JP2022533818A - ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤としての置換されている１－アミノ－１ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド - Google Patents

ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤としての置換されている１－アミノ－１ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド Download PDF

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Abstract

自己免疫疾患、炎症性疾患、癌及びアレルギーの疾患を治療するために使用される、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤としての式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容される塩、活性代謝物、互変異性体、立体異性体又はプロドラッグに関する。【化１】TIFF2022533818000459.tif51169

Description

本発明は、ＢＴＫ（ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ））阻害剤としての一連の式Ｉで示される１－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド類化合物及びその製造方法、ならびに、それを使用して自己免疫疾患、炎症性疾患、癌及び潜在的なアレルギーなどを治療することに関する。
ＢＴＫ（ブルトン型チロシンキナーゼ）は、Ｔｅｃファミリーに属する非受容体型チロシンキナーゼ（Ｂｒａｄｓｈａｗ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ，２０１０，２２，１１７５－１８４）である。これは、Ｂ細胞の成熟及び肥満細胞の活性化において重要な役割を果たす。これは、主にＢ細胞、肥満細胞及びマクロファージなどの造血細胞で発現し、骨髄、リンパ節及び脾臓などを含む組織に存在する。これは、成長因子受容体、サイトカイン受容体、Ｇタンパク質共役受容体、抗原－受容体及びインテグロンにより伝達されるほぼすべてのタイプの細胞外刺激に応答したシグナル伝達に関与する（Ｑｉｕ ｅｔ ａｌ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９，５６５１－５６６１）。これは、構造的には、プレックストリン相同（ｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎ Ｈｏｍｏｌｏｇｙ、ＰＨ）ドメイン、Ｓｒｃ相同３ドメイン、Ｓｒｃ相同２ドメイン及びＳｒｃ相同１ドメイン（キナーゼドメイン）を有するという特徴とする。ＰＨドメインは、ホスファチジルイノシトール（３，４，５）－三リン酸（ＰＩＰ３）を結合して、ＢＴＫを誘導してホスホリパーゼＣγをリン酸化させてから、ホスファチジルイノシトール４，５－二リン酸（ＰＩＰ２）を２つの二次メッセンジャーであるイノシトール三リン酸（ＩＰ３）及びジアシルグリセロール（ＤＡＧ）に加水分解して、さらに下流のＢ細胞シグナル伝達を調節する。ＢＴＫ異常活性化は、関節リウマチ、骨粗鬆症、狼瘡などの自己免疫疾患の要因であり、且つ、多くの癌に関連する。ＢＴＫ遺伝子変異は、免疫不全疾患であるＸ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）に直接に関連する。このような疾患を持つ患者の骨髄には未成熟のＢ細胞があるが、それ以上成熟して循環系に入ることはない。
イブルチニブ（構造Ａ、Ｐａｎ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２００７，２：５８－６１；Ｌｅｅ Ａ．Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ，ＰＮＡＳ Ｊｕｌｙ ２０，２０１０，１０７（２９），１３０７５－１３０８０）及びアカラブルチニブ（構造Ｂ、Ｂａｒｆ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２０１７，３６３：２４０-２５２；Ｒｏｂｅｒｔ Ｂ． Ｋａｒｇｂｏ，ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．，２０１７ Ｓｅｐ １４；８（９）：９１１-９１３）などのＢＴＫ阻害剤は、多くの癌の治療に優れた治療効果を示している。
Figure 2022533818000002
その他の候補化合物（Ｂｒａｄｓｈａｗ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ，２０１５ ，１１（７），５２５-５３１；ＵＳ９４４７１０６ Ｂ２；ＣＮ１０３８４８８１０ Ａ１）は、癌や自己免疫性疾患などの多くの疾患に対して検査を行う臨床実験の異なる段階にある。これらは、いずれも癌、アレルギー及び自己免疫疾患の治療分野における多くの疾患へのＢＴＫ阻害の潜在的な応用を指している。
本発明は、自己免疫疾患、炎症性疾患、癌及び潜在的なアレルギーの治療に適用可能なプロテインキナーゼＢＴＫ（ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ））阻害剤としての化合物に関する。一形態ににおいて、本発明は、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容される塩、活性代謝物、互変異性体、立体異性体又はプロドラッグを提供する。
Figure 2022533818000003
ここで、
Ｒ１は、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基及びＲ５Ｃ（Ｏ）－から選ばれ、ここで、Ｒ５は、独立に、Ｃ１－６アルキル基及びＣ１－６アルコキシ基から選ばれ；
Ａｒは、ヘテロアリール基及び下記の基で置換されているヘテロアリール基から選ばれ、前記基は、ハロゲン；シアノ基；Ｃ１－６アルキル基；Ｃ１－６アルコキシ基；ハロゲン、ヒドロキシ基又はＣ１－６アルコキシ基で置換されているＣ１－６アルキル基；Ｃ６又はＣ１０アリール基；又はハロゲンで置換されているＣ６又はＣ１０アリール基であり；
ｎは、０及び１から選ばれ；
Ｘは、複素環上の窒素にＹが結合されている４～８員の窒素含有複素環基、又は前記窒素にＹが結合されている窒素含有スピロ複素環基であり；例えば、前記スピロ複素環基は、２つの４～８員環を有してもよく；
Ｙは、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｐ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｐ及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｐから選ばれ；ここで、
Ｐは、
Figure 2022533818000004
から選ばれ；ここで、
Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲンで置換されているＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、－（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７から選ばれ；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；シアノ基；Ｃ１－６アルキル基；Ｆ、ヒドロキシ基及びＣ１－６アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されているＣ１－６アルキル基；Ｃ３－６シクロアルキル基；Ｆで置換されているＣ３－６シクロアルキル基から選ばれ；
Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素；ハロゲン；シアノ基；Ｃ６又はＣ１０アリール基；ヘテロアリール基；Ｃ１－６アルキル基；Ｃ１－６アルコキシ基、ＮＲ６Ｒ７、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ６又はＣ１０アリール基及びヘテロアリール基で置換されているＣ１－６アルキル基；Ｃ３－６シクロアルキル基；ハロゲンで置換されているＣ３－６シクロアルキル基；Ｃ２－６アルケニル基；Ｃ１－６アルコキシ基、ＮＲ６Ｒ７、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ６又はＣ１０アリール基及びヘテロアリール基で置換されているＣ２－６アルケニル基から選ばれ；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル基から選ばれ、又は、置換されている窒素とともに４～６員複素環基を形成し；
ｍは、１～３の整数である。
いくつかの実施形態において、Ｘは、環原子として１つの窒素のみを有する複素環基又はスピロ複素環基である。
いくつかの実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１－６アルキル基である。具体的に、Ｒ１は、Ｈ又はメチル基である。
いくつかの実施形態において、式Ｉにおいて、Ａｒは、
Figure 2022533818000005
から選ばれる。
ここで、
Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ及びＲ８ｄは、独立に、Ｈ；Ｃ１－６アルキル基；ハロゲンで置換されているＣ１－６アルキル基から選ばれ、具体的に、Ｆで置換されているＣ１－６アルキル基であり、より具体的に、ＣＦ３；Ｃ１－６アルコキシ基；ハロゲン；Ｃ６又はＣ１０アリール基；ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、シアノ基又はトリフルオロメチル基で置換されている（例えばパラ位置換）Ｃ６又はＣ１０アリール基；ヘテロアリール基であり、具体的に、５員又は６員ヘテロアリール基であり、又は、その中の５員又は６員が互いに縮合した二環であり、Ｏ、Ｓ又はＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有してもよい。
例えば、Ａｒは、
Figure 2022533818000006
から選ばれる。
いくつかの実施形態において、式Ｉにおいて、Ａｒは、
Figure 2022533818000007
から選ばれる。
ここで、Ｒ８は、水素である。
いくつかの実施形態において、式Ｉにおいて、Ａｒは、
Figure 2022533818000008
から選ばれる。
ここで、
Ｒ８ａは、水素であり；
Ｒ８ｂは、水素、Ｃ１－６アルキル基又はハロゲンであり；
Ｒ８ｃは、Ｈ；Ｃ１－６アルキル基；ハロゲンで置換されているＣ１－６アルキル基；ハロゲン；Ｃ１－６アルコキシ基；Ｃ６又はＣ１０アリール基；ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、シアノ基又はトリフルオロメチル基で置換されている（例えばパラ位置換）Ｃ６又はＣ１０アリール基；及びシアノ基から選ばれ；
Ｒ８ｄは、水素である。
いくつかの実施形態において、式Ｉにおいて、Ａｒは、
Figure 2022533818000009
から選ばれる。
ここで、
Ｒ８ａは、Ｈであり；Ｒ８ｂは、独立に、Ｈ、Ｃｌ又はＣＨ３から選ばれ；Ｒ８ｃは、Ｈ；ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ３；ＯＣＨ３；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＣＦ３；イソプロピル基；フェニル基；ハロゲン又はシアノ基で置換されている（例えばパラ位置換）フェニル基から選ばれ；且つ、Ｒ８ｄは、Ｈである。
いくつかの実施形態において、式Ｉにおいて、Ｘは、
Figure 2022533818000010
から選ばれる。
ここで、Ｒ９は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲンで置換されているＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基及びＮＲ６Ｒ７から選ばれ；且つ、Ｒ９が置換した位置は、少なくとも１つであり；又は
Ｒ９は、環において二重結合を形成したり、Ｒ９置換の環と縮合した４～６員環を形成したりすることができる。
いくつかの実施形態において、式ＩのＰにおいて、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基及びＦで置換されているＣ１－６アルキル基から選ばれ；Ｒ３は、水素又はＣ１－６アルキル基から選ばれ；且つ、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ６又はＣ１０アリール基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－６アルキル基及びＦで置換されているＣ１－６アルキル基から選ばれる。具体的に、Ｒ２は、独立に、Ｈ、Ｆ、シアノ基、ＣＨ３及びＣＦ３から選ばれ；Ｒ３は、Ｈ又はメチル基から選ばれ；Ｒ４は、Ｈ、フェニル基、シクロプロピル基、Ｃ１－６アルキル基（例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基）及びＦで置換されているＣ１－６アルキル基（例えばトリフルオロメチル基）から選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒｘは、Ｈ、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－６アルキル基及びＦで置換されているＣ１－６アルキル基から選ばれる。具体的に、Ｒｘは、Ｈ、メチル基及びシクロプロピル基から選ばれる。
他の実施形態において、式ＩにおけるＸは、
Figure 2022533818000011
から選ばれる。
ここで、Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｐから選ばれ、且つ、Ｐは、
Figure 2022533818000012
から選ばれ、ここで、
Ｒ２は、独立に、水素、フッ素、シアノ基及びトリフルオロメチル基から選ばれ；
Ｒ３は、水素から選ばれ；
Ｒ４は、水素、シクロプロピル基、メチル基及びトリフルオロメチル基から選ばれ；
Ｒｘは、水素、メチル基及びシクロプロピル基から選ばれ；
ｎは、０である。
他の実施形態において、式Ｉにおいて、
Ａｒは、
Figure 2022533818000013
で示され（ここで、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ及びＲ８ｄは、いずれも水素であり；Ｒ８ｃは、独立に、Ｃｌ、Ｉ、ＣＦ３又はＦで置換されているフェニル基（例えば、パラ位でＦに置換されているフェニル基）から選ばれる。）；
Ｘは、
Figure 2022533818000014
で示され（ここで、Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｐであり、且つ、Ｐは、
Figure 2022533818000015
であり、ここで、Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ４は、水素及びトリフルオロメチル基から選ばれ；又は、Ｒｘは、水素及びメチル基から選ばれる。）；
ｎは、０であり；且つ、
Ｒ１は、水素である。
前記ヘテロアリール基は、いずれも５員又は６員ヘテロアリール基であってもよく、又は、その中の５員又は６員が互いに縮合した二環を有してもよく、Ｏ、Ｓ又はＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、下記の具体的な化合物を提供する。
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピロリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－メタクリロイルピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノ－３－シクロプロピルアクリロイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（ペンタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－プロピオロイルピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－シアノピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピロリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－メタクリロイルピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチル－ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノ－３－シクロプロピルアクリロイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノ－４－メチルペンタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（ペンタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－プロピオロイルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピロリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－メタクリロイルピロリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノ－３－シクロプロピルアクリロイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノ－４，４－ジメチルペンタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（ペンタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－プロピオロイルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピロリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－メタクリロイルピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（ペンタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－プロピオロイルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピロリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－メタクリロイルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－シアノピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピロリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－フルオロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－フルオロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピロリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピロリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－イソプロピルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピロリジン－２－イル）－１－（メチルアミノ）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－メタクリロイルピペリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（ペンタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノ－３－シクロプロピルアクリロイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－メタクリロイルピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－シンナモイルピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－メタクリロイルピペリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－フェニルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－フェニルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メトキシ－ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メトキシ－ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－イソプロピルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－クロロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－メタクリロイルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノ－３－シクロプロピルアクリロイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノ－４－メチルペンタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（ペンタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１－（メチルアミノ）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－シアノピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－シアノピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－ヨードピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－ヨードピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｒ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
２－（１－アクリロイルアゼパン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
２－（２－アクリロイル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－プロピオロイルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－プロピオロイルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－クロロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－クロロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－プロピオロイルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－プロピオロイルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（ピリダジン－３－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（ピリダジン－３－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
２－（（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）メチル）－１－アミノ－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
１－アミノ－２－（（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（チアゾール－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－フルオロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（５－フルオロ－４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（５－フルオロ－４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－（４－クロロフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－（４－クロロフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－（４－シアノフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－（４－シアノフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
他の形態において、本発明は、有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、活性代謝物、互変異性体、立体異性体又はプロドラッグ及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、投与に適した形態であり、経口投与、非経口投与、局所投与及び直腸投与を含むが、これらに限定されない。更なる又は他の実施形態において、前記医薬組成物は、錠剤、カプセル、丸剤、粉剤、徐放性製剤、溶液及び懸濁液、非経口注射用の滅菌溶液、懸濁液若しくは乳液、局所投与に用いられる軟膏若しくはクリーム、又は直腸投与に用いられる坐剤である。更なる又は他の実施形態において、前記医薬組成物は、正確な用量の単回投与に適している単位剤形である。更なる又は他の実施形態において、式Ｉの化合物の量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重／日～約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。更なる又は他の実施形態において、式Ｉの化合物の量の範囲は、約０．００１ｇ／日～約７ｇ／日である。更なる又は他の実施形態において、上記の範囲の下限を下回る用量レベルでは既に十分であり得る。更なる又は他の実施形態において、上記の範囲の上限を超える用量レベルが必要となり得る。更なる又は他の実施形態において、前記化合物を１日１回単回投与する。更なる又は他の実施形態において、式Ｉの化合物を１日２回以上複数回投与する。更なる又は他の実施形態において、前記医薬組成物は、少なくとも１つの治療薬をさらに含む。
他の形態において、本発明は、ＢＴＫ介在性疾患又は状況に罹患し又はＢＴＫ介在性疾患又は状況のリスクがある試験者を予防又は治療するための方法を提供し、前記方法は、前記試験者に有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、活性代謝物、互変異性体、立体異性体又はプロドラッグ若しくは本発明の医薬組成物を投与するステップを含む。
別の形態において、本発明は、以下の疾患又は病症に罹患し又は以下の疾患又は病症のリスクがある試験者を予防又は治療するための方法を提供し、前記疾患又は病症は、自己免疫疾患、炎症性疾患、癌、アレルギー、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球白血病、マントル細胞リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、エリテマトーデス、関節リウマチ、クローン病、乾癬、多発性硬化症、喘息などから選ばれ、前記方法は、前記試験者に有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、活性代謝物、互変異性体、立体異性体又はプロドラッグ若しくは本発明の医薬組成物を投与するステップを含む。
さらに別の形態において、本発明は、ＢＴＫ（ブルトン型チロシンキナーゼ）の活性を阻害するための薬剤の製造における、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、活性代謝物、互変異性体、立体異性体又はプロドラッグの使用を提供する。
さらに別の形態において、本発明は、ＢＴＫの阻害から利点を得ることができる疾患又は病症を治療するための薬剤の製造における、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、活性代謝物、互変異性体、立体異性体又はプロドラッグの使用を提供する。
さらに別の形態において、本発明は、以下の疾患又は病症を治療するための薬剤の製造における、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、活性代謝物、互変異性体、立体異性体又はプロドラッグの使用を提供し、前記疾患又は病症は、自己免疫疾患、炎症性疾患、癌、アレルギー、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球白血病、マントル細胞リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、エリテマトーデス、関節リウマチ、クローン病、乾癬、多発性硬化症、喘息などから選ばれる。
さらに別の形態において、本発明は、ＢＴＫを阻害するための本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、活性代謝物、互変異性体、立体異性体又はプロドラッグを提供する。
さらに別の形態において、本発明は、ＢＴＫの阻害から利点を得ることができる疾患又は病症を治療するための本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、活性代謝物、互変異性体、立体異性体又はプロドラッグを提供する。
さらに別の形態において、本発明は、自己免疫疾患、炎症性疾患、癌、アレルギー、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球白血病、マントル細胞リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、エリテマトーデス、関節リウマチ、クローン病、乾癬、多発性硬化症、喘息などから選ばれる疾患又は病症を治療するための本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、活性代謝物、互変異性体、立体異性体又はプロドラッグを提供する。
いくつかの実施形態において、前記試験者は、哺乳動物、例えばヒトである。
いくつかの実施形態において、前記ＢＴＫの阻害から利点を得ることができる疾患又は病症は、癌、自己免疫疾患，炎症性疾患及びアレルギーを含むが、これらに限定されない。このような疾患は、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球白血病、マントル細胞リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、エリテマトーデス、関節リウマチ、クローン病、乾癬、多発性硬化症、喘息などを含むが、これらに限定されない。
発明の詳細な説明
本明細書で使用される章のタイトルは、文章を整理するためのものに過ぎなく、前記主題を限定するものとして解釈されるべきではない。特許、特許出願、文章、書籍、操作マニュアル及び論文を含むがこれらに限定されない本願に引用される文献のすべて又はその一部は、いかなる目的のためにも、何れもその全体として参照によって本明細書に組み込まれている。
一部の化学用語
別途定義されない限り、本発明の全ての技術及び科学用語は、請求項の主題が属する分野の当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。特別な説明がない限り、本願に引用されるすべての特許、特許出願、公開資料は、何れもその全体として参照によって本明細書に組み込まれている。本明細書で複数の定義がある場合、この章における定義によって決定される。
なお、上記の簡単な説明及び以下の詳細な説明は、例示的なものであり、解釈に用いられるものに過ぎず、本発明の主題を限定するものではない。本願において、特に断りのない限り、単数形を使用する場合、複数形も含まれる。なお、明細書及び特許請求の範囲に使用される単数形式の「一」、「当該」及び「前記」は、前後の文章においてそれぞれ他の意味を明確に規定する以外には、複数のものも含む。なお、特別な説明がない限り、使用される「又は」、「或いは」は、「及び／又は」を意味する。また、使用される用語「含む」及びその他の形態は、いずれも非限定的なものである。同様に、使用される用語「含む」及びその他の形態は、非限定的なものである。
標準化学用語の定義は、参考文献（Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ「ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ＴＨ ＥＤ．」Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００）ａｎｄ Ｂ（２００１），Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋを含む）に記載されている。特別な説明がない限り、質量分析法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＩＲ及びＵＶ／Ｖｉｓ分光法及び薬理学的方法といった当分野の技術範囲内にある常法が使用される。別途定義されない限り、本明細書に記載されている分析化学、有機合成化学、医薬及び医薬化学に使用される命名及びその実験手順及び技術は当分野において公知である。標準的な技術は化学合成、化学分析、医薬品の調製、製剤及び送達、及び患者に対する治療において使用される。例えば、メーカーのキットの使用についての説明を利用するか、又は、当分野における公知の方式又は本発明の説明に従って、反応及び精製技術を行うことができる。上記の技術及び方法は、一般的に、本明細書において引用及び検討された様々な概略的及び具体的な文献の記載により、当分野における公知の方法に従って実施することができる。
置換基が左から右に書かれた通常の化学式で明記される場合、構造式を右から左に書く場合に得られる化学的に等価な置換基もそれらの置換基に含まれ、例えばＣＨ２ＯはＯＣＨ２に相当する。
特別な説明がない限り、使用される一般的な化学用語は、例えば、「アルキル基」、「アリール基」がそれらの任意に置換されている形態に相当するが、これらに限定されない。例えば、本明細書で使用される「アルキル基」は任意に置換されているアルキル基を含む。
本明細書に記載される化合物は、１つ又は複数の立体異性中心を有してもよく、且つ、各立体異性中心がＲ若しくはＳ配置又はそれらの組み合わせとして存在してもよい。同様に、本明細書に記載される化合物は１つ又は複数の二重結合を有してもよく、且つ、各二重結合がＥ（トランス型）又はＺ（シス型）配置又はそれらの組み合わせとして存在してもよい。説明される１つの特定の立体異性体は、すべての可能な立体異性体、例えば位置異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー又はエピマー及びそれらの混合物を含むことが理解されるべきである。このため、本明細書に記載される化合物は、立体配置が異なるすべての立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー又はエピマー及びそれらの対応する混合物を含む。ラセミ体（Ｓ及びＲ型の混合物）、ジアステレオマー及び単一のＳ又はＲ型異性体が存在してもよい。本発明は、本明細書が保護を要求している化合物がジアステレオマーの混合物、ラセミ体又は単一のＳ又はＲ型異性体であってもよいことを説明することを目的とする。
用語「てもよい／任意」又は「てもよく／任意に」とは、後に記載される事件又は状況が発生しても発生しなくてもよいことを意味し、当該記載は前記事件又は状況が発生する場合と前記事件又は状況が発生しない場合とを含む。例えば、以下の定義によれば、「任意に…で置換されているアルキル基」とは、「アルキル基」又は「…で置換されているアルキル基」を意味する。
本明細書で使用される「Ｃ１－Ｃ６」基とは、この部分において１～６個の炭素原子、即ち、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子及び６個の炭素原子を含む基を意味する。このため、例えば、「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」とは、このアルキル基において１～６個の炭素原子を有することを意味し、即ち、前記アルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基及びｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ－へキシル基及びその異性体から選ばれる。
本明細書において、単独で又は組み合わせて使用される用語「環」、「環状」及び「…員環」とは、本明細書に記載される任意の共有結合で閉じた構造を意味し、脂環、複素環、芳香族環、芳香族複素環及び縮合多環系又は非縮合多環系を含む。環は、任意に置換されていてもよい。環は、縮合環系の一部を形成してもよい。用語「員」とは、環を構成する骨格原子の数を意味する。このため、例えば、シクロヘキサン、ピリジン、ピラン及びピリミジンは、六員環である。
本明細書において、単独で又は組み合わせて使用される用語「縮合」とは、その２つ又は複数の環が１つ又は複数の結合を共有する環構造を意味する。
本明細書において、単独で又は組み合わせて使用される用語「複素環基」とは、脂肪族複素環基を意味する。本明細書において、複素環における炭素原子の数が説明された場合（例えばＣ３－Ｃ６複素環）、前記環において必ずしも少なくとも１つの非炭素原子（ヘテロ原子）が存在することを意味する。例えば「Ｃ３－Ｃ６複素環」としての命名は、環における炭素原子の数のみに関するものであるが、環における原子の総数に関するものではない。例えば「４～８員複素環」としての命名は、環に含まれる原子の総数（即ち、四、五、六、七又は八員環、その中の少なくとも１つの原子が炭素原子であり、少なくとも１つの原子がヘテロ原子であり、且つ、余剰の２～６個の原子が炭素原子又はヘテロ原子である）を意味する。２つ又はそれ以上のヘテロ原子を有する複素環について、前記２つ又はそれ以上のヘテロ原子は、互いに同一であっても異なっていてもよい。複素環は、任意に置換されていてもよい。ヘテロ原子又は炭素原子を介して複素環に結合されてもよい（即ち、親分子に結合されるか、又はさらに置換される）。「複素環」は、複素環アルキル基を含む。
本明細書において、単独で又は組み合わせて使用される用語「スピロ複素環基」とは、その中の２つの環が１つの炭素原子を共有し且つ少なくとも１つの環形成原子がヘテロ原子である複数員環基を意味する。スピロ複素環基は、２つ又はそれ以上の環を有してもよく、各環は、４～８員環であってもよい。スピロ複素環基は、任意に置換されていてもよい。ヘテロ原子又は炭素原子を介してスピロ複素環に結合されてもよい（即ち、親分子に結合されるか、又はさらに置換される）。「スピロ複素環」は、複素環アルキル基を含む。
本明細書において、単独で又は組み合わせて使用される用語「シクロアルキル基」とは、置換基としての他の非環式炭素原子（例えば、メチルシクロプロピル基）を含んでもよい、任意に置換されている１価の飽和炭化水素環を意味する。シクロアルキル基は、３～約１０個又は３～約８個又は３～約６個又は３～５個の環形成原子を有してもよい。例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基を含むが、これらに限定されない。
本明細書において、単独で又は組み合わせて使用される用語「アリール基」とは、６～約２０個の環形成炭素原子を有し且つ縮合芳香族環及び非縮合芳香族環を含む任意に置換されている芳香族炭化水素基を意味する。縮合芳香族環基は、２～４個の縮合環を含有し、ここで、結合される環は、芳香族環であり、且つ、その他の独立した環は、脂環、複素環、芳香族環、芳香族複素環又はそれらの任意の組み合わせであってもよい。また、用語「アリール基」は、縮合環及び非縮合環をさらに含む。また、用語「アリール基」は、単環、二環、三環又はそれ以上の環を含む。アリール基（例えば単環式アリール基）は、例えば６～約１２個、又は６～約１０個又は６～約８個の環形成炭素原子を含む。単環式アリール基の非限定的な例として、フェニル基を含み、縮合環式アリール基は、ナフチル基、フェナントリル基、アントリル基及びアズレニル基を含み、非縮合ビアリール基は、ビフェニル基を含む。
本明細書において、単独で又は組み合わせて使用される用語「ヘテロアリール基」とは、５～２０個程度の環骨格形成原子を含む、任意に置換されている１価のアリール基を意味し、ここで、１つ又は複数の環形成原子は、ヘテロ原子であり、前記ヘテロ原子は、独立に酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、セレン及び錫から選ばれるが、これらに限定されなく、且つ、前記基の環は、隣接する２つのＯ又はＳ原子を含まない。環に２つ又はそれ以上のヘテロ原子がある実施形態において、前記２つ又はそれ以上のヘテロ原子は、互いに同じであってもよく、又は、前記２つ又はそれ以上のヘテロ原子の一部又は全ては、互いに異なっていてもよい。用語「ヘテロアリール基」は、少なくとも１つのヘテロ原子を有する、任意に置換されている縮合又は非縮合ヘテロアリール基を含む。また、用語「ヘテロアリール基」は、５～約１２個の環骨格形成原子を含有する縮合及び非縮合ヘテロアリール基と、５～約１０個の環骨格形成原子を含有する縮合及び非縮合ヘテロアリール基と、をさらに含み、上記のヘテロ原子のうちの少なくとも１つを含んでもよい。炭素原子又はヘテロ原子を介してヘテロアリール基に結合されてもよい。１つの環を有してもよく、例えば５員又は６員ヘテロアリール基であり、又は、二環を有してもよく、例えば９員又は１０員ヘテロアリール基である。ヘテロアリール基は、その炭素原子のいずれか１つ又は全て及び／又はそのヘテロ原子のいずれか１つ又は全てを介してさらに置換されていてもよい。
本明細書において、単独で又は組み合わせて使用される用語「アルキル基」とは、任意に置換されている直鎖若しくは任意に置換されている分岐鎖の１価の飽和炭化水素を意味し、１～約１８個の炭素原子、又は１～約１０個の炭素原子、又は１～約６個の炭素原子を有する。本明細書において、単独で又は組み合わせて使用される「低級アルキル基」とは、炭素原子数が少ないアルキル基であり、例えば、１～約８個の炭素原子を有し、好ましくは１～約６個の炭素原子又は１～約４個の炭素原子を有する。アルキル基の例として、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、２－メチル－ｌ－プロピル基、２－メチル－２－プロピル基、２－メチル－１－ブチル基、３－メチル－ｌ－ブチル基、２－メチル－３－ブチル基、２，２－ジメチル－１－プロピル基、２－メチル－１－ペンチル基、３－メチル－１－ペンチル基、４－メチル－ｌ－ペンチル基、２－メチル－２－ペンチル基、３－メチル－２－ペンチル基、４－メチル－２－ペンチル基、２，２－ジメチル－ｌ－ブチル基、３，３－ジメチル－１－ブチル基、２－エチル－１－ブチル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基及びヘキシル基などを含むが、これらに限定されない。
組み合わせて使用される「アルキル基」は、「アルコキシ基」に含まれる「アルキル基」を含むが、これらに限定されない。
本明細書において、単独で又は組み合わせて使用される用語「アルコキシ基」とは、アルキルエーテル基（Ｏ－アルキル基）を意味する。アルコキシ基の非限定的な実施例として、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基及びｔｅｒｔ－ブトキシ基などを含む。
本明細書において、単独で又は組み合わせて使用される用語「アルケニル基」とは、１つ又は複数のＣ＝Ｃ二重結合を有し且つ例えば２～約１８個の炭素原子又は２～約１０個の炭素原子又は２～約６個の炭素原子を有する、任意に置換されている直鎖若しくは分岐鎖の１価の炭化水素基を意味する。これらの基における二重結合は、シス又はトランス配座であってもよく、且つ前記２種類の異性体を含むことが理解されるべきである。実施例として、ビニル基（ＣＨ＝ＣＨ２）、１－プロペニル基（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル基（Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ブテニル基及び１，３－ブタジエニルなどを含むが、これらに限定されない。本明細書におけるアルケニル基には、数字の範囲が限定されない場合も含まれる。
本明細書において、単独で又は組み合わせて使用される用語「ハロゲン」、「ハロゲン化」又は「ハロゲン化物」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素で置換されているものを意味する。
ヒドロキシ基とは、－ＯＨ基を意味する。
シアノ基とは、－ＣＮ基を意味する。
本明細書における置換基とは、１つの置換基又は複数の置換基を意味する。
本発明に示す分子構造において、不斉中心が現れる場合、楔状実線とは、紙の上部に向かう結合を意味するが、楔状破線とは、紙の裏側に向かう結合を意味する。結合の実線とは、通常、すべての可能な異性体を意味する。
本発明は、同位体で標識された化合物をさらに含む。一般的な同位体原子として、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１７Ｏ、１８Ｏ、１５Ｎなどを含むが、これらに限定されない。これらの原子は、自然界において最も豊富な原子と同じであるが、異なる質量数を持つ。薬物の発見における同位体標識の使用が既に報告された（Ｅｌｍｏｒｅ，Ｃｈａｒｌｅｓ Ｓ．，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，４４，５１５－５３４）。
一部の薬学用語
本明細書において、疾患、病症又は病状などに罹患している個体に使用される用語である「試験者」、「患者」又は「個体」は、哺乳動物と非哺乳動物とを含む。哺乳動物の実施例として、哺乳動物綱のあらゆるメンバーを含むが、これらに限定されなく、ヒト、ヒト以外の霊長類動物（例えばチンパンジー、その他の猿類及びサル類）、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの農場の動物、例えばウサギ、イヌ、ネコなどの家庭動物、げっ歯類の動物、例えばラット、マウス、モルモットなどを含む実験動物が挙げられる。非哺乳動物の実施例として、鳥類や魚類などを含むが、これらに限定されない。本明細書に提供される方法及び組成物の一実施形態において、前記哺乳動物は、ヒトである。
本明細書で使用される用語である「治療」とその他の類似の同義語は、疾患又は病症の症状を寛解、軽減又は改善すること、その他の症状を予防すること、症状に繋がる潜在的な代謝要因を改善又は予防すること、及び、疾患又は病症を抑制すること、例えば、疾患又は病症の発展を阻止すること、疾患又は病症を寛解すること、疾患又は病症を減退させること、疾患又は病症による症状を寛解すること、或いは疾患又は病症の症状を中止すること、ことを含み、また、当該用語は、予防の目的を含む。当該用語は、治療効果及び／又は予防効果を得ることをさらに含む。前記治療効果とは、治療される潜在的な病症を治癒又は改善することを意味する。また、治療効果は、潜在的な病症に関連する１種又は複数種の生理症状に対する治癒又は改善により実現されることにより、患者は、依然として潜在的な病症の影響を受ける可能性があるものの、患者の状況の改善が見られる。予防効果について、特定の疾患に罹患するリスクがある患者に前記組成物を投与し、又は、疾患が未だ診断されていないものの、当該疾患の１つ又は複数の生理症状が現れる患者に前記組成物を投与することができる。
本明細書で使用される用語である「有効量」、「治療有効量」又は「薬学有効量」とは、服用後に治療される疾患又は病症の１つ又は複数の症状をある程度寛解するのに十分な少なくとも１種の薬剤又は化合物の量を意味する。その結果は、兆候、症状又は病因の削減及び／又は寛解であってもよいし、又は生物系の任意のその他の所要変化であってもよい。例えば、治療するための「有効量」は、臨床的に顕著な疾患寛解効果を提供するのに必要な、本明細書で公開されている化合物を含む組成物の量である。例えば用量漸増研究の技術を使用して任意の個体の症例に最適な有効量を測定することができる。
本明細書で使用される用語である「施用」、「投与」などとは、化合物又は組成物を生物学的作用が必要されるサイトに送達できる方法を意味する。これらの方法は、経口投与、十二指腸経由投与、腸管外注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内注射若しくは注入を含む）、局所投与及び直腸経由投与を含むが、これらに限定されない。本明細書に記載される化合物及び方法に使用される投与技術、例えばＧｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄ．；Ｐｅｒｇａｍｏｎ；ａｎｄ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａに検討されたものは、当業者によく知られている。好ましい実施形態において、本明細書に記載される化合物及び組成物は、経口投与される。
本明細書において、製剤、組成物又は成分について使用される用語である「許容される」とは、治療を受ける試験者の一般的な健康状態に長期的に悪影響を及ばないことを意味する。
本明細書で使用される用語である「薬学的に許容される」とは、本明細書に記載される化合物の生物活性又は性質を影響しない物質（例えば、担体又は希釈剤）を意味し、且つ、前記物質は相対的に無毒であり、即ち、当該物質は、不良な生物作用をもたらさなく、又は不良な方式で組成物に含まれる任意の成分と相互作用しないように、個体に投与される。
本明細書で使用される用語「医薬組成物」とは、任意に少なくとも１種の薬学的に許容される化学成分を混合した生物活性化合物を意味し、前記薬学的に許容される化学成分は、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤及び／又は賦形剤を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語である「担体」とは、化合物を細胞又は組織に導入することに寄与する、相対的に無毒な化合物又は試薬を意味する。
本明細書で使用される用語である「薬学的に許容される塩」とは、所定の化合物の遊離酸又は遊離塩基の生物学的効果を保持し、且つ生物学又は他の点で悪影響がない塩を意味する。本明細書に記載される化合物は、酸性又は塩基性基を有してもよいので、任意の複数種の無機アルカリ又は有機アルカリと無機酸及び有機酸とを反応させることにより、その薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの塩は、以下の方法により製造されてもよい。本発明の化合物の最終的な分離精製過程においてそのまま製造されるか、又は精製される化合物を遊離塩基として適当な有機酸又は無機酸と単独で反応させ、形成された塩を分離することにより製造される。薬学的に許容される塩の実施例として、本明細書に記載される化合物と無機酸又は有機酸又は無機アルカリ又は有機アルカリとを反応させて製造された塩を含む。
本明細書で使用される用語「互変異性体」とは、例えば水素原子の移動又はプロトンの移動によって本発明の化合物から容易に相互変換されて得られる異性体を意味する。
本明細書で使用される用語「プロドラッグ」とは、本発明の化合物の任意の薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩又は他の誘導体を意味し、対象に投与された後、本発明の化合物又は薬学的に活性な代謝物又は残基を直接又は間接的に提供することができる。特に好ましい誘導体又はプロドラッグは、患者に投与される際に本発明の化合物のバイオアベイラビリティを向上させることができる化合物（例えば、血液中へ経口投与された化合物を吸収しやすくすることができる）、又は親化合物の生物学的領域（例えば脳又はリンパ系）への送達を促進する化合物である。
本明細書で使用される用語「活性代謝物」とは、化合物が代謝される際に形成される当該化合物の生物活性を有する誘導体を意味する。
本明細書で使用される用語「代謝的」とは、生体が特定の物質を変化させるすべての過程（加水分解反応及び酵素触媒反応を含むが、これらに限定されない）を意味する。
ＩＣ５０とは、具体的な化合物が特定の測定活性を５０％阻害する濃度を意味する。
本発明の特許請求の範囲は、特に本発明の新たな特徴を説明する。以下の発明の詳細な説明において、本発明の原理を利用する例示的な実施形態を説明し、この発明の詳細な説明を参照することにより本発明の特徴及びメリットをより良く理解することができる。
本明細書で本発明の一部の実施形態を示して説明したが、これらの実施形態は、例のみとして提供される。本明細書に記載される本発明の実施形態の変形も本発明を実施するために使用されることが理解されるべきである。当業者であれば、本発明の範囲を逸脱することなく、多くの変形、変化及び置換が可能であることが理解されるべきである。本発明の様々な形態の保護範囲は、特許請求の範囲により決定され、且つこれらの特許請求の範囲内の方法や構造及び同等の方法や構造は、いずれも本発明の特許請求の範囲に含まれることが理解されるべきである。
本発明の化合物の一般的な合成
本発明の化合物は、通常、スキーム１に示す化学的スキームにより合成される。全ての関連化合物は、スキーム１に示す一般的な方法に従って同様に製造することができるが、特定の化合物の合成は、後述する化合物の実施例の部分において提供される。
濃硫酸により触媒される４－アセチル安息香酸とエタノールとの標準的なエステル化反応により、高い収率で所望のエチルエステル２を得ることができる。４－アセチル安息香酸エチル２と炭酸ジエチルとを縮合してβ－ケトエステル３を得た。アンモニウムクロライドを触媒として、Ｎ－ブロモスクシンイミドを使用してβ－ケトエステル３をジエチルエーテルで臭素化して臭素化化合物４を得て、その直後に酸５と縮合させて化合物６を得た。キシレンに化合物６及び過剰量のアンモニウムクロライドを２～３時間還流させて、所望のイミダゾールジエステル７を得た。室温で、テトラヒドロフラン／水の混合溶液に化合物７を選択的に加水分解して安息香酸の類縁物質８を得た。化合物８と２－アミノピリジン誘導体とを縮合してピリジルベンズアミド９を得た。その後、Ｏ－ジフェニルホスフィニルヒドロキシアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）でイミダゾール上のＮを選択的にＮアミン化することにより高い収率で１－アミノ－１Ｈ－イミダゾール１０を得た。他の位置異性体が認められないことに注意すべきである。その後、水酸化リチウムで化合物１０を酸１１に加水分解した。室温で、酸１１、アンモニウムクロライド、ＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡをＤＭＦに一晩撹拌してアミド１２に変換させた。最終的な化合物１４は、以下のステップにより得られた：ジクロロメタン中で、アミド１２を３０％のＴＦＡで処理した後、中間体１３を生成し、ジクロロメタンに塩化クロトニル（又は対応する酸及び他の試薬）及びＤＩＰＥＡと反応させて最終生成物１４を得た。
スキーム１
Figure 2022533818000016
スキーム１に続いて
Figure 2022533818000017
スキーム１において、ｎは、０、１、２及び３から選ばれる。
実施例
実施例１：（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピロリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（ピリジン－２－イル－カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000018
ステップＡ：４－アセチル安息香酸エチルの製造
Figure 2022533818000019
０℃で、４－アセチル安息香酸（１０００ｇ、６．１ｍｏｌ）のエタノール（２Ｌ）溶液にＨ２ＳＯ４（１０ｍＬ）を徐々に加えて、混合物を８０℃で３ｈ還流させた。溶媒を真空下で除去して、残留物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）白色の固体として４－アセチル安息香酸エチル（１０７７ｇ、９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：８．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：４－（３－エトキシ－３－オキソプロピオニル）安息香酸エチルの製造
Figure 2022533818000020
Ｎ２雰囲気中で、炭酸ジエチル（４２３ｇ、３．４９ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１Ｌ）溶液に６０％のＮａＨ（１９５ｇ、４．８８ｍｏｌ）及びステップＡで得られた生成物３３５ｇ（１．７４ｍｏｌ）を加え、混合物を３ｈ還流させた。反応終了後、混合物を室温まで冷却し、ｐＨ６～７になるまで、１ｍｏｌ／Ｌの冷却された氷酢酸を１滴ずつ加えた。蒸留して溶媒としてのテトラヒドロフランを除去し、残留物を飽和食塩水で希釈して、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１２：１）黄色の油状の４－（３－エトキシ－３－オキソプロピオニル）安息香酸エチル（３９９ｇ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１２．５４（ｓ，０．７Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．５Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１．４Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１．４Ｈ），５．７２（ｓ，０．７Ｈ），４．４３－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．４Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．５Ｈ），４．００（ｓ，０．５Ｈ），１．４２－１．３８（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２．１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：４－（２－ブロモ－３－エトキシ－３－オキソプロピオニル）安息香酸エチルの製造
Figure 2022533818000021
ステップＢで得られた生成物（１８０ｇ、６８０ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１２９ｇ、７２７ｍｍｏｌ）とＮＨ４ＯＡｃ（５．３ｇ、６８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０００ｍＬ）溶液を室温で撹拌した。ＴＬＣにより反応をモニタリングした。反応終了後、蒸留してジエチルエーテルを除去し、粗混合物を水（１５００ｍＬ）で希釈した。生成物を酢酸エチル（２×１５００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせてから、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、黄色の油状物として４－（２－ブロモ－３－エトキシ－３－オキソプロピオニル）安息香酸エチル（２００ｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－（１－エトキシ－３－（４－（エトキシカルボニル）フェニル）－１，３－ジオキソプロパン－２－イル）（２Ｓ）－ピロリジン－１，２－ジカルボン酸エステルの製造
Figure 2022533818000022
アセトニトリル（２Ｌ）にステップＣで得られた生成物（２５６ｇ、７４６ｍｍｏｌ）を溶解し、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリン（１６８ｇ、７８１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１４１ｍＬ、７４６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で混合物を３ｈ撹拌反応させ、反応終了後、蒸留してすべての揮発物を除去した。残留物を水（１０００ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３０００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝７：１）、淡い黄色の油状物として１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－（１－エトキシ－３－（４－（エトキシカルボニル）フェニル）－１，３－ジオキソプロパン－２－イル）（２Ｓ）－ピロリジン－１，２－ジカルボン酸エステル（３３０ｇ、９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．１２－８．０９（ｍ，２Ｈ），８．０３－７．９８（ｍ，２Ｈ），６．３３－６．２７（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．３４（ｍ，３Ｈ），４．２３－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．２９（ｍ，１２Ｈ），１．２０－１．１４（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：（Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（エトキシカルボニル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチルの製造
Figure 2022533818000023
１Ｌの圧力瓶に、キシレン（１２５０ｍＬ）にステップＤで得られた生成物（２０２ｇ、４２３ｍｍｏｌ）を溶解し、ＮＨ４ＯＡｃ（３９０ｇ、５０５９ｍｍｏｌ）を加えた。１４０℃で加熱しながら２．５ｈ反応させた。冷却後、溶液を酢酸エチル（３０００ｍＬ）と水（１０００ｍＬ）との間で分配させた。有機層を濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、淡い黄色の油状物として（Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（エトキシカルボニル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（７７ｇ、４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：１１．１７（ｓ，１Ｈ），８．１３－７．８９（ｍ，４Ｈ），５．０３－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２６－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．１１（ｍ，３Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．３９（ｍ，９Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２３－１．２１（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：（Ｓ）－４－（２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－５－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）安息香酸の製造
Figure 2022533818000024
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）にステップＥで得られた生成物（４．５７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を溶解し、水酸化リチウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、５０ｍＬ）を加え、室温で２ｈ撹拌しながら反応させた。反応混合物を蒸発させて、水（１００ｍＬ）で希釈し、塩酸水溶液でｐＨ３まで酸性化した。濾過により白色の沈殿物を分離し、乾燥して（Ｓ）－４－（２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－５－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）安息香酸（３．８６ｇ、９０％）を得た。
ステップＧ：（Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチルの製造
Figure 2022533818000025
窒素ガス雰囲気中で、乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）にステップＦで得られた生成物（２９．０ｇ、６７ｍｍｏｌ）を溶解し、ＨＡＴＵ（３０．８ｇ、８１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５８ｍＬ、３３７ｍｍｏｌ）及びピリジン－２－アミン（９．５ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニタリングした）、混合物を食塩水でクエンチし、酢酸エチルを３回洗浄した（３×２００ｍＬ）。有機層を合わせてから、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（２９．５ｇ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１１．１２（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７７－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．０３（ｍ，１Ｈ），４．９８－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．２１－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．３３－１．２９（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＨ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチルの製造
Figure 2022533818000026
－１０℃で、窒素ガス雰囲気中で、乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）にステップＧで得られた生成物（２．６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を溶解し、撹拌しながらヘキサメチルジシラザンリチウム（６．１ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を徐々に加えた。混合物を１０ｍｉｎ撹拌した後、０℃でＯ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシアミン（１．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で２ｈ撹拌した（反応混合物の粘稠度が高くなりすぎる場合、別途Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを適量加えた）。反応終了後、反応を食塩水でクエンチし、そして乾燥するまで真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で３回洗浄した。有機の部分を合わせてから、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去して粗残留物を得た。この粗残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（１．９ｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：８．９３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），５．２２－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，７Ｈ），１．２４（ｓ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＩ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸の製造
Figure 2022533818000027
メタノール（１５ｍＬ）にステップＨで得られた生成物（１．３６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を溶解し、撹拌しながら水酸化リチウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、１４ｍＬ）を加え、その後、室温で２ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発させて、水（１００ｍＬ）で希釈して、塩酸水溶液でｐＨ３まで酸性化した。混合物を酢酸エチルで３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機層を合わせてから、減圧下で濃縮し、白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（１．１５ｇ、９０％）を得た。
ステップＪ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000028
窒素ガス雰囲気中で、乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）にステップＩで得られた生成物（０．９７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を溶解し、撹拌しながらＨＡＴＵ（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）及びアンモニウムクロライド（１．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌した。反応終了後、反応混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機層を合わせてから減圧下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８ｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１０．７２（ｓ，１Ｈ），８．４０－８．３８（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８６－７．８１（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．１８－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），５．１１－５．０６（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．２８－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，５Ｈ），１．１５（ｓ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＫ：（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－２－（ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000029
窒素ガス雰囲気中で、ジクロロメタン（５ｍＬ）にステップＪで得られた生成物（１９０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を溶解し、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を加えた。室温で混合物を１ｈ撹拌してから濃縮し、淡い黄色の油状物として（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－２－（ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＬ：（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピロリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000030
窒素ガス雰囲気中で、乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）にステップＫで得られた生成物（１６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（３１８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で塩化アクリロイル（３２．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。水及び酢酸エチルを加えた。層分離した後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）、灰白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アクリロイル－ピロリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（９９ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．９１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ１＝４．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７８－７．７２（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄｄｄ，Ｊ１＝７．３Ｈｚ，Ｊ２＝５．０Ｈｚ，Ｊ３＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ１＝１０．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄｄ，Ｊ１＝８．１Ｈｚ，Ｊ２＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６７（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０２（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６５．７，１６５．１，１６２．８，１５１．８，１４８．４，１４８．０，１４１．６，１３８．６，１３８．５，１３３．８，１２９．８，１２８．６，１２７．５，１２０．１，１１９．１，１１４．５，５１．４，４７．７，３０．８，２５．６。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－メタクリロイルピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000031
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－メタクリロイルピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000032
窒素ガス雰囲気中で、乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）に実施例１におけるステップＫで得られた生成物（１６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（３１８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で塩化メタクリロイル（３７．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）、灰白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－メタクリロイルピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１１０ｍｇ、５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．２６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０２－７．００（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），５．２６－５．２３（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），３．７５－３．６８（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１７１．２，１６５．９，１６２．９，１５１．８，１４８．６，１４７．８，１４１．５，１４０．７，１３８．５，１３８．３，１３３．７，１２９．６，１２７．５，１１９．９，１１９．５，１１８．０，１１４．６，５１．２，５０．０，３０．９，２５．８，１９．７。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000033
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000034
窒素ガス雰囲気中で、乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）に実施例１におけるステップＫで得られた生成物（１６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（３１８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で３－メチルブタ－２－エノイルクロリド（４２．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）、灰白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１３１ｍｇ、６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：８．９３（ｓ，１Ｈ），８．３８－８．３０（ｍ，２Ｈ），７．９８－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７８－７．７５（ｍ，３Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．８１（ｍ，３Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），５．３０－５．２３（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５８（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９９（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６７．０，１６５．７，１６２．７，１５１．７，１５１．０，１４８．９，１４７．９，１４１．８，１３８．７，１３８．６，１３３．７，１２９．９，１２７．５，１２０．１，１１９．１，１１７．７，１１４．６，５０．８，４８．０，３０．９，２７．２，２５．６，２０．４。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４：（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000035
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000036
窒素ガス雰囲気中で、乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）に実施例１におけるステップＫで得られた生成物（１６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（３１８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で（Ｅ）－ブタ－２－エノイルクロリド（３７．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）、灰白色の固体として（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１０２ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．３５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６９－７．６６（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０１－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－５．２１（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．６０（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６６．０，１６５．４，１６２．９，１５１．９，１４８．７，１４７．８，１４２．４，１４１．５，１３８．４，１３８．３，１３３．５，１２９．６，１２７．４，１２２．８，１１９．９，１１９．５，１１４．６，５１．２，４７．５，３０．７，２５．４，１８．２。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノ－３－シクロプロピルアクリロイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000037
ステップＡ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノアセチル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000038
