B. Bildung von diastereomeren Paaren durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, z.B. (–)-di-p-Toluoyl-D-tatratsäure und/oder (+)-di-p-Toluoyl-L-tatratsäure, gefolgt von fraktioneller Kristallisation und Regeneration der freien Base. Die Verbindungen können auch durch die Bildung von Diasteriomeren, Estern oder Amiden zerlegt werden, gefolgt von chromatographischer Separation und Entfernung des chiralen Mediums. Alternativ können die Verbindungen durch chirale HPLC-Säule zerlegt werden.

Während einem der Herstellungsverfahren der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann es nötig und/oder wünschenswert sein, sensitive oder reaktive Gruppen auf einem der beteiligten Moleküle zu schützen. Dies kann durch Mittel von konventionellen Schutzgruppen erreicht werden, wie z.B. denen, die in Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; und T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis; Third Edition, John Wiley & Sons, 1999, beschrieben sind. Die Schutzgruppen können bei einem überzeugenden späteren Schritt mittels bekannten Methoden entfernt werden.

Das Verfahren zur Behandlung von Integrin-vermittelten Störungen, das in der vorliegenden Erfindung beschrieben ist, kann auch durch die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung durchgeführt werden, umfassend ein der hier definierten Verbindungen und ein pharmazeutisch akzeptabler Carrier. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann zwischen ca. 0,01 mg und 100 mg, bevorzugt ca. 5 bis 50 mg der Verbindung enthalten und kann in jeder Form eingesetzt werden, die zur gewählten Verabreichungsart geeignet ist. Carrier schließen nötige und inerte pharmazeutische Stoffe ein, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, Bindemittel, suspendierende Mittel, Gleitmittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel, Konservierungsstoffe, Farbstoffe und Beschichtungen. Zusammensetzungen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, schließen feste Formen wie z.B. Pillen, Tabletten, Filmtabletten, Kapseln (jedes schließt sofortige Freisetzung, zeitliche Freisetzungs- und anhaltende Freisetzungsformulierungen ein), Granulaten und Pulvern und Flüssigformen wie z.B. Lösungen, Sirupe, Elixiere, Emulsionen und Suspensionen. Formen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, schließen sterile Lösungen, Emulsionen und Suspensionen ein.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zweckmäßigerweise in einer einzelnen Tagesdosis verabreicht werden oder die totale Tagesdosis kann in geteilten Dosen von zwei, drei oder vier Mal täglich verabreicht werden. Weiterhin können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in intranasaler Form über eine topische Anwendung auf einem geeigneten intranasalen Vehikel oder über transdermalen Hautflecken, die den Fachleuten bekannt sind, verabreicht werden. Um in Form eines transdermalen Systems verabreicht zu werden wird die Verabreichungsdosierung eher kontinuierlich als unterbrochen, durch dieses Dosierungssystem, verabreicht werden.

Zum Beispiel kann zur oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel der aktive Wirkstoff mit einem oralen, nicht toxischen pharmazeutischen akzeptablen inerten Carrier kombiniert werden, wie z.B. Ethanol, Glycerol, Wasser und ähnliches. Außerdem, wenn erwünscht oder nötig können auch geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Zerfallsmittel und Färbemittel in dieser Mischung eingeschlossen werden. Geeignete Bindemittel schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glucose oder Beta-Lactose, Maissüßstoffe, natürliche und synthetische Gummis, wie z.B. Akazie, Tragacanth oder Natriumoleat, Natriumstearat, Magensiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und ähnliches ein. Disintegratoren schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi und ähnliches ein.

Flüssige Formen in angemessenen geschmacklichen Suspensions- oder Dispersionsmittel wie z.B. der synthetische oder natürliche Gummi, z.B. Tragacanth, Akazie, Methylzellulose und ähnliches. Zur parenteralen Verabreichung sind sterile Suspensionen und Lösungen gewünscht. Isotonische Präparate, die im Allgemeinen geeignete Konservierungsstoffe enthalten, werden angewendet, wenn eine intravenöse Verabreichung gewünscht ist.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Form von liposomalen Verabreichungssystemen verabreicht werden, wie z.B. kleine unilamellare Vesikel, große unilamellare Vesikel und multilamelare Vesikel. Liposomen können aus einer Vielzahl Phospholipiden hergestellt werden wie z.B. Cholesterol, Stearylamin oder Phosphatidylcholin.

Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch die Verwendung von monoklonalen Antikörpern, die als individuelle Carrier an die Verbindungsmoleküle gekoppelt sind verabreicht werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindungen können auch mit löslichen Polymeren als gezielte Wirkstoffcarrier gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyrancopolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxy-Ethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, die mit einem Palmitoylrest substituiert sind, einschließen. Weiter können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung an eine Klasse von bioabbaubaren Polymeren gekoppelt werden, die nötig sind um eine kontrollierte Freisetzung Wirkstoffs zu erhalten, z.B. Polylactidsäure, Polyepsiloncaprolacton, Polyhydroxy-Buttersäure, Polyorthoestern, Polyacetalen, Polydihydropyranen, Polycyanoacrylaten und vernetzte oder amphipatische Block-Copolymeren von Hydrogelen.

Verbindungen dieser Erfindung können in jeder der vorhergehenden Zusammensetzungen und entsprechend der etablierten Dosierungsform verabreicht werden, wann immer die Behandlung von thrombotischen Krankheiten nötig ist.

Die tägliche Dosierung der Produkte können über einen weiten Bereich variieren, von ca. 0.01 mg bis ca. 21,000 mg pro Erwachsenen Menschen pro Tag. Zur oralen Verabreichung werden die Zusammensetzungen bevorzugt in Form von Tabletten bereitgestellt, die 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 15,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 und 500 Milligramm des aktiven Inhaltsstoffs zur symptomatischen Anpassung der Dosierung an dem zu behandelnden Patienten enthalten. Eine therapeutisch wirksame Menge des Wirkstoffs wird gewöhnlich bei einem Dosierungsniveau von ca. 0,01 mg/kg bis ca. 300 mg/kg des Körpergewichts pro Tag bereitgestellt. Vorzugsweise liegt der Bereich bei ca. 0,01 mg/kg bis ca. 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, und am meisten bevorzugt liegt der Bereich bei ca. 0,01 mg/kg bis ca. 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die Verbindungen können bei einer Kur von 1 bis 4 Mal pro Tag verabreicht werden.

