DE60113412T2 - Inhibitoren von serin proteasen - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft Verbindungen, die Inhibitoren von Serinproteasen sind, und pharmazeutische Zusammensetzungen davon und ihre Verwendung bei der Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
  • Die Serinproteasen sind eine Gruppe aus proteolytischen Enzymen, die einen gemeinsamen katalytischen Mechanismus aufweisen, der durch einen besonders reaktiven Ser Rest gekennzeichnet ist. Beispiele für Serinproteasen umfassen Trypsin, Tryptase, Chymotripsin, Elastase, Thrombin, Plasmin, Kallikrein, Komplement C1, acrosomale Protease, lysosomale Protease, Cocoonase, α-lytische Protease, Protease A, Protease B, Serincarboxypeptidase II, Subtilisin, Urokinase, Faktor VIIa, Faktor IXa und Faktor Xa. Die Serinproteasen wurden ausgiebig über einen Zeitraum von mehreren Jahrzehnten untersucht, und der therapeutische Wert von Inhibitoren der Serinproteasen wird gut verstanden.
  • Serinproteaseinhibitoren spielen eine zentrale Rolle bei der Regulation einer großen Vielzahl an physiologischen Prozessen, einschließlich Gerinnung, Fibrinolyse, Fortpflanzung, Entwicklung, Malignität, neuromuskulärem Muster und Entzündung. Es ist gut bekannt, dass diese Verbindungen eine Vielzahl an zirkulierenden Proteasen wie auch Proteasen hemmen, die in Gewebe aktiviert oder freigesetzt werden. Es wird auch klar, dass die Serinproteaseinhibitoren kritische zelluläre Prozesse hemmen, wie Adhäsion, Migration, freie Radikalbildung und Apoptose. Zusätzlich deuten Tierexperimente darauf hin, dass intravenös verabreichte Serinproteaseinhibitoren, Varianten oder Zellen, die Serinproteaseinhibitoren exprimieren, einen Schutzeffekt gegen Gewebeschädigung bereitstellen.
  • Für die Serinproteaseinhibitoren wurden auch potenziell nützliche Verwendungen vorgeschlagen bei der Behandlung von Erkrankungen bei einer großen Vielzahl von klinischen Bereichen, wie Onkologie, Neurologie, Hämatologie, pulmonale Medizin, Immunologie, Entzündungs- oder Inflammations- und Infektionskrankheiten.
  • Insbesondere können Serinproteaseinhibitoren bei der Behandlung von thrombotischen Erkrankungen, Asthma, Emphysem, Zirrhose, Arthritis, Carzinom, Melanom, Restenose, Atheromen, Trauma, Schock und Repertusionsverletzung brauchbar sein.
  • Daher hat beispielsweise ein Inhibitor des Faktors Xa einen Wert als therapeutisches Mittel als Antikoagulans, beispielsweise bei der Behandlung und Prävention von thrombotischen Störungen. Die Verwendung eines Faktor Xa Inhibitors als Antikoagulans ist in Anbetracht der Selektivität der Wirkung bevorzugt. Viele klinisch zugelassene Antikoagulationsmittel sind mit schädlichen Wirkungen aufgrund der unspezifischen Art ihrer Wirkungen in der Koagulationskaskade assoziiert.
  • Ebenfalls existieren gut bekannte Beziehungen einer α1 Proteaseinhibitordefizienz mit Emphysem und Zirrhose und eine C1 Esteraseinhibitordefizienz mit Angioödemen.
  • Es wurde nun festgestellt, dass bestimmte aromatische Verbindungen insbesondere als Inhibitoren von Serinproteasen brauchbar sind, speziell von Proteasen mit negativ geladenen P1 Spezifitätstaschen und vor allem der Serinprotease-Faktor Xa. Die Faktor Xa Inhibitoren der Erfindung sind potenziell zur Prophylaxe oder Behandlung von thrombotischen Störungen brauchbar, wie unter anderem venöse Thrombose, pulmonale Embolie, arterielle Thrombose, Myokardischämie, Myokardinfarkt und cerebrale Thrombose. Sie haben einen potenziellen Nutzen bei der Behandlung des akuten Gefäßverschlusses, der mit einer thrombolytischen Therapie assoziiert ist, und der Restenose, beispielsweise nach einer transluminalen koronaren Angioplastie oder einer Bypasstransplantation der koronaren oder peripheren Arterien und bei der Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit des vaskulären Zugangs bei Langzeithämodialysepatienten.
  • Die Faktor Xa Inhibitoren der Erfindung können vorteilhafterweise ein Teil einer Kombinationstherapie mit einem Antikoagulationsmittel mit einem unterschiedlichen Wirkmechanismus oder mit einem thrombolytischen Mittel sein.
  • Es wurde in WO 99/11658 und WO 99/11657 berichtet, dass bestimmte Benzamidin- und Aminoisochinolinderivate, die eine sperrige lipophile Seitenkette tragen, ausgezeichnete Inhibitoren der Serinproteasen sind. Leider wurde seitdem festgestellt, dass die Benzamidinverbindungen der WO 99/11658 im Allgemeinen eine schlechte orale Bioverfügbarkeit aufweisen.
  • Überraschenderweise wurde nun festgestellt, das bestimmte andere aromatische Verbindungen auch eine hemmende Wirkung gegen Serinproteasen, insbesondere den Faktor Xa, zeigen, obwohl ihnen die Amidino- oder 1-Aminoisochinolinfunktionalität fehlt, von der vorher angenommen wurde, dass sie für die Aktivität eines Faktor Xa Inhibitors entscheidend ist. Viele dieser Verbindungen haben auch andere Strukturmerkmale, die sie weiter von den Verbindungen der WO 99/11658 und der WO 99/11657 unterscheiden.
  • Wenn die Verbindungen getestet wurden, haben sie im Allgemeinen eine bessere orale Bioverfügbarkeit im Vergleich zu den in der WO 99/11658 beschriebenen Benzamidinen gezeigt. Es wurde auch festgestellt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen im Prothrombinzeittest (PT) ausgezeichnet abschneiden, wenn sie mit Aminoisochinolinen mit einer ähnlichen Faktor Xa Aktivität und Struktur verglichen werden. Der PT Test ist ein Koagulationstest und es ist allgemein anerkannt, dass direkt wirkende Faktor Xa Inhibitoren, die im PT Test gut abschneiden, mit höherer Wahrscheinlichkeit gute Antithrombotika sind.
  • In der WO 99/09053 sind bestimmte 2-Aminobenzamidinverbindungen als potenzielle Motilinrezeptorantagonisten beschrieben und in der US 3 268 513 A werden ähnliche 2-Aminobenzamidinverbindungen als potenzielle antibakterielle Mittel vorgeschlagen. Jedoch wurden die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung vorher nicht als potenzielle Serinproteaseinhibitoren vorgeschlagen.
  • Die WO 99/25686 beschreibt bestimmte cyclische Aminderivate, die die Wirkung von Chemokinen inhibieren. Eine der Verbindungen, die als die Verbindung Nr. 2099 identifiziert ist, ist 4-[(3-Ethoxybenzoyl-D,L-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-[4-chlorbenzyl]piperidin.
  • Daher liefert die Erfindung unter einem Gesichtspunkt betrachtet einen Serinproteaseinhibitor der Formel (I)
    Figure 00020001
    worin
    R2 steht für:
    • (i) Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist in der 3- und/oder 4-Position durch Halogen, Nitro, Thiol, Halogenalkoxy, Hydrazido, Alkylhydrazido, Amino, Cyano, Halogenalkyl, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Acylamino, Tri- oder Difluormethoxy, Carboxy, Acyloxy, MeSO2- oder R1, und das gegebenenfalls substituiert ist an der 6-Position durch Amino, Hydroxy, Halogen, Alkyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Cyano, Amido, Aminoalkyl, Alkoxy oder Alkylthio;
    • (ii) Naphth-2-yl, das gegebenenfalls substituiert ist an der 6- oder 7-Position durch Halogen, Halogenalkoxy, Halogenalkyl, Cyano, Nitro, Amino, Hydrazido, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl oder R1j und gegebenenfalls substituiert ist an der 3-Position durch Amino, Hydroxy, Halogen, Alkyl, Carboxy, Cyano, Amido, Aminoalkyl, Alkoxy oder Alkylthio;
    • (iii) Isochinolin-7-yl, Indol-5-yl, Indol-6-yl, Indazol-5-yl, Indazol-6-yl, Benzothiazol-6-yl oder Benzisoxazol-5-yl, gegebenenfalls substituiert an der 3-Position durch Halogen, Halogenalkoxy, Halogenalkyl, Cyano, Nitro, Amino, Hydrazido, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl oder R1j;
    • (iv) Benzimidazol-5-yl oder Benzothiazol-6-yl, gegebenenfalls substituiert an der 2-Position durch Amino;
    • (v) Thien-2-yl oder Thien-3-yl, gegebenenfalls substituiert an der 4- oder 5-Position durch Halogen, Halogenalkoxy, Halogenalkyl, Cyano, Nitro, Amino, Hydrazido, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl oder R1;
    • (vi) 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Dihydroindol-6-yl, 3,3-Dichlor-2-oxoindol-6-yl oder 1-Methyl-3-aminoindazol-5-yl;
    • (vii) Benzothiazol-2-yl, Imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl oder Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl;
    • (viii) Pyrazol-2-yl, das gegebenenfalls substituiert ist an der 5-Position durch Halogen, Halogenalkoxy, Halogenalkyl, Cyano, Nitro, Amino, Hydrazido, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl oder R1;
    • (ix) Pyrid-2-yl, das gegebenenfalls substituiert ist an der 5-Position durch Halogen, Halogenalkoxy, Halogenalkyl, Cyano, Nitro, Amino, Hydrazido, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl oder R1;
    • (x) Pyrid-3-yl, das gegebenenfalls substituiert ist an der 6-Position durch Halogen, Halogenalkoxy, Halogenalkyl, Cyano, Nitro, Amino, Hydrazido, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl oder R1;
    • (xi) Benzofur-2-yl, das gegebenenfalls substituiert ist an der 3-Position durch Amino, Hydroxy, Halogen, Alkyl, Carboxy, Cyano, Amido, Aminoalkyl, Alkoxy oder Alkylthio und an der 5- oder 6-Position durch Halogen, Halogenalkoxy, Halogenalkyl, Cyano, Nitro, Amino, Hydrazido, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl oder R1j;
    • (xii) Indol-2-yl, das gegebenenfalls substituiert ist an dem Indolstickstoffatom durch Alkyl und gegebenenfalls substituiert ist an der 5- oder 6-Position durch Halogen, Halogenalkoxy, Halogenalkyl, Cyano, Nitro, Amino, Hydrazido, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl oder R1j;
    • (xiii) Indol-6-yl, das substituiert ist an der 5-Position durch Amino, Hydroxy, Halogen, Alkyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Cyano, Amido, Aminoalkyl, Alkoxy oder Alkylthio und gegebenenfalls substituiert ist an der 3-Position durch Halogen, Halogenalkoxy, Halogenalkyl, Cyano, Nitro, Amino, Hydrazido, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl oder R1j; oder
    • (xiv) Benzo[b]thiophen-2-yl, das gegebenenfalls substituiert ist an der 3-Position durch Amino, Hydroxy, Halogen, Alkyl, Carboxy, Cyano, Amido, Aminoalkyl, Alkoxy oder Alkylthio und an der 5- oder 6-Position durch Halogen, Halogenalkoxy, Halogenalkyl, Cyano, Nitro, Amino, Hydrazido, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl oder R1j;
    mit der Maßgabe, dass R2 nicht Aminoisochinolyl sein kann;
    R1 steht für Wasserstoff; Hydroxy; Alkoxy; Alkyl; Alkylaminoalkyl; Alkanoyl; Hydroxyalkyl; Alkoxyalkyl; Alkoxycarbonyl; Alkylaminocarbonyl; Alkylamino; Carboxyl; Carboxymethyl; Amido (CONH2) oder Amidomethyl;
    R1j steht für Wasserstoff; Hydroxy; Alkoxy; Alkyl; Alkanoyl; Hydroxyalkyl; Alkoxyalkyl; Alkoxycarbonyl; Alkylamino; Carboxyl; Carboxymethyl; Amido (CONH2) oder Amidomethyl;
    X-X steht für CONH;
    Y steht für CH;
    Cy steht für eine gegebenenfalls durch R3a substituierte Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Naphthyl-, Piperidinyl-, Furanyl-, Pyrrolyl-, Isoxazolyl-, Isothiazolyl-, Pyrazolyl-, Oxazolyl-, Imidazolyl-, 1,2,4-Thiadiazolyl-, 1,3,4-Thiadiazolyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Benzofuryl-, Benzothienyl- oder Cycloalkylgruppe, oder eine Phenylgruppe, die substituiert ist durch R3iXi, worin Xi steht für eine Bindung, O, NH oder CH2, und R3i steht für Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl, gegebenenfalls substituiert durch R3a;
    jedes R3a ausgewählt ist aus Wasserstoff; Hydroxyl; Alkoxy; Aralkyloxy; Carboxyalkoxy; Alkyl; Alkylaminoalkyl; Hydroxymethyl; Carboxy; Alkoxyalkyl; Alkoxycarbonyl; Alkylaminocarbonyl; Aminomethyl; CONH2; CH2CONH2; (C1-C6)Alkanoylamino; Alkoxycarbonylamino; Amino; Halogen; Cyano; Nitro; Thiol; Alkylthio; Alkylsulfonyl; Alkylsulfenyl; Alkylsulfonamido; Alkylaminosulfonyl; Aminosulfonyl; Nalogenalkoxy; Halogenalkyl; eine Gruppe der Formel -C(X3)N(R11)R12 (worin X3 steht für O oder S, und R11 und R12 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl- oder Morpholinogruppe bilden); und -OCH2O-, das gebunden ist an zwei benachbarte Ringatome in Cy;
    L steht für CONH, CN2NHCO, CONHCH2, CONHCH2CH2 oder CON(Me)CH2; und
    Lp(D)n steht für die Formel
    Figure 00040001
    worin
    q für 1 oder 2 steht;
    Rs für -CHReRf oder -CH2CHReRf steht;
    CHReRf für (C3-C6)-Cycloalkyl steht, das einen Hydroxymethylsubstituenten an der 3- oder 4-Position trägt;
    r für 1 oder 2 steht;
    Xa für CH steht, und Xb für N steht;
    s, t und u jeweils für 0 oder 1 stehen;
    La für eine Bindung oder C=O steht;
    Lb ausgewählt ist aus einer Einfachbindung, C=O, O und NR1e, worin R1e für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht;
    G für (C1-C6)-Alkandiyl steht; und
    R10 steht für (C1-C6)-Alkyl; (C3-C6)-Cycloalkyl [das unsubstituiert oder substituiert ist durch (C1-C6)-Alkyl]; Indanyl; Pyridyl; Tetrahydropyranyl; Tetrahydrothiopyranyl; Phenyl {das unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder zwei R3-Gruppen [wobei R3 steht für Wasserstoff, Hydroxyl, Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkylamino(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)-Hydroxyalkyl; Carboxy, Carboxy(C1-C5)alkyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino, Acyloxymethoxycarbonyl, Aminomethyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonyl(C1-C5)alkyl, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Formylamino, Acetylamino, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Thiol, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkylsulfenyl, Triazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Hydrazido, Alkylimidazolyl, Thiazolyl, Alkylthiazolyl, Alkyloxazolyl, Oxazolyl, Alkylsulfonamido, Alkylaminosulfonyl, Aminosulfonyl, Halogenalkoxy oder Halogenalkyl]}, Pyrrolinyl; oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00050001
    in der v steht für 1, 2 oder 3; eines von Xc und Xd steht für N, und das andere steht für CH oder N (mit der Maßgabe, dass, wenn v für 1 steht, Xc und Xd nicht beide für N stehen); und R11 steht für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder, wenn Xd für CH steht, Hydroxy(C1-C6)alkyl; mit der Maßgabe, dass, wenn t für 0 steht, die Summe von s und u für 1 steht; und wenn Xc für N steht, steht Lb für eine Bindung oder C=O, und t steht für 1; und wenn (La)s-(G)t-(Lb)u für eine Alkylgruppe steht, und Xc für N steht, enthält die Alkylgruppe mindestens zwei Kettenkohlenstoffatome;
    oder R10 steht für Wasserstoff und s, t und u stehen jeweils für 0;
    oder die Verbindung der Formel (I), die für 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-trifluormethylthiophenyl)-glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidin, 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-dimethylaminophenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidin oder 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-ethoxycarbonylmethoxyphenyl)glycinyl]-aminomethyl}-1-isopropylpiperidin steht; aber die Verbindung 4-[(3-Ethoxybenzoyl-D,L-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-[4-chlorbenzyl]piperidin ausgeschlossen ist;
    oder ein physiologisch tolierbares Salz davon.
  • Die Verbindung der Formel (I), die für 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-trifluormethylthiophenyl)-glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidin steht, wurde speziell offenbart in einer früheren Anmeldung, deren Priorität in Anspruch genommen wird, aber außerhalb der allgemeinen Definition der anderen Verbindungen der Formel (I) liegt, da diese allgemeine Definition nicht ermöglicht, dass R3a für Trifluormethylthio steht.
  • Unter einem weiteren Gesichtspunkt betrifft die vorliegende Erfindung einen Serinprotease-Inhibitor der Formel (I):
    Figure 00050002
    worin
    R2, R1, R1j, X-X und Y wie oben definiert sind;
    Cy steht für eine gegebenenfalls durch R3a substituierte Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Naphthyl-, Piperidinyl- oder Cycloalkylgruppe;
    jedes R3a unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxyl, Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl, Methylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Hydroxymethyl, Carboxy, Methoxymethyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Aminomethyl, CONH2, CH2CONH2, Acetylamino, Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, tert.-Butoxycarbonylamino, Amino, Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Thiol, Methylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Methylsulfenyl, Methylsulfonylamido, Ethylsulfonylamido, Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, Aminosulfonyl, Trifluormethoxy und Trifluormethyl;
    L steht für CONH, CH2NHCO, CONHCH2; und
    Lp(D)n die folgende Formel aufweist:
    Figure 00060001
    in der
    r für 1 oder 2 steht;
    Xa für CH steht, und Xb für N steht;
    s, t und u jeweils für 0 oder 1 stehen;
    La für eine Bindung oder C=O steht;
    Lb ausgewählt ist aus einer Einfachbindung, C=O, O und NR1e, worin R1e für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht;
    G für (C1-C6)-Alkandiyl steht; und
    R10 steht für (C1-C6)-Alkyl; (C3-C6)-Cycloalkyl [das unsubstituiert oder substituiert ist durch (C1-C6)-Alkyl]; Indanyl; Pyridyl; Tetrahydropyranyl; Tetrahydrothiopyranyl; Phenyl {das unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder zwei R3-Gruppen [wobei R3 steht für Wasserstoff, Hydroxyl, Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkylamino(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)-Hydroxyalkyl, Carboxy, Carboxy(C1-C5)alkyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino, Acyloxymethoxycarbonyl, Aminomethyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonyl(C1-C5)alkyl, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Formylamino, Acetylamino, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Thiol, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkylsulfenyl, Triazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Hydrazido, Alkylimidazolyl, Thiazolyl, Alkylthiazolyl, Alkyloxazolyl, Oxazolyl, Alkylsulfonamido, Alkylaminosulfonyl, Aminosulfonyl, Halogenalkoxy oder Halogenalkyl]}, Pyrrolinyl; oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00060002
    in der v steht für 1, 2 oder 3; eines von Xc und Xd steht für N, und das andere steht für CH oder N, mit der Maßgabe, dass, wenn v für 1 steht, Xc und Xd nicht beide für N stehen; und R11 steht für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder, wenn Xd für CH steht, Hydroxy(C1-C6)alkyl; mit der Maßgabe, dass, wenn t für 0 steht, die Summe von s und u für 1 steht; wenn Xc für N steht, steht Lb für eine Bindung oder C=O, und t steht für 1; und wenn (La)s-(G)t-(Lb)u für eine Alkylgruppe steht, und Xc für N steht, enthält die Alkylgruppe mindestens zwei Kettenkohlenstoffatome; aber ausschließlich der Verbindung 4-[(3-Ethoxybenzoyl-D,L-phenylglycinyl)amino-methyl]-1-[4-chlorbenzyl]piperidin;
    oder ein physiologisch tolierbares Salz davon.
  • In den erfindungsgemäßen Verbindungen hat das alpha- oder α-Kohlenstoffatom vorzugsweise die Konformation, die aus der Konstruktion oder dem Aufbau aus einer D-α-Aminosäure NH2-CH(Cy)-COOH resultieren würde, worin NH2 den Teil von X-X darstellt. Es wird verstanden werden, dass die Verbindungen der Formel (I) in racemischer oder chiraler Form vorliegen können, und dass das bevorzugte D-Isomer verabreicht werden kann in einem racemischen Gemisch mit dem L-Isomer oder alleine.
  • In den erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, falls nichts anderes angegeben ist, Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen oder Alkylenreste vorzugsweise bis zu 6 Kohlenstoffatome, beispielsweise C1-C6 oder C1-C3, cyclische Gruppen haben vorzugsweise Ringgrößen von 3 bis 8 Atomen; und anellierte kondensierte oder verschmolzene, multicyclische Gruppen enthalten vorzugsweise 8 bis 16 Ringatome.
  • Es wird verstanden werden, dass die Maßgaben in der Definition von Lp Verbindungen ausschließen, die zwei Heteroatome direkt zusammengebunden aufweisen oder getrennt sind durch eine Alkylgruppe, die nur ein Kohlenstoffatom in der Kette aufweist.
  • r steht vorzugsweise für 2.
  • Die Verbindungs- oder Linkergruppe (X-X) von der R2 Gruppe an das α-Atom steht für -CONH-.
  • Das α-Atom (Y) steht für eine CH Gruppe.
  • Bevorzugte Verbindungen, die diese Gruppe umfassen, sind solche, bei denen Lp(D)n die folgende Formel aufweist:
    Figure 00070001
    worin
    q für 1 oder 2 steht;
    Rs steht für Wasserstoff, -(CH2)c-Rc, -CHReRf oder -CH2-CHReRf [c steht für 0, 1 oder 2; wobei Rc steht für Pyridyl oder Phenyl (wobei Phenyl einen Fluor-, Chlor-, Methyl-, CONH2-, SO2NH2-, Methylaminosulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl-, Methylsulfonylamino-, Methoxy- oder Methylsulfonylsubstituenten tragen kann), und Re und Rf unabhängig stehen für Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl; oder CHReRf steht für (C3-C6)-Cycloalkyl (das einen Methyl-, Ethyl- oder Hydroxymethylsubstituenten an der 3- oder 4-Position tragen kann, mit der Maßgabe, dass der Substituent nicht an die CH-Gruppe gebunden ist, die an L gebunden ist), Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Pyrrolidinyl (das einen 1-Methylsubstituenten tragen kann), Piperidinyl (das einen 1-Methylsubstituenten tragen kann) (mit der Maßgabe, dass die Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrothiopyranyl-, Pyrrolidinyl- und Piperidinylringe nicht an die Piperidin-1,4-diylgruppe gebunden sind durch ein Ringstickstoffatom oder ein Ringkohlenstoffatom benachbart zu einem Ringsauerstoff-, -schwefel- oder -stickstoffatom) oder Indan-2-yl].
  • Vorzugsweise steht Rs für Wasserstoff, -(CH2)c-Rc oder -CHReRf, [c steht für 0 oder 1, wobei Rc für Pyridyl oder Phenyl steht (wobei Phenyl einen Fluor-, Chlor-, Methyl-, CONH2-, SO2NH2-, Methylaminosulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl-, Methylsulfonylamino-, Methoxy- oder Methylsulfonylsubstituenten tragen kann) und Re und Rf unabhängig stehen für Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl; oder CHReRf steht für C3-C6-Cycloalkyl (das einen Methyl-, Ethyl- oder Hydroxymethylsubstituenten an der 3- oder 4-Position tragen kann mit der Maßgabe, dass der Substituent nicht gebunden ist an die CH Gruppe, die gebunden ist an L), Tetrahydropyran-4-yl, Tetrahydrothiopyran-4-yl, Piperidin-4-yl (das einen 1-Methylsubstituenten tragen kann)].
  • Vorzugsweise steht Rs für Wasserstoff, -(CH2)c-Rc oder -CHReRf, [c steht für 0 oder 1, wobei Rc für Pyridyl oder Phenyl steht; und Re und Rf unabhängig stehen für Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl; oder CHReRf steht für C3-C6-Cycloalkyl, Tetrahydropyran-4-yl, Tetrahydrothiopyran-4-yl, Piperidin-4-yl (das einen 1-Methylsubstituenten tragen kann)].
  • In den Verbindungen der Erfindung steht L für CONH, CH2NHCO, CONHCH2, CONHCH2CH2 oder CON(Me)CH2.
  • Vorzugsweise steht L für CONH, CH2NHCO oder CONHCH2.
  • Unter einem weiteren Gesichtspunkt steht L für CONHCH2.
  • Unter einem noch weiteren Gesichtspunkt steht L für CH2NHCO.
  • Beispiele von Bedeutungen für G sind CH2, (CH2)2 und (CH2)3.
  • Beispiele von Bedeutungen für R11 sind Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder 2-Propyl oder, wenn Xd für CH steht, Hydroxymethyl.
  • Beispiele von besonderen Bedeutungen oder Werten für R3 sind:
    Wasserstoff;
    Hydroxyl;
    für Alkoxy: Methoxy oder Ethoxy;
    für C1-C6-Alkyl: Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Propyl, Butyl, 2-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, 2-Pentyl oder 3-Pentyl;
    für C1-C6-Alkylamino-C1-C6-alkyl: Isopropylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl oder Dimethylaminoethyl;
    für C1-C6-Alkanoyl: Acetyl;
    für C1-C6-Hydroxyalkyl: Hydroxymethyl oder Hydroxyethyl;
    Carboxy; Carboxy(C1-C5)alkyl;
    für Alkoxyalkyl: Methoxymethyl;
    für Alkoxycarbonyl: Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl;
    für Alkylaminocarbonyl: Methylaminocarbonyl oder Dimethylaminocarbonyl;
    Aminomethyl; Aminocarbonyl; Aminocarbonyl(C1-C5)alkyl; Methylamino, Dimethylamino; Ethylamino; Formylamino; Acetylamino;
    Amino;
    Für Halogen: Fluor oder Chlor;
    Cyano;
    Nitro;
    Thiol;
    für Alkylthio: Methylthio;
    für Alkylsulfonyl: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl oder Isopropylsulfonyl;
    für Alkylsulfenyl: Methylsulfenyl;
    für Triazolyl: 1,2,4-Triazol-2-yl, 1,2,4-Triazol-4-yl oder 1,2,3-Triazol-4-yl;
    für Imidazolyl: 1,3-Imidazol-1-yl oder 1,3-Imidazol-4-yl;
    für Tetrazolyl: Tetrazol-1-yl oder Tetrazol-5-yl;
    für Alkylsulfonamido: Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido oder Propylsulfonamido;
    für Alkylaminosulfonyl: Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl oder Propylaminosulfonyl; Aminosulfonyl;
    für Halogenalkoxy: Trifluormethoxy; und
    für Halogenalkyl: Trifluormethyl oder Trichlormethyl.
  • Vorzugsweise ist R3 ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxyl, Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Propyl, Butyl, 2-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, Isopropylaminomethyl; Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, Dimethylaminoethyl, Acetyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Carboxy, Carboxy(C1-C5)alkyl, Methoxymethyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Aminomethyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonyl(C1-C5)alkyl, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Formylamino, Acetylamino, Amino, Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Thiol, Methylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Methylsulfenyl, 1,2,4-Triazol-2-yl, 1,2,4-Triazol-4-yl, 1,2,3-Triazol-4-yl, 1,3-Imidazol-1-yl, 1,3-Imidazol-4-yl, Tetrazol-1-yl, Tetrazol-5-yl, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, Propylaminosulfonyl, Aminosulfonyl, Trifluormethoxy, Trifluormethyl und Trichlormethyl.
  • Beispiele von besonderen Bedeutungen für R1e in Wasserstoff und (C1-C6)-Alkyl, wie Methyl oder Ethyl.
  • Beispiele von Bedeutungen für R10 sind:
    Für (C1-C6)-Alkyl: Methyl, Ethyl, 2-Propyl und 3-Pentyl;
    für (C3-C6)-Cycloalkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch (C1-C6)-Alkyl: Cyclopentyl, 3-Methylcyclopentyl, Cyclohexyl und 4-Methylcyclohexyl;
    für Indanyl: 2-Indanyl;
    für Pyridyl: Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl und Pyrid-4-yl;
    für Tetrahydropyranyl: Tetrahydropyran-4-yl
    für Tetrahydrothiopyranyl: Tetrahydrothiopyran-4-yl;
    für Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder zwei R3 Gruppen: Phenyl, 2-Fluorophenyl, 3-Fluorophenyl, 4-Fluorophenyl, 2-(Methylthio)phenyl, 2-Ethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Methansulfonylphenyl, 3-Methansulfonylphenyl, 4-Methansulfonylphenyl, 4-Fluoro-2-methansulphonylphenyl, 4-Amino-2-methansulfonylphenyl, 4-Amido-2-methansulphonylphenyl, 4-Nitro-2-methansulphonylphenyl, 2-Aminosulfonylphenyl, 2- Methylaminosulfonylphenyl, 2-Dimethylaminosulfonylphenyl, 2-Methylsulfonylamino-phenyl, 2-Carboxamidophenyl und 2-Acetamidophenyl;
    für Pyrrolinyl: Pyrrolin-1-yl; und
    für eine Gruppe der Formel
    Figure 00100001
    Piperidin-1-yl, 4-Methylpiperidin-1-yl, Piperidin-4-yl, 1-Methylpiperidin-4-yl, 1-(2-Propyl)piperidin-4-yl, Pyrrolidin-1-yl, 3-Methylpyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-3-yl, 1-Methylpyrrolidin-3-yl, 1-(2-Propyl)pyrrolidin-3-yl, 1-Methylpiperazin-4-yl, 1-Ethylpiperazin-4-yl, 1-(2-Propyl)piperazin-4-yl, Hexahydro-1,4-diazapin-1-yl und 4-Methylhexahydro-1,4-diazapin-1-yl.
  • Eine weitere Untergruppe der Verbindungen der Formel I ist die, in der -L-Lp(D)n steht für
    Figure 00100002
    worin
    q für 1 oder 2 steht;
    s für 0 oder 1 steht; und
    Rs steht für -(CH2)c-Rc, -CHReRf oder -CH2-CHReRf [worin c steht für 1 oder 2; Rc steht für Pyridyl oder Phenyl (wobei Phenyl einen Fluor-, Chlor-, Methyl-, CONH2-, SO2NH2-, Methylaminosulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl-, Methylsulfonylamino-, Methoxy- oder Methylsulfonylsubstituenten tragen kann), und Re und Rf unabhängig stehen für Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl; oder CHReRf steht für Cyclopentyl (das einen Methyl-, Ethyl- oder Hydroxymethylsubstituenten an der 3- oder 4-Position tragen kann), Cyclohexyl (das einen Methyl-, Ethyl- oder Hydroxymethylsubstituenten an der 3- oder 4-Position tragen kann), Tetrahydropyran-4-yl, Tetrahydrothiopyran-4-yl, Pyrrolidin-3-yl (das einen 1-Methylsubstituenten tragen kann), Piperidin-4-yl (das einen 1-Methylsubstituenten tragen kann) oder Indan-2-yl].
  • Vorzugsweise steht Rs für Wasserstoff, -(CH2)c-Rc oder -CHReRf, [c steht für 0 oder 1, worin Rf für Pyridyl oder Phenyl steht; und Re und Rf stehen unabhängig für Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl; oder CHReRf steht für C3-C6-Cycloalkyl, Tetrahydropyran-4-yl, Tetrahydrothiopyran-4-yl, Pyrrolidin-3-yl (das einen 1-Methylsubstituenten tragen kann), Piperidin-4-yl (das einen 1-Methylsubstituenten tragen kann) oder Indan-2-yl].
  • Besonders bevorzugt steht Rs für Wasserstoff, -(CH2)c-Rc oder -CHReRf, [worin c für 0 steht; Rc für Pyridyl steht und Re und Rf unabhängig stehen für Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl; oder CHReRf steht für C3-C6-Cycloalkyl, Tetrahydropyran-4-yl, Tetrahydrothiopyran-4-yl, Pyrrolidin-3-yl (das einen 1-Methylsubstituenten tragen kann) oder Piperidin-4-yl (das einen 1-Methylsubstituenten tragen kann)]. Besonders bevorzugt wird Rs ausgewählt aus: Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Prop-2-yl, But-2-yl, Pent-3-yl, Hept-4-yl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, 1-Methylpiperidin-4-yl, Tetrahydropyran- 4-yl, Tetrahydrothiopyran-4-yl, Phenyl, Benzyl, Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Pyrid-4-yl, Pyrid-3-ylmethyl, Pyrid-4-ylmethyl und Indan-2-yl.
  • Ganz insbesondere steht Lp(D)n für 1-(Pyrid-4-yl)piperidin-4-yl oder 1-Phenylpiperidin-4-yl.
  • Vorzugsweise steht q für 2.
  • Vorzugsweise steht s für 1.
  • Vorzugsweise ist die lipophile Gruppe Lp ausgewählt aus
    Figure 00110001
    worin
    R3 wie oben definiert ist;
    m für 0 oder 1 steht.
  • Wenn R3 als ein Substituent an einem aromatischen Ring vorliegt, ist er vorzugsweise ausgewählt aus Wasserstoff, Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Alkylaminocarbonyl, Amino, A mido, Alkoxycarbonyl, Acetylamino, Chlor, Fluor, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Nitro, Hydroxy, Alkylsulfonylamino, Triazolyl und Tetrazolyl.
  • Wenn R3 als ein Substituent an einem gesättigten Ring vorliegt, ist er vorzugsweise ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Amino, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Hydroxyalkyl, (C1-C3)-Alkyl, Carboxy, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl.
  • Besonders bevorzugt ist Lp(D)n ausgewählt aus einer der folgenden Formeln:
    Figure 00120001
    worin m für 0 oder 1 steht.
  • Z.B. schließen spezielle lipophile Gruppen die folgende Formel ein:
    Figure 00120002
  • Ein anderes spezielles Beispiel einer lipophilen Gruppen ist das der folgenden Formel:
    Figure 00120003
  • Die cyclische Gruppe (Cy), die an das α-Kohlenstoffatom gebunden ist, ist gegebenenfalls eine durch R3a substituierte Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Naphthyl-, Piperidinyl-, Furanyl-, Pyrrolyl-, Isoxazolyl-, Isothiazolyl-, Pyrazolyl-, Oxazolyl-, Imidazolyl-, 1,2,4-Thiadiazolyl-, 1,3,4-Thiadiazolyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Benzofuryl-, Benzothienyl- oder Cycloalkylgruppe oder eine Phenylgruppe, die substituiert ist durch R3iXi, in der Xi für eine Bindung, O, NH oder CH2 steht, und R3i für Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl, gegebenenfalls durch R3a substituiert, steht.
  • Wenn Cy für eine Phenylgruppe steht, die durch R3a substituiert ist, ist sie vorzugsweise durch R3a an der 2-Position substituiert.
  • Die cyclische Gruppe (Cy), die an das α-Kohlenstoffatom gebunden ist, ist besonders bevorzugt eine gegebenenfalls durch R3a substituierte Phenyl-, Pyridyl- (wie Pyrid-2-yl-, Pyrid-3-yl- oder Pyrid-4-yl-), Thienyl- (wie Thien-2-yl- oder Thien-3-yl-), Thiazolyl- (wie Thiazol-2-yl-, Thiazol-4-yl- oder Thiazol-5-yl-), Naphthyl- (wie Naphth-1-yl-), Piperidinyl- (wie Piperidin-4-yl-) oder Cycloalkylgruppe, wie eine Cyclohexylgruppe.
  • Beispiele für bestimmte Bedeutungen für R3a sind:
    Wasserstoff;
    Hydroxyl;
    Alkoxy, wie Methoxy oder Ethoxy; Aralkyloxy, wie Benzyloxy; Carboxyalkoxy, wie Carboxymethoxy;
    Alkyl, wie Methyl oder Ethyl; Alkylaminoalkyl, wie Methylaminomethyl oder Dimethylaminomethyl;
    Hydroxymethyl; Carboxy;
    für Alkoxyalkyl: Methoxymethyl,
    für Alkoxycarbonyl: Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl;
    für Alkylaminocarbonyl: Methylaminocarbonyl oder Dimethylaminocarbonyl;
    Aminomethyl; CONH2; CH2CONH2;
    C1-C6 Alkanoylamino, wie z.B. Acetylamino;
    für Alkoxycarbonylamino: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino oder tert.-Butoxycarbonylamino; Amino;
    für Halogen: Fluor oder Chlor;
    Cyano;
    Nitro;
    Thiol;
    für Alkylthio: Methylthio;
    für Alkylsulfonyl: Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl;
    für Alkylsulfenyl: Methylsulfenyl;
    für Alkylsulfonamido: Methylsulfonylamido oder Ethylsulfonylamido;
    für Alkylaminosulfonyl: Methylaminosulfonyl oder Ethylaminosulfonyl;
    Aminosulfonyl;
    für Halogenalkyl: Trifluormethoxy;
    für Halogenalkyl: Trifluormethyl;
    für eine Gruppe der Formel -C(X3)N(R11)R12 (worin X3 für O oder S steht und R11 und R12 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie ge bunden sind, eine Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl- oder Morpholinogruppe bilden: -CONH2, -CONHMe, -CON(Me)2, -C(S)NH2, -C(S)NHMe, -C(S)N(Me)2, Pyrrolidin-1-ylcarbonylpiperidin-1-ylcarbonyl oder Morpholinocarbonyl; und
    -OCH2O-, das an zwei benachbarte Ringatome in Cy gebunden ist.
