KR20010005845A

KR20010005845A - 허혈성 심장 질환 예방제

Info

Publication number: KR20010005845A
Application number: KR1019997008919A
Authority: KR
Inventors: 유미꼬 아사미; 가즈히꼬 아끼요시; 이즈미 야마기시; 히데끼 도모이께
Original assignee: 우에하라 아끼라; 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 1997-04-01
Filing date: 1998-03-31
Publication date: 2001-01-15
Also published as: EP0983764A4; AU6521298A; CN1252715A; WO1998043627A1; AU721698B2; EP0983764A1; CA2285367A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하는 2차 합병증, 허혈성 심장 질환 예방제이며, 동맥 경화증 환자의 동맥벽 플라크(내막비후) 파열을 억제함으로써 각종 2차 허혈성 질환을 예방한다.

〈화학식 I〉

Description

허혈성 심장 질환 예방제{Preventives for Ischemic Heart Diseases}

동맥 경화는 허혈성 질환의 큰 기초 병변의 하나이다. 동맥 경화의 초기 병변은 동맥 부위에 따라 구축 성분에 차이가 있기는 하지만, 관동맥은 이미 10대때부터 평활근 세포에 의한 미만성 내막비후가 발증되어 시작하고 연령이 증가함에 따라 서서히 두께가 증가하여 동맥내강에 융기되는 죽상(atheromatous) 경화소인 플라크로 성장하여 상당한 면적을 차지한다. 미국 심장 학회에서는 이 플라크 형태를 플라크 구성 성분의 변화에 따라 6형태로 분류하고 있고, 지질 축적은 플라크의 첫번째 주요한 진전 메카니즘으로 삼고 있다 [Stary, H.C. Circulation, 92권, 1355-1374 페이지(1995년)].

최근 불안정 협심증, 급성 심근 경색 등의 급성 관상동맥 증후군의 발증이 혈관의 심한 협착보다는 오히려 플라크 구성 성분의 불안정화에 의한 플라크파열과 밀접하게 관련되어 있다는 것이 밝혀졌다[Falk, E. et al. Circuration, 제92권, 제657-67l 페이지(1995년) ].

〈발명의 개시〉

플라크는 내용의 구성 성분에 따라 파열되기 어려운 것(안정 플라크)과, 파열되기 쉬운 것(불안정 플라크)가 있다고 한다. 안정 플라크는 주로 섬유 등의 세포외 매트릭스 성분, 평활근 세포 등의 세포 성분으로 이루지며, 내막 심층에 작은 지질의 침착이 있고, 이것을 덮는 상당히 두꺼운 섬유성 성분(Fibrous Cap)이 존재한다.

한편, 불안정 플라크는 콜레스테롤에스테르 등의 지질 성분이 주성분이고, 마크로 파아지, 염증 세포의 침윤이 나타나, 혈관 내강측을 덮는 섬유성 캡이 매우 얇게 약화되어 있는 플라크를 말한다 [Falk, E. et al. Circuratlon, 제92권, 제제657-671 페이지(1995년)]. 불안정 플라크가 파열됨으로써 플라크의 심부에까지 손상이 가해져, 죽종 내용물이 혈액과 접촉하여 혈전이 발생하고, 죽종 중심부에서 강력하게 혈전 형성이 진전되고 혈관의 폐색에 이르러 심장 사고가 발생한다 [Fuster V. et al. N Eng J Med. 제326권, 제242∼250, 제310∼318 페이지(l992)].

또한 관상동맥에 한정되지 않고, 죽상 동맥 경화의 플라크 파열에 의해 형성된 혈전의 일부가 색전으로서 상위의 모세 혈관으로 가고, 여기에서 전색를 형성함으로써 일과성 뇌허혈 발작, 뇌경색 또는 말초 동맥 폐색증 등의 허혈성 질환의 발증과도 깊이 관련되게 된다.

본 발명자들은 상기 과제에 비추어 햄스터 및 토끼의 동맥 경화 모델을 통해 스크리닝을 행한 결과, 유효한 화합물을 발견하고 이를 바탕으로 하여 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하는 플라크 안정화 작용을 바탕으로 하는 허혈성 심장 질환 예방제에 관한 것이다.

화학식 I로 표시되는 화합물(이하, 본 발명 화합물이라 함)은 햄스터 동맥 경화 모델에 있어서, 혈중 콜레스테롤을 저하시키지 않는 저용량인 경우에도 동맥벽 중의 지질의 침착을 억제하였다. 이 모델의 지질 침착은 단구 유래 마크로 파아지가 콜레스테롤에스테르를 저장하는 포말 세포가 되어 혈관에 침착되는 초기 병변이다 [Mark C. Kowala, et al. Arteriosclerosis and Thrombosis. 제13권, 제435∼444 페이지 (1993년)].