Optimale Verabreichungsdosierungen können leicht durch einen Fachmann festgestellt werden und variieren mit der speziellen verwendeten Verbindung, der Art der Verabreichung, der Stärke des Präparates, die Art der Verabreichung und der Verbesserung der Krankheitskondition. Zusätzlich spielen Faktoren, die mit dem einzelnen zu behandelnden Patienten assoziiert sind, einschließlich Patientenalter, Gewicht, Ernährung und Zeit der Verabreichung, bei der Dosiseinstellung eine Rolle Abkürzungen, die in der gegenwärtigen Beschreibung verwendet sind, vorzugsweise bei den Schemata und Beispielen, sind wie folgt:

Aq.: = Wäßrig
Bn oder Bzl: = Benzyl
Boc: = Tert-Butoxycarbonyl
Boc₂O: = di-tert-Butyldicarbonat
BSA: = Bovines Serumalbumin
n-Bu: = n-Butyl
Cbz: = Benzyloxycarbonyl
CP oder Cpd: = Chemische Verbindung
DCM: = Dichlormethan
DIC: = Diisopropylcarbodiimid
DIPEA: = Diisopropylethylamin
DMAP: = 4-Dimethylaminopyridin
DMF: = N,N-Dimethylformamid
DMS: O = Dimethylsulfoxid
EDC: = Ethyldimethylaminopropyl-Carbodiimid
EDTA: = Ethylendiamintetraessigsäure
ES: = Elektrospray
Et: = Ethyl
Et₂O: = Diethylether
EtOH: = Ethanol
¹H NMR: = Proton Nuclear Magnetic Resonance Spectrum
HBTU: = 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat
HEPES: = 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazin-ethansulfonsäure
HOBT: = Hydroxybenzotriazol
HBTU: = 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyl-uroniumhexafluorphosphat
IPA: = 2-Propanol
Me: = Methyl
MeOH: = Methanol
MH⁺: = Beobachtetes molekulares Ion
MPK: = Milligramm pro Kilogramm
MS: = Massenspektrum
NMM: = N-Methylmorpholin
NT: = nicht getestet
Ph: = Phenyl
PPT: = Präzipitat
Pyr.: = Pyridin
RP-HPLC: = Präparative Reversed-phase high pressure liquid chromatography
RT: = Raumtemperatur
Sch: = Schema
TEA: = Triethylamin
THF: = Tetrahydrofuran
TFA: = Trifluoressigsäure
TMS: = Trimethylsilan
Z: = Benzyloxycarbonyl

Allgemeine synthetische Methoden

Obwohl die nachstehenden Schemas Synthesewege für spezifische Verbindungen nach Formel (I) zeigen, sind sie auch gedacht als allgemeine Synthesewege für andere Verbindungen der vorliegenden Erfindung für den Fachmann in synthetischer organischer Chemie darzustellen. Zum Beispiel der in Schema A gezeigte Syntheseweg, der zur Herstellung von Verbindung 1 verwendet wurde, erklärt auch eine allgemeine Methode zur Herstellung von anderen löslichen Verbindungen, wobei andere Ausgangsmaterialien und entsprechenden Reagenzien und Lösungsmittel verwendet wurden. Die meisten der Reaktionen, außer anders gezeigt, sind bei Raumtemperatur durchgeführt.

SCHEMA AA

Verbindungen der Erfindung, wobei A (4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-amino ist und seine Homologe wie unten gezeigt hergestellt werden können. Das β-Aminosäurederivat AA5 wurde, wie detailliert in der PCT Internationalen Anmeldung WO 97/41102 beschrieben und wie veröffentlicht (J. Rico, J. Org. Chem. 1993, 58, 7948) hergestellt. Solche β-Aminosäurederivate können durch Methoden, wie in WO 97/08145 und in dem US-Patent 6,100,423 beschrieben, hergestellt werden. Das Reagenz AA3 wurde von der Maybridge Chemical Company erworben.

Zur Herstellung der Verbindungen, die durch die endgültige Zielverbindung 1 beispielhaft erläutert wird, AA1 das Sekundäramin wurde in Gegenwart mit 4-N-Boc-Aminobuttersäure gekoppelt und die Boc-Gruppe wurde anschließend mit Trifluor-Essigsäure entfernt, um ein primäres Amin AA2 als TFA-Salz zu erhalten. Dieses Salz wurde mit dem Reagenz AA3 acetyliert, das 2-Aminoimidazolinprodukt wurde mit Di-tert-Butyldicarbonat geschützt und der Methylester wurde mit Lithiumhydroxid verseift, um AA4 hervorzubringen. Das Zwischenprodukt AA4 wurde mit dem Aminoester AA5, in der Gegenwart von HBTU, gekoppelt und das Produkt wurde dann mit wäßriger Salzsäure entschützt, um die Zielverbindung 1 zu ergeben. In ähnlicher Weise kann die Boc-Gruppe aus dem Kopplungsprodukt aus AA4 mit AA5 mit einer Mischung aus Trifluoressigsäure in Dichlormethan (1:1) entfernt werden und der Esterrest kann anschließend mit wäßrigem Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran verseift werden um das Lithiumsalz der Verbindung 1 zu erhalten. Wenn das Esterderivat gewünscht ist, dann wird der Verseifungsschritt entfernt.

Zur Herstellung von α-Diaminoalkansäurederivat-Verbindungen nach Formel (I), wie zum Beispiel durch die Verbindung 11 beispielhaft erläutert, wurde das Sekundäramin AA1 mit (N-t-Butyloxycarbonyl)isonipecoticsäure (erworben von BaChem) anstelle von 4-N-Boc-Aminobuttersäure reagiert und das Produkt wurde weiter in Schema AA übertragen, um AA2 zu ersetzen, wobei AB2 verwendet wurde, um AA5 zu ersetzen und um die Zielverbindung 11 herzustellen.

In ähnlicher Weise, zur Herstellung von Verbindungen nach Formel (I), wie zum Beispiel solche, die durch Verbindung 16 beispielhaft erläutert sind, wurde das Sekundäramin AA1 mit dem käuflich erhältlichen N-Boc-(3-amino-2-methyl)proponsäure anstelle von 4-N-Boc-Aminobuttersäure reagiert und anschließend in Schema AA übertragen, um AA2 zu ersetzen, wobei AB2 verwendet wurde, um AA5 zu ersetzen und um die Zielverbindung 16 herzustellen.

Zur Herstellung von Verbindungen nach Formel (I), wie beispielhaft durch Verbindung 53 erläutert, wurde das Sekundäramin AA1 mit dem käuflich erhältlichen N-Boc-(4-aminomethyl)benzoesäure anstelle von 4-N-Boc-aminobuttersäure reagiert und anschließend in Schema A1 überführt, um AA2 zu ersetzen und um die Zielverbindung 53 herzustellen.

Zur Herstellung von Verbindungen nach Formel (I), wie jene, die durch Verbindung 14 und Verbindung 17 beispielhaft erläutert sind, wurde das Sekundäramin AA1 mit dem käuflich erhältlichen (–)-(1R,4S)-N-Boc-1-aminocyclopent-2-en-4-carboxylsäure (für Verbindung 14) oder (+)-(1S,4R)-N-Boc-1-aminocyclopent-2-en-4-carboxylsäure (für Verbindung 17) anstelle von 4-N-Boc-aminobuttersäure reagiert. Das Ergebnisprodukt ersetzt AA2 in Schema AA und wurde übertragen, mit AB2, das AA5 ersetzt, um Verbindung 14 bzw. Verbindung 17 herzustellen.

SCHEMA AB

Die α-Diaminoalkansäurederivate nach Formel (I), wie zum Beispiel Verbindung 2, können ausgehend von Ester-Zwischenprodukten hergestellt werden, wie z.B. die freie Base von AB2 (Methyl N-α-(benzyloxycarbonyl)-L-2,3-diaminopropionat) um AA5 in Schema AA zu ersetzen. In diesem Beispiel wurde die Cbz-geschützte Säure AB1 (erworben von BaChem) in Methanol gelöst und mit 4N HCl in 1,4-Dioxan in Gegenwart von 1,2-Dimethoxypropan behandelt, um das Zwischenprodukt, der Aminoester AB2, hervorzubringen. Unter Verwendung der wie in Schema AA beschriebenen Methoden wurde die freie Base von AB2 verwendet um AA5 zu ersetzen und um Verbindung 2 herzustellen.