  • Vorzugsweise steht X3 für O.
  • Beispiele von besonderen Bedeutungen für R3a schließen Wasserstoff, Hydroxyl, Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl, Hydroxymethyl, Carboxy, Methoxymethyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Aminomethyl, CONH2, CH2CONH2, Acetylamino, Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, tert.-Butoxycarbonylamino, Amino, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Thiol, Methylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Methylsulfenyl, Methylsulfonylamido, Ethylsulfonylamido, Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, Aminosulfonyl, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, -OCH2O- (das gebunden ist an zwei benachbarte Ringatome in Cy) und -C(X3)N(R11)R12 (worin X3 für O oder S steht, und R11 und R12 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Methyl oder Ethyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl- oder Morpholinogruppe bilden) ein.
  • Weitere Beispiele von speziellen Werten für R3a schließen Wasserstoff, Hydroxyl, Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl, Hydroxymethyl, Carboxy, Methoxymethyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Aminomethyl, CONH2, CH2CONH2, Acetylamino, Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, tert.-Butoxycarbonylamino, Amino, Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Thiol, Methylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Methylsulfenyl, Methylsulfonylamido, Ethylsulfonylamido, Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, Aminosulfonyl, Trifluormethoxy und Trifluormethyl ein.
  • Vorzugsweise steht R3a für Wasserstoff, Hydroxyl, Methoxy, Methyl, Amino, Fluor, Chlor, Ethylsulfonylamino, Amido oder Methylaminocarbonyl.
  • Vorzugsweise ist Cy ausgewählt aus:
    Figure 00150001
    worin
    X' ausgewählt ist aus O, S und NMe,
    X'' ausgewählt ist aus O und S,
    X''' ausgewählt ist aus O, S, NH und NMe,
    Y' ausgewählt ist aus Wasserstoff, Amino und Methyl,
    Ro ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methoxy, Methylthio, Methylsulfinyl und Methylsulfonyl,
    Rm ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methoxy, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Carboxy, Methoxycarbonyl und einer Gruppe der Formel -C(X3)N(R11)R12 (worin X3 für O oder S steht, und R11 und R12 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl- oder Morpholinogruppe bilden),
    Rp ausgewählt ist aus Wasserstoff und Fluor, oder
    Ro und Rm oder Rm und Rp eine -OCH2O-Gruppe bilden, oder
    Ro und Rm zusammen mit dem Ring, an den sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen Aryl- oder Heteroarylring bilden (worin der Heteroarylring 1 oder 2 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel), und
    eines von Ro1 und Ro2 für Wasserstoff steht und das andere für Ro steht.
  • Vorzugsweise ist Cy ausgewählt aus Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch Methyl, Ethyl, Prop-2-yl, Phenoxy, Hydroxy, Ethoxy, Benzyloxy, Prop-2-yloxy, Nitro, Amino, Acetylamino, Methylsulfonylamino, Dimethylmino, Chlor, Methoxy, Trifluormethyl, Methylthio, Methylsulfonyl, tert.-Butylthio, tert.-Butylsulfonyl, Aminoulfonyl oder Carbamoyl), Pyridyl, Thienyl, Furanyl, Imidazolyl, Thiazolyl (gegebenenfalls durch Amino substituiert), Naphthyl, Isochinolinyl und Chinolinyl.
  • Beispiele von Bedeutungen für Cy sind Phenyl, 2-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 2-Iodphenyl, 2-Methylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Ethoxyphenyl, 2-Methylthiophenyl, 2-Methylsulfonylphenyl, 2-tert.-Butylthiophenyl, 2-tert.-Butylsulfonylphenyl, 4-Carbamoylphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl, 2-Trifluormethylthiophenyl, 2-Phenoxyphenyl, 2-Benzyloxyphenyl, 2-Nitrophenyl, 2-Aminophenyl, 2-Acetylaminophenyl, 2-Dimethylaminophenyl, 2-Hydroxyphenyl, 2-Ethoxycarbonylmethoxyphenyl, 2-Carboxymethoxyphenyl, Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Pyrid-4-yl, Thien-2-yl, Thien-3-yl, Furan-2-yl, Furan-3-yl, Imidazol-2-yl, Thiazol-2-yl, Thiazol-4-yl, Thiazol-5-yl, Naphth-1-yl, Piperidin-4-yl, Cyclohexyl, Isochinolin-5-yl, Isochinolin-8-yl, Chinolin-4-yl, Chinolin-5-yl und Chinolin-8-yl.
  • Noch bevorzugter ist Cy ausgewählt aus Phenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Carbamoylphenyl, Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Thien-2-yl, Thien-3-yl, Furan-2-yl, Furan-3-yl, Imidazol-2-yl, Thiazol-2-yl, Thiazol-4-yl, Thiazol-5-yl, Napthyl, Isochinolin-5-yl, Isochinolin-8-yl, Chinolin-4-yl, Chinolin-5-yl und Chinolin-8-yl.
  • Noch bevorzugter ist Cy ausgewählt aus Phenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Carbamoylphenyl, Pyrid-2-yl, Thien-3-yl, Furan-2-yl, Furan-3-yl, Imidazol-2-yl, Thiazol-2-yl, Thiazol-4-yl, Thiazol-5-yl und Chinolin-4-yl.
  • Am meisten bevorzugt ist Cy ausgewählt aus Phenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Carbamoylphenyl und Pyrid-2-yl.
  • Am meisten bevorzugt steht Cy für Phenyl.
  • In den Verbindungen der vorliegenden Erfindung steht R2 für:
    • (i) Phenyl, das gegebenenfalls an der 3- und/oder 4-Position substituiert ist durch Halogen, Nitro, Thiol, Halogenalkoxy, Hydrazido, Alkylhydrazido, Amino, Cyano, Halogenalkyl, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Acylamino, Tri- oder Difluormethoxy, Carboxy, Acyloxy, MeSO2- oder R1 und gegebenenfalls an der 6-Position substituiert ist durch Amino, Hydroxy, Halogen, Alkyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Cyano, Amido, Aminoalkyl, Alkoxy oder Alkylthio;
    • (ii) Naphth-2-yl, das gegebenenfalls an der 6- oder 7-Position substituiert ist durch Halogen, Halogenalkoxy, Halogenalkyl, Cyano, Nitro, Amino, Hydrazido, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl oder R1j und gegebenenfalls an der 3-Position substituiert ist durch Amino, Hydroxy, Halogen, Alkyl, Carboxy, Cyano, Amido, Aminoalkyl, Alkoxy oder Alkylthio;
    • (iii) Isochinolin-7-yl, Indol-5-yl, Indol-6-yl, Indazol-5-yl, Indazol-6-yl, Benzothiazol-6-yl oder Benzisoxazol-5-yl, das gegebenenfalls an der 3-Position substituiert ist durch Halogen, Halogenalkoxy, Halogenalkyl, Cyano, Nitro, Amino, Hydrazido, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl oder R1j;
    • (iv) Benzimidazol-5-yl oder Benzothiazol-6-yl, das gegebenenfalls an der 2-Position durch Amino substituiert ist;
    • (v) Thien-2-yl oder Thien-3-yl, das gegebenenfalls an der 4- oder 5-Position substituiert ist durch Halogen, Halogenalkoxy, Halogenalkyl, Cyano, Nitro, Amino, Hydrazido, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl oder R1;
    • (vi) 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Dihydroindol-6-yl, 3,3-Dichlor-2-oxoindol-6-yl oder 1-Methyl-3-aminoindazol-5-yl;
    • (vii) Benzothiazol-2-yl, Imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl oder Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl;
    • (viii) Pyrazol-2-yl, das gegebenenfalls an der 5-Position substituiert ist durch Halogen, Halogenalkoxy, Halogenalkyl, Cyano, Nitro, Amino, Hydrazido, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl oder R1;
    • (ix) Pyrid-2-yl, das gegebenenfalls an der 5-Position substituiert ist durch Halogen, Halogenalkoxy, Halogenalkyl, Cyano, Nitro, Amino, Hydrazido, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl oder R1;
    • (x) Pyrid-3-yl, das gegebenenfalls an der 6-Position substituiert ist durch Halogen, Halogenalkoxy, Halogenalkyl, Cyano, Nitro, Amino, Hydrazido, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl oder R1;
    • (xi) Benzofur-2-yl, das gegebenenfalls substituiert ist an der 3-Position durch Amino, Hydroxy, Halogen, Alkyl, Carboxy, Cyano, Amido, Aminoalkyl, Alkoxy oder Alkylthio und an der 5- oder 6-Position durch Halogen, Halogenalkoxy, Halogenalkyl, Cyano, Nitro, Amino, Hydrazido, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl oder R1j;
    • (xii) Indol-2-yl, das gegebenenfalls substituiert ist am Indolstickstoffatom durch Alkyl und gegebenenfalls an der 5- oder 6-Position substituiert ist durch Halogen, Halogenalkoxy, Halogenalkyl, Cyano, Nitro, Amino, Hydrazido, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl oder R1j;
    • (xiii) Indol-6-yl, das an der 5-Position substituiert ist durch Amino, Hydroxy, Halogen (wie Fluor oder Chlor), Alkyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Cyano, Amido, Aminoalkyl, Alkoxy oder Alkylthio und gegebenenfalls an der 3-Position substituiert ist durch Halogen (wie Chlor), Halogenalkoxy, Halogenalkyl, Cyano, Nitro, Amino, Hydrazido, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl oder R1j; oder
    • (xiv) Benzo[b]thiophen-2-yl, das gegebenenfalls an der 3-Position substituiert ist durch Amino, Hydroxy, Halogen, Alkyl, Carboxy, Cyano, Amido, Aminoalkyl, Alkoxy oder Alkylthio und an der 5- oder 6-Position durch Halogen, Halogenalkoxy, Halogenalkyl, Cyano, Nitro, Amino, Hydrazido, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl oder R1j.
  • Beispiele für bestimmte Bedeutungen für Substituenten, die an R2 vorkommen können, sind:
    Für Halogen: Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
    Nitro,
    Thiol,
    für Halogenalkoxy: Difluormethoxy oder Trifluormethoxy,
    Hydrazido,
    für Alkylhydrazido: Methylhydrazido,
    Amino,
    Cyano,
    für Halogenalkyl: Trifluormethyl,
    für Alkylthio: Methylthio,
    für Alkenyl: Vinyl,
    für Alkinyl: Ethinyl,
    für Acylamino: Acetylamino,
    Carboxy,
    für Acyloxy: Acetoxy,
    Hydroxy,
    für Alkyl: Methyl oder Ethyl,
    Amido (CONH2),
    für Aminoalkyl: Aminomethyl und
    für Alkoxy: Methoxy oder Ethoxy.
  • Vorzugsweise ist R2 gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten substituiert, die ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Amino, Methyl, Ethyl und Methoxy.
  • Beispiele für bestimmte Werte für R1 sind:
    Wasserstoff,
    Hydroxy,
    für Alkoxy: Methoxy oder Ethoxy,
    Alkyl, wie z.B. Methyl oder Ethyl,
    Alkylaminoalkyl, wie z.B. Dimethylaminomethyl,
    Alkanoyl, wie z.B. Acetyl,
    für Hydroxyalkyl: Hydroxymethyl,
    für Alkoxyalkyl: Methoxymethyl,
    für Alkoxycarbonyl: Methoxycarbonyl,
    für Alkylaminocarbonyl: Methylaminocarbonyl,
    für Alkylamino: Methylamino, Ethylamino oder Dimethylamino,
    Carboxyl, Carboxymethyl, Amido (CONH2) oder Amidomethyl.
  • Beispiele für bestimmte Werte für R1j sind:
    Wasserstoff,
    Hydroxy,
    für Alkoxy: Methoxy oder Ethoxy,
    Alkyl, wie Methyl oder Ethyl,
    Alkanoyl, wie z.B. Acetyl,
    für Hydroxyalkyl: Hydroxymethyl,
    für Alkoxyalkyl: Methoxymethyl,
    für Alkoxycarbonyl: Methoxycarbonyl,
    für Alkylamino: Methylamino, Ethylamino oder Dimethylamino,
    Carboxyl, Carboxymethyl, Amido (CONH2) oder Amidomethyl.
  • Besonders bevorzugt steht R2 für:
    • (i) Phenyl, das gegebenenfalls an der Position 3 und/oder 4 substituiert ist durch Fluor, Chlor, Brom, Iod, Nitro, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Amino, Cyano, Trifluormethyl, Methylthio, Vinyl, Carboxy, Acetoxy, MeSO2-, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Methyl, Methoxycarbonyl, Methylamino, Ethylamino oder Amido und gegebenenfalls an der Position 6 substituiert ist durch Amino, Hydroxy, Fluor, Methoxycarbonyl, Cyano oder Aminomethyl (vorzugsweise Phenyl, das an der Position 4 durch Chlor, Amino, Vinyl, Methylamino, Methyl oder Methoxy, gegebenenfalls an der Position 3 durch Amino oder Hydroxy, und gegebenenfalls an der Position 6 durch Amino oder Hydroxy substituiert ist),
    • (ii) Naphth-2-yl, das gegebenenfalls an der Position 6 substituiert ist durch Hydroxy und gegebenenfalls an der Position 3 substituiert ist durch Amino oder Hydroxy,
    • (iii) Isochinolin-7-yl, Indol-5-yl, Indol-6-yl, Indazol-5-yl, Indazol-6-yl, Benzothiazol-6-yl oder Benzisoxazol-5-yl, das gegebenenfalls an der Position 3 substituiert ist durch Chlor, Brom, Amino, Methyl oder Methoxy (vorzugsweise Indol-6-yl, das gegebenenfalls an der Position 3 durch Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy substituiert ist),
    • (iv) Benzimidazol-5-yl oder Benzothiazol-6-yl, das gegebenenfalls an der Position 2 durch Amino substituiert ist,
    • (v) Thien-2-yl oder Thien-3-yl, das gegebenenfalls an der Position 4 oder 5 substituiert ist durch Methylthio, Methyl oder Acetyl,
    • (vi) 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Dihydroindol-6-yl, 3,3-Dichlor-2-oxoindol-6-yl oder 1-Methyl-3-aminoindazol-5-yl,
    • (vii) Benzothiazol-2-yl, Imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl oder Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl,
    • (viii) Pyrazol-2-yl, das gegebenenfalls an der Position 5 substituiert ist durch Methyl,
    • (ix) 5-Chlorpyrid-2-yl,
    • (x) Pyrid-3-yl oder 6-Chlorpyrid-3-yl,
    • (xi) Benzofur-2-yl, 5-Chlorbenzofur-2-yl, 3-Methylbenzofur-2-yl, 5-Methylbenzofur-2-yl oder 6-Methoxybenzofur-2-yl,
    • (xii) Indol-2-yl, das gegebenenfalls substituiert ist am Indolstickstoffatom durch Methyl und gegebenenfalls an der Position 5 oder 6 substituiert ist durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy,
    • (xiii) Indol-6-yl, das an der Position 5 substituiert ist durch Chlor, Fluor oder Hydroxy und gegebenenfalls an der Position 3 substituiert ist durch Chlor oder Methyl, oder
    • (xiv) Benzo[b]thiophen-2-yl, das gegebenenfalls substituiert ist an der Position 3 durch Fluor, Chlor oder Methyl und gegebenenfalls an der Position 5 oder 6 durch Fluor, Chlor, Methyl, Hydroxy oder Methoxy.
  • Beispiele für bestimmte Bedeutungen von R2 sind:
    • (i) Phenyl, 2-Aminophenyl, 3-Aminophenyl, 2-Amino-4-fluorphenyl, 2-Amino-4-chlorphenyl, 2-Amino-4-nitrophenyl, 2-Amino-4-methylphenyl, 3,4-Diaminophenyl, 3-Amino-4-fluorphenyl, 3-Amino-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-bromphenyl, 3-Amino-4-hydroxyphenyl, 3-Amino-4-carboxymethylphenyl, 3-Amino-4-methylphenyl, 3-Amino-4-methoxyphenyl, 2-Fluorphenyl, 4-Fluor-3-cyanophenyl, 3-Chlorphenyl, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Chlor-2-hydroxyphenyl, 4-Chlor-3-hydroxyphenyl, 4-Chlor-3-methylphenyl, 4-Chlor-3-methoxyphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Brom-3-methylphenyl, 4-Iodphenyl, 2-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 4-Cyanophenyl, 2-Hydroxyphenyl, 2-Hydroxy-4-methoxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxy-4-methylphenyl, 2,4-Dihydroxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl, 3-Hydroxy-4-methoxyphenyl, 4-Difluormethoxyphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Methylthiophenyl, 4-Methoxycarbonylphenyl, 4-Acetoxyphenyl, 4-Methansulfonylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Vinylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 4-Methoxy-3-chlorphenyl, 4-Methoxy-3-methylphenyl, 3-Methylaminophenyl, 4-Methylaminophenyl, 4-Ethylaminophenyl oder 2-Aminomethylphenyl,
    • (ii) Napht-2-yl, 3-Aminonaphth-2-yl, 3-Hydroxynaphth-2-yl oder 6-Hydroxynapth-2-yl,
    • (iii) Isochinolin-7-yl, Indol-5-yl, Indol-6-yl, 3-Chlorindol-6-yl, 3-Bromindol-6-yl, 3-Methylindol-6-yl, 3-Methoxyindol-6-yl, Indazol-5-yl, 3-Aminoindazol-5-yl, Indazol-6-yl, Benzothiazol-6-yl, 3-Aminobenzisoxazol-5-yl
    • (iv) Benzimidazol-5-yl, 2-Aminobenzimidazol-5-yl oder Benzothiazol-6-yl,
    • (v) Thien-2-yl, 5-Methylthien-2-yl, 5-Methylthiothien-2-yl, 5-Acetylthien-2-yl oder Thien-3-yl,
    • (vi) 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Dihydroindol-6-yl, 3,3-Dichlor-2-oxoindol-6-yl oder 1-Methyl-3-aminoindazol-5-yl,
    • (vii) Benzothiazol-2-yl, Imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl oder Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl,
    • (viii) 5-Methylpyrazol-2-yl,
    • (ix) 5-Chlorpyrid-2-yl,
    • (x) Pyrid-3-yl, 6-Chlorpyrid-3-yl,
    • (xi) Benzofur-2-yl, 5-Chlorbenzofur-2-yl, 3-Methylbenzofur-2-yl, 5-Methylbenzofur-2-yl, 6-Methoxybenzofur-2-yl,
    • (xii) Indol-2-yl, 5-Fluorindol-2-yl, 5-Chlorindol-2-yl, 5-Methylindol-2-yl, 5-Methoxyindol-2-yl, 6-Methoxyindol-2-yl und 1-Methylindol-2-yl,
    • (xiii) 5-Fluorindol-6-yl, oder
    • (xiv) Benzo[b]thiophen-2-yl, 5-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl oder 6-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl.
  • Vorzugsweise ist R2 aus einer der folgenden Formeln (A') bis (G') ausgewählt:
    Figure 00200001
    worin R13 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl, und R14 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor und Methoxy, und R15 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor und Amino.
  • Besonders bevorzugt steht R2 für die Formel (A') (worin R14 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor und Methoxy, und R15 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor und Amino) oder für die Formel (B') (worin R13 für Chlor steht) oder für die Formel (C') (worin R13 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl und Chlor) oder für die Formel (D') (worin R13 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl, Fluor und Chlor) oder für die Formel (E') (worin R13 für Wasserstoff steht) oder für die Formel (G') (worin R13 für Chlor steht).
  • Noch mehr bevorzugt steht R2 für 4-Methoxyphenyl, 3-Amino-4-chlorphenyl, Indol-2-yl, 5-Chlorindol-2-yl, Indol-6-yl, 3-Chlorindol-6-yl oder 3-Methylindol-6-yl.
  • Noch bevorzugter steht R2 für die Formel (A') und R14 und R15 sind wie oben definiert.
  • Am meisten bevorzugt steht R2 für die Formel (A') und R14 steht für Methoxy und R15 steht für Wasserstoff.
  • Eine bevorzugte Verbindung der vorliegenden Erfindung ist die der folgenden Formel:
    Figure 00210001
    worin Cy, R2 und Rs wie oben definiert sind und L für CONH, CH2NHCO, CONHCH2, CONHCH2CH2 oder CON(Me)CH2 steht.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch herkömmliche chemische Syntheserouten oder auf Wegen hergestellt werden, wie sie in den folgenden Beispielen erläutert werden. Sie können durch Bildung der -X-X- Bindung aus geeigneten Zwischenprodukten hergestellt werden, wie durch Umsetzung von Verbindungen der Formel Z2-Y(Cy)-L-Lp(D)n und R2-Z3 (wobei Z2 für HX steht oder eine reaktive funktionelle Gruppe und Z3 für HX steht oder eine reaktive funktionelle Gruppe). Wenn beispielsweise -X-X- für -CONH- steht, kann dies durch eine Umsetzung einer Verbindung der Formel (10):
    H2N-Y-(Cy)-L-Lp(D)n mit einer Verbindung der Formel R2-COOH unter Bedingungen erreicht werden, die für die Bildung einer Amidbindung bekannt sind. Die Umsetzung oder Reaktion wird bequemerweise oder geeigneterweise in Gegenwart eines auf Benzotriazol basierenden Reagenzes, wie 1-Hydroxybenzotriazol oder 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol in einem inerten organischen Lösemittel, wie z.B. Dimethylformamid und/oder Methylenchlorid ausgeführt. Das Reaktionsgemisch wird im Allgemeinen auf 0°C gebracht, und dann wird ein Dehydratationsmittel, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid zugegeben. Siehe z.B. die unten beschriebenen Kupplungsverfahren A und B. Bei einer weiteren Ausführungsform oder alternativ kann eine Verbindung der Formel (10) mit einer Verbindung der Formel R2COCl umgesetzt werden unter Verwendung von Methoden, die ähnlich zu solchen sind, die im Kupplungsverfahren C beschrieben sind. Zum Beispiel kann eine Säure der Formel R2COOH in ein Säurehalogenid überführt werden, wie ein Säurechlorid, und dann mit der Verbindung der Formel (10) in Gegenwart einer Base, wie z.B. Pyridin, umgesetzt werden. Ein anderes Reagenz ist Diethylcyanophosphonat.
  • Diese Reaktionen oder Umsetzungen können auch zur Bildung von Zwischenprodukten verwendet werden, die die obige -X-X- Bindung enthalten.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch hergestellt werden durch Bildung der L-Verbindungsgruppen oder L-Linkinggruppen. Wenn L für die Formel -CON(R)(CH2)z- steht, worin R für Wasserstoff oder Methyl steht, und z für 0, 1 oder 2 steht, kann die Verbindung der Formel I hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (11): R2-X-X-Y(Cy)-COOH mit einer Verbindung der Formel HN(R)(CH2)z-Lp(D)n unter Bedingungen, die geeignet sind für die Bildung einer Amidbindung. Z.B. solche der Kupplungsverfahren A und B, die unten beschrieben sind. Alternativ oder bei einer weiteren Ausführungsform könnte das entsprechende Säurechlorid einer Verbindung der Formel (11) umgesetzt werden mit einer Verbindung der Formel HN(R)(CH2)z-Lp(D)n (worin z für 0, 1 oder 2 steht, und R für Wasserstoff oder Methyl steht) unter Verwendung von Kupplungsbedingungen, die ähnlich zu solchen sind, die in dem Kupplungsverfahren C unten beschrieben sind.
  • Wenn L für die Formel -CH2NHCO- steht, kann die Verbindung der Formel I hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (11'): R2-X-X-Y(Cy)-CH2NH2 mit einer Verbindung der Formel HOOC-Lp(D)n unter Bedingungen, die geeignet sind zur Bildung einer Amidbindung. Z.B. solchen der Kupplungsverfahren A und B, die unten beschrieben sind. Alternativ könnte eine Verbindung der Formel ClC(O)-Lp(D)n umgesetzt werden mit einer Verbindung der Formel (11') unter Verwendung von Kupplungsbedingungen, die ähnlich zu solchen sind, die in dem Kupplungsverfahren C unten beschrieben sind.
  • Reaktive Gruppen in Lp(D)n, die Nebenreaktionen oder -umsetzungen verursachen könnten, können natürlich geschützt werden.
  • Zwischenprodukte, die schon die L-Verbindungs- oder L-Linkinggruppe enthalten, können hergestellt werden aus der entsprechenden Carboxyverbindung unter Verwendung von Reaktionsbedingungen, die ähnlich zu solchen sind, die oben beschrieben sind.
  • Verbindungen der Formel (I) können auch hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (12):
    Figure 00220001
    mit dem geeigneten Aldehyd oder Keton und einem Reduktionsmittel, wie Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid. Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (13) und dem geeigneten Aldehyd oder Keton wird ausgeführt unter Verwendung der Verfahren, die beschrieben sind in den Alkylierungsverfahren A und B, die unten beschrieben sind, oder Verfahren, die dazu ähnlich sind.
  • Zwischenprodukte, welche die Lp(D)n-Gruppe enthalten, können auch gebildet werden unter Verwendung dieser Reaktionen aus geeigneten Zwischenprodukten, obwohl normalerweise die Einführung der -(La)s-(G)t-(Lb)u-R10-Gruppe die letzte Stufe bei der Synthese ist.
  • Alternativ oder bei einer weiteren Ausführungsform können Verbindungen der Formel I, wenn L für die Formel -CONHCH2- steht, hergestellt werden unter Verwendung der Ugi-Reaktion. Z.B. durch Umsetzung von Verbindungen der Formel CyCHO, PGNH2, R2COOH und
    Figure 00230001
    unter Verwendung der Bedingungen oder ähnlichen, die beschrieben sind in dem Komponentenkupplungsverfahren A, das beschrieben ist in Bezug auf die Herstellung von Zwischenprodukten für die Beispiele 64 bis 76, unten. In der Regel wird dieses Verfahren verwendet, um Zwischenprodukte der folgenden Formel herzustellen:
    Figure 00230002
    worin PG' für eine Schutzgruppe steht.
  • Die vorliegende Erfindung liefert daher auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), das umfasst:
    • a) wenn -X-X für -CONH- steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel (10) mit einer Verbindung der Formel R2-COOH oder R2-COCl unter Bedingungen zur Bildung einer Amidbindung;
    • b) wenn -L- für -CON(R)(CH2)z- steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel (11) mit einer Verbindung der Formel HN(R)(CH2)z-Lp(D)n unter Bedingungen zur Bildung einer Amidbindung;
    • c) wenn -L- für -CH2NHCO- steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel (11') mit einer Verbindung der Formel HOOC-Lp(D)n unter Bedingungen zur Bildung einer Amidbindung; oder
    • d) eine Umsetzung einer Verbindung der Formel (12) mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton unter Verwendung von Bedingungen einer Alkylierungsreaktion;
    wobei z, R, R2 und Lp(D)n wie oben definiert sind und die Formeln (10), (11) und (12) wie oben definiert sind, gefolgt, wenn ein Salz gewünscht wird, von einer Bildung eines physiologisch annehmbaren Salzes.
  • Wenn -X-X für CONH steht, L für -CON(R)(CH2)z- steht und Y für CH steht, kann eine Verbindung der Formel (I) hergestellt werden durch eine Anzahl von Stufen aus einem Aminosäurederivat unter Verwendung der Umsetzungen, die oben beschrieben sind. Siehe z.B. das Schema 1. Schema 1
    Figure 00240001
    PG steht für eine Aminoschutzgruppe, wie Benzyloxycarbonyl
    PG' steht für eine Aminoschutzgruppe, wie tert.-Butoxycarbonyl
    P steht für eine Aminoschutzgruppe, wie 2,4-Dimethoxybenzyl
  • Wenn -X-X für CONH steht, L für -CH2NHCO- steht und Y für CH steht, kann eine Verbindung der Formel (I) hergestellt werden durch eine Anzahl von Stufen aus einem Aminosäurederivat unter Verwendung der oben beschriebenen Umsetzungen. Siehe z.B. Schema 2.
  • Schema 2
    Figure 00250001
  • Eine Aminosäureverbindung aus den Schemata 1 und 2 kann hergestellt werden (z.B.) durch eines oder mehrere der folgenden Verfahren:
    • (i) aus Aryl- oder Heteroarylaldehyden mittels der Streckersynthese oder Modifikationen hiervon über Bucherer-Bergs-Hydantoinsythese oder durch die Ugi-Methode ("Isonitrile Chemistry", Herausgeber I. Ugi, Academic: New York, 1971, 145-1999, "Multicomponent Reactions with Isocyanides", A. Domling, I. Ugi, Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3168, "Amino Acid Derivatives by Multicomponent Reactions", G. Dyker, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 1700 und siehe auch "A new Class of Convertible Isocyanides in the Ugi Four-Component Reaction", T. Lindhorst, H. Bock, I. Ugi, Tetrahedron, 1999, 55, 7411), mit Entfernung und Austausch von Schutzgruppen,
    • (ii) aus Styrolen über die Sharpless Methode (J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 1207-1217),
    • (iii) aus Arylboronsäuren über die Petasis-Methode (Tetrahedron, 1997, 53, 16463-16470) unter Entfernung und Ersatz der Schutzgruppen,
    • (iv) aus Aryl- und Heteroarylessigsäuren über die Evan'sche Azidbildung (Synthesis, 1997, 536-540) oder durch Oximbildung gefolgt von der Reduktion und Addition von Schutzgruppen, oder
    • (v) aus existierenden Arylglycinen durch die Manipulation oder Modifikation von funktionellen Gruppen, beispielsweise Alkylierung von Hydroxygruppen, Palladium unterstützte Carbonylierung von Triflaten, die von Hydroxygruppen abgeleitet sind und weitere Manipulation oder Modifizierung von Carbonsäureestern unter Bildung von Carbonsäuren durch Hydrolyse, von Carboxamiden durch Aktivierung der Carbonsäure und Kupplung mit Aminen und von Aminen über die Curtius-Reaktion an der Carbonsäure, oder von Alkylsulfonylverbindungen durch Oxidation von Alkylthioverbindungen, oder
    • (vi) aus aliphatischen, carbocyclischen und nicht-aromatischen heterocyclischen Aldehyden und Ketonen unter Verwendung einer Horner-Emmons Reaktion mit N-Benzyloxycarbonyl-α-phosphonoglycintrimethylester (Synthesis, 1992, 487-490), oder
    • (vii) aus Oximen der Formel
      Figure 00260001
      in der Pg für eine Carboxyschutzgruppe steht, durch Reduktion. Oxime, in denen Cy für eine Heteroarylgruppe steht, können aus Verbindungen der folgenden Formel hergestellt werden
      Figure 00260002
  • Alternativ dazu können Oxime durch die Nitrosierung einer Verbindung der Formel Cy-CH2-COOPg oder durch die Umsetzung eines Hydroxylamins mit einer Verbindung der Formel Cy-CO-COOPg hergestellt werden, oder durch ein anderes im Stand der Technik bekanntes Verfahren.
  • Dem Fachmann ist bekannt, dass es bei bestimmten Stufen bei der Synthese einer Verbindung der Formel (I) erforderlich sein kann, eine reaktive oder reaktionsfähige funktionelle Gruppe im Molekül zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden.
  • Der Schutz von Amino- und Carbonsäuregruppen ist in McOmie, Protecting Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, NY, 1973 und Greene und Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Sons, NY, 1991 beschrieben. Beispiele für Carboxyschutzgruppen schließen ein: C1-C6 Alkylgruppen, wie z.B. Methyl, Ethyl, tert.-Butyl und tert.-Amyl; Aryl-C1-C4-alkylgruppen, wie Benzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, Benzyhydryl und Trityl; Silylgruppen, wie z.B. Trimethylsilyl und tert.-Butyldimethylsilyl; und Allylgruppen, wie Allyl und 1-(Trimethylsilylmethyl)prop-1-en-3-yl.
  • Beispiele für Aminschutzgruppen (PG) umfassen Acylgruppen, wie z.B. Gruppen der Formel RCO, worin R für C1-C6 Alkyl, C3-C10 Cycloalkyl, Phenyl-C1-C6-alkyl, Phenyl, C1-C6 Alkoxy, Phenyl-C1-C6-alkoxy oder ein C3-C10 Cycloalkoxy steht, worbei eine Phenylgruppe gegebenenfalls, beispielsweise durch ein oder zwei Gruppen von Halogen, C1-C4 Alkyl und C1-C4 Alkoxy, substituiert sein kann.
  • Bevorzugte Aminoschutzgruppen umfassen Benzyloxycarbonyl (CBz), tert.-Butoxycarbonyl (Boc) und Benzyl.
  • Unter einem anderen Gesichtspunkt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, das eine Abspaltung der Schutzgruppe oder Entschützung von einer Verbindung der Formel (I') umfasst: R2'-X-X-Y(Cy')-L-Lp(D)n' (I)'wobei R2' für R2 (wie dies hierin oben definiert ist) oder geschütztes R2 steht, Cy' für Cy steht (wie dies hierin oben definiert ist) oder geschütztes Cy, und Lp(D)n' für Lp(D)n (wie dies hierin oben definiert ist) oder geschütztes Lp(D)n steht, mit der Maßgabe, dass zumindest eine Schutzgruppe vorliegt.
  • Erforderlichenfalls können die physiologisch tolerierbaren Salze mittels in der Technik bekannter Verfahren hergestellt werden.
  • Es ist verständlich, dass die Verbindungen der Formel (I) in Form von Salzen oder Solvaten isoliert werden können (die physiologisch tolerierbar sind oder auch nicht), und dass alle solchen Salze und Solvate daher im Schutzbereich der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch jeden geeigneten oder bequemen Weg verabreicht werden, beispielsweise in den Gastrointestinaltrakt (beispielsweise rektal oder oral), in die Nase, Lungen, Muskulatur oder Gefäße oder transdermal. Die Verbindungen können in jeder bequemen Verabreichungs- oder Darreichungsform verabreicht werden, beispielsweise als Tabletten, Pulver, Kapseln, Lösungen, Dispersionen, Suspensionen, Sirupe, Sprays, Suppositorien oder Zäpfchen, Gele, Emulsionen, Pflaster usw. Solche Zusammensetzungen können Komponenten enthalten, die in pharmazeutischen Präparationen herkömmlich eingesetzt werden, beispielsweise Verdünnungsmittel, Träger, pH Modifikationsmittel, Süßstoffe, Füllstoffe und weitere Wirkstoffe. Vorzugsweise sind die Zusammensetzungen steril und liegen in einer Lösungs- oder Suspensionsform vor, die zur Injektion oder Infusion geeignet ist. Solche Zusammensetzungen bilden einen weiteren Gesichtspunkt der Erfindung.
  • Es folgen Beispiele von pharmazeutischen Zusammensetzungen der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Formulierung 1
  • Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:
    Menge (mg/Kapsel)
    Wirkstoff oder wirksamer Inhaltsstoff 250
    Stärke, getrocknet 200
    Magnesiumstearat 10
    Gesamt 460 mg
  • Die obigen Inhaltstoffe werden gemischt und in Mengen von 460 mg in Hartgelatinekapseln gefüllt.
  • Formulierung 2
  • Tabletten, die jeweils 60 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Wirkstoff 60 mg
    Stärke 45 mg
    Mikrokristalline Cellulose 35 mg
    Polyvinylpyrrolidon 4 mg
    Natriumcarboxymethylstärke 4,5 mg
    Magnesiumstearat 0,5 mg
    Talkum 1 mg
    Gesamt 150 mg
  • Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und kräftig vermischt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wird mit dem erhaltenen Pulver vermischt und dann durch ein Nr. 14 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die so hergestellten Granalien oder Granula werden bei 50°C getrocknet und durch ein Nr. 18 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum werden, nachdem sie vorher durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben wurden, zu den Granula gegeben und nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepresst, die jeweils 150 mg wiegen.
  • Unter diesem Gesichtspunkt betrachtet stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die einen erfindungsgemäßen Serinproteaseinhibitor mit zumindest einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff enthält. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann auch gegebenenfalls zumindest ein weiteres antithrombotisches und/oder thrombolytisches Mittel enthalten.
  • Unter einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung aus betrachtet stellt die Erfindung die Verwendung eines erfindungsgemäßen Serinproteaseinhibitors bereit zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder nicht menschlichen Körpers (beispielsweise eines Säuger-, Vogel- oder Reptilkörpers) zur Bekämpfung (das heißt Behandlung oder Prävention) eines Zustands, der auf diesen Inhibitor anspricht oder antwortet.
  • Die Dosierung des erfindungsgemäßen Inhibitors hängt von der Natur oder Art und Schwere des zu behandelnden Zustands, dem Verabreichungsweg und der Größe und Spezies des Patienten ab. Jedoch werden im Allgemeinen Mengen von 0,01 bis 100 μmol/kg Körpergewicht verabreicht.
