DE1593967C2 - Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Amino-benzophenonen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Amino-benzophenonenInfo
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Description
worin R1 einen unter den gegebenen Reaktionsbedingungen inerten Substituenten, R2 und R3
Wasserstoff oder unter den gegebenen Reaktionsbedingungen inerte Substituenten bedeuten, d a -
durch gekennzeichnet, daß man ein acyliertes Anilinderivat der allgemeinen Formel II
NH-CO
R3 (Π)
in dem mindestens eine o-Stellung zur Aminogruppe
unsubstituiert ist, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer gegebenenfalls substituierten
Benzoesäure der allgemeinen Formel III
COOH
(III)
35
-40
in Anwesenheit einer mindestens äquivalenten Menge einer Lewissäure, bei Temperaturen zwischen
120 und 200° C behandelt und das erhaltene Reaktionsprodukt in Gegenwart von Säuren hydrolysiert.
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Amino-benzophenonen.
Die Derivate des 2-Amino-benzophenons sind wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von zahlreichen
heterocyclischen Verbindungen, so z. B. von den neuerdings als Arzneimittel wichtig gewordenen
Derivaten des 5-Phenyl-2H-l,4-benzodiazepins. Zur Herstellung dieser 2-Amino-benzophenonderivate sind
schon zahlreiche Methoden bekanntgeworden (vgl. J.C.E. Simpson usw. J. Chem. Soc, 1945, 646;
L. H. Sternbach usw. J. Org. Chem., 27, 3781 [1962]); die in der 4-Stellung substituierten Derivate
können besonders durch die Kondensation von p-substituiertem Anilin mit einem entsprechend substituierten
Benzoylchlorid in der Anwesenheit von Zinkchlorid und nachfolgende energische Hydrolyse
des Kondensationsproduktes hergestellt werden (vgl. J. C hat ta way, J. Lewis, J. Chem. Soc, 35, 589
[1904]; J. Angel, J.Chem. Soc, 101, 515 [1912]; L. Dziewonski, L. Sternbach, Bull. Int. Acad.
Polonaise, Cl.sei.math.nat., 1935A, 333; CA. 30,
2971 [1936]; J. F. J. Dippy, V. Moss, J. Chem. Soc, 1952, 2205; L. H. Sternbach usw., J. Org.
Chem. 26, 4488 [1961]).
Dieses Verfahren zeigt aber vom Gesichtspunkt der betrieblichen Verwirklichung schwerwiegende
Nachteile. Die Reaktion des p-substituierten Anilins mit dem Säurechlorid verläuft nur bei Temperaturen
von 200 bis 230° C und wird von der Entwicklung großer Mengen gasförmiger Salzsäure gegleitet. Wegen
der starken korrosiven Wirkung der Salzsäure bei diesen hohen Temperaturen ist die Anwendung von
speziellen korrosionsbeständigen Apparaturen erforderlich, und auch die erreichbaren Ausbeuten sind
ziemlich niedrig (etwa 25 bis 40%).
Zur Erklärung des Reaktionsverlaufs haben L. Sternbach und Mitarbeiter (J. Org.Chem., 27,
378 [1962]) die Bildung eines Dihydrochinazolinderivats der Formel (IV)
(IV)
angegeben, während nach einer früheren -Mitteilung von J. Angel (J. Chem. Soc, 101, 515 [1912])
ein N-dibenzoyliertes Anilinderivat der Formel (V) und aus diesem das N-Benzoyl-benzophenon der
Formel (VI) als Zwischenprodukte gebildet werden:
(V)
(VI)
Nach unseren eigenen chromatographischen Untersuchungen werden bei der Reaktion von p-substituiertem
Anilin mit Benzoylchlorid als Zwischenprodukte jeweils — und zwar von der Ausführungsweise
der Reaktion abhängend in verschiedenen
Mengenverhältnissen — das Dihydrochinazolinderivat der Form (IV) und das N-Benzoyl-benzophenon der
Formel (VI) nebeneinander gebildet, die Entstehung eines N-Dibenzoylderivats der Formel (V) konnten
wie aber nicht nachweisen.