SCHEMA AC

Verbindungen nach Formel (I), wobei A ein Heteroaryl, Heterocyclyl, (Heteroaryl)amino oder (Heterocyclyl)amino, wie z.B. Verbindung 6, können durch Reaktion des Heteroaryl, Heterocyclyl, (Heteroaryl)amino oder (Heterocyclyl)amino Ausgangsmaterial mit dem entsprechenden Alkylhalogenid hergestellt werden. Zum Beispiel, wurde Verbindung AC1 mit 4-Brombutyrylchlorid acyliert. Das erhaltene Alkylbromidprodukt wurde mit (Pyridin-2-yl)amino unter Rückfluß reagiert, um AC2 bereitzustellen. Der Ester AC2 wurde mit Lithiumhydroxid verseift und anschließend in Schema AA übertragen, um AA4 zu ersetzen und Verbindung 6 zu erhalten. Andere Verbindungen nach Formel (I), wie zum Beispiel die Verbindungen 30, 41 und 62 können durch die Verwendung von Schema AC durch Variierung der verwendeten Ausgangsmaterialien hergestellt werden.

Eine andere zur Herstellung von Heterocyclyl-Verbindungen verwendete Methode, wie zum Beispiel Benzimidazol-2-yl, war die N-Acylierung des Ausgangsmaterials mittels einer zu der in Schema AA analogen Methode gezeigt. Zum Beispiel, N-Acylierung von AC3 mit AD2, gefolgt von Verseifung und Entschützung durch Entfernen der Boc-Gruppen bringt Verbindungen 8, 13 und 15 vor.

Bestimmte andere (Heterocyclyl)amino-Verbindungen können durch die Reaktion einer 2-Fluorheterocyclyl-Verbindung mit dem entsprechenden Aminoalkanoat, (z.B., AA2) wie durch C. Senanayake in Tetrahedron Lett. 1999, 40, 6875 berichtet, hergestellt werden. Für Verbindungen, in denen A ein (Tetrahydro-pyrimidin-2-yl)amino oder (Pyrimidin-2-yl)amino ist, kann 2-Brompyrimidin mit dem entsprechenden Aminoalkanoat (z.B., AA2), wie durch G. Hartman in WO 95/32710 berichtet, reagieret werden. Für Verbindungen, in denen A ein 1H-Imidazo[4,5b]pyridin-2-yl ist, kann eine entsprechende Alkyldicarbonsäure (z.B., Bernsteinsäure) mit 2,3-Diaminopyridin, wie durch R. Keenan Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 3171 berichtet, reagiert werden.

SCHEMA AD

Schema AD stellt eine abwechselnde Synthesemethode für die α-Diaminoalkansäurederivate nach Formel (I), wie z.B. Verbindung 2, durch einen Wechsel der Reihenfolge der Kopplungsschritte, die in Schema AA gezeigt wurden bereit. Zum Beispiel, wurde das Isonipeco tamidzwischenprodukt AD2, das zur weiteren Synthese von, anderen α-Diaminoalkansäurederivat-Verbindungen der Erfindung verwendet wurde, durch die HBTU-vermittelte Kopplung von AD1 (erworben von Advanced Chemtech) und AB2 hergestellt.

Die Säure AD3 wurde hergestellt (wie beschrieben durch J.V. Greenhill, Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1985, (8), 1255–1264) und wurde mit di-tert-Butyldicarbonat in Anwesenheit von NaOH reagiert. Das Natriumsalz Zwischenprodukt wurde mit AD2, durch Verwendung von HBTU gekoppelt, um AD4 zu erhalten. Die Entschützung von AD4 mit 4-M HCl (aq.) erzielte Verbindung 2.

SCHEMA AE

Verbindungen nach Formel (I), worin A einen Aminooxyrest beinhaltet, können durch unten gezeigte Methoden hergestellt werden. Boc-geschütztes Aminooxyzwischenprodukt AE5 (verwendet zur Herstellung von Verbindung 58) und Aminooxyzwischenprodukt AE8 (verwendet zur Herstellung von Verbindungen 60 und 61) wurden entsprechend der durch C. Gilon, et al in Tetrahedron 1967, 23, 441–4447 und B. J. Ludwig in J. Med. Chem. 1970, 13, 60–63 beschriebenen Methode, hergestellt. Käuflich erhältliches β-Propriolacton AE1 und N-Hydroxysuccinimid AE2 wurden reagiert um die entsprechende Oxyaminoester herzustellen, die in einer Rückflußmischung von 6-M HCl (aq.) und Eisessigsäure hydrolysiert wurden. Das resultierende HCl-Salz wurde in die freie Base AE3 durch die Behandlung mit NaOMe in 2-Propanol konvertiert. Guanylierung von AE3 mit dem käuflich erhältlichen AE4, gefolgt durch Reaktion mit di-tert-Butyldicarbonat erhält das geschützte Oxyguanidinzwischenprodukt AE5. Um die Zielverbindung 53 herzustellen, wurde das Sekundäramin AA1 in Schema AA mit dem geschützten Oxyguanidinzwischenprodukt AE5 anstelle von 4-N-Boc-Aminobuttersäure und reagiert als AA2 übertragen.

In gleicher Weise stellt die Boc-Schützung von AE6 (erhältlich von Aldrich) AE7 her, gefolgt durch die Reaktion von AE7 mit AE3 um das geschützte (4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)aminooxy-Zwischenprodukt AE8 hervorzubringen. Um die Zielverbindungen 60 und 61 herzustellen, wurde das Sekundäramin AA1 in Schema AA mit dem geschützten (4,5-Dihydro-1H-imiazol-2-yl)aminooxy-Zwischenprodukt AE8 anstelle von 4-N-Boc-Aminobuttersäure reagiert und als AA2 übertragen.

SCHEMA AF

Verbindungen nach Formel (I), worin A einen Urearest beinhaltet, wie z.B. Verbindung 59, können wie unten beschrieben hergestellt werden. HBTU-vermittelte Kopplung von käuflich erhältlichen Ausgangsmaterialien AF1 und AF2 und anschließende Verseifung des Esterzwischenprodukts liefert AF3, das mit AB2 gekoppelt wurde um AF4 zu erhalten. Entschützung von AF4 mit TFA/DCM, gefolgt durch Reaktion mit Phenylisocyanat und Hydrolyse des resultierenden Ester mit 4M HCl (aq.) erzielte Verbindung 59.

SCHEMA AG

Verbindungen nach Formel (I), wobei A ein (Heterocyclyl)amino ist, können durch Reaktion bestimmter aktivierter Methylthioderivaten mit dem entsprechenden Amin hergestellt werden. Zum Beispiel, kann Verbindung 57 durch Reaktion von AG1 (erhältlich von Aldrich) mit dem Amin AF4, gefolgt durch Säurehydrolyse des resultierenden Esters, hergestellt werden.

