KR20030019337A - 진성 당뇨병에서 도세포 신호전달을 개선시키고 진성당뇨병을 예방하는 방법 - Google Patents
진성 당뇨병에서 도세포 신호전달을 개선시키고 진성당뇨병을 예방하는 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 사람을 포함하나 이에 제한되지 않는 포유동물을 치료학적으로 치료하여 내인성 췌장 β-세포의 상대적 인슐린 생산능을 증가시키고 췌장 상피 세포를 인슐린 생산 β-세포로 분화시키는 방법을 기술한다. DP IV 억제제를 경구 투여하면 활성형의 GLP-1가 생리학적 조건하에 보다 장기간 보존된다. 특히 췌장 조직내의 GLP-1의 연장된 존재는 치유를 필요로 하는 기존의 β-세포의 분화 및 재생을 촉진한다. 상기 치유된 인슐린 생산 세포는 정상적인 생리학적 혈당 수준의 교정 및 유지에 기여할 수 있다.
Description
배경
췌장은 2개의 샘 조직을 포함하는데, 그 하나는 외분비 세포들이 소화 효소를 합성하고 장내로 방출하는 췌장의 외분비 기능을 형성하는 세포들의 집합이며, 두 번째 조직은 호르몬을 합성하여 순환계로 방출하는 췌장의 내분비 기능을 구성한다. 췌장의 내분비 기능에서 가장 중요한 것은 β-세포이다. 이들 세포는 호르몬 인슐린을 합성하고 분비한다. 호르문 인슐린은 정상적인 생리학적 혈당 수준을 유지하는데 있어 중요한 역활을 한다. 췌장의 내분비 세포의 이펙터(effector)인 분자가 존재한다. 이러한 분자의 예로는 인크레틴이 있다. 인크레틴은 췌장으로부터 글루코스-유도된 인슐린 분비를 증가시킨다.
글루카곤-유사 펩타이드-1(7-36) 아미드("GLP-1" 또는 도마뱀 유사체 엑센딘-4) 및 위 억제 폴리펩타이드("GIP")와 같은 인크레틴은 인슐린분비성(insulinotropic), 즉 이의 존재 또는 안정화는 인슐린-분비성 작용으로 인해 급성 혈당 조절을 유지시킬 수 있는 것으로 입증되었다[참조 문헌:Demuth, H.U., et al., DE 196 16 486:1-6, 1996; Pauly, R.P. et al., Regul. Pept. 64(1-3): 148, 1996, 이의 교시는 전문이 본원에서 참조로 인용된다]. 또한, GLP-1이 β-세포 증식, 세포 매스 증가를 자극하고 랑게르한스섬(islet of Langerhans)의 특수화된 세포에서 미분화된 췌장 세포를 촉진함으로써 도세포 성장 호르몬으로서 작용한다는 것이 입증되었다. 이러한 세포는 인슐린 및 글루카곤의 분비를 개선시키는 것으로 나타난다[참조 문헌: Yaekura, K. et al., IN: VIP, PACAP, and Related Peptides, W.G. Forssmann and S.I. Sain(eds), New York: New York Academy of Science, 1998, p. 445-450; Buteau, J. et al., Diabetologia 42(7): 856-864, 1999, 이의 모든 교시는 본원에서 참조로 인용된다].
외인성 생활성 GLP-1 또는 이의 유사체를 적용하여 생체내에서 도세포 재생을 자극하거나 진성 당뇨병 환자로부터 췌장 세포를 수득하고, 생활성 GLP-1을 사용하여 조직 배양으로 이러한 세포를 생체외 치료하는 것이 이미 제안된 바 있다. 이러한 생체외 치료가 도세포의 재생 및/또는 분화를 촉진하면, 이어서 상기 도세포는 인슐린 또는 글루카곤을 합성하고 분비하는 것으로 사료된다[참조 문헌: Zhou, J. et al., Diabetes, 48(12):2358-2366, 1999; Xu, G. et al., Diabetes, 48(12):2270-2276, 1999, 이의 모든 교시는 본원에서 참조로 인용된다].
그러나, 이러한 치료 섭생은 수술 가능성을 포함하여 생활성 GLP-1을 환자에게 장용 적용하거나 비경구 적용하는 것을 필요로 한다. 한 양상은 외과적 치료나 생활성 GLP-1을 장용 또는 비경구 적용할 필요가 없도록 하는 것이다.
본 발명은 하기 도면을 참조로 하여 추가로 이해될 것이다.
도 1은 경구 적용된 DP IV-억제제 제형 P32/98에 따른 사람(n=36)에서 순환 생활성 GLP-1의 시간-의존성의 도식적 설명이다.
도 2는 경구 적용된 DP IV-억제제 제형 P32/98에 따른 사람(n=36)에서 순환 생활성 GLP-1의 AUC 의존성의 도식적 설명이다.
도 3은 비만한 당뇨병 fa/fa 랫트에게 8.7mg/kg/d의 P32/98를 아만성 단일치료학적으로 적용한 후 아침 혈당(MBG)의 개선을 나타내는 도식적 설명이다.
도 4a는 비만한 당뇨병 랫트에서 16일 동안 치료한 후 DP IV-억제제 치료로 인해 개선된 글루코스 조절을 나타내는 도식적 설명이다.
도 4b는 비만한 당뇨병 랫트에서 16일 동안 치료한 후 DP IV-억제제 치료로 인해 감소된 인슐린 분비를 나타내는 도식적 설명이다.
도 5a는 비만한 당뇨병 fa/fa 랫트를 제형화된 DP IV-억제제 P32/98로 21일 동안 아만성 치료한 후 개선된 혈당증의 유지에 있어 시간의 함수로서의 혈당 수준을 나타내는 도식적 설명이다.
도 5b는 비만한 당뇨병 fa/fa 랫트를 제형화된 DP IV-억제제 P32/98로 21일 동안 아만성 치료한 후 개선된 혈당의 유지에 있어 시간의 함수로서의 혈장 인슐린을 나타내는 도식적 설명이다.
상세한 설명
본 발명은 췌장 세포를 분화 및/또는 재구성하는 방법에 관한 것이다. 이렇게 야기된 랑게르한스 도세포의 재생은 탄수화물 대사의 자극이 달성될 수 있는 방식으로 내인성 인슐린 및 기타 도세포 호르몬(예: 글루카곤)의 합성 및 방출에 긍정적으로 영향을 미칠 수 있다.
글루코스-유도된 인슐린 분비는 다수의 호르몬 및 신경전달물질에 의해 조절된다. 특히 중요한 것은 두 가지의 소화관 호르몬인, 글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP-1) 및 위 억제 펩타이드(GIP)이며, 이들 둘다는 인슐린분비제이다. 인슐린분비제는 호르몬 인슐린의 합성 또는 발현을 자극할 수 있거나 호르몬 인슐린의 합성 또는 발현의 자극을 유발할 수 있다.
