AT259758B - Verfahren zur Herstellung neuer schmerzstillender Mittel - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer schmerzstillender Mittel 
Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Arzneimittel mit schmerzstillender Wirkung, die aus zwei Verbindungen gebildet werden, welche an sich bekannt sind, für sich allein aber nur eine wesentlich geringere und begrenztere schmerzstillende Wirkung besitzen. 



   Die neuen Arzneimittel erhält man durch Mischen von Acetylsalizylsäure mit einer relativ kleinen Menge eines Thiaminderivates, insbesondere Diacetylthiamin, wodurch die bekannte schmerzstillende Wirkung der erstgenannten Verbindung in einem unerwarteten Ausmass verstärkt wird. 



     Als" Thiaminderivat" kann   zwar   jede Thiamin- (Vitamin B -Verbindung mit geöffnetem   und in diesem Zustand blockiertem Ring verwendet werden, wobei eine derartige   Blockierung durchBildung eines   Dithioalkyl-Derivates oder eines Ester- oder Diester   (Diacetylthiamin) -Derivates   realisierbar ist. Die am besten wirksame Kombination gemäss der Erfindung gelingt mit Diacetylthiamin, bei welchem die primäre Alkoholgruppe in der Seitenkette des Moleküls verestert ist, jedoch können zur Herstellung der neuen Arzneimittel auch andere Glieder dieser Verbindungsklasse,   z. B. Dibenzoylthiamin   oder Dithiopropylthiamin, verwendet werden. 



   Diacetylthiamin besitzt die nachstehende Formel 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 nicht unbedeutende Nebenwirkungen hervorruft, weshalb die zu verabreichende Menge einebestimmte Grenze nicht übersteigen darf, so dass es in der Praxis üblich ist, das Aspirin nur in begrenzter therapeutischer Dosierung zu verabreichen. 



   Ausserdem ist bekannt, dass Diacetylthiamin und die analogen Verbindungen eineschwache und nicht lange anhaltende schmerzstillende Wirkung haben. 



   Es wurde nun gefunden, dass durch Kombination einer solchen   üblichen Acetylsalizylsäuredosis,   welcher nur eine bestimmte und begrenzte schmerzstillende Wirkung zukommt, mit einer geringen Menge eines Thiaminderivates, beispielsweise mit etwa 10% Diacetylthiamin, ein Produkt   erhalten wird, wel-   ches eine wesentlich höhere, beschleunigte und verlängerte schmerzstillende Wirkung aufweist, ohne dass schädliche Nebenwirkungen in Kauf genommen werden müssten, wie etwa bei einer wirkungsgleichen Dosis der reinen Acetylsalizylsäure. 

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   Diese Feststellung ist umso erstaunlicher, als die Kombination von Acetylsalizylsäure mit Thiamin unter sonst gleichen Bedingungen kein ähnlich wirksames Produkt schafft und die schmerzstillende Wirkung der Acetylsalizylsäure praktisch unbeeinflusst bleibt. 



   Die neuen erfindungsgemässen Arzneimittel wurden in klinischen Versuchen an mehreren hundert Patienten äusserst sorgfältig getestet. Dabei wurde die Methode von Deneau,   Waud & Gowdey (Can. J. Med.   



    Sei.,   Bd. 31   [1953], S. 387-393)   angewendet, deren experimenteller Verlauf im folgenden kurz dargestellt werden soll : 
 EMI2.1 
 wickelten Druck, wobei die Manschette am oberen Drittel des Beines angebracht und ihre Stellung mit- tels eines dermographischen Stiftes markiert worden war. Um vergleichbare Ergebnisse zu   erhalten, wur-   de die Versuchsperson bei jeder Messung auf den gleichen Stuhl gesetzt, und ihr Fuss ruhte auf dem Bo- den zwischen Markierungen ; so blieb der Winkel zwischen Fuss und Bein jedesmal der gleiche. 



   Die Versuchspersonen waren alle zwischen 18 und 30 Jahre alt und klinisch gesund. Sie warenseit
6 h nüchtern und hatten seit wenigstens 24 h keinen Alkohol zu sich genommen. 



   Zunächst wurde die Schmerzschwelle bei der normalen Versuchsperson festgestellt. Im Verlauf des ersten Versuches schied man erregte Versuchspersonen aus, bei denen die Schmerzschwelle von einer
Messung zur andern wesentlich schwankte. 



