KR102216091B1 - 플루오르화 인테그린 길항제 - Google Patents

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스콧 디 에드워드
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사이플루어 라이프 사이언시즈, 인크
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 플루오르화 화합물 및 당해 화합물의 합성 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 플루오르화 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 당해 화합물 및 약제학적 조성물을 이의 필요가 있는 대상에게 투여함으로써 황반 변성, 당뇨병성 망막증(DR), 황반 부종, 당뇨병성 황반 부종(DME), 및 망막 정맥 폐쇄(RVO) 후 황반 부종을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

플루오르화 인테그린 길항제{FLUORINATED INTEGRIN ANTAGONISTS}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2013년 2월 7일자로 출원된 미국 특허 제61/762,087호 및 2013년 11월 6일자로 출원된 미국 특허 제61/900,706호에 대한 우선권 및 이익을 청구하고, 이들 각각의 내용은 본원에 그 전문이 참조로서 인용된다.
연령-관련 황반 변성(AMD)은 55세 이상의 사람들에서 실명의 주요 원인이고, 당뇨병성 망막증(DR)은 55세 이하의 사람들에서 주요 원인이다(Klein, 1994; Williams, 2004). 두 질병 모두 신생 혈관 성장 - AMD에서 맥락막 혈관신생 및 DR에서 망막 혈관신생을 특징으로 한다(Freund, 1993; Speicher, 2003; Zarbin, 2004). 황반 부종은 눈의 황반(망막의 황색 중심 영역) 상에 또는 그 아래에 유액 및 단백질 침전물이 모이고, 이를 두껍고 팽창하게(부종) 만들 때 발생한다. 당뇨병성 황반 부종(DME)은 유사하게 황반 모세혈관의 누출에 의해 유발된다. DME는 증식성 및 비증식성 DR 둘 다에서 시각 손실의 가장 흔한 원인이다. 망막 중심 정맥(CRV)의 혈전증 및 이의 일족은 DR 후 두번째로 흔한 혈관 병리이고, 갑작스러운 시력 감소를 야기하며 황반 부종을 수반한다. 따라서, 항혈관형성 치료는 모든 이러한 병태를 해결하는데 유용하다.
αv 인테그린은 안구 혈관형성에 관련된 것으로 나타났다. αv 인테그린의 발현은 다양한 질환 또는 병태, 예를 들면, AMD 및 DR, 및 산소-유도 망막증(OIR)의 마우스 모델 또는 미숙아 망막증(ROP) 모델에서 상향 조절된다(Takagi, 2002). 또한, AMD에 있어서 레이저-유도 맥락막 혈관신생 모델에서 αvβ3은 광응고 후 신생 혈관에서 발현되지만 정상 맥락막 혈관에서는 발현되지 않는다(Kamizuru, 2001). αv 인테그린 길항제, 예를 들면, 환형 RGD 펩티드의 투여는 망막 및 맥락막 혈관신생을 억제하는 것으로 나타났다(Friedlander, 1996; Chavakis, 2002; Luna, 1996; Riecke, 2001; Yasukawa, 2004).
혈관 내피 성장 인자(VEGF), 기타 성장 인자(예를 들면, 섬유아세포 성장 인자(FGF), 혈소판-유래 성장 인자(PDGF)), 케모카인(예를 들면, IL8, SDF1, G-CSF), 수용체(예를 들면, CXCR1, FGF-R, PlGFR, PDGFR, Tie-수용체), 세포내 매개자(예를 들면, c-kit 키나제, PI3 키나제, PKC), 및 세포외 매개자(예를 들면, 인테그린, 카드헤린)를 표적으로 하는 혈관형성 억제제, 뿐만 아니라 전-혈관형성 표적(예를 들면, 포스포이노시티드 3 키나제)의 억제제가 AMD 및 DR의 치료를 위하여 연구되었다. 그러나, 이들 약물의 적용은 다양한 우려, 예를 들면, 독성 및 투여 복합성으로 인하여 제한된다. 추가로, AMD 및 DR 치료를 위하여 시험되거나 최근 임상 시험 중인 αv 인테그린 억제제는 불량한 안구 약리역학 및/또는 눈 손상을 유발하는 것으로 알려진 높은 수준의 부형제/캐리어(예를 들면, 벤즈알코늄 클로라이드 및 만니톨)로 인하여 성공적으로 개발되지 못하고 있다.