  • Die Erfindung wird nun weiter unter Bezugnahme auf die folgenden, nicht beschränkenden Beispiele beschrieben.
  • Experimenteller Teil
  • Die verwendeten Abkürzungen folgen der IUPAC-IUB Nomenklatur.
  • Zusätzliche Abkürzungen sind aq., wässrig; equiv., (molar) Äquivalent; HPLC, Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie; rpHPLC, Reverse Phase- oder Umkehrphasen-HPLC; SCX, starkes Katio nenaustauschharz; THF, Tetrahydrofuran; HOAc, Essigsäure; DMSO, Dimethylsulfoxid (perdeuteriert bei der Verwendung für die NMR); EtOAc, Ethylacetat; EtOH, Ethanol; DMF, Dimethylformamid; DCM, Dichlormethan; HOAT, 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol; HOBT, 1-Hydroxybenzotriazol; EDCI, 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid; TEA, Triethylamin; TFA, Trifluoressigsäure; MeCN, Acetonitril; MALDI-TOF, Matrix unterstützte Laserdesorptionsionisations-Flugzeitmassenspektrometrie (matrix assisted laser desorption ionisation – time of flight mass spectrometry); CI-MS; Chemisches Ionisations-Massenspektrum; API-MS (Chemische Ionisations-Massenspektren bei atmosphärischem Druck) wurden erhalten auf einer PESciex (Handelsmarke) API 150 EX mit erwärmtem Vernebler und Stickstoff als Reagenzgas in positivem Ionenmodus. RT, Retentionszeit; DC, Dünnschichtchromatographie mit RRt als relative Mobilität. Alle Lösungskonzentrationen werden ausgedrückt als %Vol./%Vol., sofern es nicht anders angegeben ist. Die Reagenzien wurde von einer Vielzahl von kommerziellen Quellen erhalten.
  • IR bedeutet, dass ein Infrarotspektrum erhalten wurde. 1NMR, 1H-NMR oder 1H NMR bedeutet, dass ein magnetisches Protonenkernresonanzspektrum erhalten wurde.
  • Im Allgemeinen gibt in dieser Beschreibung „D-" oder „R-" in dem Namen eines Produkts an, dass das Produkt hergestellt wurde ausgehend von einem chiralen Ausgangsmaterial, z.B. D-Phenylglycin; jedoch Racemisierung stattgefunden haben kann, und die Enantiomerenreinheit nicht bestimmt worden sein muss.
  • Allgemeine experimentelle Verfahren:
  • Reinigung von Verbindungen (rpHPLC Verfahren 1):
  • Material wird oder wurde gereinigt unter Verwendung präparativer Standardumkehrphasenchromatographietechniken. Eine 5 μm, 20 × 50 mm O.D. C18 Säule wurde verwendet (YMC ODS-A) mit einer Flussrate von 20 ml/min und einer Standardelutionszeit von 10 bis 15 min. Ein Gradient von Wasser:Acetonitril (zwischen 95:5 bis 5:95, jeder Eluent 0,1 % TFA enthaltend) über den Elutionszeitraum wurde verwendet. Fraktionen, die Produkt enthalten oder enthielten, werden oder wurden konzentriert, gefroren und lyophilisiert, um, wenn anwendbar, das Trifluoracetatsalz des Produkts zu erhalten. Die freie Base wird oder konnte erhalten werden, wenn gewünscht, durch Beladung einer methanolischen Lösung des Trifluoracetatsalzes auf ein Ionenaustauschharz (SCX, Varian) und nachfolgender Elution des Harzes mit Methanol, gefolgt von 2 N Ammoniak in Methanol. Eine Konzentration der letzteren Fraktionen ergibt oder ergab das Produkt der freien Base. Eine Herstellung eines Hydrochloridsalzes aus der freien Base wird oder wurde vervollständigt durch Behandlung einer organischen Lösung der freien Base (EtO-Ac, Methylenchlorid) mit wasserfreiem HCl in Diethylether und Konzentration.
  • Reinigung von Verbindungen (rpHPLC Verfahren 2):
  • Eine Reinigung wird oder wurde erzielt durch eine Gradientenumkehrphasen-HPLC auf einer Waters Deltraprep (Handelsmarke) 4000 bei einer Flussrate von 50 ml/min unter Verwendung einer Deltapak C18 radialen Kompressionssäule (radial compression column) (40 mm × 210 mm, 10 bis 15 mm Teilchengröße). Das Elutionsmittel A bestand aus wässerigem TFA (0,1%) und das Elutionsmittel B aus 90% CH3CN in wässeriger TFA (0,1 %) mit einer Gradientenelution (Gradient 1: 0 min 20% B, dann 20% bis 100% über einen Zeitraum von 36 min; Gradient 2: 0 min 5% B über einen Zeitraum von 1 min, dann 5% B bis 20% B über einen Zeitraum von 4 min, dann 20% bis 60% über einen Zeitraum von 32 min; oder Gradient 3: 0 min 20% B, dann 20% bis 100% B über einen Zeitraum von 15 min). Die Fraktionen werden oder wurden analysiert durch analytische HPLC und MALDI-TOF, bevor solche zusammengegeben wurden mit einer Reinheit von mindestens 95% für eine Lyophilisation.
  • HPLC-Analyse (Verfahren A bis E):
  • HPLC-Analyse (Verfahren A): Dynamax (Handelsmarke) C18, 60Å Säule. Das Elutionssystem ist oder besteht aus einem linearen Gradienten von 90:10 (95% H2O, CH3CN):(95% CH3CN, H2O) bis (95% CH3CN, H2O) über einen Zeitraum von 20 min, gefolgt von (95% CH3CN, H2O) isokratische Elution über einen Zeitraum von 15 min. Die Flussrate beträgt oder war 1 ml/min. UV-Detektion wird oder wurde durchgeführt bei 254 nm, sofern nichts anderes angegeben ist.
  • HPLC-Analyse (Verfahren B): Microsorb-MV (Handelsmarke) C8 (4,6 × 250 mm) Säule. Das Elutionssystem ist oder besteht aus einem linearen Gradienten von 95:5 (2,5% TFA in H2O):(2,5% TFA in Acetonitril) bis 0:100 (2,5% TFA in H2O):(2,5% TFA in Acetonitril) über einen Zeitraum von 25 min bei 30°C und einer Flussrate von 1 ml/min. Eine UV-Detektion wird oder wurde durchgeführt bei 254 nm, sofern nichts anderes angegeben ist.
  • HPLC-Analyse (Verfahren C): Dynamax (Handelsmarke) C18, 60A Säule. Das Elutionssystem ist oder besteht aus einem linearen Gradienten von 95:5 (0,2% TFA in H2O)/(0,2% TFA in CH3CN) bis 5:95 (0,2% TFA in H2O):(0,2% TFA in CH3CN) über einen Zeitraum von 20 min, gefolgt von (0,2% TFA in CH3CN) isokratische Elution über einen Zeitraum von 15 min. Die Flussrate beträgt oder war 1 ml/min. Eine UV-Detektion wird oder wurde durchgeführt bei 254 nm, sofern nichts anderes angegeben ist.
  • HPLC-Analyse (Verfahren D): Waters Symmetry (Handelsmarke) C18 (4,6 × 250 mm) Säule. Das Elutionssystem ist oder besteht aus einem linearen Gradienten von 95:5 (0,2% TFA in H2O):(0,2% TFA in CH3CN) bis 5:95 (0,2% TFA in H2O):(0,2% TFA in CH3CN) über einen Zeitraum von 20 min, gefolgt von (0,2% TFA in CH3CN) isokratische Elution über einen Zeitraum von 15 min. Die Flussrate beträgt oder war 1 ml/min. Eine UV-Detektion wird oder wurde durchgeführt bei 254 nm, sofern nichts anderes angegeben ist.
  • HPLC-Analyse (Verfahren E): Microsorb-MV (Handelsmarke) C18 (4,6 × 250 mm) Säule. Das Elutionssystem ist oder besteht aus einem linearen Gradienten von 90:10 (2,5% TFA in H2O):(2,5% TFA in Acetonitril) bis 10:90 (2,5% TFA in H2O):(2,5% TFA in Acetonitril) über einen Zeitraum von 25 min bei 30°C und einer Flussrate von 1 ml/min. Eine UV-Detektion wird oder wurde durchgeführt bei 254 nm, sofern nichts anderes angegeben ist.
  • Substituierte Zwischenproduktglycinverbindungen als Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte, einschließlich derer, worin die Aminogruppe und/oder die Carboxygruppe geschützt ist, können bequem unter Verwendung eines der unten folgenden Verfahren oder durch ein ähnliches Verfahren hergestellt werden. Es kann erwünscht oder bevorzugt sein, die Reihenfolge der Stufen oder Schritte bei der Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung zu verändern, und ein ähnliches Verfahren mit einem unterschiedlichen Zwischenprodukt zu verwenden. Insbesondere kann es bequem sein, eine Acylgruppe R2-CO- am Anfang der Herstellung anstelle einer Aminoschutzgruppe zu verwenden.
  • Abkürzungen zusätzlich zu den anderen hierin erwähnten sind unter anderem: TEMPO: 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy, freies Radikal, (DHOD)2PHAL: Hydrochinidin-1,4-phthalazindiyldiether, r.b. oder rb, Rundboden, PPh3 Triphenylphosphin, Boc2O oder Boc Anhydrid: Di-tert.-Butyldicarbonat.
  • Herstellung der Zwischenprodukten KE-1 bis KE-5
  • Die folgenden Verbindungen werden gemäß dem angegebenen Verfahren (Verfahren KE-A) aus den angegebenen Ausgangsmaterialien hergestellt, falls nichts anderes angegeben ist.
  • Zwischenprodukt KE-1
  • Ethyloxochinolin-8-ylacetat
  • Verfahren KE-A
  • Zu einer gerührten Lösung aus 8-Bromchinolin (10,1 g, 48,5 mmol) in THF (500 ml) bei –78°C wurde tropfenweise eine 1,3 M Lösung von sek-Butyllithium (37,3 ml, 48,5 mmol) in Cyclohexan gegeben. Nach 5 Minuten wurde Diethyloxalat (8 ml, 58,3 mmol) zugegeben, und die Lösung ließ man langsam über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Am nächsten Morgen wurde die Reaktion durch die Zugabe von gesättigtem, wässerigem NH4Cl gestoppt oder gequenscht, und das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und gesättigtem, wässerigen NaHCO3 verteilt, die Phasen wurden getrennt und die wässerige Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert, wobei mit 20 % Ethylacetat/Hexan bis 25 % Ethylacetat/Hexan eluiert wurde. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert unter Bildung von 5,88 g (53 %) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 230,1 (M+1).
  • Zwischenprodukt KE-2
  • Ethyloxochinolin-5-ylacetat
  • Die Herstellung erfolgt aus 5-Bromchinolin und Diethyloxalat unter Verwendung des Verfahrens KE-A.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 230,0 (M+1).
  • Zwischenprodukt KE-3
  • Ethyloxothiazol-5-ylacetat
  • Zu einem Rundbodenkolben (r.b.) (500 cm3) unter Argon, der mit einem Ethanolthermometer, einer Septumkappe und einem Tropftrichter ausgestattet war, wurde wasserfreier Ether (100 cm3) unter Rühren gegeben. Dies wurde auf –78°C gekühlt, und 2 M n-Butyllithium (60 cm3, 120 mmol) wurde zugegeben.
  • Eine Lösung aus Silylthiazol (16 g, 16 cm3, 100 mmol) in wasserfreiem Ether (100 cm3) wurde dann durch den Topftrichter über 30 Minuten zugegeben. Dies ließ man 1 Stunde lang unter Bildung einer pfirsichfarbenen Suspension rühren. Hierzu wurde Diethyloxalat (16,3 cm3, 17,5 g, 120 mmol) schnell unter Bildung einer braunen Lösung gegeben, wobei die Temperatur auf –30°C anstieg. Diese ließ man wieder auf –78°C abkühlen und wurde für 30 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde durch 1H NMR (CDCl3) verfolgt.
  • Die braune Lösung wurde auf eine 5 % Chlorwasserstofflösung (300 cm3) gegossen unter kräftigem Rühren über 30 Minuten. Die Etherphase wird abgetrennt und mit gesättigtem Bicarbonat (ca. 80 cm3) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung eines orangen Öls konzentriert. Dieses wurde durch Blitz- oder Flashchromatographie (10 % Ethylacetat/Hexan) gereinigt unter Bildung eines gelben Öls (7,31 g, 39,47 mmol) [40 % Ausbeute].
    1H NMR (CDCl3) 1,42 (3H, t), 4,45 (2H, q), 8,89 (1H, s), 9,10 (1H, s).
  • Zwischenprodukt KE-4
  • Ethyloxothiazol-2-ylacetat
  • Die Herstellung erfolgte aus Thiazol und Diethyloxalat unter Verwendung des Verfahrens KE-A. In diesem Fall wurde die Temperatur bei –35°C gehalten und n-Butyllithium in Hexan wird an Stelle von sek.-Butyllithium in Cyclohexan verwendet.
    1NMR
    IS-MS, m/e 165,0 (M+1).
  • Zwischenprodukt KE-5
  • Ethyloxoisochinolin-8-ylacetat
  • Die Herstellung erfolgt aus 8-Bromisochinolin und Diethyloxalat unter Verwendung des Verfahrens KE-A, wobei eine Substitution von n-Butyllithium in Hexan durch sek.-Butyllithium in Cyclohexan erfolgte.
    1NMR
    IS-MS, m/e 230,0 (M+1).
    Analyse für C13H11NO3:
    Berechnet: C 68,11, H 4,84, N 6,11.
    Gefunden: C 68,11, H 5,00, N 6,14.
  • Herstellung der Zwischenprodukte OX-1 – OX-9
  • Die folgenden Verbindungen werden gemäß dem angegebenen Verfahren (Verfahren OX-A oder Verfahren OX-B) aus den angegebenen Ausgangsmaterialien hergestellt, wenn es nicht anders angegeben ist.
  • Zwischenprodukt OX-1
  • Ethylhydroxyiminopyridin-2-ylacetat
  • Verfahren OX-A
  • Zu einer gerührten Lösung aus Ethyl-2-pyridylacetat (12,6 g, 76,3 mmol) in Essigsäure (19 ml) bei 5°C wurde eine Lösung von Natriumnitrit (6,05 g, 87,7 mmol) in Wasser (12 ml) in einer Geschwindigkeit gegeben, die ausreicht um die innere Temperatur unter 15°C zu halten. Nach der vollständigen Zugabe und weiteren 30 min wurden zusätzliche 30 ml Wasser zugegeben. Das erhaltene weiße Präzipitat oder der erhaltene weiße Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser, gesättigtem wässerigem NaHCO3 und wieder mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde dann unter Vakuum getrocknet unter Bildung von 14,1 g (95 %) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 194,9 (M+1).
    Analyse für C9H10N2O3:
    Berechnet: C 55,67, H 5,19, N 14,43.
    Gefunden: C 55,79, H 5,14, N 14,13.
  • Zwischenprodukt OX-2
  • Ethylhydroxyiminopyridin-3-ylacetat
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Tikk et al [Acta.Chimica, Hungarica, 114(3-4), 355] wurde ein Gemisch aus Ethylhydroxyiminopyridin-3-ylacetat und n-Butylhydroxyiminopyridin-3-ylacetat aus Ethyl-3-pyridinylacetat und n-Butylnitrit hergestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 195 (M+1), 223,1 (M+1).
  • Zwischenprodukt OX-3
  • Ethylhydroxyiminochinolin-8-ylacetat
  • Verfahren OX-B
  • Zu einer gerührten Lösung aus Ethyl-oxo-chinolin-8-ylacetat (5,5 g, 24 mmol) in Ethanol (140 ml) wurde Natriumacetat (2,16 g, 26,4 mmol) gefolgt von Hydroxylaminhydrochlorid (2,67 g, 38,4 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde am Rückfluss erhitzt, und nach 7 h wurde der Heizmantel entfernt, und die Lösung ließ man über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Am nächsten Morgen wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und gesättigtem wässerigem NaH-CO3 verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische von Phase wurde mit Salz- oder Kochsalzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der erhaltene Schaum wurde aus Dichlormethan/Hexan umkristallisiert, um eine erste Ausbeute von 2,5 g der Verbindung gemäß der Überschrift als nicht ganz weißen Feststoff, gefolgt von 0,31 g einer zweiten Ausbeute zu erhalten. Die Mutterlauge wurde dann im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde in einer minimalen Menge Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde dann über Silicagel chromatographiert unter Elution mit 30 % Ethylacetat/Hexan, dann 40 % Ethylacetat/Hexan und schließlich Ethylacetat. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum konzentriert unter Bildung von 1,94 g der Verbindung gemäß der Überschrift für eine vereinigte Ausbeute von 4,75 g (81 %).
    1H NMR
    IS-MS, m/e 245,0 (M+1).
  • Zwischenprodukt OX-4
  • Ethylhydroxyiminochinolin-5-ylacetat
  • Die Herstellung erfolgt aus Ethyloxochinolin-5-ylacetat unter Verwendung des Verfahrens OX-B.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 245,0 (M+1).
  • Zwischenprodukt OX-5
  • Ethylhydroxyiminothiazol-5-ylacetat
  • Zu einem Rundbodenkolben (r.b.) (500 cm3) wurde Ethyloxothiazol-5-ylacetat (6,30 g, 34,02 mmol) zu Ethanol (ca. 180 cm3) unter Rühren gegeben. Natriumacetat (3,06 g, 37,30 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (3,78 g, 54,43 mmol) wurden dann unter Bildung einer nicht ganz weißen Suspension zugegeben. Diese wurde bei 85°C 1 Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde durch DC verfolgt (60 % Hexan/Ethylacetat, Ausgangsm. Rf 0,5, Prod. Rf 0,3.). Die Reaktion wurde gekühlt und im Vakuum konzentriert. Das Produkt wurde in Ethylacetat (ca. 200 cm3) aufgenommen und Vakuum konzentriert. Das Produkt wurde in Ethylacetat (ca. 200 cm3) aufgenommen und mit 5 % Chlorwasserstoffsäurelösung gewaschen. Die Ethylacetatphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedampft unter Bildung eines cremefarbenen Feststoffs (6,372 g, 31,825 mmol) [94 % Ausbeute].
    1H NMR (CDCl3) 1,40 (3H, m), 4,40 (2H, m), 8,06 (1/3 H, s), 8,78 (1/3 H, s), 8,95 (2/3 H, s), 8,98 (2/3 H, s).
  • Zwischenprodukt OX-6
  • Ethyl-α-oximinothiazol-4-acetat
  • Zu einem Zweihalsrundbodenkolben (100 cm3) mit Ethanolthermometer wurde konzentrierte Schwefelsäure (25 cm3) gegeben und unter Rühren auf 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung wurde Ethyl-α-oximino-2-aminothiazol-4-acetat (5,00 g, 23,231 mmol) gegeben. Wasser (10 cm3) wurde dann zugegeben und auf –10°C gekühlt. Eine Lösung aus Natriumnitrit (1,683 g, 24,393 mmol) in Wasser (5 cm3) wurde dann langsam über eine Stunde zugegeben, wobei die Temperatur unter –5°C gehalten wurde.
  • Zu einem separaten Rundbodenkolben (500 cm3) wurde Wasser (180 cm3) gegeben und auf 3°C gekühlt. Die Reaktionslösung wurde unter Rühren in das kalte Wasser gegossen und dann auf –5°C gekühlt. Zu dieser Lösung wurde 50 % Hypophosphorsäure (90 cm3) tropfenweise über 10 Minuten gegeben, wobei die Temperatur bei –5°C gehalten wurde. Die Lösung ließ man auf Raumtemperatur erwärmen, und es wurde über Nacht gerührt. Das Produkt wurde mit Diethylether (ca. 3 × 150 cm3) extrahiert und mit Wasser gewaschen. Die Etherphase wurde im Vakuum konzentriert und mit einer Blitzchromatographie (50 % Ethylacetat/n-Hexan) unter Bildung eines orangen Öls bis zur Konzentration im Vakuum (0,60 g, 3,00 mmol) behandelt [13 % Ausbeute].
    1H NMR (CDCl3) 1,35 (3H, m), 4,35 (2H, m), 8,4 (1H, s), 8,9 (1H, s), 14,4 (1H, s).
  • Zwischenprodukt OX-7
  • Ethyl-α-oximino-2-methylthiazol-4-acetat
  • Dieses wurde aus Ethyl-γ-chlor-α-oximino-acetoacetat (1,44 g) unter Verwendung des Verfahrens von Hatanaka et al. (Journal of Medicinal Chemistry, 1973, 16(9), 978-984) unter Bildung der Verbindung gemäß der Überschrift (0,64 g) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) 1,35 (3H, t), 2,7 (3H, s), 4,35 (2H, q), 8,2 (1H, s).
  • Ethyl-γ-chloro-α-oximinoacetoacetat
  • Dieses wurde aus Ethyloximinoacetoacetat (1,73 g) unter Verwendung des Verfahrens von Hatanaka et al. (Journal of Medicinal Chemistry, 1973, 16(9), 978-984) unter Bildung der Verbindung gemäß der Überschrift (1,44 g) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) 1,25 (3H, t), 4,3 (2H, q), 4,55 (2H, s), 9,45 (1H, s), enthält 20 % Ausgangsmaterial gemäß NMR.
  • Ethyloximinoacetoacetat
  • Dieses wurde aus Ethylacetoacetat (10,00 g) unter Verwendung des Verfahrens von Fischer (Organic Synthesis Coll. Vol. 3, 513-516) unter Bildung der Verbindung gemäß der Überschrift (12,45 g) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) 1,25 (3H, t), 2,35 (3H, s), 4,3 (2H, q), 8,8 (1H, br).
  • Zwischenprodukt OX-8
  • Ethylhydroxyiminothiazol-2-ylacetat
  • Die Herstellung erfolgt aus Ethyloxothiazol-2-ylacetat unter Verwendung des Verfahrens OX-B.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 198,9 (M-1).
  • Zwischenprodukt OX-9
  • Ethylhydroxyiminoisochinolin-8-ylacetat
  • Die Herstellung erfolgt aus Ethyloxoisochinolin-8-ylacetat unter Verwendung des Verfahrens OX-B.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 245,0 (M+1).
    Analyse für C13H12N2O3:
    Berechnet: C 63,93, H 4,95, N 11,47.
    Gefunden: C 63,68, H 4,60, N 11,34.
  • Herstellung der Zwischenprodukte AL-1 – AL-3
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem angegebenen Verfahren (Verfahren AL-A oder Verfahren AL-B) aus den angegebenen Ausgangsmaterialien hergestellt, wenn es nicht anders angegeben ist.
  • Zwischenprodukt AL-1
  • R-3-Brom-(1-tert.-butoxycarbonylamino-2-hydroxyethyl)benzol
  • Verfahren AL-A
  • Natriumhydroxid (3,33 g, 83,25 mmol) wurde in Wasser (220 ml) gelöst, und 20 ml der erhaltenen Lösung wurden entfernt und zu Kaliumosmat (410 mg, 1,11 mmol) gegeben. Die verbliebene Natriumhydroxidlösung (200 ml) wurde zu einer gerührten Lösung aus tert.-Butylcarbamat (9,9 g, 84,5 mmol) in n-Propanol (110 ml) gefolgt von frisch hergestelltem tert.-Butylhypochlorit (9,65 ml, 83,5 mmol) gegeben. Nach dem Rühren für 5 min wurde die Lösung auf 0°C gekühlt. Eine Lösung aus (DHQD)2PHAL (1,30 g, 1,67 mmol) in n-Propanol (110 ml) wurde zugegeben, gefolgt von einer Lösung von 3-Bromstyrol (5 g, 27,31 mmol) in n-Propanol (220 ml), gefolgt von der tropfenweisen Zugabe der Kaliumosmat/Natriumhydroxidlösung. Die Reaktion wurde über Nacht gerührt. Gesättigtes wässeriges Natriumsulfit (150 ml) wurde zugegeben, und die Reaktion wurde für 15 min gerührt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und mit Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Eine Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum ergab das rohe Produkt, das durch Chromatographie (Silica, 3:2 Hexan : Ethylacetat, dann erneute Chromatographie unter Auftragung mit Toluol, Gradientenelution mit Hexan – 4:1 Hexan : Ethylacetat) gereinigt wurde unter Bildung des Produkts gemäß der Überschrift (4,18 g, 49 %).
    Schmelzpunkt = 90-91 °C
    1H NMR (CDCl3).
  • Zwischenprodukt AL-2
  • R-3-Methoxycarbonyl-(1-tert.-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-ethyl)benzol
  • Verfahren AL-B
  • In ein Glasgefäß, das einen Rührstab enthielt, wurden Pd(OAc)2 (871 mg, 3,88 mmol), PPh3 (1,96 g, 7,47 mmol), NaOAc (1,48 g, 18,04 mmol) und DMF (82 ml) gegeben. Zu dieser gerührten Lösung wurde eine Lösung aus R-3-Brom-(1-tert.-butoxycarbonylamino-2-hydroxyethyl)benzol (4,27 g, 13,5 mmol) in MeOH (82 ml) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde mit Stickstoff gespült und in ein gerührtes Druckgefäß gegeben. Das System wurde bis 4,1 bar (60 psig) von CO gefüllt und bei 95°C für 36 h erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, durch Diatomäenerde filtriert und zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase Diatomäenerde mit Wasser (3 ×) und Kochsalzlösung (1 ×) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Eine Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum ergab das rohe Produkt, das durch Chromatographie (Silicagel, Gradientenelution mit 30-35 % Ethylacetat/Hexan gereinigt wurde) unter Bildung des Produkts gemäß der Überschrift (3,53 g, 89 %).
    Schmelzpunkt = 73-75°C unter Zersetzung.
    1H NMR (CDCl3).
    API-MS, m/e = 240 (M-C4H9+1).
  • Zwischenprodukt AL-3
  • R-3-Cyano-(1-tert.-butoxycarbonylamino-2-hydroxyethyl)benzol
  • Die Herstellung erfolgte aus 3-Cyanostyrol unter Verwendung des Verfahrens AL-A. 3-Cyanostyrol wurde gemäß dem unten beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Schmelzpunkt = 76°C.
    1H NMR (CDCl3).
  • Herstellung von 3-Cyanostyrol
  • Zu einer gerührten Suspension von Methyltriphenylphosphoniumbromid (75 g, 209,71 mmol) in trockenem THF (750 ml) bei 0°C unter Stickstoff wurde tropfenweise n-BuLi (83 ml, 2,5 M in Hexan, 207,50 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt. 3-Cyanobenzaldehyd (25 g, 190,65 mmol) wurde als Feststoff in 5 g Portionen zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde in Wasser gestoppt, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge an THF gelöst, und Triphenylphosphinoxid wurde mittels Ether ausgefällt. Der Feststoff wurde durch Diatomäenerde filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Eine Kugelrohr-Destillation bei 90°C/33 Pa (0,25 mm Hg) ergab das Produkt als farbloses Öl (15,5 g, 62 %).
    Siedepunkt = 90°C bei 0,25 mm Hg.
    1H NMR (CDCl3).
  • Herstellung der Zwischenprodukte PAE-1 – PAE-18
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß den angegebenen Verfahren (Verfahren PAE-A, Verfahren PAE-B, Verfahren PAE-C, Verfahren PAE-D oder PAE-E) aus den angegebenen Ausgangsmaterialien hergestellt, wenn es nicht anders angegeben ist.
  • Zwischenprodukt PAE-1
  • Boc-D,L-(2-pyridinyl)glycinethylester
  • Verfahren PAE-A
  • Zu einer Lösung von Ethylhydroxyiminopyridin-2-ylacetat (7,8 g, 40,15 g) in Ethanol (175 ml) und Eisessig (20 ml) wurde 5 % Pd/C gegeben, und das Gemisch wurde in einer Hydrierungsapparatur unter einer Wasserstoffatmosphäre bei 4,1 bar (45 psig) 4 h lang geschüttelt. Das Gemisch wurde durch Diatomäenerde filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in THF/H2O (1/1, 240 ml) gelöst und mit Di-tert.-butyldicarbonat (14,23 g, 65,2 mmol) und Natriumbicarbonat (27,4 g, 326 mmol) behandelt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 2 h, wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen EtOAc und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das rohe Material wird durch Chromatographie über Silicagel unter Elution mit einem Stufengradienten von 10-20 % Ethylacetat in Dichlormethan gereinigt unter Bildung von 8,11 g (72 %) der Verbindung gemäß der Überschrift als ein gelbes Öl.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 281,1 (M+1).
  • Zwischenprodukt PAE-2
  • Boc-D,L-(3-pyridinyl)glycinethylester
  • Die Herstellung erfolgte aus Ethylhydroxyiminopyridin-3-ylacetat unter Verwendung des Verfahrens PAE-A.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 281,1 (M+1).
  • Zwischenprodukt PAE-3
  • Boc-D,L-(8-chinolinyl)glycinethylester
  • Verfahren PAE-B
  • Zu einer gerührten Lösung von Ethylhydroxyiminochinolin-8-ylacetat (2,4 g, 9,8 mmol) in 50 wässeriger Ameisensäure (50 ml) bei 0°C wurde Zinkstaub (2 g, 31 mmol) gegeben. Nach 1 min wurde das Gemisch durch Diatomäenerde filtriert, und das Filtrat wurde auf eine SCX Säule aufgetragen. Nach dem Waschen der Säule mit Methanol, wurde das Produkt mit einem 3 zu 1 Gemisch aus Dichlormethan und (2 N NH3 in Methanol) eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert unter Bildung von 2,24 g eines hellorangen Öls (IS-MS, m/e 231,0 (M+1)).
  • Das Öl (2,14 g, 9,3 mmol) wurde in THF (40 ml) gelöst, und zu dieser gerührten Lösung wurde Triethylamin (1,4 ml, 10,2 mmol), gefolgt von Di-tert.-butyldicarbonat (2,1 g, 9,8 mmol) gegeben. Nach 45 min wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde dann mit gesättigtem NaHCO3 gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in einem minimalen Volumen Dichlormethan gelöst und über Silicagel unter Elution mit 5 % Ethylacetat in Hexan chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt konzentriert und unter Bildung von 2,5 g (81 %) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 331,0 (M+1).
  • Zwischenprodukt PAE-4
  • Boc-D,L-(5-chinolinyl)glycinethylester
  • Die Herstellung erfolgte aus Ethylhydroxyiminochinolin-5-ylacetat unter Verwendung des Verfahrens PAE-B.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 331,0 (M+1).
  • Zwischenprodukt PAE-5
  • N-4-Methoxybenzoyl-N-2,4-dimethoxybenzyl-D,L-(2-trifluormethylphenyl)glycinmethylester
  • Verfahren PAE-C
  • Zu 2-Trifluormethylbenzaldehyd (1 g, 5,7 mmol) wurde unter Rühren 2,4-Dimethoxybenzylamin (0,86 ml, 5,7 mmol) und Methanol (2 ml) gegeben. Nach 5 min wurde die Lösung mit 100 ml Toluol verdünnt und im Vakuum (zweimal) konzentriert. Der Rückstand wurde dann in wasserfreiem Methanol (12 ml) gelöst, und 1,1-Dimethyl-2-(methoxycarbonyloxy)ethylisonitril [Tetrahedron, 55 (1999) 7411-7420] (0,9 g, 5,7 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von 4-Methoxybenzoesäure (0,87 g, 5,7 mmol). Nach dem Rühren für 72 h wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde über Silicagel unter Elution mit einem Stufengradienten aus 30 % Ethylacetat in Hexan bis 50 % Ethylacetat in Hexan chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert, und dann wurde der Rückstand in Ethylacetat gelöst, mit gesättigtem wässerigem NaHCO3 gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung von 1,76 g (48 %) eines dicken Öls (NMR, IS-MS, m/e 633,0 (M+1)) konzentriert. Das Öl (0,5 g, 0,79 mmol) wurde dann in Toluol (5 ml) gelöst und im Vakuum (zweimal) unter Bildung eines weißen Schaums konzentriert. Der Rückstand wurde dann in THF (3 ml) gelöst, und Kalium-tert.-butoxid (0,11 g, 0,95 mmol) wurde zugegeben. Nach 15 min wurde 12 N HCl (0,079 ml, 0,95 mmol) zugegeben, und die Lösung ließ man über Nacht in einem Kühlschrank stehen. Am nächsten Morgen wurde das Lösungsmittel entfernt, und der Rückstand wurde über Silicagel unter Elution mit 30 % Ethylacetat in Hexan chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und konzentriert unter Bildung von 0,32 g (79 %) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 518,0 (M+1).
  • Zwischenprodukt PAE-6
  • Boc-D,L-(5-thiazolyl)glycinethylester
  • Zu einem Rundbodenkolben (250 cm3) wurde D,L-(5-Thiazolyl)glycinethylester (4,60 g, 24,7 mmol) zu Tetrahydrofuran (ca. 100 cm3) unter Rühren unter Bildung einer gelben Lösung gegeben. BOC-Anhydrid (5,439 g, 24,948 mmol) und Triethylamin (3,79 cm3, 2,75 g, 27,17 mmol) wurden dann unter Rühren für 1 Stunde zugegeben. Die Reaktion wird durch DC (60 % Hexan/Ethylacetat, Ausgangsm. Rf 0,05, Prod. Rf 0,5) verfolgt. Die Reaktion wurde im Vakuum konzentriert, und das Produkt wurde in Ethylacetat (ca. 150 cm3) aufgenommen und mit 5 % Chlorwasserstoffsäurelösung (ca. 30 cm3) und gesättigtem Bicarbonat (ca. 30 cm3) gewaschen. Die Ethylacetatphase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingedampft unter Bildung eines orangen Öls (7,42 g, ~24,70 mmol) [~100 % Ausbeute].
    1H NMR (CDCl3) 1,30 (3H, t), 1,48 (9H, s), 4,28 (2H, q), 5,68 (1H, br), 7,88 (1H, s), 8,78 (1H, s).
  • D,L-(5-Thiazolyl)glycinethylester
  • Zu einem Rundbodenkolben (250 cm3) wurde 5-Thiazolyloximinoessigsäureethylester (6,37 g, 31,825 mmol) zu Ethanol (ca. 80 cm3) unter Rühren gegeben. Es wurde 50 % Ameisensäurelösung (50 cm3) mit Zinkstaub (5,10 g, 81,83 mmol) zugegeben, und man ließ über Nacht rühren. Die Reaktion wur de durch DC (60 % Hexan/Ethylacetat, Ausgangsm. Rf 0,3, Prod. Rf 0,05) verfolgt. Die Reaktionslösung wurde über Diatomeenerde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Dieses wurde mit wasserfreiem Kaliumcarbonat auf pH 9 basisch gemacht, und das Produkt wurde in 3:1 Chloroform/Isopropanollösung (ca. 200 cm3) aufgenommen. Diese wurde mit gesättigtem Bicarbonat (ca. 50 cm3) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung eines braunen Öls (4,60 g, 24,70 mmol) konzentriert. [78 % Ausbeute].
    1H NMR (CDCl3) 1,25 (3H, t), 1,95 (2H, br), 4,22 (2H, q), 4,85 (1H, s), 7,80 (1H, s), 8,70 (1H, s).
  • Zwischenprodukt PAE-7
  • N-Boc-D,L-(4-thiazolyl)glycinethylester
  • Zu einer Lösung von D,L-(4-Thiazolyl)glycinethylester (0,460 g, 2,470 mmol) in Tetrahydrofuran (20 cm3) wurden Di-tert.-butyldicarbonat (0,530 g, 2,470 mmol) und Triethylamin (0,344 cm3, 2,470 mmol) gegeben. Dieses ließ man für 1 Stunde rühren, und die Lösung wurde im Vakuum konzentriert. Das Öl wird in Ethylacetat (ca. 50 cm3) aufgenommen und mit 0,5 % Chlorwasserstoffsäurelösung (ca. 20 cm3) und gesättigter Natriumbicarbonatlösung (ca. 20 cm3) gewaschen. Diese wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung eines orangen Öls (0,709 g, 2,477 mmol) konzentriert. [~100 % Ausbeute].
    1H NMR (CDCl3) 1,15 (3H, t), 1,35 (9H, s), 4,1 (2H, m), 5,45 (1H, d), 5,75 (1H, d), 7,3 (1H, d), 8,7 (1H, d).
  • D,L-(4-Thiazolyl)glycinethylester
  • Dieser wurde aus Ethyl-α-oximinothiazol-4-acetat (0,60 g) mittels des Verfahrens von Hatanaka et al. (Journal of Medicinal Chemistry, 1973, 16(9), 978-984) hergestellt unter Bildung der Verbindung gemäß der Überschrift (0,46 g).
    1H NMR (CDCl3) 1,25 (3H, t), 1,8-2,3 (2H, br), 4,1 (2H, m), 4,75 (1H, s), 7,25 (1H, d), 8,7 (1H, d).
