CH510684A

CH510684A - Verfahren zur Herstellung von rechtsdrehenden 5,11-Methylenimino-10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cycloheptenen

Info

Publication number: CH510684A
Application number: CH1233867A
Authority: CH
Inventors: Hamish Dr Russel Jeff
Original assignee: Wander Ag Dr A
Priority date: 1967-09-04
Filing date: 1967-09-04
Publication date: 1971-07-31

Description

Verfahren zur Herstellung von rechtsdrehenden 5,1 1-Methyleniinino-1 0,11 -dihydro- 5H-dibenzofa,d]cycloheptenen
In der schweizerischen Patentschrift Nr. 496 716 werden einerseits das 5,11-Methylenimino-10,11-dihydro- 5H:-dibenzo-[a,d]cycIohepten und anderseits dessen 11-alkylierte und/oder N-alkylierte, -alkenylierte oder -alkinylierte Derivate, sowie Säure-Additionssalze davon beschrieben, welche Verbindungen eine zentral muskeirelaxierende und antikonvulsive Wirkung zeigen.

Es wurde nun überraschend gefunden, dass bei den erwähnten Verbindungen, welche Racemate sind und der Formel:
EMI1.1
worin Rt Wasserstoff oder höchstens 3 C-Atome enthaltendes Alkyl- und R2 Wasserstoff oder höchstens 3 C-Atome enthaltendes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl darstellt, entsprechen, die pharmakologische Wirkung im wesentlichen den rechtsdrehenden Isomeren zukommt, welche in ihrer Wirkung und auch bezüglich des therapeutischen Index den linksdrehenden Isomeren und auch den Racematen weit überlegen sind.

In der nachfolgenden Tabelle wird die antikonvulsive Wirkung des rechtsdrehenden 5,1 1-Methylenimino-10,1 1-dihydro-5H dibenzo[a,d]-cyclohepten-Hydrochlorids und 5,11-Methylenimino-10,11-dihydro-11-methyl 5H-dibenzo[a,dlcyclohepten-Hydrochlorids mit derjenigen des linksdrehenden Isomers sowie des Racemats verglichen. Als Mass für diese Wirkung werden die Ergebnisse des Elektroschock-Tests [Methode von Goodman et al.; 1. Pharmacol. 108, 168 (1953)1 angegeben, wobei ED 50 diejenige Wirkstoffdosis bedeutet, bei welcher 50 /o der Versuchstiere (Ratten und Mäuse) vor dem Streckkrampf der hinteren Extremitäten geschützt sind.

Zur Beurteilung des therapeutischen Index sind in der Tabelle ferner die oralen Toxizitäten bei der Maus als DL 50 angegeben.

Tabelle Wirkstoff Elektroschock Toxizität
ED SO mg/kg p. o. DL 50 mgíkg p. o.

Maus Ratte Maus d-5,11-Methylenimino-10,11-dihydro-5H-dibenzo[asd] 1,7 1,7 190 cyclohepten-Hydrochlorid 1-5,1 1-Methylenimmo- 10,1 I-dihydro-5H-dibenzo[d] 7 7 165 cyclohepten-Hydrochlorid d,1-5,11-Methylenimino-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d] 4,0 4,0 330 cyclohepten-Hydrochlorid
Tabelle (Fortsetzung) Wirkstoff Elektroschock Toxizität
ED 50 mg/kg p. o. DL 50 mg/kg p. o.

Maus Ratte Maus d-5,11 -Methylemmino-10, 1 1-dihydro-11-methyl-5H- 1,2 0,48 150 dibenzo[a,djcyclohepten-Hydrochlorid 1-5,11-Methylenimino-10, 1 1-dihydro-11-methyl-SH- 13 4,8 150 dibenzo[a,d] cyclohepten-Hydrochlorid d,1-5, 1 1-Methylimino-10,1 1-dihydro-1 1-methyl-SH- 1,7 1,1 195 dibenzo[a,d]cyclohepten-Hydrochlorid
Gegenstand vorliegender Erfindung ist somit die Herstellung rechtsdrehender 5,1 1-Methylenimino-10,11-dihydro 5H-dibenzo[a,d]cycloheptene entsprechend Formel I sowie Säure-Additionssalze davon.