In ähnlicher Weise wird Thiourea AG2, das wie in WO/0034255 beschrieben, hergestellt wurde, mit Methyliodid aktiviert, gefolgt durch Reaktion mit AG3, wie in WO/4708145 um AG4 beschrieben, bereitzustellen.

SCHEMA AH

Verbindungen nach Formel (I), worin L ein -OC(=O)- oder -HNC(=O)- ist, können wie unten umrissen hergestellt werden. Der geschützte Aminoalkohol AH1 kann durch Reaktion mit AH2 in ein entsprechendes p-Nitrophenylcarbonat-Zwischenprodukt konvertiert werden. Reaktion des p-Nitrophenylcarbonat-Zwischenprodukts mit AF1, gefolgt von dem Entfernen der Boc-Gruppe liefert ein Aminzwischenprodukt. Das Aminzwischenprodukt wurde anschließend mit dem Reagenz AA3 reagiert, um ein korrespondierendes (Imidazolin-2-yl)amino-Zwischenprodukt zu erhalten. Die Boc-Schützung des (Imidazolin-2-yl)amino-Zwischenprodukts, gefolgt von Verseifung erzielte AH3, das verwendet wurde und das Zwi schenprodukt AA4 in Schema AA zu ersetzen um die Verbindungen 28, 29, 31, 35, 39 und 40 herzustellen.

In ähnlicher Weise wurde AD2 zu AH4 durch Reaktion mit AH2 konvertiert, um AH4 herzustellen. Reaktion von AH4 mit AH5 und Verseifung stellt Verbindung 10 bereit.

SCHEMA AI

Verbindungen nach Formel (I), worin A ein Amino oder R₃H₂N- ist, können durch Kopplung von AA1 mit der entsprechenden Boc-geschützten Aminosäure, z.B. AI1, gefolgt von Verseifung um AI2 als Zwischenprodukt zu erhalten, hergestellt werden. Das Zwischenprodukt AI2 wurde mit AB2 gekoppelt, und anschließend mit wäßriger HCl behandelt um Verbindung 50 zu erzielen. In ähnlicher Weise wurde Verbindung 56 durch Austauschen von 4-N-Boc-Aminobuttersäure für AI1 hergestellt.

Spezifische Synthesemethoden

Die folgenden Beispiele sind dargelegt, um das Verständnis der Erfindung zu verstärken, und sie sind nicht gedacht und sollten nicht ausgelegt werden um in irgendeiner Weise die Erfindung, die in den später folgenden Ansprüchen, dargelegt ist, einzuschränken.

Geschützte Aminosäuren wurden von Bachem Bioscience Inc. erhalten, N-α-Cbz-L-2,3-Diaminopropiansäure wurde von Fluka erhalten. Aromatische Aldehyde wurden von Aldrich Chemical Company erhalten, wie auch alle anderen Chemikalien. Hochfeld ¹H NMR-Spektren wurden auf einem Bruker AC-360 Spektrometer bei 360 MHz aufgenommen und die Kopplungskonstanten sind in Hertz angegeben. Schmelzpunkte wurden mit einem Mel-Temp II Melting Point Apparat festgestellt und sind unkorrigiert. Mikroanalysen wurden bei Robertson Microlit Laboratories, Inc., Madison, New Jersey durchgeführt und sind in Gewichtsprozentsatz von jedem Element pro totalen Molekulargewicht ausgedrückt. In den Fällen, in denen das Produkt als Salz erhalten ist, kann die freie Base durch eine für den Fachmann bekannte Methoden erhalten werden, z.B. durch basische Ionenaustausch-Reinigung. Nuclear magnetic resonance (NMR)-Spektren für Wasserstoffatome wurden in den angezeigten Lösungsmitteln, mit Tetramethylsilan (TMS) als interner Standard, mit einem Bruker- AM-360 (360 MHz)-Spektrometer gemessen. Die Größen sind in ppm (parts per million) relativ verschoben zum TMS. Das Massenspektrum (MS) wurde mit einem Micromass Plattform LC Einzel-Quadrupol-Massenanalyser festgestellt, der mit einer Elektrosprayionisierungsquelle ausgestattet ist, das an einem Hewlett Packard 1050 HPLC und einem Jones Chromatographumleiterpume in einen Schleifeninjetkionsmodus gekoppelt ist. Positives Elektronensprayverfahren wurde zum Eluieren mit Acetonitril/Wasser/Essigsäure (50:50:1) verwendet, mit einem Fluß von 0,3 ml/min und einer Sprühtemperatur von 120°C und ein Eingangsdesolvationdüse bei 40 kV.

Sofern nicht anders angegeben, wurden die in den Beispielen verwendeten Materialien von leicht erhältlichen kommerziellen Lieferanten erhalten oder durch Standardmethoden, die jedem Fachmann von chemischen Synthesen bekannt sind, synthetisiert. Die Substituentengruppen, die in den einzelnen Beispielen variieren können sind, sofern nicht anders angegeben Wasserstoff.

BEISPIEL 1

β-[[[1-[4-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]-1-oxobutyl)-4-piperidinyl]carbonyl]amino](β³S)-3-chinolinpropansäure (Verbindung 1)

Eine Mischung von AA1 (2,0 g, HCl-Salz, 0,011 mol), CH₂Cl₂ (100 ml), 4-N-Boc-aminobuttersäure (2,3 g, 1 eq), NMM (2,4 ml, 2 eq), HOBT (10 mg) und EDC × HCL (3,2 g, 1,5 eq) wurden bei 5°C für 1 Stunde gerührt, das Eisbad wurde entfernt und für 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigten wäßrigen NH₄Cl (50 ml) verdünnt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit NaOH (0,5 N, 15 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und verdampft, um zu einem Spiegel zu führen (3,6 g, 0,011 mol). Dieser Spiegel wurde in CH₂Cl₂ (15 ml) und Anisol (1 ml) gelöst und für zwei Stunden gerührt. Die Lösung wurde verdampft um ein Öl zu erhalten (AA2, 3,8 g). AA2 wurde in Dioxan (40 ml) gelöst, mit NMM (2,4 ml, 2 eq) und 2-(3,5-Dimethylpyrazolyl)-4,5-dihydroimidazol × HBr AA3 (2,7 g, 1 eq) behandelt und unter Rückfluß für 2 Stunden erhitzt. Diese Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und gefiltert. Das Filtrat wurde mit MeOH (80 ml), NMM (2,4 ml, 2 eq), di-tert-Butyldicarbonat (4,8 g, 2 eq) und Natriumcarbonat (2,4 g, 2 eq) behandelt und für 3 Tage gerührt. Die Lösungsmittel wurden verdampft und der Rest wurde zwischen CH₂Cl₂ (100 ml) und Wasser (10 ml) geteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄), verdampft und das Öl wurde durch Siliziumgelchromatographie (1% NH₄OH/10% MeOH/CH₂Cl₂) gereinigt, um gelb-braunes Glas zu erhalten (1,8 g). Das gelb-braune Glas (0,09 g, 0,0023 mol) wurde in THF (5 ml) gelöst, auf 5°C gekühlt, mit wäßrigem LiOH (0,11 g in 15 ml Wasser) behandelt und für 2 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel wurden verdampft, um AA4 als schwach gelblichen Feststoff (1,0 g) zu erhalten. Dieser Feststoff wurde mit MeCN (100 ml), AA5 (0,82 g, 1 eq, hergestellt aus Chinolin-3-carboxaldhehyd wie in M. Costanzo, et al., WO 97/41102) beschrieben, HOBT (0,19 g, 0,5 eq,) NMM (0,87 ml, 3 eq), und HBTU (1,2 g, 1,2 eq) bei 5°C aufgeschlämmt, für 6 Stunden gerührt, mit gesättigten wäßrigem NH₄Cl (12 ml) verdünnt und MeCN wurde verdampft. Der Rest wurde zwischen CHCl₃ (100 ml) und Wasser (15 ml) geteilt und gefiltert. Die Filtratschichten wurden separiert und die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄), verdampft und durch Siliziumgelchromatographie gereinigt (1% NH₄OH/4% MeOH/7% EtOH/CH₂Cl₂) um ein klares Glas zu erhalten (0,60 g). Das Glas wurde mit Wasser und (12 ml) und HCl (conc., 10 ml) behandelt und für 18 Stunden gerührt. Das wäßrige HCl wurde verdampft, das resultierende Öl wurde mit MeCN (20 ml) behandelt und das Präzipitat wurde gesammelt und getrocknet um Verbindung 1 als weißen Schaum zu erhalten: ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1,3 (m, 2H), 1,6 (m, 4H), 2,3 (m, 2H), 2,6 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 6H), 3,4 (m, 1H), 3,7 (m, 3H), 3,8 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 5,3 (m, 1H), 7,7 (t, J = 4 Hz, 1H), 7,9 (t, J = 4 Hz, 1H), 8,2 (m, 2H), 8,3 (m, 1H), 8,6 (m, 2H), 9,2 (s, 1H), 10,9 (m, 1H); MS m/e 481.4 (MH⁺); [α]²⁵ _D – 42.1° (c 0,114, MeOH).

