JPH07277976A - 過増殖性血管疾患を治療する方法 - Google Patents
過増殖性血管疾患を治療する方法Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】平滑筋の増殖および血管内膜の肥厚を防止また
は減少させることにより、過増殖性血管疾患を予防また
は治療する方法を提供する。 【構成】式Ｉまたは式IIの化合物の有効量を哺乳動物に
投与することからなる哺乳動物における過増殖性血管疾
患を予防または治療する方法。 〔式中、Ｒ１は、（ａ）メチル、（ｂ）（Ｃ３〜Ｃ６）
−シクロアルキル、（ｃ）炭素原子間に１個または２個
の三重結合を有する（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキルを示し、
Ｒ２は、（ａ）−ＣＦ３または（ｂ）−ＣＮを示し、Ｒ
３は、（ａ）（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたは（ｂ）水
素原子を示し、Ｘは（ａ）炭素原子または（ｂ）窒素原
子を示す〕
は減少させることにより、過増殖性血管疾患を予防また
は治療する方法を提供する。 【構成】式Ｉまたは式IIの化合物の有効量を哺乳動物に
投与することからなる哺乳動物における過増殖性血管疾
患を予防または治療する方法。 〔式中、Ｒ１は、（ａ）メチル、（ｂ）（Ｃ３〜Ｃ６）
−シクロアルキル、（ｃ）炭素原子間に１個または２個
の三重結合を有する（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキルを示し、
Ｒ２は、（ａ）−ＣＦ３または（ｂ）−ＣＮを示し、Ｒ
３は、（ａ）（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたは（ｂ）水
素原子を示し、Ｘは（ａ）炭素原子または（ｂ）窒素原
子を示す〕
Description
【０００１】欧州特許１３,３７６号は、抗炎症剤とし
てのＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−メ
チルイソキサゾール−４−カルボキサミド（化合物１）
を開示している。この化合物を製造する方法も、また該
特許明細書に記載されている。さらに、化合物１および
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ
−３−ヒドロキシクロトンアミド（化合物２）が、免疫
調節性を有し、その結果、これらの化合物が、慢性移植
片対宿主疾患および自己免疫疾患、特に全身性紅斑性狼
瘡に対する医薬として適していることが知られている
（ＥＰ ０,２１７,２０６）。米国特許第４,０６１,７
６７号は、抗炎症作用および鎮痛作用を有する医薬の製
造に対する２−ヒドロキシエチリデン−シアノアセトア
ニリド誘導体の使用を記載している。
てのＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−メ
チルイソキサゾール−４−カルボキサミド（化合物１）
を開示している。この化合物を製造する方法も、また該
特許明細書に記載されている。さらに、化合物１および
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ
−３−ヒドロキシクロトンアミド（化合物２）が、免疫
調節性を有し、その結果、これらの化合物が、慢性移植
片対宿主疾患および自己免疫疾患、特に全身性紅斑性狼
瘡に対する医薬として適していることが知られている
（ＥＰ ０,２１７,２０６）。米国特許第４,０６１,７
６７号は、抗炎症作用および鎮痛作用を有する医薬の製
造に対する２−ヒドロキシエチリデン−シアノアセトア
ニリド誘導体の使用を記載している。
【０００２】多くの人々が、心臓に栄養分を供給する血
管の部分的遮断により起こる心疾患をわずらっている。
このような人々における血管のよりひどい遮断は、しば
しば高血圧、虚血性損傷、発作または心筋梗塞をもたら
す。典型的に、血管閉塞の前に、内膜の平滑筋細胞過形
成から生ずる血管狭窄が起こる。内膜の平滑筋細胞過形
成の基本的な原因は、血管平滑筋損傷および内皮ライニ
ングの完全性の破壊である。この全体の疾患プロセス
は、疾患プロセスの因果関係のために、過増殖性血管疾
患と称することができる。動脈損傷後の内膜の肥厚は、
３つの続発段階：（１）血管損傷後の平滑筋細胞増殖の
開始、（２）内膜への平滑筋細胞の移動および（３）さ
らにマトリックスの沈着と共に内膜中における平滑筋細
胞の増殖に分けられる。内膜の肥厚の病原の調査は、動
脈損傷後、血小板、内皮細胞、マクロファージおよび平
滑筋細胞が、結果として平滑筋細胞の増殖および移動を
生ずるパラクリンおよびオートクリン増殖因子（例えば
血小板由来増殖因子、表皮増殖因子、インスリン−様増
