JPH0477729B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

技術の分野 本発明は、組織代謝賦活剤に関する。 発明の開示 日本及び先進工業諸国は、現在急速に高齢化社
会を向えつつあるが、加齢に伴う老人病の克服
は、重要な課題となつてきている。ことに種々の
老人病の中で、老人性痴呆症は、医療、社会福
止、国家経済の上で、最重要疾患である。日本の
高齢化社会の20年後の姿を先取しているといわれ
る高齢化のトツプをいく島根県下（65歳以上14.5
％、全国平均9.9％）で、老人性痴呆症100人の病
理解剖学的検索を行つた結果では、まさに64例
は、血管閉塞、血栓等による脳血管性痴呆症であ
り、神経系の変性を主病変とする脳老化性痴呆
（アルツハイマー型）18例の約４倍の多きに達し
ていた。したがつて、この脳血管性痴呆症の予防
治療は今日の最大の急務といえるがこれまで適切
なモデルがないとされていた。 1974年、OKamotoらによつて開発された脳卒
中易発症高血圧自然発症ラツト（SHRSP）は、
遺伝的に重度な高血圧症を発症し、脳小動脈硬
化、多発性血栓症等を起し、脳組織が虚血状態に
陥り、海綿様に変性してくる。これらの組織変化
は、人における脳血管性痴呆症の病理学的変化に
きわめて類似しており、近年益々そのよいモデル
と考えられるようになつている。加えて、
SHRSPのみは、両側総頚動脈の結紮により、例
外なく数時間以内に激しい神経症状を呈し、脳循
環障害により死亡することが証明されている。 そこで、本発明者は、SHRSPの中でも特に小
動脈硬化、血栓を起し易い系統を用い、新規パル
ミトレン酸（POA）やウンデシレン酸（UDA）
の脳虚血時の神経症状、生存時間に及ぼす効果を
観察し、脳循環障害に対する脳防護、代謝賦活作
用を検討した。その結果、パルミトレイン酸及び
ウンデシレン酸から選ばれる少なくとも一種の脂
肪酸又はその塩が組織代謝賦活剤、中でも脳代謝
賦活剤として有効であることを見い出した。 即ち本発明は、ミトコンドリアの代謝系に作用
し、アデノシン三燐酸（ATP）を増加させるこ
とによつて組織代謝を賦活化するものであり、例
えば老人の脳機能の賦活化により脳組織の老化予
防に伴う老人性痴呆症、老人ボケ等の予防及び改
善効果等がある。更に交通事故等による頭部傷害
により損傷を受けた脳の回復等の組織賦活剤とし
て有用である。 本発明において、有効成分であるパルミトレイ
ン酸及びウンデシレン酸は、種々の植物性及び動
物性油脂類、代表的にはミルク脂肪、魚油、鯨
油、りんご等にかなり含有されるものであり、之
等より通常の方法例えば分子蒸留法、向流分配
法、クロマトグラフ法等により単離可能であり、
標準体として一部市販されている。しかし実用的
には、これは特に単離精製された純品である必要
はなく、他の脂肪酸等を若干含有する粗製品であ
つてもよい。 また上記化合物は適当な出発原料を用いて有機
合成されたものであつてもよい。 本発明においてはまた上記化合物の薬理的に許
容される塩を上記化合物と同様に有効成分として
利用できる。該薬理的に許容される塩としては、
代表的にはナトリウム塩、カリウム塩、カルシウ
ム塩、アルミニウム塩等のアルカリ金属、アルカ
リ土類金属、その他の金属塩、アンモニウム塩、
モルホリン、ピペラジン、トリメチルアミン、ジ
エチルアミン等のアミン塩等を例示できる。 本発明の組織代謝賦活剤は、有効成分化合物を
単独でも投与し得るが通常製剤的担体と共に製剤
組成物の形態で投与される。担体としては使用形
態に応じた薬剤を調製するのに通常使用される充
填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活
性剤、滑沢剤等の稀釈剤あるいは賦形剤を例示で
きる。製剤組成物の投与単位形態としては各種の
形態を目的に応じて選択でき、その代表的なもの
として錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、
顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁
剤等）等を例示できる。錠剤の形態に成形するに
際しては、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナ
トリウム、ブドウ糖液、尿素、デンプン、炭酸カ
ルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等
の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シ
ロツプ、ブドウ糖、グリコール、グリセリン、デ
ンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、セラツク、メチルセルロース、リン酸カ
リウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、デン
プン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミ
ナリア末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、ツウイン、ラウリル硫酸ナトリウム、ステア
リン酸モノグリセリド、乳糖等の崩壊剤、白糖、
ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊
抑制剤、第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸
ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプ
ン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベン
トナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タ
ルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、マクロゴー
ル、固体ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を
使用できる。丸剤の形態に成形するに際しては、
担体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カ
カオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形
剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、
エタノール等の結合剤、ラミナリア、カンテン等
の崩壊剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ
通常の剤皮を施した錠剤例えば糖衣錠、ゼラチン
被包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠ある
いは二重錠、多層錠とすることができる。坐剤の
形態に成形するに際しては、担体として例えばポ
リエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコー
ル、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半
合成グリセライド等を使用できる。注射剤として
調製される場合には液剤及び懸濁剤は殺菌され且
つ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、
乳剤及び懸濁剤の形態に成形するのに際しては、
稀釈剤として例えば水、エチルアルコール、プロ
ピレングリコール、エトキシ化イソステアリルア
ルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシエチレンソルビツト、ソルビタン
エステル等を使用できる。なおこの場合等張性の
溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖ある
いはグリセリンを製剤中に含有せしめてもよい。
またペースト、クリーム及びゲルの形態に成形す
るに際しては、稀釈剤として例えば白色ワセリ
ン、パラフイン、グリセリン、セルロース誘導
体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベント
ナイト等を使用できる。更に本発明の組織代謝賦
活剤中には、抗酸化剤として例えばブチレート化
ヒドロキシトルエン、プロピルガレート、キノ
ン、α−トコフエロール等を、また通常の溶解補
助剤、緩衝液、無痛化剤、保存剤、着色剤、香
料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品例えば血小板
凝集抑制剤等を含有させることができる。 製剤組成物中に含有させるべき有効成分化合物
の量は特に限定されず広範囲に適宜選択される
が、通常全組成物中0.01重％以上とされ、錠剤を
例にとれば遊離酸換算重量基準で１錠当りほぼ
0.01〜１ｇの有効成分化合物を含有される。 また本発明の組織代謝賦活剤は、その使用に際
し特に制限はなく各種形態に応じた方法で投与さ
れる。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、
顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与され、
注射剤の場合は単独であるいはブドウ糖、アミノ
酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、さ
らに必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下若し
くは腹腔内投与され、坐剤の場合には直腸内投与
され、更に婦人の場合は腔内投与され得る。製剤
の投与量は、投与方法、患者の症状等に応じて適
宜に選択され、一般的にには有効成分化合物を遊
離酸換算重量で１〜200mg／Kg・day程度好まし
くは40〜150mg／Kg・day程度となるようにされ、
これは通常１日に３〜４回に分けて投与される。 更に本発明の上記有効成分化合物は、之をグリ
セライドの形態でマーガリン、バター、料理用油
または脂肪等として患者にその必要量を摂取させ
ることも可能であり、従つて本発明はかかる特異
な油脂を含む食品形態の組織代謝賦活剤をも提供
するものである。 かくして本発明によれば、従来例を見ない組織
代謝賦活剤が提供される。 以下に製剤例、薬理試験及び毒性試験を掲げ
る。 製剤例 １ 各１錠が下記組成を有する錠剤を作成する。 パルミトレイン酸 140mg スターチ 31.4mg 乳 糖 15mg ポリビニルピロリドン 1.8mgステアリン酸マグネシウム 1.8mg 計 300mg 製剤例 ２ 製剤例１において、パルミトレイン酸のかわり
にウンデシレン酸を用いて同様にして夫々錠剤を
作成する。 製剤例 ３ パルミトレイン酸 150ｇ アビセル（商標名 旭化成(株)製） 40ｇ コースターチ 30ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10ｇ ポリエチレングリコール−6000 ３ｇ ヒマシ油 40ｇ メタノール 40ｇ パルミトレイン酸、アビセル、コーンスターチ
およびステアリン酸マグネシウムを混合研磨後、
糖衣R10mmのキネで打錠する。得られた錠剤をヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレ
ングリコール−6000、ヒマシ油およびメタノール
からなるフイルムコーテイング剤で被覆を行ない
フイルムコーテイング錠を製造する。 精剤例 ４ ウンデシレン酸 150ｇ クエン酸 1.0ｇ ラクトース 33.5ｇ リン酸二カルシウム 70.0ｇ ブルロニツクＦ−68 30.0ｇ ラウリル硫酸ナトリウム 15.0ｇ ポリビニルピロリドン 15.0ｇ ポリエチレングリコール（カルボワツクス
1500） 4.5ｇ ポリエチレングリコール（カルボワツクス
6000） 45.0ｇ コーンスターチ 30.0ｇ 乾燥ラウリル硫酸ナトリウム 3.0ｇ 乾燥ステアリン酸マグネシウム 3.0ｇ エタノール 適 量 ウンデシレン酸、クエン酸、ラクトース、リン
酸二カルシウム、ブルロニツクＦ−68およびラウ
リル硫酸ナトリウムを混合する。 上記混合物をNo.60スクリーンでふるい、ポリビ
ニルピロリドン、カルボワツクス1500および6000
を含むアルコール性溶液で湿式粒状化する。必要
に応じてアルコールを添加して粉末をペースト状
塊にする。コースターチを添加し、均一な粒子が
形成されるまで混合を続ける。No.10スクリーンを
通過させ、トレイに入れ100℃のオーブンで12〜
14時間乾燥する。乾燥粒子をNo.16スクリーンでふ
るい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウムおよび乾燥ス
テアリン酸マグネシウムを加え混合し、打錠機で
所望の形状に圧縮する。 上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散布し
湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を
被覆する。内服用のために十分な回数のワニス被
覆を行なう。錠剤を完全に丸くかつ滑かにするた
めに、さらに下塗層および平滑被覆が適用され
る。所望の色合が得られるまで着色被覆を行な
う。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠剤
にする。 ＜薬理試験＞ 供試化合物 供試動物は、SPF環境下特異的な菌の存在しな
い状態で飼育した。９週齢、脳卒中易発症高血圧
自然発症ラツト（SHRSP）を用いた（これらの
動物はすべて実験終了後、呼吸器感染にもとづく
低酸素変化を全く伴わないことを病理学的に確認
した）。動物は、１群５匹づつ３群に分け、化合
物ＡあるいはＢの１％の割合でラツト飼料（船橋
SP）に混合した混飼育料で10日間飼育し、コン
トロール群は、化合物を含まない飼料（船橋SP）
で同期間飼育した。 ミトコンドリア賦活作用 脳卒中易発症高血圧自然発症ラツト
（SHRSP）に両側頚動脈結紮を施すと昏睡症状
の後激しい痙攣発作、呼吸困難等の症状を呈し４
〜５時間でほとんど死亡する。又高血圧自然発症
ラツト（SHR）では同様の条件下でより軽度の
神経症状を呈し６時間以上生存する場合が多い。
正常血圧コントロールWister−Kyoto（WKY）
が全く虚血性変化をきたさないのに比べ脳虚血性
病変が確実に惹起しえる。 本実験では１％食塩水により食塩を付加した
SHR（７週令）に化合物Ａあるいは化合物Ｂを１
％含有した混餌飼料をそれぞれ189日間（27週間）
あるいは28日間（４週間）投与した。各コントロ
ール群は化合物を含まない同一飼料を同期間投与
した。これらラツトは軽度のエーテル麻酔下での
両側頚動脈結紮により脳虚血状態とした。虚血
2.5時間後断頭し速やかに脳ミトコンドリアを調
製し、その呼吸活性を測定した。 呼吸活性の比較は、グルタミン酸＋リンゴ酸を
基質としアデノシン二燐酸（ADP）を添加して
呼吸活性を最大にしたときの酸素消費速度と、
ADPが存在しない制御された状態での酸素消費
速度との比である呼吸調節能（RCI）で示した。 表には非結紮群（模凝手術群）のRCIの平均値
を100％とした相対的RCI値で表わしてある。 この結果、化合物Ａ及び化合物Ｂ投与群は無処
置コントロール群が明らかな低下を示したのに対
しそれぞれ非結紮群と有意差なく正常域内に保た
れてあり虚血によるミトコンドリアの呼吸活性の
低下を抑制する傾向がみられた。 尚、脳ミトコンドリアの調製はJ.P.Nowickiお
よびB.Spinnewynの方法（J.Cercb.Blocd.Flow.
Met.，２(1)33−40（1982））を修正して用い、酸
素消費速度は萩原式密閉型酸素電極装置（柳本
社、PO−100A型）により25℃で測定した。 調製液の組成：225mM マンニトール，75mM
シユークロース，0.2mM EDTA・2Na，
5mM トリス−塩酸（PH7.4），100μｇ／ml
BSA 反応液の組成：225mM マンニトール，75mM
シユークロース，0.2mM EDTA.2Na，
5mM トリス−塩酸（PH7.4），10mM トリ
ス−燐酸（PH7.4），5mM 塩化カリウム 第１表に結果を示す。

【表】 る。平均値±標準偏差。
＊＊ 非結紮群との有意差検定
＜毒性試験＞ パルミトレイン酸（薬理試験の供試化合物Ａ）
について、雌雄ラツト及び雌雄マウスを用いて経
口投与により毒性試験を行つた。その結果、上記
化合物のLD₅₀値はいずれの場合も５ｇ／Kg以上
であつた。 また、ウンデシレン酸（薬理試験の供試化合物
Ｂ）について、ラツトを用いて同様に毒性試験を
行つた。その結果、LD₅₀値は、2.5ｇ／Kgであつ
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ パルミトレイン酸及びウンデシレン酸から選
   ばれる少なくとも一種の脂肪酸又はその塩を有効
   成分として含有することを特徴とする組織代謝賦
   活剤。 ２ 脳代謝賦活剤である特許請求の範囲第１項記
   載の薬剤。