따라서, 안전하고 효과적이고 편리하게 투여되는 AMD, DR, DME, 및 망막 정맥 폐쇄 후 황반 부종 치료를 위하여 개선된 화합물, 조성물, 및 방법에 대한 지속적인 요구가 존재한다. 본 발명은 이러한 요구를 해결한다.
본 발명은 화학식 I의 αv 인테그린 길항제인 신규한 플루오르화 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure 112015080308212-pct00001
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용되는 캐리어 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용되는 캐리어 또는 부형제, 및 추가로 a) 인테그린 α5β1의 길항제, b) 세포독성/항증식성 제제, c) 상피세포-유래, 섬유아세포-유래, 또는 혈소판-유래 성장 인자의 억제제, d) VEGF의 억제제, e) Flk-1/KDR, Flt-1, Tck/Tie-2, 또는 Tic-1의 억제제, 및 f) 포스포이노시티드 3-키나제의 억제제, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용되는 캐리어 또는 부형제, 및 추가로 a) 인테그린 α5β1의 길항제, b) 세포독성/항증식성 제제, c) 상피세포-유래, 섬유아세포-유래, 또는 혈소판-유래 성장 인자의 억제제, d) VEGF의 억제제, 및 e) 포스포이노시티드 3-키나제의 억제제, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량 또는 본 발명의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 질환 또는 병태의 치료 또는 예방이 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 하나의 측면에서, 본 발명은 질환 또는 병태의 치료를 제공한다. 하나의 측면에서, 본 발명은 질환 또는 병태의 예방을 제공한다. 하나의 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물은 국소적으로 투여된다.
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량 또는 본 발명의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 αv 인테그린에 의해 매개된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방이 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 αv 인테그린에 의해 매개된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 하나의 측면에서, 질환 또는 병태는 혈관형성과 관련된 질환 또는 병태이다. 추가의 측면에서, 질환 또는 병태는 안구 혈관형성과 관련된 질환 또는 병태이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량 또는 본 발명의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린-매개 질환 또는 병태의 치료 또는 예방이 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린-매개 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 하나의 측면에서, 질환 또는 병태는 안구 혈관형성과 관련된 질환 또는 병태이다. 하나의 측면에서, 질환 또는 병태는 황반 변성이다. 하나의 측면에서, 질환 또는 병태는 연령-관련 황반 변성(AMD)이다. 하나의 측면에서, 질환 또는 병태는 당뇨병성 망막증(DR)이다. 하나의 측면에서, 질환 또는 병태는 당뇨병성 황반 부종(DME)이다. 하나의 측면에서, 질환 또는 병태는 망막 정맥 폐쇄(RVO) 후 황반 부종이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량 또는 본 발명의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 AMD, DR, DME, 또는 RVO 후 황반 부종의 치료 또는 예방이 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는, AMD, DR, DME, 또는 RVO 후 황반 부종의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 하나의 측면에서, 본 발명은 AMD, DR, DME, 또는 RVO 후 황반 부종의 치료를 제공한다. 하나의 측면에서, 본 발명은 AMD, DR, DME, 또는 RVO 후 황반 부종의 예방을 제공한다.
본 발명은 추가로 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 하나 이상의 요법과 조합하여, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량 또는 본 발명의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 질환 또는 병태의 치료 또는 예방이 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 하나의 측면에서, 질환 또는 병태는 αv 인테그린에 의해 매개된다. 추가의 측면에서, 질환 또는 병태는 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린에 의해 매개된다. 하나의 측면에서, 질환 또는 병태는 혈관형성과 관련된 질환 또는 병태이다. 추가의 측면에서, 질환 또는 병태는 안구 혈관형성과 관련된 질환 또는 병태이다. 하나의 측면에서, 요법은 항-VEGF 요법이다. 추가의 측면에서, 항-VEGF 요법은 유리체내로 주입된다.