殖因子および悪性化増殖因子）およびサイトカインを放
出することを証明している。Ｔ−細胞およびマクロファ
ージも、また、新生内膜（neointima）に移動する。こ
の事象のカスケードは、動脈損傷に限定されず、静脈お
よび細動脈に対する損傷後においても起こる。
管の部分的遮断により起こる心疾患をわずらっている。
このような人々における血管のよりひどい遮断は、しば
しば高血圧、虚血性損傷、発作または心筋梗塞をもたら
す。典型的に、血管閉塞の前に、内膜の平滑筋細胞過形
成から生ずる血管狭窄が起こる。内膜の平滑筋細胞過形
成の基本的な原因は、血管平滑筋損傷および内皮ライニ
ングの完全性の破壊である。この全体の疾患プロセス
は、疾患プロセスの因果関係のために、過増殖性血管疾
患と称することができる。動脈損傷後の内膜の肥厚は、
３つの続発段階：（１）血管損傷後の平滑筋細胞増殖の
開始、（２）内膜への平滑筋細胞の移動および（３）さ
らにマトリックスの沈着と共に内膜中における平滑筋細
胞の増殖に分けられる。内膜の肥厚の病原の調査は、動
脈損傷後、血小板、内皮細胞、マクロファージおよび平
滑筋細胞が、結果として平滑筋細胞の増殖および移動を
生ずるパラクリンおよびオートクリン増殖因子（例えば
血小板由来増殖因子、表皮増殖因子、インスリン−様増
殖因子および悪性化増殖因子）およびサイトカインを放
出することを証明している。Ｔ−細胞およびマクロファ
ージも、また、新生内膜（neointima）に移動する。こ
の事象のカスケードは、動脈損傷に限定されず、静脈お
よび細動脈に対する損傷後においても起こる。
【０００３】内膜の肥厚を起こす血管損傷は、広く、生
物学的にまたは機械的に誘発されるものとして分類する
ことができる。アテローム性動脈硬化症は、狭窄を生ず
るもっとも普通に起こる形態の生物学的に仲介された血
管損傷の一つである。血管平滑筋の移動および増殖は、
アテローム性動脈硬化症の発病において重要な役割を果
たす。アテローム性動脈硬化病変は、単核細胞／マクロ
ファージおよび平滑筋細胞から誘導される脂質を積んだ
“泡沫細胞（foam cell）”の大量の蓄積を包含する。
“泡沫細胞”病変の形成は内皮の完全性のブリーチ（br
eech）および基底板（basal lamina）の破壊に関係があ
る。これらの事象がひきがねになって、再狭窄が、増大
された新しい基底板（細胞外マトリックス）形成を伴う
血管平滑筋細胞の急速且つ選択的な増殖によって生じそ
して結果として動脈通路の最終的な遮断を生ずる。
物学的にまたは機械的に誘発されるものとして分類する
ことができる。アテローム性動脈硬化症は、狭窄を生ず
るもっとも普通に起こる形態の生物学的に仲介された血
管損傷の一つである。血管平滑筋の移動および増殖は、
アテローム性動脈硬化症の発病において重要な役割を果
たす。アテローム性動脈硬化病変は、単核細胞／マクロ
ファージおよび平滑筋細胞から誘導される脂質を積んだ
“泡沫細胞（foam cell）”の大量の蓄積を包含する。
“泡沫細胞”病変の形成は内皮の完全性のブリーチ（br
eech）および基底板（basal lamina）の破壊に関係があ
る。これらの事象がひきがねになって、再狭窄が、増大
された新しい基底板（細胞外マトリックス）形成を伴う
血管平滑筋細胞の急速且つ選択的な増殖によって生じそ
して結果として動脈通路の最終的な遮断を生ずる。
【０００４】内膜の肥厚をまねく機械的損傷は、バルー
ン血管形成術、血管手術、移植手術および血管の完全性
を破壊する他の同様な侵入的処置（invasive processe
s）後に生ずる。バルーン付カテーテル損傷後の内膜の
肥厚は、バルーン血管形成術後にヒト患者において起こ
る動脈再狭窄に対するモデルとして動物において研究さ
れている。動脈を拡張する動脈内カテーテルによる脱内
皮化は、内側平滑筋（medial smooth muscle）のもっと
も内部の層を損傷しそしてもっとも内部の細胞の若干を
殺しさえする。損傷後、内側の平滑筋細胞が増殖し、そ
の後、これらの多くが内弾性板における窓を通して内膜
に移動しそして増殖して新内膜病変を形成する。
ン血管形成術、血管手術、移植手術および血管の完全性
を破壊する他の同様な侵入的処置（invasive processe
s）後に生ずる。バルーン付カテーテル損傷後の内膜の
肥厚は、バルーン血管形成術後にヒト患者において起こ
る動脈再狭窄に対するモデルとして動物において研究さ
れている。動脈を拡張する動脈内カテーテルによる脱内
皮化は、内側平滑筋（medial smooth muscle）のもっと
も内部の層を損傷しそしてもっとも内部の細胞の若干を
殺しさえする。損傷後、内側の平滑筋細胞が増殖し、そ
の後、これらの多くが内弾性板における窓を通して内膜
に移動しそして増殖して新内膜病変を形成する。
【０００５】血管狭窄は、血管造影法また厚層断層撮影
法の映像技術によって検出および評価することができそ
