JPH0569808B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は高脂血症予防及び治療剤、さらに詳し
くは、 一般式(1)

〔式中Ａは低級アルキレン基、Ｒはシクロアルキル基、カルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は１重結合または２重結合を示す〕

で示されるカルボスチリル誘導体またはその塩、
好ましくは、６−［４−（１−シクロヘキシル−
１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ブト
キシ］−３，４−ジヒドロカルボスチリルまたは
その塩を有効成分とする高脂血症予防及び治療剤
に関する。 従来の技術および発明が解決しようとする課題 上記一般式(1)で示されるカルボスチリル誘導体
およびその製法は、特公昭63−20235号公報に記
載されており、それらが血小板凝集抑制剤として
有用であることも知られている。 一方、高脂血症予防及び治療剤として適した薬
物の開発について多くの研究がなされており、す
でに種々の薬物が開発されているが、なお、新し
い高脂血症予防及び治療剤の開発が望まれてい
る。 課題を解決するための手段 本発明者らは、種々研究を重ねるうちに、前記
一般式(1)で示されるカルボスチリル誘導体、なか
んずく、６−［４−（１−シクロヘキシル−１，
２，３，４−テトラゾール−５−イル）ブトキ
シ］−３，４−ジヒドロカルボスチリルまたはそ
の塩が生体内において血清中のトリグリセライド
を強力に低下させる作用を有し、高脂血症の予防
及び治療剤、抗肥満薬として有用であることを見
い出し、本発明を完成するに至つた。すなわち、
本発明は、前記一般式(1)で示されるカルボスチリ
ル誘導体を有効成分とする、高脂血症の予防及び
治療剤を提供するものである。 本発明の高脂血症の予防及び治療剤は、前記一
般式(1)で示されるカルボスチリル誘導体またはそ
の塩を一般的な医薬製剤の形態に調整される。そ
のような製剤は通常使用される充填剤、増量剤、
結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤な
どの希釈剤あるいは賦形剤を用いて調整される。
この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応
じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸
剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）などが挙
げられる。錠剤の形態に成形するに際しては、担
体としてこの分野で従来公知のものを広く使用で
き、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ
糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリ
ン、結晶セルロース、ケイ酸などの賦形剤、水、
エタノール、プロパノール、単シロツプ、ブドウ
糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメ
チルセルロース、セラミツク、メチルセルロー
ス、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなど
の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウ
ム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳
糖などの崩壊剤、白糖、ステアリン、カオバタ
ー、水素添加油などの崩壊抑制剤、第四級アンモ
ニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収
促進剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デ
ンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイ
ド状ケイ酸などの吸着剤、精製タルク、ステアリ
ン酸塩、ホン酸末、ポリエチレングリコールなど
の滑沢剤などが例示できる。さらに錠剤は必要に
応じて通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、
ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイン
グ剤あるいは二重錠、多層錠とすることができ
る。丸剤の形態に成形するに際しては、担体とし
てこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例
えば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬
化植物油、カオリン、タルクなどの賦形剤、アラ
ビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノー
ルなどの結合剤、ラミナラン、カンテンなどの崩
壊剤などが例示できる。坐剤の形態に成形するに
際しては、担体として従来公知のものを広く使用
でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ
脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル
類、ゼラチン、半合成グリセライドなどを挙げる
ことができる。注射剤として調製される場合に
は、液剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等
張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤および
懸濁剤の形態に成形するのに際しては、希釈剤と
してこの分野において慣用されているものをすべ
て使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロ
ピレングリコール、エトキシ化イソステアリルア
ルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル類などを挙げることができる。なお、この場合
等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブド
ウ糖あるいはグリセリンを該治療剤中に含有せし
めてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無
痛化剤などを、更に必要に応じて着色剤、保存
剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医療品を該
治療剤中に含有せしめてもよい。 本発明の高脂血症予防及び治療剤中に含有され
るべきカルボスチリル誘導体（）またはその塩
の量はとくに限定されず広範囲に選択されるが、
通常全組成物中１〜70重量％、好ましくは５〜50
重量％である。 本発明の高脂血症予防及び治療剤の投与方法に
はとくに制限はなく、各種製剤形態、患者の年
令、性別その他の条件、疾患の程度などに応じた
方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸
濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には
経口投与される。また注射剤の場合には単独であ