  • Zwischenprodukt PAE-8
  • N-Boc-D,L-(2-methylthiazol-4-yl)glycinethylester
  • Zu einer Lösung von D,L-(2-Methylthiazol-4-yl)glycinethylester (0,397 g, 1,982 mmol) in Tetrahydrofuran (20 cm3) wurden Di-tert.-butyldicarbonat (0,475 g, 2,180 mmol) und Triethylamin (0,304 cm3, 2,180 mmol) gegeben. Diese ließ man für 1 Stunde rühren, und die Lösung wurde im Vakuum konzentriert. Das Öl wurde in Ethylacetat (ca. 50 cm3) aufgenommen, mit 0,5 % Chlorwasserstoffsäurelösung (ca. 20 cm3) und gesättigter Natriumbicarbonatlösung (ca. 20 cm3) gewaschen. Dies wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert unter Bildung eines gelben Öls (0,654 g, 2,177 mmol) [~100 % Ausbeute].
    1H NMR (CDCl3) 1,1 (3H, s), 1,35 (9H, s), 2,6 (3H, s), 4,15 (3H, m), 5,3 (1H, d), 5,7 (1H, s), 7,0 (1H, s).
  • D,L-(2-Methylthiazol-4-yl)glycinethylester
  • Dieser wurde aus Ethyl-α-oximino-2-methylthiazol-4-acetat (0,62 g) unter Verwendung des Verfahrens von Hatanka et al. (Journal of Medicinal Chemistry, 1973, 16(9), 978-984) unter Bildung der Verbindung gemäß der Überschrift (0,40 g) hergestellt.
    1H NMR (CDCl3) 1,15 (3H, t), 1,95 (2H, br), 2,6 (3H, s), 4,15 (2H, m), 4,65 (1H, s), 6,95 (1H, s).
  • Zwischenprodukt PAE-9
  • Boc-R-(4-hydroxyphenyl)glycinmethylester
  • Zu einem gerührtem Gemisch aus R-(4-Hydroxyphenyl)glycinmethylesterhydrochlorid (14 g) und Natriumbicarbonat (11,7 g) in THF (150 ml) und Wasser (50 ml) wurde in einer Portion Di-tert.-butyldicarbonat (15,9 g) gegeben. Das Gemisch wurde schnell gerührt um ein kräftiges Mischen für 4 h zu ermöglichen. Hexan (75 ml) wurde zugegeben, und die organische Phase wurde abgetrennt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, dann Kochsalzlösung gewaschen und dann mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Trocknungsmittel wurden abfiltriert, und es wurde mit ein wenig THF gewaschen und bis zur Trockne eingedampft, wobei zuletzt eine Hochvakuumpumpe verwendet wurde zur Entfernung der letzten Spuren an Di-tert.-butyldicarbonat.
    Ausbeute: 19,7 g 96 %.
    1H NMR
  • R-(4-Hydroxyphenyl)glycinmethylesterhydrochlorid
  • Zu einem trockenen 250 ml fassenden Dreihalsrundbodenkolben, der mit einem Niedrigtemperaturthermometer, einem Spetum zur Stickstoffüberschichtung und einem weiteren zur Einführung von Thionylchlorid mittels einer Spritze ausgestattet war, wurden R-4-Hydroxyphenylglycin (12,5 g) und trockenes Methanol (24 ml) gegeben. Das Gemisch wurde gerührt (Magnetrührer) und auf eine innere Temperatur von –20°C unter Verwendung von Trockeneis/Aceton gerührt. Mittels einer Spritze wurde Thionylchlorid tropfenweise zu dem gekühlten Gemisch über einen Zeitraum von 10 min gegeben. (Vorsichtig: Die Reaktion von Thionylchlorid mit Methanol ist sehr exotherm und die Zugabegeschwindigkeit sollte derart sein, dass Thionylchlorid wirksam in das Gemisch gerührt wird, und dass die Temperatur nicht über –20°C ansteigt.) Nachdem die Zugabe vollständig war, ließ man das Gemisch über Nacht (16-18 h) auf Raumtemperatur erwärmen. Trockener Ether (150 ml) wurde zugegeben, und der weiße Niederschlag der sich bildete, wurde abfiltriert und mit etwas mehr Ether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 15,5 g, 95 %.
    1H NMR
  • Zwischenprodukt PAE-10
  • Boc-R-(4-trifluormethansulfonyloxyphenyl)glycinmethylesterhydrochlorid
  • Zu einer gerührten Lösung aus Boc-(R-(4-hydroxyphenyl)glycinmethylester (19 g) in Dichlormethan (400 ml) wurden 2,6-Lutidin (9,44 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (1,65 g) gegeben, und das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt. Trifluormethansulfonsäureanhydrid (13,74 ml) wurde über einen Zeitraum von 5 min zugegeben, und dann ließ man die Reaktionsmischung über 4 h auf Raumtemperatur erwärmen. Die organische Lösung wurde mit Wasser (2 × 150 ml), 1 N HCl (2 × 150 ml) und dann gesättigtem Natriumbicarbonat (150 ml) gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und dann zu einem Öl eingedampft. Das Gemisch wurde mittels Blitzchromatographie (SiO2 250 g, Elution mit 1:1 Hexan/Dichlormethan und dann reinem Dichlormethan) gereinigt. Die reinen Produktfraktionen werden vereinigt und eingedampft, wobei mit einer Hochvakuumpumpe abgeschlossen wird zur Entfernung aller Lösungsmittelspuren unter Bildung eines weißen Feststoffs, 19 g, 77 %.
    1H NMR.
  • Zwischenprodukt PAE-11
  • Boc-R-(4-methoxycarbonylphenyl)glycinmethylester
  • Verfahren PAE-D
  • Boc-R-4-trifluormethansulfonyloxyphenylglycinmethylester (15 g), Methanol (32,6 ml), Bis-1,3-diphenylphosphinylpropan (448 mg), Palladium(II)acetat (255 mg), Triethylamin (10,2 ml) und Dimethylformamid (72 ml) wurden in den Glasbehälter des Druckreaktors (Parr) gegeben, und der Reaktor wurde zusammengesetzt. Das Gefäß wurde mit Stickstoff auf ~0,68 bar gepresst (10 psig), und das Gas wurde abgelassen (fünfmalige Wiederholung zur Entfernung des gesamten Sauerstoffs aus dem System). Kohlenstoffmonoxidgas wurde dann vorsichtig eingeführt (unter extremer Vorsicht wurde der Gaszylinder weit unter den Druck der Berstscheibe des Parr-Geräts unter Druck gesetzt, idealerweise mittels eines Druckregulators zur Verringerung des Drucks auf ~6,8 bar, 100 psig) auf ~1,4 bar (20 psig) und dreimal abgelassen (im hinteren Teil eines Abzugs). Kohlenstoffmonoxid wurde dann bis zu ~6,8 bar (100 psig) zugegeben, und der Rührer wurde gestartet. Das Gefäß wurde langsam auf 65°C innere Temperatur erwärmt und dann über Nacht bei 65°C gerührt. (Bei den ersten Schritten wurde mehr Kohlenstoffmonoxid zugegeben, um ~6,8 bar, 100 psig aufrechtzuerhalten.) Eine Probe wurde nach 18 h entfernt und mittels DC untersucht. Nachdem die Reaktion vollständig war, wurde die Reaktionsmischung auf ~30°C gekühlt, das Gas wurde entfernt, und das Gefäß wurde fünfmal mit Stickstoff wie vorher gespült. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die organische Phase wurde mit 1 M Chlorwasserstoffsäure und dann gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen. Die Lösung wurde mit MgSO4 getrocknet und eingedampft. Eine Blitzchromatographie des entstehenden Öls ergab das Produkt, DC-rein, 10,6 g, 90 %.
    1H NMR
  • Zwischenprodukt PAE-12
  • Boc-R-(4-benzyloxycarbonylphenyl)glycinmethylester
  • Die Herstellung erfolgte aus Boc-R-4-trifluormethansulfonyloxyphenylglycinmethylester und Benzylalkohol mittels des Verfahrens PAE-D.
    1H NMR
  • Zwischenprodukt PAE-13
  • Boc-R-(4-carboxyphenyl)glycinmethylester
  • Boc-R-(4-benzyloxycarbonylphenyl)glycinmethylester (500 mg) wurde in THF gelöst, das Pd/C 10 (100 mg) enthielt, und bei 1 atm für 2 h hydriert. Eine Entfernung des Katalysators durch Filtration und Eindampfung des Lösungsmittels ergab Boc-R-(4-carboxyphenyl)glycinmethylester (330 mg, 87 %).
    1H NMR.
  • Zwischenprodukt PAE-14
  • Boc-R-(4-carboxamidophenyl)glycinmethylester
  • Verfahren PAE-E
  • Zu einer Lösung von Boc-R-(4-carboxyphenyl)glycinmethylester (3,5 g) in DMF (30 ml) wurde EDCI (2,60 g, 1,36 mmol) und HOBt (1,4 g, 10,4 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde für 10 min gerührt, ehe es in einem Eisbad gekühlt wurde, und man Ammoniakgas 5 min lang hindurchblubbern ließ. Das Gemisch wurde für 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die wässerige Lösung wurde mit ein wenig Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Bestandteile wurden mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde zu ei nem Öl eingedampft, das durch Blitzchromatographie (SiO2-Dichlormethan/Ethylacetat 0-25 %) gereinigt wurde unter Bildung von Boc-R-(4-carboxamidophenyl)glycinmethylester (1,7 g, 48 %).
    1H NMR
  • Zwischenprodukt PAE-15
  • Boc-R-(4-methylcarboxamidophenyl)glycinmethylester
  • Die Herstellung erfolgt aus Boc-R-(4-carboxyphenyl)glycinmethylester und Methylamin mittels des Verfahrens PAE-E.
    1H NMR
  • Zwischenprodukt PAE-16
  • N-4-Methoxybenzoyl-N-2,4-dimethoxybenzyl-D,L-(chinolin-4-yl)glycinmethylester
  • Die Herstellung erfolgte aus Chinolin-4-carboxaldehyd mittels des Verfahrens PAE-C.
    1H NMR
  • Zwischenprodukt PAE-17
  • Ethyl-boc-D,L-thiazol-2-ylglycin
  • Die Herstellung erfolgte aus Ethylhydroxyiminothiazol-2-ylacetat mittels des Verfahren PAE-B. In diesem Fall wurde die Reaktion mit Zn/Ameisensäure über 15 min ausgeführt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 287,0 (M+1).
  • Zwischenprodukt PAE-18
  • Ethyl-boc-D,L-isochinolin-8-ylglycin
  • Die Herstellung erfolgte aus Ethylhydroxyiminoisochinolin-8-ylacetat mittels des Verfahrens PAE-B. In diesem Fall wurde die Reaktion mit Zn/Ameisensäure über 30 min ausgeführt, gefolgt von der Konzentration und der Verteilung des Rückstands zwischen 3/1 Chloroform/Isopropanol und gesättigtem wässerigem NaHCO3. Der Boc Schutz wurde wie vorher beschrieben ausgeführt. Eine Reinigung wurde mittels Silicagelchromatographie (Biotage Quad System) unter Elution mit 10 % Ethylacetat in Methylenchlorid ausgeführt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 331,0 (M+1).
    Analyse für C18H22N2O4:
    Berechnet: C 65,44, H 6,71, N 8,48.
    Gefunden: C 65,05, H 6,67, N 8,49.
  • Herstellung der Zwischenprodukte PAA-1 – PAA-28
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem angegebenen Verfahren (Verfahren PAA-A, Verfahren PAA-B, Verfahren PAA-C, Verfahren PAA-D, Verfahren PAA-E oder Verfahren PAA-F) aus den angegebenen Ausgangsmaterialien hergestellt, wenn es nicht anders beschrieben ist.
  • Zwischenprodukt PAA-1
  • Boc-D,L-(2-Chlorphenyl)glycin
  • Verfahren PAA-A
  • 2-Chlorbenzaldehyd (20 mmol, 2,252 ml) und 2,4-Dimethoxybenzylamin (20 mmol, 3,004 ml) wurden zusammen zugegeben und für 2 Stunden gerührt. DCM (5 ml) wurde zugegeben, und jegliches Wasser wurde abgetrennt und entfernt. Tert.-Butylisonitril (20 mmol, 2,262 ml) wurde zugegeben und für 10 min gerührt, gefolgt von Essigsäure (20 mmol, 1,145 ml). Das Rühren wurde für 3 Tage fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit TFA (30 ml) und Triethylsilan (5 ml) behandelt. Nach 3 h wurde das Gemisch bis zur Trockne eingedampft, 6 M HCl (100 ml) wurde zugegeben, und das Ganze wurde unter schnellem Rühren über Nacht bei 130°C am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch ließ man abkühlen, und es wurde mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert; die wässerige Fraktion wurde bis zur Trockne eingedampft und mit 2 M NaOH Lösung behandelt. Das Gemisch wurde mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert; ein Überschuss Boc-Anhydrid (5,2 g) in Dioxan (20 ml) wurde zu der wässerigen Fraktion gegeben und über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit Diethylether (2 × 100 ml) extrahiert, auf pH 1 (konz. HCl) angesäuert und mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit Wasser gewaschen und unter Hochvakuum bis zur Trockne eingedampft. Das Produkt Boc-2-chlorphenylglycin (4,252 g, 74,5 %) wurde erhalten.
    1H NMR (CD3CN/D2O) 7,3 (4H, m), 5,5 (1H, s), 1,3 (9H, s).
    MS 286 (M+1).
  • Zwischenprodukt PAA-1'
  • (R)-Benzyloxycarbonyl-(2-chlorphenyl)glycin
  • Die Herstellung erfolgte aus 2-Chlorstyrol mittels des Verfahrens von Sharpless et al J.A.C.S. (1988) Band 120 Nr. 6 1207-1217.
  • Zwischenprodukt PAA-1, Alternative Herstellung
  • Boc-D,L-(2-Chlorphenyl)glycin
  • Die Herstellung erfolgte aus 2-Chlorbenzaldehyd mittels des Verfahrens PAA-F. In diesem Fall wurde die Reaktionstemperatur nicht bis zur Zugabe von 2-Chlorbenzaldehyd kontrolliert, und die Reaktion ließ man für 2 h rühren. Die Extraktion des Zwischenprodukts Aminonitril wurde mit Ethylether an Stelle von Ethylacetat ausgeführt, und wurde weiter gereinigt durch die Zugabe von HCl Gas zu den etherischen Extrakten, gefolgt von einer Dekantierung der Mutterlauge zur Isolierung des halbfesten Hydrochloridsalzes. Der BOC Schutz der Aminosäure wurde bei 0°C bis Raumtemperatur über einen Zeitraum von einer Stunde ausgeführt, und die letzte Extraktion wurde mit Ethylacetat an Stelle von Ethylether ausgeführt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 284 (M-1).
  • Zwischenprodukt PAA-2
  • Boc-D,L-(3-Fluorphenyl)glycin
  • Die Herstellung erfolgt aus 3-Fluorbenzaldehyd mittels des Verfahrens PAA-A.
    1H NMR (CD3CN/D2O) 7,3 (1H, m), 7,1 (3H, m), 5,2 (1H, s), 1,3 (9H, s).
    MS 270 (M+1).
  • Zwischenprodukt PAA-3
  • Boc-D,L-(4-Fluorphenyl)glycin
  • Die Herstellung erfolgte aus 4-Fluorbenzaldehyd mittels des Verfahrens PAA-A.
    1H NMR (CD3CN/D2O) 7,3 (2H, m), 6,9 (2H, m), 5,0 (1H, s), 1,3 (9H, s).
    MS 270 (M+1).
  • Zwischenprodukt PAA-4
  • Boc-D,L-(2-Methylphenyl)glycin
  • Die Herstellung erfolgte aus 2-Methylbenzaldehyd mittels des Verfahrens PAA-A.
    1H NMR (CD3CN/D2O) 7,3 (4H, m), 5,5 (1H, s), 2,5 (3H, s), 1,3 (9H, s).
    MS 266 (M+1).
  • Zwischenprodukt PAA-5
  • Boc-D,L-(3-Thienyl)glycin
  • Die Herstellung erfolgte aus 3-Thiophencarboxaldehyd mittels des Verfahrens PAA-A.
    1H NMR (CD3CN/D2O) 7,5 (2H, m), 7,1 (1H, d), 5,3 (1H, s), 1,3 (9H, s).
    MS 258 (M+1).
  • Zwischenprodukt PAA-6
  • Boc-D,L-(2-Fluorphenyl)glycin
  • Dies wurde durch die Behandlung von D,L-2-Fluorphenylglycin (Aldrich) mit Boc-Anhydrid (1,1 Äquivalente) und 2 M NaOH (1 Äquivalent) in Ethanol erhalten. Eine wie oben beschriebene wässerige Aufarbeitung ergab die geschützte Aminosäure.
    1H NMR
  • Zwischenprodukt PAA-7
  • Boc-D,L-(2-Methoxyphenyl)glycin
  • Die Herstellung erfolgte aus 2-Methoxybenzaldehyd mittels des Verfahrens PAA-A.
    1H NMR
  • Zwischenprodukt PAA-7, Alternative Herstellung
  • Boc-D,L-(2-Methoxyphenyl)glycin
  • Die Herstellung erfolgte aus 2-Methoxybenzaldehyd mittels des Verfahrens PAA-F. In diesem Fall wurde die Reaktion vor der Zugabe von 2-Methoxybenzaldehyd auf 0°C gekühlt, und man ließ dann bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Die Extraktion des Aminonitrilzwischenprodukts wurde mit Ethylether an Stelle von Ethylacetat ausgeführt und weiter durch die Zugabe von 1 M HCl in Ethylether, gefolgt von der Filtration des kristallinen Hydrochloridsalzes gereinigt. Der BOC Schutz oder die BOC Schutzgruppenanbringung der Aminosäure wurde von 0°C bis Raumtemperatur über einen Zeitraum von drei Stunden durchgeführt, und die letzte Extraktion wurde mit Dichlormethan an Stelle von Ethylether ausgeführt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 280,1 (M-1).
    Analyse für C14H19NO5:
    Berechnet: C 59,78, H 6,81, N 4,98.
    Gefunden: C 59,68, H 6,78, N 4,95.
  • Zwischenprodukt PAA-8
  • Boc-D,L-(2-Trifluormethyl)phenylglycin
  • Die Herstellung erfolgte aus 2-Trifluormethylbenzaldehyd mittels des Verfahrens PAA-A.
    1H NMR
  • Zwischenprodukt PAA-8, Alternative Herstellung
  • Boc-D,L-(2-Trifluormethylphenyl)glycin
  • Die Herstellung erfolgte aus 2-Trifluormethylbenzaldehyd mittels des Verfahrens PAA-F. In diesem Fall wurde die Reaktionstemperatur nicht während der Zugabe von 2-Trifluormethylbenzaldehyd kontrolliert oder gesteuert, und die Reaktionsmischung ließ man für 2 h rühren. Die Extraktion des Aminonitrilzwischenprodukts wurde mit Ethylester an Stelle von Ethylacetat ausgeführt, und weiter gereinigt durch die Zugabe von HCl Gas zu den Etherextrakten, gefolgt von einem Dekantieren der Mutterlauge, um das halbfeste Hydrochloridsalz zu isolieren. Eine Boc Schutzgruppenanbringung der Aminosäure wurde von 0°C bis Raumtemperatur über einen Zeitraum von einer Stunde ausgeführt, und die letzte Extraktion wurde mit Ethylacetat an Stelle von Ethylether ausgeführt.
    1H NMR
    IS-MS m/e 318 (M-1).
  • Zwischenprodukt PAA-9
  • Boc-D,L-(8-Chinolinyl)glycin
  • Verfahren PAA-B
  • Zu einer gerührten Lösung von Boc-D,L-(8-Chinolinyl)glycinethylester (2,29 g, 6,93 mmol) in 1,4-Dioxan (11 ml) wurde eine Lösung von LiOH Hydrat (0,32 g, 7,6 mmol) in Wasser gegeben. Nach 2 h wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Diethylether gewaschen. Die wässerige Phase wurde dann mit fester Zitronensäure auf pH 3 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde dann mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert unter Bildung von 2,06 g (98 %) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 303,0 (M+1).
  • Zwischenprodukt PAA-10
  • Boc-D,L-(5-chinolinyl)glycin
  • Die Herstellung erfolgte aus Boc-D,L-(5-Chinolinyl)glycinethylester mittels des Verfahrens PAA-B.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 303,0 (M+1).
  • Zwischenprodukt PAA-11
  • Boc-D-(3-Bromphenyl)glycin
  • Die Herstellung erfolgte aus R-3-Brom-(1-tert.-butoxycarbonylamino-2-hydroxyethyl)benzol mittels des Verfahrens PAA-C.
    Schmelzpunkt = 130-132°C unter Zersetzung.
    1H NMR (CDCl3)
    API-MS, m/e = 286 (M-CO2H+1).
  • Zwischenprodukt PAA-12
  • Boc-D-(3-Methoxycarbonylphenyl)glycin
  • Verfahren PAA-C
  • Zu einer gerührten Lösung aus R-3-Methoxycarbonyl-(1-tert.-butoxycarbonylamino-2-hydroxyethyl)benzol (338 mg, 1,14 mmol) in Aceton (7,2 ml) wurde 5 % NaHCO3 (3 ml) gegeben. Das Reakti onsgemisch wurde auf 0°C gekühlt. Zu der gerührten Suspension wurde KBr (14 mg, 0,12 mmol), TEMPO (181 mg, 1,16 mmol) und NaOCl tropfenweise (2,81 ml, 5,25 %) gegeben. Nach 1 h bei 0°C wurden TEMPO (136 mg, 0,88 mmol) und NaOCl (1,09 ml, 5,25 %) zugegeben. Die Reaktion wird für weitere 0,5 h bei 0°C gerührt, und 5 % NaHCO3 (4,3 ml) wurden zugegeben. Die Reaktion ließ man auf Raumtemperatur über Nacht erwärmen. Aceton wurde unter Vakuum entfernt, und das rohe Produkt wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat (2 ×) gewaschen und mit 10 % Zitronensäure auf pH 5 angesäuert und mit Ethylacetat (4 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet. Eine Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum ergab das Produkt (305 mg, 86 %).
    1H NMR (CDCl3)
    API-MS, m/e = 254 (M-C4H9+1)
  • Zwischenprodukt PAA-13
  • Boc-D-(3-Cyanophenyl)glycin
  • Die Herstellung erfolgte aus R-3-Cyano-(1-tert.-butoxycarbonylamino-2-hydroxyethyl)benzol mittels des Verfahrens PAA-C.
    1H NMR (CDCl3)
    API-MS, m/e = 221 (M-C4H9+1).
  • Zwischenprodukt PAA-14
  • Boc-D-(3-Ethansulfonylaminophenyl)glycin
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-(Ethansulfonylaminophenyl)glycin (20 g, 77,43 mmol) und Natriumcarbonat (8,2 g, 77,43 mmol) in 3:1 THF : Wasser (200 ml) bei 0°C wurde Di-tert.-butyldicarbonat (18,5 g, 85,17 mmol) gegeben. Nach dem Rühren für 30 min, wurde das Kältebad entfernt, und nach weiteren 30 min bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die wässerige Phase wurde mit KHSO4 auf pH 2 angesäuert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit Wasser gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert unter Bildung von 17,51 g (63 %) eines weißen Feststoffs.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 357,0 (M-1).
  • Zwischenprodukt PAA-15
  • N-Boc-D,L-(5-Thiazolyl)glycin
  • Zu einem Rundbodenkolben (150 cm3) wurde Boc-D,L-(5-Thiazolyl)glycinethylester (7,00 g, 24,70 mmol) unter Rühren zu Ethanol (ca. 100 cm3) gegeben. Es wurde eine 2 M Natriumhyroxidlösung (25 cm3, 50 mmol) zugegeben, und man ließ für 1 h rühren. Die Reaktion wurde durch DC (60 % Hexan/Ethylacetat, Ausgangsm. Rf 0,5, Prod. Rf 0.) verfolgt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert, und das Produkt wurde in gesättigtem Bicarbonat (ca. 50 cm3) aufgenommen und mit Ethylacetat (ca. 30 cm3) gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert, und das Produkt wurde mit 3:1 Chloroform/Isopropanollösung (ca. 3 × 60 cm3) extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedampft unter Bildung eines orangen Feststoffs (4,47 g, 17,30 mmol) [74 % Ausbeute].
    1H NMR (CDCl3) 1,35 (9H, s), 5,60 (1H, d), 5,83 (1H, d), 7,88 (1H, s), 8,80 (1H, s).
  • Zwischenprodukt PAA-16
  • N-Boc-D,L-(4-Thiazolyl)glycin
  • Verfahren PAA-D
  • Zu einer Lösung von N-Boc-D,L-(4-Thiazolyl)glycinethylester (0,700 g, 2,470 mmol) in Methanol (ca. 15 cm3) wurde 2 M Natriumhydroxid (2,47 cm3, 4,940 mmol) gegeben, und man ließ für 90 min rühren. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und in Wasser (ca. 20 cm3) aufgenommen. Die wässerige Lösung wurde mit Ethylacetat gewaschen (ca. 20 cm3) und dann auf pH 2 mit 5 % Chlorwasserstoffsäurelösung (ca. 50 cm3) angesäuert. Das Produkt wurde mit Ethylacetat (ca. 3 × 30 cm3) extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung eines blassgelben Öls (0,582 g, 2,254 mmol) konzentriert [91 % Ausbeute].
    1H NMR (CDCl3) 1,35 (9H, s), 5,5 (1H, d), 5,8 (1H, d), 7,35 (1H, d), 8,75 (1H, d), 9,8-10,2 (1H, br).
  • Zwischenprodukt PAA-17
  • N-Boc-D,L-(2-Methylthiazol-4-yl)glycin
  • Die Herstellung erfolgte aus N-Boc-D,L-(2-Methylthiazol-4-yl)glycinethylester mittels des Verfahrens PAA-D.
    1H NMR (CDCl3) 1,35 (9H, s), 2,6 (3H, s), 5,4 (1H, d), 5,9 (1H, s), 7,1 (1H, s).
  • Zwischenprodukt PAA-18
  • N-Boc-D,L-(2-Benzyloxycarbonylamino-4-thiazolyl)glycin
  • Die Herstellung erfolgte aus D,L-(2-Benzyloxycarbonylamino-4-thiazolyl)glycin. Die Benzyloxycarbonylschutzgruppe wurde aus der Thiazolylaminogruppe an einer bequemen Stelle der Herstellung einer Endverbindung entfernt mittels eines herkömmlichen Verfahrens, wie beispielsweise durch Erhitzen der Lösung eines Zwischenprodukts in HBr/Essigsäure bei 60°C, gefolgt von einer Eindampfung und einer herkömmlichen Isolierung, wie mittels SCX Ionenaustauschchromatographie.
  • D,L-(2-Benzyloxycarbonylamino-4-thiazolyl)glycin
  • Die Herstellung erfolgte gemäß dem Verfahren von K. Hardy, F. Harrington und A. Stachulski – J. Chem. Soc. Perkin Trans I (1984) 1227-1235.
  • Zwischenprodukt PAA-19
  • Boc-R-(4-Methoxycarbonylphenyl)glycin
  • Zu einer Lösung aus Boc-R-(4-Methoxycarbonylphenyl)glycinmethylester (692 mg) in THF (10 ml) wurde eine Lösung von Lithiumhydroxidhydrat (90 mg) in Wasser (7 ml) gegeben. Das Gemisch wurde sofort trüb und klärte sich über 15 min auf. Nach 30 min zeigt die DC dass die Reaktion vollständig war. Ethylacetat (20 ml) und Wasser (20 ml) wurden zugegeben, und die wässerige Phase wurde abgetrennt. Die wässerige Lösung wurde mit 2 M Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die organische Lösung wurde dann 2 × mit Wasser und 2 × mit Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und eingedampft unter Bildung des Monoesters (650 mg, 98 %), DC-rein.
    1H NMR
  • Zwischenprodukt PAA-20
  • Boc-R-(4-Methoxyphenyl)glycin
  • Boc-R-(4-Hydroxyphenyl)glycinmethylester wurde in Boc-R-4-Methoxyphenylglycin mittels der von Basak et al. (Tetrahedron Lett. 1998, 39 (27) 4883-4886) beschriebenen Alkylierungsmethode umgewandelt, gefolgt von der Hydrolyse des Methylesters mit Lithiumhydroxid in wässerigem THF.
    1H NMR
  • Zwischenprodukt PAA-21
  • N-4-Methoxybenzoyl-N-2,4-dimethoxybenzyl-D,L-(2-trifluormethylphenyl)glycin
  • Die Herstellung erfolgte aus N-4-Methoxybenzoyl-N-2,4-dimethoxybenzyl-D,L-(2-trifluormethylphenyl)glycinmethylester gemäß dem Verfahren PAA-B (3 Äquivalente an LiOH Hydrat).
    1H NMR
    IS-MS, m/e 503,9 (M+1).
  • Zwischenprodukt PAA-22
  • N-4-Methoxybenzoyl-N-2,4-dimethoxybenzyl-D,L-(thien-2-yl)-glycin
  • Verfahren PAA-E
  • Zu einer Lösung von 2-Thiophenborsäure (5,0 g, 39,0 mmol, 1 Äquivalent) in 275 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur wurde 3,4-Dimethoxybenzylamin (5,89 ml, 39,0 mmol, 1 Äquivalent) gegeben, gefolgt von Glyoxylsäuremonohydrat 3,6 g, 39 mmol, 1 Äquivalent). Die Reaktion ließ man für 56 Stunden bei Raumtemperatur rühren, wonach der erhaltene Niederschlag filtriert und mit Methylenchlorid gewaschen wurde unter Bildung von 9,3 g (78 %) an N-2,4-Dimethoxybenzyl-D,L-(thien-2-yl)glycin als nicht ganz weißen Feststoff.
    (IS-MS, m/e 308 (M+1).
  • Eine Portion des Feststoffs (5,0 g, 16,3 mmol, 1 Äquivalent) wurde in Aceton (20 ml) und 1 N Natriumhydroxid (20 ml) bei Raumtemperatur gelöst. Zu dieser Lösung wurde gleichzeitig Anisoylchlorid (2,78 g, 16,3 mmol, 1 Äquivalent) in 20 ml Aceton und 2 N Natriumhydroxid tropfenweise gegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 1 h wurde die Reaktion auf 0°C gekühlt und auf pH 2-3 angesäuert. Diethylether wurde zugegeben, und das Produkt wurde in die organische Phase extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert unter Bildung von 5,1 g (71 %) der Verbindung gemäß der Überschrift als weißen Feststoff.
    IS-MS, m/e 440 (M+1).
  • Zwischenprodukt PAA-23
  • N-Boc-N-2,4-dimethoxybenzyl-D,L-(thien-2-yl)glycin
  • Zu einer Lösung von N-2,4-Dimethoxybenzyl-D,L-(thien-2-yl)glycin (1,0 g, 3,2 mmol, 1 Äquivalent) in 6 ml Aceton und 6 ml Wasser, wurde bei Raumtemperatur Triethylamin (0,97 ml, 7,0 mmol, 2,1 Äquivalente) gefolgt von der Zugabe von 2-(tert.-Butoxycarbonyloxyimino)-2-phenylacetonitril (BOC-ON) (0,76 g, 3,1 mmol, 0,95 Äquivalente) gegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde die Reaktion mit Wasser verdünnt und mit Ether gewaschen. Die wässerige Phase wurde dann mit 0,5 M Zitronensäure angesäuert, und das Produkt wurde in Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert unter Bildung von 0,38 g (29 %) der Verbindung gemäß der Überschrift als rohes gelbes Öl.
    IS-MS, m/e 408 (M+1).
  • Zwischenprodukt PAA-24
  • Boc-D,L-Isochinolin-8-ylglycin
  • Die Herstellung erfolgte aus Ethyl-boc-D,L-isochinolin-8-ylglycin mittels des Verfahrens PAA-B. Das Produkt wurde aus einer basischen wässerigen Lösung durch Einstellen des pH auf 3 mit fester Zitronensäure eingestellt.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 303,0 (M+1).
    Analyse für C16H18N2O4 × 0,5 H2O:
    Berechnet: C 61,73, H 6,15, H 9,00.
    Gefunden: C 61,62, H 5,66, N 8,84.
  • Zwischenprodukt PAA-25
  • Boc-D,L-Naphthalin-1-ylglycin
  • Verfahren PAA-F
  • Teil A: D,L-Naphthalin-1-ylglycinhydrochlorid
  • Zu einer Lösung von Natriumcyanid (10,0 g, 0,22 mmol) in 40 ml Wasser wurde Ammoniumchlorid (11,4 g, 0,22 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis es vollständig gelöst war. Eine Lösung aus 1-Naphthaldehyd (31,0 g, 0,22 mmol) in 40 ml Methanol wurde dann zugegeben, und das erhaltene Gemisch ließ man bei Raumtemperatur für zwei Tage rühren. Zusätzliche 150 ml Wasser wurden dann zugegeben, und das rohe Produkt wurde in EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung eines rohen Öls konzentriert. Der rohe Rückstand wurde über Silicagel unter Elution mit 10:1 EtOAc : CH2Cl2 unter Bildung von 35 g eines hellbraunen Öls chromatographiert. Dieses Material wurde dann in 250 ml an 5 N HCl gelöst und am Rückfluss für 9 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung ließ man auf Raumtemperatur abkühlen, und das Produkt ließ man über Nacht kristallisieren. Eine Filtration des Gemisches ergab 13,6 g (29 %) der Verbindung gemäß der Überschrift als hellbraune Kristalle.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 201,9 (M+1).
  • Teil B: Boc-D,L-Naphthalin-1-ylglycin
  • Zu einer Lösung von D,L-Naphthalin-1-ylglycinhydrochlorid (13,6 g, 57,2 mmol) und 2 N Natriumhydroxid (57 ml, 115 mmol) in 120 ml von 1,4-Dioxan und 60 ml Wasser wurde (Boc)2O (15 g, 69 mmol) gegeben. Die Reaktion ließ man für 3 h bei Raumtemperatur rühren, wonach die Lösung durch die Zugabe von 1 N Schwefelsäure auf pH 5 gebracht wurde. Das Produkt wurde dann in EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert unter Bildung von 14 g (81 %) der Verbindung gemäß der Überschrift als hellbraunen Schaum.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 300,1 (M-1).
  • Zwischenprodukt PAA-26
  • Boc-D,L-(2-methylthiophenyl)glycin
  • Zu einer Lösung von 2-(Methylthio)benzaldehyd (15 g, 98,7 mmol) in 100 ml Ethanol wurde Ammoniumcarbonat (23,1 g, 296 mmol) und eine Lösung von Kaliumcyanid (12 g, 148 mmol) in 100 ml Wasser gegeben. Die Reaktionsmischung wurde erhitzt und bei 70°C für 3 h gerührt, wonach die Reaktion unter verringertem Druck konzentriert wurde. Das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der erhaltene rohe Rückstand wurde in 70 ml Ethylacetat aufgenommen, und 70 ml an 5 N Natriumhydroxid wurden zugegeben. Die Reaktion wurde am Rückfluss für drei Tage erhitzt, wonach Ethylacetat unter verringertem Druck entfernt wurde. Zu dem wässerigen Gemisch wurde nacheinander 100 ml Dioxan, Boc2O (42 g, 192 mmol) und 100 ml an 2,5 N Natriumhydroxid gegeben. Die Reaktion wurde dann am Rückfluss für 48 h erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktion mit Wasser verdünnt, und die wässerige Phase wurde mit Ethylether gewaschen. Die wässerige Phase wurde dann auf pH 2 angesäuert, und das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung von 21,7 g eines rohen Rückstands konzentriert. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie (Gradientenelution, 97:2:1 bis 95:4:1 Dichlormethan : Methanol : Essigsäure) ergab 5,0 g (17 %) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H NMR
    ES-MS m/e 296 (M-1).
  • Zwischenprodukt PAA-27
  • Boc-D,L-(2-Methylsulfonylphenyl)glycin
  • Zu einer Lösung von Boc-D,L-(2-Methylthiophenyl)glycin (4,5 g, 15,2 mmol) in 75 ml Methanol wurde eine Lösung aus Oxon (14 g, 23 mmol) in Wasser gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt, wonach das Methanol unter verringertem Druck entfernt wurde. Das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert unter Bildung von 4,35 g (87 %) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H NMR
    ES-MS m/e 230 (M+1-C5H9O2)
  • Zwischenprodukt PAA-28
  • Boc-D,L-(Benzo[b]thiophen-3-yl)glycin
  • Kann durch das Verfahren von S. Kukolja et al., J. Med. Chem. 1985, 28, 1886-1896 hergestellt werden.
  • Allgemeine experimentelle Verfahren: Synthese von Inhibitoren
  • Kupplungsverfahren A:
  • Die Kupplung eines Amins und einer Carbonsäure, um ein Amid zu bilden. Eine Lösung des Amins (1 Äqu.) und der Carbonsäure (1,1 Äqu.) in einem geeigneten Lösemittel (DMF und/oder Methylenchlorid) wird oder wurde behandelt mit Diethylcyanophosphonat (1,1 Äqu.), gefolgt von der Zugabe von Triethylamin oder Diisopropylethylamin (0 bis 3 Äqu.) zu dem Gemisch. Nach Vervollständigung der Umsetzung gemäß Dünnschichtchromatographie wird oder wurde das Gemisch verteilt zwischen Wasser und einem geeigneten Lösemittel (EtOAc und/oder Methylenchlorid) und mit 1 N NaOH, Wasser, Salzlö sung gewaschen und konzentriert. Das rohe Gemisch wird oder wurde dann gereinigt wie angegeben oder direkt in den nachfolgenden Umsetzungen verwendet.