してしばしば経皮経管冠動脈拡張術（バルーンカテーテ
ル法）によって処理される。しかしながら、血管形成術
後数ケ月以内に、上述したような血管形成術中にうけた
機械的血管損傷に対する応答により起こる再狭窄の結果
として、血流はこれらの患者の約３０〜４０％において
減少する。
法の映像技術によって検出および評価することができそ
してしばしば経皮経管冠動脈拡張術（バルーンカテーテ
ル法）によって処理される。しかしながら、血管形成術
後数ケ月以内に、上述したような血管形成術中にうけた
機械的血管損傷に対する応答により起こる再狭窄の結果
として、血流はこれらの患者の約３０〜４０％において
減少する。
【０００６】平滑筋増殖および内膜の肥厚を防止または
減少するための良好な剤を開発しようとする試みにおい
て、種々な動物におけるバルーン付カテーテル誘発した
動脈損傷の使用が、内膜の肥厚および最終的な血管狭小
化をまねく血管損傷の標準モデルとして開発された。驚
くべきことには、式Ｉまたは式IIの化合物が、損傷され
た頸動脈における内膜の肥厚の有効な阻害を示すことが
見出された。
減少するための良好な剤を開発しようとする試みにおい
て、種々な動物におけるバルーン付カテーテル誘発した
動脈損傷の使用が、内膜の肥厚および最終的な血管狭小
化をまねく血管損傷の標準モデルとして開発された。驚
くべきことには、式Ｉまたは式IIの化合物が、損傷され
た頸動脈における内膜の肥厚の有効な阻害を示すことが
見出された。
【０００７】それ故に、本発明は、式Ｉまたは式II
【化２】
【０００８】〔式中、Ｒ1は、（ａ）メチル、（ｂ）
（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（ｃ）炭素原子間に１
個または２個の三重結合を有する（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキ
ルを示し、Ｒ2は、（ａ）−ＣＦ3または（ｂ）−ＣＮを
示し、Ｒ3は、（ａ）（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは
（ｂ）水素原子を示し、Ｘは、（ａ）炭素原子または
（ｂ）窒素原子を示す〕の化合物（式IIの化合物はそれ
自体でまたは生理学的に許容し得る塩の形態で存在す
る）の哺乳動物における内膜の肥厚を阻害するのに有効
な量を投与することによって哺乳動物における過増殖性
血管疾患を予防または治療する方法に関するものであ
る。
（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（ｃ）炭素原子間に１
個または２個の三重結合を有する（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキ
ルを示し、Ｒ2は、（ａ）−ＣＦ3または（ｂ）−ＣＮを
示し、Ｒ3は、（ａ）（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは
（ｂ）水素原子を示し、Ｘは、（ａ）炭素原子または
（ｂ）窒素原子を示す〕の化合物（式IIの化合物はそれ
自体でまたは生理学的に許容し得る塩の形態で存在す
る）の哺乳動物における内膜の肥厚を阻害するのに有効
な量を投与することによって哺乳動物における過増殖性
血管疾患を予防または治療する方法に関するものであ
る。
【０００９】Ｒ1が（ａ）メチル、（ｂ）シクロプロピ
ルまたは（ｃ）−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨを示し、Ｒ2
が−ＣＦ3を示し、Ｒ3がメチルまたは水素原子を示し、
そしてＸが炭素原子を示す式Ｉまたは式IIの化合物が好
ましい。Ｒ1がメチルを示し、Ｒ2が−ＣＦ3を示し、Ｒ3
が水素原子を示しそしてＸが炭素原子を示す式Ｉまたは
式IIの化合物が特に好ましい。式IIの化合物の適当な生
理学的に許容し得る塩は、例えば生理学的に許容し得る
有機アンモニウム塩基の塩を包含する、アルカリ金属、
アルカリ土類金属またはアンモニウム塩である。
ルまたは（ｃ）−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨを示し、Ｒ2
が−ＣＦ3を示し、Ｒ3がメチルまたは水素原子を示し、
そしてＸが炭素原子を示す式Ｉまたは式IIの化合物が好
ましい。Ｒ1がメチルを示し、Ｒ2が−ＣＦ3を示し、Ｒ3
が水素原子を示しそしてＸが炭素原子を示す式Ｉまたは
式IIの化合物が特に好ましい。式IIの化合物の適当な生
理学的に許容し得る塩は、例えば生理学的に許容し得る
有機アンモニウム塩基の塩を包含する、アルカリ金属、
アルカリ土類金属またはアンモニウム塩である。
【００１０】式Ｉまたは式IIの化合物は、次の方法によ
り製造することができる。 式III
り製造することができる。 式III