るいはブドウ糖、アミノ酸などの通常の補液と混
合して静脈内投与され、さらには必要に応じて単
独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与され
る。坐剤の場合には、直腸内投与される。 本発明の高脂血症予防及び治療剤の投与量は用
法、患者の年令、性別その他の条件、疾患の程度
などにより適宜選択されるが、通常カルボスチリ
ル誘導体（）またはその塩の量の１日当り体重
１Kg当り0.6〜50mgとするのがよい、また、投与
単位形態中に有効成分を10〜1000mg含有せしめる
のがよい。 実施例 つぎに製剤例および薬理実験例を挙げて本発明
の高脂血症予防及び治療剤をさらに具体的に説明
する。 製剤例 １ ６−［４−（１−シクロヘキシル−１，２，３，４
−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３，４
−ジヒドロカルボスチリル 150ｇ アビセル（商品名、旭化成(株)製） 40ｇ コーンスターチ 30ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10ｇ ポリエチレングリコール−6000 ３ｇ ヒマシ油 40ｇ メタノール 40ｇ 本発明の活性化合物、アビセル、コーンスター
チおよびステアリン酸マグネシウムを混合研磨
後、糖衣R10mmのキネで打錠する。得られた錠剤
をヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエ
チレングリコール−6000、ヒマシ油およびメタノ
ールからなるフイルムコーテイング剤で被覆を行
いフイルムコーテイング錠を製造する。 製剤例 ２ ６−［４−（１−シクロヘキシル−１，２，３，４
−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３，４
−ジヒドロカルボスチリル 150ｇ クエン酸 1.0ｇ ラクトース 33.5ｇ リン酸二カルシウム 70.0ｇ プルロニツクＦ−68 30.0ｇ ラウリル硫酸ナトリウム 15.0ｇ ポリビニルピロリドン 15.0ｇ ポリエチレングリコール（カルボワツクス1500）
4.5ｇ ポリエチレングリコール（カルボワツクス6000）
45.0ｇ コーンスターチ 30.0ｇ 乾燥ラウリル硫酸ナトリウム 3.0ｇ 乾燥ステアリン酸マグネシウム 3.0ｇ エタノール 適量 本発明の活性化合物、クエン酸、ラクトース、
リン酸二カルシウム、プルロニツクＦ−68および
ラウリル硫酸ナトリウムを混合する。 上記混合物をNo.60スクリーンでふるい、ポリビ
ニルピロリドン、カルボワツクス1500および6000
を含むアルコール性溶液で湿式粒状化する。必要
に応じてアルコールを添加して粉末をペースト状
塊にする。コーンスターチを添加し、均一な粒子
が形成されるまで混合を続ける。No.10スクリーン
を通過させ、トレイに入れ100℃のオープンで12
〜14時間乾燥する。乾燥粒子をNo.16スクリーンで
ふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウムおよび乾燥
ステアリン酸マグネシウムを加え混合し、打錠機
で所望の形状に圧縮する。 上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散布し
湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を
被覆する。内服用のために十分な回数のワニス被
覆を行う。錠剤を完全に丸くかつ滑かにするため
にさらに下塗層および平滑被覆が適用される。所
望の色合が得られるまで着色被覆を行う。乾燥
後、被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠剤にする。 製剤例 ３ ６−［４−（１−シクロヘキシル−１，２，３，４
−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３，４
−ジヒドロカルボスチリル ５ｇ ポリエチレングリコール（分子量：4000） 0.3ｇ 塩化ナトリウム 0.9ｇ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
0.4ｇ メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1ｇ メチル−パラベン 0.18ｇ プロピル−パラベン 0.02ｇ 注射用蒸留水 10.0ml 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよ
び塩化ナトリウムを撹拌しながら80℃で上記の約
半量の蒸留水に溶解する。得られた溶液を40℃ま
で冷却し、本発明の活性化合物、つぎにポリエチ
レングリコールおよびポリオキシエチレンソルビ
タンモノオレエートをその溶液中に溶解した。次
にその溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に
調製し、適当なフイルターペーパーを用いて滅菌
濾過することにより滅菌して、注射剤を調製す
る。 薬理試験 （方法） 動物は、ウイスター系雄性ラツトを使用し、飼
料及び飲水は自由摂取させた。本発明薬剤は、２
％アラビアゴム溶液に懸濁し５ml／Kgの容量で朝
夕２回10、30及び100mg／Kg強制経口投与した。
コントロール群には２％アラビアゴム溶液を投与
した。２週間後、一昼夜絶食したラツトに投薬を
し、その２時間後、ラツトをエーテル麻酔し腹部
大動脈より採血した。血液を3000rpm、15分間遠
心分離し血清を得た。血清中のトリグリセライド
をリポプロテインリパーゼとグリセロールキナー
ゼを用いた酵素法により測定した。 （結果） 本実験において本発明薬剤の投与量に依存的な
ラツトの血清トリグリセライドのレベルの低下が
認められた。グループ 血清トリグリセライド（mg／dl） コントロール 87±４ 本発明薬剤10mg／Kg 80±６ 本発明薬剤30mg／Kg 56±3^** 本発明薬剤100mg／Kg 49±2^** Mean±SE ＊＊；ｐ＜0.01 本発明薬剤：６−［４−（１−シクロヘキシル−
１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ブ
トキシ］−３，４−ジヒドロカルボスチリル

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 【式】 〔式中Ａは低級アルキレン基、Ｒはシクロアルキ
   ル基、カルボスチリル骨格の３位と４位間の結合
   は１重結合または２重結合を示す〕 で示されるカルボスチリル誘導体またはその塩を
   有効成分とする高脂血症予防及び治療剤。 ２ 有効成分が６−［４−（１−シクロヘキシル−
   １，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ブト
   キシ］−３，４−ジヒドロカルボスチリルまたは
   その塩である請求項１に記載の高脂血症予防及び
   治療剤。 ３ 請求項１記載のカルボスチリル誘導体または
   その塩を有効成分とする血清中のトリグリセライ
   ド低下剤。 ４ 有効成分が６−［４−（１−シクロヘキシル−
   １，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ブト
   キシ］−３，４−ジヒドロカルボスチリルまたは
   その塩である請求項３に記載の血清中のトリグリ
   セライド低下剤。