窒素ガス雰囲気中で、乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に実施例１におけるステップＫで得られた生成物（１６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を溶解し、トリエチルアミン（２４８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、２－シアノ酢酸（３０．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２３４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２３：１）、灰白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノアセチル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（９５ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７８－７．７６（ｍ，３Ｈ），７．１０－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），５．３６－５．３３（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ１＝２６．３Ｈｚ，Ｊ２＝１８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６３－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０８（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６５．４，１６２．６，１６０．９，１５１．７，１４８．０，１４７．９，１４１．４，１３８．７，１３８．２，１３４．２，１２９．９，１２７．７，１２０．２，１１９．２，１１４．５，１１３．７，５２．２，４８．２，３１．０，２６．３，２５．５。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノ－３－シクロプロピルアクリロイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000039
窒素ガス雰囲気中で、０℃で乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）にシクロプロパンカルボアルデヒド（７．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を溶解し、ピロリジン（４５μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）及びトリメチルクロロシラン（７０μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除去して、反応混合物を１０ｍｉｎ撹拌し、その後、ステップＡで得られた生成物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１ｈ撹拌した。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２７：１）、白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノ－３－シクロプロピルアクリロイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（３８ｍｇ、６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．１６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７６－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．０７－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５６－６．４１（ｍ，３Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．３１－５．２９（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８９（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．２３（ｍ，２Ｈ），０．８９－０．８５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６７．８，１６５．７，１６２．９，１６１．４，１５１．７，１４８．０，１４７．８，１４１．５，１３８．７，１３８．２，１３３．９，１２９．７，１２７．７，１２０．１，１１９．１，１１５．５，１１４．６，１０７．４，５３．０，４９．５，３０．７，２６．１，１５．８，１１．２，１１．１。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６：
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（ペンタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000040
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（ペンタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000041
乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に実施例１におけるステップＫで得られた生成物（１６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を溶解し、トリエチルアミン（２４８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、（Ｅ）－ペンタ－２－エノイン酸（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２３４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）、灰白色の固体として（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（ペンタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１２４ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．２１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７２－７．７０（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０３－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ１＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．６３（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１７（ｍ，３Ｈ），２．０５－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６５．９，１６５．７，１６２．８，１５１．８，１４８．８，１４８．７，１４７．８，１４１．７，１３８．５，１３８．４，１３３．６，１２９．７，１２７．４，１２０．４，１１９．９，１１９．３，１１４．６，５１．２，４７．５，３０．８，２５．６，２５．５，１２．６。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－プロピオロイルピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000042
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－プロピオロイルピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000043
乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に実施例１におけるステップＫで得られた生成物（１６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を溶解し、トリエチルアミン（２４８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、プロピオール酸（２５．２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２３４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２３：１）、黄色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－プロピオロイルピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１０２ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：８．８２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．７９－７．７５（ｍ，３Ｈ），７．１０－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．６３（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，１Ｈ），２．５９－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．０２（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６５．４，１６２．６，１５２．２，１５１．６，１４７．９，１４７．５，１４１．５，１３８．８，１３８．４，１３４．１，１２９．９，１２７．７，１２０．２，１１９．０，１１４．５，７８．６，７６．４，５０．９，４９．３，３１．２，２５．０。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000044
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000045
乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に実施例１におけるステップＫで得られた生成物（１６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を溶解し、トリエチルアミン（２４８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、２－ブチン酸（３０．２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２３４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２３：１）、灰白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（８８ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８６－７．７５（ｍ，３Ｈ），７．１０－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．２８－５．２５（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．８５（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．００（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１００ＭＨｚ）δ：１６５．７，１６２．２，１５２．３，１５１．９，１４８．３，１４７．９，１３８．１，１３８．０，１３６．３，１３２．０，１２７．７，１２７．１，１２４．７，１１９．８，１１４．７，８８．６，７４．３，５０．９，４８．５，３１．０，２３．８，３．３。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－シアノピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000046
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－シアノピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000047
乾燥したアセトニトリル（５ｍＬ）に実施例１におけるステップＫで得られた生成物（１６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、ＢｒＣＮ（４３．４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を６ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）、黄色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－シアノピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（７４ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．０５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７８－７．７２（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．５１（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９９（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６５．４，１６２．６，１５１．７，１４８．３，１４８．０，１４０．８，１３８．７，１３７．６，１３４．４，１２９．６，１２８．０，１２１．５，１２０．２，１１７．１，１１４．５，５６．０，５１．３，３０．６，２５．５。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０：（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピロリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000048
ステップＡ：（Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチルの製造
Figure 2022533818000049
乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）に実施例１におけるステップＦで得られた生成物（２９．０ｇ、６７ｍｍｏｌ）を溶解し、撹拌しながらＨＡＴＵ（３０．８ｇ、８１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５８ｍＬ、３３７ｍｍｏｌ）及び４－メチルピリジン－２－アミン（１０．９ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で反応混合物を撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニタリングした）、混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×２００ｍＬ）。有機層を合わせてから、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（２５．０ｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１１．０６（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１７－８．１４（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２４－１．９６（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチルの製造
Figure 2022533818000050
－１０℃で、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）にステップＡで得られた生成物（２．６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を溶解し、撹拌しながらヘキサメチルジシラザンリチウム（６．１ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を徐々に加えた。混合物を１０ｍｉｎ撹拌した後、０℃でＯ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシアミン（１．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加えて、得られた懸濁液を室温で２ｈ撹拌した（反応混合物の粘稠度が高くなりすぎる場合、別途Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加えた）。反応を食塩水でクエンチし、そして乾燥するまで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルで３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機の部分を合わせてから、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去し、得られた粗残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、所望の生成物として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（１．５ｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．６９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），５．２１－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３７（ｍ，４Ｈ），２．２７－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，７Ｈ），１．２７－１．２１（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸の製造
Figure 2022533818000051
メタノール（１５ｍＬ）にステップＢで得られた生成物（１．３８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を溶解し、撹拌しながら水酸化リチウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、１４ｍＬ）を加え、その後、室温で２ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発させて、水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液でｐＨ３まで酸性化した。混合物を酢酸エチルで３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機層を合わせてから、減圧下で濃縮し、白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（１．０２ｇ、７８％）を得た。
ステップＤ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000052
乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）にステップＣで得られた生成物（１．０１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を溶解し、撹拌しながらＨＡＴＵ（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）及びアンモニウムクロライド（１．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌した。反応混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機層を合わせてから、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９１ｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．７６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５．１２－５．０９（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４０（ｍ，５Ｈ），２．２８－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，７Ｈ），１．２８（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000053
ジクロロメタン（５ｍＬ）にステップＤで得られた生成物（１９７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を溶解し、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を加えた。室温で混合物を１ｈ撹拌してから濃縮し、淡い黄色の油状物として（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピロリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000054
乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）にステップＥで得られた生成物（１８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（３４４ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で塩化アクリロイル（３６．２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）、灰白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピロリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１０４ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．３９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ１＝１０．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄｄ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６６（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０１（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６５．８，１６５．１，１６２．８，１５１．５，１５１．２，１４８．４，１４６．３，１４１．６，１３８．５，１３３．７，１２９．８，１２８．６，１２８．６，１２７．７，１２１．２，１１９．１，１１５．４，５１．３，４７．７，３０．８，２５．６，２１．７。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－メタクリロイルピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000055
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－メタクリロイルピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000056
乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）に実施例１０におけるステップＥで得られた生成物（１８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（３４４ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で塩化メタクリロイル（４１．８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）、灰白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－メタクリロイルピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１１０ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．０９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），３．７７－３．６９（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８７（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１７１．２，１６５．７，１６２．８，１５１．８，１５０．１，１４８．４，１４７．４，１４１．６，１４０．７，１３８．４，１３３．９，１２９．８，１２７．６，１２１．２，１１９．２，１１８．０，１１５．１，５１．２，５０．０，３０．９，２５．９，２１．６，１９．８。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000057
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000058
乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）に実施例１０におけるステップＥで得られた生成物（１８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（３４４ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で３－メチルブタ－２－エノイルクロリド（４７．４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）、灰白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１３０ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．１５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｄｄ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５７（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６６．９，１６５．８，１６２．８，１５１．８，１５０．９，１５０．３，１４８．８，１４７．２，１４１．７，１３８．５，１３３．７，１２９．８，１２７．５，１２１．２，１１９．１，１１７．６，１１５．１，５０．８，４８．０，３０．８，２７．２，２５．６，２１．６，２０．３。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３：（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチル－ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000059
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチル－ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000060
乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）に実施例１０におけるステップＥで得られた生成物（１８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（３４４ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で（Ｅ）－ブタ－２－エノイルクロリド（４１．８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）、灰白色の固体として（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１２０ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．２６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８８－６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ１＝１５．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄｄ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．６２（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ１＝６．９Ｈｚ，Ｊ２＝１．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６５．９，１６５．４，１６２．９，１５１．８，１５０．２，１４８．６，１４７．２，１４２．４，１４１．６，１３８．４，１３３．７，１２９．７，１２７．５，１２２．８，１２１．１，１１９．２，１１５．１，５１．１，４７．５，３０．７，２５．５，２１．５，１８．３。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４：（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノ－３－シクロプロピルアクリロイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000061
ステップＡ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノアセチル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチル－ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000062
乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に実施例１０におけるステップＥで得られた生成物（１８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を溶解し、トリエチルアミン（２６７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、２－シアノ酢酸（３３．６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２３：１）、灰白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノアセチル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（８０ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．３８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），５．２４－５．１９（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４１（ｍ，３Ｈ），２．４４－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９７（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６６．０，１６２．９，１６１．３，１５１．８，１５０．１４，１４８．５，１４７．３，１４１．１，１３７．９，１３３．７，１２９．４，１２７．５，１２１．２，１２０．３，１１５．２，１１４．２，５２．３，４８．０，３０．９，２６．３，２５．２，２１．５。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノ－３－シクロプロピルアクリロイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000063
０℃で乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）にシクロプロパンカルボアルデヒド（７．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を溶解し、ピロリジン（４５μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＴＭＳ－Ｃｌ（７０μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除去して、反応混合物を１０ｍｉｎ撹拌し、その後、ステップＡで得られた生成物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１ｈ撹拌した。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２７：１）、白色の固体として（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノ－３－シクロプロピルアクリロイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（３１ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．０１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．３２－５．３０（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．９０（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９９（ｍ，１Ｈ）１．２６－１．２２（ｍ，２Ｈ），０．８９－０．８７（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６７．８，１６５．６，１６２．９，１６１．４，１５１．７，１５０．２，１４７．９，１４７．５，１４１．５，１３８．２，１３４．１，１２９．８，１２７．７，１２１．３，１１８．９，１１５．５，１１５．０，１０７．４，５３．０，４９．５，３０．７，２６．１，２１．６，１５．８，１１．１，１１．１。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５：（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノ－４－メチルペンタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000064
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノ－４－メチルペンタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000065
０℃で乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）にイソブチルアルデヒド（７．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を溶解し、ピロリジン（４５μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＴＭＳ－Ｃｌ（７０μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除去して、反応混合物を１０ｍｉｎ撹拌し、その後、実施例１４におけるステップＡで得られた生成物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１ｈ撹拌した。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２７：１）、白色の固体として（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノ－４－メチルペンタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（２８ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．０４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），５．３４－５．３１（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．００－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６７．２，１６５．５，１６２．８，１６１．４，１５１．６，１５０．６，１４７．７，１４７．２，１４１．５，１３８．２，１３４．１，１２９．９，１２７．８，１２１．４，１１８．９，１１５．１，１１４．２，１０９．５，５２．９，４９．６，３１．６，３０．８，２６．１，２１．７，２１．６，２１．５。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６：（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（ペンタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000066
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（ペンタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000067
乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に実施例１０におけるステップＥで得られた生成物（１８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を溶解し、トリエチルアミン（２６７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、（Ｅ）－２－ペンテン酸（４０．１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）、灰白色の固体として（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（ペンタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（９５ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．２４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９１－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄｄ，Ｊ１＝７．９Ｈｚ，Ｊ２＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．６３（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．１６（ｍ，３Ｈ），２．０５－１．９９（ｍ，１Ｈ）１．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６５．９，１６５．６，１６２．９，１５１．８，１５０．１，１４８．７，１４８．６，１４７．３，１４１．７，１３８．４，１３３．７，１２９．７，１２７．４，１２１．１，１２０．４，１１９．２，１１５．１，５１．２，４７．５，３０．７，２５．６，２５．５，２１．５，１２．６。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７：（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－プロピオロイルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000068
（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－プロピオロイルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000069
乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に実施例１０におけるステップＥで得られた生成物（１８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を溶解し、トリエチルアミン（２６７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、プロピオール酸（２８．２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２３：１）、黄色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－プロピオロイルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１１２ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．３０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．２４－５．２２（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，１Ｈ），２．４７－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９６（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６５．８，１６３．０，１５２．０，１５１．８，１５０．１，１４７．９，１４７．４，１４１．３，１３８．１，１３３．９，１２９．６，１２７．７，１２１．２，１１９．７，１１５．１，７８．８，７６．４，５１．２，４９．３，３１．３，２４．９，２１．６。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000070
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000071
乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に実施例１０におけるステップＥで得られた生成物（１８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を溶解し、トリエチルアミン（２６７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、２－ブチン酸（３３．６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２３：１）、灰白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１０２ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５．２７－５．２５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５６－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９９（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６５．５，１６２．７，１５３．５，１５１．７，１５０．３，１４７．８，１４７．６，１４１．５，１３８．４，１３４．１，１２９．９，１２７．６，１２１．３，１１９．１，１１４．９，８９．２，７４．１，５０．７，４９．１，３１．２，２５．０，２１．６，４．１。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９：（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピロリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000072
ステップＡ：（Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチルの製造
Figure 2022533818000073
乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）に実施例１におけるステップＦで得られた生成物（３０ｇ、７０ｍｍｏｌ）を溶解し、ＨＡＴＵ（３２ｇ、８４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（６０ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ）及び５－メチルピリジン－２－アミン（１１．３ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で反応混合物を撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニタリングした）、混合物を食塩水でクエンチし，そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×２００ｍＬ）。有機層を合わせてから、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（２８ｇ、７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１０．９８（ｍ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９－７．５６（ｍ，１Ｈ），５．３４－５．３１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５４－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，７Ｈ），１．２５－１．２０（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチルの製造
Figure 2022533818000074
－１０℃で、乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）にステップＡで得られた生成物（２．６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を溶解し、撹拌しながらヘキサメチルジシラザンリチウム（６．１ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を徐々に加えた。混合物を１０ｍｉｎ撹拌した後、０℃でＯ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシアミン（１．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた懸濁液を室温で２ｈ撹拌した（反応混合物の粘稠度が高くなりすぎる場合、別途Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加えた）。反応を食塩水でクエンチし、そして乾燥するまで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルで３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。有機の部分を合わせてから、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去し、得られた粗残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、所望の生成物として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（１．７ｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．７４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ１＝８．５Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），５．２０－５．１７（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６０－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，７Ｈ），１．２６－１．２０（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸の製造
Figure 2022533818000075
メタノール（１５ｍＬ）にステップＢで得られた生成物（１．３８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を溶解し、撹拌しながら水酸化リチウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、１４ｍＬ）を加え、その後、室温で２ｈ撹拌した。蒸留して一部の溶媒を除去し、水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液でｐＨ３まで酸性化した。混合物を酢酸エチルで３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。有機層を合わせてから、減圧下で濃縮し、白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（１．１８ｇ、９０％）を得た。
ステップＤ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000076
乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）にステップＣで得られた生成物（１．０１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を溶解し、撹拌しながらＨＡＴＵ（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌した。反応混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。有機層を合わせてから、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．７６ｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：８．７１（ｓ，１Ｈ），８．２６－８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８２－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．６０（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），５．１７－５．０９（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，８Ｈ），１．２９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000077
ジクロロメタン（５ｍＬ）にステップＤで得られた生成物（１９７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を溶解し、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を加えた。室温で混合物を１ｈ撹拌してから濃縮し、淡い黄色の油状物として（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピロリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000078
乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）にステップＥで得られた生成物（１４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２７５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で塩化アクリロイル（２８．９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）、灰白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アクリロイル－ピロリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（７０ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．２２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ１＝８．５Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ１＝１６．７Ｈｚ，Ｊ２＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ１＝１６．７Ｈｚ，Ｊ２＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ１＝１０．３Ｈｚ，Ｊ２＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２９－５．２７（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．６４（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１９（ｍ，４Ｈ），２．０５－１．９８（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６５．７，１６５．０，１６２．９，１４９．６，１４８．５，１４７．７，１４１．５，１３９．０，１３８．１，１３３．７，１２９．６，１２９．３，１２８．６，１２８．５，１２７．４，１１９．４，１１４．１，５１．４，４７．６，３０．８，２５．５，１７．９。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－メタクリロイルピロリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000079
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－メタクリロイルピロリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000080
乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）に実施例１９におけるステップＥで得られた生成物（１４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２７５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で塩化メタクリロイル（３３．４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）、灰白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－メタクリロイルピロリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１０２ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．２８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），５．２５－５．２３（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），３．７５－３．６７（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２５（ｍ，５Ｈ），１．９２－１．８５（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１７１．１，１６５．７，１６２．９，１４９．６，１４８．６，１４７．６，１４１．５，１４０．６，１３９．１，１３８．１，１３３．７，１２９．５，１２９．３，１２７．５，１１９．５，１１８．０，１１４．１，５１．２，５０．０，３０．９，２５．８，１９．７，１７．９。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000081
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000082
乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）に実施例１９におけるステップＥで得られた生成物（１４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２７５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で３－メチルブタ－２－エノイルクロリド（３７．９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）、灰白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（９８ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．２４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．５４（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１７（ｍ，４Ｈ），１．９９－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６６．９，１６５．８，１６２．９，１５０．９，１４９．６，１４９．０，１４７．７，１４１．６，１３９．０，１３８．２，１３３．６，１２９．６，１２９．２，１２７．３，１１９．４，１１７．６，１１４．１，５０．８，４７．９，３０．８，２７．１，２５．５，２０．３，１７．９。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２：（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチル－ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000083
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000084
乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）に実施例１９におけるステップＥで得られた生成物（１４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２７５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で（Ｅ）－ブタ－２－エノイルクロリド（３３．４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）、灰白色の固体として（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（７８ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．３５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ１＝８．５Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．８３－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．７４－６．５９（ｍ，３Ｈ），６．０７（ｄｄ，Ｊ１＝１５．１Ｈｚ，Ｊ２＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５８（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｄｄ，Ｊ１＝６．９Ｈｚ，Ｊ２＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６５．８，１６５．４，１６２．９，１４９．６，１４８．８，１４７．６，１４２．４，１４１．５，１３８．９，１３８．１，１３３．５，１２９．５，１２９．２，１２７．３，１２２．７，１１９．５，１１４．１，５１．１，４７．４，３０．７，２５．４，１８．２，１７．８。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３：（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノ－３－シクロプロピルアクリロイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000085
ステップＡ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノアセチル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000086
乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に実施例１９におけるステップＥで得られた生成物（１４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を溶解し、トリエチルアミン（２１２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、２－シアノ酢酸（２７．２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２３：１）、灰白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノアセチル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（９５ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．３４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），５．２４－５．１５（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４５（ｍ，３Ｈ），２．６９－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．９５（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６５．９，１６２．９，１６１．４，１４９．６，１４８．６，１４７．７，１４１．０，１３９．１，１３７．８，１３３．７，１２９．４，１２９．３，１２７．５，１２０．４，１１４．３，１１４．２，５２．４，４８．１，３０．９，２６．３，２５．２，１７．９。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノ－３－シクロプロピルアクリロイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000087
０℃で乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）にシクロプロパンカルボアルデヒド（７．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を溶解し、ピロリジン（４５μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＴＭＳ－Ｃｌ（７０μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除去し、そして反応混合物を１０ｍｉｎ撹拌し、その後、ステップＡで得られた生成物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１ｈ撹拌した。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２７：１）、白色の固体として（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノ－３－シクロプロピルアクリロイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（４０ｍｇ、６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．０９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．３１－５．２９（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．９０（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．２５（ｍ，４Ｈ），２．０９－２．００（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．２３（ｍ，２Ｈ），０．８８－０．８６（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６７．８，１６５．６，１６２．９，１６１．４，１４９．６，１４８．０，１４７．７，１４１．５，１３９．２，１３８．０，１３４．１，１２９．７，１２９．５，１２７．７，１１９．０，１１５．５，１１４．１，１０７．４，５３．０，４９．５，３０．７，２６．１，１８．０，１５．８，１１．１，１１．１。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４：（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノ－４，４－ジメチルペンタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000088
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノ－４，４－ジメチルペンタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000089
０℃で乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）にピバルアルデヒド（９．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を溶解し、ピロリジン（４５μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＴＭＳ－Ｃｌ（７０μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除去し、そして反応混合物を１０ｍｉｎ撹拌し、その後、実施例２３におけるステップＡで得られた生成物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１ｈ撹拌した。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２７：１）、白色の固体として（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノ－４，４－ジメチルペンタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１９ｍｇ、３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．７５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７８（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．３６（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６８．６，１６５．２，１６２．７，１４９．４，１４７．８，１４７．７，１４１．６，１３９．３，１３８．２，１３４．３，１２９．９，１２９．７，１２７．９，１２７．８，１１８．８，１１４．６，１１４．０，１０８．５，５２．８，４９．９，３５．４，３０．８，２９．１，２６．１，１８．０。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５：（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（ペンタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000090
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（ペンタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000091
乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に実施例１９におけるステップＥで得られた生成物（１４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を溶解し、トリエチルアミン（２１２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、（Ｅ）－ペンタ－２－エノイン酸（３２．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２３：１）、灰白色の固体として（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（ペンタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（８８ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．２３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ１＝８．５Ｈｚ，Ｊ２＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｔ，Ｊ１＝１５．１Ｈｚ，Ｊ２＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｄｔ，Ｊ１＝１５．１Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄｄ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．６２（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．１６（ｍ，３Ｈ），２．０５－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６５．８，１６５．６，１６２．９，１４９．６，１４８．７，１４８．６，１４７．６，１４１．６，１３９．１，１３８．２，１３３．７，１２９．６，１２９．３，１２７．４，１２０．４，１１９．２，１１４．１，５１．２，４７．５，３０．８，２５．６，２５．５，１７．９，１２．６。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６：（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－プロピオロイルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000092
（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－プロピオロイルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000093
乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に実施例１９におけるステップＥで得られた生成物（１４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を溶解し、トリエチルアミン（２１２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、プロピオール酸（２２．４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２３：１）、黄色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－プロピオロイルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（７９ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），５．３２－５．３０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｓ，１Ｈ），２．６０－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．３３（ｍ，４Ｈ），２．０７－２．０２（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６５．１，１６２．６，１６２．１，１４９．４，１４８．０，１４７．４，１４１．５，１３９．２，１３８．３，１３４．３，１３０．０，１２９．７，１２７．６，１１８．９，１１３．８，７８．６，７６．５，５０．９，４９．３，３１．２，２５．０，１８．０。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000094
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000095
乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に実施例１９におけるステップＥで得られた生成物（１４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を溶解し、トリエチルアミン（２１２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、ブタ－２－イン酸（２６．８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）、灰白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（７５ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．８６（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．３１（ｍ，４Ｈ），２．０４－２．００（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１５０ＭＨｚ）δ：１６５．５，１６２．２，１５１．９，１５０．１，１４８．３，１４７．７，１３８．５，１３８．０，１３６．３，１３２．２，１２８．８，１２７．７，１２７．２，１２４．７，１１４．４，８８．７，７４．３，５０．９，４８．５，３１．１，２３．８，１７．４，３．３。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８：（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピロリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000096
ステップＡ：（Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチルの製造
Figure 2022533818000097
乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）に実施例１におけるステップＦで得られた生成物（２１．０ｇ、４９ｍｍｏｌ）を溶解し、撹拌しながらＨＡＴＵ（２２．５ｇ、５９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４３ｍＬ、２４６ｍｍｏｌ）及び４－メトキシピリジン－２－アミン（９．１ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で反応混合物を撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニタリングした）、混合物を食塩水でクエンチし，そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×２００ｍＬ）。有機層を合わせてから、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、白色の固体（１７ｇ、６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：１１．１４（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．１４－８．１３（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－８．００（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ１＝５．６Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチルの製造
Figure 2022533818000098
－１０℃で、乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）にステップＡで得られた生成物（１４ｇ、２６ｍｍｏｌ）を溶解し、撹拌しながらヘキサメチルジシラザンリチウム（３１ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を徐々に加えた。混合物を１０ｍｉｎ撹拌した後、０℃でＯ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシアミン（６ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加えて、得られた懸濁液を室温で２ｈ撹拌した（反応混合物の粘稠度が高くなりすぎる場合、別途Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加えた）。反応を食塩水でクエンチし、酢酸エチルで３回洗浄した（３×５００ｍＬ）。有機の部分を合わせてから、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去し、得られた粗残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、所望の生成物として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メトキシ－ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（９ｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：８．７５（ｓ，１Ｈ），８．０７－８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１９－５．１７（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，７Ｈ），１．２６－１．２１（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸の製造
Figure 2022533818000099
メタノール（１５ｍＬ）にステップＢで得られた生成物（３．７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を溶解し、撹拌しながら水酸化リチウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、３４ｍＬ）を加え、その後、室温で２ｈ撹拌した。蒸留して一部の溶媒を除去し、水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液でｐＨ３まで酸性化した。混合物を酢酸エチルで３回洗浄した（３×２００ｍＬ）。有機層を合わせてから、減圧下で濃縮し、白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（３．２ｇ、９０％）を得た。
ステップＤ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000100
乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）にステップＣで得られた生成物（３．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を溶解し、撹拌しながらＨＡＴＵ（３．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．２ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（３．３ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌した。反応混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×２００ｍＬ）。有機層を合わせてから、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５ｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：８．８６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．９０（ｍ，３Ｈ），７．８１－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．６５－６．６１（ｍ，３Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．１６－５．０７（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，７Ｈ），１．２９（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000101
ジクロロメタン（５ｍＬ）にステップＤで得られた生成物（１８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を溶解し、トリフルオロ酢酸（２．１ｍＬ）を加えた。室温で混合物を１ｈ撹拌してから濃縮し、淡い黄色の油状物として（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピロリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000102
乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）にステップＥで得られた生成物（１４５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２６７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で塩化アクリロイル（２７．６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）、灰白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アクリロイル－ピロリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（９０ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．０９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ１＝５．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ１＝１０．３Ｈｚ，Ｊ２＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄｄ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８７－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６８（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０５（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６７．８，１６５．８，１６５．１，１６２．７，１５３．４，１４８．３，１４８．３，１４１．６，１３８．６，１３３．８，１２９．９，１２８．７，１２８．６，１２７．６，１１９．０，１０８．２，９９．１，５５．６，５１．３，４７．７，３０．８，２５．６。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－メタクリロイルピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メトキシ－ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000103
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－メタクリロイルピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000104
乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）に実施例２８におけるステップＥで得られた生成物（１４５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２６７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で塩化メタクリロイル（３１．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）、灰白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－メタクリロイルピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（８８ｍｇ、５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．４８（ｓ，１Ｈ），８．０２－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ１＝５．９Ｈｚ，Ｊ２＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），５．２６－５．２３（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．６９（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２６（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８６（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１７１．２，１６７．９，１６６．０，１６２．９，１５３．４，１４８．５，１４７．９，１４１．６，１４０．７，１３８．５，１３３．６，１２９．７，１２７．６，１１９．３，１１８．０，１０８．０，９９．２，５５．６，５１．２，５０．０，３０．９，２５．８，１９．８。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０：（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000105
（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000106
乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）に実施例２８におけるステップＥで得られた生成物（１４５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２６７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）。５ｍｉｎ後、０℃で３－メチルブタ－２－エノイルクロリド（３５．５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）、灰白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（７８ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．３４（ｓ，１Ｈ），８．０５－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ１＝５．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｄｄ，Ｊ１＝７．９Ｈｚ，Ｊ２＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７４－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５７（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６７．９，１６７．０，１６６．０，１６２．８，１５３．３，１５１．０，１４８．９，１４７．９，１４１．７，１３８．６，１３３．５，１２９．８，１２７．５，１１９．２，１１７．６，１０８．１，９９．１，５５．６，５０．８，４８．０，３０．８，２７．２，２５．６，２０．４。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１：（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メトキシ－ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000107
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000108
乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）に実施例２８におけるステップＥで得られた生成物（１４５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２６７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で（Ｅ）－ブタ－２－エノイルクロリド（３１．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）、灰白色の固体として（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１０２ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．３３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８８－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ１＝５．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ１＝１５．１Ｈｚ，Ｊ２＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２５－５．２３（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８１－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．６２（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．００（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ１＝６．９Ｈｚ，Ｊ２＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６７．６，１６６．０，１６５．５，１６２．９，１５３．６，１４８．６，１４８．４，１４２．５，１４１．６，１３８．４，１３３．６，１２９．７，１２７．５，１２２．８，１１９．３，１０７．９，９９．２，５５．５，５１．２，４７．５，３０．７，２５．５，１８．３。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２：（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（ペンタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000109
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（ペンタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000110
乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に実施例２８におけるステップＥで得られた生成物（１４５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を溶解し、トリエチルアミン（２１０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、（Ｅ）－ペンタ－２－エノイン酸（３１．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１９４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）、灰白色の固体として（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（ペンタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１１０ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．３７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ１＝５．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２６－５．２４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８２－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６５（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１８（ｍ，３Ｈ），２．０７－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６７．８，１６６．１，１６５．７，１６２．９，１５３．４，１４８．８，１４８．７，１４８．０，１４１．８，１３８．６，１３３．５，１２９．８，１２７．５，１２０．４，１１９．２，１０８．０，９９．２，５５．６，５１．２，４７．６，３０．８，２５．７，２５．５，１２．６。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３：（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－プロピオロイルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000111
（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－プロピオロイルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000112
乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に実施例２８におけるステップＥで得られた生成物（１４５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を溶解し、トリエチルアミン（２１０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、プロピオール酸（２１．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１９４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２３：１）、黄色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－プロピオロイルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（８０ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：８．８４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６５－６．６３（ｍ，３Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），５．３１－５．２９（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．９０（ｍ，５Ｈ），３．１０（ｓ，１Ｈ），２．５９－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．０２（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６７．９，１６５．５，１６２．６，１５３．３，１５２．２，１４８．４，１４７．５，１４１．５，１３８．４，１３４．０，１３０．０，１２７．７，１１９．０，１０８．２，９９．０，７８．６，７６．４，５５．６，５０．９，４９．３，３１．２，２５．０。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メトキシ－ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000113
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000114
乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に実施例２８におけるステップＥで得られた生成物（１４５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を溶解し、トリエチルアミン（２１０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、ブタ－２－イン酸（２６．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１９４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）、灰白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１００ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：８．７０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ１＝５．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），５．２７－５．２５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．８５（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９９（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６７．８，１６５．５，１６２．５，１５３．５，１５３．３，１４８．６，１４７．７，１４１．６，１３８．６，１３３．９，１３０．０，１２７．６，１１９．０，１０８．２，９８．９，８９．２，７４．１，５５．６，５０．６，４９．１，３１．２，２５．０，４．１。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５：（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピロリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000115
ステップＡ：（Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチルの製造
Figure 2022533818000116
乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）に実施例１におけるステップＦで得られた生成物（２８ｇ、６５ｍｍｏｌ）を溶解し、撹拌しながらＨＡＴＵ（３０ｇ、７８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（６０ｍＬ、３２７ｍｍｏｌ）及び４－エチルピリジン－２－アミン（１２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で反応混合物を撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニタリングした）、混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×２００ｍＬ）。有機層を合わせてから、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（２９ｇ、８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１１．２２－１１．１０（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１７－８．１４（ｍ，３Ｈ），７．９６－７．９４（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２７－２．０９（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．４８（ｍ，９Ｈ），１．３４－１．２６（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチルの製造
Figure 2022533818000117
－１０℃で、乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）にステップＡで得られた生成物（１２ｇ、２２ｍｍｏｌ）を溶解し、撹拌しながらヘキサメチルジシラザンリチウム（２６ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を徐々に加えた。混合物を１０ｍｉｎ撹拌した後、０℃でＯ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシアミン（５．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた懸濁液を室温で２ｈ撹拌した（反応混合物の粘稠度が高くなりすぎる場合、別途Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加えた）。反応を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機の部分を合わせてから、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去し、得られた粗残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）、所望の生成物として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（８．４ｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ１＝５．１Ｈｚ，Ｊ２＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），５．２０－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６１－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，７Ｈ），１．３１－１．２７（ｍ，５Ｈ），１．２５－１．２１（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸の製造
Figure 2022533818000118
メタノール（１５ｍＬ）にステップＢで得られた生成物（２．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を溶解し、撹拌しながら水酸化リチウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、１８ｍＬ）を加え、その後、室温で２ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発させて、水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液でｐＨ３まで酸性化した。混合物を酢酸エチルで３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。有機層を合わせてから、減圧下で濃縮し、白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（１．８ｇ、９５％）を得た。
ステップＤ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000119
乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）にステップＣで得られた生成物（３．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を溶解し、ＨＡＴＵ（３．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．２ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（３．３ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌した。反応混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機層を合わせてから、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．４ｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．９６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８－７．６６（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９１－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．０９－５．０７（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，７Ｈ），１．２９－１．２５（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000120
ジクロロメタン（５ｍＬ）にステップＤで得られた生成物（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を溶解し、トリフルオロ酢酸（２．３ｍＬ）を加えた。室温で混合物を１ｈ撹拌してから濃縮し、淡い黄色の油状物として（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピロリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000121
乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）にステップＥで得られた生成物（１６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２９５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で塩化アクリロイル（３０．９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）、灰白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピロリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１０８ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．８１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ１＝１０．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄｄ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６７（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６４－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６５．５，１６５．１，１６２．７，１５６．２，１５１．８，１４８．３，１４７．７，１４１．７，１３８．５，１３４．０，１２９．９，１２８．６，１２８．６，１２７．５，１２０．１，１１８．９，１１３．８，５１．３，４７．７，３０．８，２８．８，２５．６，１４．６。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６：（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－メタクリロイルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000122
（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－メタクリロイルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000123
乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）に実施例３５におけるステップＥで得られた生成物（１６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２９５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で塩化メタクリロイル（３５．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）、灰白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－メタクリロイルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１２０ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：８．９６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），５．２９－５．２７（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），３．７８－３．６９（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２９（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１７１．２，１６５．６，１６２．８，１５６．３，１５１．８，１４８．４，１４７．６，１４１．７，１４０．８，１３８．５，１３４．０，１２９．９，１２７．６，１２０．１，１１９．１，１１８．０，１１３．９，５１．２，５０．０，３０．９，２８．８，２５．９，１９．８，１４．５。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７：（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000124
（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000125
乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）に実施例３５におけるステップＥで得られた生成物（１６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２９５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で３－メチルブタ－２－エノイルクロリド（４０．３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）、灰白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１１０ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．０６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２１－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９４－６．８２（ｍ，４Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），５．２８－５．２６（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５８（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５６－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９９（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６７．０，１６５．６，１６２．７，１５６．７，１５１．７，１５０．９，１４８．８，１４７．０，１４１．７，１３８．７，１３３．７，１３０．０，１２７．６，１２０．０，１１９．１，１１７．７，１１４．０，５０．８，４８．０，３０．９，２８．９，２７．２，２５．６，２０．４，１４．５。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000126
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000127
乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に実施例３５におけるステップＥで得られた生成物（１６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を溶解し、トリエチルアミン（２３０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、ブタ－２－イン酸（２９．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２１７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）、白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１２０ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．０９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），５．２９－５．２５（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．８５（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６５．５，１６２．７，１５６．２，１５３．５，１５１．８，１４７．８，１４７．７，１４１．６，１３８．４，１３４．１，１２９．９，１２７．６，１２０．１，１１９．０，１１３．８，８９．２，７４．１，５０．７，４９．１，３１．２，２８．８，２５．０，１４．６，４．１。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－シアノピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000128
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－シアノピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000129
乾燥したアセトニトリル（５ｍＬ）に実施例３５におけるステップＥで得られた生成物（１６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１５８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、ＢｒＣＮ（４０．２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を６ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）、黄色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－シアノピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチル－ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（８５ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ１＝５．１Ｈｚ，Ｊ２＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），５．２４－５．２１（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．５３（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６５．２，１６２．３，１５６．３，１５１．７，１４８．４，１４７．８，１４１．０，１３７．６，１３４．７，１２９．７，１２８．０，１２１．２，１２０．３，１１７．１，１１３．８，５６．０，５１．３，３０．５，２８．８，２５．５，１４．６。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０：（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピロリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－フルオロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000130
ステップＡ：（Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－フルオロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチルの製造
Figure 2022533818000131
乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に実施例１におけるステップＦで得られた生成物（１５ｇ、３７ｍｍｏｌ）を溶解し、撹拌しながらＨＡＴＵ（１７ｇ、４５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３３ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）及び４－フルオロピリジン－２－アミン（６．３ｇ、５６ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で反応混合物を撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニタリングした）、混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×２００ｍＬ）。有機層を合わせてから、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－フルオロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（１０ｇ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１１．１２（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２４－８．１５（ｍ，４Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８２－６．７８（ｍ，１Ｈ），５．０２－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．３４－１．２９（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－フルオロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチルの製造
Figure 2022533818000132
－１０℃で、乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）にステップＡで得られた生成物（５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を溶解し、撹拌しながらヘキサメチルジシラザンリチウム（１１ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を徐々に加えた。混合物を１０ｍｉｎ撹拌した後、０℃でＯ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシアミン（２．２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた懸濁液を室温で２ｈ撹拌した（反応混合物の粘稠度が高くなりすぎる場合、別途Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加えた）。反応を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機の部分を合わせてから、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去し、得られた粗残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、所望の生成物として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－フルオロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（３．１ｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２６－８．２０（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８４－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），５．２０－５．１７（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６９－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．２０（ｍ，３Ｈ），１．９７－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，７Ｈ），１．２７－１．２１（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－フルオロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸の製造
Figure 2022533818000133
メタノール（１５ｍＬ）にステップＢで得られた生成物（２．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を溶解し、撹拌しながら水酸化リチウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、１８ｍＬ）を加え、その後、室温で２ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発させて、水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液でｐＨ３まで酸性化した。混合物を酢酸エチルで３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機層を合わせてから、減圧下で濃縮し、白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－フルオロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（１．７ｇ、９０％）を得た。
ステップＤ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－フルオロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000134
乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）にステップＣで得られた生成物（１．７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を溶解し、撹拌しながらＨＡＴＵ（２．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１．９ｇ、３４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌した。反応混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機層を合わせてから、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２８：１）、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－フルオロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．９８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ１＝８．５Ｈｚ，Ｊ２＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ１＝１１．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８４－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），５．１１－５．０８（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．４５（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，７Ｈ），１．２８（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－フルオロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000135
ジクロロメタン（５ｍＬ）にステップＤで得られた生成物（１９３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を溶解し、トリフルオロ酢酸（２．３ｍＬ）を加えた。室温で混合物を１ｈ撹拌してから濃縮し、淡い黄色の油状物として（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－フルオロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピロリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－フルオロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000136
乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）にステップＥで得られた生成物（１５５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２９５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で塩化アクリロイル（３０．９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加え、層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アクリロイル－ピロリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－フルオロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１２３ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．０２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ１＝１１．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８４－６．７６（ｍ，４Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ１＝１０．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄｄ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６８（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０３（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１７０．１（ｄ，Ｊ＝２５８．２Ｈｚ），１６５．７，１６５．２，１６２．６，１５４．０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１５０．０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１４８．５，１４１．７，１３８．８，１３３．４，１３０．０，１２８．７，１２８．６，１２７．５，１１９．２，１０８．３（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ），１０２．３（ｄ，Ｊ＝２４．０Ｈｚ），５１．３，４７．７，３０．８，２５．６。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－フルオロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000137
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－フルオロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000138
乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に実施例４０におけるステップＥで得られた生成物（１５５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を溶解し、トリエチルアミン（２３０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、ブタ－２－イン酸（２９．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２１７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）、白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－フルオロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１０８ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１１．０６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ１＝９．３Ｈｚ，Ｊ２＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０９－８．０１（ｍ，３Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．１４－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１．４Ｈ），６．０５（ｓ，０．６Ｈ），５．５０－５．４７（ｍ，０．３Ｈ），５．２５－５．２２（ｍ，０．７Ｈ），３．８０－３．７７（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，２Ｈ），２．００－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｓ，１Ｈ），；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，１５０ＭＨｚ）δ：１６８．９（ｄ，Ｊ＝２５４．５Ｈｚ），１６６．１，１６２．２，１５４．６，１５１．９，１５０．６，１４８．３，１３８．３，１３６．２，１３１．６，１２７．８，１２７．２，１２４．７，１０７．８，１０１．８，８８．６，７４．３，５０．９，４８．５，３１．０，２３．８，３．３。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２：（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピロリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000139
ステップＡ：（Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチルの製造
Figure 2022533818000140
乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に実施例１におけるステップＦで得られた生成物（１５ｇ、３５ｍｍｏｌ）を溶解し、撹拌しながらＨＡＴＵ（１６ｇ、４２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３０ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）及び４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（８．５ｇ、５２ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で反応混合物を撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニタリングした）、混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×２００ｍＬ）。有機層を合わせてから、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（１０ｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１１．１０（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．３２－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．３５－１．３２（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチルの製造
Figure 2022533818000141
－１０℃で、乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）にステップＡで得られた生成物（７．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を溶解し、撹拌しながらヘキサメチルジシラザンリチウム（１６ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を徐々に加えた。混合物を１０ｍｉｎ撹拌した後、０℃でＯ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシアミン（３．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた懸濁液を室温で２ｈ撹拌した（反応混合物の粘稠度が高くなりすぎる場合、別途Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加えた）。反応を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×２００ｍＬ）。有機の部分を合わせてから、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、得られた粗残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、所望の生成物として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（４．９ｇ、６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．７６（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８６－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ１＝５．２Ｈｚ，Ｊ２＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），５．２１－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．４５（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２６－１．２２（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸の製造
Figure 2022533818000142
メタノール（２０ｍＬ）にステップＢで得られた生成物（３．８ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を溶解し、撹拌しながら水酸化リチウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、３２ｍＬ）を加え、その後、室温で２ｈ撹拌した。一部の反応混合物を蒸発させて、水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液でｐＨ３まで酸性化した。混合物を酢酸エチルで３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機層を合わせてから、減圧下で濃縮し、白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（３．４ｇ、９５％）を得た。
ステップＤ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000143
乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）にステップＣで得られた生成物（１．９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を溶解し、ＨＡＴＵ（２．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１．９ｇ、３４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌した。反応混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機層を合わせてから、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６ｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．０３（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），５．０９－５．０６（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４５（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，８Ｈ），１．２８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000144
ジクロロメタン（５ｍＬ）にステップＤで得られた生成物（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を溶解し、トリフルオロ酢酸（２．１ｍＬ）を加えた。室温で混合物を１ｈ撹拌してから濃縮し、淡い黄色の油状物として（Ｓ）－１－アミノ－２－（ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピロリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000145
乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）にステップＥで得られた生成物（１６５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２８０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で塩化アクリロイル（３０．９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アクリロイル－ピロリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１２４ｍｇ、６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．３７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３２－６．２５（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ１＝１０．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄｄ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６６（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０３（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ：１６６．０，１６５．２，１６２．７，１５２．８，１４９．０，１４８．７，１４１．７，１４０．６（ｑ，Ｊ＝３３．７Ｈｚ），１３８．７，１３３．１，１２９．８，１２８．８，１２８．５，１２７．５，１２２．８（ｑ，Ｊ＝２７１．７Ｈｚ），１１９．６，１１５．５，１１０．６，５１．４，４７．７，３０．８，２５．６。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000146
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000147
乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に実施例４２におけるステップＥで得られた生成物（１６５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を溶解し、トリエチルアミン（２１８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、ブタ－２－イン酸（２７．２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２０５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（カルバモイルジクロロメタン：メタノール＝２５：１）、白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１２３ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：８．７９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．５１－８．４７（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．６１（ｍ，３Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），５．２６－５．２４（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．８６（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．００（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，１００ＭＨｚ）δ：１６６．４，１６２．１，１５３．４，１５１．９，１４９．９，１４８．３，１３８．４，１３８．１，１３６．１，１３１．５，１２７．９，１２７．１，１２４．８，１２４．３，１１５．１，１０９．８，８８．６，７４．３，５０．９，４８．４，３１．０，２３．７，３．３。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４：（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピロリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－イソプロピルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000148
ステップＡ：（Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－イソプロピルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチルの製造
Figure 2022533818000149
乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に実施例１におけるステップＦで得られた生成物（２７ｇ、６３ｍｍｏｌ）を溶解し、撹拌しながらＨＡＴＵ（３０ｇ、７８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５５ｍＬ、３１５ｍｍｏｌ）及び４－イソプロピルピリジン－２－アミン（１３ｇ、９４ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で反応混合物を撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニタリングした）、混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×２００ｍＬ）。有機層を合わせてから、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－イソプロピルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（２４ｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：１１．１０（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１７－８．１４（ｍ，３Ｈ），７．９７－７．９６（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．９４（ｍ，１Ｈ），４．９８－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．３３－１．２９（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－イソプロピルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチルの製造
Figure 2022533818000150
１０℃で、乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）にステップＡで得られた生成物（５．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を溶解し、撹拌しながらヘキサメチルジシラザンリチウム（１１ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を徐々に加えた。混合物を１０ｍｉｎ撹拌した後、０℃でＯ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシアミン（２．１ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた懸濁液を室温で２ｈ撹拌した（反応混合物の粘稠度が高くなりすぎる場合、別途Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加えた）。反応を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×２００ｍＬ）。有機の部分を合わせてから、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、得られた粗残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、所望の生成物として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－イソプロピル－ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（３．７ｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．８９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ１＝５．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），５．２０－５．１７（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，７Ｈ），１．２９－１．２５（ｍ，８Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－イソプロピルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸の製造
Figure 2022533818000151
メタノール（１０ｍＬ）にステップＢで得られた生成物（１．３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を溶解し、撹拌しながら水酸化リチウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、１２ｍＬ）を加え、その後、室温で２ｈ撹拌した。蒸留して一部の溶媒を除去し、水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液でｐＨ３まで酸性化した。混合物を酢酸エチルで３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機層を合わせてから、減圧下で濃縮し、白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－イソプロピルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（１．１４ｇ、９３％）を得た。
ステップＤ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－イソプロピルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000152
乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）にステップＣで得られた生成物（０．６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を溶解し、撹拌しながらＨＡＴＵ（０．６６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（０．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌した。反応混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機層を合わせてから、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－イソプロピルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５ｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．００（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９４－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．１１－５．０８（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，７Ｈ），１．２９－１．２５（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－イソプロピルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000153
ジクロロメタン（５ｍＬ）にステップＤで得られた生成物（１４５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を溶解し、トリフルオロ酢酸（１．６ｍＬ）を加えた。室温で混合物を１ｈ撹拌してから濃縮し、淡い黄色の油状物として（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－イソプロピルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピロリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－イソプロピル－ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000154
乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）にステップＥで得られた生成物（１１７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２１０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で塩化アクリロイル（２２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アクリロイル－ピロリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－イソプロピルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（８３ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．１３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９－６．６８（ｍ，３Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ１＝１６．７Ｈｚ，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１－６．２６（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３１－５．２９（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６６（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６５．７，１６５．１，１６２．９，１６０．８，１５２．０，１４８．４，１４７．６，１４１．６，１３８．４，１３３．９，１２９．８，１２８．６，１２８．６，１２７．６，１１９．１，１１８．５，１１２．７，５１．３，４７．６，３４．１，３０．８，２５．５，２３．２。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５：（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピロリジン－２－イル）－１－（メチルアミノ）－４－（４－（（４－メチル－ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000155
ステップＡ：（Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１－（２，２，２－トリフルオロアセチルアミノ）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチルの製造
Figure 2022533818000156
ジクロロメタン（５ｍＬ）に実施例１０におけるステップＢで得られた生成物（５００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を溶解し、０～１０℃でトリエチルアミン（４００μＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を加え、そして３０ｍｉｎ撹拌した。その後、この反応混合物にトリフルオロ酢酸無水物溶液（３３０μＬ、２．３５ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えて、室温で１０ｈ撹拌した。反応終了後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、そして有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）、黄色の油状物として（Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１－（２，２，２－トリフルオロアセチルアミノ）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（３００ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２２－８．１０（ｍ，２Ｈ），７．８６－７．６５（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．１６（ｍ，３Ｈ），１．８８－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．１３－１．１１（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセチルアミノ）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチルの製造
Figure 2022533818000157
アセトニトリル（１０ｍＬ）にステップＡで得られた生成物（４００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を溶解し、０～１０℃で炭素酸カリウム（２６５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を加えて、３０ｍｉｎ撹拌した。その後、反応混合物にヨードメタン溶液（１２０μＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加え、８０℃まで昇温した後、６ｈ撹拌した。反応終了後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そして水と酢酸エチル（３×５０ｍＬ）との間で抽出した。有機層を合わせてから、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色の油状物として（Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセチルアミノ）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（２１５ｍｇ、５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．８８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１４－８．１２（ｍ，１Ｈ），８．００－７．９４（ｍ，３Ｈ），７．９１－７．８９（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．９１（ｍ，１Ｈ），５．６２－５．５６（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．１５－１．１３（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－１－（メチルアミノ）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチルの製造
Figure 2022533818000158
１０～２０℃で、ステップＢで得られた生成物（２１５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液にエタノールナトリウム（３５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えて、６ｈ撹拌した。反応終了後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そして真空下で濃縮した。その後、水と酢酸エチル（３×５０ｍＬ）との間で抽出した。有機層を合わせてから、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸留して溶媒を除去した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－１－（メチルアミノ）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（１８０ｍｇ、９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：（Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－１－（メチルアミノ）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸の製造
Figure 2022533818000159
メタノール（４ｍＬ）にステップＣで得られた生成物（１８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を溶解し、撹拌しながら水酸化リチウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、１．７ｍＬ）を加え、その後、室温で２ｈ撹拌した。蒸留して一部の溶媒を除去し、水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液でｐＨ３まで酸性化した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を合わせてから、減圧下で濃縮し、（Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－１－（メチルアミノ）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（１６８ｍｇ、９８％）を得た。
ステップＥ：（Ｓ）－２－（５－カルバモイル－１－（メチルアミノ）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000160
乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）にステップＤで得られた生成物（１７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を溶解し、撹拌しながらＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１９０μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１９０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌した。反応混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機層を合わせてから、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）、白色の固体として（Ｓ）－２－（５－カルバモイル－１－（メチルアミノ）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２８ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．９１（ｍ，３Ｈ），７．７５－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．８９（ｍ，１Ｈ），５．８０－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．１０－４．９９（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５７－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３６（ｍ，４Ｈ），２．３３－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：（Ｓ）－１－（メチルアミノ）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000161
ステップＥで得られた生成物（１２８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加えた。室温で混合物を１ｈ撹拌してから濃縮し、淡い黄色の油状物として（Ｓ）－１－（メチルアミノ）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＧ：（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピロリジン－２－イル）－１－（メチル基－アミノ）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000162
ステップＦで得られた生成物（１０５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（１９２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で塩化アクリロイル（２０．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピロリジン－２－イル）－１－（メチルアミノ）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（７１ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．１５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．４３（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３６－６．３２（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ１＝１０．１Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ１＝８．１Ｈｚ，Ｊ２＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６５（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），２．７３－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３８（ｍ，４Ｈ），２．３１－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０５（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ：１６５．９，１６５．２，１６２．０，１５１．９，１５０．１，１４９．０，１４７．３，１４２．６，１３８．４，１３３．５，１２９．９，１２８．９，１２８．３，１２７．２，１２１．１，１１９．５，１１５．１，５１．７，４７．４，４１．０，３０．９，２５．４，２１．５。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６：
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000163
ステップＡ：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－（１－エトキシ－３－（４－（エトキシカルボニル）フェニル）－１，３－ジオキソプロパン－２－イル）（２Ｓ）－ピペリジン－１，２－ジカルボン酸エステルの製造
Figure 2022533818000164
実施例１におけるステップＣで得られた生成物（２５６ｇ、７４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２Ｌ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（１４１ｍＬ、８２１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－カルボン酸（１７９ｇ、７８１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３ｈ撹拌し、その後、蒸留してすべての揮発物を除去した。残留物を水（１０００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３０００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥・濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）、淡い黄色の油状物として１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－（１－エトキシ－３－（４－（エトキシカルボニル）フェニル）－１，３－ジオキソプロパン－２－イル）（２Ｓ）－ピペリジン－１，２－ジカルボン酸エステル（２６０ｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：８．１３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０５－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０４－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．４４－１．３２（ｍ，１４Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（Ｓ）－２－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（エトキシカルボニル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000165
１Ｌの圧力瓶にステップＡで得られた生成物（２６０ｇ、５３０ｍｍｏｌ）のキシレン（１２５０ｍＬ）溶液にＮＨ４ＯＡｃ（４９０ｇ、６３５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１４０℃で２．５ｈ加熱した。冷却後、残留物を水（１０００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３０００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥・濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、淡い黄色の油状物として（Ｓ）－２－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（エトキシカルボニル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５ｇ、３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．１０－８．０６（ｍ，４Ｈ），５．４４－５．３６（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０７－３．９３（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９１－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．５１－１．４７（ｍ，１０Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（Ｓ）－４－（２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－５－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）安息香酸の製造
Figure 2022533818000166
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）にステップＢで得られた生成物（４．５７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を溶解し、水酸化リチウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、５０ｍＬ）を加えて、室温で２ｈ撹拌した。蒸留して一部の溶媒を除去し、水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液でｐＨ３まで酸性化した。濾過により白色の沈殿物を分離して乾燥し、白色の固体として（Ｓ）－４－（２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－５－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）安息香酸（３．９９ｇ、９０％）を得た。
ステップＤ：（Ｓ）－２－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000167
乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）にステップＣで得られた生成物（３０．０ｇ、６７ｍｍｏｌ）を溶解し、ＨＡＴＵ（３０．６ｇ、８０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５７．７ｍＬ、３３５ｍｍｏｌ）及びピリジン－２－アミン（９．５ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で３ｈ撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニタリングした）、混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×２００ｍＬ）。有機層を合わせてから、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）、白色の固体として（Ｓ）－２－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９．５ｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１０．４９（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７－８．１６（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７１－７．６７（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ１＝７．３Ｈｚ，Ｊ２＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４４－５．３９（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８１－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．３９（ｍ，１１Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000168
－１０℃でステップＤで得られた生成物（２．６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液にヘキサメチルジシラザンリチウム（６．０ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を徐々に加えた。混合物を２０ｍｉｎ撹拌した後、０℃でＯ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシアミン（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えて、得られた懸濁液を室温で２ｈ撹拌した（反応混合物の粘稠度が高くなりすぎる場合、別途Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加えた）。混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回抽出した（３×１００ｍＬ）。有機の部分を合わせてから、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去し、得られた粗残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）、白色の固体生成物として（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９ｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．８０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８－８．２６（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７７－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ１＝７．３Ｈｚ，Ｊ２＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｔｄ，Ｊ１＝１３．０Ｈｚ，Ｊ２＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸の製造
Figure 2022533818000169
メタノール（１５ｍＬ）にステップＥで得られた生成物（１．４９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を溶解し、２ｍｏｌ／Ｌの水酸化リチウム水溶液（１４ｍＬ）を加えて、室温で２ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発させて、水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液でｐＨ３まで酸性化した。混合物を酢酸エチルで３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。濾過により白色の沈殿物を分離して乾燥し、白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（１．２８ｇ、９０％）を得た。
ステップＧ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000170
乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）にステップＦで得られた生成物（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を溶解し、ＨＡＴＵ（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２ｈ撹拌した。反応混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。有機層を合わせてから、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）、白色の固体生成物として（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８４ｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．１５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３０－８．２４（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７７－７．７２（ｍ，３Ｈ），７．０５－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），５．６１－５．５８（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２０－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＨ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（ピペリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000171
ジクロロメタン（５ｍＬ）にステップＧで得られた生成物（１９０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を溶解し、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を加えた。室温で混合物を１ｈ撹拌してから濃縮し、淡い黄色の油状物として（Ｓ）－１－アミノ－２－（ピペリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＩ：（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000172
乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）にステップＨで得られた生成物（１６６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（３１８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で塩化アクリロイル（３２．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２８：１）、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１１７ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．３１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７５－７．６９（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ１＝６．８Ｈｚ，Ｊ２＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ１＝１６．５Ｈｚ，Ｊ２＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２９－６．２４（ｍ，３Ｈ），６．０２－５．９７（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３９－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．５７（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ：１６７．２，１６６．０，１６２．８，１５１．９，１４８．３，１４７．９，１４１．２，１３８．６，１３８．３，１３３．５，１２９．５，１２８．６，１２７．８，１２７．３，１２０．２，１２０．０，１１４．６，４４．４，４３．０，２８．０．２５．８，１９．７。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７：
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－メタクリロイルピペリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000173
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－メタクリロイルピペリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000174
乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）に実施例４６におけるステップＨで得られた生成物（１６６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（３１８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で塩化メタクリロイル（３７．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２８：１）、白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－メタクリロイルピペリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１１６ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．２３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１－８．２５（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８０－７．７５（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ１＝６．７Ｈｚ，Ｊ２＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．７７－５．９９（ｍ，３Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），５．１２－５．０５（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．６０（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．９３－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．５１（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１７３．１，１６５．９，１６２．８，１５１．８，１４８．２，１４７．６，１４１．２，１４０．５，１３８．８，１３８．３，１３３．６，１２９．９，１２９．６，１２７．５，１２０．１，１１５．９，１１４．７，４４．３，２８．０，２６．０，２０．６，１９．９，１４．３。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８：
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000175
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000176
乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）に実施例４６におけるステップＨで得られた生成物（１６６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（３１８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で（Ｅ）－ブタ－２－エノイルクロリド（３７．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２８：１）、白色の固体として（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１１６ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．１８（ｓ，１Ｈ），８．３７－８．３５（ｍ，１Ｈ），８．２７－８．２４（ｍ，１Ｈ），７．８９－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７８－７．７１（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．０６－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．３４（ｍ，３Ｈ），６．２９－６．２６（ｍ，１Ｈ），５．９５－５．９１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．６０（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０３－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．５８（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６７．４，１６６．０，１６５．９，１６２．７，１５１．９，１４８．３，１４７．９，１４２．８，１４１．３，１３８．６，１３８．４，１３３．５，１２９．７，１２７．３，１２１．７，１２０．０，１１４．６，４４．３，４２．８，２８．０，２５．８，１９．８，１８．５。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９：
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000177
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000178
乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）に実施例４６におけるステップＨで得られた生成物（１６６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（３１８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で３－メチルブタ－２－エノイルクロリド（４２．７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２８：１）、白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１３０ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．２５－９．１８（ｍ，１Ｈ），８．３６－８．３５（ｍ，１Ｈ），８．３０－８．２７（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７９－７．７３（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０５－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，２Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３７－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８０（ｍ，８Ｈ），１．７０－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．５４（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６９．０，１６５．９，１６２．７，１５１．９，１４８．５，１４７．９，１４７．０，１４１．３，１３８．６，１３８．４，１３３．５，１２９．７，１２７．３，１２０．１，１２０．０，１１８．０，１１４．６，４３．７，４３．５，２７．９，２６．３，２５．８，２０．５，１９．８。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５０：
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000179
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000180
乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に実施例４６におけるステップＨで得られた生成物（１６６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を溶解し、トリエチルアミン（２４８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、ブタ－２－イン酸（３０．３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２３４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）、白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（９７ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．４２（ｓ，１Ｈ），８．３３－８．２０（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６９－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０３－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ），５．９３－５．８９（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．６３（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．５４（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ：１６６．１，１６２．８，１５４．８，１５１．９，１４８．１，１４７．８，１４０．９，１３８．５，１３８．１，１３３．４，１２９．４，１２７．３，１２０．４，１１９．９，１１４．６，９０．９，７２．９，４４．５，４３．８，２７．８，２５．７，１９．７，４．２。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５１：
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（ペンタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000181
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（ペンタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000182
乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に実施例４６におけるステップＨで得られた生成物（１６６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を溶解し、トリエチルアミン（２４８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、（Ｅ）－ペンタ－２－エノイン酸（３６．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２３４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）、白色の固体として（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（ペンタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１０４ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．３９（ｓ，１Ｈ），８．３７－８．３１（ｍ，１Ｈ），８．２８－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７３－７．７１（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．０７－７．００（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．４２－６．３３（ｓ，１Ｈ），６．２８－６．１７（ｍ，２Ｈ），５．９９－５．８９（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４２－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１４（ｍ，３Ｈ），１．８８－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．０５－１．０２（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６７．５，１６６．１，１６２．８，１５１．８，１４９．１，１４８．４，１４７．７，１４１．３，１３８．７，１３８．４，１３３．３，１２９．６，１２７．３，１２０．１，１２０．０，１１９．２，１１４．７，４４．３，４２．８，２７．９，２５．８，１９．７，１２．６，８．６。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５２：
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノ－３－シクロプロピルアクリロイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000183
ステップＡ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノアセチル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000184
乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に実施例４６におけるステップＨで得られた生成物（１６６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を溶解し、トリエチルアミン（２４８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、２－シアノ酢酸（３０．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２３４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加 えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）、灰白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノアセチル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（９７ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．３２－９．２３（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２６－８．２５（ｍ，１Ｈ），７．８９－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７５－７．６９（ｍ，３Ｈ），７．０８－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２４－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．５９（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６５．９，１６２．８，１６２．５，１５１．８，１４８．３，１４７．９，１４０．８，１３８．７，１３８．０，１３３．７，１２９．５，１２７．５，１２０．５，１２０．２，１１４．６，１１４．２，４５．３，４４．１，２７．８，２５．７，２５．４，１９．２。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノ－３－シクロプロピル－アクリロイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000185
０℃で乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）にシクロプロパンカルボアルデヒド（８．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を溶解し、その後、ピロリジン（４２．７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＴＭＳ－Ｃｌ（６５．２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除去し、そして反応混合物を１０ｍｉｎ撹拌し、その後、ステップＡで得られた生成物（５６．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１ｈ撹拌し、酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２３：１）、白色の固体として（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノ－３－シクロプロピルアクリロイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（３１．４ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．２５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２８－８．２７（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７６－７．７３（ｍ，２．５Ｈ），７．６６－７．６５（ｍ，０．５Ｈ），７．０８－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５０－６．４７（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），６．０４－６．００（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８１（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０３（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．２０（ｍ，２Ｈ），０．８８－０．８５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６６．３，１６５．９，１６３．１，１６２．８，１５１．８，１４７．８，１３８．８，１３８．７，１３８．１，１３３．７，１２９．５，１２９．２，１２７．６，１２７．５，１２０．１，１１５．４，１１４．６，１０７．６，４５．７，４５．０，２８．３，２５．２，１９．８，１５．８，１０．９，１０．８。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５３：
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000186
ステップＡ：（Ｓ）－２－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000187
乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２３０ｍＬ）に実施例４６におけるステップＣで得られた生成物（２５．２ｇ、５７ｍｍｏｌ）を溶解し、ＨＡＴＵ（２６．０ｇ、６８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４９．１ｍＬ、２８５ｍｍｏｌ）及び４－メチルピリジン－２－アミン（９．２ｇ、８６ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で３ｈ撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニタリングした）、混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×２００ｍＬ）。有機層を合わせてから、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）、白色の固体として（Ｓ）－２－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５．８ｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：１０．２１（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４２－５．４０（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．９４（ｓ，１Ｈ），２．８０－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．４８（ｍ，１０Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000188
－１０℃でステップＡで得られた生成物（２．９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２６ｍＬ）溶液にヘキサメチルジシラザンリチウム（６．６ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を徐々に加えた。混合物を２０ｍｉｎ撹拌した後、０℃でＯ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシアミン（１．３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えて、得られた懸濁液を室温で２ｈ撹拌した（反応混合物の粘稠度が高くなりすぎる場合、別途Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加えた）。混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。有機の部分を合わせてから、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去し、得られた粗残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２ｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１４－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．６６－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸の製造
Figure 2022533818000189
ステップＢで得られた生成物（１．５３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌの水酸化リチウム水溶液（１４ｍＬ）を加えて、室温で２ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発させて、水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液でｐＨ３まで酸性化した。混合物を酢酸エチルで３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。濾過により白色の沈殿物を分離して乾燥し、（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（１．３８ｇ、９５％）を得た。
ステップＤ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000190
ステップＣで得られた生成物（１．２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（１．３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌した。混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。有機層を合わせてから、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝３２：１）、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０３ｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．３４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000191
ステップＤで得られた生成物（２０２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を加えた。室温で混合物を１ｈ撹拌してから濃縮し、淡い黄色の油状物として（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000192
ステップＥで得られた生成物（１７２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（３１８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で塩化アクリロイル（３２．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１２０ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．１１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．３１－６．２５（ｍ，３Ｈ），５．９８－５．９７（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．５８（ｍ，５Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６７．２，１６５．９，１６２．８，１５１．９，１５０．１，１４８．２，１４７．５，１４１．２，１３８．３，１３３．７，１２９．６，１２８．７，１２７．８，１２７．４，１２１．２，１２０．０，１１５．１，４４．４，４３．０，２８．０，２５．８，２１．６，１９．７。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５４：
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－メタクリロイルピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000193
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－メタクリロイルピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000194
実施例５３におけるステップＥで得られた生成物（１７２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（３１８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で塩化メタクリロイル（３７．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）、白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－メタクリロイルピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１２０ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．２７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７４－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），５．９６－５．８５（ｍ，１Ｈ），５．１８－５．１４（ｍ，１Ｈ），５．０８－５．０３（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．６１（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．４９（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１７３．０，１６５．９，１６２．９，１５１．９，１５０．２，１４８．２，１４７．４，１４１．１，１４０．５，１３８．２，１３３．７，１２９．５，１２７．４，１２１．２，１２０．２，１１５．８，１１５．１，４４．２，４４．１，２８．０，２６．０，２１．６，２０．５，１９．９。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５５：
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000195
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000196
実施例５３におけるステップＥで得られた生成物（１７２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（３１８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で（Ｅ）－ブタ－２－エノイルクロリド（３７．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２８：１）、白色の固体として（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１２０ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．４３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０６－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７７－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．８７－６．８０（ｍ，３Ｈ），６．３１－６．２４（ｍ，３Ｈ），５．９８－５．８７（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５５（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３４（ｍ，４Ｈ），２．１５－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．８３（ｍ，５Ｈ），１．６６－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．５４（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６７．２，１６６．１，１６２．８，１５１．９，１５０．１，１４８．３，１４７．２，１４２．６，１４１．１，１３８．３，１３３．４，１２９．４，１２７．２，１２１．７，１２１．０，１２０．２，１１５．１，４４．２，４２．７，２７．９，２５．８，２１．５，１９．７，１８．４。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５６：
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000197
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000198
実施例５３におけるステップＥで得られた生成物（１７２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（３１８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で３－メチルブタ－２－エノイルクロリド（４２．７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２８：１）、白色の固体生成物として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１３４ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．２８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８２－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３８－６．３０（ｍ，３Ｈ），５．９７－５．９６（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．８０（ｍ，８Ｈ），１．７０－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．５２（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６９．０，１６５．９，１６２．７，１５１．７，１５０．７，１４８．５，１４７．０，１４６．９，１４１．２，１３８．５，１３３．５，１２９．７，１２７．４，１２１．２，１２０．０，１１８．０，１１５．２，４３．７，４３．５，２８．０，２６．３，２５．８，２１．７，２０．５，１９．８。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５７：
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－シンナモイルピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000199
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－シンナモイルピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000200
実施例５３におけるステップＥで得られた生成物（１７２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（３１８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で塩化シンナモイル（６０．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２８：１）、白色の固体として（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－シンナモイルピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１１３ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．０３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８７－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），６．３１－６．２１（ｍ，１Ｈ），６．０８－５．９９（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．６７（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６７．４，１６５．８，１６２．７，１５１．８，１５０．２，１４８．３，１４７．５，１４３．７，１４１．３，１３８．４，１３５．２，１３３．８，１３０．０，１２９．７，１２９．０，１２８．０，１２７．４，１２１．３，１１９．９，１１７．３，１１５．１，４４．６，４３．０，２８．１，２５．９，２１．６，１９．８。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８：
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000201
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000202
実施例５３におけるステップＥで得られた生成物（１７２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２４８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、ブタ－２－イン酸（３０．３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２３４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）、白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（９９．５ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．８７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．７Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），６．０２（ｓ，０．５Ｈ），５．９７－５．９６（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｓ，０．３Ｈ），５．６７（ｓ，０．２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｔｄ，Ｊ１＝１３．２Ｈｚ，Ｊ２＝３．１Ｈｚ，１Ｈ ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．５８（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６５．６，１６２．６，１５５．０，１５１．８，１５０．２，１４７．９，１４７．６，１４１．２，１３８．３，１３３．９，１２９．８，１２７．５，１２１．３，１１９．９，１１５．０，９０．９，７３．０，４４．５，４３．８，２７．８，２５．８，２１．６，１９．９，４．３。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５９：
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000203
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000204
実施例５３におけるステップＥで得られた生成物（１７２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２４８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、２－フルオロアクリル酸（３２．４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２３４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）、白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１０１ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．４２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，２Ｈ），５．８８－５．７６（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，０．５Ｈ），５．１５－５．１２（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８３－３．７４（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５９（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６６．０，１６３．０，１５８．２，１５６．４，１５１．９，１５０．１，１４７．９，１４７．４，１４０．９，１３７．９，１３３．６，１２９．３，１２７．３，１２１．１，１２０．５，１１５．１，９９．８，４５．３，４４．０，２８．１，２５．８，２１．５，１９．７。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６０：
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000205
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000206
実施例５３におけるステップＥで得られた生成物（１７２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２４８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノイン酸（５０．４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２３４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）、白色の固体として（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノイル）－ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１２２ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．２３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．０１－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．７４－６．６５（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１．６Ｈ），６．０１－６．００（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｓ，０．３Ｈ），５．６０（ｓ，０．１Ｈ），３．８７－３．７３（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．１９（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．５６（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６５．９，１６４．１，１６２．８，１５１．８，１５０．２，１４８．２，１４７．４，１４１．２，１３８．１，１３３．７，１２９．５，１２８．４，１２７．３，１２３．５，１２１．７，１２１．３，１２０．２，１１５．１，４４．９，４３．５，２８．０，２５．８，２１．５，１９．４。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６１：
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000207
ステップＡ：（Ｓ）－２－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000208
実施例４６におけるステップＣで得られた生成物（３０．０ｇ、６７ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（３０．６ｇ、８０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５７．７ｍＬ、３３５ｍｍｏｌ）及び５－メチルピリジン－２－アミン（１０．９ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で反応混合物を３ｈ撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニタリングした）、混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×２００ｍＬ）。有機層を合わせてから、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）、白色の固体生成物として（Ｓ）－２－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０．４ｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ１＝８．５Ｈｚ，Ｊ２＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．９６（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．４４（ｍ，１０Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000209
－１０℃でステップＡで得られた生成物（２．７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液にヘキサメチルジシラザンリチウム（６．０ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を徐々に加えて、２０ｍｉｎ撹拌した。０℃でＯ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシアミン（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、得られた懸濁液を室温で２ｈ撹拌した（反応混合物の粘稠度が高くなりすぎる場合、別途Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加えた）。反応を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。有機の部分を合わせてから、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去し、得られた粗残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）、白色の固体生成物として（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９ｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｔｄ，Ｊ１＝１３．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸の製造
Figure 2022533818000210
ステップＢで得られた生成物（１．５３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌの水酸化リチウム水溶液（１４ｍＬ）を加えて、室温で２ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発させて、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ３まで酸性化した。混合物を酢酸エチルで３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。濾過により白色の沈殿物を分離して乾燥し、（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（１．３８ｇ、９５％）を得た。
ステップＤ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000211
ステップＣで得られた生成物（１．０４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌した。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝３２：１）、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８８ｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．１５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｔｄ，Ｊ１＝１３．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000212
ステップＤで得られた生成物（２０２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を加えた。室温で混合物を１ｈ撹拌してから濃縮し、淡い黄色の油状物として（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000213
ステップＥで得られた生成物（１８９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の乾燥したジクロロメタン（６ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（３４９ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で塩化アクリロイル（２８．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてから、食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール＝２８：１）、灰白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１３２ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．３４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７５－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ１＝８．５Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．６４－６．５４（ｍ，２Ｈ），６．３９－６．２４（ｍ，３Ｈ），６．０２－５．９３（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４４－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９３－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５７（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６７．２，１６５．９，１６２．８，１４９．６，１４８．３，１４７．３，１４１．２，１３９．４，１３８．３，１３３．５，１２９．５，１２９．４，１２８．６，１２７．８，１２７．４，１２０．１，１１４．２，４４．４，４３．０，２８．０，２５．８，１９．７，１７．９。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６２：
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－メタクリロイルピペリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000214
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－メタクリロイルピペリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000215
実施例６１のステップＥで得られた生成物（１７２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（３１８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で塩化メタクリロイル（３７．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（３０：１）で精製して、灰白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－メタクリロイルピペリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１２０ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：８．８５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），５．１２－５．０６（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４２－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．９３－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７４－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．５１（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１７３．１，１６５．７，１６２．８，１４９．６，１４８．２，１４７．６，１４１．１，１４０．５，１３９．３，１３８．２，１３３．８，１２９．６，１２９．５，１２７．５，１２０．０，１１５．９，１１４．２，４４．２，２９．８，２８．０，２６．０，２０．５，１９．９，１８．０。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６３：
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000216
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000217
実施例６１のステップＥで得られた生成物１７２ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（３１８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で３－メチルブタ－２－エノイルクロリド（４２．７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（３０：１）で精製して、灰白色の固体生成物として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１３４ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．１０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），６．００－５．９３（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４１－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９７－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．８０－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．５４（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６９．０，１６５．８，１６２．７，１４９．７，１４８．５，１４７．８，１４６．９，１４１．３，１３９．１，１３８．３，１３３．７，１２９．６，１２９．４，１２７．３，１２０．０，１１８．０，１１４．１，４３．７，４３．５，２８．０，２６．３，２５．８，２０．５，１９．９，１８．０。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６４：
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000218
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000219
実施例６１のステップＥで得られた生成物１７２ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２４８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、ブタ－２－イン酸（３０．３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２３４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（３０：１）で精製して、灰白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（９９．５ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．１５－９．１２（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．４Ｈ），７．６７－７．６２（ｍ，０．４Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，０．３Ｈ），６．１３（ｓ，１．７Ｈ），５．９８－５．９４（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｔｄ，Ｊ１＝１３．４Ｈｚ，Ｊ２＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４１－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５５（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６５．７，１６２．７，１５４．９，１４９．６，１４８．０，１４７．７，１４１．２，１３９．２，１３８．２，１３３．７，１２９．６，１２９．５，１２７．４，１２０．０，１１４．２，９０．９，７３．０，４４．５，４３．８，２７．８，２５．８，１９．８，１８．０，４．３。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６５：
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－フェニルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000220
ステップＡ：（Ｓ）－２－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－フェニルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000221
実施例４６のステップＣで得られた生成物３１．０ｇ（７０ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（３１．９ｇ、８４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（６０．３ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ）及び４－フェニルピリジン－２－アミン（１７．９ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニタリングした）、混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル及び酢酸エチル（３：１）で精製して、白色の固体（３５．４ｇ、８５％）として（Ｓ）－２－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－フェニルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１０．３４（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．７２－８．６６（ｍ，１Ｈ），８．２２－８．１５（ｍ，３Ｈ），８．００－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６９－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．４３（ｍ，３Ｈ），５．４２－５．３０（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．１０－４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９９（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４８（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．２８－１．２１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－フェニルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000222
－１０℃で、ステップＡで得られた生成物３．６ｇ（６．０ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液にヘキサメチルジシラザンリチウム（７．２ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を徐々に加えた。混合物を２０ｍｉｎ撹拌した後、０℃でＯ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシアミン（１．７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加えて、得られた懸濁液を室温で２ｈ撹拌した（反応混合物の粘稠度が高くなりすぎる場合、別途Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加えた）。混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機の部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で溶媒を除去し、得られた粗残留物を石油エーテル及び酢酸エチル（３：１）によるカラムクロマトグラフィーに通して白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－フェニルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．６ｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．９３（ｓ，１Ｈ），８．７３－８．７２（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７４－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ１＝５．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｔｄ，Ｊ１＝１３．０Ｈｚ，Ｊ２＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６６－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－フェニルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸の製造