GLP-1은 인슐린 분비를 증가시키고 I형 및 II형 당뇨병에서 관찰된 수준을 포함하는 글루코스 수준을 급격하게 저하시키는 효능적인 장 인슐린분비제이다. GLP-1은 장의 L 세포, 내분비 췌장의 α-세포 및 뇌의 뉴론의 교호(交互)되는 조직 특이적 분해에 의해 형성된다. GIP는 식후에 십이지장 및 근위부 공장으로부터 합성되고 방출된다. 이의 방출은 식사량 및 기존의 건강 상태를 포함하는 수가지의 인자에 따라 좌우된다. GIP는 초기에 발견되었을 때 이의 위산 억제 특성을 따서 명명되었다. 그러나, 상기 호르몬에 대한 조사를 진행함에 따라 보다 관련되는 생리학적 역활이 밝혀졌다. 구체적으로는, GIP는 인슐린 합성 및 방출에 대한 자극 효과를 갖는 인슐린분비제이다.
DP IV는 인접한 N-말단의 프롤린 및 알라닌 잔기 뒤의 펩타이드를 선택적으로 분해하는 엑소펩티다제인 효소이다. 상기 효소에 대한 내인성 기질로는 인크레틴, 예를 들어, GIP 및 GLP-1과 같은 글루코스-의존성 인슐린분비성 폴리펩타이드가 포함된다. DP IV의 존재하에서 이들 호르몬은 불활성형으로 효소적으로 변형된다. 불활성형의 GIP 및 GLP는 인슐린 분비를 유도할 수 없으므로, 혈당 수준은 특히 고혈당 상태에서 상승된다. 상승된 혈당 수준은 진성 당뇨병(1형 및 2형) 및 휴유증을 동반한 진성 당뇨병을 포함하는 다수의 상이한 병리와 관련되었다.
또한, DP IV가 T 세포 매개된 면역 반응, 예를 들어, 장기이식에서 그 역활을 한다는 것이 밝혀졌다. DP IV의 억제는 심장 동종이식체를 연장시키는 것으로 입증되었다. 또한, DP IV의 억제는 류마티즈 관절염을 억제하는데 기여하였다. DP IV는 HIV의 T 세포(T 헬퍼 세포)내로의 침투에서도 역활을 하였다.
DP IV의 효소적 활성을 억제하는 N-(N'-치환된 글리실)-2-시아노피롤리딘, L-트레오-이소류실 티아졸리딘(P32/98), L-알로-이소류실 티아졸리딘, L-트레오-이소류실 피롤리딘 및 L-알로-이소류실 피롤리딘과 같은 제제가 개발되었으며 문헌[참조 문헌:US 6,001,155, WO 99/61431, WO 99/67278, WO 99/67279, DE 198 34 591, WO 97/40832, DE 196 16 486 C 2, WO 98/19998, WO 00/07617, WO 99/38501 및 WO 99/46272; 이의 교시는 전문이 본원에서 참조로 인용된다]에 기재되어 있다. 이들 제제의 목적은 DP IV를 억제하며 이렇게 함으로써 혈당 수준을 감소시켜 고혈당증 및 혈중 글루코스의 증가된 수준과 관련되는 부수적 질병을 효과적으로 치료하는 것이다. 놀랍게도, 본 발명의 발명자들은 이러한 제제가 완전히 상이한 치료학적 목적을 위해 유리하게 사용될 수 있으며 당해 분야의 숙련가에 의해 이미 공지되어 있음을 발견하였다.
고혈당을 특징적으로 입증하는 질병으로는 I형 및 II형 진성 당뇨병과 같은 질병이 포함된다. 당뇨병은 일반적으로 췌장 β-세포에 의한 불충분한 호르몬 산출량을 특징으로 할 수 있다. 통상적으로, 상기 세포는 호르몬 인슐린을 합성하고분비한다. I형 당뇨병에서, 이러한 불충분성은 자가면역 과정에 의해 베타 세포가 파괴되었기 때문이다. II형 당뇨병은 주로 베타 세포 결여와 말초 인슐린 내성의 조합에 의한 것이다. 당뇨병 환자에서, 베타 세포의 수가 감소됨으로써 생리학적 인슐린을 합성하고 분비하는 베타 세포의 능력과 관련된 문제 뿐만 아니라, 인슐린 생산 췌장 세포의 임계량과 관련된 문제가 있다. 베타 세포의 손실은 당뇨병의 존재하에 발생하는 것으로 공지되어 있다. 이러한 인슐린 생산 세포가 손실되는 경우, 예를 들어 인슐린을 생산하는 췌장의 내분비 기능에 대한 손상이 나타난다. 인슐린 산출량이 손실되는 경우에는 고혈당으로 인해 생리학적 과정이 악화될 수 있다.
GLP-1은 β-세포 증식, 세포 매스 증가를 자극하고 랑게르한스섬의 특수화된 세포에서 미분화된 췌장 세포를 촉진함으로써 도세포 성장 호르몬으로서 작용한다. 췌장 세포에 노출된 이러한 GLP-1은 인슐린 및 글루카곤의 분비를 개선시키는 것으로 나타난다[참조 문헌: Yaekura, K. et al., IN: VIP, PACAP, and Related Peptide, W.G. Forssmann and S.I. Said(eds), New York: New York Academy of Sciences, 1998, p. 445-450; Buteau, J. et al., Diabetologia 42(7): 856-864, 1999]. 본 발명자들은 GLP-1의 반감기를 증가시킴으로써 췌장 베타 세포의 재구성을 촉진하는 것이 바람직하다는 것으로 밝혀냈다. 본 발명자들은 또한 췌장 세포의 재구성을 개선시키기 위해 GLP-1의 이화(異化)를 감쇄시킬 수 있는 방법을 밝혀냈다.
사람을 포함하나 이에 제한되지 않는 포유동물에서 고혈당증을 치료하기 위한 본 발명의 방법은 DP IV의 억제제를 사용하여 DP IV 또는 관련 효소 활성을 억제함으로써 GLP-1의 존재를 강화시키는 것을 포함한다. 대부분의 상황에서 DP IV 억제제를 경구 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 그러나, 본 발명에서는 기타 투여 경로를 고찰한다. DP IV 효소 활성을 억제함으로써, GLP-1의 활성형의 반감기를 생리학적 조건하에 용이하게 연장 및 유지시킬 수 있다. 특히 췌장 조직에서 활성 GLP-1의 연장된 존재는 췌장 상피 세포가 인슐린 생산 β-세포와 같은 췌장 이펙터 세포로 분화하는 것을 촉진할 수 있다. 게다가, 췌장 조직내의 연장된 GLP-1의 생리학적 활성 존재는 이미 존재하나 치유를 필요로 하는 β-세포의 재생을 촉진할 수 있다. 놀랍게도, 이러한 효과는 반복 투여한 후에만 관찰할 수 있다(실시예 2 참조). 당해 약제를 중단한 후에는 치료전 대사 상태로 되돌아가기 때문에, 달성된 개선된 혈당을 유지하는데 DP IV 이펙터의 아만성 또는 만성 투여가 필요하다. 따라서 상기 치유된 인슐린 생산 세포는 정상적인 생리학적 혈당 수준을 교정 및 유지하는데 효과적으로 기여할 수 있다.