BEISPIEL 2

3-[[[1-[4-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]-1-oxobutyl]-4-piperidinyl]carbonyl]amino]-N-[(phenylmethoxy)carbonyl]-L-alanin; (Verbindung 2)

Verbindung 2 wurde, wie für Verbindung 1 in Schema AA beschrieben hergestellt, unter Verwendung von AA4 (0,10 g) und Methyl-N-α-Cbz-L-2,3-Diaminopropionat × HCl AB2 um AA5 zu (0,09 g) zu ersetzen und als gebräuntes Glas isoliert: ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1,3 (m, 1H), 1,4 (m, 1H), 1,7 (m, 4H), 2,4 (m, 3H), 2,6 (m, 2H), 2,8 (t, J = 4 Hz, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,3 (m, 2H), 3,4 (m, 1H), 3,8 (m, 2H), 4,1 (t, J = 4 Hz, 1H), 4,3 (m, 1H), 5,0 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,3 (m, 5H), 7,6 (m, 3H), 8,0 (m, 3H), 8,2 (m, 1H); MS m/e 503.4 (MH⁺).

BEISPIEL 3

6-Chlor-β-[[[1-[4-[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]-1-oxobutyl]-4-piperidinyl]carbonyl]amino]-,(β³S)-3-pyridinpropansäure (Verbindung 3)

Verbindung 3 wurde, wie für Verbindung 1 in Schema AA beschrieben, hergestellt, unter der Verwendung von AA4 (0,15 g) und Methyl-(3S)-amino-3-(6-chlor-3-pyridyl)propionat × 2HCl (0,11 g; ausgehend von 6-Chlorpyridin-3-carboxaldehyd, wie berichtet durch M. Constanzo, et al. in WO 97/41102 hergestellt,) für AA5 und als klares Glas isoliert: ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1,2 (m, 4H), 1,5 (m, 2H), 2,2 (m, 3H), 2,5 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,5 (m, 3H), 3,8 (m, 1H), 4,1 (m, 3H), 4,3 (m, 1H), 5,1 (m, 1H), 7,4 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,1 (m, 3H), 8,3 (s, 1H), 8,5 (m, 1H); MS m/e 464.9 (MH⁺).

BEISPIEL 4

3-[[[1-[4-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]-1-oxobutyl]-4-piperidinyl]carbonyl]amino]-,(3R)-butansäure (Verbindung 4)

Verbindung 4 wurde wie für Verbindung 1 in Schema AA beschrieben, hergestellt, unter der Verwendung von AA4 (0,90 g) und tert-Butyl (3R)-Aminobutyrat (0,37 g, von Oxford Asymmetry erhalten) für AA5 und als klares Glas isoliert: ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1,0 (d, J = 5 Hz, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,7 (m, 4H), 2,3 (m, 6H), 2,6 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,2 (m, 2H), 3,6 (s, 4H), 3,8 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 7,8 (d, J = 7 Hz, 2H), 8,2 (m, 2H); MS m/e 368.4 (MH⁺).

BEISPIEL 5

β-[[[1-[3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]-2-methyl-1-oxopropyl]-4-piperidinyl]carbonyl]amino]-,(β³S)-3-chinolinpropansäure (Verbindung 5)

Verbindung 5 wurde wie beschrieben für Verbindung 1 in Schema AA, hergestellt, unter Verwendung von N-Boc-Imidazolin-2-yl-(3-aminoisobutyryl)-isonipecoticsäure (0,10 g) für AA4 und AA5 (0,12 g) und als Glas isoliert: ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1,1 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,3 (m, 1H), 1,4 (m, 1H), 1,7 (m, 4H), 2,3 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 3,0 (n, 2H), 3,1 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,3 (m, 2H), 3,4 (m, 1H), 3,8 (m, 1H); 4,1 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 5,0 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,3 (m, 5H), 7,6 (m, 2H), 8,0 (m, 3H); MS m/e 503.4 (MH⁺).

BEISPIEL 6

β-[[[1-[1-Oxo-4-(2-pyridinylamino)butyl]-4-piperidinyl]carbonyl]amino]-,(β³S)-3-chinolinpropansäure (Verbindung 6)

Eine Mischung von AC1 (2,0 g, 0,011 mol), CH₂Cl₂ (70 ml) und NMM (2,4 ml, 2 eq) bei 5°C wurden mit 4-Brombutyrylchlorid (1,3 ml, 1 eq) behandelt, für 6 Stunden gerührt und mit gesättigten wäßrigem NH₄Cl (15 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄), verdampft und das resultierende Öl wurde durch Siliziumgelchromatographie (4% MeOH/CH₂Cl₂) gereinigt um ein Öl zu erhalten (1,8 g). Das 01 wurde in MeOH (10 ml) und Isopropanol (15 ml) gelöst und anschließend mit 2-Aminopyridin (0,7 g, 1,2 eq) und Natriumcarbonat (2 mg) behandelt. Diese Mischung wurde unter Rückfluß in einem abgedichteten Glaskolben für 2 Stunden erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und zu einem Öl verdampft. Das Öl wurde durch Siliziumgelchromatographie (2% MeOH/3%EtOH/CH2Cl2) gereinigt, um AC2 als Glas Zwischenprodukt (0,39) zu erhalten. Das Zwischenprodukt AC2 wurde anschließend mit Lithiumhydroxid verseift und weiter übertragen um AA4 zu ersetzen, wie in Schema AA, beispielhaft erläutert, um Verbindung 6 als klare Flocken herzustellen: ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1,0–1,2 (m, 2H), 1,7 (m, 4H), 2,2 (m, 2H), 3,0 (m, 3H), 3,3 (m, 3H), 3,5 (t, J = 4 Hz, 1H), 3,9 (m, 2H), 5,5 (t, J = 4 Hz, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,9 (m, 4H), 8,0 (t, J = 4 Hz, 1), 8,2 (m, 2H), 8,8 (m, 3H), 9,2 (s, 1H), 10,9 (m, 1H), 13,5 (m, 1H); mp 87–90°C; MS m/e 490 (MH⁺).