Figure 2022533818000223
ステップＢで得られた生成物１．８３ｇ（３．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１７ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌの水酸化リチウム水溶液（１５ｍＬ）を加えて、室温で２ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発させて、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ３まで酸性化した。混合物を酢酸エチルで３回洗浄した（３×９０ｍＬ）。濾過により白色の沈殿を分離して乾燥することにより、（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－フェニルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（１．６８ｇ、９６％）を得た。
ステップＤ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－フェニルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000224
ステップＣで得られた生成物１．１６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌した。混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×９０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン及びメタノール（３２：１）で精製して、白色の固体生成物として（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－フェニルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９３ｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．２１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２８－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２１－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５６－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－フェニルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000225
ステップＤで得られた生成物２３２ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２．６ｍＬ）を加えた。室温で混合物を１ｈ撹拌してから濃縮して、淡い黄色の油状物として（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－フェニルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ。ｍ／ｚ）：４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－フェニルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000226
ステップＥで得られた生成物２１６ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の乾燥したジクロロメタン（６ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（３４９ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で塩化アクリロイル（３２．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続け、酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（３０：１）で精製して、灰白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－フェニルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１４４ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．１５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５０－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ１＝５．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．６２－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．４１－６．２７（ｍ，４Ｈ），５．９９－５．９８（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４４－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９２－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５９（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６７．２，１６６．０，１６５．９，１６２．７，１５２．５，１５１．１，１４８．２，１４１．２，１３８．４，１３８．２，１３３．６，１２９．７，１２９．３，１２９．１，１２８．７，１２７．８，１２７．４，１２７．４，１１８．２，１１２．３，４４．４，４３．０，２８．０，２５．８，１９．７。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６６：
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－フェニルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000227
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－フェニルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000228
実施例６５のステップＥで得られた生成物１９７ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２４８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、ブタ－２－イン酸（３０．３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２３４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続け、酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（２６：１）で精製して、灰白色の固体生成物として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－フェニルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１１４．４ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．２５（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ１＝５．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，２Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｔｄ，Ｊ１＝１３．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３８－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．５６（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６５．９，１６２．７，１５４．９，１５２．５，１５１．１，１４８．２，１４８．０，１４１．１，１３８．３，１３８．２，１３３．７，１２９．６，１２９．３，１２９．１，１２７．５，１２７．３，１２０．２，１１８．２，１１２．３，９０．９，７３．０，４４．５，４３．８，２７．８，２５．８，１９．８，４．２。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６７：
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000229
ステップＡ：（Ｓ）－２－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000230
実施例４６のステップＣで得られた生成物２６．６ｇ（６０ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２４０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（２７．４ｇ、７２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５１．７ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）及び４－メトキシピリジン－２－アミン（１１．２ｇ、９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３ｈ撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニタリングした）、混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×１８０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル及び酢酸エチル（３．５：１）で精製して、白色の固体として（Ｓ）－２－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８．３ｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０７－８．０５（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ１＝５．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０３－４．００（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｔｄ，Ｊ１＝１３．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９５－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．５０（ｍ，１０Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000231
－１０℃で、ステップＡで得られた生成物３．４ｇ（６．２ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３２ｍＬ）溶液にヘキサメチルジシラザンリチウム（７．４ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を徐々に加えた。混合物を２０ｍｉｎ撹拌した後、０℃でＯ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシルアミン（１．４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加えて、得られた懸濁液を室温で２ｈ撹拌した（反応混合物の粘稠度が高くなりすぎる場合、別途Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加えた）。混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回抽出した（３×１５０ｍＬ）。合わせた有機の部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーにより得られた粗残留物を石油エーテル及び酢酸エチル（４：１）で精製して、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．６ｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．８７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ１＝５．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｔｄ，Ｊ１＝１３．０Ｈｚ，Ｊ２＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１１－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．４９（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸の製造
Figure 2022533818000232
ステップＢで得られた生成物２．８２ｇ（５．０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌの水酸化リチウム水溶液（２５ｍＬ）を加えて、室温で２ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発させて、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ３まで酸性化した。混合物を酢酸エチルで３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。濾過により白色の沈殿を分離して乾燥して、（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（２．６３、９８％）を得た。
ステップＤ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000233
ステップＣで得られた生成物１．１８ｇ（２．２ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（１．３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌した。反応混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×９０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン及びメタノール（３２：１）で精製して、白色の固体生成物として（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９３ｇ、７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．８０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ１＝５．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｔｄ，Ｊ１＝１３．０Ｈｚ，Ｊ２＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２３－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６５－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000234
ステップＤで得られた生成物２１４ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を加えた。室温で混合物を１ｈ撹拌してから濃縮して、淡い黄色の油状物として（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000235
ステップＥで得られた生成物２２２ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の乾燥したジクロロメタン（７ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（３９５．５ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で塩化アクリロイル（４１．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続け、酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（２８：１）で精製して、灰白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１５５ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．１５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ１＝５．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），６．３０－６．２６（ｍ，３Ｈ），５．９８－５．９７（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８４－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６５（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９４－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．５８（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６７．７，１６７．２，１６６．０，１６２．７，１５３．５，１４８．５，１４８．２，１４１．２，１３８．４，１３３．７，１２９．７，１２８．７，１２７．８，１２７．４，１２０．０，１０８．１，９９．１，５５．６，４４．４，４３．０，２８．０，２５．８，１９．７。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６８：
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メトキシ－ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000236
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000237
実施例６７のステップＥで得られた生成物２２２ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３０８ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、ブタ－２－イン酸（３７．６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２８９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続け、酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（２６：１）で精製して、灰白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１２７．９ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．４７－９．４４（ｍ，１Ｈ），８．００－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８６－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７４－７．７１（ｍ，１．７Ｈ），７．６４－７．６１（ｍ，０．３Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．５８－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔｄ，Ｊ１＝１３．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３５－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．８５－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．５４（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ：１６７．６，１６６．１，１６２．８，１５４．８，１５３．６，１４８．４，１４８．０，１４０．９，１３８．２，１３３．５，１２９．４，１２７．４，１２０．４，１０７．８，９９．２，９０．９，７２．９，５５．５，４４．５，４３．８，２７．８，２５．７，１９．８，４．２。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６９：
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000238
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000239
実施例６７のステップＥで得られた生成物２２２ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３０８ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノイン酸（６３．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２８９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続け、酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（３２：１）で精製して、灰白色の固体として（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１４２．２ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．２４（ｓ，１Ｈ），８．０４－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７３－６．６８（ｍ，１Ｈ），６．６１－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１．６Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，０．３Ｈ），５．５６（ｓ，０．１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８７－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７５（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９５－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．５９（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６７．７，１６５．９，１６４．１，１６２．８，１５３．５，１４８．５，１４８．１，１４１．１，１３８．２，１３３．８，１２９．９，１２９．６，１２８．３，１２７．５，１２３．５，１２０．０，１０８．０，９９．２，５５．６，４４．９，４３．６，２８．０，２５．８，１９．５。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７０：
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メトキシ－ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000240
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000241
実施例６７のステップＥで得られた生成物２２２ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３０８ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、２－フルオロアクリル酸（４０．５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２８９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続け、酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×６０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（３２：１）で精製して、灰白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１２９．４ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．４６（ｓ，１Ｈ），８．００－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ１＝５．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，２Ｈ），５．８８－５．８１（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，０．５Ｈ），５．１４－５．１３（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８３－３．７３（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６０（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６７．６，１６６．１，１６３．０，１５８．２，１５６．４，１５３．６，１４８．４，１４７．８，１４０．９，１３８．０，１３３．７，１２９．３，１２７．４，１２０．４，１０７．８，９９．９，９９．３，５５．５，４５．３，４４．０，２８．１，２５．８，１９．８。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７１：
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－イソプロピルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000242
ステップＡ：（Ｓ）－２－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－イソプロピルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000243
実施例４６のステップＣで得られた生成物２３．５ｇ（５３ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２３０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（２４．２ｇ、６３．６ｍｍｏｌ、ジイソプロピルエチルアミン（４５．７ｍＬ、３６５ｍｍｏｌ）及び４－イソプロピルピリジン－２－アミン（１０．８ｇ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニタリングした）、混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×１８０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル及び酢酸エチル（３：１）で精製して、白色の固体として（Ｓ）－２－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－イソプロピルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５．３ｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１０．１７（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．３３－８．３２（ｍ，１Ｈ），８．１７－８．１３（ｍ，３Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ１＝５．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０２－４．００（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｔｄ，Ｊ１＝１３．１Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９４－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．４９（ｍ，１０Ｈ），１．３１－１．２８（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－イソプロピルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000244
－１０℃で、ステップＡで得られた生成物３．４ｇ（６．０ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液にヘキサメチルジシラザンリチウム（７．２ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を徐々に加えた。混合物を２０ｍｉｎ撹拌した後、０℃でＯ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシアミン（１．４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えて、得られた懸濁液を室温で２ｈ撹拌した（反応混合物の粘稠度が高くなりすぎる場合、別途Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加えた）。反応を食塩水でクエンチし、そして乾燥するまで真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで３回洗浄した（３×１４０ｍＬ）。合わせた有機の部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーにより得られた粗残留物を石油エーテル及び酢酸エチル（３：１）で精製して、白色の固体生成物として（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－イソプロピルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．６ｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３４－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．１５－８．１１（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ１＝５．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．００－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｔｄ，Ｊ１＝１３．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９９－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．４８（ｍ，１０Ｈ），１．３１－１．２８（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－イソプロピルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸の製造
Figure 2022533818000245
ステップＢで得られた生成物２．８８ｇ（５．０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌの水酸化リチウム水溶液（２５ｍＬ）を加えて、室温で２ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発させて、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ３まで酸性化した。混合物を酢酸エチルで３回洗浄した（３×１３０ｍＬ）。濾過により白色の沈殿を分離して乾燥し、（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－イソプロピル－ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（２．６９ｇ、９８％）を得た。
ステップＤ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－イソプロピルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000246
ステップＣで得られた生成物１．２１ｇ（２．２ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（１．３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌した。反応混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×１１０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン及びメタノール（３２：１）で精製して、白色の固体生成物として（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－イソプロピルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９６ｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．０５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ１＝５．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｔｄ，Ｊ１＝１３．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９６－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．４６（ｍ，１０Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－イソプロピルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000247
ステップＤで得られた生成物２７４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を加えた。室温で混合物を１ｈ撹拌してから濃縮して、淡い黄色の油状物として（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－イソプロピルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－イソプロピルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000248
ステップＥで得られた生成物２２８ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の乾燥したジクロロメタン（７ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（３９５．５ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で塩化アクリロイル（４１．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続け、酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（２８：１）で精製して、灰白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－イソプロピルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１６６．３ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．１３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９５－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．６２－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．３１－６．２５（ｍ，４Ｈ），５．９８－５．９７（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．６３（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ：１６７．２，１６５．８，１６２．７，１６０．９，１５２．０，１４８．２，１４７．５，１４１．２，１３８．４，１３３．８，１２９．７，１２８．７，１２７．８，１２７．４，１１９．９，１１８．６，１１２．８，４４．４，４３．０，３４．２，２８．０，２７．３，２５．８，２３．２，１９．７。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７２：
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－クロロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000249
ステップＡ：（Ｓ）－２－（４－（４－（（４－クロロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－５－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000250
実施例４６のステップＣで得られた生成物２３．０ｇ（５２ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２３０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（２３．７ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４４．８ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）及び４－クロロピリジン－２－アミン（１０．０ｇ、７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニタリングした）、混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×１８０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル及び酢酸エチル（２．５：１）で精製して、白色の固体として（Ｓ）－２－（４－（４－（（４－クロロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－５－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０．１ｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．７０（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ１＝５．５Ｈｚ，Ｊ２＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４６－５．４２（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０１－４．００（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．８１（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．３０－１．２７（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－４－（４－（（４－クロロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－５－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000251
－１０℃で、ステップＡで得られた生成物３．９ｇ（７．０ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液にヘキサメチルジシラザンリチウム（８．４ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を徐々に加えた。混合物を２０ｍｉｎ撹拌した後、０℃でＯ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシアミン（１．６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加えて、得られた懸濁液を室温で２ｈ撹拌した（反応混合物の粘稠度が高くなりすぎる場合、別途Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加えた）。反応を食塩水でクエンチし、そして乾燥するまで真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで３回洗浄した（３×１２０ｍＬ）。合わせた有機の部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーにより得られた粗残留物を石油エーテル及び酢酸エチル（３：１）で精製して、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アミノ－４－（４－（（４－クロロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－５－（エトキシ－カルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．８ｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．７８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１５－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ１＝５．５Ｈｚ，Ｊ２＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），５．４３－５．３９（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９２－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２５－１．２３（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－クロロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸の製造
Figure 2022533818000252
ステップＢで得られた生成物２．８４ｇ（５．０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌの水酸化リチウム水溶液（２５ｍＬ）を加えて、室温で２ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発させて、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ３まで酸性化した。混合物を酢酸エチルで３回洗浄した（３×１１０ｍＬ）。濾過により白色の沈殿を分離して乾燥し、（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－クロロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（２．５７ｇ、９５％）を得た。
ステップＤ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－クロロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000253
ステップＣで得られた生成物１．２４ｇ（２．３ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（１．３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌した。混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン及びメタノール（３０：１）で精製して、白色の固体生成物として（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－クロロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．７６ｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．８５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１５－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ１＝５．５Ｈｚ，Ｊ２＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），５．４４－５．３８（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．００－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－クロロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000254
ステップＤで得られた生成物３２３ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（３．６ｍＬ）を加えた。室温で混合物を１ｈ撹拌してから濃縮して、淡い黄色の油状物として（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－クロロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－クロロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000255
ステップＥで得られた生成物１９８ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の乾燥したジクロロメタン（６ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（３４８．９ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で塩化アクリロイル（２９．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続け、酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（２６：１）で精製して、灰白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－クロロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１３３．４ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．２２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１８－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８１－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０８－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．６２－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．３１－６．２２（ｍ，３Ｈ），５．９７－５．９６（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４３－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９３－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．６０（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６７．３，１６５．９，１６２．７，１５２．８，１４８．５，１４８．３，１４６．２，１４１．３，１３８．６，１３３．１，１２９．７，１２８．８，１２７．８，１２７．４，１２０．４，１２０．１，１１４．７，４４．４，４３．０，２８．０，２５．８，１９．７。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７３：
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000256
ステップＡ：（Ｓ）－２－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000257
実施例４６のステップＣで得られた生成物３１．０ｇ（７０ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（３１．９ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（６０．３ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ）及び４－エチルピリジン－２－アミン（１２．８ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニタリングした）、混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×１８０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル及び酢酸エチル（３：１）で精製して、白色の固体として（Ｓ）－２－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２．５ｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ１＝５．１Ｈｚ，Ｊ２＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４１－５．４０（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０１－４．００（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９１－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．４８－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．２７（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000258
－１０℃で、ステップＡで得られた生成物４．４ｇ（８．０ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液にヘキサメチルジシラザンリチウム（９．６ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を徐々に加えた。混合物を２０ｍｉｎ撹拌した後、０℃でＯ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシアミン（１．９ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えて、得られた懸濁液を室温で２ｈ撹拌した（反応混合物の粘稠度が高くなりすぎる場合、別途Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加えた）。反応を食塩水でクエンチし、そして乾燥するまで真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで３回洗浄した（３×１３０ｍＬ）。合わせた有機の部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーにより得られた粗残留物を石油エーテル及び酢酸エチル（３：１）で精製して、白色の固体生成物として（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．４ｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ１＝５．１Ｈｚ，Ｊ２＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｔｄ，Ｊ１＝１３．１Ｈｚ，Ｊ２＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９２－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６６－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．４２（ｍ，１０Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸の製造
Figure 2022533818000259
ステップＢで得られた生成物３．９０ｇ（７．０ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌの水酸化リチウム水溶液（３５ｍＬ）を加えて、室温で２ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発させて、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ３まで酸性化した。混合物を酢酸エチルで３回洗浄した（３×１３０ｍＬ）。濾過により白色の沈殿を分離して乾燥し、（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（３．６０ｇ、９７％）を得た。
ステップＤ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000260
ステップＣで得られた生成物１．６０ｇ（３．０ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１７ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（１．７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌した。反応混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×９０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン及びメタノール（３０：１）で精製して、白色の固体生成物として（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２０ｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．７４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ１＝５．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），５．６１－５．６０（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｔｄ，Ｊ１＝１３．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２３－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000261
ステップＤで得られた生成物４２６ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（４．８ｍＬ）を加えた。室温で混合物を１ｈ撹拌してから濃縮して、淡い黄色の油状物として（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000262
ステップＥで得られた生成物２８１ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の乾燥したジクロロメタン（８ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（６７２．０ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で塩化アクリロイル（４１．２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続け、酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（２６：１）で精製して、灰白色の固体生成物として（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（２３７．７ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：８．９６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６１－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．３２－６．２７（ｍ，３Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），６．０１－５．９８（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４３－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９２－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６７．３，１６５．７，１６２．６，１５６．２，１５１．９，１４８．２，１４７．６，１４１．３，１３８．４，１３３．８，１２９．８，１２８．７，１２７．８，１２７．４，１２０．１，１１９．８，１１３．９，４４．４，４３．０，２８．８，２８．０，２５．８，１９．７，１４．６。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７４：
（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－メタクリロイルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000263
（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－メタクリロイルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000264
実施例７３のステップＥで得られた生成物２８１ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の乾燥したジクロロメタン（８ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（６７２．０ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で塩化メタクリロイル（４８．１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続け、酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（２６：１）で精製して、灰白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－メタクリロイルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（２４５ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．２２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），５．９５－５．９０（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），３．８５－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．６１（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３４－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５７－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１７３．０，１６５．９，１６２．８，１５６．２，１５１．９，１４８．２，１４７．５，１４１．１，１４０．５，１３８．３，１３３．８，１２９．６，１２７．５，１２０．１，１２０．０，１１５．９，１１４．０，４４．２，２９．８，２８．８，２８．１，２６．０，２０．５，１９．９，１４．５。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７５：
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000265
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000266
実施例７３のステップＥで得られた生成物２８１ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の乾燥したジクロロメタン（８ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（６７２．０ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で（Ｅ）－ブタ－２－エノイルクロリド（４８．１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続け、酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（２６：１）で精製して、灰白色の固体として（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（２４５ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．３２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１２－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８３－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），６．２８－６．２５（ｍ，１Ｈ），６．０１－５．８７（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．５７（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４０－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９３－１．７６（ｍ，５Ｈ），１．６８－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６７．３，１６６．０，１６２．８，１５６．１，１５２．０，１４８．３，１４７．５，１４２．７，１４１．２，１３８．３，１３３．６，１２９．５，１２７．３，１２１．７，１２０．１，１１９．９，１１４．０，４４．３，４２．８，２８．７，２８．０，２５．８，１９．７，１８．４，１４．５。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７６：
（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000267
（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000268
実施例７３のステップＥで得られた生成物２８１ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の乾燥したジクロロメタン（８ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（６７２．０ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で３－メチルブタ－２－エノイルクロリド（５４．５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続け、その後、酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（２６：１）で精製して、灰白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（２５１ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．４６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，２Ｈ），６．０１－５．９１（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．５５（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３７－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９４－１．７９（ｍ，８Ｈ），１．６９－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６９．０，１６６．０，１６２．７，１５６．９，１５１．７，１４８．５，１４６．９，１４６．６，１４１．２，１３８．５，１３３．４，１２９．６，１２７．５，１２０．１，１１９．９，１１８．０，１１４．２，４３．７，４３．５，２８．８，２７．９，２６．２，２５．８，２０．５，１９．８，１４．５。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７７：
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000269
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000270
実施例７３のステップＥで得られた生成物２８１ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３９４．６ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、ブタ－２－イン酸（５１．９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３７０．７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続け、その後、酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（２５：１）で精製して、灰白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１９４．８ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．０４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．７Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．３Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９２－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，２Ｈ），５．９５－５．９４（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｔｄ，Ｊ１＝１３．２Ｈｚ，Ｊ２＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６５．６，１６２．５，１５６．３，１５５．０，１５１．８，１４７．９，１４７．６，１４１．２，１３８．３，１３３．９，１２９．８，１２７．５，１２０．１，１１９．８，１１３．９，９０．９，７３．０，４４．５，４３．８，２８．８，２７．８，２５．８，１９．９，１４．６，４．３。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７８：
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノ－３－シクロプロピルアクリロイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000271
ステップＡ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノアセチル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000272
実施例７３のステップＥで得られた生成物２８１ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３９４．６ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、２－シアノ酢酸（５２．７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３７０．７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続けた。その後、酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（２５：１）で精製して、灰白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノアセチル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１９５．２ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．３８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１４－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８９－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９２－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．０９－５．８２（ｍ，３Ｈ），３．８７－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．１９（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６６．０，１６３．０，１６２．６，１５６．３，１５１．９，１４８．２，１４７．４，１４０．７，１３７．９，１３３．７，１２９．３，１２８．７，１２７．８，１２７．４，１２０．０，１１４．１，４５．３，４４．０，２８．７，２７．７，２５．６，２５．３４，１９．２，１４．５。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノ－３－シクロプロピル－アクリロイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000273
０℃で、シクロプロパンカルボアルデヒド（８．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にピロリジン（４２．７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＴＭＳ－Ｃｌ（６５．２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除去して、反応混合物を１０ｍｉｎ撹拌し、その後、６０．１ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のステップＡで得られた生成物を加えた。反応溶液を１ｈ撹拌し、酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（３０：１）で精製して、白色の固体として（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノ－３－シクロプロピルアクリロイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（３３．２ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．１７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７８（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３６－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２５－１．２３（ｍ，２Ｈ），０．９３－０．８３（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６６．２，１６５．９，１６５．７，１６４．１，１６２．９，１５６．２，１５１．９，１４７．５，１３８．０，１３３．８，１２９．５，１２９．２，１２７．６，１２７．５，１２０．０，１１５．４，１１４．０，１０７．６，４５．７，４５．０，２８．７，２８．３，２５．２，１９．７，１５．８，１４．６，１０．９，１０．８。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７９：
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノ－４－メチルペンタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000274
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノ－４－メチルペンタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000275
０℃で、イソブチルアルデヒド（８．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にピロリジン（４２．７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＴＭＳ－Ｃｌ（６５．２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除去して、反応混合物を１０ｍｉｎ撹拌し、その後、６０．１ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の実施例７８のステップＡで得られた生成物を加えた。反応溶液を１ｈ撹拌し、酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（３０：１）で精製して、白色の固体として（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノ－４－メチルペンタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（３３．３ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．８７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．５Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ）６．９４（ｄｄ，Ｊ１＝５．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），５．９８－５．８１（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３６－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１７－１．００（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６５．５，１６２．６，１６０．６，１５６．３，１５１．８，１４７．６，１４０．６，１３８．０，１３４．１，１２９．７，１２９．５，１２７．７，１２７．６，１２０．２，１２０．１，１１４．３，１１３．９，１０９．５，４５．６，４５．１，３１．８，３０．２，２８．８，２５．２，２１．７，２１．６，２０．０，１４．６。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８０：
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（ペンタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000276
（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（ペンタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000277
実施例７３のステップＥで得られた生成物２８１ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３９４．６ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、（Ｅ）－ペンタ－２－エノイン酸（６２．１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３７０．７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続けた。その後、酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（２５：１）で精製して、灰白色の固体として（Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（ペンタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（２０１．１ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．３２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８３－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．９２－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．００－５．９５（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．６３（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４３－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１４（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６７．５，１６６．０，１６２．８，１５６．１，１５２．０，１４９．０，１４８．３，１４７．４，１４１．２，１３８．３，１３３．５，１２９．６，１２７．３，１２０．０，１１９．９，１１９．３，１１４．０，４４．２，４２．８，２８．７，２８．０，２５．８，２５．８，１９．７，１４．５，１２．６。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例 ８１：
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１－（メチルアミノ）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000278
ステップＡ：（Ｓ）－２－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000279
０℃～１０℃で、実施例７３のステップＢで得られた生成物５２８ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４００μＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を加えて、３０ｍｉｎ撹拌した。その後、トリフルオロ酢酸無水物溶液（３３０μＬ、２．３５ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下し、そして室温で１０ｈ撹拌した。反応終了後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、そして有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物を石油エーテル及び酢酸エチル（２．５：１）で精製して、黄色の油状物として（Ｓ）－２－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０５ｇ、４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．０３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．８２（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３９－５．３８（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２２－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（Ｓ）－２－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000280