본 발명에서 내인성 GLP-1은 일반적인 생리학적 경로로 합성되고 방출된다. 식사를 섭취하여 GLP-1의 방출을 촉진할 수 있다. 대안으로, 내인성 GLP-1의 방출을 자극하기 위해 글루코스 또는 이의 유사체를 약제학적으로 허용되는 담체 형태(예: 당 환제)로 경구 투여할 수 있다. 이러한 글루코스는 DP IV 억제제를 투여하기 전, 투여와 동시에 또는 투여한 후에 섭취할 수 있다.
본 발명은 또한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 치료학적(또는 예방학적) 유효량의 억제제(및/또는 DP IV 억제제의 투여를 동반하는 당 환제) 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다. 담체 및 조성물은 의약품안전성시험 관리기준하에 생산하며 멸균한다. 당해 제형은 통상적 관례에 따라 투여 방식에 적합하도록 이상적으로 선택한다.
약제학적으로 허용되는 적합한 담체로는 물, 염 용액(예: NaCl), 알콜, 아라비아 고무, 식물성 오일, 벤질 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 탄수화물(예: 락토스, 아밀로스 또는 전분), 마그네슘 스테아레이트, 활석, 점성 파라핀, 향유, 지방산 에스테르, 하이드록시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 피롤리돈 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 약제학적 제제는 멸균될 수 있으며 경우에 따라 보조제, 예를 들어, 윤활제, 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압 조절용 염, 완충액, 착색제, 향미제 및/또는 방향성 물질 및 활성 화합물과 반응하나 안정성, 제조성 및/또는 미학적 호소력를 개선시키는 것과 혼합될 수 있다.
조성물은 경우에 따라 소량의 습윤제 또는 유화제 또는 pH 완충제를 함유할 수도 있다. 또한, 조성물은 액체 액제, 현탁제, 유제, 정제, 환제, 캅셀제, 서방성 제형 또는 산제일 수 있다. 또한, 조성물은 통상의 결합제 및 트리글리세라이드와 같은 담체를 사용하여 좌제로서 제형화할 수 있다. 경구용 제형은 약제용 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐 피롤리돈, 사카린나트륨, 셀룰로스 또는 탄산마그네슘 등과 같은 표준 담체를 포함할 수 있다.
또한, 조성물은 사람에게 정맥내 투여하기 위해 채택된 약제학적 조성물 분야에 익히 공지되어 있는 방법에 따라 제형화할 수 있다. 통상적으로, 정맥내 투여용 조성물로는 멸균 등장성 완충된 수용액이 있다. 필요에 따라 조성물은 가용화제 및 주사 부위의 통증을 완화시키는 국소 마취제를 포함할 수도 있다. 일반적으로 성분은, 예를 들어 활성 화합물의 양을 표시하는 앰풀 또는 샤세(sachette)와 같은 기밀 밀봉된 용기내의 동결건조된 분말 또는 무수 농축물로서 단위 투여 형태로 개별적으로 공급하거나 함께 혼합한다. 조성물을 주입에 의해 투여하고자 하는 경우, 약제용 멸균수, 식염수 또는 덱스트로스/물을 함유하는 주입병을 사용하여 분산시킬 수 있다. 조성물을 주사하여 투여할 경우, 주사용 멸균수 또는 식염수의 앰풀을 제공하여 성분을 투여하기 직전에 혼합할 수 있다.
마지막으로, 본 발명의 조성물은 중성 또는 염 형태로서 제형화할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염으로는, 유리 아미노 그룹과 함께 형성되는 염(예: 염산, 인산, 아세트산, 옥살산 또는 타르타르산 등으로부터 유래되는 염) 및 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 수산화제이철, 이소프로필아민, 트리에틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘 또는 프로카인으로부터 유래되는 염 및 당해 분야에 익히 공지된 기타 염 형태가 포함된다.
특정 질환 또는 질병을 치료하는 경우 효과적일 수 있는 본 발명이 조성물의 양은 질환 또는 질병의 성질에 따라 좌우될 수 잇으며 표준 임상 기술에 의해 측정할 수 있다. 또한, 임의로 시험관내 및/또는 생체내 검정을 사용하여 최적의 투여량 범위를 동정하는 것을 보조할 수 있다. 제형에서 사용될 정확한 투여량은 투여 경로와 질병 또는 질환의 중증도에 따라 좌우될 수도 있다. 투여량은 개개 환자의 상황을 고려하여 주치의의 판단에 따라 결정해야 한다.
당해 분야의 숙련가는, 상이한 DP IV 억제제의 생성을 포함하여 본원에서 기술하는 실시예 및 지시에 대한 수많은 변형이 이루어질 수 있으며 본 발명의 취지 또는 범주에서 벗어남이 없이 치료학적 조성물을 변경할 수 있음을 즉시 이해할 것이다. 기재되어 있는 바와 같은 하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위함이지 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
요약
본 발명은, 효소 디펩티딜 펩티다제(DP IV 또는 CD 26)에서의 활성 또는 상기 효소의 이펙터에 의해 유도된 포유 동물 혈중내 DP IV-유사 효소 활성의 감소가, 인과적 결과로서 DP IV 및 DP IV-유사 효소에 의한 위장관 폴리펩타이드 글루카곤-유사 펩타이드 아미드-1 7-36(GLP-17-36)(또는 상기 펩타이드의 구조적으로 관련된 기능적 유사체, 예를 들어, GLP-17-36또는 절단되었으나 생물학적 활성인 GLP-17-36단편) 분해를 감소시키는 신규한 방법에 관한 것이다. 이러한 치료는 기능적 활성 GLP-1 순환 펩타이드 호르몬(GLP-1 유래 순환 펩타이드 호르몬을 포함) 또는 이의 유사체의 농도가 감소되는 것을 감소시키거나 지연시킬 수 있다.
DP IV 활성의 억제에 의해 유발되는 내인성 GLP-1 순환 펩타이드(GLP-1 유래 순환 펩타이드를 포함함)의 증강된 안정성에 의해 야기되는 결과로서, GLP-1 활성이 연장되어 GLP-1 순환 펩타이드(GLP-1 유래 순환 펩타이드를 포함함)는 췌장 세포가 랑게르한스섬의 기능적 활성 세포로 증식시키는 방식으로 췌장 세포의 성장 호르몬-유사 자극을 촉진한다. 또한, 불감성 췌장 세포 또는 손상된 췌장 세포는 GLP-1에 노출된 경우 랑게르한스섬의 기능적 활성 세포로 형질전환될 수 있다.