Die gewünschten Produkte werden erhalten, wenn man mit Hilfe einer optisch aktiven Säure aus einem racemischen 5,1 1-Methylenimino-10,1 1 -dihydro- 5H-dibenzo [a,d] cyclohepten gemäss Formel I das rechtsdrehende Isomer isoliert und gegebenenfalls in ein Säure-Additionssalz überführt.

Als optisch aktive Säure eignen sich hierzu insbesondere Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Äpfelsäure, Campfersulfonsäure, Bromcampfersulfonsäure und Chinasäure.

Als Säure-Additionssalze seien insbesondere diejenigen mit Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure oder Toluolsulfonsäure erwähnt.

Die rechtsdrehenden 5,1 1-Methylenimino-10,1 1-dihydro5H-dibenzo[a,d] -cycloheptene entsprechend Formel I sowie deren Säure-Additionssalze sind neue Verbindungen, welche aufgrund der vorerwähnten pharmakologischen Wirkungen als Arzneimittel zur Behandlung von Nervenkrankheiten, insbesondere als zentrale Muskelrelaxantien und als Antikonvulsiva, in Betracht kommen.

Beispiel
9,6 g d,1-5,1 1-Methylenimino-10, 1 1-dihydro- 11 -methyl-5H-dibenzo-[a,d] cyclohepten in 100 ml Aceton werden mit 13,8 g Dibenzoyl(-)-weinsäure in 200 ml Aceton versetzt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Man erhält 11,5 g farblose Prismen, welche nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton den Schmelzpunkt 163-164 C zeigen. Aus diesem Produkt wird mittels 3001obiger Natronlauge die Base freigesetzt, welche durch Behandeln mit alkoholischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt wird.

Nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther erhält man 1-5,1 1-Methylenimino-10,1 l-dihydro-l l-methyl 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-Hydrochlorid in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 280-290 C und einer optischen Drehung [a]D26 von -131 +(C=1 in Methanol).

Die Mutterlauge aus der Dibenzoyl(-)weinsäure Lösung wird eingedampft und der Rückstand wird dreimal mit 2n-Natronlauge ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 4,6 g farbloses ol, welches in 80 ml Aceton gelöst und mit 7,0 g Dibenzoyl-(-)Weinsäure in 100 ml Aceton versetzt wird. Nach 15 stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur werden die ausgefallenen kristalle abgenutscht und getrocknet. Man erhält 11,3 g farblose Prismen vom Schmelzpunkt 163-164 C. Aus diesem Produkt wird die Base freigelegt, welche wie oben in das Hydrochlorid übergeführt wird.

Nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther erhält man 5,0 g d-5,1 1-Methylenimino-10,1 1-dihydro-1 1-methyl- 5H-dibenzo [a,djcyclohepten-Hydrochlorid in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 285-290 C und einer optischen Drehung [cs]D26 von + 1310 (C=1 in Methanol).

Bei analogem Vorgehen wie im vorerwähnten Beispiel erhält man aus d, 1-5,1 1-Methylenimino-1 0,1 1-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten d-5,11-Methylenimino-10,11-dihydro- 5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 295-300 C und einer optischen Drehung [a]D24 von + 133 (C = 1 in Methanol) sowie 1-5,1 1-Methylenimino-10, 1 1-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 295-300 C und einer optischen Drehung fa]24 von -133 (C = 1 in Methanol).

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von rechtsdrehenden 5,11-Methylenimino-10,11-dihydro- 5H-disbenzo[a,d]cycloheptenen der Formel: EMI2.1 worin Rt Wasserstoff oder höchstens 3 C-Atome enthaltendes Alkyl, und R2 Wasserstoff oder höchstens 3 C-Atome enthaltendes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl darstellt, sowie von Säure-Additionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Hilfe einer optisch aktiven Säure aus einem racemischen 5,11-Methylenimino 10,1 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten gemäss obengenannter Formel das rechtsdrehende Isomer isoliert und gegebenenfalls in ein Säure-Additionssalz überführt.