본 발명 화합물이 마크로 파아지의 콜레스테롤 축적을 억제하는 작용에는, 본 발명 화합물의 ACAT 저해 작용이 가장 크게 기여하고 있다고 생각되는데, 그 전 단계인 단구의 동맥벽의 접착 및 마크로 파아지 형성에 대해서는 로이코트리엔(leukotriene) 합성 억제 및 프로스타시클린(prostacyclin) 생산 촉진 등 별도의 메카니즘이 존재한다고 생각된다. 이 작용에 의해 본 발명 화합물이 플라크 진전의 가장 주요한 제1의 메카니즘인 혈관벽의 지질 침착을 초기 단계부터 억제하는 것이 분명하다.

한편, 본 발명자들의 콜레스테롤 부하 토끼 동맥 경화 치료 모델에 있어서, 총경동맥은 병리학적으로는 주로 마크로 파아지로 구성된 지질 성분이 풍부한 불안정 플라크로 내막비후가 진행 중인 죽종 성장기에 해당한다. 본 발명 화합물은 이 단계의 플라크 성장을 억제하여 내막비후 억제 작용을 나타냈다.

또한, 이 시기의 대동맥궁(aortic arch)은 내막비후의 진전이 이미 종결된 완성 플라크의 시기에 해당한다. 병리학적으로는, 마크로 파아지와 다수의 평활근 세포가 혼재하여 세포내, 세포외 지질 성분이 풍부하여 불완전한 플라크의 섬유성 캡이 구축된다.

본 발명 화합물은 내막비후도를 축퇴시키는 작용은 없지만, 플라크 중의 지질 성분을 감소시키고, 반대로 섬유 성분의 생산을 촉진하여 혈관 내강측에 평활근 세포와 엘라스틴 탄성 섬유로 이루어지는 섬유성 캡의 구축을 촉진하였다.

즉, 본 발명 화합물은 플라크의 안정화를 촉진하였다. 이러한 작용의 발현은 본 화합물이 혈중 콜레스테롤을 저하시키지 않는 투여량으로 확인되었다.

또한, 젊을 때부터 허혈성 심장 질환이 발증되는 사람의 가족성 고지혈증 모델 동물인 유전성 고지혈증 WHHL 토끼를 이용하여, 병변 발생전의 유령기부터 후기 복합 병변에 이르는 노령기까지의 장기간에 걸쳐 본 발명 화합물을 연속 투여하여, 복합 동맥 경화 병변에 대한 효과를 검토하였다. 부검시 20월령의 노령 WHHL 토끼의 대동맥 병변은 콜라겐, 엘라스틴과 평활근 세포 및 마크로 파아지가 혼재하여 다수의 콜레스테롤 결정 및 칼슘의 침착과 내피 손상, 내막 취약화가 나타나는 복합 병변을 형성하고 있었다.

본 발명 화합물은 동맥벽 중 콜레스테롤 함량을 저하시키며, 병변 부위의 구성 성분을 변화시켜 혈관 구축을 강화시켜 안정화를 유도하는 작용을 나타냈다. 즉, 플라크내 콜레스테롤 결정의 침착을 억제하였다.

또한, 내막 엘라스틴 생산을 촉진하고, 콜라겐 생산을 억제하고, 특히 플라크 표층 부분의 엘라스틴/콜라겐 비를 증가시켰다. 이것은 내막 섬유 성분을 중막용의 정상 혈관 구축형으로 유도하고 있다는 것을 나타내고 있다고 생각된다.

또한, 본 발명 화합물은 중막 엘라스틴의 생산을 촉진시키며, 내피 세포를 조밀하게 하는 작용을 나타냈다. 모델은 중막의 취약화 및 내피의 손상을 발현하고 있는 노령 병변 모델이므로, 본 발명 화합물은 혈관 구축을 강화함으로써 혈관 병변 전반을 개선하는 작용을 나타낼 가능성이 있다.

이러한 결과는 본 발명 화합물이 혈중 콜레스테롤치에 변화를 미치지 않는 용량으로 혈관 복합 병변에 직접 작용을 발현하고 있음을 나타낸다.