０℃～１０℃でステップＡで得られた生成物３０５ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に炭素酸カリウム（２００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加えて、３０ｍｉｎ撹拌した。その後、ヨードメタン溶液（９０μＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下し、この時、温度を８０℃に上昇させ、そして別途混合物を６ｈ撹拌した。反応終了後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そして水と酢酸エチル（３×３０ｍＬ）との間で分配させた。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で蒸発させた。クロマトグラフィーにより残留物を石油エーテル及び酢酸エチル（３：１）で精製して、黄色の油状物生成物として（Ｓ）－２－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．８８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１４－８．１２（ｍ，１Ｈ），８．００－７．９４（ｍ，３Ｈ），７．９１－７．８９（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．９１（ｍ，１Ｈ），５．６２－５．５６（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．６７（ｍ，１．８Ｈ），３．５０（ｓ，１．２Ｈ），２．９９－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４９－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．４１（ｍ，１０Ｈ），１．３０－１．２２（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（Ｓ）－２－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１－（メチルアミノ）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000281
１０℃～２０℃で、ステップＢで得られた生成物１３０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液にエタノールナトリウム（２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えて、６ｈ撹拌した。反応終了後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そして真空下で濃縮した。その後、水と酢酸エチル（３×５０ｍＬ）との間で分配させた。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で蒸発させた。クロマトグラフィーにより残留物を石油エーテル及び酢酸エチル（４：１）で精製して、白色の固体として（Ｓ）－２－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１－（メチルアミノ）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０４ｍｇ、９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：（Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１－（メチルアミノ）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸の製造
Figure 2022533818000282
ステップＣで得られた生成物１０４ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌの水酸化リチウム水溶液（０．９ｍＬ）を加えて、室温で２ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ３まで酸性化した。混合物を水で３回洗浄した（３×９０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、（Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１－（メチルアミノ）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（９６ｍｇ、９７％）を得た。
ステップＥ：（Ｓ）－２－（５－カルバモイル－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１－（メチルアミノ）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000283
ステップＤで得られた生成物１１０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１１０μＬ、０．６ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌した。反応混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×７０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン及びメタノール（３０：１）で精製して、白色の固体として（Ｓ）－２－（５－カルバモイル－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１－（メチルアミノ）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．０６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．９１（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ１＝５．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．５２－５．５１（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１４－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：（Ｓ）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１－（メチルアミノ）－２－（ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000284
ステップＥで得られた生成物６０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ）を加えた。室温で混合物を１ｈ撹拌してから濃縮して、淡い黄色の油状物として（Ｓ）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１－（メチルアミノ）－２－（ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＧ：（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１－（メチルアミノ）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000285
ステップＦで得られた生成物４９ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（８５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で塩化アクリロイル（８．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続け、酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（２８：１）で精製して、生成物として（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１－（メチルアミノ）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（３０ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．１４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．９４（ｍ，４Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ１＝１６．６Ｈｚ，Ｊ２＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３２－６．２９（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．７２（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２．６Ｈ），２．７１－２．６６（ｍ，２．４Ｈ），２．４５－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６７．２，１６５．９，１６２．０，１５６．２，１５２．０，１４８．３，１４７．５，１４２．２，１３８．４，１３３．６，１２９．８，１２８．８，１２７．７，１２７．２，１１９．９，１１９．５，１１４．０，４４．４，４３．１，４１．１，２８．８，２８．３，２５．８，１９．６，１４．５。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８２：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－シアノピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000286
ステップＡ：（Ｓ）－２－（４－（４－（（４－シアノピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－５－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000287
実施例４６のステップＣで得られた生成物１．３ｇ（２．８ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（１．３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）及び２－アミノイソニコチノニトリル（０．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニタリングした）、混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル及び酢酸エチル（２．５：１）で精製して、白色の固体として（Ｓ）－２－（４－（４－（（４－シアノピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－５－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９２ｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１０．０６（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ１＝４．５Ｈｚ，Ｊ２＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４－８．２９（ｍ，４Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４３－５．４２（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．３０（ｍ，３Ｈ），４．０４－４．０１（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５５（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－４－（４－（（４－シアノピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－５－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000288
－１０℃で、ステップＡで得られた生成物０．９２ｇ（１．７ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にヘキサメチルジシラザンリチウム（２．１ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を徐々に加えた。混合物を２０ｍｉｎ撹拌した後、０℃でＯ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシアミン（０．４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えて、得られた懸濁液を室温で２ｈ撹拌した（反応混合物の粘稠度が高くなりすぎる場合、別途Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加えた）。反応を食塩水でクエンチし、そして乾燥するまで真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機の部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーにより得られた粗残留物を石油エーテル及び酢酸エチル（３：１）で精製して、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アミノ－４－（４－（（４－シアノピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－５－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５ｇ、５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．７９（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９－７．２７（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），５．６８－５．６７（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２８－１．２５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－シアノピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸の製造
Figure 2022533818000289
ステップＢで得られた生成物０．５ｇ（０．９ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌの水酸化リチウム水溶液（４．５ｍＬ）を加えて、室温で２ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして水（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ３まで酸性化した。混合物を酢酸エチルで３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。濾過により白色の沈殿を分離して乾燥し、（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－シアノピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（０．４ｇ、８０％）を得た。
ステップＤ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－シアノピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000290
ステップＣで得られた生成物０．４ｇ（０．７ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（０．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（０．４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌した。混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン及びメタノール（３０：１）で精製して、白色の固体生成物として（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－シアノピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２ｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．８２（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ１＝５．０Ｈｚ，Ｊ２＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ１＝５．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），５．６２－５．５８（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－シアノピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000291
ステップＤで得られた生成物６０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．６６ｍＬ）を加えた。室温で混合物を１ｈ撹拌してから濃縮して、淡い黄色の油状物として（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－シアノピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－シアノピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000292
ステップＥで得られた生成物４８ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（６７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、ブタ－２－イン酸（８．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続け、酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（２６：１）で精製して、灰白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－シアノピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（４４ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．４５（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．２４（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，２Ｈ），５．９１－５．９０（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５９（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．８８－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５７（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６６．２，１６２．７，１５５．０，１５２．７，１４９．２，１４８．２，１４１．２，１３８．７，１３２．７，１２９．６，１２７．４，１２２．５，１２１．２，１２０．５，１１６．７，１１６．５，９１．２，７２．９，４４．５，４３．８，２７．８，２５．７，１９．８，４．３。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８３：（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－シアノピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000293
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－シアノピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000294
実施例８２のステップＥで得られた生成物４８ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の乾燥したジクロロメタン（３ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（１１４μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で塩化アクリロイル（６．２μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続け、酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×３０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（３０：１）で精製して、灰白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－シアノピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（４３ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．５２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０－６．５６（ｍ，２Ｈ），６．３３－６．２７（ｍ，４Ｈ），５．７２－５．７０（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６７（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８４：
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000295
ステップＡ：（Ｓ）－２－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000296
実施例４６のステップＣで得られた生成物７．０ｇ（１６ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（７．２ｇ、１９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１３．６ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）及び４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（３．８ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で３ｈ撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニタリングした）、混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル及び酢酸エチル（２：１）で精製して、白色の固体として（Ｓ）－２－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．４ｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１０．２１（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８－７．２７（ｍ，１Ｈ），５．４１－５．４０（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８３－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．５０（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．４８－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000297
－１０℃で、ステップＡで得られた生成物５．４ｇ（９．１ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液にヘキサメチルジシラザンリチウム（１１ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を徐々に加えた。混合物を２０ｍｉｎ撹拌した後、０℃でＯ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシアミン（２．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えて、得られた懸濁液を室温で２ｈ撹拌した（反応混合物の粘稠度が高くなりすぎる場合、別途Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加えた）。混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×１５０ｍＬ）。合わせた有機の部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーにより得られた粗残留物を石油エーテル及び酢酸エチル（２：１）で精製して、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．７ｇ、４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．４５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ１＝５．１Ｈｚ，Ｊ２＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），５．６９－５．６８（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸の製造
Figure 2022533818000298
ステップＢで得られた生成物２．７ｇ（４．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌの水酸化リチウム水溶液（２３ｍＬ）を加えて、室温で２ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発させて、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ３まで酸性化した。混合物を酢酸エチルで３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。濾過により白色の沈殿を分離して乾燥し、（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（２．５ｇ、９６％）を得た。
ステップＤ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000299
ステップＣで得られた生成物２．５ｇ（４．３ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（２．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２．３ｇ、４３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌した。混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン及びメタノール（３０：１）で精製して、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．８０（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ１＝５．２Ｈｚ，Ｊ２＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），５．６０－５．５９（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000300
ステップＤで得られた生成物１２０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ）を加えた。室温で混合物を１ｈ撹拌してから濃縮して、淡い黄色の油状物として（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000301
ステップＥで得られた生成物１００ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（１５５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で塩化アクリロイル（１６．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（２８：１）で精製して、灰白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（６５ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．４４（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７８－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．６２－６．５２（ｍ，２Ｈ），６．３１－６．２６（ｍ，３Ｈ），６．００－５．９６（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６４（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．６０（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６７．３，１６６．１，１６２．７，１５２．９，１４９．０，１４８．４，１４１．４，１４０．６（ｑ，Ｊ＝３３．０Ｈｚ），１３８．７，１３２．９，１２９．７，１２８．８，１２７．７，１２７．３，１２２．８（ｑ，Ｊ＝２７１．５Ｈｚ），１２０．２，１１５．５，１１０．６，４４．４，４３．０，２８．０，２５．８，１９．７。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８５：
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000302
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000303
実施例８４のステップＥで得られた生成物１００ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１２７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、ブタ－２－イン酸（１５．８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（２５：１）で精製して、灰白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（４５ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．２６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４６－８．４５（ｍ，１Ｈ），７．９２－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．８４－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），５．９４－５．９２（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．６０（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９３－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．５８（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６０．０，１６２．６，１５５．０，１５２．８，１４９．１，１４８．１，１４１．３，１４０．７（ｑ，Ｊ＝３３．０Ｈｚ），１３８．７，１３３．１，１２９．８，１２７．４，１２２．８（ｑ，Ｊ＝２７１．５Ｈｚ），１２０．２，１１５．６，１１０．５，９１．１，７２．９，４４．５，４３．８，２７．８，２５．７，１９．８，４．３。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８６：
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000304
ステップＡ：（Ｓ）－２－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000305
実施例４６のステップＣで得られた生成物２．０ｇ（４．５ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．９ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）及び５－クロロピリジン－２－アミン（０．９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で撹拌し３Ｈ。反応終了後（ＴＬＣによりモニタリングした）、混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル及び酢酸エチル（３：１）で精製して、白色の固体生成物として（Ｓ）－２－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３ｇ、９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．９４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ１＝８．９Ｈｚ，Ｊ２＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４１－５．４０（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．３２（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．５０－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000306
－１０℃でステップＡで得られた生成物２．３ｇ（４．１ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液にヘキサメチルジシラザンリチウム（５．０ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を徐々に加えて、２０ｍｉｎ撹拌し、０℃でＯ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシルアミン（１．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で２ｈ撹拌した（反応混合物の粘稠度が高くなりすぎる場合、別途Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加えた）。反応を食塩水でクエンチし、そして乾燥するまで真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機の部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーにより得られた粗残留物を石油エーテル及び酢酸エチル（３：１）で精製して、白色の固体生成物として（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．７ｇ、３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ１＝８．９Ｈｚ，Ｊ２＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），５．６８－５．６７（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３４－１．２９（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸の製造
Figure 2022533818000307
ステップＢで得られた生成物０．７ｇ（１．２ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌの水酸化リチウム水溶液（６ｍＬ）を加えて、室温で２ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発させて、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ３まで酸性化した。混合物を酢酸エチルで３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。濾過により白色の沈殿を分離して乾燥し、（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（０．６ｇ、９３％）を得た。
ステップＤ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000308
ステップＣで得られた生成物０．６８ｇ（１．２ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（７．２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（６．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌した。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（３０：１）で精製して、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４５ｇ、６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ１＝８．９Ｈｚ，Ｊ２＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），５．６１－５．６０（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），３．９５－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２６（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．５５－１．５２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000309
ステップＤで得られた生成物１００ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．１ｍＬ）を加えた。室温で混合物を１ｈ撹拌してから濃縮して、淡い黄色の油状物として（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－クロロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000310
ステップＥで得られた生成物７９ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（１４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で塩化アクリロイル（１１．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（２８：１）で精製して、灰白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（５０ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．１４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７７－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ１＝８．９Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ１＝１６．４Ｈｚ，Ｊ２＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３３－６．２７（ｍ，４Ｈ），５．９７－５．９６（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６４（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．６０（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６７．３，１６５．８，１６２．６，１５０．２，１４８．３，１４６．６，１４１．３，１３８．５，１３８．２，１３３．２，１２９．７，１２８．８，１２７．７，１２７．３，１２７．０，１２０．１，１１５．２，４４．４，４３．０，２８．０，２５．８，１９．７。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８７：
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000311
ステップＡ：（Ｓ）－２－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000312
実施例４６のステップＣで得られた生成物２．０ｇ（４．５ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）及び４－ブロモピリジン－２－アミン（１．２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で３ｈ撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニタリングした）、混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル及び酢酸エチル（２：１）で精製して、白色の固体として（Ｓ）－２－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｇ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．９７（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．３２（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９７－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．５１－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000313
－１０℃で、ステップＡで得られた生成物１．４ｇ（２．３ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にヘキサメチルジシラザンリチウム（２．７ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を徐々に加えた。混合物を２０ｍｉｎ撹拌した後、０℃でＯ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシアミン（０．６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えて、得られた懸濁液を室温で２ｈ撹拌した（反応混合物の粘稠度が高くなりすぎる場合、別途Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加えた）。混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機の部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーにより得られた粗残留物を石油エーテル及び酢酸エチル（３：１）で精製して、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．７ｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ１＝５．３Ｈｚ，Ｊ２＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｔｄ，Ｊ１＝１３．１Ｈｚ，Ｊ２＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６６－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸の製造
Figure 2022533818000314
ステップＢで得られた生成物０．７２ｇ（１．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌの水酸化リチウム水溶液（６ｍＬ）を加えて、室温で２ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発させて、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ３まで酸性化した。混合物を酢酸エチルで３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。濾過により白色の沈殿を分離して乾燥し、（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（０．７０ｇ、９９％）を得た。
ステップＤ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000315
ステップＣで得られた生成物０．７ｇ（１．２ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（０．７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（０．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌した。混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン及びメタノール（３０：１）で精製して、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５ｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ１＝５．３Ｈｚ，Ｊ２＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），５．６１－５．６０（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｔｄ，Ｊ１＝１３．１Ｈｚ，Ｊ２＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２３－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９２－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６７－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000316
ステップＤで得られた生成物３０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加えた。室温で混合物を１ｈ撹拌してから濃縮し、淡い黄色の油状物として（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000317
ステップＥで得られた生成物２４．２ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で塩化アクリロイル（４．１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（３０：１）で精製して、灰白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（２０ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ１＝５．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．６２－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．３２－６．２９（ｍ，３Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．６２（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６７．３，１６５．７，１６２．５，１５２．５，１４８．５，１４８．３，１４１．４，１３８．８，１３４．８，１３３．２，１２９．９，１２８．８，１２７．８，１２７．４，１２３．５，１２０．０，１１７．６，４４．４，４３．０，２８．０，２５．８，１９．７。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８８：
（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000318
（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000319
実施例８７のステップＥで得られた生成物２４．２ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、ブタ－２－イン酸（３．８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２８．５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（２５：１）で精製して、灰白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－ブロモピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１７ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．１８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ１＝５．３Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，２Ｈ），５．９４－５．９３（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｔｄ，Ｊ１＝１３．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３８－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．５８（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６５．９，１６２．６，１５５．０，１５２．６，１４８．５，１４８．１，１４１．２，１３８．５，１３４．７，１３３．２，１２９．７，１２７．４，１２３．４，１２０．２，１１７．６，９１．０，７３．０，４４．５，４３．８，２７．８，２５．７，１９．８，４．３。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８９：
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－ヨードピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000320
ステップＡ：（Ｓ）－２－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－ヨードピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000321
実施例４６のステップＣで得られた生成物４．５ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（４．６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（８．７ｍＬ、５０．５ｍｍｏｌ）及び４－ヨードピリジン－２－アミン（３．３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で３ｈ撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニタリングした）、混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル及び酢酸エチル（２：１）で精製して、白色の固体として（Ｓ）－２－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－ヨードピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．１ｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．９４（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９８－７．９５（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ１＝５．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．３２（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８６－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．５２－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－ヨードピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000322
－１０℃で、ステップＡで得られた生成物４．１ｇ（６．４ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液にヘキサメチルジシラザンリチウム（７．７ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を徐々に加えた。混合物を２０ｍｉｎ撹拌した後、０℃でＯ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシアミン（１．８ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を加えて、得られた懸濁液を室温で２ｈ撹拌した（反応混合物の粘稠度が高くなりすぎる場合、別途Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加えた）。混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×１５０ｍＬ）。合わせた有機の部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーにより得られた粗残留物を石油エーテル及び酢酸エチル（３：１）で精製して、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－ヨードピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６ｇ、３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．８９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．９４－７．９１（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｔｄ，Ｊ１＝１３．０Ｈｚ，Ｊ２＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－ヨードピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸の製造
Figure 2022533818000323
ステップＢで得られた生成物１．６ｇ（２．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌの水酸化リチウム水溶液（１２ｍＬ）を加えて、室温で２ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発させて、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ３まで酸性化した。混合物を酢酸エチルで３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。濾過により白色の沈殿を分離して乾燥し、（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－ヨードピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（１．５ｇ、９５％）を得た。
ステップＤ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－ヨードピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000324
ステップＣで得られた生成物１．５ｇ（２．３ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（１．３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌した。混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン及びメタノール（３０：１）で精製して、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－ヨードピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９ｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．８７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．９３（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ１＝５．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｔｄ，Ｊ１＝１３．０Ｈｚ，Ｊ２＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２６－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－ヨードピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000325
ステップＤで得られた生成物１８５ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．７ｍＬ）を加えた。室温で混合物を１ｈ撹拌してから濃縮して、淡い黄色の油状物として（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－ヨードピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－ヨードピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000326
ステップＥで得られた生成物１５４ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（２２４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で塩化アクリロイル（２３．６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（３０：１）で精製して、灰白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－ヨードピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１１２ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．２９（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ１＝５．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ１＝１６．３Ｈｚ，Ｊ２＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），６．３０－６．２６（ｍ，３Ｈ），５．９７－５．９６（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４２－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９５－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．５９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９０：
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－ヨードピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000327
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－ヨードピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000328
実施例８９のステップＥで得られた生成物１５４ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１７２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、ブタ－２－イン酸（２２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１６７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（２５：１）で精製して、灰白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－ヨードピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（９０ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．２６（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ１＝５．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，２Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｔｄ，Ｊ１＝１３．１Ｈｚ，Ｊ２＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３６－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９１：
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000329
ステップＡ：（Ｓ）－２－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000330
実施例４６のステップＣで得られた生成物５．０ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（５．１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（９．７ｍＬ、５６．４ｍｍｏｌ）及び４－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－アミン（３．１ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニタリングした）、混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル及び酢酸エチル（２：１）で精製して、白色の固体として（Ｓ）－２－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．６ｇ、６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．９９（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１５（ｍ，２Ｈ），５．４１－５．４０（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．３０（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．５３（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．６８－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．４９－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000331
－１０℃で、ステップＡで得られた生成物４．６ｇ（７．６ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液にヘキサメチルジシラザンリチウム（９．０ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を徐々に加えた。混合物を２０ｍｉｎ撹拌した後、０℃でＯ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシアミン（２．１ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を加えて、得られた懸濁液を室温で２ｈ撹拌した（反応混合物の粘稠度が高くなりすぎる場合、別途Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加えた）。混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回抽出した（３×１５０ｍＬ）。合わせた有機の部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で溶媒を除去し、得られた粗残留物を石油エーテル及び酢酸エチル（２：１）によるカラムクロマトグラフィーに通して、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．０ｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７４－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ１＝５．３Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１６（ｍ，２Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），５．６８－５．６７（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸の製造
Figure 2022533818000332
ステップＢで得られた生成物３．０ｇ（４．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１７ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌの水酸化リチウム水溶液（２４ｍＬ）を加えて、室温で２ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発させて、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ３まで酸性化した。混合物を酢酸エチルで３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。濾過により白色の沈殿を分離して乾燥し、（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（２．８ｇ、９９％）を得た。
ステップＤ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000333
ステップＣで得られた生成物２．８ｇ（４．７ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（２．７ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２．５ｇ、４７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌した。混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン及びメタノール（３０：１）で精製して、白色の固体生成物として（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．２３（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７０－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ１＝５．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ），５．６１－５．６０（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２６（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000334
ステップＤで得られた生成物１８０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ）を加えた。室温で混合物を１ｈ撹拌してから濃縮して、淡い黄色の油状物として（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000335
ステップＥで得られた生成物１５０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（２３２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で塩化アクリロイル（２４．４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続け、酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（３０：１）で精製して、灰白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１２０ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．２４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ１＝１６．５Ｈｚ，Ｊ２＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．３３－６．２６（ｍ，３Ｈ），５．９８－５．９７（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６５（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９２：
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000336
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000337
実施例９１のステップＥで得られた生成物１４５ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１７２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、ブタ－２－イン酸（２２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１６７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（２５：１）で精製して、灰白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（８５ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．５７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２１－８．１９（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７２－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６３－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１６－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．６２（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９３：（Ｒ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000338
ステップＡ：（３Ｒ）－１－３－（１－エトキシ－３－（４－（エトキシ－カルボニル）フェニル）－１，３－ジオキソプロパン－２－イル）ピペリジン－１，３－ジカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000339
実施例１のステップＣで得られた生成物１０ｇ（２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３－カルボン酸（７．１ｇ、３１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（５．６ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で混合物を３ｈ撹拌し、その後、すべての揮発物を蒸発させた。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥・濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を石油エーテル及び酢酸エチル（７：１）で精製して、淡い黄色の油状物として（３Ｒ）－１－３－（１－エトキシ－３－（４－（エトキシカルボニル）フェニル）－１，３－ジオキソプロパン－２－イル）ピペリジン－１，３－ジカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．８ｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０２－８．００（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１６－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．３８（ｍ，１３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（Ｒ）－３－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（エトキシカルボニル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000340
１５０ｍＬ圧力瓶に、ステップＡで得られた生成物１１ｇ（２２ｍｍｏｌ）のキシレン（２０ｍＬ）溶液にＮＨ４ＯＡｃ（２１ｇ、２６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１４０℃で３．５ｈ加熱した。冷却後、溶液を酢酸エチル（５００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配させた。有機層を濃縮し、そしてクロマトグラフィーにより残留物を石油エーテル及び酢酸エチル（５：１）で精製して、淡い黄色の油状物として（Ｒ）－３－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（エトキシカルボニル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．８ｇ、２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１１．２４（ｓ，１Ｈ），８．０６－８．００（ｍ，４Ｈ），４．４０－４．２８（ｍ，４Ｈ），４．１３－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．４７（ｍ，１０Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３４－１．３１（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（Ｒ）－４－（２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３－イル）－５－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）安息香酸の製造
Figure 2022533818000341
ステップＢで得られた生成物２．８ｇ（５．９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に水酸化リチウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、３０ｍＬ）を加えて、室温で２ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発させて、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ３まで酸性化した。濾過により白色の沈殿を分離して乾燥し、（Ｒ）－４－（２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３－イル）－５－（エトキシ－カルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）安息香酸（２．３ｇ、８８％）を得た。
ステップＤ：（Ｒ）－３－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000342
ステップＣで得られた生成物２．３ｇ（５．２ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、ＨＡＴＵ（２．４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４．５ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）及び４－エチルピリジン－２－アミン（１．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニタリングした）、混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル及び酢酸エチル（２：１）で精製して、白色の固体として（Ｒ）－３－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３ｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：８．８５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１６－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５０－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：（Ｒ）－３－（１－アミノ－５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000343
－１０℃でステップＤで得られた生成物２．３ｇ（４．２ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、ヘキサメチルジシラザンリチウム（５．１ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を徐々に加えた。混合物を１０ｍｉｎ撹拌した後、０℃でＯ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシアミン（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えて、得られた懸濁液を室温で２ｈ撹拌した（反応混合物の粘稠度が高くなりすぎる場合、別途Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加えた）。反応を食塩水でクエンチし、そして乾燥するまで真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で３回洗浄した。合わせた有機の部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で溶媒を除去し、得られた粗残留物を石油エーテル及び酢酸エチル（２：１）によるカラムクロマトグラフィーに通して、所望の生成物として（Ｒ）－３－（１－アミノ－５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３ｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ１＝５．１Ｈｚ，Ｊ２＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．３０－４．２４（ｍ，３Ｈ），４．１４－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０９－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：（Ｒ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸の製造