【化３】 (式中、Ｙはハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素
を示す）の化合物を式IV
を示す）の化合物を式IV
【００１１】
【化４】 （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＸは式Ｉにおけると同じ意義を
有す）のアミンと反応させて式Ｉの化合物を得そしてそ
れから、これを塩基性剤の存在下において反応させて式
IIの化合物を得ることができる。
有す）のアミンと反応させて式Ｉの化合物を得そしてそ
れから、これを塩基性剤の存在下において反応させて式
IIの化合物を得ることができる。
【００１２】反応に対する出発物質は、既知であるか、
または、文献から知られている方法によって容易に製造
することができる。上述した反応は、既知の方法（ＥＰ
１３,３７６；ＥＰ ４８４,２２３；ＥＰ ５３８,７８
３；ＵＳ ４,０６１,７６７）における標準条件下で実
施される。本発明は、また、医薬的に適当なそして生理
学的に許容し得る賦形剤、稀釈剤および（または）他の
活性物質および補助剤のほかに、式Ｉの化合物および
（または）式IIの化合物（式IIの化合物は、それ自体で
または生理学的に許容し得る塩の形態で存在する）の有
効量を含有する医薬に関するものである。
または、文献から知られている方法によって容易に製造
することができる。上述した反応は、既知の方法（ＥＰ
１３,３７６；ＥＰ ４８４,２２３；ＥＰ ５３８,７８
３；ＵＳ ４,０６１,７６７）における標準条件下で実
施される。本発明は、また、医薬的に適当なそして生理
学的に許容し得る賦形剤、稀釈剤および（または）他の
活性物質および補助剤のほかに、式Ｉの化合物および
（または）式IIの化合物（式IIの化合物は、それ自体で
または生理学的に許容し得る塩の形態で存在する）の有
効量を含有する医薬に関するものである。
【００１３】本発明は、また、医薬的に適当なそして生
理学的に許容し得る賦形剤および適当である場合は、他
の適当な活性物質、添加剤または補助剤を使用して、式
Ｉまたは式IIの化合物または式IIの化合物の生理学的に
許容し得る塩またはこれらの混合物を適当な投与形態に
することからなる過増殖性血管疾患の治療用の医薬を製
造する方法に関するものである。本発明による医薬は、
経口的、脈管内的、局所的、直腸内的、非経口的、鼻内
的、気管支内的、経皮的にまたは式Ｉもしくは式IIの化
合物を含浸した血管ステントによって投与することがで
きる。投与は、生物学的にまたは機械的に仲介される血
管損傷の前、該損傷中および（または）該損傷後にまた
は哺乳動物をこのような血管損傷にかかりやすくする条
件下において実施される。
理学的に許容し得る賦形剤および適当である場合は、他
の適当な活性物質、添加剤または補助剤を使用して、式
Ｉまたは式IIの化合物または式IIの化合物の生理学的に
許容し得る塩またはこれらの混合物を適当な投与形態に
することからなる過増殖性血管疾患の治療用の医薬を製
造する方法に関するものである。本発明による医薬は、
経口的、脈管内的、局所的、直腸内的、非経口的、鼻内
的、気管支内的、経皮的にまたは式Ｉもしくは式IIの化
合物を含浸した血管ステントによって投与することがで
きる。投与は、生物学的にまたは機械的に仲介される血
管損傷の前、該損傷中および（または）該損傷後にまた
は哺乳動物をこのような血管損傷にかかりやすくする条
件下において実施される。
【００１４】適当な固体または液状の医薬投与形態は、
例えば顆粒、粉末、被覆錠剤、錠剤、（マイクロ）カプ
セル、坐剤、シロップ、ジュース、懸濁液、乳濁液、滴
下剤または注射用溶液および活性物質を持続的に放出す
る製剤である。これらの製剤においては、慣用の補助
剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、膨潤剤、
滑沢剤、風味料、甘味料または可溶化剤が使用される。
普通使用される補助剤は、例えば炭酸マグネシウム、二
酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖
類、タルク、牛乳蛋白質、ゼラチン、澱粉、セルロース
およびその誘導体、動物および植物油、ポリエチレング
リコールおよび溶剤、例えば滅菌水および一価または多
価アルコール、例えばグリセロールである。
例えば顆粒、粉末、被覆錠剤、錠剤、（マイクロ）カプ
セル、坐剤、シロップ、ジュース、懸濁液、乳濁液、滴
下剤または注射用溶液および活性物質を持続的に放出す
る製剤である。これらの製剤においては、慣用の補助
剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、膨潤剤、
滑沢剤、風味料、甘味料または可溶化剤が使用される。
普通使用される補助剤は、例えば炭酸マグネシウム、二
酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖
類、タルク、牛乳蛋白質、ゼラチン、澱粉、セルロース
およびその誘導体、動物および植物油、ポリエチレング
リコールおよび溶剤、例えば滅菌水および一価または多
価アルコール、例えばグリセロールである。
【００１５】好ましくは、医薬製剤は、活性成分として
式Ｉおよび（または）式IIの化合物（式IIの化合物は、
それ自体または生理学的に許容し得る塩の形態で存在す
る）のある投与量を含有する投与単位で製造しそして投
与される。錠剤、カプセルまたは坐剤のような固体の投
与単位の場合においては、この投与量は、約５００mgま
で、好ましくは５〜４００mg、より好ましくは５〜２０
０mg、特に１０〜１００mgそして殊に１０〜２５mgにす
ることができる。過増殖性血管疾患にかかった患者（７
０kg）の治療に際しては、初期の段階においては、１日
当りせいぜい１２００mgの式Ｉおよび（または）式IIの
化合物および（または）式IIの化合物の相当する塩の静
脈内注入処理そして後のリハビリテーション段階におい
ては、１日当り３００mgのこれらの化合物の３回の経口
的投与が適用される。
式Ｉおよび（または）式IIの化合物（式IIの化合物は、
それ自体または生理学的に許容し得る塩の形態で存在す
る）のある投与量を含有する投与単位で製造しそして投
与される。錠剤、カプセルまたは坐剤のような固体の投
与単位の場合においては、この投与量は、約５００mgま
で、好ましくは５〜４００mg、より好ましくは５〜２０
０mg、特に１０〜１００mgそして殊に１０〜２５mgにす
ることができる。過増殖性血管疾患にかかった患者（７
０kg）の治療に際しては、初期の段階においては、１日
当りせいぜい１２００mgの式Ｉおよび（または）式IIの
化合物および（または）式IIの化合物の相当する塩の静
脈内注入処理そして後のリハビリテーション段階におい
ては、１日当り３００mgのこれらの化合物の３回の経口
的投与が適用される。
【００１６】しかしながら、ある状況下においては、よ
り高いまたはより低い投与量もまた適当である。投与量
の投与は、個々の投与単位または数個のより小さい投与
単位の形態での１回の投与によってまたは特定の時間的
間隔における分割した投与量の多数回の投与によって実
施することができる。式Ｉまたは式IIの化合物および
（または）その相当する塩は、また、上述した医薬投与
形態の製造中に、他の免疫抑制物質、例えばラパマイシ
ン（Wyeth-Ayerst Inc., Princeton, NJ）、ミコフェノ
ール酸（Sigma Chemical Co., St. Louis, MO）、サイ
クロスポリンＡ（Sandoz Inc., East Hannover, NJ）、
FK506（Fujisawa Inc., Osaka, Japan）またはブレキナ
ルナトリウムと一緒に併用することもできる。
り高いまたはより低い投与量もまた適当である。投与量
の投与は、個々の投与単位または数個のより小さい投与
単位の形態での１回の投与によってまたは特定の時間的
間隔における分割した投与量の多数回の投与によって実
施することができる。式Ｉまたは式IIの化合物および
（または）その相当する塩は、また、上述した医薬投与
形態の製造中に、他の免疫抑制物質、例えばラパマイシ
ン（Wyeth-Ayerst Inc., Princeton, NJ）、ミコフェノ
ール酸（Sigma Chemical Co., St. Louis, MO）、サイ
クロスポリンＡ（Sandoz Inc., East Hannover, NJ）、
FK506（Fujisawa Inc., Osaka, Japan）またはブレキナ
ルナトリウムと一緒に併用することもできる。
【００１７】それ自体で、式Ｉまたは式IIの化合物は、
単独でまたは他の薬理学的に有効な物質と組み合わせ
て、特に生物学的にまたは機械的に仲介された血管損傷
後または哺乳動物をこのような血管損傷にかかりやすく
する条件下において、哺乳動物における内膜の平滑筋細
胞過形成、再狭窄および血管閉塞を予防または治療する
のに有用である。生物学的に仲介される血管損傷は、限
定するものではないが、自己免疫疾患；同種異系免疫
（alloimmune）関連免疫；内毒素および疱疹ウイルス、
例えばサイトメガロウイルスを包含する感染性疾患；ア
テローム性動脈硬化症のような代謝性疾患；および低体
温症および照射から生ずる血管損傷を包含する。機械的
に仲介される血管損傷は、限定するものではないが、カ
テーテル挿入操作または血管摩擦操作、例えば経皮経管
冠動脈拡張術；血管手術；移植手術；レーザー治療およ
び血管内膜または内皮の完全性を破壊する他の侵入的操
作により起こる血管損傷を包含する。予防は、感受性哺
乳動物における過増殖性血管疾患の予防を包含しそして
治療は、感受性哺乳動物における過増殖性血管疾患の発