본 발명은 대상에서 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에서 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다. 하나의 측면에서, 용도는 질환 또는 병태의 치료이다. 하나의 측면에서, 용도는 질환 또는 병태의 예방이다. 하나의 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물은 국소 투여에서 사용을 위하여 제형화된다.
본 발명은 대상에서 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다. 하나의 측면에서, 본 발명은 질환 또는 병태의 치료를 제공한다. 하나의 측면에서, 본 발명은 질환 또는 병태의 예방을 제공하게 한다. 하나의 측면에서, 약제는 국소 투여를 위하여 제형화된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속한 분야의 숙련가에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 충돌하는 경우, 정의를 포함한 본 발명의 명세서가 우선할 것이다. 명세서에서, 내용에서 명확하게 다르게 지시하지 않는 한, 단수형은 또한 복수를 포함한다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있음에도 불구하고, 적합한 방법 및 물질이 하기 기재된다. 본원에 언급된 모든 문헌, 특허 출원, 특허, 및 기타 참조는 참조로서 인용된다. 본원에 기재된 참조는 청구된 발명에 대해 선행 기술인 것으로 인정되지 않는다. 추가로, 물질, 방법, 및 예시는 오직 설명을 위한 것이고 제한을 의도하지 않는다.
본 발명의 기타 특징 및 장점은 하기 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 명백해질 것이다.
도 1. 병아리 CAM 분석에서 혈관 수(점수)를 나타내는 막대 그래프.
도 2. 래빗에서 화합물 A1의 혈장 및 안구 분포를 나타내는 막대 그래프.
도 3. 래빗에서 화합물 A2의 혈장 및 안구 분포를 나타내는 막대 그래프.
도 4. 래빗에서 화합물 A3의 혈장 및 안구 분포를 나타내는 막대 그래프.
도 5. (A) 화합물 A1 50 ㎕, (B) 화합물 A2 50 ㎕, (C) 비히클 50 ㎕의 1일 2회 국소적 투여 후, 동물에서 35일에 눈의 대표적인 플루오레세인 혈관조영(FA) 영상.
αv 인테그린에 의해 매개된 과정을 억제함으로써 광범위하게 다양한 질환 및 병태가 치료되거나 예방될 수 있다고 여겨진다. 따라서, αv 인테그린 길항제는 이러한 질환 및 병태의 치료 또는 예방을 위한 유용한 약물 부류를 대표한다. 인테그린은 세포가 이를 통해 세포외 기질 및 다른 세포에 접착되고 정보전달하는 헤테로다이머 막횡단 단백질이다. αv 인테그린은 세포 이동 및 혈관형성을 매개하는데 관련된 주요 수용체이다. 인테그린 αvβ3 및 αvβ5의 길항제는 골 흡수, 골다공증, 혈관 재협착, 당뇨병성 망막증, 황반 변성, 혈관형성, 아테롬성 동맥 경화증, 염증, 바이러스성 질환, 종양 성장, 및 전이의 치료 및 예방에 유용하다.