  • Kupplungsverfahren B:
  • Die Kupplung eines Amins und einer Carbonsäure, um ein Amid zu bilden. Eine Lösung des Amins (1 Äqu.) und der Carbonsäure (1,1 Äqu.) in einem geeigneten Lösemittel (DMF und/oder Methylenchlorid) wird oder wurde behandelt mit einem auf Carbodiimid basierenden Dehydratationsmittel (z.B. DCC oder EDCI) (1,0 Äqu.). Im Allgemeinen verbessert die Zugabe eines auf Benzotriazol basierenden Reagenzes, z.B. HOBT oder HOAT) (1 Äqu.) die Reaktionsausbeuten. Nach Vervollständigung der Umsetzung gemäß Dünnschichtchromatographie wird oder wurde das Gemisch verteilt zwischen Wasser und einem geeigneten Lösemittel (EtOAc und/oder Methylenchlorid) und mit 1 N NaOH, Wasser, Salzlösung gewaschen und konzentriert. Das rohe Gemisch wird oder wurde dann gereinigt wie angegeben oder direkt in den nachfolgenden Umsetzungen verwendet.
  • Kupplungsverfahren C:
  • Die Kupplung eines Amins und eines Säurechlorids, um ein Amid zu bilden. Eine Lösung des Amins (1 Äqu.) in einem geeigneten Lösemittel (Chloroform und/oder Methylenchlorid) und Pyridin (1 bis 10 Äqu.) wird oder wurde behandelt mit einem Säurechlorid (1,1 Äqu.). Nach Vervollständigung der Umsetzung gemäß Dünnschichtchromatographie wird oder wurde das Gemisch verteilt zwischen einem geeigneten Lösemittel (EtOAc, Methylenchlorid und/oder Chloroform) und mit 1 N NaOH, Wasser, Salzlösung gewaschen und konzentriert. Das rohe Gemisch wird oder wurde dann gereinigt wie angegeben oder direkt in den nachfolgenden Umsetzungen verwendet.
  • Entschützungsverfahren A oder Verfahren A zur Entfernung einer Schutzgruppe:
  • Ein Gemisch von 10% Palladium auf Kohlenstoff und des Ausgangsmaterials in einem geeigneten Lösemittel (EtOAc, EtOH und/oder HOAc) wurde unter eine Atmosphäre von Wasserstoff gegeben. Nach der Vervollständigung wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat konzentriert. Das rohe Gemisch wurde dann gereinigt wie angegeben oder direkt in den nachfolgenden Umsetzungen verwendet.
  • Entschützungsverfahren B oder Verfahren B zur Entfernung einer Schutzgruppe:
  • Eine Lösung des Ausgangsmaterials in einem geeigneten Lösemittel (Methylenchlorid und/oder Chloroform) wird oder wurde mit Anisol (5 bis 100 Äqu.) behandelt, gefolgt von Trifluoressigsäure (2 bis 100 Äqu.). Nach Vervollständigung der Umsetzung gemäß Dünnschichtchromatographie wird oder wurde das Gemisch konzentriert. Das Material wird oder wurde entweder zwischen Wasser und einem geeigneten Lösemittel (EtOAc, Methylenchlorid und/oder Chloroform) verteilt und mit 1 N NaOH, Wasser, Salzlösung gewaschen und konzentriert oder auf ein Ionenaustauschharz (SCX, Varian) geladen und mit Methanol eluiert, gefolgt von 2 N Ammoniak in Methanol. Eine Konzentration der letzteren Fraktionen ergibt oder ergab das Produkt der freien Base. Das rohe Gemisch wird oder wurde dann gereinigt wie angegeben oder direkt in den nachfolgenden Umsetzungen verwendet.
  • Entschützungsverfahren C oder Verfahren C zur Entfernung einer Schutzgruppe:
  • Eine Lösung des Ausgangsmaterials in HOAc und HBr wird oder wurde bei 70°C erwärmt. Nach 6 bis 15 h wird oder wurde das Gemisch gekühlt, konzentriert, mit 5 N NaOH behandelt bis zu einem pH von etwa 12 und das Gemisch wird oder wurde verteilt zwischen EtOAc und Wasser. Die wässrige Phase wird oder wurde gewaschen mit EtOAc (2 bis 3 ×), die organischen Phasen werden oder wurden vereinigt und mit Wasser, Salzlösung gewaschen und konzentriert. Das rohe Gemisch wird oder wurde dann gereinigt wie angegeben oder direkt verwendet in den nachfolgenden Umsetzungen.
  • Alkylierungsverfahren A:
  • Eine Lösung des Ausgangsmaterials (1 Äqu.) in 5 bis 10% HOAc in Methanol (wasserfrei) wird oder wurde behandelt mit dem angegebenen Aldehyd oder Keton (2 bis 10 Äqu.), gefolgt von Natriumcyanoborhydrid (2 bis 10 Äqu.). Nach Vervollständigung wird oder wurde das Gemisch konzentriert, und der Rückstand wird oder wurde entweder verteilt zwischen einem geeigneten Lösemittel (EtOAc, Methylenchlorid und/oder Choroform) und mit 1 N NaOH, Wasser, Salzlösung gewaschen und konzentriert oder wird oder wurde direkt auf ein Ionenauschtauschharz (SCX, Varian) beladen und mit Methanol eluiert, gefolgt von 2 N Ammoniak in Methanol. Eine Konzentration der letzteren Fraktionen ergibt oder ergab das Produkt der freien Base. Das rohe Gemisch wird oder wurde dann gereinigt wie angegeben oder direkt verwendet in den nachfolgenden Umsetzungen.
  • Alkylierungsverfahren B:
  • Eine Lösung des Ausgangsmaterials (1 Äqu.) in Methylenchlorid wird oder wurde behandelt mit dem angegebenen Aldehyd oder Keton (2 bis 10 Äqu.), gefolgt von Natriumtriacetoxyborhydrid (2 bis 10 Äqu.). Nach Vervollständigung wird oder wurde das Gemisch konzentriert, und der Rückstand wird oder wurde verteilt zwischen einem geeigneten Lösemittel (EtOAc, Methylenchlorid und/oder Choroform) und mit 1 N NaOH, Wasser, Salzlösung gewaschen und konzentriert. Das Material wird oder wurde in 5% HOAc in Methanol gelöst und auf ein Ionenaustauschharz (SCX, Varian) beladen und mit Methanol eluiert, gefolgt von 2 N Ammoniak in Methanol. Eine Konzentration der letzteren Fraktionen ergibt oder ergab das Produkt der freien Base. Das rohe Gemisch wird oder wurde dann gereinigt wie angegeben oder direkt verwendet in den nachfolgenden Umsetzungen.
  • Beispiele 1 bis 11
  • Herstellung der Ausgangsmaterialien
  • 4-[(Benzyloxycarbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-Boc-piperidin.
  • Unter Verwendung des Kupplungsverfahrens A lieferten Benzyloxycarbonyl-D-phenylglycin (20,0 g, 70,0 mmol) und 4-Aminomethyl-1-Boc-piperidin (10,0 g, 47,0 mmol) nach Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2 : 4:1 bis 3:2 Hexan:EtOAc), 18,1 g (80%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 482 (M+1).
  • 4-[(D-Phenylglycinyl)aminomethyl]-1-Boc-piperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens A zur Entfernung der Schutzgruppe lieferten 4-[(Benzyloxycarbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-Boc-piperidin (9,00 g, 18,7 mmol) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (2,34 g) in EtOAc (80 ml):EtOH (200 ml) 6,31 g (98%) der Verbindung gemäß der Überschrift, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    1NMR
    IS-MS, m/e 348 (M+1).
  • 4-[(4-Methoxybenzoyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-Boc-piperidin.
  • Unter Verwendung des Kupplungsverfahren C lieferten 4-[(D-Phenylglycinyl)aminomethyl]-1-Boc-piperidin (2,38 g, 6,88 mmol) und 4-Methoxybenzoylchlorid (1,76 g, 10,3 mmol) nach Säulenchromatographie (SiO2:1:1 bis 1:3 Hexan:EtOAc) 2,33 g (71 %) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 482 (M+1)
    Analyse für C27H35N3O5:
    Berechnet: C: 67,3; H: 7,3; N: 8,7;
    Gefunden: C: 67,4; H: 7,4; N: 8,7.
  • 4-[(4-Methoxybenzoyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]piperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens B zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte 4-[(4-Methoxybenzoyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-Boc-piperidin (2,38 g) 1,56 g (82%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 382 (M+1)
  • Allgemeines Verfahren:
  • Sofern es nicht anders angegeben ist, wurde das Produkt der Beispiele 1 bis 11 aus 4-[(4-Methoxybenzoyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]piperidin und dem angegebenen Aldehyd oder Keton unter Verwendung des Alkylierungsverfahrens A hergestellt.
  • Beispiel 1a
  • 4-[(4-Methoxybenzoyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-isopropylpiperidin.
  • 4-[(4-Methoxybenzoyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]piperidin (0,10 g, 0,26 mmol) und Aceton lieferten 89 mg (81%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 424 (M+1)
    Analyse für C25H33N3O3:
    Berechnet C: 70,9; H: 7,9; N: 9,9;
    Gefunden C: 70,8; H: 7,8; N: 9,9.
  • Beispiel 1b
  • 4-[(4-Methoxybenzoyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-benzylpiperidin.
  • 4-[(4-Methoxybenzoyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]piperidin (0,10 g, 0,26 mmol) und Benzaldehyd lieferten 99 mg (81 %) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 472 (M+1)
  • Beispiel 2
  • 4-[(4-Methoxybenzoyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-(3-pentyl)piperidin.
  • 4-[(4-Methoxybenzoyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]piperidin (0,10 g, 0,26 mmol) und 3-Pentanon lieferten 57 mg (49%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 452 (M+1)
  • Beispiel 3
  • 4-[(4-Methoxybenzoyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-(2-indanyl)piperidin.
  • 4-[(4-Methoxybenzoyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]piperidin (0,10 g, 0,26 mmol) und 2-Indanon lieferten 91 mg (78%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 498 (M+1)
    Analyse für C25H33N3O3:
    Berechnet C: 74,8; H: 7,1; N: 8,4;
    Gefunden C: 74,5; H: 7,0; N: 7,9.
  • Beispiel 4
  • 4-[(4-Methoxybenzoyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-cyclopentylpiperidin.
  • 4-[(4-Methoxybenzoyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]piperidin (0,10 g, 0,26 mmol) und Cyclopentanon lieferten 101 mg (86%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 450 (M+1)
  • Beispiel 5
  • 4-[(4-Methoxybenzoyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-(cyclohexylmethyl)piperidin.
  • 4-[(4-Methoxybenzoyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]piperidin (0,10 g, 0,26 mmol) und Cyclohexancarboxaldehyd lieferten 98 mg (79%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 478 (M+1)
  • Beispiel 6
  • 4-[(4-Methoxybenzoyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-cyclohexylpiperidin.
  • 4-[(4-Methoxybenzoyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]piperidin (0,10 g, 0,26 mmol) und Cyclohexanon lieferten 95 mg (79%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 464 (M+1)
  • Beispiel 7
  • 4-[(4-Methoxybenzoyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-(tetrahydropyran-4-yl)piperidin.
  • 4-[(4-Methoxybenzoyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]piperidin (0,10 g, 0,26 mmol) und Tetrahydro-4H-pyran-4-on lieferten 78 mg (65%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 466 (M+1)
  • Beispiel 8
  • 4-[(4-Methoxybenzoyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-(tetrahydrothiopyran-4-yl)piperidin.
  • 4-[(4-Methoxybenzoyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]piperidin (0,10 g, 0,26 mmol) und Tetrahydro-4H-thiopyran-4-on lieferten 63 mg (50%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 482 (M+1)
  • Beispiel 9
  • 4-[(4-Methoxybenzoyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-methylpiperidin.
  • 4-[(4-Methoxybenzoyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]piperidin (60 mg, 0,16 mmol) und Paraformaldehyd lieferten 59 mg (93%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 396 (M+1)
  • Beispiel 10
  • 4-[(4-Methoxybenzoyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-ethylpiperidin.
  • 4-[(4-Methoxybenzoyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]piperidin (60 mg, 0,16 mmol) und Acetaldehyd lieferten 23 mg (35%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 410 (M+1)
  • Beispiel 11
  • 4-[(4-Methoxybenzoyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-(2-butyl)piperidin.
  • 4-[(4-Methoxybenzoyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]piperidin (60 mg, 0,16 mmol) und 2-Butanon lieferten 35 mg (50%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 438 (M+1)
  • Beispiele 12 bis 14
  • Herstellung der Ausgangsmaterialien
  • 4-[(Indol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-Boc-piperidin.
  • Unter Verwendung des Kupplungsverfahrens B lieferten 4-[(D-Phenylglycinyl)aminomethyl]-1-Boc-piperidin (2,5 g, 6,8 mmol) und Indol-6-carbonsäure (1,2 g, 7,6 mmol) nach Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2:2:3 Hexan:EtOAc bis EtOAc) 2,57 g (83%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 491 (M+1)
  • 4-[(Indol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]piperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens B zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte 4-[(Indole-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-Boc-piperidin (1,6 g, 3,3 mmol) 1,27 g (79%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 391 (M+1)
  • Allgemeines Verfahren: Sofern es nicht anders angegeben ist, wurde das Produkt der Beispiele 12 bis 20 hergestellt aus 4-[(Indol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]piperidin und dem angegebenen Aldehyd oder Keton unter Verwendung des Alkylierungsverfahrens A.
  • Beispiel 12
  • 4-[(Indol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-isopropylpiperidin.
  • 4-[(Indol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]piperidin (0,10 g, 0,26 mmol) und Aceton lieferten 16 mg (14%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 433 (M+1)
  • Beispiel 13
  • 4-[(Indol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-cyclopentylpiperidin.
  • 4-[(Indol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]piperidin (0,10 g, 0,26 mmol) und Cyclopentanon lieferten 19 mg (16%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 459 (M+1)
  • Beispiel 14
  • 4-[(Indol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-cyclohexylmethylpiperidin.
  • 4-[(Indol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]piperidin (0,10 g, 0,26 mmol) und Cyclohexancarboxaldehyd lieferten 14 mg (11 %) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 487 (M+1)
  • Beispiel 15
  • 4-[(Indol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-(3-pentyl)piperidin.
  • 4-[(Indol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]piperidin (0,10 g, 0,26 mmol) und 3-Pentanon lieferten 101 mg (68%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    IS-MS, m/e 461 (M+1)
  • Beispiel 16
  • 4-[(Indol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-(2-indanyl)piperidin.
  • 4-[(Indol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]piperidin (0,10 g, 0,26 mmol) und 2-Indanon lieferten 62 mg (10%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    IS-MS, m/e 507 (M+1)
  • Beispiel 17
  • 4-[(Indol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-cyclohexylpiperidin.
  • 4-[(Indol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]piperidin (0,10 g, 0,26 mmol) und Cyclohexanon lieferten 78 mg (13%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    IS-MS, m/e 473 (M+1)
  • Beispiel 18
  • 4-[(Indol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-(tetrahydropyran-4-yl)piperidin.
  • 4-[(Indol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]piperidin (0,10 g, 0,26 mmol) und Tetrahydro-4H-pyran-4-on lieferten 83 mg (16%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    IS-MS, m/e 475 (M+1)
  • Beispiel 19
  • 4-[(Indol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-(tetrahydrothiopyran-4-yl)piperidin.
  • 4-[(Indol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]piperidin (0,10 g, 0,26 mmol) und Tetrahydro-4H-thiopyran-4-on lieferten 75 mg (12%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    IS-MS, m/e 491 (M+1)
  • Beispiel 20
  • 4-[(Indol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-benzylpiperidin.
  • 4-[(Indol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]piperidin (0,10 g, 0,26 mmol) und Benzaldehyd lieferten 83 mg (14%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    IS-MS, m/e 481 (M+1)
  • Beispiele 21 bis 24
  • Herstellung der Ausgangsmaterialien
  • 4-[(Benzyloxycarbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]piperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens B zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte 4-[(Benzyloxycarbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-Boc-piperidin (2,70 g, 5,61 mmol) 1,56 g (73%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 382 (M+1)
  • 4-[(Benzyloxycarbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-cyclopentylpiperidin.
  • Unter Verwendung des Alkylierungsverfahrens A lieferten 4-[(Benzyloxycarbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]piperidin (1,50 g, 3,93 mmol) und Cyclopentanon 3,48 g (91 %) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 450 (M+1)
  • 4-[(D-Phenylglycinyl)aminomethyl]-1-cyclopentylpiperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens C zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte 4-[(Benzyloxycarbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-cyclopentylpiperidin (1,70 g, 3,78 mmol) 0,75 g (63%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 316 (M+1)
  • Allgemeines Verfahren: Sofern es nicht anders angegeben ist, wurde das Produkt der Beispiele 21 bis 24 aus 4-[(D-Phenylglycinyl)aminomethyl]-1-cyclopentylpiperidin und der angegebenen Säure unter Verwendung des Kupplungsverfahrens A hergestellt.
  • Beispiel 21
  • 4-[(5-Chlorindol-2-carbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-cyclopentylpiperidin.
  • 4-[(D-Phenylglycinyl)aminomethyl]-1-cyclopentylpiperidin (0,100 g, 0,317 mmol) und 5-Chlorindol-2-carbonsäure (0,075 g, 0,38 mmol) lieferten 156 mg (98%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 493 (M+1)
  • Beispiel 22
  • 4-[(3-Methylindol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-cyclopentylpiperidin.
  • 4-[(D-Phenylglycinyl)aminomethyl]-1-cyclopentylpiperidin (0,100 g, 0,317 mmol) und 3-Methylindol-6-carbonsäure (0,067 g, 0,38 mmol) lieferten 137 mg (91 %) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 473 (M+1)
  • Beispiel 23
  • 4-[(3-Chloroindol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-cyclopentylpiperidin.
  • 4-[(D-Phenylglycinyl)aminomethyl]-1-cyclopentylpiperidin (0,100 g, 0,317 mmol) und 3-Chlorindol-6-carbonsäure (0,075 g, 0,38 mmol) lieferten 115 mg (73%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 493 (M+1)
  • Beispiel 24
  • 4-[(6-Chlorbenzo[b]thiophen-2-carbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-cyclopentylpiperidintrifluoracetatsalz.
  • 4-[(D-Phenylglycinyl)aminomethyl]-1-cyclopentylpiperidin (0,100 g, 0,317 mmol) und 6-Chlorbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure (0, 080 g, 0,38 mmol) lieferten nach rpHPLC-Chromatographie (Verfahren 1) 161 mg (81 %) der Verbindung gemäß der Überschrift als Trifluoracetatsalz.
    1NMR
    IS-MS, m/e 510 (M+1)
  • Beispiele 25 bis 27
  • Herstellung der Ausgangsmaterialien
  • 4-[(Benzyloxycarbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-isopropylpiperidin.
  • Unter Verwendung des Alkylierungsverfahrens A lieferten 4-[(Benzyloxycarbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]piperidin (1,00 g, 2,62 mmol) und Aceton 0,78 g (71%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 423 (M+1)
  • 4-[(D-Phenylglycinyl)aminomethyl]-1-cyclopentylpiperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens A zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte 4-[(Benzyloxycarbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-isopropylpiperidin (2,20 g, 5,20 mmol) in HOAc (60 ml) 1,60 g (91 %) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 450 (M+1)
  • Allgemeines Verfahren: Sofern es nicht anders angegeben ist, wurde das Produkt der Beispiele 25 bis 27 hergestellt aus 4-[(D-Phenylglycinyl)aminomethyl]-1-cyclopentylpiperidin und der angegebenen Säure unter Verwendung des Kupplungsverfahrens A.
  • Beispiel 25
  • 4-[(5-Chlorindol-2-carbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-isopropylpiperidintrifluoracetatsalz.
  • 4-[(D-Phenylglycinyl)aminomethyl]-1-isopropylpiperidin (0,20 g, 0,69 mmol) und 5-Chlorindol-2-carbonsäure (0,165 g, 0,84 mmol) lieferten nach rpHPLC-Chromatographie (Verfahren 1) 180 mg (45%) der Verbindung gemäß der Überschrift als Trifluoracetatsalz.
    1NMR
    IS-MS, m/e 467 (M+1)
  • Beispiel 26
  • 4-[(3-Methylindol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-isopropylpiperidintrifluoracetatsalz
  • 4-[(D-Phenylglycinyl)aminomethyl]-1-isopropylpiperidin (0,22 g, 0,76 mmol) und 3-Methylindol-6-carbonsäure (0,16 g, 0,91 mmol) lieferten nach rpHPLC-Chromatographie (Verfahren 1) 152 mg (36%) der Verbindung gemäß der Überschrift als Trifluoracetatsalz.
    1NMR
    IS-MS, m/e 447 (M+1)
  • Beispiel 27
  • 4-[(3-Chlorindol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-isopropylpiperidin.
  • 4-[(D-Phenylglycinyl)aminomethyl]-1-isopropylpiperidin (0,20 g, 0,70 mmol) und 3-Chlorindol-6-carbonsäure (0,17 g, 0,84 mmol) lieferten nach rpHPLC-Chromatographie (Verfahren 1) 120 mg (29%) der Verbindung gemäß der Überschrift als Trifluoracetatsalz.
    1NMR
    IS-MS, m/e 467 (M+1)
  • Beispiele 28 bis 33
  • Herstellung der Ausgangsmaterialien
  • 4-[(Benzyloxycarbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-(4-pyridyl)piperidin.
  • Unter Verwendung des Kupplungsverfahrens B lieferten Benzyloxycarbonyl-D-phenylglycin (7,13 g, 25,0 mmol) und 1-(4-Pyridyl)-4-aminomethyl-piperidin (4,55 g, mmol) 4,68 g (43%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
  • 4-[(D-Phenylglycinyl)aminomethyl]-1-(4-pyridyl)piperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens C zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte 4-[(Benzyloxycarbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-(4-pyridyl)piperidin (1,0 g, 2,2 mmol) 0,631 g (89%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 325 (M+1)
  • Allgemeines Verfahren: Sofern es nicht anders angegeben ist, wurde das Produkt der Beispiele 28 bis 33 aus 4-[(D-Phenylglycinyl)aminomethyl]-1-(4-pyridyl)piperidin und der angegebenen Säure unter Verwendung des Kupplungsverfahrens A hergestellt.
  • Beispiel 28
  • 4-[(4-Methoxybenzoyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-(4-pyridyl)piperidintrifluoracetatsalz.
  • 4-[(D-Phenylglycinyl)aminomethyl]-1-(4-pyridyl)piperidin (0,090 g, 0,28 mmol) und 4-Methoxybenzoesäure (0,057 g, 0,33 mmol) lieferten nach rpHPLC-Chromatographie (Verfahren 1) 68 mg (36%) der Verbindung gemäß der Überschrift als Trifluoracetatsalz.
    1NMR
    IS-MS, m/e 459 (M+1)
  • Beispiel 29
  • 4-[(Indol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-(4-pyridyl)piperidintrifluoracetatsalz.
  • 4-[(D-Phenylglycinyl)aminomethyl]-1-(4-pyridyl)piperidin (0,100 g, 0,308 mmol) und Indol-6-carbonsäure (0,055 g, 0,34 mmol) lieferten nach rpHPLC-Chromatographie (Verfahren 1) 133 mg (90%) der Verbindung gemäß der Überschrift als Trifluoracetatsalz.
    1NMR
    IS-MS, m/e 468 (M+1)
  • Beispiel 30
  • 4-[(3-Methylindol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-(4-pyridyl)piperidintrifluoracetatsalz.
  • 4-[(D-Phenylglycinyl)aminomethyl]-1-(4-pyridyl)piperidin (0,12 g, 0,37 mmol) und 3-Methylindol-6-carbonsäure (0,072 g, 0,41 mmol) lieferten nach rpHPLC-Chromatographie (Verfahren 1) 193 mg (88%) der Verbindung gemäß der Überschrift als Trifluoracetatsalz.
    1NMR
    IS-MS, m/e 482 (M+1)
  • Beispiel 31
  • 4-[(3-Chlorindol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-(4-pyridyl)piperidin.
  • 4-[(D-Phenylglycinyl)aminomethyl]-1-(4-pyridyl)piperidin (0,090 g, 0,28 mmol) und 3-Chlorindol-6-carbonsäure (0,064 g, 0,33 mmol) lieferten nach rpHPLC-Chromatographie (Verfahren 1) 54 mg (27%) der Verbindung gemäß der Überschrift als Trifluoracetatsalz.
    1NMR
    IS-MS, m/e 502 (M+1)
  • Beispiel 32
  • 4-[(5-Chlorindol-2-carbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-(4-pyridyl)piperidintrifluoracetatsalz.
  • 4-[(D-Phenylglycinyl)aminomethyl]-1-(4-pyridyl)piperidin (0,12 g, 0,37 mmol) und 5-Chlorindol-2-carbonsäure (0,080 g, 0,41 mmol) lieferten nach rpHPLC-Chromatographie (Verfahren 1) 181 mg (79%) der Verbindung gemäß der Überschrift als Trifluoracetatsalz.
    1NMR
    IS-MS, m/e 502 (M+1)
  • Beispiel 33
  • 4-[(6-Chlorbenzo[b]thiophen-2-carbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-(4-pyridyl)piperidin.
  • 4-[(D-Phenylglycinyl)aminomethyl]-1-(4-pyridyl)piperidin (0,090 g, 0,28 mmol) und 6-Chlorbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure (0,071 g, 0,33 mmol) lieferten nach rpHPLC-Chromatographie (Verfahren 1) 62 mg (30%) der Verbindung gemäß der Überschrift als Trifluoracetatsalz.
    1NMR
    IS-MS, m/e 519 (M+1)
  • Beispiele 34 bis 36
  • Herstellung der Ausgangsmaterialien
  • 4-[(Benzyloxycarbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidin.
  • Unter Verwendung des Alkylierungsverfahrens A lieferten 4-[(Benzyloxycarbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]piperidin (2,00 g, 5,24 mmol) und 1-Methylpiperidin-4-on (4,6 g, 41 mmol) 2,21 g (88%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 479 (M+1)
  • 4-[(D-Phenylglycinyl)aminomethyl]-1-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens A zur Entfernung der Schutzgruppe lieferten 4-[(Benzyloxycarbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidin (0,050 g, 0,104 mmol) und AcOH (2 ml) 0,027 g (75%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 344 (M+1)
  • Allgemeines Verfahren: Sofern es nicht anders angegeben ist, wurde das Produkt der Beispiele 34 bis 36 aus 4-[(D-Phenylglycinyl)aminomethyl]-1-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidin und der angegebenen Säure unter Verwendung des Kupplungsverfahrens A hergestellt.
  • Beispiel 34
  • 4-[(5-Chlorindol-2-carbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidintrifluoracetatsalz.
  • 4-[(D-Phenylglycinyl)aminomethyl]-1-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidin (0,16 g, 0,46 mmol) und 5-Chlorindol-2-carbonsäure (0,11 g, 0,56 mmol) lieferten nach rpHPLC-Chromatographie (Verfahren 1) 25 mg (8%) der Verbindung gemäß der Überschrift als Trifluoracetatsalz.
    1NMR
    IS-MS, m/e 522 (M+1)
  • Beispiel 35
  • 4-[(3-Methylindol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidintrifluoracetatsalz.
  • 4-[(D-Phenylglycinyl)aminomethyl]-1-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidin (0,16 g, 0,46 mmol) und 3-Methylindol-6-carbonsäure (0,10 g, 0,57 mmol) lieferten nach rpHPLC-Chromatographie (Verfahren 1) 68 mg (22%) der Verbindung gemäß der Überschrift als Trifluoracetatsalz.
    1NMR
    IS-MS, m/e 502 (M+1)
  • Beispiel 36
  • 4-[(3-Chlorindol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidin.
  • 4-[(D-Phenylglycinyl)aminomethyl]-1-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidin (0,16 g, 0,46 mmol) und 3-Chlorindol-6-carbonsäure (0,11 g, 0,56 mmol) lieferten nach rpHPLC-Chromatographie (Verfahren 1) 55 mg (16%) der Verbindung gemäß der Überschrift als Trifluoracetatsalz.
    1NMR
    IS-MS, m/e 522 (M+1)
  • Beispiel 37
  • Herstellung der Ausgangsmaterialien
  • 4-(Benzyloxycarbonylaminomethyl)-1-Boc-piperidin.
  • Eine Lösung von 4-Aminomethyl-1-Boc-piperidin (5,00 g, 23,4 mmol) in THF (60 ml), Wasser (14 ml) und 5 N NaOH (46 ml) wurde mit Benzylchlorformiat behandelt. Nach 12 h wurde das Gemisch zwischen EtOAc und Wasser verteilt, und die wässrige Phase wurde mit EtOAc (3 ×) gewaschen. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen und konzentriert, um 7,6 g (93%) der Verbindung gemäß der Überschrift zu liefern, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    1NMR
    IS-MS, m/e 348 (M+1)
  • 4-[(N-Methyl)benzyloxycarbonylaminomethyl]-1-Boc-piperidin.
  • Eine Lösung von 4-(Benzyloxycarbonylaminomethyl)-1-Boc-piperidin (0,360 g, 1,03 mmol) in DMF (10 ml) wurde mit Natriumhydrid (60%, 0,050 g, 1,25 mmol) behandelt. Nach 0,5 h wurde Methyltosylat (0,18 ml, 1,20 mmol) zugegeben und das Gemisch auf 60°C erwärmt. Nach 12 h wurde das Gemisch in EtOAc und gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat gegossen. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen und konzentriert, um 0,300 g (79%) der Verbindung gemäß der Überschrift zu ergeben, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    1NMR
    IS-MS, m/e 363 (M+1)
  • 4-(N-Methyl)aminomethyl-1-Boc-piperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens A zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte 4-[(N-Methyl)benzyloxycarbonylaminomethyl]-1-Boc-piperidin (0,30 g, 0,83 mmol) in EtOAc (5 ml) und EtOH (14 ml) 201 mg (88%) der Verbindung gemäß der Überschrift, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    1NMR
    IS-MS, m/e 229 (M+1)
  • 4-[(Benzyloxycarbonyl-D-phenylglycinyl)-(N-methyl)aminomethyl]1-Boc-piperidin.
  • Unter Verwendung des Kupplungsverfahrens A lieferten Benzyloxycarbonyl-D-phenylglycin (5,62 g, 19,7 mmol) und 4-(N-Methyl)aminomethyl-1-Boc-piperidin (3,75 g, 16,5 mmol) 7,8 g (80%) der Verbindung gemäß der Überschrift, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    1NMR
    IS-MS, m/e 495 (M+1)
  • 4-[(Benzyloxycarbonyl-D-phenylglycinyl)-N-methyl)aminomethyl]piperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens B zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte 4-[(Benzyloxycarbonyl-D-phenylglycinyl)-(N-methyl)aminomethyl]-1-Boc-piperidin (0,36 g, 0,73 mmol) 0,173 g (61 %) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 396 (M+1)
  • 4-[(Benzyloxycarbonyl-D-phenylglycinyl)-(N-methyl)aminomethyl]1-cyclopentylpiperidin.
  • Unter Verwendung des Alkylierungsverfahrens A lieferten 4-[(Benzyloxycarbonyl-D-phenylglycinyl)-(N-methyl)aminomethyl]piperidin (0,118 g, 0,298 mmol) und Cyclopentanon (0,126 g, 1,50 mmol) 0,122 g (88%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 464 (M+1)
  • 4-[(D-Phenylglycinyl)-(N-methyl)aminomethyl]-1-cyclopentylpiperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens A zur Entfernung der Schutzgruppe lieferten 4-[(Benzyloxycarbonyl-D-phenylglycinyl)-(N-methyl)aminomethyl]-1-cyclopentylpiperidin (0,11 g, 0,24 mmol) in EtOAc (1 ml) und EtOH (3 ml) die Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 330 (M+1)
  • Beispiel 37
  • 4-[(Indol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)-(N-methyl)aminomethyl]-1-cyclopentylpiperidinhydrochloridsalz.
  • Unter Verwendung des Kupplungsverfahrens A lieferten 4-[(D-Phenylglycinyl)-(N-methyl)aminomethyl]-1-cyclopentylpiperidin (0,24 mmol) und Indol-6-carbonsäure (0,056 g, 0,34 mmol) nach der Salzbildung der isolierten freien Base mit wasserfreier Chlorwasserstoffsäure 89 mg (51 %) der Verbindung gemäß der Überschrift als Hydrochloridsalz.
    1NMR
    IS-MS, m/e 473 (M+1)
  • Beispiele 38 bis 39
  • Herstellung des Ausgangsmaterials
  • 4-{[2-(Benzyloxycarbonyl-D-phenylglycinyl)amino]ethyl}-1-Boc-piperidin.
  • Unter Verwendung des Kupplungsverfahrens A lieferten Benzyloxycarbonyl-D-phenylglycin (5,7 g, 20 mmol) und 4-(2-Aminoethyl)-1-Boc-piperidin (3,5 g, 15 mmol) 5,0 g (66%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 495 (M+1)
  • 4-{2-[(Benzyloxycarbonyl-D-phenylglycinyl)amino]ethyl}piperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens B zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte 4-{2-[(Benzyloxycarbonyl-D-phenylglycinyl)amino]ethyl}-1-Boc-piperidin (3,00 g, 6,53 mmol) 2,41 g (93%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 396 (M+1)
  • 4-{2-[(Benzyloxycarbonyl-D-phenylglycinyl)amino]ethyl}-1-methylpiperidin.
  • Unter Verwendung des Alkylierungsverfahrens A lieferten 4-{2-[(Benzyloxycarbonyl-D-phenylglycinyl)amino]ethyl}piperidin (1,20 g, 3,03 mmol) und Paraformaldehyd (1,00 g, 7,57 mmol) 1,01 g (81%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 410 (M+1)
  • 4-{2-[(Benzyloxycarbonyl-D-phenylglycinyl)amino]ethyl}-1-isopropylpiperidin.
  • Unter Verwendung des Alkylierungsverfahrens A lieferten 4-{2-[(Benzyloxycarbonyl-D-phenylglycinyl)amino]ethyl}piperidin (1,20 g, 3,03 mmol) und Aceton (1,1 ml, 15 mmol) 1,1 g (86%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 436 (M+1)
  • 4-{2-[(D-Phenylglycinyl)amino]ethyl}-1-methylpiperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens A zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte 4-{2-[(Benzyloxycarbonyl-D-phenylglycinyl)amino]ethyl}-1-methylpiperidin (1,0 g, 2,3 mmol) in HOAc (25 ml) nach Säulenchromatographie (SiO2:0 bis 8% (2 N Ammoniak in Methanol):Methylenchlorid) 0,51 g der Verbindung gemäß der Überschrift.
    IS-MS, m/e 276 (M+1)
  • 4-{2-[(D-Phenylglycinyl)amino]ethyl}-1-isopropylpiperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens A zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte 4-{2-[(Benzyloxycarbonyl-D-phenylglycinyl)amino]ethyl}-1-isopropylpiperidin (1,0 g, 2,3 mmol) in HOAc (25 ml) der Verbindung gemäß der Überschrift als ein rohes Gemisch.
    IS-MS, m/e 304 (M+1)
  • Beispiel 38
  • 4-{2-[(Indol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)amino]ethyl}-1-methylpiperidintrifluoracetatsalz.
  • Unter Verwendung des Kupplungsverfahrens A lieferten 4-{2-[(D-Phenylglycinyl)amino]ethyl}-1-methylpiperidin (0,060 g, 0,22 mmol) und Indol-6-carbonsäure (0,042 g, 0,26 mmol) nach rpHPLC-Chromatographie (Verfahren 1) 0,019 g (17%) der Verbindung gemäß der Überschrift als Trifluoracetatsalz.
    IS-MS, m/e 419 (M+1)
  • Beispiel 39
  • 4-{2-[(Indol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)amino)ethyl]-1-isopropylpiperidintrifluoracetatsalz.
  • Unter Verwendung des Kupplungsverfahrens A lieferten 4-{2-[(D-Phenylglycinyl)amino]ethyl}-1-isopropylpiperidin (0,10 g, 0,32 mmol) und Indol-6-carbonsäure (0,064 g, 0,40 mmol) nach rpHPLC-Chromatographie (Verfahren 1) 0,098 g (55%) der Verbindung gemäß der Überschrift als Trifluoracetatsalz.
    IS-MS, m/e 446 (M+1)
  • Beispiel 39a
  • 4-{2-[(Indol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)amino]ethyl]-1-isopropylpiperidinhydrochloridsalz.
  • Unter Verwendung herkömmlicher Verfahren wird das obige Trifluoracetatsalz in die freie Base überführt, die in das Hydrochloridsalz überführt wird.
  • Beispiele 40 bis 43
  • Herstellung der Ausgangsmaterialien
  • 4-[(Benzyloxycarbonyl-D-phenylglycinyl)amino]-1-Boc-piperidin.
  • Unter Verwendung des Kupplungsverfahren B lieferten Benzyloxycarbonyl-D-phenylglycin (6,10 g, 21,4 mmol) und 4-Amino-1-Boc-piperidin (4,27 g, 21,4 mmol) nach Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2:7:3 Hexan:EtOAc) 8,44 g (84%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 468 (M+1).