본 발명 화합물의 플라크 중의 지질 성분 감소에는 ACAT 저해 작용이 가장 크게 관여하고 있다고 생각된다. 한편 섬유 성분의 생산 촉진 작용에 대해서는 평활근 세포에 대한 본 발명 화합물의 별도의 메카니즘이 존재한다.

엘라스틴은 정상 중막의 수축형 평활근 세포로 우위에 있으므로, 본 발명 화합물이 직접 혹은 간접적 작용에 의해 내막에 수축형 평활근 세포의 존재를 유도하고, 기질적으로 혈관벽의 강화를 촉진하여 결과적으로 혈관 기능 전체를 개선한다고 생각된다.

본 발명 화합물은 일본 특개평 6-40898호(미국 특허 제5,475,130호 명세서)에 기재된 공지화합물이다.

〈발명을 실시하기 위한 최량의 형태〉

본 발명 의약의 유효 성분인 화합물의 투여량은, 증상에 따라 다르지만, 통상 성인에 대한 1일 투여량은 경구 투여의 경우, 0.5 내지 120 mg/사람, 1일 1회 또는 1일 수회 분할하여 투여할 수 있다.

본 발명의 예방제는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 드라이 시럽 등의 고형제제로 조제하고 사용할 수 있다.

고형 제제를 제조하기 위해서는 각종 첨가제, 예를 들면 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 코팅 기제를 사용하여 교반 과립법, 유동층 과립법, 파쇄 과립법으로 제조할 수 있다.

부형제로서는 만니톨, 크실리톨, 소르비톨, 포도당, 백당, 젖당, 결정 셀룰로오스, 결정 셀룰로오스·카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 인산 수소 칼슘, 밀 전분, 쌀 전분, 옥수수 전분, 감자 전분, 카르복시메틸나트륨, 덱스트린, 지방산 트리글리세리드 등을 들 수 있다.

붕괴제로서는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 전분, 결정 셀룰로오스, 히드록시프로필스타치 등을 들 수 있다.

결합제로서는, 예를 들면 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 고무, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 플루란, 한천, 트라가칸트 등을 들 수 있다.

윤활제로서는 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 활석, 경화유, 자당 지방산 에스테르 등을 들 수 있다.

항산화제로서는 디부틸히드록시톨루엔(BHT), 피로갈산프로필, 부틸히드록시아니솔(BHA), α-토코페롤, 시트르산 등을 들 수 있다.

코팅제로서는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 등을 들 수 있다.

착색제로서는, 타아르 색소, 산화 티탄 등을 들 수 있다.

교미 교취제로서는 시트르산, 아디핀산, 아스코르빈산, 멘솔 등을 들 수 있다.

계면 활성제로서는 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 모노스테아린산글리세린, 모노스테아린산 소르비탄, 폴리솔베이트류, 라우릴황산나트륨, 마크로골류, 자당 지방산 에스테르 등을 들 수 있다.

가소제로서는 시트르산트리에틸, 트리아세틴, 세탄올 등을 들 수 있다.

본 발명의 플라크 안정화 작용에 의한 허혈성 심장 질환 예방제는 그 밖의 경구적 또는 비경구적으로도 적용할 수 있으므로, 그러한 투여에 적합한 임의의 형태를 취할 수 있다. 예를 들면, 주사제, 액제, 유제, 좌제 등이다.

본 발명은 동맥 경화증 환자의 동맥벽 플라크(내막비후) 파열을 억제함으로써, 각종 2차 허혈성 질환을 예방하는 것에 관한 것이다.

본 발명 화합물은 플라크 불안정화의 초기 병변인 마크로 파아지의 접착, 침윤 및 포말화를 억제하여 플라크 성장기의 내막비후를 억제한다.

또한 플라크내 구성 성분 중 지질을 제거하여 섬유화를 촉진함으로써 안정화를 유도하고, 이들 플라크 안정화 작용에 의해 플라크의 파열을 예방하여 그 후에 계속되는 혈전성 폐색에 의한 허혈성 질환의 발증을 예방하는 유용한 약제가 될 수 있다.

이하, 시험예 및 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

〈시험예 1〉 고지방 부하 햄스터 동맥 경화 모델에서의 항동맥 경화 작용

(시험 방법)

동물은 6주령의 웅성 골든 햄스터(일본 SLC 사)를 1군당 5마리씩 사용하였다. 햄스터에 하기의 고지방식을 10주간 제공하여 동맥 경화 모델을 준비하였다.

이 기간 동안에 약물 처리군에는 본 발명 화합물을 연속 투여하였다.