   Es wurden 98 Messungen bei den 24 Versuchspersonen vorgenommen, um die Schmerzschwelle fest- zustellen, die   185, 56 3, 09mm Hg   betrug. 



   Danach wurde bei 12 Versuchspersonen (11 Männern und 1 Frau) die Schmerzschwelle nach Einnah- me von gleich aussehenden Tabletten untersucht, die folgende Zusammensetzung hatten : a) Placebo :
800 mg Lactose b) Acetylsalizylsäure 700 mg + Lactose 100 mg c) Diacetylthiamin 100 mg + Lactose 700 mg d) Erfindungsgemässe Kombination
Acetylsalizylsäure 700 mg + Diacetylthiamin 100 mg 
Dabei wurden jeweils 2 Tabletten in gleich aussehenden Tablettenbechern verabreicht, um bei diesem Versuch das möglicherweise auftretende psychische Element auszuschalten. 



   Die verschiedenen Tabletten wurden in zufälliger Reihenfolge, je nach den Versuchspersonen, bei denen jede der Messungen doppelt vorgenommen wurde, verabreicht. 



   Dann wurde die Schmerzschwelle 1/2, 1, 2,3, 4 und 5 h nach Einnahme der Tabletten bestimmt, insbesondere weil das erfindungsgemässe Präparat noch am Ende der vierten Stunde eine beträchtliche Wirksamkeit zeigte. 



   Es wurden alle Vorsichtsmassnahmen getroffen, um eine zufriedenstellende psychische Entspannung zu erzielen, deshalb wurde die Aufmerksamkeit der Versuchspersonen abgelenkt und verhindert, dass sie das Messgerät sehen konnten, so dass der Schmerz die Versuchspersonen mehr überraschte, weil sie ihn nicht erwarteten. 



   Auf diese Weise wurden 598 Messungen für die Schmerzschwelle durchgeführt. 



   Die durch die verwendeten Drogen hervorgerufenen Änderungen gegenüber der normalen Schmerzschwelle sind in Prozentsätzen gegenüber dieser normalen Schmerzschwelle ausgedrückt und nachihrem Fehlertyp geordnet. 



   Hervorzuheben ist, dass die Streuung der einzelnen Zahlen schwach war, wodurch der Wert des Testes nach Deneau für diesen Versuchstyp bestätigt wird. a) Placebo
Die Verabreichung von Lactose verändert die Schmerzschwelle nicht bedeutend (Maximum :   2, 65 4, 18%).    b) Acetylsalizylsäure, 700 mg
Die Verabreichung von 700 mg Acetylsalizylsäure erhöht die Schmerzschwellebedeutsam ; das
Wirkungsmaximum ist nach Ablauf 1 h mit   21, 58 t 2, 01% erreicht.   

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   Die Ergebnisse stimmen für Placebo und Acetylsalizylsäure ausgezeichnet mit denen von Deneau selbst sowie denen von   Truchaud und Garraud   überein (Anestesie-Analgesie, Bd. XV   [1958],   S. 340 bis 350), wobei zu berücksichtigen ist, dass die von den letzteren Autoren verwendeten Dosen halb so schwach waren. c) Diacetylthiamin, 100 mg
Auch hier ist die Erhöhung der Schmerzschwelle noch bedeutend, wenngleich schwächer als die durch die Acetylsalizylsäure hervorgerufene, nämlich 13,64    5, 00%.   



   Es muss darauf hingewiesen werden, dass es nach unserer Kenntnis das erste Mal ist, dass eine schmerz- stillende Wirkung bei einem Thiaminderivat objektiv festgestellt wurde. d)   Acetylsalizylsäure/Diacetylthiamin  
Die an jede Versuchsperson oral verabreichte Dosis entspricht zwei Tabletten ; sie enthält also die gleiche Menge Acetylsalizylsäure und Diacetylthiamin wie sie in jedem   derbeidenvoran-   gegangenen Versuche vorhanden war. 



   1/2 h nach der Verabreichung dieses Mittels erhöht sich die Schmerzschwelle um 18, 97% ; sie erreicht ihren Höhepunkt (31,   50'%)   nach Ablauf 1 h, sinkt langsam von der zweiten zur vierten Stunde (28,   47 -   20,   83 - 13, 530/0)   und kehrt nach Ablauf der fünften Stunde zu ihrem normalen Wert   zurück.   



   Zu Vergleichszwecken wurde der gleiche Test von Deneau angewendet, um die eventuelle schmerzstillende Wirkung   des Vitamins Bl   allein und in Verbindung mit   Acetylsalizylsäure   zu untersuchen, wobei diese Produkte immer in Tabletten mit gleichem Aussehen verarbeitet waren und im übrigen die gleichen Testbedingungen herrschten. 