    Analyse für C26H33N3O5:
    Berechnet: C: 66,3; H: 7,1; N: 9,0;
    Gefunden: C: 66,5; H 7,1; N: 9,0.
  • 4-[(D-Phenylglycinyl)amino]-1-Boc-piperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens C zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte 4-[(Benzyloxycarbonyl-D-phenylglycinyl)amino]-1-Boc-piperidin (8,0 g, 17 mmol) 6,1 g (90%) der Verbindung gemäß der Überschrift, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    1NMR
    IS-MS, m/e 334 (M+1).
  • 4-[(4-Methoxybenzoyl-D-phenylglycinyl)amino]-1-Boc-piperidin.
  • Unter Verwendung des Kupplungsverfahrens C lieferte 4-[(D-Phenylglycinyl)amino]-1-Boc-piperidin (2,23 g, 6,7 mmol) nach Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2:1:1 Hexan:EtOAc) 2,44 g (78%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 468 (M+1).
  • 4-[(4-Methoxybenzoyl-D-phenylglycinyl)amino]piperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens B zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte 4-[(4-Methoxybenzoyl-D-phenylglycinyl)amino]-1-Boc-piperidin (2,32 g) 1,53 g (84%) 4-[(4-Methoxybenzoyl-D-phenylglycinyl)amino]piperidin.
    1NMR
    IS-MS, m/e 368 (M+1).
  • Allgemeines Verfahren: Sofern es nicht anders angegeben ist, wurde das Produkt der Beispiele 40 bis 43 aus 4-[(4-Methoxybenzoyl-D-phenylglycinyl)amino]piperidin und dem angegebenen Aldehyd oder Keton unter Verwendung des Alkylierungsverfahrens A hergestellt.
  • Beispiel 40
  • 4-[(4-Methoxybenzoyl-D-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-(3-pentyl)piperidin.
  • 4-[(4-Methoxybenzoyl-D-phenylglycinyl)amino]piperidin (0,11 g, 0,3 mmol) und 3-Pentanon lieferten 81 mg (62%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 438 (M+1).
  • Beispiel 41
  • 4-[(4-Methoxybenzoyl-D-phenylglycinyl)amino]-1-(2-indanyl)piperidin.
  • 4-[(4-Methoxybenzoyl-D-phenylglycinyl)amino]piperidin (0,11 g, 0,3 mmol) und 2-Indanone lieferten 121 mg (83%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 484 (M+1).
  • Beispiel 42
  • 4-[(4-Methoxybenzoyl-D-phenylglycinyl)amino]-1-cyclopentylpiperidin.
  • 4-[(4-Methoxybenzoyl-D-phenylglycinyl)amino]piperidin (0,11 g, 0,3 mmol) und Cyclopentanon lieferten 103 mg (79%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 436 (M+1).
  • Beispiel 43
  • 4-[(4-Methoxybenzoyl-D-phenylglycinyl)amino]-1-cyclohexylpiperidin.
  • 4-[(4-Methoxybenzoyl-D-phenylglycinyl)amino]piperidin (0,11 g, 0,3 mmol) und Cyclohexanon lieferten 112 mg (83%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 450 (M+1).
  • Beispiele 44 bis 46
  • Herstellung der Ausgangsmaterialien
  • 4-[(Indol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)amino]-1-Boc-piperidin.
  • Unter Verwendung des Kupplungsverfahrens A lieferten 4-[(D-Phenylglycinyl)amino]-1-Boc-piperidin (2,24 g, 6,15 mmol) und Indol-6-carbonsäure 4-[(Indol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)amino]-1-Boc-piperidin (2,66 g, 82%).
    1NMR
    IS-MS, m/e 477 (M+1).
  • 4-[(Indol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)amino]piperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens B zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte 4-[(Indol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)amino]-1-Boc-piperidin (1,2 g, 2,5 mmol) 0,81 g (83%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 377 (M+1).
  • Allgemeines Verfahren: Sofern es nicht anders angegeben ist, wurde das Produkt der Beispiele 44 bis 46 aus 4-[(Indol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)amino]piperidin und dem angegebenen Aldehyd oder Keton unter Verwendung des Alkylierungsverfahrens A hergestellt.
  • Beispiel 44
  • 4-[(Indol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)amino]-1-isopropylpiperidin.
  • 4-[(Indol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)amino]piperidin (0,10 g, 0,27 mmol) und Aceton lieferten 21 mg (19%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 419 (M+1).
  • Beispiel 45
  • 4-[(Indol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)amino]-1-cyclopentylpiperidin.
  • 4-[(Indol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)amino]piperidin (0,10 g, 0,27 mmol) und Cyclopentanon lieferten 28 mg (24%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 445 (M+1).
  • Beispiel 46
  • 4-[(Indol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)amino]-1-(cyclohexylmethyl)piperidin.
  • 4-[(Indol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)amino]piperidin (0,10 g, 0,27 mmol) und Cyclohexancarboxaldehyd lieferten 17 mg (14%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 473(M+1).
  • Beispiele 47 bis 53
  • Herstellung der Ausgangsmaterialien
  • (R)-(-)-Boc-Phenylglycinol.
  • Di-tert.-butyldicarbonat (232,4 g, 1,06 mol) wurde zu einem gut gerührten und mit einem Eisbad gekühlten Gemisch von (R)-(-)-2-Phenylglycinol (121,7 g, 0,887 mol), Kaliumcarbonat (171,7 g, 1,24 mol), 1,4-Dioxan (1 l) und Wasser (1 l) gegeben. Die Temperatur stieg von 5°C bis 11 °C während der Zugabe. Die Umsetzung ließ man über Nacht rühren. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (1 l) verdünnt und in Eiswasser gekühlt. Das erhaltene Kristallisat wurde durch Vakuumfiltration gesammelt, mit Wasser gewaschen, luftgetrocknet und bei 40°C im Vakuum über Nacht getrocknet, um 201,7 g (95%) als weißen Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3)
    DC Rf = 0,45 (83% CH2Cl2, EtOAc)
  • (R)-(-)-N-[2-[(Methylsulfonyl)oxy]-1-phenylethyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester.
  • Das Sulfonat von Boc-(R)-Phenylglycinol wurde hergestellt aus dem obigen Alkohol gemäß J. Med. Chem. 1994, 37, 1819.
    1H-NMR (CDCl3)
    DC Rf = 0,45 (95% CH2Cl2, EtOAc)
  • (R)-2-(Boc-Amino)-2-phenylethylazid.
  • Das Azid wurde hergestellt aus dem obigen Sulfonat gemäß J. Med. Chem. 1994, 37, 1819.
    1H-NMR (CDCl3)
    DC Rf = 0,85 (95% CH2Cl2, EtOAc)
  • (R)-2-(4-Methoxybenzoylamino)-2-phenylethylazid
  • (R)-2-(Boc-Amino)-2-phenylethylazid (47,8 g, 0,182 mol) wurde unter Rühren und Kühlung mit einem Eiswasserbad zu Trifluoressigsäure (500 ml) gegeben. Das Kühlbad wurde entfernt, die Reaktion ließ man 1 h lang Rühren, und das Lösemittel wurde im Vakuum bei 35°C Wasserbadtemperatur entfernt. Der Rückstand wurde zusammen mit Toluol verdampft, um ein Gewicht von 75,0 g zu ergeben. Der Rückstand wurde in 1,4-Dioxan (500 ml) und Wasser (500 ml) unter Eiswasserbadkühlung gelöst, und dann wurden Kaliumcarbonat (113,5 g, 0,82 mol) und Anisoylchlorid (37,3 g, 0,219 mol) zugegeben. Eine weitere Portion von 1,4-Dioxan (300 ml) wurde zugegeben, um ein Rühren zu erleichtern. Nach einem Rühren über das Wochenende wurde Wasser (1 l) zugegeben. Das Gemisch wurde auf –15°C gekühlt und vakuumfiltriert, um einen weißen Feststoff zu sammeln. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen, luftgetrocknet und dann unter Vakuum bei 50°C 4 h lang getrocknet, um 46,3 g (86%) der Verbindung gemäß der Überschrift zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3)
    DC Rf = 0,85 (83% CH2Cl2, EtOAc)
  • (R)-2-(4-Methoxybenzoylamino)-2-phenylethylamin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens A zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte (R)-2-(4-Methoxybenzoylamino)-2-phenylethylazid (46,3 g) in THF (400 ml) nach Umkristallisation mit Ethylacetat 35,4 g (84%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR (CDCl3)
    DC Rf = 0,17 (90% CH2Cl2, 9% Methanol, 1 % NH4OH)
  • (R)-N-[2-(4-Methoxybenzoylamino)-2-phenylethyl]-1-Boc-piperidin-4-carboxamid.
  • Unter Verwendung des Kupplungsverfahrens B lieferten N-Boc-Isonipecotinsäure (2,13 g, 9,5 mmol) und (R)-2-(4-Methoxybenzoylamino)-2-phenylethylamin (2,34 g, 8,7 mmol) nach einem Umkristallisieren aus Ethylacetat und Hexan 2,9 g (71 %) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR (DMSO)
    IS-MS, m/e = 482 (M+1)
    Analyse für C27H30N2O3:
    Berechnet C: 67,34; H: 7,33; N: 8,73;
    Gefunden C: 67,34; H: 7,46; N: 8,66.
    HPLC-Analyse (Verfahren A): 98,8%, RT = 20,72 min.
  • (R)-N-[2-(4-Methoxybenzoylamino)-2-phenylethyl]piperidin-4-carboxamidtrifluoracetatsalz.
  • Unter Verwendung des Verfahrens B zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte (R)-N-[2-(4-Methoxybenzoylamino)-2-phenylethyl]-1-Boc-piperidin-4-carboxamide (2,0 g, 4,2 mmol) 1,9 g (92%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR (DMSO)
    IS-MS, m/e = 382 (M+1)
    Analyse für C24H28F3N3O5:
    Berechnet C: 58,18; H: 5,70; N: 8,48;
    Gefunden C: 58,19; H: 5,78; N: 8,27.
    HPLC-Analyse (Verfahren C): >99%, RT = 20,40 min.
  • Allgemeines Verfahren: Sofern es nicht anders angegeben ist, wurde das Produkt der Beispiele 47 bis 53 hergestellt aus (R)-N-[2-(4-Methoxybenzoylamino)-2-phenylethyl]piperidin-4-carboxamidtrifluoracetat und dem angegebenen Aldehyd oder Keton unter Verwendung des Alkylierungsverfahrens A. Die Beispiele 48 bis 53 wurden gereinigt durch Durchleiten einer Lösung durch eine Kieselgelsäule, Elution mit 200:10:1 Methylenchlorid, Methanol und konzentriertem Ammoniumhydroxid.
  • Beispiel 47
  • (R)-N-[2-(4-Methoxybenzoylamino)-2-phenylethyl]-1-isopropylpiperidin-4-carboxamid.
  • Hergestellt aus Aceton (70%).
    • 1H-NMR (DMSO)
    • IS-MS, m/e = 424 (M+1)
    • Analyse für C25H33N3O3·0,75H2O:
    • Berechnet C: 68,70; H: 7,96; N: 9,61;
    • Gefunden C: 68,73; H: 7,68; N: 9,29.
    • HPLC-Analyse (Verfahren C): >99% RT = 18,19 min.
  • Beispiel 48
  • (R)-N-[2-(4-Methoxybenzoylamino)-2-phenylethyl]-1-cyclopentylpiperidin-4-carboxamid.
  • Hergestellt aus Cyclopentanon (44%).
    • 1H-NMR (DMSO)
    • IS-MS, m/e = 450 (M+1)
    • Analyse für C27H35N3O3·0,25H2O:
    • Berechnet C: 71,42; H: 7,88; N: 9,25;
    • Gefunden C: 71,21; H: 7,93; N: 9,18.
    • HPLC-Analyse (Verfahren C): >99%, RT = 18,84 min.
    • Schmelzpunkt = 253 bis 257°C
  • Beispiel 49
  • (R)-N-[2-(4-Methoxybenzoylamino)-2-phenylethyl]-1-cyclohexylpiperidin-4-carboxamid.
  • Hergestellt aus Cyclohexanon (65%).
    • 1H-NMR (DMSO)
    • IS-MS, m/e = 464 (M+1)
    • Analyse für C28H37N3O3·1,0H2O:
    • Berechnet C: 69,83; H: 8,16; N: 8,72;
    • Gefunden C: 69,64; H: 7,84; N: 8,90.
    • HPLC-Analyse (Verfahren C): >99%, RT = 19,13 min.
    • Schmelzpunkt = 239 bis 243°C.
  • Beispiel 50
  • (R)-N-[2-(4-Methoxybenzoylamino)-2-phenylethyl]-1-ethylpiperidin-4-carboxamid.
  • Hergestellt aus Acetaldehyd (36%).
    • 1H-NMR (DMSO)
    • IS-MS, m/e 410 (M+1)
    • Analyse für C24H31N3O3:
    • Berechnet C: 70,39; H: 7,63; N: 10,26;
    • Gefunden C: 70,06; H: 7,67; N: 10,00.
    • HPLC-Analyse (Verfahren D): 96,9%, RT = 16,04 min.
    • Schmelzpunkt = 245 bis 251 °C.
  • Beispiel 51
  • (R)-N-[2-(4-Methoxybenzoylamino)-2-phenylethyl]-1-(1-methylpiperidin-4-yl)piperidin-4-carboxamid.
  • Hergestellt aus 1-Methylpiperid-4-on (27%).
    • 1H-NMR (DMSO)
    • IS-MS, m/e 479 (M+1)
    • Analyse für C28H38N4O3·0,25H2O:
    • Berechnet C: 69,61; H: 8,03; N; 11,60;
    • Berechnet C: 69,72; H: 8,11; N: 11,48.
    • HPLC-Analyse (Verfahren D): 97,0%, RT = 15,42 min.
    • Schmelzpunkt = 252 bis 259°C.
  • Beispiel 52
  • (R)-N-[2-(4-Methoxybenzoylamino)-2-phenylethyl]-1-(3-pyridinylmethyl)piperidin-4-carboxamid.
  • Hergestellt aus Pyridin-3-carboxaldehyd (68%).
    • 1H-NMR (DMSO)
    • CI-MS, m/e = 473 (M+1)
    • HPLC-Analyse (Verfahren D): 92,7%, RT = 15,39 min.
  • Beispiel 53
  • (R)-N-[2-(4-Methoxybenzoylamino)-2-phenylethyl]-1-(4-pyridinylmethyl)piperidin-4-carboxamid.
  • Hergestellt aus Pyridin-4-carboxaldehyd (63%).
    • 1H-NMR (DMSO)
    • CI-MS, m/e = 473 (M+1)
    • HPLC-Analyse (Verfahren D): 89,2%, RT = 15,33 min.
  • Beispiele 54 bis 63
  • Herstellung der Ausgangsmaterialien
  • (R)-2-(Boc-Amino)-2-phenylethylamin.
  • Unter Verwendung eines Hydrogenolyseverfahrens, das ähnlich zu dem ist, das beschrieben ist in dem Verfahren A zur Entfernung der Schutzgruppe lieferten (R)-2-(Boc-Amino)-2-phenylethylazid (32,5 g, 124 mmol) in Methanol (200 ml) und THF (300 ml) nach Chromatographie (SiO2, 10:5:1 CH2Cl2, EtOAc, Triethylamin) 24,0 g (82%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR (CDCl3).
    CI-MS, m/e = 237 (M+1).
  • (R)-N-[2-(Boc-Amino)-2-phenylethyl]-1-(1-isopropylpiperidin-4-yl)carboxamid.
  • Unter Verwendung des Kupplungsverfahrens B lieferten 1-Isopropylpiperidin-4-carbonsäure (6,0 g, 29 mmol) und (R)-2-[Boc-Amino]-2-phenylethylamin (6,8 g, 29 mmol) nach Chromatographie (SiO2, 200:10:1 CH2Cl2, MeOH, NH3OH) und Umkristallisation (Hexan und Methylenchlorid) 5,6 g (50%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H NMR (CDCl3).
    CI-MS, m/e = 390 (M+1).
  • (R)-N-[2-Amino-2-phenylethyl]-1-(1-isopropylpiperidin-4-yl)carboxamid.
  • Unter Verwendung des Verfahrens B zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte (R)-N-[2-(Boc-amino)-2-phenylethyl]-1-(1-isopropylpiperidin-4-yl)carboxamid (4,8 g, 123 mmol) nach Umkristallisation (Toluol und Hexan) und Säulenchromatographie (SiO2, 100:10:1 CH2Cl2, MeOH, NH3OH) 2,4 g (67%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H NMR (CD3OD).
    CI-MS, m/e = 290 (M+1).
  • Allgemeines Verfahren: Sofern es nicht anders angegeben ist, wurden die Produkte der Beispiele 54 bis 58 hergestellt aus (R)-N-[2-Amino-2-phenylethyl]-1-(1-isopropylpiperidin-4-yl)carboxamid und dem angegebenen Säurechlorid unter Verwendung des Kupplungsverfahrens C.
  • Beispiel 54
  • (R)-N-[2-Benzoylamino-2-phenylethyl]-1-(1-isopropylpiperidin-4-yl)carboxamid.
  • (R)-N-[2-Amino-2-phenylethyl]-1-(1-isopropylpiperidin-4-yl)carboxamid (190 mg, 0,66 mmol) und Benzoylchlorid (100 μl, 0,85 mmol) lieferten 164 mg (63%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    Schmelzpunkt = 209 bis 215°C
    IR (KBr).
    1H-NMR (DMSO).
    Analyse für C24H31N3O2·0,4H2O
    Berechnet C: 71,93; H: 8,00; N: 10,49;
    Gefunden C: 71,81; H: 7,88; N: 10,24.
    HPLC-Analyse (Verfahren A): 98,4% tr = 13,3 min.
    API-MS, m/e = 394 (M+1).
  • Beispiel 55
  • (R)-N-[2-(4-Chlorbenzoyl)amino-2-phenylethyl]-1-(1-isopropylpiperidin-4-yl)carboxamid.
  • (R)-N-[2-Amino-2-phenylethyl]-1-(1-isopropylpiperidin-4-yl)carboxamid (190 mg, 0,66 mmol) und 4-Chlorbenzoylchlorid lieferten 261 mg (59%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    Schmelzpunkt = 232 bis 234°C.
    IR (KBr).
    1H-NMR (DMSO).
    Analyse für C24H30ClN3O2·0,1H2O:
    Berechnet C: 67,07; H: 7,08; N: 9,78;
    Gefunden C: 66,87; H: 7,14; N: 9,67.
    HPLC-Analyse (Verfahren A): 98,4% tr = 15,1 min.
    API-MS, m/e = 428 (M+1).
  • Beispiel 56
  • (R)-N-[2-(Napthalin-2-carbonyl)amino-2-phenylethyl]-1-(1-isopropylpiperidin-4-yl)carboxamid.
  • (R)-N-[2-Amino-2-phenylethyl]-1-(1-isopropylpiperidin-4-yl)carboxamid (190 mg, 0,66 mmol) und 2-Naphthoylchlorid lieferten 391 mg (85%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    Schmelzpunkt = 238 bis 240°C.
    IR (KBr).
    1H-NMR (DMSO).
    Analyse für C28H33N3O2·0,1H2O:
    Berechnet C: 75,51; H: 7,51; N: 9,43;
    Gefunden C: 75,48; H: 7,63; N: 9,33.
    HPLC-Analyse (Verfahren A): 99,0% tr = 15,7 min.
    API-MS, m/e = 444 (M+1).
  • Beispiel 57
  • (R)-N-[2-(3-Fluor-4-methoxybenzoyl)amino-2-phenylethyl]-1-(1-isopropylpiperidin-4-yl)carboxamid.
  • (R)-N-[2-Amino-2-phenylethyl]-1-(1-isopropylpiperidin-4-yl)carboxamid (190 mg, 0,66 mmol) und 3-Fluor-4-methoxybenzoylchlorid lieferten 458 mg (73%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    Schmelzpunkt = 212 bis 214°C.
    IR (KBr).
    1H-NMR (DMSO).
    Analyse für C25H32FN3O3:
    Berechnet C: 68,00; H: 7,31; N: 9,52;
    Gefunden C: 67,74; H: 7,35; N: 9,47.
    HPLC-Analyse (Verfahren A): 98,2% tr = 14,1 min.
    API-MS, m/e = 442 (M+1).
  • Beispiel 58
  • (R)-N-[2-(5-Chlorthiophen-2-carbonyl)amino-2-phenylethyl]-1-(1-isopropylpiperidin-4-yl)carboxamid.
  • (R)-N-[2-Amino-2-phenylethyl]-1-(1-isopropylpiperidin-4-yl)carboxamid (190 mg, 0,66 mmol) und 5-Chlorthiophen-2-carbonylchlorid lieferten nach Säulenchromatographie (SiO2, 200:10:1 CH2Cl2, MeOH, NH3OH) 250 mg (56%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    Schmelzpunkt = 185 bis 188°C.
    IR (KBr).
    1H-NMR (DMSO).
    Analyse für C22H28ClN3O2S·3H2O:
    Berechnet C: 60,14; H: 6,56; N: 9,56;
    Gefunden C: 60,11; H: 6,38; N: 9,50.
    HPLC-Analyse (Verfahren A): 97,5% tr = 15,0 min.
    API-MS, m/e = 434 (M+1).
  • Beispiele 59 bis 63
  • Allgemeines Verfahren: Sofern es nicht anders angegeben ist, wurden die Produkte der Beispiele 59 bis 63 hergestellt aus (R)-N-[2-Amino-2-phenylethyl]-1-(1-isopropylpiperidin-4-yl)carboxamid und der angegebenen Carbonsäure unter Verwendung des Kupplungsverfahrens B.
  • Beispiel 59
  • (R)-N-[2-(Indol-6-carbonyl)amino-2-phenylethyl]-1-(1-isopropylpiperidin-4-yl)carboxamid.
  • (R)-N-[2-Amino-2-phenylethyl]-1-(1-isopropylpiperidin-4-yl)carboxamid (300 mg, 1,00 mmol) und Indol-6-carbonsäure (167 mg, 1,00 mmol) lieferten nach Säulenchromatographie (SiO2, 100:10:1 CH2Cl2, MeOH, NH3OH) 330 mg (74%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    Schmelzpunkt = 243 bis 253°C:
    IR (KBr).
    1H-NMR (DMSO).
    Analyse für C26H32N4O2·0,2H2O:
    Berechnet C: 71,60; H: 7,49; N: 12,85;
    Gefunden C: 71,70; H: 7,46; N: 12,84.
    HPLC-Analyse (Verfahren A): 98,8% tr = 13,7 min.
    API-MS, m/e = 433 (M+1).
  • Beispiel 60
  • (R)-N-[2-(3-Chlorindol-6-carbonyl)amino-2-phenylethyl]-1-(1-isopropylpiperidin-4-yl)carboxamid.
  • (R)-N-[2-Amino-2-phenylethyl]-1-(1-isopropylpiperidin-4-yl)carboxamid (300 mg, 1,00 mmol) und 3-Chlorindol-6-carbonsäure lieferten 316 mg (72%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    Schmelzpunkt = 253 bis 258°C.
    IR (KBr).
    1H-NMR (DMSO).
    Analyse für C26H31ClN4O2·0,35H2O:
    Berechnet C: 65,98; H: 6,75; N: 11,84;
    Gefunden C: 66,38; H: 7,23; N: 11,44.
    HPLC-Analyse (Verfahren A): 97,4% tr = 15,4 min.
    API-MS, m/e = 467(M+1).
  • Beispiel 61
  • (R)-N-[2-(3-Methylindol-6-carbonyl)amino-2-phenylethyl]-1-(1-isopropylpiperidin-4-yl)carboxamid.
  • (R)-N-[2-Amino-2-phenylethyl]-1-(1-isopropylpiperidin-4-yl)carboxamid (300 mg, 1,00 mmol) und 3-Methylindol-6-carbonsäure lieferten 249 mg (60%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    Schmelzpunkt = 252 bis 256°C
    IR (KBr).
    1H-NMR(DMSO).
    Analyse für C27H34N4O2·0,1H2O:
    Berechnet C: 72,32; H: 7,69; N: 12,49;
    Gefunden C: 72,13; H: 7,40; N: 12,32.
    HPLC-Analyse (Verfahren A): >99% tr = 14, 78 min.
    API-MS, m/e = 447 (M+1).
  • Beispiel 62
  • (R)-N-[2-(5-Chlorindol-2-carbonyl)amino-2-phenylethyl]-1-(1-isopropylpiperidin-4-yl)carboxamid.
  • (R)-N-[2-Amino-2-phenylethyl]-1-(1-isopropylpiperidin-4-yl)carboxamid (300 mg, 1,00 mmol) und 5-Chlorindol-2-carbonsäure lieferten 240 mg (55%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    Schmelzpunkt = 267 bis 269°C unter Zersetzung
    1H-NMR (DMSO).
    Analyse für C26H31ClN4O2:
    Berechnet C: 66,87; H: 6,69; N: 12,00;
    Gefunden C: 66,64; H: 6,52; N: 11,88.
    HPLC-Analyse (Verfahren A): >99% tr = 16, 0 min.
    API-MS, m/e = 467 (M+1).
  • Beispiel 63
  • (R)-N-[2-(Indol-2-carbonyl)amino-2-phenylethyl]-1-(1-isopropylpiperidin-4-yl)carboxamid.
  • (R)-N-[2-Amino-2-phenylethyl]-1-(1-isopropylpiperidin-4-yl)carboxamid (300 mg, 1,00 mmol) und Indol-2-carbonsäure lieferten 160 mg (40%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    Schmelzpunkt = 231 bis 235°C.
    1H NMR (DMSO).
    Analyse für C26H32N4O2·0,8 H2O:
    Berechnet C: 69,87; H: 7,58; N: 12,53;
    Gefunden C: 69,69; H: 7,07; N: 12,44.
    HPLC-Analyse (Verfahren A): >99% tr = 14,9 min.
    API-MS, m/e = 433 (M+1).
  • Beispiele 64 bis 99
  • Herstellung der Ausgangsmaterialien
  • 4-Isocyanomethyl-1-Boc-piperidin.
  • Zu einer Lösung von 4-Aminomethyl-1-Boc-piperidin (77,1 g, 360 mmol, 1 Äqu.) in 108 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur (RT) wurde Benzyltriethylammoniumchlorid (1,64 g, 72 mmol, 0,2 Äqu.) zugegeben, gefolgt von 108 ml einer 50% Natriumhydroxidlösung. Die Reaktion erreichte spontan einen mäßigen Rückfluss über einen Zeitraum von 1,5 h und man ließ weitere 12 h bei RT rühren. Das Reaktionsgemisch wurde mit H2O verdünnt, und das Produkt wurde in Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der rohe Rückstand wurde durch eine Schicht von Kieselgel geleitet mit einer 2:1 EtOAc:Hexan Lösung. Eine Verdampfung des Elutionsmittels stellte 28,0 g (35%) der Verbindung gemäß der Überschrift bereit.
    1H-NMR
    IR 2145 cm–1
  • Allgemeines Verfahren: Komponentenkupplungsverfahren A
  • Unter Verwendung der angegebenen Carbonsäure und des angegebenen Aldehyds werden oder wurden die folgenden Ausgangsmaterialien für die Beispiele 64 bis 99 mit 2,4-Dimethoxybenzylamin und 4-Isocyanomethyl-1-Boc-piperidin hergestellt unter Verwendung des Komponentenkupplungsverfahrens A (siehe unten) oder wie sonst beschrieben.
  • 4-{[(3-Chlorindol-6-carbonyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(naphthalin-2-yl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin.
  • (Komponentenkupplungsverfahren A)
  • Zu einer Lösung von Naphthalin-2-carboxaldehyd (0,69 g, 4,46 mmol, 1 Äqu.) in 4 ml Methanol wurde 2,4-Dimethoxybenzylamin (0,77 ml, 5,13 mmol, 1,15 Äqu.) gegeben. Nach 2 h langem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit 12 ml Methanol verdünnt, und zu dem Reaktionsgemisch wurde 4-Isocyanomethyl-1-Boc-piperidin (1,0 g, 4,46 mmol, 1 Äqu.) und 3-Chlorindol-6-carbonsäure (0,92 g, 5,13 mmol, 1,15 Äqu.) gegeben. Nach 20 h wurde das Gemisch konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flash-Säulenchromatographie (SiO2:75% EtOAc in Hexan) unterworfen, um 0,76g (24%) der Verbindung gemäß der Überschrift zu erhalten.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 725 (m+1)
  • 4-{[(3-Chlorindol-6-carbonyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(naphthalin-1-yl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin.
  • 3-Chlorindol-6-carbonsäure und Naphthalin-1-carboxaldehyd (0,70 g, 4,5 mmol) lieferten nach Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2;75% EtOAc in Hexan) 1,71 g (52%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 725 (m+1)
  • 4-{[(3-Chlorindol-6-carbonyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(chinolin-4-yl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin.
  • 3-Chlorindol-6-carbonsäure und Chinolin-4-carboxaldehyd (0,70 g, 4,5 mmol) lieferten nach Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2;75% EtOAc in Hexan) 1,2 g (37%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 726 (m + 1).
  • 4-{[(3-Chlorindol-6-carbonyl) (2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(thiazol-2-yl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin.
  • 3-Chlorindol-6-carbonsäure und Thiazol-2-carboxaldehyd (0,50g, 4,46 mmol) lieferten nach Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2; 75% EtOAc in Hexan) 0,70 g (23%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 682 (m+1).
  • 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(furan-2-yl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin.
  • 4-Methoxybenzesäure und Furan-2-carboxaldehyd (428 mg, 4,46 mmol) lieferten nach Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2; 0 bis 60% EtOAc:Hexan) 363 mg (13%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 622 (m + 1).
  • 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(furan-3-yl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin.
  • 4-Methoxybenzoesäure und Furan-3-carboxaldehyd (428 mg, 4,46 mmol) lieferten nach Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2; 0 bis 60% EtOAc:Hexan) 325 mg (12%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 622 (m+1).
  • 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(thiophen-2-yl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin.
  • 4-Methoxybenzoesäure und Thiophen-2-carboxaldehyd (500 mg, 4,46 mmol) lieferten nach Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2; 0 bis 60% EtOAc:Hexan) 286 mg (10%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 638 (m+1).
  • 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(thiophen-3-yl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin.
  • 4-Methoxybenzoesäure und Thiophen-3-carboxaldehyd (500 mg, 4,46 mmol) lieferten nach Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2; 0 bis 60% EtOAc:Hexan) 850 mg (30%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 638 (m+1).
  • 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(2-methoxyphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin.
  • 4-Methoxybenzoesäure und 2-Methoxybenzaldehyd (606 mg, 4,46 mmol) lieferten nach Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2; 40 bis 60% EtOAc:Hexan) 1,50 g (51 %) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
  • 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(2-methylphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin.
  • 4-Methoxybenzoesäure und 2-Methylbenzaldehyd (535 mg, 4,46 mmol) lieferten nach Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2; 40 bis 60% EtOAc:Hexan) 1,20 g (42%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
  • 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(2-trifluormethylphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin.
  • 4-Methoxybenzoesäure und 2-Trifluormethylbenzaldehyd (776 mg, 4,46 mmol) lieferten nach Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2; 40 bis 60% EtOAc:Hexan) 1,00g (32%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
  • 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(chinolin-4-yl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin.
  • 4-Methoxybenzoesäure und Chinolin-4-carboxaldehyd (700 mg, 4,46 mmol) lieferten nach Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2; 0 bis 60% EtOAc:Hexan) 600 mg (20%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 683 (m+1).
  • 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(imidazol-2-yl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin.
  • 4-Methoxybenzoesäure und Imidazol-2-carboxaldehyd (428 mg, 4,46 mmol) lieferten nach Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2; 0 bis 60% EtOAc:Hexan) 840 mg (30%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 622 (m+1).
  • 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(2-methylthiophenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin.
  • 4-Methoxybenzoesäure und 2-Methylthiobenzaldehyd (761 mg, 5 mmol) lieferten nach Reinigung (SiO2; 0 bis 60% EtOAc:Methylenchlorid) 2,8 g (74%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 678 (m+1).
  • 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(2-tert.-butylthiophenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin.
  • 4-Methoxybenzoesäure und 2-tert.-Butylthiobenzaldehyd (971 mg, 5 mmol) lieferten nach Reinigung (SiO2; 0 bis 60% EtOAc:Methylenchlorid) 2,8 g (78%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 720 (m+1).
  • 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(2-trifluormethylthiophenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin.
  • 4-Methoxybenzoesäure und 2-Trifluormethylthiobenzaldehyd (1,0 g, 5 mmol) lieferten nach Reinigung (SiO2; 0 bis 60% (2 N Ammoniak in Methanol):Methylenchlorid) 2,2 g (60%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 732 (m+1).
  • 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(2-phenoxyphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin.
  • 4-Methoxybenzoesäure und 2-Phenoxybenzaldehyd (991 mg, 5 mmol) lieferten nach Reinigung (SiO2; 0 bis 60% EtOAc:Hexan) 2,5 g (69%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
  • 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(2-ethoxyphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin.
  • 4-Methoxybenzoesäure und 2-Ethoxybenzaldehyd (675 mg, 4,5 mmol) lieferten nach Reinigung (SiO2; 70 bis 80% EtOAc:Methylenchlorid) 2,0 g (66%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 676 (M+1)
  • 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(2-benzyloxyphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin.
  • 4-Methoxybenzoesäure und 2-Benzyloxybenzaldehyd (954 mg, 4,5 mmol) lieferten nach Reinigung (SiO2; 70 bis 80% EtOAc:Methylenchlorid) 1,7 g (51%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 738 (M+1)
  • 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(2-nitrophenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin.
  • 4-Methoxybenzoesäure und 2-Nitrobenzaldehyd (1,5 g, 10 mmol) lieferten nach Reinigung (SiO2; 70 bis 80% EtOAc:Methylenchlorid) 3,8 g (56%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 677 (M+1)
  • 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(2-chlorphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin.
  • 4-Methoxybenzoesäure und 2-Chlorbenzaldehyd (700 mg, 5 mmol) lieferten nach Reinigung (SiO2; 0 bis 60% EtOAc:Methylenchlorid) 2 g (61 %) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H NMR
    IS-MS, m/e 666 (m+1).
  • 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(2-fluorphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin.
  • 4-Methoxybenzoesäure und 2-Fluorbenzaldehyd (620 mg, 5 mmol) lieferten nach Reinigung (SiO2; 0 bis 60% EtOAc:Methylenchlorid) 2,3 g (72%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
  • 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(2-iodphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin.
  • 4-Methoxybenzoesäure und 2-Iodbenzaldehyd (1,1 g, 5 mmol) lieferten nach Reinigung (SiO2; 0 bis 60% EtOAc:Methylenchlorid) 2,4 g (65%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
  • 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(2-trifluormethoxyphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin.
  • 4-Methoxybenzoesäure und 2-Trifluormethoxybenzaldehyd (950 mg, 5 mmol) lieferten nach Reinigung (SiO2; 0 bis 60% EtOAc:Methylenchlorid) 2,0 g (56%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
  • 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(2-bromphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin.
  • 4-Methoxybenzoesäure und 2-Brombenzaldehyd (925 mg, 5 mmol) lieferten nach Reinigung (SiO2; 0 bis 60% EtOAc:Methylenchlorid) 1,8 g (50%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-chlorphenyl)glycinyl]aminomethyl}piperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens B zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(2-chlorphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin (2,0 g, 3 mmol) 900 mg (72%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    ES-MS m/e 416 (m+1)
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-fluorphenyl)glycinyl]aminomethyl}piperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens B zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(2-fluorphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin (2,3 g, 3,5 mmol) 1,2 g (85%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-iodphenyl)glycinyl]aminomethyl}piperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens B zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(2-iodphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin (2,4 g, 3,2 mmol) 1,4 g (87%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-trifluormethoxyphenyl)glycinyl]aminomethyl}piperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens B zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte 4-{[(4-Methoxybenzoyl) (2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(2-trifluoromethoxyphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin (2,0 g, 2,8 mmol) 1,0 g (77%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-bromphenyl)glycinyl]aminomethyl}piperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens B zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(2-bromphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin (1,8 g, 2,5 mmol) 1,0 g (86%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
  • 4-{[(5-Chlorindol-2-carbonyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(2-chlorphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin.
  • 5-Chlorindol-2-carbonsäure und 2-Chlorbenzaldehyd (700 mg, 5 mmol) lieferten nach Reinigung (SiO2; 0 bis 60% EtOAc bis Methylenchlorid) 1,38 g (39%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 708 (m+1).
  • 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(2-hydroxyphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens A zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(2-benzyloxyphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin (1,0 g, 1,4 mmol) 880 mg (100%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 648 (M+1)
  • 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(2-ethoxycarbonylmethoxyphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin.