채혈 후, 대동맥궁을 적출하여 현미경 관찰 하에 외막을 완전히 박리하였다. 다시, 10 % 중성 완충 포르말린으로 고정한 후, 조직을 오일 레드 (oil red) O 용액으로 지방염색하고 슬라이드 글라스 상의 글리세린·젤라틴 용액에 봉입하여 조직 표본을 만들었다.

화상 해석 장치(Adobe Photoshop, Unitimage for the Apple Macintosh)를 이용하여 지방 염색 부위 면적(㎛²) 및 동맥 면적(m㎡)을 측정하고, 이 비율을 동맥 벽 지질 침착도로서 구하였다.

혈중 총 콜레스테롤치는 자동 분석기(히타치 7150형)을 이용하여 효소법 (Autosera CHO-2, 다이이찌 가가꾸 야꾸힝(주))으로 측정하였다.

약물은 고지방식에 0.003 % 및 0.03 %의 농도로 혼합하여 제공하고, 먹이 섭취량과 체중으로 투여량을 산출하였다.

고지방식 조성: 래트용 사료 MF(오리엔탈 고보 고교 가부시끼가이샤)에 10 % 코코넛 오일 및 0.05 % 콜레스테롤을 첨가한 것.

(결과) 결과를 표1에 나타냈다.

고지방 부하 햄스터 동맥 경화 모델에서의 항동맥 경화 작용

		총 혈중 콜레스테롤	동맥벽 지질 침착도
	㎎/㎏	㎎/㎗	μ㎥/m㎡	억제율 %
대조군	-	406.0±44.9	665.1±159.2	-
본 발명 화합물	1.5	372.0±35.3	217.5±40.5*	67.3
본 발명 화합물	15	231.2±4.9*	46.2±8.6**	93.1

Mean ± S. E. (N = 5)

*p〈0.05, **p〈0.01 대 대조군

억제율 = (대조군의 동맥벽 지질 침착도 - 약물 투여군의 동맥벽 지질 침착도)/대조군의 동맥벽 지질 침착도 × 1OO (%)

〈시험예 2〉 콜레스테롤 부하 토끼 동맥 경화 치료 모델에서의 항동맥 경화 작용

(시험 방법)

동물은 미리 1 % 콜레스테롤 첨가 사료로 3개월간 사육하여 죽상 동맥 경화를 발생시킨 토끼(5개월령, NZW계 웅성; 기따야마 라베스 가부시끼가이샤)를 1군당 10마리씩 사용하였다.

동맥 경화 토끼를 토끼용 보통 사료 RC-4(오리엔탈 고보 고교 가부시끼가이샤)로 3개월간 사육한 군을 대조군으로 하고, 약물군에는 그 동안 본 발명 화합물 3 mg/kg을 1일 1회 경구 투여하였다.

채혈 후, 총경동맥 및 대동맥을 적출하여 일정 부위를 10% 중성 완충 포르말린으로 고정하고 동맥 조직 절편을 준비하여 Elastic Van Gieson(EVG)염색으로 엘라스틴 탄성 섬유 염색 표본을, 오일레드 O 염색으로 지방 염색 표본을, 항인간α-액틴 항체 1A4 염색으로 평활근 염색 표본을 제조하였다.

내막 엘라스틴 섬유화도 및 중막 지질 침착도는 엘라스틴 양성 및 지질 염색 양성의 강도를 5단계 (등급; 0: 무변화, 1: 최저, 2: 미량, 3: 보통, 4: 다량)로 평가하였다. 총경동맥의 내막비후도는 화상 해석 시스템(Adobe Photoshop, Unitimage for the Apple Macintosh)으로 내막(I) 및 중막(M) 면적을 계측하고, 비(I/M)를 산출하여 구하였다.

내막 표층의 섬유성 피막의 엘라스틴 밀도는 상기 화상 해석 시스템을 이용하여 일정 내막 표층 면적 내의 엘라스틴 양성 면적의 비로서 산출하였다. 같은 부위의 내막 표층 면적 내의 α-액틴 양성 면적의 비를 평활근 밀도로 하였다. 적출 대동맥의 일부에 대하여 클로로포름:메탄올(2:1) 용액으로 콜레스테롤을 추출하여 동맥벽 중의 콜레스테롤 함량으로서 효소법(콜레스테롤 CII-Test WAKO, 프리(Free) 콜레스테롤 C-Test WAKO, 와꼬 준야꾸(주))으로 정량하였다.