BEISPIELE 7–62

Verwendung der Verfahren wie in den Beispielen 1–6 beschrieben oder in den Schemas AAAH umrissen und den entsprechenden Reagenzien und Ausgangsmaterialien, die dem Fachmann bekannt sind, können andere Verbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt werden einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein:

BEISPIEL 63

Als eine spezifische Ausführungsform einer oralen Zusammensetzung wurde 100 mg von Verbindung 1, aus Beispiel 1, mit ausreichender feingeteilter Laktose formuliert, um eine totale Menge von 580 bis 590 mg bereitzustellen und um in eine Hartgelatinekapsel der Größe 0 zu füllen.

BEISPIEL 64

In vitro Festphasen-gereinigter αvβ3 Bindungsassay

Die vitronnectin/αvβ3 Bindungsassaymethoden wurden von Mehta et al. (Biochem J. 1998, 330, 861) hergeleitet. Humanes αvβ3 (Chemicon International Inc., Temecula, CA) bei einer Konzentration von 1 μg/ml gelöst in Tris-Puffer (20 mM Tris, 1 mM CaCl₂, 1 mM MgCl₂, 10 μM MnCl₂, 150 mM NaCl) wurde auf Immulon-96-Wellplatten (Dynex Technologies, Chantilly, VA) über Nacht bei 4°C immobilisiert. Die Platten wurden gewaschen und mit Blockierungspuffer (3% BSA in Tris-Puffer) für 2 Stunden bei 37°C behandelt. Die Platten wurden anschließend 2 Mal mit Tris-Puffer, der 0,3% BSA und 0,2% Tween20 (Polyoxyethylensorbitanmonolaurat) enthält, gespült. Fünf Minuten vor der Zugabe von 5 nM Vitronection (Sigma, St. Louis, MO) wurden die synthetisierten Verbindungen zu den Wells doppelt zugegeben. Jede Platte beinhaltete c-RGDfV als interne Kontrolle. Anschließend folgte eine 3-stündige Inkubationszeit bei 37°C die Platten wurden 5 Mal in einem Assaypuffer gewaschen. Ein anti-humaner Vitronection IgG rabbit polyklonaler Antikörper (Calbiochem, San Diego, CA) wurde zugegeben (1:2000) und die Platten wurden für eine Stunde bei Raumtemperatur inkubiert. VectaStain-ABC-Peroxidase-Kit-Reagenz (Vector Laboratories, Burlingame, CA) das ein Biotin-gelabeltes anti-rabbit IgG verwendet, wurde zur Detektion von gebundenen Antikörpern verwendet. Die Platten wurden bei 490 nm mit einem Molecular Device (Sunnyvale, CA) Mikroplattenleser gelesen. Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse des in vitro Festphasengereinigten αvβ3-Bindunsassays für die repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung.

BEISPIEL 65

In vitro Festphasen-gereinigter Festphasen GP IIB/IIIA-Bindugsassay

Eine 96-Well Immulon-2 Mikrotiterplatte (Dynatech-Immulon) wurde mit 50 μl/Well RGD-Affinitäts-gereinigtem GPIIb/IIIa (wirksamer Bereich 0,5–10 μg/ml) in 10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 1 mM MgCl₂ bei pH 7,4, beschichtet. Die Platten wurde abgedeckt und über Nacht bei 4°C inkubiert. Die GPIIb/IIa-Lösung wurde verworfen und 150 μl 5% BSA wurde zugegeben und bei Raumtemperatur für 1–3 Stunden inkubiert. Die Platte wurde intensiv mit modifizierten Tyrodenpuffer gewaschen. Biotinyliertes Fibrinogen (25 μl/Platte) bei einer zweifachen Endkonzentration wurde den Wells gegeben, die die Testverbindung (25 μl/Well) enthalten. Die Platte wurde abgedeckt und bei Raumtemperatur für 2–4 Stunden inkubiert. Zwanzig Minuten vor Ende der Inkubation, wurde ein Tropfen von Reagenz A (VectaStain ABC Horse Radish Peroxidase kit, Vector Laboratories, Inc.) und ein Tropfen des Reagenz B zugegeben, gemischt auf 5 ml modifizierten Tyrodenpuffer und stehen gelassen. Die Ligandenlösung wurde verworfen und die Platte wurde mit modifiziertem Tyrodenpuffer gewaschen (5 × 200 μl/Well). Vecta Stain HRP-Biotin-Avidin-Reagenz (50 μl/Well, wie oben hergestellt) wurde zugegeben und bei Raumtemperatur für 15 Minuten inkubiert. Die Vecta Stain-Lösung wurde verworfen und die Wells wurden mit modifiziertem Tyrodenpuffer gewaschen (5 × 200 μl/Well). Entwicklungspuffer (10 ml von 50 mM Citrat-/Phosphatpuffer @ pH 5,3, 6 mg o-Phenylendiamin, 6 μl 30% H₂O₂; 50 μl/Well) wurden zugegeben und bei Raumtemperatur für 3–5 Minuten inkubiert und anschließend wurden 2 N H₂SO₄ (50 μl/Well) zugegeben. Die Absorption wurde bei 490 nM gelesen. Tabelle L zeigt die Ergebnisse des in vitro Festenphasegereinigten GPIIb/IIIa-Bindungsassays für die repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung.

BEISPIEL 66

In vitro Festphasen-gereinigter αvβ5-Bindugsassay

Die Vitronectin/a_vβ₅-Bindungsassaymethode wurde auf die gleiche Weise durchgeführt wie die Vitronectin/a_vβ₅-Bindungsassaymethode (Beispiel 64), die mit 1 μg/ml vom menschlichen gereinigten a_vβ₃-(Chemicon International, Inc.) anstelle von a_vβ₅ auf Immulon 96-Well-Platten (Dynex Technologies) immobilisziert. All die anderen Aspekte des Assays, einschließlich Puffern, Reagenzien, und Inkubationszeiten bleiben unverändert.