  • Zu einer Lösung von 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(2-hydroxyphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin (1,0 g, 1,54 mmol) in 8 ml Aceton wurde Kaliumcarbonat (213 mg, 1,54 mmol) gegeben. Ethylbromacetat (0,19 ml, 1,7 mmol) wurde zugegeben, und man ließ das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde in EtOAc gelöst. Die organische Lösung wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 1,1 g (93%) der Verbindung gemäß der Überschrift zu ergeben.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 734 (M+1)
  • 4-{[3-Chlorindol-6-carbonyl-D,L-(naphthalin-2-yl)glycinyl]aminomethyl}piperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens B zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte 4-{[(3-Chlorindol-6-carbonyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(naphthalin-2-yl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin (0,68 g, 0,94 mmol) nach Säulenchromatographie (SiO2) 0,44 g (99%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 475 (m+1).
  • 4-{[3-Chlorindol-6-carbonyl-D,L-(naphthalin-1-yl)glycinyl]aminomethyl}piperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens B zur Entfernung der Schutzgruppe B lieferte 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(napthalin-1-yl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin (1,70 g, 2,30 mmol) 205 mg (22%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 475 (m+1).
  • 4-{[3-Chlorindol-6-carbonyl-D,L-(chinolin-4-yl)glycinyl]aminomethyl}piperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens B zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte 4-{[(3-Chlorindol-6-carbonyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(chinolin-4-yl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin die Verbindung gemäß der Überschrift, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 476 (m+1).
  • 4-{2[3-Chlorindol-6-carbonyl-D,L-(thiazol-2-yl)glycinyl]aminomethyl}piperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens B zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte 4-{[(3-Chlorindol-6-carbonyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(thiazol-2-yl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin die Verbindung gemäß der Überschrift, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 432 (m+1).
  • 4-{2[4-Methoxybenzoyl-D,L-(furan-2-yl)glycinyl]aminomethyl}piperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens B zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(furan-2-yl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin (363 mg, 0,584 mmol) 250 mg rohe Masse der Verbindung gemäß der Überschrift, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 372 (m+1).
  • 4-{4-Methoxybenzoyl-D,L-(furan-3-yl)glycinyl]aminomethyl}piperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens B zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(furan-3-yl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin (325 mg, 0,523 mmol) 180 mg (93%) rohe Masse der Verbindung gemäß der Überschrift, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 372 (m+1).
  • 4-{2[4-Methoxybenzoyl-D,L-(thiophen-2-yl)glycinyl]aminomethyl}piperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens B zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(thiophen-2-yl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin (286 mg, 0,449 mmol) 260 mg rohe Masse der Verbindung gemäß der Überschrift, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 388 (m+1).
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(thiophen-3-yl)glycinyl]aminomethyl}piperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens B zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(thiophen-3-yl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin (850 mg, 1,33 mmol) 380 mg (74%) rohe Masse der Verbindung gemäß der Überschrift, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 388 (m+1).
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-methoxyphenyl)glycinyl]aminomethyl}piperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens B zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(2-methoxyphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin (1,50 g, 2,27 mmol) 620 mg (66%) rohe Masse der Verbindung gemäß der Überschrift, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 412 (m+1).
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-methylphenyl)glycinyl]aminomethyl}piperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens B zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(2-methylphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin (1,20 g, 1,86 mmol) 510 mg (70%) rohe Masse der Verbindung gemäß der Überschrift, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 396 (m+1).
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-trifluormethylphenyl)glycinyl]aminomethyl}piperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens B zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(2-trifluormethylphenylglycinyl]aminomethyl-1-Boc-piperidin (1,00 g, 1,43 mmol) 400 mg (62%) rohe Masse der Verbindung gemäß der Überschrift, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 450 (m+1).
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(chinolin-4-yl)glycinyl]aminomethyl}piperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens B zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte 4-({[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(chinolin-4-yl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin (600 mg, 0,879 mmol) 210 mg (55%) rohe Masse der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 433 (m+1).
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(imidazol-2-yl)glycinyl]aminomethyl}piperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens B zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(imidazol-2-yl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin (840 mg, 1,35 mmol) 500 mg (99%) rohe Masse der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 372 (m+1).
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-methylthiophenyl)glycinyl]aminomethyl}piperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens B zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(2-methylthiophenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin (2,5 g, 3,7 mmol) 1,2 g (76%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    ES-MS m/e 428 (m+1)
  • 4-{4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-tert.-butylthiophenyl)glycinyl]aminomethyl}piperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens B zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(2-tert.-butylthiophenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-boc-piperidin (2,8 g, 3,9 mmol) 1,3 g (70%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    ES-MS m/e 470 (m+1)
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-trifluormethylthiophenyl)glycinyl]aminomethyl}piperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens B zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(2-trifluormethylthiophenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin (2,2 g, 3 mmol) 913 mg (63%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    ES-MS m/e 482 (m+1)
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-phenoxyphenyl)glycinyl]aminomethyl}piperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens B zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(2-phenoxyphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin (2,5 g, 3,5 mmol) 2,0 g rohen Rest, der die Verbindung gemäß der Überschrift enthielt.
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-ethoxyphenyl)glycinyl]aminomethyl}piperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens B zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(2-ethoxyphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin (2,0 g, 3,0 mmol) 1,3 g (100%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 426 (M+1)
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-benzyloxyphenyl)glycinyl]aminomethyl}piperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens B zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(2-benzyloxyphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin (1,7 g, 2,3 mmol) 1,1 g (100%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 488 (M+1)
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-nitrophenyl)glycinyl]aminomethyl}piperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens B zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(2-nitrophenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin (3,8 g, 5,6 mmol) 2,24 g (94%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 427 (M+1)
  • 4-{[5-Chlorindol-2-carbonyl-D,L-(2-chlorphenyl)glycinyl]aminomethyl}piperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens B zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte 4-{[(5-Chlorindol-2-carbonyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(2-chlorphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin (100 mg, 3 mmol) 51 mg (78%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS m/e 459 (m+1)
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-ethoxycarbonylmethoxyphenyl)glycinyl]aminomethyl}piperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens B zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte 4-{[(4-Methoxybenzoyl)(2,4-dimethoxybenzyl)-D,L-(2-ethoxycarbonylmethoxyphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-Boc-piperidin (1,1 g, 1,4 mmol) 505 mg (73%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    ES-MS m/e 484 (m+1)
  • Beispiel 64
  • 4-{[3-Chlorindol-6-carbonyl-D,L-(naphthalin-2-yl)glycinyl]aminomethyl}-1-cyclopentylpiperidin.
  • Unter Verwendung des Alkylierungsverfahrens B lieferten 4-{[3-Chlorindol-6-carbonyl-D,L-(naphthalin-2-yl)glycinyl]aminomethyl}piperidin (0,50 g, 1,05 mmol) und Cyclopentanon (0,46 ml, 5,26 mmol) nach Säulenchromatographie (SiO2:25% Isopropylamin in EtOAc) 0,22 g (39%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 543 (m+1).
  • Beispiel 65
  • 4-{[3-Chlorindol-6-carbonyl-D,L-(naphthalin-1-yl)glycinyl]aminomethyl}-1-cyclopentylpiperidin.
  • Unter Verwendung des Alkylierungsverfahrens B lieferten 4-{[3-Chlorindol-6-carbonyl-D,L-(naphthalin-1-yl)glycinyl]aminomethyl}piperidin (195 mg, 0,41 mmol) und Cyclopentanon nach Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2:25% Isopropylamin in EtOAc) 97 mg (44%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 543 (m+1).
  • Beispiel 66
  • 4-{[3-Chlorindol-6-carbonyl-D,L-(chinolin-4-yl)glycinyl]aminomethyl}-1-cyclopentylpiperidin.
  • Unter Verwendung des Alkylierungsverfahrens B lieferten 4-{[3-Chlorindol-6-carbonyl-D,L-(chinolin-4-yl)glycinyl]aminomethyl}piperidin und Cyclopentanon nach Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2:25% Isopropylamin in EtOAc) 67 mg (8%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 544 (m+1).
  • Beispiel 67
  • 4-{[3-Chlorindol-6-carbonyl-D,L-(thiazol-2-yl)glycinyl]aminomethyl}-1-cyclopentylpiperidin.
  • Unter Verwendung des Alkylierungsverfahrens B lieferten 4-{[3-Chlorindol-6-carbonyl-D,L-(2-thiazol-2-yl)glycinyl]aminomethyl}piperidin (540 mg, 0,93 mmol) und Cyclopentanon nach Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2:25% Isopropylamin in EtOAc) 61 mg (14%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 500 (m+1).
  • Beispiel 68
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(furan-2-yl)glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidinhydrochloridsalz.
  • Unter Verwendung des Alkylierungsverfahrens A lieferten 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L(furan-2-yl)glycinyl]aminomethyl}piperidin (250 mg, 0,584 mmol) und Aceton nach Säulenchromatographie (SiO2:3% bis 6% (2 N Ammoniak in Methanol):Methylenchlorid) und Bildung des Hydrochloridsalzes (hergestellt durch Behandlung der freien Base in EtOAc mit 2 bis 5 Äquivalenten von wasserfreiem HCl in Diethylether und Konzentration) 144 mg (55%) der Verbindung gemäß der Überschrift als Chlorwasserstoffsäuresalz.
    1NMR
    IS-MS, m/e 414 (m+1)
    Analyse für C23H31N3O4·HCl·0,5H2O:
    Berechnet C: 60,2; H: 7,3; N: 9,2;
    Gefunden C: 60,3; H: 7,2; N: 9,0.
  • Beispiel 69
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(furan-3-yl)glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidinhydrochloridsalz.
  • Unter Verwendung des Alkylierungsverfahrens A lieferten 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(furan-3-yl)glycinyl]aminomethyl}piperidin (180 mg, 0,523 mmol) und Aceton nach Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2:3% bis 6% (2 N Ammoniak in Methanol):Methylenchlorid) und Bildung des Hydrochloridsalzes 101 mg (46%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 414 (m+1)
    Analyse für C23H31N3O4 HCl·1,0H2O:
    Berechnet C: 59,0; H: 7,3; N: 9,0;
    Gefunden C: 58,8; H: 7,2; N: 9,2.
  • Beispiel 70
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(thiophen-2-yl)glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidinhydrochloridsalz.
  • Unter Verwendung des Alkylierungsverfahrens A lieferten 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(thiophen-2-yl)glycinyl]aminomethyl}piperidin (200 mg, 0,449 mmol) und Aceton nach Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2:3% bis 6% (2 N Ammoniak in Methanol):Methylenchlorid) und Bildung des Hydrochloridsalzes 124 mg (60%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 430 (m+1)
    Analyse für C23H31N3O3S·HCl·0,25 H2O:
    Berechnet C: 58,7; H: 7,0; N: 8,9;
    Gefunden C: 58,5; H: 7,1; N: 9,1.
  • Beispiel 71
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(thiophen-3-yl)glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidinydrochloridsalz.
  • Unter Verwendung des Alkylierungsverfahrens A lieferten 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(thiophen-3-yl)glycinyl]aminomethyl}piperidin (380 mg, 1,33 mmol) und Aceton nach Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2: 3% bis 6% (2 N Ammoniak in Methanol):Methylenchlorid) und Bildung des Hydrochloridsalzes 319 mg (70%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 430 (m+1)
    Analyse für C23H31N3O3S·HCl·1,25 H2O:
    Berechnet C: 56,6; H: 7,1; N: 8,6;
    Gefunden C: 56,5; H: 6,9; N: 8,7.
  • Beispiel 72
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-methoxyphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidinhydrochloridsalz.
  • Unter Verwendung des Alkylierungsverfahrens A lieferten 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-methoxyphenyl)glycinyl]aminomethyl}piperidin (620 mg, 1,50 mmol) und Aceton nach Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2: 3% bis 6% (2 N Ammoniak in Methanol) : Methylenchlorid) und Bildung des Hydrochloridsalzes 541 mg (74%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 454 (m+1).
  • Beispiel 73
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-methylphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidinhydrochloridsalz.
  • Unter Verwendung des Alkylierungsverfahrens A lieferten 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-methylphenyl)glycinyl]aminomethyl}piperidin (400 mg, 1,01 mmol) und Aceton nach Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2: 3% bis 6% (2 N Ammoniak in Methanol) : Methylenchlorid) und Bildung des Hydrochloridsalzes 304 mg (63%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 438 (m+1).
  • Beispiel 74
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-trifluormethylphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidinhydrochloridsalz.
  • Unter Verwendung des Alkylierungsverfahrens A lieferten 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-trifluormethylphenyl)glycinyl]aminomethylpiperidin (510 mg, 1,14 mmol) und Aceton nach Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2: 3% bis 6% (2 N Ammoniak in Methanol) : Methylenchlorid) und Bildung des Hydrochloridsalzes 399 mg (66%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 492 (m+1).
  • Beispiel 75
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(chinolin-4-yl)glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidinbishydrochloridsalz.
  • Unter Verwendung des Alkylierungsverfahrens A lieferten 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(chinolin-4-yl)glycinyl]aminomethyl}piperidin (210 mg, 0,486 mmol) und Aceton nach Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2: 2% bis 5% (2 N Ammoniak in Methanol) : Methylenchlorid) und Bildung des HCl-Salzes 175 mg (32%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 475 (m+1)
    Analyse für C28H34N4O3·2 HCl·1,5H2O:
    Berechnet C: 58,5; H: 6,8; N: 9,8;
    Gefunden C: 58,6; H: 6,8; N: 10,0.
  • Beispiel 76
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(imidazol-2-yl)glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidinhydrochloridsalz.
  • Unter Verwendung des Alkylierungsverfahrens A lieferten 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(imidazol-2-yl)glycinyl]aminomethyl}piperidin (500 mg, 1,35 mmol) und Aceton nach Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2: 2% bis 5% (2 N Ammoniak in Methanol) : Methylenchlorid) und Bildung des HCl-Salzes 46 mg der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1NMR
    IS-MS, m/e 414 (m+1)
  • Beispiel 77
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-methylthiophenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidin.
  • Unter Verwendung des Alkylierungsverfahrens A lieferten 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-methylthiophenyl)glycinyl]aminomethyl}piperidin (1,2 g, 2,8 mmol) und Aceton nach Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2: 0% bis 4% (2 M Ammoniak in Methanol) bis Methylenchlorid) 703 mg (54%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 524 (M+1)
  • Beispiel 78
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-methylsulfonylphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidin.
  • Zu einer Lösung von 4-{[4-methoxybenzoyl-D,L-(2-methylthiophenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidin (100 mg, 0,2 mmol) in 5 ml Methylenchlorid wurde bei 0°C 3-Chlorperoxy-benzoesäure (100 mg, 0,4 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch ließ man auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht rühren. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Methylenchlorid verdünnt, und die organische Lösung wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat und dann mit Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um einen rohen Rückstand zu erhalten. Eine Portion des rohen Feststoffs (80 mg, 0,15 mmol) wurde dann dem Verfahren A zur Entfernung der Schutzgruppe unterworfen, um 70 mg (91 %) der Verbindung gemäß der Überschrift zu erhalten.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 502 (M+1)
  • Beispiel 79
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-tert.-butylthiophenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidin.
  • Unter Verwendung des Alkylierungsverfahrens A lieferten 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-tert.-butylthiophenyl)glycinyl]aminomethyl}piperidin (1,2 g, 2,6 mmol) und Aceton nach Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2: 0% bis 4% (2 M Ammoniak in Methanol) bis Methylenchlorid) 693 mg (53%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 510 (M-1)
  • Beispiel 80
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-tert.-butylsulfonylphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidin.
  • Zu einer Lösung von 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-tert.-butylthiophenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidin (100 mg, 0,2 mmol) in 5 ml Methylenchlorid wurde bei 0°C 3-Chlorperoxybenzoesäure (100 mg, 0,4 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch ließ man auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht rühren. Das Reaktionsgemisch wurde dann verdünnt mit Methylenchlorid, und die organische Lösung wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat und dann mit Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um einen rohen Rückstand zu erhalten. Eine Portion des rohen Feststoffs (83 mg, 0,15 mmol) wurde dann dem Verfahren A zur Entfernung der Schutzgruppe unterworfen, um 71 mg (89%) der Verbindung gemäß der Überschrift zu erhalten.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 544 (M+1)
  • Beispiel 81
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-trifluormethylthiophenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidin.
  • Unter Verwendung des Alkylierungsverfahrens A lieferten 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-(trifluormethylthio)phenyl)glycinyl]aminomethyl}piperidin (900 mg, 1,8 mmol) und Aceton 658 mg (67%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 524 (M+1)
  • Beispiel 82
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-phenoxyphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidin.
  • Unter Verwendung des Alkylierungsverfahrens A lieferten ein roher Rückstand, der 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-phenoxyphenyl)glycinyl]aminomethyl}piperidin (2,0 g) enthielt, und Aceton nach Waschen mit Hexan 1,8 g der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 516 (M+1)
  • Beispiel 83
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-hydroxyphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens A zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-benzyloxyphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidin (100 mg, 0,19 mmol) 80 mg (96%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 440 (M+1)
  • Beispiel 84
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-ethoxyphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidin.
  • Unter Verwendung des Alkylierungsverahrens A lieferten 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-ethoxyphenyl)glycinyl]aminomethyl}piperidin (1,3 g, 3,0 mmol) und Aceton nach Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2: 0% bis 6% (2 M Ammoniak in Methanol) bis Methylenchlorid) 225 mg (16%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 468 (M+1)
  • Beispiel 85
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-benzyloxyphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidin.
  • Unter Verwendung des Alkylierungsverfahrens A lieferten 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-benzyloxyphenyl)glycinyl]aminomethyl}piperidin (1,1 g, 2,3 mmol) und Aceton 590 mg (48%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 530 (M+1)
  • Beispiel 86
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-nitrophenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidin.
  • Unter Verwendung des Alkylierungsverahrens A lieferten 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-nitrophenyl)glycinyl]aminomethyl}piperidin (2,4 g, 5,6 mmol) und Aceton 890 mg (34%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 469 (M+1)
  • Beispiel 87
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-aminophenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidin.
  • Unter Verwendung der Vorgehensweise des Verfahrens A zur Entfernung der Schutzgruppe, um die Nitrogruppe zu reduzieren, lieferte 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-nitrophenyl)glycinyl]-aminomethyl}-1-isopropylpiperidin (100 mg, 0,2 mmol) 70 mg (75%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 439 (M+1)
    Analyse für C25H34N4O3:
    Berechnet C: 68,47; H: 7,81; N: 12,77;
    Gefunden C: 68,33; H: 7,75; N: 12,50.
  • Beispiel 88
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-(acetylamino)phenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidin.
  • Zu einer Lösung von 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-aminophenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidin (150 mg, 0,3 mmol) in 4 ml Methylenchlorid wurde Essigsäureanhydrid (0,1 ml, 1,0 mmol) und 4-(Dimethylamino)pyridin (4 mg, 0,03 mmol) gegeben. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf eine Ionenaustauschsäule (SCX, Varian) geladen. Eine Elution der Säule mit 2 N Ammoniak in Methanollösung, gefolgt von einer Konzentration des Eluats, stellte einen rohen Rückstand bereit. Der Rückstand wurde umkristallisiert aus EtOAc:Hexan, um 88 mg (53%) der Verbindung gemäß der Überschrift zu erhalten.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 481 (M+1)
  • Beispiel 89
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-dimethylaminophenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidin.
  • Zu einer Lösung von 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-aminophenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidin (150 mg, 0,3 mmol) in 4 ml Methanol und 0,4 ml Essigsäure wurde Paraformaldehyd (102 mg, 3,4 mmol), gefolgt von Natriumcyanoborhydrid (215 mg, 1,0 mmol), gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann auf eine Ionenaustauschsäule (SCX, Varian) geladen. Eine Elution der Säule mit 2 N Ammoniak in Methanollösung, gefolgt von einer Konzentration des Eluats, stellte einen rohen Rückstand bereit. Eine weitere Reinigung des Rückstands durch Säulenchromatographie (SiO2: 2 bis 5% (2 N Ammoniak in Methanol) : Methylenchlorid) lieferte 50 mg (31 %) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS m/e 469 (M+1)
    Analyse für C27H38N4O3:
    Berechnet C: 69,50; H: 8,21; N: 12,01;
    Gefunden C: 69,52; H: 8,27; N: 11,94.
  • Beispiel 90
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-chlorphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidin.
  • Unter Verwendung des Alkylierungsverfahrens A lieferten 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-chlorphenyl)glycinyl]aminomethyl}piperidin (900 mg, 2,4 mmol) und Aceton nach Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2: 0% bis 6% (2 M Ammoniak in Methanol) bis Methylenchlorid) 500 mg (45%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 456 (M-1)
  • Beispiel 91
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-fluorphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidin.
  • Unter Verwendung des Alkylierungsverfahrens A lieferten 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-fluorphenyl)glycinyl]aminomethyl}piperidin (1,2 g, 2,9 mmol) und Aceton nach Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2: 0% bis 6% (2 M Ammoniak in Methanol) bis Methylenchlorid) 520 mg (41 %) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 440 (M-1)
    Analyse für C25H32FN3O3:
    Berechnet C: 68,00; H: 7,30; N: 9,51; F: 4,30;
    Gefunden C: 67,78; H: 7,52; N: 9,79; F: 4,44.
  • Beispiel 92
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-iodphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidin.
  • Unter Verwendung des Alkylierungsverfahrens A lieferten 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-iodphenyl)glycinyl]aminomethyl}piperidin (1,4 g, 2,7 mmol) und Aceton 1,3 g (88%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 550 (M+1)
  • Beispiel 93
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-trifluormethoxyphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidin.
  • Unter Verwendung des Alkylierungsverfahrens A lieferten 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-trifluormethoxyphenyl)glycinyl]aminomethyl}piperidin (1,0 g, 2,2 mmol) und Aceton 420 mg (38%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 506 (M-1)
    Analyse für C26H32F3N3O4:
    Berechnet C: 61,53; H: 6,35; N: 8,28; F: 11,23;
    Gefunden C: 61,09; H: 6,32; N: 8,55; F: 10,98.
  • Beispiel 94
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-bromphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidin.
  • Unter Verwendung des Alkylierungsverfahrens A lieferten 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-bromphenyl)glycinyl]aminomethyl}piperidin (1,0 g, 2,2 mmol) und Aceton 445 mg (40%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 502 (M+1)
  • Beispiel 95
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-chlorphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-cyclopentylpiperidin.
  • Unter Verwendung des Alkylierungsverfahrens A lieferten 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-chlorphenyl)glycinyl]aminomethyl}piperidin (900 mg, 2,4 mmol) und Cyclopentanon nach Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2: 0% bis 4% (2 M Ammoniak in Methanol) bis Methylenchlorid) 431 mg (41%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 484 (M-1)
  • Beispiel 96
  • 4-{[5-Chlorindol-2-carbonyl-D,L-(2-chlorphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidin.
  • Unter Verwendung des Alkylierungsverfahrens B lieferten 4-{[5-Chlorindol-2-carbonyl-D,L-(2-chlorphenyl)glycinyl]aminomethyl}piperidin (500 mg, 1,1 mmol) und Aceton nach Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2: 0% bis 4% (2 M Ammoniak in Methanol) bis Methylenchlorid) 80 mg (15%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 502 (M+1)
  • Beispiel 97
  • 4-{[5-Chlorindol-2-carbonyl-D,L-(2-chlorphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-cyclopentylpiperidin.
  • Unter Verwendung des Alkylierungsverfahrens B lieferten 4-{[5-Chlorindol-2-carbonyl-D,L-(2-chlorphenyl)glycinyl]aminomethyl}piperidin (500 mg, 1,1 mmol) und Cyclopentanon nach Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2: 0% bis 4% (2 M Ammoniak in Methanol) bis Methylenchlorid) 180 mg (31 %) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 527 (M+1)
  • Beispiel 98
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-(ethoxycarbonylmethoxy)phenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidinhydrochlorid.
  • Unter Verwendung des Alkylierungsverfahrens A lieferten 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-ethoxycarbonylmethoxyphenyl)glycinyl]aminomethyl}piperidin (505 mg, 1,0 mmol) und Aceton nach Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2: 3% bis 6% (2 M Ammoniak in Methanol:Methylenchlorid) und Bildung des HCl-Salzes 180 mg (31 %) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 510 (M-1)
  • Beispiel 99
  • 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-carboxymethoxyphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidin.
  • Zu einer Lösung von 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-ethoxycarbonylmethoxyphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidin (1,2 g, 2,3 mmol) in 2 ml Tetrahydrofuran, 2 ml Wasser und 2 ml Methanol wurde Lithiumhydroxid (61 mg, 2,5 mmol) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Eine Neutralisation des Reaktionsgemisches lieferte nach Reinigung durch eine Ionenaustauschsäule (SCX, Varian) und Umkristallisation (Methanol:EtOAc) 330 mg (28%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 498 (M-1)
  • Beispiele 100 bis 102
  • Herstellung der Ausgangsmaterialien
  • 4-(Boc-Aminomethyl)pyridin.
  • Das Material der Überschrift wurde hergestellt durch Modifizierung des Verfahrens von Huang et al., Chem. Europ. J., 2000, 6, 216 bis 224. In diesem Fall wurde wässriges Kaliumcarbonat durch Triethylamin ersetzt.
  • 4-(Boc-Aminomethyl)piperidin.
  • Eine Lösung von 4-(Boc-Aminomethyl)pyridin (20 g, 96 mmol) wurde mit 5 g 5% Rhodium auf Kohlenstoff behandelt und unter 4,1 bar (60 psig) von H2 über Nacht gerührt. Eine Filtration durch Diatomeenerde und Verdampfung des Lösemittels lieferte 20 g (99%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 214 (M+1)
  • 4-(Boc-Aminomethyl)-1-cyclopentylpiperidin.
  • Unter Verwendung des Alkylierungsverfahrens B lieferten 4-(Boc-Aminomethyl)piperidin (15 g, 70 mmol) und Cyclopentanon (36 g, 450 mmol) 15,3 g (77%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 283 (M+1)
  • 4-Aminomethyl-1-cyclopentylpiperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens B zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte 4-(Boc-Aminomethyl)-1-cyclopentylpiperidin (5,0 g, 17 mmol) nach Reinigung durch Ionenaustauschchromatographie (SCX, Varian) 2,9 g (93%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 183 (M+1)
  • 4-{[(Boc-D,L-2-Trifluormethylphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-cyclopentylpiperidin.
  • Unter Verwendung des Kupplungsverfahrens A lieferten das Ausgangsmaterial PAA-8 (1,53 g, 4,8 mmol) und 4-Aminomethyl-1-cyclopentylpiperidin (860 mg, 4,7 mmol) 1,98 g (87%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 484 (M+1)
  • 4-{[(D,L-2-Trifluormethylphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-cyclopentylpiperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens B zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte 4-{[(Boc-D,L-2-Trifluormethylphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-cyclopentylpiperidin (1,0 g, 2,1 mmol) 605 mg (76%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    ES-MS, m/e 384 (M)
  • Beispiel 100
  • 4-{[3-Chlorindol-6-carbonyl-D,L-(2-trifluormethylphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-cyclopentylpiperidinhydrochloridsalz.
  • Unter Verwendung des Kupplungsverfahrens A lieferten 4-{[(D,L-2-Trifluormethylphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-cyclopentylpiperidin (300 mg, 0,8 mmol) und 3-Chlorindol-6-carbonsäure (176 mg, 0,9 mmol) nach Reinigung durch rpHPLC-Chromatographie und Überführung in das HCl-Salz 290 mg (54%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 561 (M-1)
  • Beispiel 101
  • 4-{[3-Methylindol-6-carbonyl-D,L-(2-trifluormethylphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-cyclopentylpiperidinhydrochloridsalz
  • Unter Verwendung des Kupplungsverfahrens A lieferten 4-{[(D,L-2-Trifluormethylphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-cyclopentylpiperidin (300 mg, 0,8 mmol) und 3-Methylindol-6-carbonsäure (150 mg, 0,9 mmol) nach Reinigung durch rpHPLC-Chromatographie und Überführung in das HCl-Salz 240 mg (46%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 541 (M+1)
  • Beispiel 102
  • 4-{[5-Chlorindol-2-carbonyl-D,L-(2-trifluormethylphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-cyclopentylpiperidinhydrochloridsalz
  • Unter Verwendung des Kupplungsverfahrens A lieferten 4-{[(D,L-2-trifluormethyphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-cyclopentylpiperidin (300 mg, 0,8 mmol) und 5-Chlorindol-2-carbonsäure (176 mg, 0,9 mmol) nach Reinigung durch rpHPLC-Chromatographie und Überführung in das HCl-Salz 467 mg (100%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 561 (M+1)
  • Beispiele 103 bis 104
  • Herstellung der Ausgangsmaterialien
  • 4-[2-[(Benzyloxycarbonyl-D-phenylglycinyl)amino]ethyl}-1-cyclopentylpiperidin.
  • Unter Verwendung des Alkylierungsverfahrens A lieferte 4-{2-[(Benzyloxycarbonyl-D-phenylglycinyl)amino]ethyl}piperidin (1,2 g, 3,0 mmol) 1,2 g (88%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 464 (M+1)
  • 4-{2-[(D-Phenylglycinyl)amino]ethyl}-1-cyclopentylpiperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens A zur Entfernung der Schutzgruppe lieferten 4-{2-[(Benzyloxycarbonyl-D-phenylglycinyl)amino]ethyl}-1-cyclopentylpiperidin 400 mg (71%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    IS-MS, m/e 330 (M+1)
  • Beispiel 103
  • 4-{2-[(Indol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)amino]ethyl}-1-cyclopentylpiperidin.
  • Unter Verwendung des Kupplungsverfahren A lieferten 4-{2-[(D-Phenylglycinyl)amino]ethyl}-1-cyclopentylpiperidin (200 mg, 0,6 mmol) und Indol-6-carbonsäure (116 mg, 0,7 mmol) 303 mg (70%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 471 (M-1)
  • Beispiel 104
  • 4-{2-[(3-Chlorindol-6-carbonyl-D-phenylglycinyl)amino]ethyl}-1-cyclopentylpiperidin.
  • Unter Verwendung des Kupplungsverfahrens A lieferten 4-{2-[(D-Phenylglycinyl)amino]ethyl}-1-cyclopentylpiperidin (200 mg, 0,6 mmol) und 3-Chlorindol-6-carbonsäure (140 mg, 0,7 mmol) 78 mg (24%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 505 (M-1)
  • Beispiele 105 bis 106
  • Herstellung der Ausgangsmaterialien
  • 4-[(Boc-D,L-Pyridin-2-ylglycinyl)aminomethyl]-1-cyclopentylpiperidin.
  • Zu einer gerührten Lösung von Ethyl-Boc-D,L-(pyridin-2-yl)glycin (16,3 g, 58,2 mmol) in 1,4-Dioxan (100 ml) wurde eine Lösung von LiOH-Hydrat (2,68 g, 64 mmol) in Wasser (100 ml) gegeben. Nach 2 h wurde eine weitere Lösung von LiOH-Hydrat (1,34 g, 32 mmol) in Wasser (50 ml) zugegeben. Nach weiteren 2 h wurde das Lösemittel im Vakuum verdampft, um 13,56 g Lithium-Boc-D,L-pyridin-2-ylglycinat als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben.
  • Unter Verwendung des Kupplungsverfahrens A lieferten Lithium-Boc-D,L-pyridin-2-ylglycinat, hergestellt auf eine ähnliche Art und Weise, die oben beschrieben ist, (850 mg, 2,95 mmol) und 4-Aminomethyl-1-cyclopentylpiperidin (450 mg, 2,46 mmol) nach Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2: 0% bis 5% (2 M Ammoniak in Methanol) bis Methylenchlorid) 483 mg (47%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 417 (M+1)
  • 4-[(D,L-Pyridin-2-ylglycinyl)aminomethyl]-1-cyclopentylpiperidin.
  • Unter Verwendung des Verfahrens B zur Entfernung der Schutzgruppe lieferte 4-[(Boc-D,L-Pyridin-2-ylglycinyl)aminomethyl]-1-cyclopentylpiperidin (500 mg, 1,12 mmol) nach Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2: 0% bis 4% (2 M Ammoniak in Methanol) bis Methylenchlorid) 280 mg (74%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 317 (M+1)
  • Beispiel 105
  • 4-[(3-Chlorindol-6-carbonyl-D,L-pyridin-2-ylglycinyl)aminomethyl]-1-cyclopentylpiperidin.
  • Unter Verwendung des Kupplungsverfahren A lieferten 4-[(D,L-Pyridin-2-ylglycinyl)aminomethyl]-1-cyclopentylpiperidin (104 mg, 0,53 mmol) und 3-Chlorindol-6-carbonsäure (140 mg, 0,44 mmol) nach Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2: 0% bis 4% (2 M Ammoniak in Methanol) bis Methylenchlorid) 112 mg (40%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 516 (M+1)
  • Beispiel 106
  • 4-[(5-Chlorindol-2-carbonyl-D,L-pyridin-2-ylglycinyl)aminomethyl]-1-cyclopentylpiperidin.
  • Unter Verwendung des Kupplungsverfahrens A lieferten 4-[(D,L-Pyridin-2-ylglycinyl)aminomethyl]-1-cyclopentylpiperidin (104 mg, 0,53 mmol) und 5-Chlorindol-2-carbonsäure (140 mg, 0,44 mmol), nach Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO2: 0% bis 4% (2 M Ammoniak in Methanol) bis Methylenchlorid) 54 mg (20%) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    1H-NMR
    IS-MS, m/e 516 (M+1)
  • Die folgenden Verbindungen werden hergestellt unter Verwendung ähnlicher Verfahren zu solchen, die oben beschrieben sind und den notwendigen Ausgangsmaterialien:
    4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-sulfonamidophenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidin,
    4-{(4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-ethylphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidin,
    4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-isopropylphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidin,
    4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-isopropoxyphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidin,
    4-{[(4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-methylsulfonamidophenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidin,
    4-{[Indol-6-carbonyl-D,L-(8-chinolinyl)glycinyl]aminomethyl]-1-cyclopentylpiperidin,
    4-{[3-Methylindol-6-carbonyl-D,L-(8-chinolinyl)glycinyl]aminomethyl]-1-cyclopentylpiperidin,
    4-{[3-Chlorindol-6-carbonyl-D,L-(8-chinolinyl)glycinyl]aminomethyl]-1-cyclopentylpiperidin,
    4-{2-[(Indol-6-carbonyl-D,L-(8-chinolinyl)glycinyl]amino]ethyl}-1-isopropylpiperidin,
    4-{2-[[3-Methylindol-6-carbonyl-D,L-(8-chinolinyl)glycinyl]amino]ethyl]-1-isopropylpiperidin,
    4-{2-[[3-Chlorindol-6-carbonyl-D,L-(8-chinolinyl)glycinyl]amino]ethyl}-1-isopropylpiperidin,
    4-{[Indol-6-carbonyl-D,L-(2-methoxyphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-cyclopentylpiperidin,
    4-{[3-Methylindol-6-carbonyl-D,L-(2-methoxyphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-cyclopentylpiperidin,
    4-{[3-Chlorindol-6-carbonyl-D,L-(2-methoxyphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-cyclopentylpiperidin,
    4-{2-[[Indol-6-carbonyl-D,L-(2-methoxyphenyl)glycinyl]amino]ethyl]-1-isopropylpiperidin,
    4-{2-[[3-Methylindol-6-carbonyl-D,L-(2-methoxyphenyl)glycinyl]amino]ethyl}-1-isopropylpiperidin,
    4-{2-([3-Chlorindol-6-carbonyl-D,L-(2-methoxyphenyl)glycinyl]amino]ethyl}-1-isopropylpiperidin,
    4-{[Indol-6-carbonyl-D,L-(2-chlorphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-cyclopentylpiperidin,
    4-{[3-Methylindol-6-carbonyl-D,L-(2-chlorphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-cyclopentylpiperidin,
    4-{[3-Chlorindol-6-carbonyl-D,L-(2-chlorphenyl)glycinyl]aminomethyl-1-cyclopentylpiperidin,
    4-{2-[[Indol-6-carbonyl-D,L-(2-chlorphenyl)glycinyl]amino]ethyl}-1-isopropylpiperidin,
    4-{2-[[3-Methylindol-6-carbonyl-D,L-(2-chlorphenyl)glycinyl]amino]ethyl]-1-isopropylpiperidin,
    4-{2-[[3-Chlorindol-6-carbonyl-D,L-(2-chlorphenyl)glycinyl]amino]ethyl]-1-isopropylpiperidin,
    4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-methoxycarbonylphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidin,
    4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-carboxamidophenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidin,
    4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-methylaminocarbonylphenyl)glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidin.
  • Testprotokolle
  • Enzymhemmtests
  • Die Fähigkeit einer Testverbindung zur Hemmung oder Inhibition des Faktors Xa kann in einem oder mehreren der folgenden Enzymhemmtests oder in einem der anderen Standardtests evaluiert werden, die dem Fachmann bekannt sind.