現の阻止および進行の遅延を包含する。
単独でまたは他の薬理学的に有効な物質と組み合わせ
て、特に生物学的にまたは機械的に仲介された血管損傷
後または哺乳動物をこのような血管損傷にかかりやすく
する条件下において、哺乳動物における内膜の平滑筋細
胞過形成、再狭窄および血管閉塞を予防または治療する
のに有用である。生物学的に仲介される血管損傷は、限
定するものではないが、自己免疫疾患；同種異系免疫
（alloimmune）関連免疫；内毒素および疱疹ウイルス、
例えばサイトメガロウイルスを包含する感染性疾患；ア
テローム性動脈硬化症のような代謝性疾患；および低体
温症および照射から生ずる血管損傷を包含する。機械的
に仲介される血管損傷は、限定するものではないが、カ
テーテル挿入操作または血管摩擦操作、例えば経皮経管
冠動脈拡張術；血管手術；移植手術；レーザー治療およ
び血管内膜または内皮の完全性を破壊する他の侵入的操
作により起こる血管損傷を包含する。予防は、感受性哺
乳動物における過増殖性血管疾患の予防を包含しそして
治療は、感受性哺乳動物における過増殖性血管疾患の発
現の阻止および進行の遅延を包含する。
【００１８】実施例１ 薬理学的試験および結果 過増殖性血管疾患に対するＮ−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−５−メチルインキサゾール−カルボキサ
ミド（化合物１）の効果は、内膜の平滑筋増殖を与えそ
してそれ故に再狭窄を発現する哺乳動物において観察さ
れる過増殖作用と競合する生体内標準薬理的試験操作に
おいて立証した。比較の目的で、サイクロスポリンＡも
またこれらの試験操作において評価した。
ルフェニル）−５−メチルインキサゾール−カルボキサ
ミド（化合物１）の効果は、内膜の平滑筋増殖を与えそ
してそれ故に再狭窄を発現する哺乳動物において観察さ
れる過増殖作用と競合する生体内標準薬理的試験操作に
おいて立証した。比較の目的で、サイクロスポリンＡも
またこれらの試験操作において評価した。
【００１９】化合物１は、また、ヒトにおける経皮経管
冠動脈拡張術後にかかる血管損傷および発現する再狭窄
と競合する生体内標準薬理試験操作において評価した。
内膜の平滑筋増殖は、６匹の雄のSprague-Dawleyラット
の群の左の頸動脈に対するバルーン付カテーテル損傷に
より生じさせた。内皮の裸化および血管損傷は、雄のSp
rague-Dawleyラットの左の頸動脈において達成した。バ
ルーン付カテーテル（2 French Fogarty, Edwards Labo
ratories, Santa Anna, CA）は、外頸動脈を通して大動
脈に通す。それから、バルーンを、総頸動脈をふくらま
せるのに十分な量の水で膨脹させそしてそれから外頸動
脈に引き戻す。この膨脹および引き戻しを３回反復し
た。この操作は、総頸動脈の至る所で内皮の完全な裸化
を起こしそしてまた、若干の損傷が典型的に内側平滑筋
細胞に対して起こる。
冠動脈拡張術後にかかる血管損傷および発現する再狭窄
と競合する生体内標準薬理試験操作において評価した。
内膜の平滑筋増殖は、６匹の雄のSprague-Dawleyラット
の群の左の頸動脈に対するバルーン付カテーテル損傷に
より生じさせた。内皮の裸化および血管損傷は、雄のSp
rague-Dawleyラットの左の頸動脈において達成した。バ
ルーン付カテーテル（2 French Fogarty, Edwards Labo
ratories, Santa Anna, CA）は、外頸動脈を通して大動
脈に通す。それから、バルーンを、総頸動脈をふくらま
せるのに十分な量の水で膨脹させそしてそれから外頸動
脈に引き戻す。この膨脹および引き戻しを３回反復し
た。この操作は、総頸動脈の至る所で内皮の完全な裸化
を起こしそしてまた、若干の損傷が典型的に内側平滑筋
細胞に対して起こる。
【００２０】１７日の期間（手術前３日〜手術後１３
日）の間、これらのラットを６匹ずつの動物の２つのグ
ループに分けそして毎日化合物１（２０mg／kg／日；腹
腔内（i.p.））またはサイクロスポリンＡ（３mg／kg／
日；i.p.）で処理した。何れの薬剤でも処理しない損傷
されたグループを、処理の不存在下における内膜の肥厚
の量を確立するための損傷された比較対照として使用し
た。右の頸動脈は、すべてのグループにおける損傷され
ない比較対照として使用した。１４日の手術後の期間の
後、ラットを犠牲にし、頸動脈を取り出した。内膜、中
膜（media）および全血管壁の平均面積を、体型測定に
よって測定した。損傷された動脈は、また、組織病理学
的検査を使用して検査した。結果は、以下の通り示され
る内膜％として与えられる。
日）の間、これらのラットを６匹ずつの動物の２つのグ
ループに分けそして毎日化合物１（２０mg／kg／日；腹
腔内（i.p.））またはサイクロスポリンＡ（３mg／kg／