불감성 췌장 세포 또는 손상된 췌장 세포를 랑게르한스섬의 기능적 활성 세포로 형질전환시키면 인슐린 분비 및 혈중 혈장중의 인슐린 수준이 증가될 것으로 예상되었다. 놀랍게도, 건강한 사람 지원자와 비만한 당뇨병 주커(Zucker) 랫트의시험에서, 인슐린 수준은 DP IV 억제제 이소류실 티아졸리딘 헤미푸마레이트(P32/98)로 치료한 후 감소되었다(실시예 1 및 2 각각 참조). 그럼에도 불구하고, 이렇게 야기된 랑게르한스섬의 재생은 치료된 포유동물의 탄수화물 대사의 자극이 달성되는 방식으로 내인성 인슐린 및 기타 도세포 호르몬(예: 글루카곤)의 효능을 변화시키지 않는다. 그 결과, 혈당 수준은 실시예 1 및 2에 제시되어 있는 바와 같이, 고혈당증에서 특징적인 글루코스 농도 이하로 저하된다. 이러한 효과를 유발하는 기작은 상세히 공지되어 있지 않다. 그러나, 이렇게 야기된 도세포의 재생은 이러한 휴유증을 예방 및 완화시킴으로써 당뇨병, 고지혈증 뿐만 아니라 중증 대사 산증 및 진성 당뇨병을 포함하는 대사 이상에 추가로 영향을 미친다.
췌장 세포 또는 조직을 이식하거나 GLP-1 또는 엑센딘-4를 사용하여 췌장 세포를 생체외 치료한 후 치료된 세포를 재이식하는 것과 같은 당해 분야에 공지된 제안된 기타 방법과는 달리, 본 발명은 복잡한 고비용의 수술을 야기하거나 요하지 않으며 경구적으로 이용가능한 치료요법을 제공한다. 본 발명은 상승된 혈당 농도를 저하시키는 신규한 접근법을 기술한다. 이는 상업적으로 이용가능하며, 특히, 대다수가 증가된 혈당 수준이 연장됨으로써 유발되는 사람 질병과 관련된 치료학적 섭생에서 사용하기에 적합하다.
실시예 1
DP IV-억제제 P32/98은 PepT1 장 펩타이드 전달체를 통해 능동적으로 전달된다. 장 점막을 통한 P32/98의 신속하고 능동적인 전달은 이의 신속한 개시를 초래한다. tmax는 디펩티딜펩티다제 IV(DP IV)를 효과적으로 표적화하는데 필요한 시간이다. P32/98의 경구 투여는 랫트 및 사람에서 섭취한지 각각 15분 내지 20분 및 30분 내지 40분 후에 최대 표적 억제를 야기한다. 따라서, DP IV-억제제는 글루코스 또는 식사 섭취 10분 내지 20분 전에 투여해야 한다.
P32/98를 사용한 첫번째 사람 연구에서, 혈장중 인슐린 농도 및 GLP-1 농도 와 혈당과 같은 약력학 매개변수는 36명의 건강한 남성 지원자에서 조사한다. P32/98는 다음의 농도로 투여한다: 7.5mg, 15mg, 30mg, 60mg, 120mg 및 240mg. 상기 약력학 매개변수의 결과는 하기 표 1에 요약되어 있다.
36명의 건강한 남성 피험자를 각 그룹이 12명의 피험자를 포함하도록 3개의 개별적 그룹으로 나눈다. 각 그룹에서, 9명의 피험자에게 활성 약물 P32/98을 투여하고 3명에게 위약을 투여한다. 활성 약물이 투여될 피험자에게는 상이한 기간 및 상이한 강도로 2회 투여한다. 그룹에 있어서 투여되는 P32/98의 강도는 다음과 같다: 그룹 I에게는 7.5mg 및 60mg을 투여하고, 그룹 II에게는 15mg 및 120mg을 투여하며, 그룹 III에게는 30mg 및 240mg을 투여한다. 모든 그룹중에서 위약이 투여될 피험자에게는 투여 간격 둘다에서 위약을 투여한다.
피험자가 당해 연구에 참가하기 전에 3일 내지 14일 이내에 피험자의 예비연구 검사를 수행한다. 당해 연구의 두 번째 부분은 실험기 및 P32/98의 농도를 상승시키며 수행하며 후속적 검사로 종결되는 후속적인 6회의 단일 투여량 치료(주기 1 내지 6; 표 2)를 포함한다. 각 피험자는 예비 연구 및 검사기에 참가하며, 검사기는 약 5일 이상의 세척기(washout phase)로 분리된다. 후속적 검사는 연구 약물을 마지막으로 투여하고 7일 이상이 지난 후에 수행한다. 6 주기의 연구 과정은 조사중인 투여량을 제외하고는 동일하다.
방법
경구 글루코스 부하 검사(Oral glucose tolerance test; "OGTT"): 피험자는 12시간 이상 동안 절식 상태에 있으며 각 OGTT 3일 전에 탄수화물이 풍부한 식이에 따르도록 요구된다. 각 글루코스 부하 검사시, 피험자는 75g 글루코스(DextroRO.G.-T, 공급원: Boehringer Manheim, FRG)와 등가인 단당류/이당류 용액 300㎖를 섭취한다. 혈액 샘플(1.2㎖)을 글루코스를 섭취하기 직전에 (플루오르화나트륨 시험관내로) 취하고 이후 30분, 60분, 90분 및 120분째에 취한다.0분 및 120분째에서 126mg/㎗(7.0mmol/ℓ)보다 높은 모든 글루코스 농도를 병리학적 글루코스 부하 상태에 있는 것으로 고려한다.
각 투여 기간의 1일째에 연장된 OGTT를 수행한다. 피험자는 75g 글루코스에 상당하는 단당류/이당류 용액 300㎖를 섭취한다. 혈액 샘플(1.2㎖)을 다음의 간격으로 취한다: (1) 글루코스 섭취 5분전; (2) 글루코스 섭취 후 5분, 15분, 30분, 45분, 60분, 75분, 90분, 120분, 150분 및 180분째; (3) 글루코스 섭취 후 4시간, 12시간 및 24시간 및 48시간째. 추가로, 당해 분야에 익히 공지된 기타 약력학적 평가를 수행한다.
인슐린: 4.7㎖ 혈액을 4.9㎖들이 EDTA-시험관에 모은다. 샘플을 원심분리하고(1500g, 10분) 실험실에서 분석할 때까지 -70℃에서 동결 보관한다.
글루코스:1.2㎖ 혈액을 1.2㎖들이 플루오르화나트륨 시험관에 모은다. 혈장 샘플을 1500g에서 10분 동안 원심분리하고 실험실 분석할 때까지 -70℃에서 동결 보건한다.