TABELLE I

Prozent-Inhibierung bei 5 μM

Claims

Verbindung der Formel (I):
wobei M ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Ethylen (fakultativ substituiert innerhalb der Kohlenstoffkette mit Methyl und am terminalen Kohlenstoff mit einem Substituenten substituiert, ausgewählt aus A), Propylen (fakultativ substituiert innerhalb der Kohlenstoffkette mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethenyl, Cyclohexyliden [wobei ein Ringkohlenstoffatom den Anhängungspunkt an die Kohlenstoffkette bildet] und 4-Cl-Phenyl, und am terminalen Kohlenstoff mit einem Substituenten substituiert, ausgewählt aus A), Allylen (substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus A); Piperidin-4-yl, Piperidin-4-ylen (substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus A), 1,4,5-Dihydro-2-cyclopenten-1-ylen (substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus A) und 4-Methylphenylen (substituiert an Methylen mit einem Substituenten, ausgewählt aus A); A fakultativ vorhanden ist und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 1H-Imidazol-1-yl, 1H-Imidazol-2-yl, 4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl (fakultativ mit einem Substituenten substituiert, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C₁-C₄-Alkoxycarbonyl und Aryl(C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl), Pyridin-2-yl (fakultativ mit einem Substituenten substituiert, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C₁-C₄-Alkyl, Heteroaryl [fakultativ mit C₁-C₄-Alkyl substituiert], Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, Amino(C₁-C₄)-Alkyl, C₁-C₄-Alkylamino(C₁-C₄)-Alkyl und Di(C₁-C₄-Alkyl)-amino-(C₁-C₄)-alkyl), Pyrimidin-2-yl, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-yl (fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C₁-C₄-Alkyl, Hydroxy und Amino), Piperidin-4-yl, Benzimidazol-2-yl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1,8-naphthyridin-7-yl, 3H-Imidazo[4,5-b]-pyridin-2-yl, Amino, (C₁-C₄-Alkyl)-amino, (1H-Imidazol-1-yl)-amino, (1H-Imidazol-2-yl)-amino, (4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-amino (fakultativ an 4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl mit einem Substituenten substituiert, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl und Aryl(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl), (Pyridin-2-yl)-amino (fakultativ am Pyridin-2-yl mit einem Substituenten substituiert, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C₁-C₄-Alkyl, Heteroaryl [fakultativ substituiert mit C₁-C₄-Alkyl], Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, Amino(C₁-C₄)-alkyl, C₁-C₄-Alkylamino(C₁-C₄)-Alkyl und Di(C₁-C₄-Alkyl)-amino(C₁-C₄)-alkyl), (Pyrimidin-2-yl)-amino, (1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-yl)-amino (fakultativ an 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-yl mit einem bis zwei Substituenten substituiert, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C₁-C₄-Alkyl, Hydroxy und Amino), (4,5,6,7-Tetrahydro-1H-1,3-diazepin-2-yl)-amino, (Thiazol-2-yl)-amino, (Benzimidazol-2-yl)-amino, (3H-Imidazo[4,5-b]-pyridin-2-yl)-amino, R₃HNC(=NH)NH-, R₃HNC(=O)NH-, (4,5,6,7-Tetrahydro-1H-1,3-diazepin-2-yl)aminooxy, (4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)aminooxy und R₃HNC(=NH)NHO-; unter der Voraussetzung, daß, wenn A H₂NC(=NH)NH- ist, dann ist, abhängig, W nicht Wasserstoff wenn Q -CH₂- ist; L ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -C(=O)-, -OC(=O)- und -HNC(=O)-; R₁ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C₁-C₄-Alkyl; R₂ Wasserstoff ist; R₃ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, Aryl(C₁-C₈)-Alkyl und Hydroxy; Q ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CH₂-, -CH(C₁-C₈-Alkyl)-, -CH(Aryl)-, (wobei Aryl fakultativ mit einem bis fünf Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, -O-(C₁-C₃-Alkyl)-O-, Halogen, Hydroxy und Trihalogen(C₁-C₃)-alkyl), -CH(Heteroaryl)-, (wobei Heteroaryl fakultativ mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen) und -CH(Aryl(C₁-C₈)-alkyl)-; W ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und N(R₄)T; r 1 ist; R₄ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C₁-C₄-Alkyl; T ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus R₅C(=O)- und R₅OC(=O)-; R₅ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl und Aryl(C₁-C₄)-alkyl; R₆ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl und (R₈)(R₇)NC(=O)CH₂; und R₇ und R₈ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl und Ethyl; und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei A fakultativ vorhanden ist und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 1H-Imidazol-1-yl, 4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl, Pyridin-2-yl (fakultativ mit einem Substituenten substituiert, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C₁-C₄-Alkyl und Heteroaryl [fakultativ mit C₁-C₄-Alkyl substituiert]), Piperidin-4-yl, Benzimidazol-2-yl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1,8-naphthyridin-7-yl, 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, Amino, (4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-amino (fakultativ substituiert an 4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl mit C₁-C₆-alkoxycarbonyl), (Pyridin-2-yl)-amino (fakultativ substituiert am Pyridinyl mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C₁-C₄-Alkyl und Heteroaryl [fakultativ mit C₁-C₄-Alkyl substituiert]), (1,4,5,6-Tetrahydro-5-hydroxypyrimidin-2-yl)-amino, (1,4,5,6-Tetrahydro-5-methylpyrimidin-2-yl)-amino, (1,4,5,6-Tetrahydro-5,5-dimethylpyrimidin-2-yl)-amino, (Thiazol-2-yl)-amino, (3H-Imidazo[4,5-b]-pyridin-2-yl)-amino, R₃HNC(=NH)NH-, R₃HNC(=O)NH-, (4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-aminooxy und R₃HNC(=NH)NHO-; unter der Voraussetzung, daß, wenn A H₂NC(=NH)NH- ist, dann, abhängig, W nicht Wasserstoff ist, wenn Q -CH₂- ist; R₁ Wasserstoff ist; R₃ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Butyl, Benzyl und Hydroxy; Q ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CH₂-, -CH(Methyl)-, CH(Ethyl)-, -CH(Phenyl)-, wobei Phenyl fakultativ mit einem bis fünf Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Brom, Chlor, Fluor, Iod, Hydroxy und Trifluormethyl), -CH(Naphthalen-1-yl)-, -CH(Naphthalen-2-yl)-, -CH[(3,4-Dioxymethylen)phenyl]-, -CH[(3,4-Dioxyethylen)phenyl]-, -CH[(3-Brom-5-chlor-2-hydroxy)phenyl]-, -CH(Thien-3-yl)-, -CH(Chinolin-3-yl)-, -CH(Pyridin-3-yl)- (wobei Pyridinyl fakultativ mit Chlor substituiert ist) und -CH(Benzyl)-; R₄ Wasserstoff ist; T ausgewählt ist aus R₅OC(=O)-; R₅ ausgewählt ist aus Aryl(C₁-C₄)-alkyl; R₆ Wasserstoff ist; und R₇ und R₈ unabhängig Ethyl sind; und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei A fakultativ vorhanden ist und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1,8-naphthyridin-7-yl, 