日；i.p.）で処理した。何れの薬剤でも処理しない損傷
されたグループを、処理の不存在下における内膜の肥厚
の量を確立するための損傷された比較対照として使用し
た。右の頸動脈は、すべてのグループにおける損傷され
ない比較対照として使用した。１４日の手術後の期間の
後、ラットを犠牲にし、頸動脈を取り出した。内膜、中
膜（media）および全血管壁の平均面積を、体型測定に
よって測定した。損傷された動脈は、また、組織病理学
的検査を使用して検査した。結果は、以下の通り示され
る内膜％として与えられる。
【００２１】
【数１】 次の表は、上記実験で得られたデータを示す。
【００２２】
【表１】
【００２３】これらの結果は、化合物１が、未処理の損
傷された比較対照グループに比較して、平均の内膜の肥
厚％において８３％の減少を生ずることを示す。サイク
ロスポリンＡは、内膜肥厚の意味のある減少を生じな
い。生体内標準試験操作の結果は、化合物１が過増殖性
血管疾患の予防または治療に有用であることを証明す
る。特に、化合物１は、特に生物学的または機械的に仲
介された血管損傷後または哺乳動物をこのような血管損
傷にかかりやすくする条件下において、哺乳動物におけ
る内膜の平滑筋細胞過形成、再狭窄および血管閉塞を予
防または治療するのに有用である。
傷された比較対照グループに比較して、平均の内膜の肥
厚％において８３％の減少を生ずることを示す。サイク
ロスポリンＡは、内膜肥厚の意味のある減少を生じな
い。生体内標準試験操作の結果は、化合物１が過増殖性
血管疾患の予防または治療に有用であることを証明す
る。特に、化合物１は、特に生物学的または機械的に仲
介された血管損傷後または哺乳動物をこのような血管損
傷にかかりやすくする条件下において、哺乳動物におけ
る内膜の平滑筋細胞過形成、再狭窄および血管閉塞を予
防または治療するのに有用である。
【００２４】実施例２ Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチル
イソキサゾール−４−カルボキサミド（化合物１）の製
造
イソキサゾール−４−カルボキサミド（化合物１）の製
造
【化５】
【００２５】アセトニトリル２０ml中の５−メチルイソ
キサゾール−４−カルボニルクロライド（７.３ｇ）
（０.０５モル）の溶液を、アセトニトリル１５０ml中
の４−トリフルオロメチルアニリン（１６.１ｇ）（０.
１モル）の溶液に室温で滴加する。２０分撹拌した後、
沈澱した４−トリフルオロメチルアニリン塩酸塩を吸引
濾去しそしてアセトニトリル２０mlずつで２回洗浄しそ
して合した濾液を、減圧下で濃縮する。白色の結晶性の
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチル
イソキサゾール−４−カルボキサミド（化合物１）１
２.８ｇが得られた。融点（トルオールから）１６６.５
℃。
キサゾール−４−カルボニルクロライド（７.３ｇ）
（０.０５モル）の溶液を、アセトニトリル１５０ml中
の４−トリフルオロメチルアニリン（１６.１ｇ）（０.
１モル）の溶液に室温で滴加する。２０分撹拌した後、
沈澱した４−トリフルオロメチルアニリン塩酸塩を吸引
濾去しそしてアセトニトリル２０mlずつで２回洗浄しそ
して合した濾液を、減圧下で濃縮する。白色の結晶性の
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチル
イソキサゾール−４−カルボキサミド（化合物１）１
２.８ｇが得られた。融点（トルオールから）１６６.５
℃。
【００２６】実施例３ Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ
−３−ヒドロキシクロトンアミド（化合物２）の製造
−３−ヒドロキシクロトンアミド（化合物２）の製造
【化６】
【００２７】Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）
−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド０.
１モルを、メタノール１００mlに溶解しそして１０℃
で、水１００ml中の水酸化ナトリウム０.１１モル（４.
４ｇ）の溶液で処理した。混合物を、３０分撹拌しそし
て水でうすめた後、濃塩酸で酸性にする。沈澱した結晶
を吸引濾去し、水で洗浄しそして空気中で乾燥する。Ｎ
−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−
３−ヒドロキシクロトンアミド（化合物２）２４.４ｇ
を得た。融点（メタノールから）２０５〜２０６℃。
−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド０.
１モルを、メタノール１００mlに溶解しそして１０℃
で、水１００ml中の水酸化ナトリウム０.１１モル（４.