혈중 총 콜레스테롤치는 자동 분석기(히타치 7150형)를 사용하여 효소법(Autosera CHO-2, 다이이찌 가가꾸 야꾸힝(주))으로 측정하였다.

(결과) 결과를 표 2 내지 5에 나타냈다.

콜레스테롤 부하 토끼 동맥 경화 치료 모델에서의 항동맥 경화 작용

		총 혈중 콜레스테롤	총경동맥 내막비후도
	mg/kg	mg/㎗	I/M	억제율 %
대조군	-	165.3±43.9	1.02±0.33	-
본 발명 화합물	3	113.4±38.6	0.45±0.18	55.9

억제율 = (대조군의 총경동맥 내막비후도-약물 투여군의 총경동맥의 내비 두께도)/대조군의 총경동맥 내막비후도 × 1OO (%)

I/M 비 = 내막 면적/중막 면적

		동맥벽총 콜레스테롤	동맥벽프리 콜레스테롤	동맥벽콜레스테롤에스테르
	㎎/㎏	㎎/g	㎎/g	㎎/g	억제율(%)
대조군	-	417.0±35.0	128.2±11.8	288.8±24.3	-
본 발명 화합물	3	338.2±29.9	119.1±12.2	219.1±18.4*	24.1

*;p〈0.05

억제율 = (대조군의 동맥벽 콜레스테롤에스테르 - 약물 투여군의 동맥벽 콜레스테롤에스테르)/대조군의 동맥벽 콜레스테롤에스테르 × 1OO(%)

		중막 지질 침착도		내막 엘라스틴섬유화도
	㎎/㎏	㎎/㎏	억제율 %	내막 엘라스틴섬유화도	촉진율 %
대조군	-	2.3±0.3	-	0.8±0.2	-
본 발명 화합물	3	1.2±0.1*	47.8	1.7±0.2**	112.5

Mean ± S. E.

등급; 0: 무변화, 1: 최저, 2: 미량, 3: 보통, 4: 다량

*p〈0.05, **p〈0.01 대 대조군

억제율 = (대조군의 중막 지질 침착도 - 약물 투여군의 중막 지질 침착도)/대조군의 내막 지질 침착도 × 100(%)

촉진율 = (약물 투여군의 섬유화도 - 대조군의 섬유화도)/대조군의 섬유화도 × 100 (%)

		내막 표층엘라스틴 밀도		내막 표층평활근 밀도
	㎎/㎏	내막 표층엘라스틴 밀도	촉진율 %	내막 표층평활근 밀도	촉진율 %
대조군	-	110±21	-	518±41	-
본 발명 화합물	3	151±30	37.0	614±35*	18.5

*p〈O.1 대 대조군

촉진율 = (약물 투여군의 밀도 - 대조군의 밀도)/대조군의 밀도 × 1OO (%)

〈시험예 3〉 유전성 고지혈증 WHHL 토끼에서의 항동맥 경화 작용

(시험 방법)

2개월령의 유전성 고지혈증 토끼(WHHL 토끼, 기따야마라베스 가부시끼가이샤)에 본 발명 화합물을 18개월간 연속 투여한 후, 부검하였다.

대동맥의 일부를 10 % 중성 포르말린으로 고정한 후 파라핀 또는 동결 봉매하여 동맥 조직 절편을 제조하였다. 절편을 헤마톡실린 및 에오신(Hematoxylin and Eosin (HE)), Elastlc Van Gieson(EVG), Azan-Mallory, 오일 레드 0으로 염색하여, 양성율을 경검하에 5단계(등급; 0: 무변화, 1: 최저, 2: 미량, 3: 보통, 4: 다량)로 평가하여 동맥 경화 병변의 구성 성분 변화를 계측하였다. 대동맥의 다른 일부에 대하여 클로로포름: 메탄올(2:l) 용액으로 콜레스테롤을 추출하고, 동맥벽 중 총 콜레스테롤 함량을 효소법(콜레스테롤 CII-Test WAKO, 와꼬 준야꾸(주))로 정량하였다.

부검시의 혈중 총 콜레스테롤치는 자동 분석기(히타치 7150형)를 사용하여 효소법(Autosera CHO-2, 다이이찌 가가뀨 야꾸힝(주))로 측정하였다.

약물은 토끼용 사료 RC-4 (오리엔탈 고보 고교 가부시끼가이샤)에 0.005 및 0.05 %의 비율로 첨가하여, 매일 오전 9시부터 11시 30분 사이에 20 g 사료/kg 체중으로 제한 섭취시켜, 먹이 섭취량과 체중으로 투여량을 산출하였다.