Figure 2022533818000344
ステップＥで得られた生成物１．３ｇ（２．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、水酸化リチウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、１２ｍＬ）を加え、その後、室温で２ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発させて、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ３まで酸性化した。混合物を酢酸エチルで３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮して（Ｒ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（１．１４ｇ、９３％）を得た。
ステップＧ：（Ｒ）－３－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000345
ステップＦで得られた生成物２８０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、ＨＡＴＵ（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２７０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２８０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌した。反応混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン及びメタノール（３０：１）で精製して、白色の固体として（Ｒ）－３－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２０ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：８．８７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９２－５．８２（ｍ，２Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），４．２４－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０９－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＨ：（Ｒ）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000346
ステップＧで得られた生成物２２０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を加えた。室温で混合物を１ｈ撹拌してから濃縮して、淡い黄色の油状物として（Ｒ）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＩ：（Ｒ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000347
ステップＨで得られた生成物１７８ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（３１８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で塩化アクリロイル（３２．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（２５：１）で精製して、灰白色の固体として（Ｒ）－２－（１－アクリロイル－ピペリジン－３－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１１２ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．１５－９．１１（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１４－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．９５－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９１－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｓ，０．６Ｈ），６．２６－６．２２（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｓ，０．４Ｈ），５．７０－５．６１（ｍ，３Ｈ），４．７０－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．２０（ｍ，０．４Ｈ），３．９９－３．９６（ｍ，０．６Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，０．４Ｈ），３．２７－３．１３（ｍ，１．６Ｈ），３．０３－２．９７（ｍ，０．６Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，２．４Ｈ），２．１０－１．８４（ｍ，３Ｈ），１．６６－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１５０ＭＨｚ）δ：１６５．６，１６４．３，１６２．５，１５４．６，１５２．４，１４９．８，１４７．７，１３８．０，１３５．８，１３２．０，１２８．６，１２７．７，１２７．１，１２６．９，１２５．１，１１９．６，１１３．９，４９．１，４５．６，４５．３，４２．０，３３．７，３２．８，２９．４，２８．９，２７．９，２５．６，２４．３，１４．４。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９４：
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルアゼパン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000348
ステップＡ：（２Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（１－エトキシ－３－（４－（エトキシ－カルボニル）フェニル）－１，３－ジオキソプロパン－２－イル）アゼパン－１，２－ジカルボン酸エステルの製造
Figure 2022533818000349
実施例１のステップＣで得られた生成物２．４ｇ（７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼパン－２－カルボン酸（１．７ｇ、７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で混合物を３ｈ撹拌し、その後、すべての揮発物を蒸発させた。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥・濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を石油エーテル及び酢酸エチル（８：１）で精製して、淡い黄色の油状物として（２Ｓ）－１－２－（１－エトキシ－３－（４－（エトキシ－カルボニル）フェニル）－１，３－ジオキソプロパン－２－イル）アゼパン－１，２－ジカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．４ｇ、９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．１５－８．１２（ｍ，２Ｈ），８．０５－８．００（ｍ，２Ｈ），６．２９－６．２５（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．４５－１．３０（ｍ，１５Ｈ），１．２３－１．１９（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（Ｓ）－２－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（エトキシカルボニル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000350
１５ｍＬ圧力瓶に、ステップＡで得られた生成物１．６ｇ（３．１ｍｍｏｌ）のキシレン（５ｍＬ）溶液にＮＨ４ＯＡｃ（３ｇ、３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１４０℃で３．５ｈ加熱した。冷却後、溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配させた。有機層を濃縮し、そしてクロマトグラフィーにより残留物を石油エーテル及び酢酸エチル（６：１）で精製して、淡い黄色の油状物として（Ｓ）－２－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（エトキシカルボニル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６０ｍｇ、２４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１１．４９（ｓ，１Ｈ），８．０９－８．０２（ｍ，４Ｈ），５．１２－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．２５（ｍ，４Ｈ），３．６４－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．４７（ｍ，１０Ｈ），１．４１－１．３８（ｍ，５Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（Ｓ）－４－（２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼパン－２－イル）－５－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）安息香酸の製造
Figure 2022533818000351
ステップＢで得られた生成物３６０ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）溶液に水酸化リチウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）を加えて、室温で２ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発させて、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ３まで酸性化した。濾過により白色の沈殿を分離して乾燥し、（Ｓ）－４－（２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼパン－２－イル）－５－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）安息香酸（３００ｍｇ、９３％）を得た。
ステップＤ：（Ｓ）－２－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000352
ステップＣで得られた生成物４３０ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、ＨＡＴＵ（４３０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（８１０μＬ、４．７ｍｍｏｌ）及び４－エチルピリジン－２－アミン（１７５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニタリングした）、混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル及び酢酸エチル（３：１）で精製して、白色の固体として（Ｓ）－２－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２０ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．６２（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．４９（ｍ，９Ｈ），１．４２－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２８（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000353
ステップＤで得られた生成物３２０ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液を撹拌しながら、－１０℃でヘキサメチルジシラザンリチウム（７００μＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を徐々に加えた。混合物を１０ｍｉｎ撹拌した後、０℃でＯ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシアミン（１３３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えて、得られた懸濁液を室温で２ｈ撹拌した（反応混合物の粘稠度が高くなりすぎる場合、別途Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加えた）。反応を食塩水でクエンチし、そして乾燥するまで真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機の部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で溶媒を除去し、得られた粗残留物を石油エーテル及び酢酸エチル（３：１）によるカラムクロマトグラフィーに通して、所望の生成物として（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４０ｍｇ、７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ１＝１１．８Ｈｚ，Ｊ２＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２９－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．４３（ｍ，９Ｈ），１．４１－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼパン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸の製造
Figure 2022533818000354
ステップＥで得られた生成物２４０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液を撹拌しながら、水酸化リチウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）を加え、その後、室温で２ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発させて、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ３まで酸性化した。混合物を酢酸エチルで３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼパン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（２２０ｍｇ、９８％）を得た。
ステップＧ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000355
ステップＦで得られた生成物２６０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、ＨＡＴＵ（２７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２５０μＬ、１．４２ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２５５ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌した。反応混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン及びメタノール（３０：１）で精製して、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７０ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｄｄ，Ｊ１＝１２．１Ｈｚ，Ｊ２＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３９－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．４５（ｍ，９Ｈ），１．４２－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＨ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（アゼパン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000356
ステップＧで得られた生成物１７０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ）を加えた。室温で混合物を１ｈ撹拌してから濃縮して、淡い黄色の油状物として（Ｓ）－１－アミノ－２－（アゼパン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＩ：（Ｓ）－２－（１－アクリロイルアゼパン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000357
ステップＨで得られた生成物１３８ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（２４０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で塩化アクリロイル（２５．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（２５：１）で精製して、灰白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アクリロイル－アゼパン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（９３ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．１９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ１＝１６．６Ｈｚ，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ１＝１６．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ１＝１２．２Ｈｚ，Ｊ２＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．６７（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３９－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．５４－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．３１（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６７．６，１６５．９，１６２．６，１５６．０，１５２．０，１４８．８，１４７．６，１４１．９，１３８．４，１３３．７，１２９．７，１２９．５，１２７．４，１２７．３，１１９．９，１１９．６，１１３．９，４９．１，４３．６，３１．７，３０．４，２９．０，２８．７，２５．４，１４．５。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９５：
２－（２－アクリロイル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000358
ステップＡ：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－（１－エトキシ－３－（４－（エトキシカルボニル）フェニル）－１，３－ジオキソプロパン－２－イル）２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２，６－ジカルボン酸エステルの製造
Figure 2022533818000359
実施例１のステップＣで得られた生成物７．１ｇ（２０．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボン酸（５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３．９ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で混合物を３ｈ撹拌し、その後、すべての揮発物を蒸発させた。残留物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥・濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を石油エーテル及び酢酸エチル（２：１）で精製して、淡い黄色の油状物として２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－（１－エトキシ－３－（４－（エトキシカルボニル）フェニル）－１，３－ジオキソプロパン－２－イル）２－アザスピロ－［３．３］ヘプタン－２，６－ジカルボン酸エステル（６．８ｇ、６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０５－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．４６－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．４３（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３８－１．３３（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（エトキシカルボニル）－４－（４－（エトキシカルボニル）フェニル）シクロペンタ－１，３－ジエン－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸エステルの製造
Figure 2022533818000360
２５ｍＬ圧力瓶に、ステップＡで得られた生成物２００ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のキシレン（７ｍＬ）溶液にＮＨ４ＯＡｃ（３６７．８ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を加えて、反応を１４０℃で２．５ｈ加熱した。冷却後、残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥・濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を石油エーテル及び酢酸エチル（１：１．５）で精製して、淡い黄色の油状物としての生成物である６－（３－（エトキシカルボニル）－４－（４－（エトキシカルボニル）フェニル）シクロペンタ－１，３－ジエン－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１０．２１－１０．０９（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．４８－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．４５（ｍ，４Ｈ），１．４２－１．３８（ｍ，１２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：４－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－２－（エトキシカルボニル）シクロペンタｎ－１－イル）安息香酸の製造
Figure 2022533818000361
ステップＢで得られた生成物３９ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１９５μＬ）溶液に水酸化リチウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、１９５μＬ）を加えて、室温で２ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発させ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ３まで酸性化した。濾過により白色の沈殿を分離して乾燥し、白色の固体として４－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－２－（エトキシカルボニル）シクロペンタｎ－１－イル）安息香酸（３２．８ｍｇ、９０％）を得た。
ステップＤ：６－（３－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）シクロペンタ－１，３－ジエン－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000362
ステップＣで得られた生成物４１０ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（４１１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７７６μＬ、４．５ｍｍｏｌ）及び４－エチルピリジン－２－アミン（１６５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニタリングした）、混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×７０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチルで精製して、白色の固体として６－（３－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）シクロペンタ－１，３－ジエン－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５２ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９５－７．９３（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ１＝５．１Ｈｚ，Ｊ２＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３１－１．２９（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：６－（１－アミノ－５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000363
－１０℃で、ステップＤで得られた生成物１３４ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にヘキサメチルジシラザンリチウム（２８８μＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を徐々に加えた。混合物を２０ｍｉｎ撹拌した後、０℃でＯ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシルアミン（６７．１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えて、得られた懸濁液を室温で２ｈ撹拌した（反応混合物の粘稠度が高くなりすぎる場合、別途Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加えた）。反応を食塩水でクエンチし、そして乾燥するまで真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで３回洗浄した（３×６０ｍＬ）。合わせた有機の部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で溶媒を除去し、得られた粗残留物を酢酸エチルによるカラムクロマトグラフィーに通して、白色の固体生成物として６－（１－アミノ－５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６９ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．８１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ１＝５．１Ｈｚ，Ｊ２＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７３－２．６６（ｍ，４Ｈ），２．５７－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：１－アミノ－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸の製造
Figure 2022533818000364
ステップＥで得られた生成物８０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌの水酸化リチウム水溶液（６９７μＬ）を加えて、室温で２ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ３まで酸性化した。混合物を水で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。濾過により白色の沈殿を分離して乾燥し、１－アミノ－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（６９ｍｇ、９０％）を得た。
ステップＧ：６－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000365
ステップＦで得られた生成物６０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（６３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５６．８μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（５８．８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌した。反応混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×４０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し そしてフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン及びメタノール（１０：１）で精製して、白色の固体生成物として６－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．０２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ１＝５．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０５－５．９９（ｍ，２Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＨ：１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000366
ステップＧで得られた生成物６０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（６６１μＬ）を加えた。室温で混合物を１ｈ撹拌してから濃縮して、淡い黄色の油状物として１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＩ：２－（２－アクリロイル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000367
ステップＨで得られた生成物４９．０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の乾燥したジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（１１３．７μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で塩化アクリロイル（６．２μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続け、酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（１０：１）で精製して、灰白色の固体として２－（２－アクリロイル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（２７ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ：１１．１９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３５－６．２６（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｄｔ，Ｊ１＝１７．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６９－５．６４（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ１＝１６．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．６２（ｍ，６Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１５０ＭＨｚ）δ：１６５．８，１６４．４，１５８．５，１５８．３，１５８．１，１５１．１，１５０．６，１２８．１，１２７．８，１２７．１，１２６．３，１２６．３，１２５．６，１２０．０，１１６．８，１１４．９，１１４．３，６２．１，６０．８，６０．０，５８．７，３７．４，３４．３，２８．０，１４．１。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９６：（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－プロピオロイルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000368
（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－プロピオロイルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000369
実施例５３のステップＥで得られた生成物２１４ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３０８ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、プロピオール酸（３１．５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２８９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続け、酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（２６：１）で精製して、灰白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－プロピオロイルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１２０．２ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．８４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６１（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６５．５，１６２．５，１５３．６，１５１．７，１５０．３，１４７．８，１４７．５，１４１．１，１３８．２，１３４．１，１２９．８，１２７．６，１２１．４，１１９．８，１１５．０，８０．３，７５．５，４４．７，４４．１，２７．９，２５．７，２１．６，１９．８。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９７：（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－プロピオロイルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000370
（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－プロピオロイルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000371
実施例６７のステップＥで得られた生成物２２２ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３０８ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、プロピオール酸（３１．５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２８９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続け、酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（２６：１）で精製して、灰白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－プロピオロイルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１２４．２ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．８７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６５－６．６３（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｄｔ，Ｊ１＝１２．９Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），２．３６－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．６１（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６７．９，１６５．６，１６２．５，１５３．６，１５３．３，１４８．５，１４７．８，１４１．０，１３８．３，１３４．０，１３０．０，１２７．６，１１９．８，１０８．２，９９．１，８０．３，７５．５，５５．６，４４．７，４４．１，２７．９，２５．７，１９．８。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９８：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－クロロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000372
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－クロロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000373
実施例７２のステップＥで得られた生成物２２４ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３０８ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、ブタ－２－イン酸（３７．６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２８９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続け、酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（２６：１）で精製して、灰白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－クロロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１２９．０ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．４１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，２Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．６１（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．５４（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６６．１，１６２．７，１５４．９，１５２．８，１４８．６，１４８．１，１４６．０，１４１．１，１３８．４，１３３．０，１２９．５，１２７．３，１２０．４，１２０．３，１１４．６，９１．０，７２．９，４４．５，４３．８，２７．８，２５．７，１９．８，４．２。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９９：（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－クロロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－プロピオロイルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000374
（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－クロロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－プロピオロイルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000375
実施例７２のステップＥで得られた生成物２２４ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３０８ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、プロピオール酸（３１．５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２８９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続け、酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（２６：１）で精製して、灰白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－クロロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－プロピオロイルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１２５．４ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．０２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．１０－６．０７（ｍ，３Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），２．３９－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．６１（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６５．７，１６２．６，１５３．７，１５２．７，１４８．６，１４７．９，１４６．２，１４１．０，１３８．５，１３３．４，１２９．７，１２７．５，１２０．５，１２０．１，１１４．６，８０．４，７５．５，４４．７，４４．１，２７．９，２５．７，１９．７。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１００：（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－プロピオロイルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000376
（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－プロピオロイルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000377
実施例７３のステップＥで得られた生成物２８１ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３９４．６ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、プロピオール酸（４３．４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３７０．７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続けた。その後、酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（２５：１）で精製して、（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－プロピオロイルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１８９．３ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．１３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９７－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｔｄ，Ｊ１＝１３．３Ｈｚ，Ｊ２＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），２．７３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３５－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６５．６，１６２．５，１５３．６，１５１．６，１４７．８，１４６．８，１４１．１，１３８．３，１３３．９，１２９．８，１２９．６，１２７．７，１２０．１，１１９．８，１１４．１，８０．３，７５．５，４４．７，４４．１，２８．９，２７．９，２５．７，１９．８，１４．５。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０１：（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（ピリダジン－３－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000378
ステップＡ：（Ｓ）－２－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（ピリダジン－３－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000379
実施例４６のステップＣで得られた生成物４．０ｇ（９ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（４．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７．８ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）及びピリダジン－３－アミン（１．８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で３ｈ撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニタリングした）、混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×１２０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル及び酢酸エチル（３：１）で精製して、白色の固体として（Ｓ）－２－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（ピリダジン－３－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．３ｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．９７（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄｄ，Ｊ１＝４．７Ｈｚ，Ｊ２＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．０４－４．０１（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．００－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．６９（ｍ，３Ｈ），１．５６－１．５３（ｍ，１０Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（ピリダジン－３－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000380
－１０℃で、ステップＡで得られた生成物３．３ｇ（６．３ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にヘキサメチルジシラザンリチウム（７．６ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を徐々に加えた。混合物を２０ｍｉｎ撹拌した後、０℃でＯ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシアミン（１．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加えて、得られた懸濁液を室温で２ｈ撹拌した（反応混合物の粘稠度が高くなりすぎる場合、別途Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加えた）。混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機の部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で溶媒を除去し、得られた粗残留物を石油エーテル及び酢酸エチル（２：１）によるカラムクロマトグラフィーに通して、白色の固体生成物として（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（ピリダジン－３－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０ｇ、５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．９７（ｓ，１Ｈ），８．９３－８．８６（ｍ，１Ｈ），８．５７－８．５６（ｍ，１Ｈ），８．０４－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８０－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４６（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），５．６８－５．６３（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１０－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．２６－１．１６（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（ピリダジン－３－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸の製造
Figure 2022533818000381
ステップＢで得られた生成物１．９ｇ（３．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１９ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌの水酸化リチウム水溶液（１９ｍＬ）を加えて、室温で２ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発させて、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ３まで酸性化した。混合物を酢酸エチルで３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。濾過により白色の沈殿を分離して乾燥し、白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（ピリダジン－３－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（１．７ｇ、９３％）を得た 。
ステップＤ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（ピリダジン－３－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000382
ステップＣで得られた生成物２．２ｇ（４．４ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（２．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．３ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２．４ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２ｈ撹拌した。反応混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン及びメタノール（３５：１）で精製して、白色の固体生成物として（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（ピリダジン－３－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｇ、７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１０．２８（ｓ，１Ｈ），８ ．７２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（ピペリジン－２－イル）－４－（４－（ピリダジン－３－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000383
ステップＤで得られた生成物１８０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．４ｍＬ）を加えた。室温で混合物を１ｈ撹拌してから濃縮して、淡い黄色の油状物として（Ｓ）－１－アミノ－２－（ピペリジン－２－イル）－４－（４－（ピリダジン－３－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（ピリダジン－３－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000384
ステップＥで得られた生成物１４２ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（２７１ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で塩化アクリロイル（２９．１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（１８：１）で精製して、灰白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（ピリダジン－３－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（９８ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：１０．４９（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７３－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ１＝８．５Ｈｚ，Ｊ２＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６－６．６２（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），６．１６－６．１２（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．６９（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９１－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５９（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６６．９，１６６．８，１６４．０，１５６．２，１４８．５，１４７．７，１４０．２，１３８．７，１３２．４，１２９．０，１２８．９，１２８．５，１２７．９，１２７．７，１２１．２，１１９．５，５０．９，４３．１，２８．１，２６．０，１９．８。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０２：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（ピリダジン－３－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000385
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（ピリダジン－３－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000386
実施例１０１のステップＥで得られた生成物１４２ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２１２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、ブタ－２－イン酸（２６．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２０３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（２０：１）で精製して、灰白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（ピリダジン－３－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（８７ｍｇ、５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１０．６７（ｓ，１Ｈ），８．６３－８．５８（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６８－７．５８（ｍ，３Ｈ）７．４３（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１９－６．０９（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２３－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．８５－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．５６（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ：１６６．９，１６４．３，１５６．２，１５４．６，１４８．７，１４７．６，１３９．９，１３８．５，１３２．４，１２８．６，１２８．１，１２７．９，１２１．７，１１９．５，９０．６，７３．２，４４．７，４４．０，２８．０，２６．０，１９．８，４．３。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０３：２－（（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）メチル）－１－アミノ－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000387
ステップＡ：４－（２－（（１－エトキシ－３－（４－（エトキシカルボニル）フェニル）－１，３－ジオキソプロパン－２－イル）オキシ）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000388
実施例１のステップＣで得られた生成物１１．５ｇ（３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３５ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（６．４ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）及び２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）酢酸（８．７ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３ｈ撹拌し、その後、すべての揮発物を蒸発させた。残留物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥・濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を石油エーテル及び酢酸エチル（８：１）で精製して、淡い黄色の油状物として４－（２－（（１－エトキシ－３－（４－（エトキシカルボニル）フェニル）－１，３－ジオキソプロパン－２－イル）オキシ）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．９ｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０７－４．０５（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９９－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２１－１．１１（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：４－（（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（エトキシカルボニル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000389
１５０ｍＬ圧力瓶に、ステップＡで得られた生成物１４．１ｇ（２８ｍｍｏｌ）のキシレン（４０ｍＬ）溶液にＮＨ４ＯＡｃ（２５．８ｇ、３３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１４０℃で２．５ｈ加熱した。冷却後、残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥・濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を石油エーテル及び酢酸エチル（３：１）で精製して、淡い黄色の油状物として４－（（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（エトキシカルボニル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．５ｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１０．２５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１０－４．０７（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６９（ｍ，４Ｈ），２．０４－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２１－１．１７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：４－（２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－５－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）安息香酸の製造
Figure 2022533818000390
ステップＢで得られた生成物４．４６ｇ（９．２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２２ｍＬ）溶液に水酸化リチウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、２２ｍＬ）を加えて、室温で２ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発させて、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ３まで酸性化した。濾過により白色の沈殿を分離して乾燥し、白色の固体として４－（２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－５－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－安息香酸（３．７８ｇ、９０％）を得た。
ステップＤ：４－（（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000391
ステップＣで得られた生成物３．６６ｇ（８．０ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（３．６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（６．９ｍＬ、３９．９ｍｍｏｌ）及びピリジン－２－アミン（１．６６ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で３ｈ撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニタリングした）、混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル及び酢酸エチル（１：２）で精製して、白色の固体として４－（（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．４８ｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１０．２５（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８５－７．８０（ｍ，３Ｈ），７．１３－７．０９（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０９－４．０５（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６９－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．０７－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３３－１．２４（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．２１（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：４－（（１－アミノ－５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000392
－１０℃で、ステップＤで得られた生成物３．４８ｇ（６．５ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液にヘキサメチルジシラザンリチウム（７．８ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を徐々に加えた。混合物を２０ｍｉｎ撹拌した後、０℃でＯ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシルアミン（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加えて、得られた懸濁液を室温で２ｈ撹拌した（反応混合物の粘稠度が高くなりすぎる場合、別途Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加えた）。混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機の部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で溶媒を除去し、得られた粗残留物を石油エーテル及び酢酸エチル（１：１）によるカラムクロマトグラフィーに通して、白色の固体生成物として４－（（１－アミノ－５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８ｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．７１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８２－７．７８（ｍ，３Ｈ），７．１１－７．０８（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１１－４．０７（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７１－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．０３－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３１－１．２７（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．２１（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：１－アミノ－２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸の製造
Figure 2022533818000393
ステップＥで得られた生成物１．８ｇ（３．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌの水酸化リチウム水溶液（１８ｍＬ）を加えて、室温で２ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発させて、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ３まで酸性化した。混合物を酢酸エチルで３回洗浄した（３×６０ｍＬ）。濾過により白色の沈殿を分離して乾燥し、白色の固体として１－アミノ－２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（１．６２ｇ、９５％）を得た。
ステップＧ：４－（（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000394
ステップＦで得られた生成物１．６２ｇ（３．１ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（１．８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１．６ｇ、３１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２ｈ撹拌した。反応混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×６０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン及びメタノール（２５：１）で精製して、白色の固体生成物として４－（（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３７ｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ：１０．７４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ１＝４．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３－８．０１（ｍ，３Ｈ），７．８６－７．８２（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．１８－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６９－２．６７（ｍ，４Ｈ），２．０１－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．１８－１．０５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＨ：１－アミノ－２－（ピペリジン－４－イルメチル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000395
ステップＧで得られた生成物３３０ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を加えた。室温で混合物を１ｈ撹拌してから濃縮して、淡い黄色の油状物として１－アミノ－２－（ピペリジン－４－イルメチル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＩ：２－（（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）メチル）－１－アミノ－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000396
ステップＨで得られた生成物２４０ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）の乾燥したジクロロメタン（８ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（４４２ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で塩化アクリロイル（４１．３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（１８：１）で精製して、灰白色の固体として２－（（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）メチル）－１－アミノ－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１７５ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ：１０．７１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５－８．０１（ｍ，３Ｈ），７．８７－７．８２（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ１＝６．９Ｈｚ，Ｊ２＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．０７（ｄｄ，Ｊ１＝１６．３Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），５．６４（ｄｄ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０７－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６１（ｍ，３Ｈ），２．１６－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．１１（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１００ＭＨｚ，）δ：１６５．７，１６４．１，１６２．５，１５２．３，１４７．９，１４７．８，１３８．２，１３８．１，１３６．０，１３１．９，１２８．６，１２７．７，１２７．０，１２６．９，１２４．７，１１９．７，１１４．７，４５．２，４１．６，３４．４，３２．５，３１．７，３１．５。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０４：１－アミノ－２－（（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000397
１－アミノ－２－（（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000398
実施例１０３のステップＨで得られた生成物２４０ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３４６ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、ブタ－２－イン酸（４２．９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３２５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続け、酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（１６：１）で精製して、灰白色の固体として１－アミノ－２－（（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１６０ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：８．８６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７９－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１０－７．０８（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０８－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３６－１．３０（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６５．３，１６２．７，１５３．２，１５１．６，１５０．４，１４８．０，１４１．０，１３８．７，１３８．０，１３４．４，１２９．６，１２７．９，１２０．３，１１９．９，１１４．５，８９．４，７３．２，４７．２，４１．４，３５．６，３２．６，３２．３，３１．６，４．２。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０５：
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（チアゾール－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000399
ステップＡ：（Ｓ）－４－（１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－５－カルバモイル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）安息香酸の製造
Figure 2022533818000400
実施例５８のステップＤで得られた生成物３００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、水酸化リチウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、３ｍＬ）を加え、その後、８０℃で３ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発させて、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ３まで酸性化した。混合物を酢酸エチルで３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、白色の固体として（Ｓ）－４－（１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－５－カルバモイル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）安息香酸（２２４ｍｇ、９０％）を得た。
ステップＢ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（チアゾール－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000401