GLP-1: 2.7㎖ 혈액을 EDTA 시험관에 모으고 빙상속에 두거나 냉각시키고, 상기 혈액에 디펩티딜 펩티다제 IV-억제제를 첨가한다. 상기 억제제는 조사원들이 사전에 제조한다. 혈액을 시험관에 모으고 냉장 원심분리기에서 10분동안 1000g로 즉시 원심분리하거나 혈액을 빙상속에 두고 1시간 이내로 원심분리하여 각각의 샘플로 분취한다. 혈액을 실험실에서 분석할때까지 -70℃에서 적절한 분취액으로 저장한다.
결과
활성 GLP-1 농도위약과 비교한 P32/98의 투여량-의존성 효과가 밝혀졌다. 전반적인 개개의 농도는 2 내지 68pmol/ℓ로 다양하였다. 예비-투여량 그룹 평균은 3.77±2.62pmol/ℓ 내지 6.67±9.43pmol/ℓ이며, 위약을 사용한 후에 4.22 및 7.66pmol/ℓ까지 증가되었으나, 당해 억제제를 사용한 후에는 11.6pmol/ℓ(15mg) 및 15.99pmol/ℓ(240mg P32/98)까지 증가되었다. 상대적 평균 증가량을 절대 농도로부터 산정하는 경우, 활성 GLP-1 농도는 위약 치료 후에 약 200 내지 300%가 증가하였으나, P32/98 치료 후에는 약 300 내지 400%가 증가하였다. 15 내지 240mg P32/98을 투여한 후의 절대적 증가량의 중간치는 위약 및 7.5mg의 투여량과 비교하여 2배 내지 3배가 높았으며(표 1 참조), 대략적으로 투여량-반응 관계식을 나타냈다. 예비-투여량치 이상의 증가는 P32/98 투여량에 비례하여 약 3 내지 4시간까지 나타난다.
인슐린 농도는 3.40 내지 155.1μIU/㎖의 전반적인 개개의 값 범위를 나타낸다. 평균(±SD) 예비 투여량 농도는 7.96±1.92μIU/㎖(30mg) 내지 11.93±2.91μIU/㎖(60mg P32/98)로 다양하다. P32/98/위약 투여 후 10분째에 글루코스 75g을 투여한 후, 평균 인슐린 농도는 40분 내지 55분 이내에 30.12μIU/㎖(120mg P32/98) 내지 56.92μIU/㎖(30mg 그룹)가 증가하였다. 위약 투여 그룹과 P32/98 투여 그룹 간에 명백한 차이는 없었으며, 또한 P32/98의 투여량-의존성 효과에 대한 증거도 없었다. 흥미롭게도, 인슐린 농도의 절대적 증가량은 가장 높은 두 P32/98 투여 그룹에서 저하되었다(표 1 참조). 인슐린 농도는 위약을 포함하는 모든 연구 그룹에서 3 내지 4시간 동안 상승되었다.
글루코스 농도는 모든 연구 피험자를 통털어서 단식 상태에서 OGGT 동안 또는 식후에 2.47 내지 11.7mmol/ℓ의 전반적 범위를 나타냈다. 4.55±0.41(15mg) 내지 4.83±0.30mmol/ℓ(7.5mg P32/98)의 평균 예비-투여량 농도는 서로 근접하게 매치되며 변화를 거의 보이지 않았다. 평균 최대 농도는 식후 40분 내지 55분 이내, 즉 75g 글루코스 투여 후 30분 내지 45분 이내에 도달하였다. 절대 평균 농도는 두 위약 그룹 및 7.5mg P32/98 투여 그룹에서 가장 높았다. 가장 낮은 절대 평균은 15mg, 60mg 및 d-240mg 투여 그룹에서 수득되었다. 상응하는 평균 변화량은 각각 3.44 내지 4.21mmol/ℓ와 1.71 내지 3.41mmol/ℓ 사이의 범위이며 표 1에 제시된 중간치와 근접하게 매치된다. 완벽한 투여량-의존성이 관찰되지 않았으나, 당해 결과는 P32/98의 투여량을 15부터 240mg으로 증가시키면, 위약과 비교하여 글루코스 농도의 증가량이 보다 낮다는 것을 나타낸다.
| 위약(1 내지3) | 7.5mgP32/98 | 15mgP32/98 | 30mgP32/98 | 위약(4 내지 6) | 60mgP32/98 | 120mgP32/98 | 240mgP32/98 | |
| GLP-1, 활성[pmol/ℓ] | 3.900:25시간 | 4.101:10시간 | 10.000:25시간 | 10.600:40시간 | 5.300:40시간 | 12.200:25시간 | 11.100:25시간 | 14.500:25시간 |
| 인슐린[μIU/㎖] | 46.290:55시간 | 41.860:55시간 | 29.670:55시간 | 59.840:40시간 | 42.900:40시간 | 43.350:40시간 | 28.630:40시간 | 33.360:40시간 |
| 글루코스[mmol/ℓ] | 3.430:55시간 | 4.660:55시간 | 2.430:55시간 | 3.380:40시간 | 5.330:55시간 | 2.920:40시간 | 2.390:40시간 | 1.730:40시간 |
기준선이 교정된 평균 피크(Cmax) 글루코스 농도는 두 위약 그룹 및 7.5mg P32/98 그룹에서만 4.0mmol/ℓ를 초과하였다. 상기 값은 또한 15mg 및 240mg P32/98 처리 그룹에서 3.0mmol/ℓ 이하였다. 위약 처리 그룹과 비교한 차이는 15mg, 60mg, 120mg 및 240mg P32/98 투여 그룹에 대해 통계학적으로 유의적이였으나, 7.5mg 및 30mg 투여 그룹에 대해서는 통계학적으로 유의적이지 않았다. 평균 기준선이 교정된 AUC 값은 위약 및 7.5mg P32/98 투여 후에 200mmol*분/ℓ이였으나, 15mg 및 240mg P32/98 투여한 후에는 명백하게 200mmol*분/ℓ 이하였다. OGTT로부터 전신계적 글루코스 노출 수준의 감소는 15mg, 60mg, 120mg 및 240mg P32/98 투여 그룹에 대해 통계학적으로 유의적이였으나, 7.5mg 및 30mg 투여 그룹에 대해서는 통계학적으로 유의적이지 않았다(표 2 참조). 기준선이 교정된 값의 평가는 비교정된 데이터로부터 수득된 평가와 매우 유사하였다. 따라서, 당해 데이터는 P32/98 처리된 건강한 피험자에서 OGTT 후에 명백하게 낮은 글루코스 노출 수준을 나타냈으며, 이는 대략적이지만 완벽한 투여량-의존성이라는 것을 나타낸다.