αv 인테그린은 또한 다양한 안구 질환, 예를 들면, 연령-관련 황반 변성(AMD), 당뇨병성 망막증(DR), 당뇨병성 황반 부종(DME), 및 망막 정맥 폐쇄(RVO) 후 황반 부종을 야기할 수 있는 과정인 안구 혈관형성에 관련된 것으로 확인되었다(Freund, 1993; Speicher, 2003; Zarbin, 2004). VEGF 및 FGF를 포함한 전-혈관형성 성장 인자는 AMD 및 DR에서 상향조절되고, 이는 차례로 αv 인테그린 발현을 자극한다. 산소-유도 망막증(OIR)의 잘 설정된 마우스 모델 또는 미숙아 망막증(ROP) 모델, αv 인테그린 및 리간드 오스테오폰틴은 망막 혈관 성장의 피크 시간 동안 신생혈관 내피 세포에서 과발현된다(Takagi, 2002). αv 인테그린이 이의 세포외 기질 리간드에 결합함을 통해 아르기닌-글리신-아스파라긴(RGD) 결합 모티프를 모방하는 환형 펩티드는 다양한 투여 경로(예를 들면, 피하, 복강내, 눈주위, 또는 국소)를 통해 마우스 OIR 모델에서 망막 혈관신생을 억제하는 것으로 나타났다(Friedlander, 1996; Chavakis, 2002; Luna, 1996; Riecke, 2001). 또한, AMD에 대해 잘 수용된 모델인 레이저-유도 맥락막 혈관신생 모델(랫츠)에서, 인테그린 αvβ3 및 폰 빌레브란트(von Willebrand) 인자는 광응고 후 신생 혈관의 내피 세포에서 발현되지만 정상 맥락막 혈관에서는 발현하지 않는다(Kamizuru, 2001). 당해 모델에서, 환형 RGD 펩티드의 유리체내 주입은 맥락막 혈관신생의 발달을 뚜렷하게 감소시킨다(Yasukawa, 2004). 사람에서, 정상 망막 조직에서 발현되지 않는 αvβ3 및 αvβ5의 발현은 DR 환자의 눈의 혈관 세포에서 관찰되고(Friedlander, 1996; Luna, 1996), 높은 수준의 αvβ5 발현은 AMD 환자의 안구 조직에서 주로 관찰된다(Friedlander, 1996).
혈액-망막 장벽으로 인하여 망막은 체순환으로부터 접근되기 힘들기 때문에, 황반 변성, DR, DME, 및 RVO 후 황반 부종을 포함한 망막(눈의 뒤쪽에 위치함)의 질환 또는 병태는 전신 투여(예를 들면, 경구, 정맥내, 코내, 또는 흡입)에 의해 치료되기가 매우 힘들다. 따라서, 황반 변성, DME, 및 RVO 후 황반 부종을 위하여 최근 승인된 치료(예를 들면, 항-VEGF 단백질 또는 화학적-개질 항-VEGF 앱타머)는 안구내 주입(유리체내 투여)에 의해 반복적으로 투여되어야 한다.
혈관 내피 성장 인자(VEGF)를 표적으로 하는 많은 혈관형성 억제제(예를 들면, VEGF 앱타머, 페갑타닙, 및 VEGF 또는 VEGF 수용체(VEGFR)-표적화된 단클론 항체, 베바시주맙, 라니비주맙, 아플리베르셉트)가 AMD 및 DR의 치료를 위하여 연구되었다. 그러나, 오직 페가타닙, 라니비주맙, 아플리베르셉트 만이 식품의약국에 의해 승인되었다. 추가로, 모든 VEGF-표적화된 약물은 유리체내 주입에 의해 투여되어 AMD 또는 DR을 치료하여야 한다. 유리체내 주입은 충분한 마취 및 광범위한 살균제, 및 무균 상태를 이용하여 눈에 주사기 바늘을 삽입하는 것을 필요로 하고, 따라서 전문의실에서 수행되는 투여가 요구된다. 예를 들면, 라니비주맙 팩키지 인설트(Package Insert)의 용량 및 투여 부분에는 안전하고 효과적인 방식으로 약물을 투여하기 위한 복잡한 요구사항이 기재되어 있다: 모든 라니비주맙 바이알 내용물을 무균 기술 하에 1-cc 투베르쿨린 주사기에 부착된 5-미크론, 19-게이지 필터 바늘을 통해 빼내고; 바이알 내용물을 빼낸 후 필터 바늘을 폐기하고 유리체내 주입용 살균 30-게이지 × 1/2-인치 바늘로 교체하여야 하고; 플런저 끝이 주사기 상에 0.05 ㎖ 표시선과 맞춰질 때까지 내용물을 밀어내야 하고; 유리체내 주입 과정을 제어된 무균 상태하에(예를 들면, 살균 장갑, 살균 드레이프, 및 살균 검안경 사용) 수행하여야 한다.