Es wurde nun gefunden, daß ein eindeutiger und nahezu quantitativer Reaktionsverlauf erreicht wird
und dadurch auch sämtliche obenerwähnte Nachteile des bekannten Herstellungsverfahrens von 4-substituierten
2-Aminobenzophenonen in einfacher Weise und mit sehr gutem Erfolg behoben werden können,
wenn man anstatt von p-substituiertem Anilin als Ausgangsstoff ein durch Benzoesäure oder durch ein
entsprechend substituiertes Benzoesäurederivat N-acyliertes p-substituiertes Anilinderivat verwendet und
dieses dann in Anwesenheit von einer Lewisschen Säure, vorteilhaft von Zinkchlorid, und von einem
aktivierten Derivat (z. B. Anhydrid oder Chlorid) der Benzoesäure oder einer entsprechend substituierten
Benzoesäure zu Temperaturen von 120 bis 2000C erhitzt. In diesem Fall wird das als Ausgangsstoff
verwendete p-substituierte N-Benzoyl-anilinderivat
mit fast quantitativer Ausbeute in das als Zwischenprodukt sich bildende Chinazolinderivat der Formel
(IV) übergeführt, aus welchem dann in an sich bekannter Weise durch energische saure Hydrolyse
das gewünschte 4-substituierte 2-Amino-benzophenon der Formel (I) erhalten wird.
Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist also ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Aminobenzophenon-Derivaten
der allgemeinen Formel I
NH,
(I)
40
worin R1 einen unter den gegebenen .Reaktionsbedingungen inerten Substituenten, R2 und R3 Wasserstoff
oder unter den gegebenen Reaktionsbedingungen inerte Substituenten bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet
ist, daß man ein acyliertes Anilinderivat der allgemeinen Formel II
NH-CO
(Π)
55
in dem mindestens eine o-Stellung zur Aminogruppe unsubstituiert ist, mit einem reaktionsfähigen Derivat,
zweckmäßig mit dem Anhydrid oder mit einem Halogenid einer gegebenenfalls substituierten Benzoesäure
der allgemeinen Formel III
COOH
(III)
65
in der Anwesenheit einer mindestens äquivalenten Menge einer Lewissäure, zweckmäßig von Zinkchlorid,
bei Temperaturen zwischen 120 und 2000C behandelt und das erhaltene Reaktionsprodukt in
Gegenwart von Säuren hydrolysiert. Das erfindungsgemäße Verfahren kann besonders vorteilhaft zur
Herstellung von 2-Amino-5-halogen-benzophenonen angewendet werden; in diesem Falle wird ein N-Benzoyl-p-halogen-anilin
in der Anwesenheit von Ben-' zoylchlorid oder Benzoesäureanhydrid und Zinkchlorid
bei 120 bis 2000C erhitzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren bietet sehr wesentliche Vorteile gegenüber der bisher bekannten Methode
zur Herstellung von derartigen substituierten 2-Amino-benzophenonen. Es werden nahezu quantitative
Ausbeuten erreicht, die Reaktion verläuft bei -erheblich niedrigeren Temperaturen, und es wird bei
der Umsetzung keine, bei diesen hohen Temperaturen äußerst korrosive Salzsäure freigesetzt. .