결론
당해 연구의 결과로 다음의 약력학적 결론을 내릴 수 있다:
활성 GLP-1는 OGTT 10분 전에 P32/98로 처리한 후에 약 300 내지 400%가 증가하였으나, 위약 처리로부터는 7.5mg 투여량 수준에서 식별가능한 효과를 관찰할 수 없었다(도 1 및 2 참조). 인슐린 농도는 75g 글루코스로 자극한 후 120 내지 240mg의 투여량에서 감소되는 것으로 나타났다. 건강한 피험자에서 OGTT 동안, 글루코스 농도는, P32/98 투여량과 부합되는 위약과 비교하여 P32/98 처리(15 내지 240mg) 후에 유의적으로 낮은 증가량을 나타냈다.
실시예 2
비만 주커 랫트에서, P32/98 영양-의존성은 초기 인슐린 분비를 뒷받침한다. 그러나, 아만성 치료 동안, P32/98은 총 1일 인슐린 분비를 감소시킨다. 인슐린 산출량을 27% 증가시키는 대조 글리벤클라마이드와 비교하여, P32/98은 대조군에 비해 45%를 절약함으로써 인슐린을 절약하게 한다.
P32/98이 인크레틴 GIP 및 GLP-1의 순환 반감기를 증가시킴으로써 생체내 글루코스 부하에 영향을 미치는 주요한 후보인지를 결정하기 위해 시험을 착수한다.참조 물질로서 글리벤클라마이드(ManinilR, 공급원: Berlin-Chemie, Berlin, Germany)를 사용하여 비교 연구를 수행하였다. 글리벤클라마이드는 2형 당뇨병 환자에서 혈당을 감소시키는 가장 효과적인 약물 중 하나이며 가장 흔히 처방되는 설포닐우레아 중 하나이다.
글루코스 대사에서 비정상성을 나타내며 익히 확립된 2형 당뇨병 동물 모델인 수컷 주커 fa/fa 랫트를 다음 방식으로 조사하였다:
P32/98 및 글리벤클라마이드를 21일에 걸쳐서 음식을 섭취하기 전에 1일 1회 투여하였다. 모니터링된 매개변수는 아침 혈당 및 혈장 인슐린 농도이다. 낮-밤 프로필에서, 혈당증 및 인슐린혈증을 16일째 내지 17일째에 모니터링하였다. 21일째에 OGTT를 최종적으로 수행하여 혈당 및 혈장 인슐린 속도론을 모니터링함으로써 글루코스 부하의 변화를 평가하였다. 글리벤클라마이드(DAB 1996; R011150/33372)는 베를린-케비(Belin-Chemie, Berlin, Germany)에 의해 제공되었다. 체중이 300g인 부류의 수컷 주커 (fa/fa) 랫트는 찰스 리버(Charles River, Sulzfelt, Germnay)로부터 구입하였다.
방법
사육 조건: 동물은 12/12시간 명/암 주기(오전 06:00시에 조명)에서 온도(22±2℃)를 조절하면서 통상의 조건하에 개별적으로 사육하였다. 표준 펠렛(ssniffR, 공급원: SoestR, Germany) 및 HCl로 산성화시킨 수돗물에 마음대로 접근하도록 하였다.
경동맥의 카테터삽입:1주일 동안 적응시킨 후 경동맥 카테터를 일반적 마취(0.25㎖/kg RompunR[2%](공급원: Bayer, Germany) 및 0.5㎖/kg VelonakonR(공급원: Arznemittelwerk Dresden, Germany)를 복강내 주사)하에 랫트에게 이식하였다. 당해 동물에게 1주일 동안의 회복기를 갇도록 한다. 카테터를 헤파린-염수(100IU/㎖)로 1주일마다 3회 플러싱하였다.
반복 투여: 30마리의 수컷 비당뇨병 위스타(Wistar) 랫트 및 30마리의 수컷 주커 랫트를 RP(참조 제품(ReferenceProduct):글리벤클라마이드), TP(시험 제품(TestProduct): P32/98) 및 CO(대조(Control)) 그룹(N=그룹당 10마리)로 무작위 분류하였다. 이후에, 21일 동안 오후 05:00시에(암기에 규칙적 음식 섭취 전에), 비당뇨병 위스타 랫트를 RP(5mg/체중 kg) 또는 TP(21.61mg/체중 kg)로 1일 1회 경구 처리하고 당뇨병 주커 랫트를 RP(1mg/체중 kg) 또는 TP(21.61mg/체중 kg))로 1일 1회 경구 처리하였다. 대조군에는 1% 셀룰로즈 용액(5㎖/kg)을 경구 제공하였다. 혈당 및 혈장 인슐린을 측정하기 위해 혈액 샘플을 매일 아침마다 오전 07시 30분에 꼬리 정맥으로부터 채취하였다. 당해 프로그램의 이 부분의 마지막 혈액 샘플을 15일째에 오전 07시 30분에 채취하여 혈당 및 혈장 인슐린을 측정하였다. 경구 약물 요법을 1주일 동안 지속하였다. 상기 요법하에 낮-밤 프로필을 기록하면서 혈당(Δt=3시간) 및 혈장 인슐린(Δt=3 내지 6시간)을 16일째(오후 05.00시에 시작) 내지 17일째(오후 02.00시에 종결)에 모니터링하였다.
OGTT:최종 OGTT는 혈액 샘플을 꼬리 정맥으로부터 채취하여 21일째에 수행한다. 꼬리 정맥으로부터 혈액 샘플을 12시간째(21일째 전날 밤), 0분(OGTT 시작하기 직전), 10분, 20분, 30분, 40분, 50분, 60분, 80분, 100분 및 120분째에 채취한다. 혈액 샘플은 혈당 측정을 위해 20㎕들이 유리 모세관 및 에펜도르프(Eppendorf) 시험관(100㎕)으로 채취한다. 상기 에펜도르프 시험관을 즉시 원심분리하고 혈장 분획을 인슐린 분석을 위해 -20℃에서 보관한다.
혈당:글루코스 수준을 글루코스 옥시다제법(Super G Glukosemeβgerat; Dr. Muller Geratebau, Freital, Germany]을 사용하여 측정한다.
혈장 인슐린: 인슐린 농도를 항체 RIA법(Linco Research, Inc. St. Charles, Mo., USA)을 사용하여 검정한다.