４ｇ）の溶液で処理した。混合物を、３０分撹拌しそし
て水でうすめた後、濃塩酸で酸性にする。沈澱した結晶
を吸引濾去し、水で洗浄しそして空気中で乾燥する。Ｎ
−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−
３−ヒドロキシクロトンアミド（化合物２）２４.４ｇ
を得た。融点（メタノールから）２０５〜２０６℃。
【００２８】実施例４ 腹腔内投与後の急性毒性 試験物質の腹腔内投与後の急性毒性を、ＮＭＲＩマウス
（２０〜２５ｇ）およびＳＤラット（１２０〜１９５
ｇ）を使用して測定した。試験物質は、１％濃度のナト
リウムカルボキシメチルセルロース溶液に懸濁した。試
験物質の異なる投与量を、体重１kg当り１０mlの容量で
マウスにおよび体重１kg当り５mlの容量でラットに投与
した。１つの投与量当り１０匹の動物を使用した。３週
間後に、LitchfieldおよびWilcoxの方法によって、急性
毒性を測定した。結果は、表２に要約する通りである。
（２０〜２５ｇ）およびＳＤラット（１２０〜１９５
ｇ）を使用して測定した。試験物質は、１％濃度のナト
リウムカルボキシメチルセルロース溶液に懸濁した。試
験物質の異なる投与量を、体重１kg当り１０mlの容量で
マウスにおよび体重１kg当り５mlの容量でラットに投与
した。１つの投与量当り１０匹の動物を使用した。３週
間後に、LitchfieldおよびWilcoxの方法によって、急性
毒性を測定した。結果は、表２に要約する通りである。
【００２９】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 31/71 38/00 ＡＢＣ Ｃ０７Ｄ 213/75 213/85 261/18 413/12 ２１３ //(Ａ６１Ｋ 31/44 31:435） (Ａ６１Ｋ 31/44 31:365） (Ａ６１Ｋ 31/275 31:435） (Ａ６１Ｋ 31/275 31:365） (Ａ６１Ｋ 31/42 31:435）
Claims (11)
- 【請求項１】 式Ｉまたは式II 【化１】 〔式中、 Ｒ1は、（ａ）メチル、（ｂ）（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロア
ルキル、（ｃ）炭素原子間に１個または２個の三重結合
を有する（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキルを示し、 Ｒ2は、（ａ）−ＣＦ3または（ｂ）−ＣＮを示し、 Ｒ3は、（ａ）（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（ｂ）水
素原子を示し、 Ｘは、（ａ）炭素原子または（ｂ）窒素原子を示す〕の
化合物（式IIの化合物は、それ自体でまたは生理学的に
許容し得る塩の形態で存在する）の哺乳動物における血
管内膜の肥厚を阻害するのに有効な量を投与することか
らなる哺乳動物における過増殖性血管疾患を予防または
治療する方法。 - 【請求項２】 式Ｉまたは式IIの化合物が、Ｒ1が
（ａ）メチル、（ｂ）シクロプロピルまたは（ｃ）−Ｃ
Ｈ2−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨを示し、Ｒ2が−ＣＦ3を示し、Ｒ
3がメチルまたは水素原子を示しそしてＸが炭素原子を
示す化合物からなる群から選択されたものである請求項
１記載の方法。 - 【請求項３】 式Ｉまたは式IIの化合物が、Ｎ−（４−
トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒド
ロキシクロトンアミドおよびＮ−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カル
ボキサミドからなる群から選択されたものである請求項
１記載の方法。 - 【請求項４】 投与が、経口的、非経口的、脈管内的、
鼻内的、気管支内的、経皮的、直腸内的にまたは式Ｉま
たは式IIの化合物を含浸した血管ステントによって達成
される請求項１記載の方法。 - 【請求項５】 式Ｉまたは式IIの化合物を、経皮経管冠
動脈拡張術操作を受けたと同時に哺乳動物に投与する請
求項１記載の方法。 - 【請求項６】 さらに式Ｉまたは式IIの化合物を、経皮
経管冠動脈拡張術操作を受けた後に哺乳動物に投与する
ことからなる請求項５記載の方法。 - 【請求項７】 過増殖性血管疾患が、内膜の平滑筋細胞
過形成、再狭窄および血管閉塞からなる群から選択され
たものである請求項１記載の方法。 - 【請求項８】 式Ｉまたは式IIの化合物を、生物学的に
仲介される血管損傷をうける前に、該血管損傷をうけた
と同時にまたは該血管損傷をうけた後に、哺乳動物に投
与する請求項１記載の方法。 - 【請求項９】 式Ｉまたは式IIの化合物を、機械的に仲
介される血管損傷をうける前に、該血管損傷をうけたと
同時にまたは該血管損傷をうけた後に、哺乳動物に投与
する請求項１記載の方法。 - 【請求項１０】 哺乳動物における内膜の肥厚を阻害す
るのに有効な量の式Ｉまたは式IIの化合物および医薬的
に許容し得る担体からなる哺乳動物における過増殖性血
管疾患を予防または治療するのに使用される組成物。 - 【請求項１１】 さらにラパマイシン、ミコフェノール
酸、サイクロスポリンＡ、物質ＦＫ５０６およびブレキ
マルナトリウムからなる群から選択された有効量の化合
物を含有する請求項１０記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US181116 | 1994-01-13 | ||
| US08/181,116 US5519042A (en) | 1994-01-13 | 1994-01-13 | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07277976A true JPH07277976A (ja) | 1995-10-24 |
| JP2843774B2 JP2843774B2 (ja) | 1999-01-06 |
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|---|---|---|---|
| JP7002978A Expired - Lifetime JP2843774B2 (ja) | 1994-01-13 | 1995-01-12 | 過増殖性血管疾患の治療薬 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5519042A (ja) |
| EP (1) | EP0665013B1 (ja) |
| JP (1) | JP2843774B2 (ja) |
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| CA (1) | CA2140106C (ja) |
| DE (1) | DE69523350T2 (ja) |
| DK (1) | DK0665013T3 (ja) |
| ES (1) | ES2166381T3 (ja) |
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| US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5770609A (en) | 1993-01-28 | 1998-06-23 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US6306421B1 (en) | 1992-09-25 | 2001-10-23 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6251920B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-06-26 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
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| US6663881B2 (en) | 1993-01-28 | 2003-12-16 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5981568A (en) | 1993-01-28 | 1999-11-09 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
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