Die praktische Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann zweckmäßig derart erfolgen, daß
man das durch eine Benzoylgruppe bzw. substituierte Benzoylgruppe acylierte p-substituierte Anilinderivat
mit einer mindestens äquivalenten, vorteilhaft zweifach molaren Menge des reaktionsfähigen Derivats
der gegebenenfalls entsprechend substituierten Benzoesäure zweckmäßig mit dem Säurechlorid oder Säureanhydrid
versetzt, das Gemisch auf 120 bis 150° C erhitzt und zu der erhaltenen homogenen Schmelze
— in welcher das meistens niedrigschmelzende Benzoesäurederivat teilweise auch als Lösungsmittel für
das im allgemeinen viel höher schmelzende Anilinderivat dient — eine mindestens äquivalente, vorteilhaft
etwa dreifach molare Menge von wasserfreiem Zinkchlorid zusetzt und das Gemisch bei 120 bis
200° C erhitzt. Dann werden die anwesenden Zinksalze und der Überschuß des Benzoesäurederivats, zweckmäßig
durch wiederholtes Auskochen des Reaktionsgemisches mit Wasser, entfernt, und dann wird das als
Zwischenprodukt gebildete rohe Dihydrochinazolinderivat im erhaltenen Rückstand — ohne weitere
Reinigung oder Abtrennung — in an sich bekannter Weise, durch Kochen mit einem Gemisch von Schwefelsäure,
Essigsäure und Wasser hydrolisiert. Das gewünschte 4-substituierte 2-Amino-benzophenon kann
aus dem auf Eis gegossenen Hydrolysegemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel,
zweckmäßig mit Methylenchlorid oder Benzol, extrahiert und nach Verdampfen des Lösungsmittels durch
Umkristallisieren gereinigt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht.
23,2 g N-Benzoyl-p-chloranilin und 23,2 ml Benzoylchlorid
werden in einem mit einem Rührer, Thermometer und Chlorkalciumrohr versehenen Dreihalskolben
auf 1400C erhitzt, und das Gemisch wird nach Zugabe von 42 g wasserfreiem Zinkchlorid bei
150° C 16 Stunden gerührt. Das bis 110 bis 120° C
abgekühlte Gemisch wird dann vorsichtig mit 200 ml Wasser versetzt und unter Rühren 10 Minuten gekocht,
dann wird die wäßrige Phase durch Dekantieren entfernt und die wäßrige Extraktion des festen Rückstandes
noch dreimal mit frischem Wasser wiederholt. Das in dieser Weise als Rückstand erhaltene rohe
Reaktionsprodukt wird mit einem Gemisch von 25 ml Wasser, 55 ml Essigsäure und 70 ml konz. Schwefelsäure
5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die erhaltene heiße saure Lösung wird auf das Gemisch von 250 g
Eis und 300 ml Wasser gegossen und die gebildete
Suspension mit insgesamt 500 ml Benzol dreimal extrahiert. Die vereinigte Benzollösung wird mit 500 ml
10%iger Natriumhydroxidlösung, dann zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet, durch eine Fullererde-Schicht filtriert und zur Trockne verdampft. Das erhaltene
10,8 g 2-Amino-5-chlor-benzophenon (93% der Theorie), welches auf Grund der chromatographischen
Untersuchung schon als praktisch rein betrachtet werden kann, schmilzt bei 93 bis 960C. Zur Analyse
wird dieses Produkt aus Äthanol umkristallisiert; so werden 6,5 g analytisch reines 2-Amino-5-chlorbenzophenon
(56% der Theorie) in der Form von gelben Nadeln erhalten; F. 97 bis 99°C.
Das Gemisch von 5,32 g N-p-Chlorbenzoyl-p-chloranilin
und 5,1 g p-Chlorbenzoylchlorid wird unter
Rühren auf 180° C erhitzt, dann mit 8,4 g wasserfreiem
Zinkchlorid versetzt und unter weiterem Rühren 2 Stunden bei 18O0C gehalten. Das auf 100 bis 1200C
abgekühlte Gemisch wird vorsichtitig mit 40 ml Wasser versetzt und unter Rühren 10 Minuten gekocht,
dann wird die wäßrige Phase durch Dekantieren entfernt und die wäßrige Extraktion des festen Rückstandes
noch viermal wiederholt. Das in dieser Weise als Rückstand erhaltene rohe Produkt wird mit einem
Gemisch von 5 ml Wasser, 11 ml Essigsäure und 14 ml konz. Schwefelsäure 5 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Die erhaltene saure Lösung wird nach Abkühlen auf das Gemisch von 200 ml Wasser und 20 g Eis
gegossen. Die gebildete wäßrige Suspension des ausgeschiedenen gelben Benzophenonderiväts wird mit
Portionen von insgesamt 180 ml Äther sechsmal extrahiert.