결과
혈당증의 낮-밤 프로필(도 4a 참조): 16일째에 CO 그룹의 평균 혈당 농도는 오후 05.00시에 약물을 적용하기 전에 7.78±0.83mmol/ℓ이었다. 암기에 위약의 경구 섭취 및 음식 섭취 후, 혈당증은 오후 11.00시에 12.18±1.34mmol/ℓ의 최대치로 증가하였다. 이후에, 혈당증은 오전 11시에 7.27±0.61mmol/ℓ의 최저치로 매우 천천히 감소된 후, 다음날 오후 02.00시에 8.90±0.92mmol/ℓ로 증가하였다. RP 그룹에서, 유사한 양상의 혈당증이 나타났다. 그러나, 대조 동물에 관해서는, 오후 05.00시에 7.96±1.13mmol/ℓ의 비교가능한 평균치가 14.80±1.46mmol/ℓ(오후 11.00시)으로 보다 뚜렷하게 증가하였으며, 이후에 각각 7.66±1.22mmol/ℓ(오전 11.00시)로 감소하였고, 그 다음날 오후 02.00시에 7.34±0.77mmol/ℓ로 약간 더 감소하였다. TP 그룹에서 주커 랫트의 표준 평균 혈당치는 오후 05.00시에5.25±0.16mmol/ℓ이었으며, 각 수치는 4.34 내지 6.07mmol/ℓ의 범위였다. 혈당증은 오후 11.00시에 약 3mmol/ℓ 내지 8.34±0.47mmol/ℓ의 증가량을 나타냈다. 이후에 상기 값은 기저치로 영구적으로 감소하였으며, 이 기저치는 오전 08.00시에 도달하였으며(5.64±0.23mmol/ℓ) 그 다음날 각각 오전 11.00시(5.33±0.14mmol/ℓ) 및 오후 02.00시(5.51±0.19mmol/ℓ)에서 유지되었다.
인슐린혈증의 낮-밤 프로필(도 4b 참조): CO 및 RP 주커 랫트는 뚜렷하게 고인슐린혈증을 나타냈다. 인슐린은 CO 그룹에서 오후 05.00시(47.0±8.7ng/㎖), 오후 08.00시(45.5±7.7ng/㎖), 오전 05.00시(54.2±5.7ng/㎖) 및 그 다음날 오후 02.00시(61.0±10.2ng/㎖)에서 평균치의 변이성을 나타냈으며, 이는 혈당의 가동역과 연관성이 없는 것으로 보였다. 오후 06.00시 내지 오전 06.00시의 암기의 RP 그룹에서, 혈장 인슐린치는 오전 5.00시에서 최대치로서 유의적으로 증가하였다. 상기 매개변수는 50.0±8.2ng/㎖(오후 05.00시) 내지 57.3±8.2ng/㎖(오후 08.00시)의 뚜렷한 고혈당증치로부터 76.3±8.6ng/㎖(오전 05.00시; 초기치에 대한 p<0.01)으로 증가하였으며, 이 값은 이후에 58.3±7.3ng/㎖(그 다음날 오후 02.00시)으로 감소하었다. 당해 RP 그룹에서, 인슐린은 혈당 가동역과 관련하여 뚜렷하게 위상이 이동하였다. TP 그룹에서는, 주커 랫트도 고인슐린혈증을 나타냈다. 오후 05.00시에서 혈장 인슐린은 RP에서의 혈장 인슐린보다 유의적으로 낮았다(RP에 대한 p<0.05). 혈당 증가량(도 4a)과 유사하게 혈장 인슐린도 오후 08.00시에 증가하였다(41.9±8.5ng/㎖). 최대 인슐린치는 오전 05.00시에 측정되었다(57.1±8.6ng/㎖; 초기치에 대한 p<0.01). 혈장 인슐린의 농도는 저하되어 그 다음날 약 오후 2.00시에 CO 또는 RP 그룹보다 유의적으로 낮은(CO 또는 TP에 대한 p<0.01) 기저 농도(24.3±3.7ng/㎖)에 도달하였다.
21일 동안의 처리 후 OGTT, 혈장 곡선(도 5a 참조):21일째 오후 05.00시에 마지막으로 약물을 적용하고 밤새 절식시킨 후, CO 그룹의 혈당증은 8.68±1.26mmol/ℓ에서 5.08±0.24mmol/ℓ(p<0.05)로, RP 그룹의 혈당증은 8.81±1.21mmol/ℓ에서 4.91±0.37mmol/ℓ(p<0.01)로, TP 그룹의 혈당증은 5.75±0.23mmol/ℓ에서 4.88±0.13mmol/ℓ(p<0.01)로 유의적으로 감소되었다. 이러한 이유로 경구 글루코스 주입은 아침(오전 07.30)에 발견되는 모든 세 실험 그룹에서 비교가능한 기저 글루코스 농도 수준으로부터 수행한다.
CO 그룹에서, 혈당증은 글루코스를 경구 적용한 후 40분 이내에 14.64±1.42mmol/ℓ의 피크치로 증가하였다. 이후에 검사 종결시(120분)에 9.75±0.46mmol/ℓ으로 약간 유의적으로 감소하였다. RP 그룹에서는, 50분째 및 80분째에 각각 16.33±0.98mmol/ℓ 및 16.24±1.09mmol/ℓ의 보다 높은 혈당치로 급격하게 증가하였다. 고 글루코스 농도는 120분째에 연구를 종결할 때까지 유지되었다(100분: 15.13±0.76mmol/ℓ, 120분: 14.81±0.66mmol/ℓ; 이전 피크치로부터의 NS). TP 그룹에서는, CO 그룹의 평균 혈당 곡선과 유사한 특성의 평균 혈당 곡선이 발견되었다. 혈당증은 50분째에 14.54±0.65mmol/ℓ으로 증가되었으며 10.67±0.62mmol/ℓ(120분; CO로부터의 NS)의 값으로 유의적으로 감소하였다.
CO 그룹 및 TP 그룹에서 글루코스 곡선하 면적(G-AUC0-120분)은 각각 823±41및 895±50mmol.분/ℓ(NS)이었다. RP 그룹에서 당해 매개변수는 1096±76mmol.분/ℓ로 측정되었으며 이 값은 CO 그룹(p<0.01) 또는 TP 그룹(p<0.05)의 값보다 유의적으로 높았다.
21일 동안의 처리 후 OGTT, 혈장 인슐린(도 5b 참조):주커 랫트를 밤새 절식시킨 결과 CO 동물에서 혈장 인슐린 농도가 14.6±3.7ng/㎖로 감소되었으며, RP 그룹에서는 11.8±1.5ng/㎖로, TP 그룹에서는 9.3±1.5ng/㎖로 각각 감소되었다. 실험 그룹 간의 차이는 유의적이지 않았다. 글루코스 자극 후, 혈장 인슐린은 CO 그룹, RP 그룹 및 TP 그룹에서 거의 변화되지 않았다. CO 그룹에서만 120분째에 약간 높은 값이 발견되었으며, TP 그룹의 값(p<0.05)보다 유의적으로 높은 21.3±3.0ng/㎖에 이른다.
I-AUC0-120분은 일반적으로 낮았다. TP 그룹에서는 당해 매개변수가 CO 그룹 또는 RP 그룹(NS)보다 낮았다.