  • Enzymhemmtest 1
  • Die Enzymtests wurden bei Raumtemperatur in 0,1 M Phosphatpuffer, pH 7,4 gemäß dem Verfahren von Tapparelli et al (J. Biol. Chem. 1993, 268, 4734-4741) ausgeführt. Gereinigter Humanfaktor Xa, Trypsin, Thrombin und Plasmin wurden von Alexis Corporation, Nottingham, UK bezogen. Urokinase wurde von Calbiochem, Nottingham, UK bezogen. Chromogene Substrate für diese Enzyme, nämlich Pefachrome-FXA, Pefachrome-TRY, Pefachrome-TH, Pefachrome-PL und Pefachrome-UK wurden von Pentapharm AG, Basel, Schweiz bezogen. Das Produkt (p-Nitroanilin) wurde durch eine Absorption bei 405 nm in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen mittels eines Dynatech MR5000 Lesegeräts quantifiziert (Dynex Ltd., Billingshurst, UK). Km und Ki wurden mittels SAS PROC NLIN (SAS Institute, Cary, NC, USA, Version 6.11) berechnet, die Km Werte wurden mit 100,9 μM für Faktor Xa/Pefachrome-FXA und 81,6 μM für Tripsin/Pefachrome-TRY bestimmt. Die Inhibitorstammlösungen wurden mit 40 mM in Me2SO hergestellt und bei 500 μM, 50 μM und 5 μM getestet. Die Genauigkeit der Ki Messungen wurde durch den Vergleich mit Ki Werten von bekannten Inhibitoren von Faktor Xa und Tripsin bestätigt.
  • In Übereinstimmung mit veröffentlichten Daten, hemmt Benzamidin den Faktor Xa, Tripsin, Thrombin, Plasmin und Urokinase mit Ki Werten von 155 μM, 21 μM, 330 nM, 200 nM bzw. 100 nM. NAPAP hemmte Thrombin mit einem Ki Wert von 3 nM. Man fand, dass die Verbindungen der Erfindung eine Aktivität in diesen Tests haben.
  • Enzymhemmtest 2
  • Humaner Faktor Xa und humanes Thrombin wurden von Enzyme Research Laboratories (South Bend, Indiana, USA) bezogen. Andere Proteasen wurden von anderen kommerziellen Quellen bezogen. Chromogene para-Nitroanilidpeptidproteasesubstrate wurden von Midwest Biotech (Fishers, Indiana, USA) bezogen.
  • Die Bindungsaffinitäten für den humanen Faktor Xa wurden als scheinbare Assoziationskonstanten (Kass) gemessen, die von den Proteasehemmkinetiken abgeleitet wurden, wie dies vorher beschrieben wurde.a,b,c,d Die scheinbaren Kass-Werte wurden erhalten mittels automatisierter (BioMek-1000) Verdünnungen der Inhibitoren (Kass Bestimmungen wurden jeweils dreifach bei jeder von 4 bis 8 Inhibitorkonzentrationen) in Platten mit 96 Vertiefungen erhalten, und die Hydrolyseraten des chromogenen Substrats wurden bei 405 nm mittels eines Thermomax Plattenlesegeräts von Molecular Devices (San Francisco) bestimmt. Für die Faktor Xa Hemmung war das Testprotokoll wie folgt: 50 μl Puffer (0,06 M Tris, 0,3 M NaCl, pH 7,4), 25 μl Inhibitortestlösung (in MeOH), 25 μl Humanfaktor Xa (32 nM in 0,03 M Tris, 0,15 M NaCl, 1 mg/ml HSA); und schließlich wurden 150 μl BzIleGluGlyArgpNA (0,3 mM in Wasser) innerhalb von 2 Minuten zum Start der Hydrolyse zugegeben. Die Endkonzentration des Faktors Xa betrug 3,2 nM. Freier [Xa] und gebundener [Xa] wurden aus linearen Standardkurven auf derselben Platte unter Verwendung der SoftmaxPro Software für jede Inhibitorkonzentration bestimmt, und der scheinbare Kass Wert wurde für jede Inhibitorkonzentration berechnet, die eine Hemmung zwischen 20 % und 80 der Kontrolle hervorrief (3,2 nM Faktor Xa): Scheinbarer Kass = [E:I]/[Ef][If] = [Eb]/[Ef][Io-Ib]. Die so erhaltenen scheinbaren Kass Werte entsprachen etwa der Inversion des Ki Wertes der jeweiligen Inhibitoren [1/scheinb Kass = scheinb Ki]. Die Variabilität der mittleren scheinbaren Kass Werte, die bei einer einzelnen Substratkonzentration bestimmt wurde, betrug +/– 15 %. Der Testsystem-Km wurde mit 0,347 +/– 0,031 mM [n = 4] gemessen; und Vmax betrug 13,11+/– 0,76 μM/min.
  • Die Kass-Werte wurden mit Thrombin und anderen Proteasen unter Verwendung desselben Protokolls mit den folgenden Enzym- und Substratkonzentrationen bestimmt: Thrombin 5,9 nM mit 0,2 mM BzPheValArgpNA, XIa 1,2 nM mit 0,4 mM PyroGluProArgpNA, XIIa 10 nM mit 0,2 mM HDProPheArgpNA, Plasmid 3,4 nM mit 0,5 mM HDValLeuLyspNA, nt-PA 1,2 nM mit 0,8 mM HDIleProArgpNA und Urokinase 0,4 nM mit 0,4 mM PyroGluGlyArgpNA, aPC 3 nM mit 0,174 mM PyroGluProArgpNA, Plasmakallikrein 1,9 nM mit D-ProPheArgpNA, Rindertripsin 1,4 nM mit 0,18 mM BzPheValArgpNA.
  • Literaturzitate
    • (a) D.J. Sall, J.A. Bastian, S.L. Briggs, J.A. Buben, N.Y. Chirgadze, D.K. Clawson, M.L. Denny, D.D. Giera, D.S. Gifford-Moore, R.W. Harper, K.L. Hauser, V.J. Klimkowski, T.J. Kohn, H-S. Lin, J.R. McCowan, A.D. Palkowitz, G.F. Smith, M.E. Richett, K. Takeuchi, K.J. Thrasher, J.M. Tinsley, B.G. Utterback, S-CB. Yan, M. Zhang. Dibasic Benzo[b]thiophenes Derivatives as a Novel Class of Active Site Directed Throm bin Inhibitors. 1. Determination of the Serine Protease Selectivity, Structure-Activity Relationships and Binding Orientation. J. Med. Chem. 40, 3489, 3493 (1997).
    • (b) G.F. Smith, T.J. Craft, D.S. Gifford-Moore, W.J. Coffman, K.D. Kurz, E. Roberts, R.T. Shuman, G.E. Sandusky, N.D. Jones, N. Chirgadze and C.V. Jackson. A Family of Arginal Thrombin Inhibitors related to Efegatran. Sem. Thrombos. Hemost. 22, 173-183 (1996).
    • (c) G.F. Smith, D.S. Gifford-Moore, T.J. Craft, N. Chirgadze, K.J. Ruterbories, T.D. Lindstrom, J.H. Satterwhite, Efegatran: A New Cardivascular Anticoagulat. In New Anticoagulants for the Cardiovascular Patient. Herausgeber R. Pifarre. Hanley & Belfus, Inc., Philadelphia (1997), Seiten 265-300.
    • (d) D.J. Sall, J.A. Bastian, N.Y. Chirgadze, M.L. Denny, M.J. Fisher, D.S. Gifford-Moore, R.W. Harper, V.J. Klimkowski, T.J. Kohn, H.S. Lin, J.R. McCowan, M.E. Richett, G.F. Smith, K. Takeuchi, J.E. Toth, M. Zhang. Diamino Benzo[b]thiophen Derivatives as a Novel Class of Active Site Directed Thrombin Inhibitors: 5. Potency, Efficacy and Pharmacokinetic Properties of Modified C-3 Side Chain Derivatives. Im Druck, J. Med. Chem. (1999).
  • Im Allgemeinen zeigten die hierin beispielhaft dargestellten Verbindungen der Formel (I) einen Ki von 10 μM oder weniger in Test 1 und/oder einen Kass von mindestens 0,1 × 106 l/mol in Test 2.
  • Die Fähigkeit einer Testverbindung zur Verlängerung der partiellen Thromboplastinzeit (Prothrombinzeit) kann in den folgenden Testprotokollen evaluiert werden.
  • Protokoll für den partiellen Thromboplastinzeittest (Prothrombintest)
  • Venöses Blut wurde in 3,2 % (0,109 mol) Trinatriumcitratvakutainerröhrchen mit 1 Volumen Antikoagulans und 9 Teilen Blut gesammelt. Die Blutzellen wurden durch Zentrifugation bei 700 × g für 10 Minuten unter Bildung des Plasmas abgetrennt, das bei –70°C eingefroren wurde, bis es benötigt wurde. Um den Test auszuführen, wurden 100 μl Plasma in ein Glasröhrchen pipettiert, 1 μl Testverbindung in DMSO wurde zugegeben und man ließ über 2 Minuten auf 37°C erwärmen. 100 μl warmes (37°C) Manchesterreagenz (Gewebethromboplastin) (Helena Biosciences, UK) wurde zugegeben und man ließ für 2 Minuten äquilibrieren. 100 μl warme (37°C) 25 mM Calciumchloridlösung wurde zugegeben, um die Gerinnung zu initiieren. Das Teströhrchen wurde dreimal alle 5 Sekunden um einen Winkel von 90° gekippt, um die Reagenzien zu mischen und die Zeit bis zur Gerinnselbildung wurde gemessen. Die Daten aus einer Reihe an Beobachtungen und Testverbindungskonzentrationen wurden durch ein statistisches SAS Analyseprogramm analysiert, und es wurde eine CT2 (Konzentration, die zur Verdopplung der Gerinnungszeit erforderlich ist) für jede Verbindung berechnet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen verlängern signifikant die partielle Thromboplastinzeit (Prothrombinzeit).
  • Alternative Protokolle für die Prothrombinzeit und den APTT
  • Koagulationsbestimmungen. Die Prothrombinzeiten und die APTT Werte wurden in Humanplasma mit einem STA Gerät (Stago) bestimmt. BioPT ist ein spezieller Nicht-Plasma Gerinnungstest, der mit humanem Gewebefaktor (Innovin) ausgelöst wird. Die mögliche Bindung an Albumin oder an Lipid wurde durch den Vergleich der BioPT Effekte in Gegenwart/Abwesenheit von 30 mg/ml humanem Albumin (HSA) und 1 mg/ml Phosphatidylcholin (PC) untersucht. Die Inhibitoren wurden in 50 % MeOH als Träger eingesetzt.
  • APTT Test
    • 75 μl Plasma Citrol Baxter-Dade citratisiertes normales Humanplasma
    • 25 μl Testlösung
    • 75 μl Actin Baxter-Dade aktiviertes Cephaloplastin
    • Inkubation: 2 Minuten bei 37°C
    • 75 μl CaCl2 (0,02 M)
  • PT Test
    • 75 μl Plasma
    • 25 μl Testlösung
    • 75 μl Kochsalzlösung
    • Inkubation: 1 Minute bei 37°C
    • 75 μl Innovin Baxter-Dade rekombinanter, humaner Gewebefaktor
  • Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen starke Inhibitoren des Faktors Xa sind.

Claims (21)

  1. Serinprotease-Inhibitor der Formel (I)
    Figure 00980001
    worin R2 steht für: (i) Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist in der 3- und/oder 4-Position durch Halogen, Nitro, Thiol, Halogenalkoxy, Hydrazido, Alkylhydrazido, Amino, Cyano, Halogenalkyl, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Acylamino, Tri- oder Difluormethoxy, Carboxy, Acyloxy, MeSO2- oder R1, und das gegebenenfalls substituiert ist an der 6-Position durch Amino, Hydroxy, Halogen, Alkyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Cyano, Amido, Aminoalkyl, Alkoxy oder Alkylthio; (ii) Naphth-2-yl, das gegebenenfalls substituiert ist an der 6- oder 7-Position durch Halogen, Halogenalkoxy, Halogenalkyl, Cyano, Nitro, Amino, Hydrazido, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl oder R1j und gegebenenfalls substituiert ist an der 3-Position durch Amino, Hydroxy, Halogen, Alkyl, Carboxy, Cyano, Amido, Aminoalkyl, Alkoxy oder Alkylthio; (iii) Isochinolin-7-yl, Indol-5-yl, Indol-6-yl, Indazol-5-yl, Indazol-6-yl, Benzothiazol-6-yl oder Benzisoxazol-5-yl, gegebenenfalls substituiert an der 3-Position durch Halogen, Halogenalkoxy, Halogenalkyl, Cyano, Nitro, Amino, Hydrazido, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl oder R1j; (iv) Benzimidazol-5-yl oder Benzothiazol-6-yl, gegebenenfalls substituiert an der 2-Position durch Amino; (v) Thien-2-yl oder Thien-3-yl, gegebenenfalls substituiert an der 4- oder 5-Position durch Halogen, Halogenalkoxy, Halogenalkyl, Cyano, Nitro, Amino, Hydrazido, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl oder R1; (vi) 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Dihydroindol-6-yl, 3,3-Dichlor-2-oxoindol-6-yl oder 1-Methyl-3-aminoindazol-5-yl; (vii) Benzothiazol-2-yl, Imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl oder Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl; (viii) Pyrazol-2-yl, das gegebenenfalls substituiert ist an der 5-Position durch Halogen, Halogenalkoxy, Halogenalkyl, Cyano, Nitro, Amino, Hydrazido, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl oder R1; (ix) Pyrid-2-yl, das gegebenenfalls substituiert ist an der 5-Position durch Halogen, Halogenalkoxy, Halogenalkyl, Cyano, Nitro, Amino, Hydrazido, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl oder R1; (x) Pyrid-3-yl, das gegebenenfalls substituiert ist an der 6-Position durch Halogen, Halogenalkoxy, Halogenalkyl, Cyano, Nitro, Amino, Hydrazido, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl oder R1; (xi) Benzofur-2-yl, das gegebenenfalls substituiert ist an der 3-Position durch Amino, Hydroxy, Halogen, Alkyl, Carboxy, Cyano, Amido, Aminoalkyl, Alkoxy oder Alkylthio und an der 5- oder 6-Position durch Halogen, Halogenalkoxy, Halogenalkyl, Cyano, Nitro, Amino, Hydrazido, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl oder R1j; (xii) Indol-2-yl, das gegebenenfalls substituiert ist an dem Indolstickstoffatom durch Alkyl und gegebenenfalls substituiert ist an der 5- oder 6-Position durch Halogen, Halogenalkoxy, Halogenalkyl, Cyano, Nitro, Amino, Hydrazido, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl oder R1j; (xiii) Indol-6-yl, das substituiert ist an der 5-Position durch Amino, Hydroxy, Halogen, Alkyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Cyano, Amido, Aminoalkyl, Alkoxy oder Alkylthio und gegebenenfalls substituiert ist an der 3-Position durch Halogen, Halogenalkoxy, Halogenalkyl, Cyano, Nitro, Amino, Hydrazido, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl oder R1j; oder (xiv) Benzo[b]thiophen-2-yl, das gegebenenfalls substituiert ist an der 3-Position durch Amino, Hydroxy, Halogen, Alkyl, Carboxy, Cyano, Amido, Aminoalkyl, Alkoxy oder Alkylthio und an der 5- oder 6-Position durch Halogen, Halogenalkoxy, Halogenalkyl, Cyano, Nitro, Amino, Hydrazido, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl oder R1j; mit der Maßgabe, dass R2 nicht Aminoisochinolyl sein kann; R1 steht für Wasserstoff; Hydroxy; Alkoxy; Alkyl; Alkylaminoalkyl; Alkanoyl; Hydroxyalkyl; Alkoxyalkyl; Alkoxycarbonyl; Alkylaminocarbonyl; Alkylamino; Carboxyl; Carboxymethyl; Amido (CONH2) oder Amidomethyl; R1j steht für Wasserstoff; Hydroxy; Alkoxy; Alkyl; Alkanoyl; Hydroxyalkyl; Alkoxyalkyl; Alkoxycarbonyl; Alkylamino; Carboxyl; Carboxymethyl; Amido (CONH2) oder Amidomethyl; X-X steht für CONH; Y steht für CH; Cy steht für eine gegebenenfalls durch R3a substituierte Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Naphthyl-, Piperidinyl-, Furanyl-, Pyrrolyl-, Isoxazolyl-, Isothiazolyl-, Pyrazolyl-, Oxazolyl-, Imidazolyl-, 1,2,4-Thiadiazolyl-, 1,3,4-Thiadiazolyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Benzofuryl-, Benzothienyl- oder Cycloalkylgruppe, oder eine Phenylgruppe, die substituiert ist durch R3iXi, worin Xi steht für eine Bindung, O, NH oder CH2, und R3i steht für Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl, gegebenenfalls substituiert durch R3a; jedes R3a unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff; Hydroxyl; Alkoxy; Aralkyloxy; Carboxyalkoxy; Alkyl; Alkylaminoalkyl; Hydroxymethyl; Carboxy; Alkoxyalkyl; Alkoxycarbonyl; Alkylaminocarbonyl; Aminomethyl; CONH2; CH2CONH2; (C1-C6)Alkanoylamino; Alkoxycarbonylamino; Amino; Halogen; Cyano; Nitro; Thiol; Alkylthio; Alkylsulfonyl; Alkylsulfenyl; Alkylsulfonamido; Alkylaminosulfonyl; Aminosulfonyl; Halogenalkoxy; Halogenalkyl; eine Gruppe der Formel -C(X3)N(R11)R12 (worin X3 steht für O oder S, und R11 und R12 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl- oder Morpholinogruppe bilden); und -OCH2O-, das gebunden ist an zwei benachbarte Ringatome in Cy; L steht für CONH, CH2NHCO, CONHCH2, CONHCH2CH2 oder CON(Me)CH2; Lp(D)n steht für die Formel
    Figure 00990001
    worin q steht für 1 oder 2; Rs steht für -CHReRf oder -CH2CHReRf; CHReRf steht für (C3-C6)-Cycloalkyl, das einen Hydroxymethylsubstituenten an der 3- oder 4-Position trägt; r steht für 1 oder 2; Xa steht für CH, und Xb steht für N; s, t und u stehen jeweils für 0 oder 1; La steht für eine Bindung oder C=O; Lb ausgewählt ist aus einer Einfachbindung, C=O, O und NR1e, worin R1e steht für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl; G steht für (C1-C6)-Alkandiyl; und R10 steht für (C1-C6)-Alkyl; (C3-C6)-Cycloalkyl [das unsubstituiert oder substituiert ist durch (C1-C6)-Alkyl]; Indanyl; Pyridyl; Tetrahydropyranyl; Tetrahydrothiopyranyl; Phenyl {das unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder zwei R3-Gruppen [wobei R3 steht für Wasserstoff, Hydroxyl, Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkylamino(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)-Hydroxyalkyl; Carboxy, Carboxy(C1-C5)alkyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino, Acyloxymethoxycarbonyl, Aminomethyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonyl(C1-C5)alkyl, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Formylamino, Acetylamino, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Thiol, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkylsulfenyl, Trazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Hydrazido, Alkylimidazolyl, Thiazolyl, Alkylthiazolyl, Alkyloxazolyl, Oxazolyl, Alkylsulfonamido, Alkylaminosulfonyl, Aminosulfonyl, Halogenalkoxy oder Halogenalkyl]}, Pyrrolinyl; oder eine Gruppe der Formel
    Figure 01000001
    in der v steht für 1, 2 oder 3; eines von Xc und Xd steht für N, und das andere steht für CH oder N (mit der Maßgabe, dass, wenn v für 1 steht, Xc und Xd nicht beide für N stehen); und R11 steht für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder, wenn Xd für CH steht, Hydroxy(C1-C6)alkyl; mit der Maßgabe, dass, wenn t für 0 steht, die Summe von s und u für 1 steht; wenn Xc für N steht, steht Lb für eine Bindung oder C=O, und t steht für 1; und wenn (La)s-(G)t-(Lb)u für eine Alkylgruppe steht, und Xc für N steht, enthält die Alkylgruppe mindestens zwei Kettenkohlenstoffatome; oder R10 steht für Wasserstoff und s, t und u stehen jeweils für 0; oder die Verbindung der Formel (I), die für 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-trifluormethylthiophenyl)-glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidin, 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-dimethylaminophenyl)glycinyl]-aminomethyl}-1-isopropylpiperidin oder 4-{[4-Methoxybenzoyl-D,L-(2-ethoxycarbonylmethoxy)phenyl)-glycinyl]aminomethyl}-1-isopropylpiperidin steht; aber die Verbindung 4-[(3-Ethoxybenzoyl-D,L-phenylglycinyl)aminomethyl]-1-[4-chlorbenzyl]piperidin ausgeschlossen ist; oder ein physiologisch tolierbares Salz davon.
  2. Serinprotease-Inhibitor gemäß Anspruch 1, worin: Cy steht für eine gegebenenfalls durch R3a substituierte Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Naphthyl-, Piperidinyl- oder Cycloalkylgruppe; jedes R3a unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxyl, Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl, Methylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Hydroxymethyl, Carboxy, Methoxymethyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Aminomethyl, CONH2, CH2CONH2, Acetylamino, Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, tert.-Butoxycarbonylamino, Amino, Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Thiol, Methylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Methylsulfenyl, Methylsulfonylamido, Ethylsulfonylamido, Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, Aminosulfonyl, Trifluormethoxy und Trifluormethyl; L steht für CONH, CH2NHCO, CONHCH2; und Lp(D)n die folgende Formel aufweist:
    Figure 01010001
    in der r steht für 1 oder 2; Xa steht für CH, und Xb steht für N; s, t und u jeweils stehen für 0 oder 1; La steht für eine Bindung oder C=O; Lb ausgewählt ist aus einer Einfachbindung, C=O, O und NR1e, worin R1e steht für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl; G steht für (C1-C6)-Alkandiyl; und R10 steht für (C1-C6)-Alkyl; (C3-C6)-Cycloalkyl [das unsubstituiert oder substituiert ist durch (C1-C6)-Alkyl]; Indanyl; Pyridyl; Tetrahydropyranyl; Tetrahydrothiopyranyl; Phenyl {das unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder zwei R3-Gruppen [wobei R3 steht für Wasserstoff, Hydroxyl, Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkylamino(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)-Hydroxyalkyl, Carboxy, Carboxy(C1-C5)alkyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino, Acyloxymethoxycarbonyl, Aminomethyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonyl(C1-C5)alkyl, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Formylamino, Acetylamino, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Thiol, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkylsulfenyl, Triazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Hydrazido, Alkylimidazolyl, Thiazolyl, Alkylthiazolyl, Alkyloxazolyl, Oxazolyl, Alkylsulfonamido, Alkylaminosulfonyl, Aminosulfonyl, Halogenalkoxy oder Halogenalkyl]}, Pyrrolinyl; oder eine Gruppe der Formel
    Figure 01010002
    in der v steht für 1, 2 oder 3; eines von Xc und Xd steht für N, und das andere steht für CH oder N, mit der Maßgabe, dass, wenn v für 1 steht, Xc und Xd nicht beide für N stehen; und R11 steht für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder, wenn Xd für CH steht, Hydroxy(C1-C6)alkyl; mit der Maßgabe, dass, wenn t für 0 steht, die Summe von s und u für 1 steht; wenn Xc für N steht, steht Lb für eine Bindung oder C=O, und t steht für 1; und wenn (La)s-(G)t-(Lb)u für eine Alkylgruppe steht, und Xc für N steht, enthält die Alkylgruppe mindestens zwei Kettenkohlenstoffatome; oder ein physiologisch tolierbares Salz davon.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin r für 2 steht.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin Lp(D)n steht für die Formel:
    Figure 01020001
    worin q steht für 1 oder 2; Rs steht für Wasserstoff, -(CH2)c-Rc, -CHReRf oder -CH2-CHReRf [c steht für 0, 1 oder 2; wobei Rc steht für Pyridyl oder Phenyl (wobei Phenyl einen Fluor-, Chlor-, Methyl-, CONH2-, SO2NH2-, Methylaminosulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl-, Methylsulfonylamino-, Methoxy- oder Methylsulfonylsubstituenten tragen kann), und Re und Rf unabhängig stehen für Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl; oder CHReRf steht für (C3-C6)-Cycloalkyl (das einen Methyl-, Ethyl- oder Hydroxymethylsubstituenten an der 3- oder 4-Position tragen kann, mit der Maßgabe, dass der Substituent nicht an die CH-Gruppe gebunden ist, die an L gebunden ist), Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Pyrrolidinyl (das einen 1-Methylsubstituenten tragen kann), Piperidinyl (das einen 1-Methylsubstituenten tragen kann) (mit der Maßgabe, dass die Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrothiopyranyl-, Pyrrolidinyl- und Piperidinylringe nicht an die Piperidin-1,4-diylgruppe gebunden sind durch ein Ringstickstoffatom oder ein Ringkohlenstoffatom benachbart zu einem Ringsauerstoff-, -schwefel- oder -stickstoffatom) oder Indan-2-yl].
  5. Serinprotease-Inhibitor gemäß Anspruch 2, worin -L-Lp(D)n die folgende Formel aufweist:
    Figure 01020002
    worin q steht für 1 oder 2; s steht für 0 oder 1; und Rs steht für -(CH2)c-Rc, -CHReRf oder -CH2-CHReRf [worin c steht für 1 oder 2; Rc steht für Pyridyl oder Phenyl (wobei Phenyl einen Fluor-, Chlor-, Methyl-, CONH2-, SO2NH2-, Methylaminosulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl-, Methylsulfonylamino-, Methoxy- oder Methylsulfonylsubstituenten tragen kann), und Re und Rf unabhängig stehen für Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl; oder CHReRf steht für Cyclopentyl (das einen Methyl-, Ethyl- oder Hydroxymethylsubstituenten an der 3- oder 4-Position tragen kann), Cyclohexyl (das einen Methyl-, Ethyl- oder Hydroxymethylsubstituenten an der 3- oder 4-Position tragen kann), Tetrahydropyran-4-yl, Tetrahydrothiopyran-4-yl, Pyrrolidin-3-yl (das einen 1-Methylsubstituenten tragen kann), Piperidin-4-yl (das einen 1-Methylsubstituenten tragen kann) oder Indan-2-yl].
  6. Verbindung nach Anspruch 4 oder Anspruch 5, worin q für 2 steht.
  7. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin Lp(D)n ausgewählt ist aus einer der folgenden Formeln:
    Figure 01030001
    worin m steht für 0 oder 1.
  8. Verbindung nach Anspruch 4 oder Anspruch 5, worin Rs ausgewählt ist aus: Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Prop-2-yl, But-2-yl, Pent-3-yl, Hept-4-yl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, 1-Methylpiperidin-4-yl, Tetrahydropyran-4-yl, Tetrahydrothiopyran-4-yl, Phenyl, Benzyl, Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Pyrid-4-yl, Pyrid-3-ylmethyl, Pyrid-4-ylmethyl und Indan-2-yl.
  9. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R2 steht für: (i) Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist in der 3- und/oder 4-Position durch Fluor, Chlor, Brom, Iod, Nitro, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Amino, Cyano, Trifluormethyl, Methylthio, Vinyl, Carboxy, Acetoxy, MeSO2-, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Methyl, Methoxycarbonyl, Methylamino, Ethylamino oder Amido, und gegebenenfalls substituiert ist an der 6-Position durch Amino, Hydroxy, Fluor, Methoxycarbonyl, Cyano oder Aminomethyl; (ii) Naphth-2-yl, das gegebenenfalls substituiert ist an der 6-Position durch Hydroxy und gegebenenfalls substituiert ist an der 3-Position durch Amino oder Hydroxy; (iii) Isochinolin-7-yl, Indol-5-yl, Indol-6-yl, Indazol-5-yl, Indazol-6-yl, Benzothiazol-6-yl oder Benzisoxazol-5-yl, gegebenenfalls substituiert an der 3-Position durch Chlor, Brom, Amino, Methyl oder Methoxy; (iv) Benzimidazol-5-yl oder Benzothiazol-6-yl, gegebenenfalls substituiert an der 2-Position durch Amino; (v) Thien-2-yl oder Thien-3-yl, gegebenenfalls substituiert an der 4- oder 5-Position durch Methylthio, Methyl oder Acetyl; (vi) 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Dihydroindol-6-yl, 3,3-Dichlor-2-oxoindol-6-yl, 1-Methyl-3-aminoindazol-5-yl; (vii) Benzothiazol-2-yl, Imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl oder Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl; (viii) Pyrazol-2-yl, substituiert an der 5-Position durch Methyl; (ix) 5-Chlorpyrid-2-yl; (x) Pyrid-3-yl oder 6-Chlorpyrid-3-yl; (xi) Benzofur-2-yl, 5-Chlorbenzofur-2-yl, 3-Methylbenzofur-2-yl, 5-Methylbenzofur-2-yl oder 6-Methoxybenzofur-2-yl; (xii) Indol-2-yl, das gegebenenfalls substituiert ist an dem Indolstickstoffatom durch Methyl und gegebenenfalls substituiert ist an der 5- oder 6-Position durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy; (xiii) Indol-6-yl, das substituiert ist an der 5-Position durch Chlor, Fluor oder Hydroxy und gegebenenfalls substituiert ist an der 3-Position durch Chlor oder Methyl; oder (xiv) Benzo[b]thiophen-2-yl, das gegebenenfalls substituiert ist an der 3-Position durch Fluor, Chlor oder Methyl, und das gegebenenfalls substituiert ist an der 5- oder 6-Position durch Fluor, Chlor, Methyl, Hydroxy oder Methoxy.
  10. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, worin R2 steht für: (i) Phenyl, 2-Aminophenyl, 3-Aminophenyl, 2-Amino-4-fluorphenyl, 2-Amino-4-chlorphenyl, 2-Amino-4-nitrophenyl, 2-Amino-4-methylphenyl, 3,4-Diaminophenyl, 3-Amino-4-flourphenyl, 3-Amino-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-bromphenyl, 3-Amino-4-hydroxyphenyl, 3-Amino-4-carboxymethylphenyl, 3-Amino-4-methylphenyl, 3-Amino-4-methoxyphenyl, 2-Fluorphenyl, 4-Fluor-3-cyanophenyl, 3-Chlorphenyl, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Chlor-2-hydroxyphenyl, 4-Chlor-3-hydroxyphenyl, 4-Chlor-3-methylphenyl, 4-Chlor-3-methoxyphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Brom-3-methylphenyl, 4-Iodphenyl, 2-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 4-Cyanophenyl, 2-Hydroxyphenyl, 2-Hydroxy-4-methoxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxy-4-methylphenyl, 2,4-Dihydroxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl, 3-Hydroxy-4-methoxyphenyl, 4-Difluormethoxyphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Methylthiophenyl, 4-Methoxycarbonylphenyl, 4-Acetoxyphenyl, 4-Methansulfonylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Vinylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 4-Methoxy-3-chlorphenyl, 4-Methoxy-3-methylphenyl, 3-Methylaminophenyl, 4-Methylaminophenyl, 4-Ethylaminophenyl oder 2-Aminomethylphenyl; (ii) Naphth-2-yl, 3-Aminonaphth-2-yl, 3-Hydroxynaphth-2-yl oder 6-Hydroxynaphth-2-yl; (iii) Isochinolin-7-yl, Indol-5-yl, Indol-6-yl, 3-Chlorindol-6-yl, 3-Bromindol-6-yl, 3-Methylindol-6-yl, 3-Methoxyindol-6-yl, Indazol-5-yl, 3-Aminoindazol-5-yl, Indazol-6-yl, Benzothiazol-6-yl, 3-Aminobenzisoxazol-5-yl; (iv) Benzimidazol-5-yl, 2-Aminobenzimidazol-5-yl oder Benzothiazol-6-yl; (v) Thien-2-yl, 5-Methylthien-2-yl, 5-Methylthio-thien-2-yl, 5-Acetylthien-2-yl oder Thien-3-yl; (vi) 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Dihydroindol-6-yl, 3,3-Dichlor-2-oxoindol-6-yl oder 1-Methyl-3-aminoindazol-5-yl; (vii) Benzothiazol-2-yl, Imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl oder Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl; (viii) 5-Methylpyrazol-2-yl; (ix) 5-Chlorpyrid-2-yl; (x) Pyrid-3-yl, 6-Chlorpyrid-3-yl; (xi) Benzufur-2-yl, 5-Chlorbenzofur-2-yl, 3-Methylbenzofur-2-yl, 5-Methylbenzofur-2-yl, 6-Methoxybenzofur-2-yl; (xii) Indol-2-yl, 5-Fluorindol-2-yl, 5-Chlorindol-2-yl, 5-Methylindol-2-yl, 5-Methoxyindol-2-yl, 6-Methoxyindol-2-yl und 1-Methylindol-2-yl; (xiii) 5-Fluorindol-6-yl; oder (xiv) Benzo[b]thiophen-2-yl, 5-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl oder 6-Chlorbenzo[b]thiophen-2-yl.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin R2 ausgewählt ist aus einer der Formeln (A') bis (G'):
    Figure 01050001
    worin R13 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl, und R14 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor und Methoxy, und R15 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor und Amino.
  12. Verbindung gemäß der Ansprüche 1 bis 11, worin R2 steht für 4-Methoxyphenyl, 3-Amino-4-chlorphenyl, Indol-2-yl, 5-Chlorindol-2-yl, Indol-6-yl, 3-Chlorindol-6-yl oder 3-Methylindol-6-yl.
  13. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 3 bis 12, worin R3a ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxyl, Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl, Hydroxymethyl, Carboxy, Methoxymethyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Aminomethyl, CONH2, CH2CONH2, Acetylamino, Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, tert.-Butoxycarbonylamino, Amino, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Thiol, Methylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Methylsulfenyl, Methylsulfonylamido, Ethylsulfonylamido, Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, Aminosulfonyl, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, -OCH2O- (das gebunden ist an zwei benachbarte Ringatome in Cy) und -C(X3)N(R11)R12 (wobei X3 steht für O oder S, und R11 und R12 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Methyl oder Ethyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl- oder Morpholinogruppe bilden).
  14. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 3 bis 13, worin Cy ausgewählt ist aus:
    Figure 01060001
    worin X' ausgewählt ist aus O, S und NMe; X'' ausgewählt ist aus O und S; X''' ausgewählt ist aus O, S, NH und NMe; Y' ausgewählt ist aus Wasserstoff, Amino und Methyl; Ro ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methoxy, Methylthio, Methylsulfinyl und Methylsulfonyl; Rm ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methoxy, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Carboxy, Methoxycarbonyl und einer Gruppe der Formel -C(X3)N(R11)R12 (worin X3 steht für O oder S, und R11 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Methyl oder Ethyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl- oder Morpholinogruppe bilden); Rp ausgewählt ist aus Wasserstoff und Fluor; oder Ro und Rm oder Rm und Rp eine -OCH2O-Gruppe bilden; oder Ro und Rm zusammen mit dem Ring, an den sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Aryl- oder Heteroarylring bilden (wobei der Heteroarylring 1 oder 2 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel); eines der Ro1 und Ro2 für Wasserstoff steht, und das andere für Ro.
  15. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 3 bis 13, worin Cy ausgewählt ist aus Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch Methyl, Ethyl, Prop-2-yl, Phenoxy, Hydroxy, Ethoxy, Benzyloxy, Prop-2-yloxy, Nitro, Amino, Acetylamino, Methylsulfonylamino, Dimethylamino, Chlor, Methoxy, Trifluormethyl, Methylthio, Methylsulfonyl, tert.-Butylthio, tert.-Butylsulfonyl, Aminosulfonyl oder Carbamoyl), Pyridyl, Thienyl, Furanyl, Imidazolyl, Thiazolyl (gegebenenfalls substituiert durch Amino), Naphthyl, Isochinolinyl und Chinolinyl.
  16. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 3 bis 13, worin Cy ausgewählt ist aus Phenyl, 2-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 2-Iodphenyl, 2-Methylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Ethoxyphenyl, 2-Methylthiophenyl, 2-Methylsulfonylphenyl, 2-tert.-Butylthiophenyl, 2-tert.-Butylsulfonylphenyl, 4-Carbamoylphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl, 2-Trifluormethylthiophenyl, 2-Phenoxyphenyl, 2-Benzyloxyphenyl, 2-Nitrophenyl, 2-Aminophenyl, 2-Acetylaminophenyl, 2-Dimethylaminophenyl, 2-Hydroxyphenyl, 2-Ethoxycarbonylmethoxyphenyl, 2-Carboxymethoxyphenyl, Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Pyrid-4-yl, Thien-2-yl, Thien-3-yl, Furan-2-yl, Furan-3-yl, Imidazol-2-yl, Thiazol-2-yl, Thiazol-4-yl, Thiazol-5-yl, Naphth-1-yl, Piperidin-4-yl, Cyclohexyl, Isochinolin-5-yl, Isochinolin-8-yl, Chinolin-4-yl, Chinolin-5-yl und Chinolin-8-yl.
  17. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin Cy ausgewählt ist aus Phenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Carbamoylphenyl, Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Thien-2-yl, Thien-3-yl, Furan-2-yl, Furan-3-yl, Imidazol-2-yl, Thiazol-2-yl, Thiazol-4-yl, Thiazol-5-yl, Naphthyl, Isochinolin-5-yl, Isochinolin-8-yl, Chinolin-4-yl, Chinolin-5-yl und Chinolin-8-yl.
  18. Verbindung wie beansprucht in einem der Ansprüche 1 bis 17, in der das Alphaatom in Y für Kohlenstoff steht und die Konformation aufweist, die sich ergibt aus dem Aufbau aus einer D-α-Aminosäure NH2-CH(Cy)-COOH, wobei das NH2 für einen Teil von X-X steht.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung umfasst, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 17 beansprucht ist, zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff.
  20. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 17 beansprucht, zur Verwendung bei einer Therapie.
  21. Verwendung von einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 17 beansprucht, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer thrombotischen Störung.
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