   Dieser Versuch führte zu folgenden Ergebnissen :
Das verabreichte Thiamin allein hatte keine stärkere schmerzstillende Wirkung als die des Placebo ; ein Gemisch von Thiamin mit Acetylsalizylsäure hatte keine grössere schmerzstillende Wirksamkeit als die Acetylsalizylsäure allein. 



   Daraus ergibt sich, dass das Diacetylthiamin eine spezifische schmerzstillende Wirksamkeit hat, die unabhängig von seiner eventuellen Vitamin   Ba-Wirkung   ist. 



   Die oben angeführten Ergebnisse werden noch klarer aus den beigefügten graphischen Darstellungen ersichtlich, die die Erhöhung der Schmerzschwelle   (in 0/0)   in Abhängigkeit von der Zeit in Stunden zeigen, u. zw. jeweils nach Verabreichung der obigen Zusammensetzungen a und d in den Kurven 1 bis 4 und des Vitamins Bl und der   Acetylsalizylsäure-Vitamin Bl-Mischung   in den Kurven 5 und 6. Diese Kurven zeigen sowohl den Durchschnittswert für jede Messung als auch die jeweilige Fehlergrenze. 



   Als weiterer Nachweis des therapeutischen Effektes wird eine Tabelle eines typischen Serienversuchsergebnisses an einer Versuchsperson vorgelegt, in welchem die unmittelbar abgelesenen Druckwerte in Millimetern angegeben sind. Aus dieser Tabelle geht deutlich hervor, dass nicht nur die Höhe der Schmerzschwelle bei Anwendung des kombinierten Arzneimittels beträchtlich ansteigt, sondern dass die Wirkung über eine wesentlich längere Zeitspanne anhält und bis nahezu dem Ende der dritten Stunde auf einer solchen Höhe bleibt, wie sie die gleiche Dosis Aspirin als höchste Spitze nur vorübergehend erreicht. 

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  Tabelle 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Diacetylsalizylsäure <SEP> Diacetylthiamin <SEP> (DAT) <SEP> Diacetylsalizylsäure
<tb> allein <SEP> allein <SEP> komb. <SEP> mit <SEP> DAT
<tb> 211 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> 207,5 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> 220 <SEP> mm <SEP> Hg
<tb> 30 <SEP> min <SEP> # <SEP> = <SEP> 26 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> 14% <SEP> # <SEP> = <SEP> 22,5 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> 12,2% <SEP> # <SEP> = <SEP> 35 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> 19,0%
<tb> 231,5 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> 211 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> 14,1% <SEP> 243, <SEP> 5 <SEP> mm <SEP> Hg
<tb> 1h <SEP> A= <SEP> 46, <SEP> 5 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> #= <SEP> 36 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> #= <SEP> 58,5 <SEP> mm <SEP> Hg
<tb> 214, <SEP> 5 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> 200, <SEP> 5 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> 238, <SEP> 5 <SEP> mm <SEP> Hg
<tb> 2h <SEP> A= <SEP> 29, <SEP> 5 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> #= <SEP> 15,

  5 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> A= <SEP> 53 <SEP> mm <SEP> Hg
<tb> 199, <SEP> 5 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> 198 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> 225 <SEP> mm <SEP> Hg
<tb> 3 <SEP> h <SEP> #= <SEP> 14,5 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> #= <SEP> 13 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> #= <SEP> 40 <SEP> mm <SEP> Hg
<tb> 188 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> 1,6% <SEP> 194 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> 211 <SEP> mm <SEP> Hg
<tb> 4 <SEP> h <SEP> #= <SEP> 3 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> #= <SEP> 9 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> #= <SEP> 26 <SEP> mm <SEP> Hg
<tb> 185 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> 0 <SEP> 189 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> 2.2% <SEP> 199 <SEP> mm <SEP> Hg
<tb> 5 <SEP> H <SEP> #= <SEP> 0 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> #= <SEP> 4 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> #= <SEP> 14 <SEP> mm <SEP> Hg
<tb> 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : EMI5.1 net, dass man Acetylsalizylsäure mit Diacetylthiamin in einem Verhältnis von 80 : 20 bis 98 : 2, vorzugsweise aber im Verhältnis 90 : 10, mischt und gegebenenfalls zu Tabletten verarbeitet.