요약
아침 혈당: 위약 처리된 대조군은 고혈당증을 나타냈다(약 7.5mmol/ℓ). 평균 농도는 당해 연구 동안 변하지 않았다. RP 요법은 혈당을 2일 이내에 약 1.5mmol/ℓ 증가시켰다. 혈당증은 보다 높은 범위에서 유지되었다. TP-투약은 혈당을 5일 이내에 정상치로 감소시켰다. 혈당은 연구를 종결할 때까지 정상 범위에서 유지되었다.
혈장 인슐린: 대조 주커 랫트는 고인슐린혈증을 나타냈으며 14일의 관찰 기간 동안 일부 추가의 인슐린 증가를 나타냈다. RP 처리된 주커 랫트는 인슐린이 대조 동물보다 유의적으로 높은 농도로 증가된 것으로 나타났다. TP 적용은 대조 동물과 비교하여 14일 동안 인슐린 농도를 약간 감소시켰다.
21일 동안의 치료 후의 OGTT, 혈당:밤새 절식은 실험 그룹의 혈당을 정상치로 감소시켰다. 위약 처리된 동물은 글루코스 주입후 40분 이내에 약 9mmol/ℓ의 혈당 증가량을 나타냈으며 이후에 약간의 감소량을 나타냈다. RP 처리된 주커 랫트는 글루코스 주입 후 약 11mmol/ℓ의 혈당 증가량을 나타냈으며 검사 동안 감소량을 나타내지 않았다. TP 처리된 동물의 평균 혈당 곡선은 대조군의 평균 혈당 곡선과 상이하지 않았다. RP 처리는 G-AUC를 증가시켰으며, TP-투약은 위약 적용과 비교하여 G-AUC를 증가시키지 않았다.
21일 동안의 치료 후의 OGTT, 혈장 인슐린:대조 주커 랫트는 세 실험 그룹 중 가장 높은 약 15ng/㎖의 공복시 인슐린(fasting insulin)을 나타냈다. 글루코스 주입 후, 인슐린은 시험 말기(120분)에만 유의적으로 증가하였다. RP 처리된 랫트는 OGTT 초리에 약 12.5ng/㎖의 약간 낮은 공복시 인슐린을 나타냈으며 먼저 40분째에 증가되었으며 시험 말기에 감소되지 않았다. TP 처리된 랫트는 OGTT 초기에 약 9ng/㎖의 가장 낮은 공복시 인슐린을 나타냈으며, 먼저 혈당 상승에 비례하여 20분째에 중간 정도의 증가량을 나타냈으며 40분째 내지 100분째에 가장 낮은 농도를 나타냈다. I-AUC는 TP 처리된 랫트에서 다소 낮았다.
결론
DP IV 억제제 P32/98(TP)는 1일 1회 정상화된 아침 혈당을 제공하고, 고인슐린혈증을 감소시키며 낮-밤 프로필의 혈당을 (당뇨병 환자에 대한) 임계 8.3mmol/ℓ 이하로 유지시켰다. 대사적 잇점은 P32/98 투약을 중단한 후에 제한된 시간 동안 보유되었다.
Claims (25)
- 동물에서 인슐린 생산 세포의 능력 증가용 의약을 제조하기 위한, 하나 이상의 디펩티딜 펩티다제 IV(Dipeptidyl Peptidase IV: DP IV) 효소 활성 이펙터(effector)의 용도.
- 제1항에 있어서, 인슐린 생산 세포의 능력을 증가시키는 것이 내인성 인슐린 제공 세포가 보다 효과적인 인슐린 생산자가 되도록함을 포함하는 용도.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 인슐린 생산 세포의 능력을 증가시키는 것이 췌장에 존재하는 세포를 인슐린 생산 세포로 분화시킴을 포함하는 용도.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, DP IV 이펙터가 N-(N'-치환된 글리실)-2-시아노피롤리딘, N-아미노아실 티아졸리딘, N-아미노아실 피롤리딘, 예를 들어, L-트레오-이소류실 티아졸리딘(P32/98), L-알로-이소류실 티아졸리딘, L-트레오-이소류실 피롤리딘 및 L-알로-이소류실 피롤리딘, 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 이펙터가 DP IV와 결합할 수 있으며 DP IV에 대한 천연 발생 기질과 경쟁하는 기질을 포함하는 용도.
- 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 이펙터가 DP IV를 억제할 수 있는 억제제를 포함하는 용도.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 투여가 경구 투여를 포함하는 용도.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 투여가 정맥내 또는 근육내 주사를 포함하는 용도.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 투여가 만성 경구 투여를 포함하는 용도.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 투여가 만성 정맥내 또는 근육내 주사를 포함하는 용도.
- 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, DP IV 활성 이펙터의 투여 전 또는 투여 동안 또는 투여 후에 글루코스를 투여하거나 음식을 섭취함을 추가로 포함하는 용도.
- 제11항에 있어서, DP IV 활성 이펙터를 글루코스를 투여하기 전이나 음식을 섭취하기 전에 투여하는 용도.
- 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 DP IV 효소 활성 이펙터의 치료학적 유효량의 용도.
- 동물에게 하나 이상의 DP IV 효소 활성 이펙터의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하여, 동물에서 인슐린 제공 세포의 능력을 증가시키는 방법.
- 제14항에 있어서, 인슐린 생산 세포의 능력을 증가시키는 것이 내인성 인슐린 생산 세포가 보다 효과적인 인슐린 생산자가 되도록함을 포함하는 방법.
- 제14항 또는 제15항에 있어서, 인슐린 생산 세포의 능력을 증가시키는 것이 췌장에 존재하는 세포를 인슐린 생산 세포로 분화시킴을 포함하는 방법.
- 제14항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, DP IV 이펙터가 N-(N'-치환된 글리실)-2-시아노피롤리딘, N-아미노아실 티아졸리딘, N-아미노아실 피롤리딘, 예를 들어, L-트레오-이소류실 티아졸리딘(P32/98), L-알로-이소류실 티아졸리딘, L-트레오-이소류실 피롤리딘 및 L-알로-이소류실 피롤리딘, 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제14항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 이펙터가 DP IV와 결합할 수 있으며 DP IV에 대한 천연 발생 기질과 경쟁하는 기질을 포함하는 방법.
- 제14항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 이펙터가 DP IV를 억제할 수 있는 억제제를 포함하는 방법.
- 제14항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, 투여가 경구 투여를 포함하는 방법.
- 제14항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, 투여가 정맥내 또는 근육내 주사를 포함하는 방법.
- 제14항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, 투여가 만성 경구 투여를 포함하는 방법.
- 제14항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, 투여가 만성 정맥내 또는 근육내 주사를 포함하는 방법.
- 제14항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 글루코스의 투여 또는 음식의 섭취가 DP IV 활성 이펙터의 투여 전 또는 투여 동안 또는 투여 후에 이루어지는 방법.
- 제24항에 있어서, DP IV 활성 이펙터를 글루코스를 투여하거나 음식을 섭취하기 전에 투여하는 방법.
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