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, Amino, (4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-amino, (Pyridin-2-yl)-amino, (3-Methylpyridin-2-yl)-amino, (Thiazol-2-yl)-amino, (3H-Imidazo[4,5-b]-pyridin-2-yl)-amino, NH₂C(=NH)NH-, R₃HNC(=O)NH-, (4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)aminoxy und NH₂C(=NH)NHO-, unter der Voraussetzung, daß, wenn A H₂NC(=NH)NH- ist, dann, abhängig, W nicht Wasserstoff ist, wenn Q -CH₂- ist; Q ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CH₂-, -CH(Methyl)-, -CH(Phenyl)- (wobei Phenyl fakultativ mit einem bis fünf Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Methoxy, Brom, Chlor, Fluor, Hydroxy und Trifluormethyl), -CH(Naphthalen-1-yl)-, -CH(Naphthalen-2-yl)-, -CH[(3,4-Dioxymethylen)phenyl]-, -CH[(3,4-Dioxyethylen)phenyl]-, -CH[(3-Brom-5-chlor-2-hydroxy)phenyl]-, -CH(Thien-3-yl)-, -CH(Chinolin-3-yl)-, -CH(Pyridin-3-yl)-, (wobei Pyridinyl fakultativ mit Chlor substituiert ist), und -CH(Benzyl)-; und R₅ Benzyl ist; und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: β-[[[1-[4-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]-1-oxobutyl]-4-piperidinyl]carbonyl]amino]-,(β³S)-3-chinolinpropansäure; 3-[[[1-[4-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]-1-oxobutyl]-4-piperidinyl]carbonyl]amino]-N-[(phenylmethoxy)carbonyl]-L-alanin; β-[[[1-[1-Oxo-4-(2-pyridinylamino)butyl]-4--piperidinyl]carbonyl]amino]-,(β³S)-3-chinolinpropansäure; 3-[[[1-[[1-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-4-piperidinyl]carbonyl]-4-piperidinyl]carbonyl]amino]-N-[(phenylmethoxy)carbonyl]-L-alanin; 3-[[[1-[[1S,4R)-4-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]-2-cyclopenten-1-yl]carbonyl]-4-piperidinyl]carbonyl]amino]-N-[(phenylmethoxy)carbonyl]-L-alanin; 3-[[[1-[3-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]-2-methyl-1-oxopropyl]-4-piperidinyl]carbonyl]amino]-N-[(phenylmethoxy)carbonyl]-L-alanin; 3-[[[1-[[1R,4S)-4-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]-2-cyclopenten-1-yl]carbonyl]-4-piperidinyl]carbonyl]amino]-N-[(phenylmethoxy)carbonyl]-L-alanin; 4-[[[(2S)-2-Carboxy-2-[[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]ethyl]amino]carbonyl]-, 2-[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]ethylester-1-piperidincarbonsäure; β-[[[1-[[2-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]ethoxy]carbonyl]-4-piperidinyl]carbonyl]amino]-,(β³S)-3-chinolinpropansäure; 3-[[[1-[4-[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]-2-methyl-1-oxobutyl]-4-piperidinyl]carbonyl]amino]-N-[(phenylmethoxy)carbonyl]-L-alanin; 3-[[[1-(4-amino-1-oxo-5-hexenyl)-4-piperidinyl]carbonyl]amino]-N-[(phenylmethoxy)carbonyl]-L-alanin; 3-[[[1-[4-[[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]methyl]benzoyl]-4-piperidinyl]carbonyl]amino]-N-[(phenylmethoxy)carbonyl]-L-alanin; β-[[[1-[3-[[(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]oxy]-1-oxopropyl]-4-piperidinyl]carbonyl]amino]-1,3-benzodioxol-5-propansäure; und β-[[[1-[1-oxo-4-(2-pyridinylamino)butyl]-4-piperidinyl]carbonyl]amino-1,3-benzodioxol-5-propansäure; und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, die ein effektiver Integrin-Antagonist ist.
Verbindung nach Anspruch 5, die ein effektiver αvβ3-, αvβ5-, GPIIb/IIIa, dualer αvβ3/GPII/IIIa – oder dualer αvβ3/αvβ5-Integrin-Antagonist ist.
Verbindung nach Anspruch 6, die ein effektiver αvβ3-Integrin-Antagonist ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Verbindung 1, 2, 3, 5, 6, 12, 14, 16, 18, 21, 24, 25, 28, 29, 31, 33, 34, 39, 40, 44, 47, 49, 54, 55, 58 und 60.
Verbindung nach Anspruch 7, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Verbindung 1, 2, 6, 28, 39 und 47.
Verbindung nach Anspruch 6, die ein effektiver GPIIb/IIIa-Integrin-Antagonist ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Verbindung 1, 2, 5, 11, 12, 14, 16, 17, 18, 19, 39, 47, 49, 50, 53, 54, 55 und 56.
Verbindung nach Anspruch 9, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Verbindung 2, 11, 14, 17, 50 und 53.
Verbindung nach Anspruch 6, die ein effektiver αvβ5-Integrin-Antagonist ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Verbindung 1, 2, 16, 45, 58 und 60.
Verbindung nach Anspruch 11, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Verbindung 1, 2 und 16.
Verbindung nach Anspruch 6, die ein effektiver dualer αvβ3/GPIIb/IIIa-Integrin-Antatonist ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Verbindung 2, 5, 12, 14, 16, 18, 39, 47, 49, 54 und 55.
Verbindung nach Anspruch 13, wobei die Verbindung Verbindung 2 ist.
Verbindung nach Anspruch 6, die ein effektiver dualer αvβ3/αvβ5-Integrin-Antagonist ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Verbindung 1, 2, 16, 58 und 60.
Verbindung nach Anspruch 15, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Verbindung 1 und 2.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, die effektive Prodrugs sind, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Estern, Hydroxyamidinen und Hydroxyguanidinen einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20, die ein effektives Mittel für die Behandlung einer Integrin-vermittelten Erkrankung ist, die durch die Verabreichung eines Integrin-Antagonisten gelindert wird.
Verbindung nach Anspruch 21, wobei die Integrin-vermittelte Erkrankung Restenose, instabile Angina, eine thromboembolische Erkrankung, Gefäßerkrankung, Arteriosklerose, arterielle Thrombose, venöse Thrombose, eine Gefäßverschlußerkrankung, akuter Myokardinfarkt, Wiederverschluß nach thrombolytischer Therapie, Wiederverschluß nach Angioplastie, Entzündung, rheumatoide Arthritis, Osteoporose, eine Knochenresorptionserkrankung, Krebs, Tumorwachstum, Angiogenese, multiple Sklerose, eine neurologische Erkrankung, Asthma, Macula-Degeneration, eine Diabeteskomplikation oder Diabetes-Retinopathie ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Verbindung nach Anspruch 20, die angepaßt ist, eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 bereitzustellen, die zwischen 0,01 mg/kg/Tag und 300 mg/kg/Tag ist.
Verfahren zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend das Mischen einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 oder eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 23 oder Anspruch 24 zur Verwendung bei der Behandlung einer Integrin-vermittelten Erkrankung, wie etwa Restenose, instabile Angina, eine thromboembolische Erkrankung, Gefäßerkrankung, Arteriosklerose, arterielle Thrombose, venöse Thrombose, eine Gefäßverschlußerkrankung, akuter Myokardinfarkt, Wiederverschluß nach thrombolytischer Therapie, Wiederverschluß nach Angioplastie, Entzündung, rheumatoide Arthritis, Osteoporose, eine Knochenresorptionserkrankung, Krebs, Tumorwachstum, Angiogenese, multiple Sklerose, eine neurologische Erkrankung, Asthma, Macula-Degeneration, eine Diabetes-Komplikation oder Diabetes-Retinopathie.