- Die vereinigte ätherische Lösung wird mit je 30 ml
10%iger wäßriger ,Natriumhydroxidlösung viermal, und mit je 30ml Wasser zweimal ausgeschüttelt,·
dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet durch eine Fullererde-Schicht filtriert und zur Trockne
verdampft. Das erhaltene 2,6 g praktisch reine 2-Amino-5,4'-dichlor-benzophenon (97,6% der Theorie) wird
aus 45 ml Äthanol umkristallisiert. Es werden 1,7 g analytisch reines 2-Amino-5,4'-dichlor-benzophenon
(64% der Theorie) erhalten; F. 117 bjs.41$°.C.
B e.i sffi el .3'· ■·.'-?■*■'
In einen mit Rührer, Thermometer und Chlorkalziumrohr versehenen 300 ml Rundkolben werden
23,2 g (0,1 Mol) N-Benzoyl-p-chloranilin und 45 g
(0,2 Mol) Benzoesäureanhydrid eingetragen und auf 1400C erhitzt. Bei dieser Temperatur wird das Gemisch
mit 42 g wasserfreiem Zinkchlorid versetzt, und das geschmolzene Gemisch wird 16 Stunden bei
15O0C gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wird
die Schmelze bis 90 bis 1000C abgekühlt, dann mit 200 ml Wasser versetzt, 10 Minuten lang unter Rückfluß
gekocht, und dann wird das heiße Wasser dekantiert. Diese Operation wird 6- bis 7mal wiederholt.
Dann wird der nasse Rückstand in einem Gemisch von 25 ml Wasser, 55 ml Essigsäure und 70 ml konz.
Schwefelsäure 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die erhaltene heiße saure Lösung wird nach teilweisem
Abkühlen auf ein Gemisch von 150 g Eis und 300 ml Wasser gegossen. Die saure Suspension wird
mit 400 ml Benzol extrahiert; die abgetrennte Benzolphase wird mit 500 ml 10%iger Natriumhydroxydlösung, dann mit 400 ml Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet durch eine Fullererde-Schicht filtriert und zur Trockne verdampft.
Das als Rückstand erhaltene 10,5 g 2-Amino-5-chlorbenzophenon (90,5% der Theorie) ist für praktische
Zwecke genügend rein; es kann zur Analyse aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert werden, wodurch 7,5 g
analytisch reines 2-Amino-5-chlor-benzophenon (65% der Theorie) erhalten werden; F. 97 bis 98°C.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-benzophenon-Derivaten der allgemeinen Formel INH,IO(I)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HURI000296 | 1966-02-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1593967B1 DE1593967B1 (de) | 1972-05-31 |
| DE1593967C2 true DE1593967C2 (de) | 1973-01-04 |
Family
ID=11000808
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1593967A Expired DE1593967C2 (de) | 1966-02-22 | 1967-02-17 | Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Amino-benzophenonen |
Country Status (4)
| Country | Link |
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Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2476070A1 (fr) * | 1980-02-14 | 1981-08-21 | Fabre Sa Pierre | Preparation d'amino-2 nitro-5 benzophenone et de ses derives halogeno-2' |
-
1967
- 1967-02-16 AT AT152167A patent/AT275502B/de active
- 1967-02-17 DE DE1593967A patent/DE1593967C2/de not_active Expired
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- 1967-02-21 DK DK91967AA patent/DK115337B/da unknown
Non-Patent Citations (1)
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|---|
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