ステップＡで得られた生成物２００ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（２１２．７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４０２μＬ、２．３３ｍｍｏｌ）及びチアゾール－２－アミン（７０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で３ｈ撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニタリングした）、混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン及びメタノール（４０：１）で精製して、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（チアゾール－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：１１．０３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｔ，Ｊ１＝１３．３Ｈｚ，Ｊ２＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３３－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９０－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６８－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＣ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（ピペリジン－２－イル）－４－（４－（チアゾール－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000402
ステップＤで得られた生成物５０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（５８７μＬ）を加えた。室温で混合物を１ｈ撹拌してから濃縮して、淡い黄色の油状物として（Ｓ）－１－アミノ－２－（ピペリジン－２－イル）－４－（４－（チアゾール－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（チアゾール－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000403
ステップＣで得られた生成物５０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（５８７μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後，０℃で塩化アクリロイル（５．５μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×３０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（３０：１）で精製して、灰白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（チアゾール－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１４ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１１．８７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６－６．４８（ｍ，１Ｈ），６．３７－６．３３（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ），５．９４－５．９３（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４０－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６０（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６７．５，１６５．２，１６３．２，１６０．１，１４８．４，１４１．６，１３８．８，１３７．４，１３１．２，１２９．７，１２９．０，１２８．０，１２０．８，１１５．４，１１３．７，４４．８，４３．１，２７．９，２５．８，１９．７。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０６：
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－フルオロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000404
ステップＡ：（Ｓ）－２－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－フルオロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000405
実施例４６のステップＣで得られた生成物４．０ｇ（９．１ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（４．１５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７．８ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）及び４－フルオロピリジン－２－アミン（２．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で３ｈ撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニタリングした）、混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル及び酢酸エチル（２：１）で精製して、白色の固体として（Ｓ）－２－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－フルオロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．６ｇ、７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１０．２３（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．２２－８．１３（ｍ，４Ｈ），７．９５－７．９１（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．３１－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８８－１．６３（ｍ，６Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＢ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－フルオロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000406
－１０℃で、ステップＡで得られた生成物３．６ｇ（６．７ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液にヘキサメチルジシラザンリチウム（８．０ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を徐々に加えた。混合物を２０ｍｉｎ撹拌した後、０℃でＯ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシアミン（１．９ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えて、得られた懸濁液を室温で２ｈ撹拌した（反応混合物の粘稠度が高くなりすぎる場合、別途Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加えた）。混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×１５０ｍＬ）。合わせた有機の部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーにより得られた粗残留物を石油エーテル及び酢酸エチル（３：１）で精製して、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－フルオロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｇ、３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２９－８．２（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｔｄ，Ｊ１＝２．８Ｈｚ，Ｊ２＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１３－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６３（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＣ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－フルオロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸の製造
Figure 2022533818000407
ステップＢで得られた生成物１．４４ｇ（２．６１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌの水酸化リチウム水溶液（６ｍＬ）を加えて、室温で２ｈ撹拌した。蒸留して一部の溶媒を除去し、そして水（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ３まで酸性化した。混合物を酢酸エチルで３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。濾過により白色の沈殿を分離して乾燥し、（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－フルオロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（１．５ｇ、９５％）を得た。
ステップＤ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－フルオロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000408
ステップＣで得られた生成物１．１ｇ（２．１ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌した。混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン及びメタノール（３０：１）で精製して、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－フルオロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５ｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．８５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９３－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップＥ：（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－フルオロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000409
ステップＤで得られた生成物１８０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２．１ｍＬ）を加えた。室温で混合物を１ｈ撹拌してから濃縮して、淡い黄色の油状物として（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－フルオロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－フルオロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000410
ステップＥで得られた生成物１４３．８ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（３５６μＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で塩化アクリロイル（２５μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（３０：１）で精製して、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－フルオロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（９５ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．３６（ｓ，１Ｈ），８．２３－８．２１（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．８１－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６１－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．４０－６．３７（ｍ，１Ｈ），６．３１－６．２７（ｍ，３Ｈ），６．００－５．９４（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６６（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．６０（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１７０．１（ｄ，Ｊ＝２５８．０Ｈｚ），１６７．３，１６６．１，１６２．７，１５４．２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１４９．９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１４８．３，１４１．３，１３８．６，１３３．２，１２９．７，１２８．８，１２７．８，１２７．４，１２０．２，１０８．２（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），１０２．４（ｄ，Ｊ＝２２．５Ｈｚ），４４．４，４２．９８，２８．０，２５．８，１９．７．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０７：
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（５－フルオロ－４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000411
ステップＡ：（Ｓ）－２－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（５－フルオロ－４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000412
実施例４６のステップＣで得られた生成物２．０ｇ（４．５ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）及び５－フルオロ－４－メチルピリジン－２－アミン（１．３ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で３ｈ撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニタリングした）、混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル及び酢酸エチル（２：１）で精製して、白色の固体として（Ｓ）－２－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（５－フルオロ－４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６ｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８５－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップＢ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（５－フルオロ－４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000413
－１０℃で、ステップＡで得られた生成物１．６ｇ（２．９ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にヘキサメチルジシラザンリチウム（３．４ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を徐々に加えた。混合物を２０ｍｉｎ撹拌した後、０℃でＯ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシアミン（０．８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えて、得られた懸濁液を室温で２ｈ撹拌した（反応混合物の粘稠度が高くなりすぎる場合、別途Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加えた）。混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×１５０ｍＬ）。合わせた有機の部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーにより得られた粗残留物を石油エーテル及び酢酸エチル（３：１）で精製して、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（５－フルオロ－４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５ｇ、３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６６－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＣ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（５－フルオロ－４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸の製造
Figure 2022533818000414
ステップＢで得られた生成物０．４９ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌの水酸化リチウム水溶液（４ｍＬ）を加えて、室温で２ｈ撹拌した。蒸留して一部の溶媒を除去し、そして水（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ３まで酸性化した。混合物を酢酸エチルで３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。濾過により白色の沈殿を分離して乾燥し、（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（５－フルオロ－４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（０．４８ｇ、９９％）を得た。
ステップＤ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（５－フルオロ－４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000415
ステップＣで得られた生成物０．４８ｇ（０．９ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（０．５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌した。混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン及びメタノール（３０：１）で精製して、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（５－フルオロ－４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３ｇ、７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（５－フルオロ－４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000416
ステップＤで得られた生成物１２３ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．３ｍＬ）を加えた。室温で混合物を１ｈ撹拌してから濃縮して、淡い黄色の油状物として（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（５－フルオロ－４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（５－フルオロ－４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000417
ステップＥで得られた生成物９６．１ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（２３６．７μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で塩化アクリロイル（１６．７μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（３０：１）で精製して、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（５－フルオロ－４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（８６ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．２６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．６０－６．５４（ｍ，１Ｈ），６．３１－６．２５（ｍ，３Ｈ），６．０２－５．９２（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．６５（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９４－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５８（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６７．２，１６５．７，１６２．８，１５５．９（ｄ，Ｊ＝２４７．５Ｈｚ），１４８．３，１４７．８，１４１．３，１３８．３，１３６．７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），１３４．５（ｄ，Ｊ＝２７．０Ｈｚ），１３３．３，１２９．５，１２８．７，１２７．８，１２７．２，１２０．１，１１６．７，４４．４，４３．０，２８．０，２５．８，１９．６，１４．９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０８：
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（５－フルオロ－４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000418
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（５－フルオロ－４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000419
実施例１０９のステップＥで得られた生成物２２３ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３０８ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、ブタ－２－イン酸（３７．６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２８９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（２５：１）で精製して、灰白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（５－フルオロ－４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１５４ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．８５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｔｄ，Ｊ１＝２．８Ｈｚ，Ｊ２＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．８９－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５９（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６５．５，１６２．６，１５６．０（ｄ，Ｊ＝２４７．５Ｈｚ），１５５．０，１４８．０，１４７．７，１４１．２，１３８．４，１３６．７（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），１３４．６（ｄ，Ｊ＝２７．０Ｈｚ），１３３．６，１２９．７，１２７．４，１２０．０，１１６．６，９１．０，７３．０，４４．５，４３．８，２７．８，２５．７，１９．８，１４．９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．３．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０９：
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－（４－クロロフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000420
ステップＡ：（Ｓ）－２－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－（４－クロロフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000421
実施例４６のステップＣで得られた生成物２．０ｇ（４．５ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）及び４－（４－クロロフェニル）ピリジン－２－アミン（１．４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニタリングした）、混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル及び酢酸エチル（２：１）で精製して、白色の固体として（Ｓ）－２－（５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－（４－クロロフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－（４－クロロフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000422
－１０℃で、ステップＡで得られた生成物２．７ｇ（４．４ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液にヘキサメチルジシラザンリチウム（５．３ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を徐々に加えた。混合物を２０ｍｉｎ撹拌した後、０℃でＯ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシアミン（１．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えて、得られた懸濁液を室温で２ｈ撹拌した（反応混合物の粘稠度が高くなりすぎる場合、別途Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加えた）。混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機の部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去し、得られた粗残留物を石油エーテル及び酢酸エチル（３：１）によるカラムクロマトグラフィーに通して、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－（エトキシカルボニル）－４－（４－（（４－（４－クロロフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．７９（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．２７（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４６－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９３－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－（４－クロロフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸の製造
Figure 2022533818000423
ステップＢで得られた生成物０．２ｇ（０．３ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌの水酸化リチウム水溶液（６ｍＬ）を加えて、室温で２ｈ撹拌した。蒸留して一部の溶媒を除去し、そして水（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ３まで酸性化した。混合物を酢酸エチルで３回洗浄した（３×１０ｍＬ）。濾過により白色の沈殿を分離して乾燥し、（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－（４－クロロフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（０．１８ｇ、９９％）を得た。
ステップＤ：（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－（４－クロロフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure 2022533818000424
ステップＣで得られた生成物１．０ｇ（１．６ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（０．９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（０．９ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌した。混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン及びメタノール（５０：１）で精製して、白色の固体生成物として（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－（４－クロロフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．７ｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．９４（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｔｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２８－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－（４－クロロフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000425
ステップＤで得られた生成物１２０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．３ｍＬ）を加えた。室温で混合物を１ｈ撹拌してから濃縮して、淡い黄色の油状物として（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－（４－クロロフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000426
ステップＥで得られた生成物１０３ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（２０２μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で塩化アクリロイル（１１μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続け、酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（３０：１）で精製して、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（７３ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．１４（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．６３－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．３４－６．２７（ｍ，３Ｈ），６．０８－６．０４（ｍ，１Ｈ），５．９８－５．９７（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６５（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．６０（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６７．３，１６５．８，１６２．５，１５２．５，１５０．１，１４８．２，１４８．１，１３８．６，１３６．６，１３５．７，１３３．５，１２９．８，１２９．４，１２８．８，１２８．７，１２７．８，１２７．４，１１９．９，１１８．０，１１２．１，１１０．９，４４．４，４３．０，２８．０，２５．８，１９．７．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１０：
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－（４－クロロフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000427
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－（４－クロロフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000428
実施例１０９のステップＥで得られた生成物２６３ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３０８ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、ブタ－２－イン酸（３７．６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２８９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（２６：１）で精製して、白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－（４－クロロフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１７８ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．００（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４３－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．８９－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．６０（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，１５０ＭＨｚ）δ：１６５．８，１６２．４，１５３．１，１４８．７，１４７．８，１４７．４，１３７．８，１３６．４，１３５．０，１３４．２，１３２．０，１２９．３，１２８．７，１２８．０，１２７．９，１２６．７，１２５．６，１１７．４，１１１．９，９１．９，７３．２，４３．８，４０．１，２７．９，２５．４，１９．３，３．４．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１１：
（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－（４－シアノフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000429
ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（４－（（４－（４－シアノフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－５－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸エステルの製造
Figure 2022533818000430
実施例４６のステップＣで得られた生成物２．０ｇ（４．５ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）及び４－（２－アミノピリジン－４－イル）ベンゾニトリル（１．３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニタリングした）、混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル及び酢酸エチル（２：１）で精製して、白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（４－（（４－（４－シアノフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－５－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸エステル（１．５ｇ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７．２８（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７９－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９３－１．７４，（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．５０（ｓ，１Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（１－アミノ－４－（４－（（４－（４－シアノフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－５－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸エステルの製造
Figure 2022533818000431
－１０℃で、ステップＡで得られた生成物２．７ｇ（４．４ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液にヘキサメチルジシラザンリチウム（５．２ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を徐々に加えた。混合物を２０ｍｉｎ撹拌した後、０℃でＯ－（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシアミン（１．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えて、得られた懸濁液を室温で２ｈ撹拌した（反応混合物の粘稠度が高くなりすぎる場合、別途Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加えた）。混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機の部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーにより得られた粗残留物を石油エーテル及び酢酸エチル（３：１）で精製して、白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（１－アミノ－４－（４－（（４－（４－シアノフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－５－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸エステル（１．３ｇ、４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：８．８０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８９－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８３－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７９－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２８（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｔｄ，Ｊ１＝３．０Ｈｚ，Ｊ２＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６６－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－（４－シアノフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸の製造
Figure 2022533818000432
ステップＢで得られた生成物１．４７ｇ（２．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌの水酸化リチウム水溶液（１２ｍＬ）を加えて、室温で２ｈ撹拌した。蒸留して一部の溶媒を除去し、そして水（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ３まで酸性化した。混合物を酢酸エチルで３回洗浄した（３×１００ｍＬ）。濾過により白色の沈殿を分離して乾燥し、（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－（４－シアノフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（１．３ｇ、９０％）を得た。
ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－（４－シアノフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸エステルの製造
Figure 2022533818000433
ステップＣで得られた生成物０．３ｇ（０．４ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（０．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌した。混合物を食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで３回洗浄した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン及びメタノール（３０：１）で精製して、白色の固体生成物としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－カルバモイル－４－（４－（（４－（４－シアノフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸エステル（０．１３ｇ、５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．９５（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８３－７．７６（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．１３－６．０２（ｍ，３Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｔｄ，Ｊ１＝２．８Ｈｚ，Ｊ２＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９３－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６９－１，６５（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－（４－シアノフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000434
ステップＤで得られた生成物１３４ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．３ｍＬ）を加えた。室温で混合物を１ｈ撹拌してから濃縮して、淡い黄色の油状物として（Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－（４－シアノフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－（４－シアノフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000435
ステップＥで得られた生成物１１１．３ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（２２７．５μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、０℃で塩化アクリロイル（１２．５μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温まで昇温して、１ｈ撹拌し続け、酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（３０：１）で精製して、白色の固体として（Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－（４－シアノフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（８１ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．２５（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ１＝１０．８Ｈｚ，Ｊ２＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３３－６．２７（ｍ，４Ｈ），６．００－５．９６（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．６０（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６７．３，１６６．０，１６２．６，１５２．８，１４９．０，１４８．６，１４８．３，１４２．７，１４１．４，１３８．６，１３３．３，１３２．９，１２９．８，１２８．８，１２８．１，１２７．８，１２７．４，１２０．１，１１８．６，１１８．０，１１３．０，１１２．４，４４．４，４３．０，２８．０，２５．８，１９．７．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１２：
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－（４－シアノフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022533818000436
（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－（４－シアノフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの製造
Figure 2022533818000437
実施例１１１のステップＥで得られた生成物２５８ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３０８ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。５ｍｉｎ後、ブタ－２－イン酸（３７．６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２８９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応混合物を２ｈ撹拌し続けた。酢酸エチル及び水を加えた。層分離して水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液で３回洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物をジクロロメタン及びメタノール（３０：１）で精製して、白色の固体として（Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－（４－シアノフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（１７５ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ：９．００（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４４－２．３８（ｓ，１Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．８９－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．７２（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ：１６５．８，１６２．４，１５５．１，１５２．７，１４９．１，１４８．７，１４８．０，１４２．８，１４１．３，１３８．７，１３３．４，１３３．０，１２９．９，１２８．１，１２７．４，１２０．１，１１８．６，１１８．１，１１３．１，１１２．４，９１．１，７３．０，４４．５，４３．８，２７．８，２５．７，１９．９，４．３．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１３ ＢＴＫ阻害実験和選択的実験
第三者（リアクション・バイオロジー・コーポレイション、ＰＡ、ＵＳＡ）又はこの実験室でキナーゼ実験を行った。
ａ）リアクション・バイオロジー・コーポレイションで使用される試薬及び操作手順
基本的な反応緩衝液：２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０２％ ポリオキシエチレンラウリルエーテルＢｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭ ＤＴＴ、１％ ＤＭＳＯ。
それぞれ必要な補因子をキナーゼ反応に加えた。
化合物の処理：試験化合物を１００％のＤＭＳＯに溶解して特定の濃度になるように調製した。Ｉｎｔｅｇｒａ製Ｖｉａｆｌｏ ＡｓｓｉｓｔによりＤＭＳＯで希釈した。
反応手順：
上記の新たに調製した緩衝液で基質を配置して、この基質溶液に所望の補因子を加えた。キナーゼを基質溶液に加えて混合物を穏やかに混合した。音響技術（Ｅｃｈｏ５５０、ナノレベル）により試験化合物の１００％のＤＭＳＯ溶液をキナーゼ反応混合物に加えて、室温で新たな混合物を２０ｍｉｎインキュベートした。その後、反応混合物に３３Ｐ－ＡＴＰ（比活性１０μＣｉ／μｌ）を加えて反応を開始し、そして室温で混合物を２時間インキュベートした。フィルター結合法により放射能を検出、キナーゼ活性のデータを、溶媒（ジメチルスルホキシド）に対する試験化合物中の残りのキナーゼ活性のパーセンテージとして表した。Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）によりＩＣ５０値及び適合曲線を得た。結果を表Ｉに示した。
ｂ）この実験室でのＢＴＫ、ＢＭＸ、ＥＧＦＲ及びＩＴＫ阻害実験の操作：
化合物のキナーゼ阻害活性を酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）を用いて評価した。ＢＴＫ、ＢＭＸ、ＥＧＦＲ、ＩＴＫなどのキナーゼは、Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｋｏｂｅ、Ｊａｐａｎ）から購入された。合計１０ｎｇ／ｍＬの抗ホスホチロシン抗体（ＰＹ７１３）（ａｂｃａｍ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐａｒｋ、ＵＫ）で９６ウェルＥＬＩＳＡプレートを予めコートした。それぞれＢＴＫ（１０１．２５ｎｇ／ｍＬ）、ＢＭＸ（９０ｎｇ／ｍＬ）、ＥＧＦＲ（９０ｎｇ／ｍＬ）又はＩＴＫ（１２０ｎｇ／ｍＬ）及び試験化合物を２０μｍｏｌ／Ｌ（ＩＴＫ実験における基質の終濃度が３０μｍｏｌ／Ｌである）基質（ＮＨ２－ＥＴＶＹＳＥＶＲＫ－ビオチン）を含有する１×反応緩衝液（５０ｍｍｏｌ／ＬのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、２０ｍｍｏｌ／ＬのＭｇＣｌ２、０．１ｍｍｏｌ／ＬのＭｎＣｌ２、１ｍｍｏｌ／ＬのＤＴＴ）に２５℃で１時間インキュベートした。その後、合計３μｍｏｌ／ＬのＡＴＰを加えて、２ｈ反応を続けた。反応産物を抗体含有９６ウェルＥＬＩＳＡプレートに移し、２５℃で３０分間インキュベートした。インキュベートした後、ＰＢＳで各ウェルを洗浄してから、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）で標識されたストレプトアビジンでインキュベートした。３，３’，５，５’－テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）で各ウェルを可視化し、２ｍｏｌ／ＬのＨ２ＳＯ４を加えて発色反応を停止させ、マルチモードプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＵＳＡ）により４５０ｎｍで吸光度を読み取った。結果を表Ｉ－ＩＶに示した。
Figure 2022533818000438
Figure 2022533818000439
Figure 2022533818000440
Figure 2022533818000441
Figure 2022533818000442
実施例１１４ インビトロ抗腫瘍活性実験
方法：Ｈｅｆｅｉ ＰｒｅｃｅＤｏ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．で使用される試薬及び操作手順
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ、ＵＳＡ）方法により抗細胞増殖活性を評価した。ＤＭＳＯで１０００×化合物溶液を調製し、４９μＬの成長培地に１μＬ１０００×化合物を加えて２０×化合物を調製した。成長培地中の細胞懸濁液を所望の密度まで希釈してから、９５μＬの細胞懸濁液を９６ウェルプレートに配置した。プレートの図に従って５μＬ２０×化合物を９６ウェルプレートに加えた。各ウェル中の最終的なＤＭＳＯ濃度が０．１％であった。その後、細胞を３７℃、５％ＣＯ２で７２時間インキュベートした。測定前に、測定プレートを室温まで戻した。各ウェルに２０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｒ）試薬を加えた。軌道シェーカーで２分間混合して細胞溶解を誘導した。室温で１０分間インキュベートして発光信号を安定させた。ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）により発光を記録した。以下の式により溶媒（ＤＭＳＯ）で処理した対照ウェルに対する細胞の活力（ＣＶ％）を計算した。細胞の活力（％）＝（ＲＬＵ化合物－ＲＬＵブランク）／（ＲＬＵ対照－ＲＬＵブランク）＊１００％。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６．０ソフトウェアによりＩＣ５０値を計算し、４パラメータ式に適合して濃度－応答曲線を生成した。すべての測定は、３つの並行サンプルを使用し、３回繰り返した。
Figure 2022533818000443
実施例１１５ ラットの薬物動態学実験
方法：Ｈｅｆｅｉ ＰｒｅｃｅＤｏ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．で使用される試薬及び操作手順
６～８週齢の雄のＳＤラットは、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ ＲｉｖｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入された。ラットを３匹ずつの２群にランダムに分けた。ｉｖ群で、単回投与される化合物８４又は８５は、尾静脈に注入された。ｐｏ投与群で、化合物８４又は８５は、経口投与された。投与から２ｍｉｎ（ｉｖだけ）、５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１２ｈ及び２４ｈ（ｐｏだけ）後に眼窩静脈層から約０．２５ｍＬの血液サンプルを収集した。血液サンプルから４℃、４０００ｒ／ｍｉｎの条件下で１０ｍｉｎ遠心して血漿を分離し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法で検出するまで－２０℃の冷凍庫に保存した。
表ＶＩに示すように、８４は、優れたＰＫ特性を示した。５ｍｇ／ｋｇで静脈内注射された場合、８４の半減期（ｔ１／２）及び平均クリアランスは、それぞれ１．３２ｈ及び１３．４ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇであった。同時に、同じ用量で経口投与された場合、化合物は、かなり高い暴露量Ｃｍａｘ（５０１ｎｇ／ｍＬ）、ＡＵＣ（１９９６ｈ・ｎｇ／ｍＬ）及び満足いくバイオアベイラビリティ（３２．４％）を示した。
Figure 2022533818000444
ラットを使用して化合物８５のＰＫ特性を評価し、静脈内注射（１ｍｇ／ｋｇ）と経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ）に分けた。経口投与後、満足いく半減期ｔ１／２（２．７４ｈ），ＡＵＣ（３２４７ｈ・ｎｇ／ｍＬ）及びバイオアベイラビリティ（９０．６％）を示した。
Figure 2022533818000445

Claims (17)

  1. 式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容される塩、活性代謝物、互変異性体、立体異性体又はプロドラッグ。
    Figure 2022533818000446
    （ここで、
    Ｒ１は、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基及びＲ５Ｃ（Ｏ）－から選ばれ、ここで、Ｒ５は、独立に、Ｃ１－６アルキル基及びＣ１－６アルコキシ基から選ばれ；
    Ａｒは、ヘテロアリール基及び下記の基で置換されているヘテロアリール基から選ばれ、前記基は、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ６又はＣ１０アリール基であり、前記Ｃ６又はＣ１０アリール基は、任意に、ハロゲン；シアノ基；又はハロゲン、ヒドロキシ基又はＣ１－６アルコキシ基で置換されているＣ１－６アルキル基で置換されており；
    ｎは、０及び１から選ばれ；
    Ｘは、複素環上の窒素にＹが結合されている４～８員の窒素含有複素環基、又はスピロ複素環上の窒素にＹが結合されている窒素含有スピロ複素環基であり；
    Ｙは、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｐ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｐ及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｐから選ばれ；ここで、
    Ｐは、
    Figure 2022533818000447
    から選ばれ；ここで、
    Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲンで置換されているＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基及び－（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７から選ばれ；
    Ｒ２は、水素；ハロゲン；シアノ基；Ｃ１－６アルキル基；Ｆ、ヒドロキシ基及びＣ１－６アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されているＣ１－６アルキル基；Ｃ３－６シクロアルキル基；Ｆで置換されているＣ３－６シクロアルキル基から選ばれ；
    Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素；ハロゲン；シアノ基；Ｃ６又はＣ１０アリール基；ヘテロアリール基；Ｃ１－６アルキル基；Ｃ１－６アルコキシ基、ＮＲ６Ｒ７、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ６又はＣ１０アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる置換基で置換されているＣ１－６アルキル基；Ｃ３－６シクロアルキル基；ハロゲンで置換されているＣ３－６シクロアルキル基；Ｃ２－６アルケニル基；Ｃ１－６アルコキシ基、ＮＲ６Ｒ７、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ６又はＣ１０アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる置換基で置換されているＣ２－６アルケニル基から選ばれ；ここで、
    Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル基から選ばれ、又は、置換されている窒素とともに４～６員複素環基を形成し；
    ｍは、１～３の整数である。）
  2. Ｒ１は、Ｈ又はＣ１－６アルキル基である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１は、Ｈ又はメチル基である、請求項２に記載の化合物。
  4. Ａｒは、
    Figure 2022533818000448
    から選ばれる、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
    （ここで、
    Ｒ８は、同一であっても異なっていてもよく、独立に、Ｈ；Ｃ１－６アルキル基；ハロゲンで置換されているＣ１－６アルキル基；Ｃ１－６アルコキシ基；ハロゲン；Ｃ６又はＣ１０アリール基；ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、シアノ基又はトリフルオロメチル基から選ばれる置換基で置換されているＣ６又はＣ１０アリール基；ヘテロアリール基；及びシアノ基から選ばれ；
    Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ及びＲ８ｄは、独立に、Ｈ；Ｃ１－６アルキル基；ハロゲンで置換されているＣ１－６アルキル基；Ｃ１－６アルコキシ基；ハロゲン；Ｃ６又はＣ１０アリール基；ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、シアノ基又はトリフルオロメチル基から選ばれる置換基で置換されているＣ６又はＣ１０アリール基；ヘテロアリール基；及びシアノ基から選ばれる。）
  5. Ａｒは、
    Figure 2022533818000449
    から選ばれる、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
    （ここで、
    Ｒ８ａは、水素であり；
    Ｒ８ｂは、水素、Ｃ１－６アルキル基又はハロゲンであり；
    Ｒ８ｃは、Ｈ；Ｃ１－６アルキル基；ハロゲンで置換されているＣ１－６アルキル基；ハロゲン；Ｃ１－６アルコキシ基；Ｃ６又はＣ１０アリール基；ハロゲン又はシアノ基で置換されているＣ６又はＣ１０アリール基；及びシアノ基から選ばれ；
    Ｒ８ｄは、水素である。）
  6. Ａｒは、
    Figure 2022533818000450
    から選ばれる、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
    （ここで、Ｒ８は、Ｈである。）
  7. Ａｒは、
    Figure 2022533818000451
    から選ばれる、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
    （ここで、
    Ｒ８ａは、Ｈであり；
    Ｒ８ｂは、独立に、Ｈ、Ｃｌ又はＣＨ３から選ばれ；
    Ｒ８ｃは、Ｈ；ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ３；ＯＣＨ３；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；シアノ基；ＣＦ３；イソプロピル基；フェニル基；ハロゲン又はシアノ基で置換されているフェニル基から選ばれ；且つ、
    Ｒ８ｄは、Ｈである。）
  8. Ｘは、
    Figure 2022533818000452
    から選ばれる、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
    （ここで、Ｒ９は、置換基であり、環上の１つ又は１つ以上の位置で置換されており、且つ、Ｈ、Ｆ、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲンで置換されているＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基及びＮＲ６Ｒ７から選ばれ；又は、
    Ｒ９は、環において二重結合を形成したり、Ｒ９置換の環と縮合した４～６員環を形成したりすることができ；
    Ｒ６及びＲ７は、請求項１で定義されている通りである。）
  9. Ｐにおいて、
    Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基及びＦで置換されているＣ１－６アルキル基から選ばれ；
    Ｒ３は、水素又はＣ１－６アルキル基から選ばれ；且つ、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ６又はＣ１０アリール基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－６アルキル基及びＦで置換されているＣ１－６アルキル基から選ばれ；又は、
    Ｒｘは、Ｈ、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－６アルキル基及びＦで置換されているＣ１－６アルキル基から選ばれる、
    前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｐにおいて、
    Ｒ２は、独立に、Ｈ、Ｆ、シアノ基、ＣＨ３及びＣＦ３から選ばれ；
    Ｒ３は、Ｈ又はメチル基から選ばれ；且つ、
    Ｒ４は、Ｈ、フェニル基、シクロプロピル基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基から選ばれ；又は、
    Ｒｘは、Ｈ、メチル基及びシクロプロピル基から選ばれる、
    前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｘは、
    Figure 2022533818000453
    から選ばれる、請求項９又は１０に記載の化合物。
  12. Ｘは、
    Figure 2022533818000454
    から選ばれ（ここで、Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｐから選ばれ、且つ、Ｐは、
    Figure 2022533818000455
    から選ばれ、ここで、Ｒ２は、独立に、水素、フッ素、シアノ基及びトリフルオロメチル基から選ばれ；Ｒ３は、水素から選ばれ；Ｒ４は、水素、シクロプロピル基、メチル基及びトリフルオロメチル基から選ばれ；又は、Ｒｘは、水素、メチル基及びシクロプロピル基から選ばれる。）；
    ｎは、０である、
    前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  13. 式Ｉにおいて、
    Ａｒは、
    Figure 2022533818000456
    で示され（ここで、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ及びＲ８ｄは、いずれも水素であり；Ｒ８ｃは、独立に、Ｃｌ、Ｉ、ＣＦ３又はＦで置換されているフェニル基から選ばれる。）；
    Ｘは、
    Figure 2022533818000457
    で示され（ここで、Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｐであり、ここで、Ｐは、
    Figure 2022533818000458
    であり、ここで、Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ４は、水素及びトリフルオロメチル基から選ばれ；Ｒｘは、水素及びメチル基から選ばれる。）；
    ｎは、０であり；且つ、
    Ｒ１は、水素である、
    前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  14. 下記の化合物である、化合物又はその薬学的に許容される塩、活性代謝物、互変異性体、立体異性体又はプロドラッグ。
    （Ｓ）－２－（１－アクリロイルピロリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－メタクリロイルピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノアセチル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノ－３－シクロプロピルアクリロイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（ペンタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－プロピオロイルピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－シアノピロリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－２－（１－アクリロイルピロリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－メタクリロイルピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチル－ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノアセチル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチル－ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノ－３－シクロプロピルアクリロイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノ－４－メチルペンタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（ペンタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－プロピオロイルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－２－（１－アクリロイルピロリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－メタクリロイルピロリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノアセチル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノ－３－シクロプロピルアクリロイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノ－４，４－ジメチルペンタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（ペンタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－プロピオロイルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－２－（１－アクリロイルピロリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－メタクリロイルピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノアセチル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（ペンタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－プロピオロイルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－２－（１－アクリロイルピロリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－メタクリロイルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－シアノピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－２－（１－アクリロイルピロリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－フルオロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－フルオロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－２－（１－アクリロイルピロリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－２－イル）－４－（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－２－（１－アクリロイルピロリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－イソプロピルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－２－（１－アクリロイルピロリジン－２－イル）－１－（メチルアミノ）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－メタクリロイルピペリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（ペンタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノアセチル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノ－３－シクロプロピルアクリロイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－メタクリロイルピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－シンナモイルピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノアセチル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－メタクリロイルピペリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（５－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－フェニルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－フェニルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メトキシ－ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（２－フルオロアクリロイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－メトキシ－ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－イソプロピルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－クロロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－メタクリロイルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（３－メチルブタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノアセチル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノ－３－シクロプロピルアクリロイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－２－（１－（２－シアノ－４－メチルペンタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ，Ｅ）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－（ペンタ－２－エノイル）ピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１－（メチルアミノ）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｒ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－３－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    ２－（１－アクリロイルアゼパン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    ２－（２－アクリロイル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－プロピオロイルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－プロピオロイルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－クロロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－クロロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－プロピオロイルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－シアノピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－４－（４－（（４－エチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－２－（１－プロピオロイルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
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    １－アミノ－２－（（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４－（４－（ピリジン－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（チアゾール－２－イルカルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－フルオロピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（５－フルオロ－４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（５－フルオロ－４－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－２－（１－アクリロイルピペリジン－２－イル）－１－アミノ－４－（４－（（４－（４－クロロフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－（４－クロロフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
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    （Ｓ）－１－アミノ－２－（１－（ブタ－２－イノイル）ピペリジン－２－イル）－４－（４－（（４－（４－シアノフェニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
  15. 前記請求項のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、活性代謝物、互変異性体、立体異性体又はプロドラッグ及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  16. ＢＴＫの活性を阻害するための薬剤の製造における、請求項１から請求項１４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、活性代謝物、互変異性体、立体異性体又はプロドラッグの使用。
  17. 自己免疫疾患、炎症性疾患、癌、アレルギーから選ばれる疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項１から請求項１４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、活性代謝物、互変異性体、立体異性体又はプロドラッグの使用。
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