(결과) 결과를 표 6 및 7에 나타냈다.

유전성 고지혈증 WHHL 토끼에서의 항동맥 경화 작용

		혈중 총 콜레스테롤	동맥벽중 총 콜레스테롤
	㎎/㎏	㎎/㎗	㎎/g	억제율
대조군	-	514±33	39.8±54	-
본 발명 화합물	1	462±13	29.3±4.8	26.4
본 발명 화합물	10	438±20	32.2±2.6	19.1

Mean ± S. E.

억제율 = (대조군의 동맥벽 총 콜레스테롤 - 약물 투여군의 동맥벽 총 콜레스테롤)/대조군의 동맥벽 총 콜레스테롤 × 1OO (%)

유전성 고지혈증 WHHL 토끼에서의 항동맥 경화 작용 (대동맥 동맥 경화 플라크 성분 콜레스테롤 침착)

	㎎/㎏	내막 콜레스테롤 침착	내막 엘라스틴	내막 콜라겐
대조군	-	3.6±0.1	1.3±0.2	3.9±0.1
본 발명 화합물	1	2.6±0.2*	1.5±0.2	3.0±0.2***
본 발명 화합물	10	2.2±0.1***	1.8±0.2	3.0±0.1***

	㎎/㎏	내막 표층 엘라스틴/콜라겐	중막 엘라스틴
대조군	-	0.64±0.07	0.26±0.07
본 발명 화합물	1	1.26±0.24**	0.93±0.20*
본 발명 화합물	10	2.01±0.36***	1.59±0.09***

Mean ± S. E.

등급; 0: 무변화, 1: 최저, 2: 미량, 3: 보통, 4: 다량

*p〈0.05, **P〈0.01, ***p〈0.001 대 대조군

〈실시예 1〉

50 g의 본 발명 화합물을 945 g의 중쇄 지방산 트리글리세리드 및 5 g의 폴리솔베이트 80에 용해하여 캡슐내 용액을 제조하였다.

실시예 2

100 g의 본 발명 화합물을 895 g의 올레인산 및 5 g의 폴리솔베이트 80에 용해하여 캡슐내 용액을 제조하였다.

실시예 3

10 g의 본 발명 화합물을 985 g의 대두유 및 5 g의 폴리솔베이트 80에 용해하여 캡슐내 용액을 제조하였다.

실시예 4

50 g의 본 발명 화합물을 945 g의 중쇄 지방산 트리글리세리드 및 5 g의 폴리솔베이트에 용해하고, 이 용액 10 g을 미리 혼합해 둔 규산 칼슘 20 g 및 인산 수소 칼슘 40 g에 흡착시킨 후, 만니톨 29 g를 첨가하여 분말 혼합물을 제조하였다. 다시 스테아린산 마그네슘 1 g을 첨가하여 산제로 만들었다.

실시예 5

50 g의 본 발명 화합물을 945 g의 중쇄 지방산 트리글리세리드 및 5 g의 폴리솔베이트에 용해하고, 이 용액 10 g을 미리 혼합해 둔 규산 칼슘 20 g 및 인산수소 칼슘 40 g에 흡착시킨 후, 젖당 24 g을 첨가하여 분말 혼합물을 조제하였다. 다시 스테아린산 마그네슘 1 g 및 활석 5 g을 첨가하여 균일하게 혼합한 후, 캡슐에 충전하여 캡슐제로 만들었다.

실시예 6

50 g의 본 발명 화합물을 945 g의 중쇄 지방산 트리글리세리드 및 5 g의 폴리솔베이트에 용해하고, 이 용액 10 g을 미리 혼합해 둔 규산 칼슘 20 g 및 인산 수소 칼슘 40 g에 흡착시킨 후, 결정 셀룰로오스 24 g 및 카르멜로스칼슘 10 g을 첨가하여 분말 혼합물을 조제하였다. 다시 스테아린산마그네슘 1 g 및 활석 5 g를 첨가하여 균일하게 혼합한 후, 이것을 타정기로 타정하여 정제를 얻었다.

실시예 7

처방 (1 캡슐 중)

본 발명 화합물 30 mg

올레인산 268.65 mg

폴리솔베이트 80 1.35 mg

합계 300 mg

본 발명 화합물을 올레인산 및 폴리솔베이트 80에 용해하여, 캡슐내 용액을 제조하였다.

Claims

하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는, 플라크 안정화 작용을 기초로 한 허혈성 심장 질환 예방제.

〈화학식 I〉