안구 질환의 치료에서 유리체내 주입에 요구되는 것에 관한 실제 제한 및 제약 이외에, VEGF-표적화된 약물은 VEGF-촉진된 혈관형성 만을 해결할 뿐, 섬유아세포 성장 인자(FGF) 및 혈소판-유래 성장 인자(PDGF)를 포함한 기타 성장 인자에 의해 촉진된 혈관형성을 해결하지 못한다. VEGF와 다르거나 그 이외의 혈관형성 분자를 표적화하는 것은 안내 혈관신생의 보다 효과적이고 안전한 억제제를 밝힐 수 있다. 잠재적인 표적은 성장 인자(예를 들면, 안지오포이에틴, FGF, HGF, IGF-1, PDGF-B, PlGF), 케모카인(예를 들면, IL8, SDF1, G-CSF), 수용체(예를 들면, CXCR1, FGF- R, PlGFR, PDGFR, Tie-수용체), 세포내 매개자(예를 들면, c-kit 키나제, PI3 키나제, PKC), 및 세포외 매개자(예를 들면, 인테그린, 카드헤린)를 포함한다. VEGF를 선택적으로 표적화하지 않는 몇몇 약물은 눈에서 확실히 보이는 항-혈관형성 효능을 갖는다: 파조파닙(PDGFRs, c- Kit, FGFR, 및 c-fms를 차단함)은 마우스 모델에서 맥락막 혈관신생을 억제하고; PKC412(PKC, VEGF-R, PDGF-R 및 SCF-R 이소폼을 차단함)는 당뇨병에서 황반 부종을 감소시킨다(Doukas, 2008; Takahashi, 2009; Campochiara, 2004). VEGF-표적화된 요법의 작용을 이러한 기타 성장 인자 중 하나의 억제와 조합하는 치료가 또한 연구되었다. 예를 들면, 단계 3 임상 시험은 E10030로 표시된 라니비주맙과 항-PDGF 항체의 조합을 시험 진행 중이다(ClinTrials.gov, NCT01944839). 그러나, 이들 요법은 PKC412의 경구 투여 후 관찰되는 간 독성, 및 라니비주맙 및 E10030의 유리체내 투여와 같은 안전성 문제 및 투여 복합성에 의해 제한된다.
안구 질환의 치료 또는 예방에 대한 또 다른 접근은 분명한 전-혈관형성 표적, 예를 들면, PI3K를 선택적으로 표적화하는 것이다. 광범위한 PI3K 억제제 LY294002는 설치류에서 안내 주입 후 망막 또는 맥락막 혈관신생을 억제한다(Yang, 2009). 혈관형성을 예방하는 몇몇 소분자 억제제(예를 들면, 피브로넥틴 수용체 길항제, JSM6427(Clin Trials.gov, NCT00536016) 및 ATN-161(Wang, 2011), 혈관 내피 단백질 티로신 포스파타제 억제제(ClinTrials.gov, NCT01702441), 및 mTOR 억제제, 시롤리무스, 및 팔로마르(Palomar) 529(Jacot, 2011))의 유리체내 투여를 포함하는 AMD 및 DR을 위한 추가의 대안적인 치료는 동물 또는 임상 시험에서 시험 중이다. 추가로, 몇몇 선택적 억제제와 전-혈관형성 경로의 다초점을 포함하는 조합 요법(예를 들면, VEGF 앱타머, 인테그린 길항제, 및 트립토판 tRNA 합성효소의 단백질분해 단편의 혈관형성억제 조합 요법)은 안구 혈관형성을 억제하는 것을 보여주었다(Dorrell, 2007). 이러한 연구 및 임상 시험에도 불구하고, 바람직한 효능 및 안전성 프로파일을 가진 요법이 보고된 적은 없었다.
제형화, 중합체 화학, 나노기술, 마이크로약물 장치, 및 수술적 진보를 포함한 약물 전달 기술의 최근 발전은 국소 안구 약물 투여를 위한 신규한 선택사항 및 기회를 제공하였다. 이들 기술은 하이드로겔, 점막접착성 중합체, 사이클로덱스트린, 나노복합재 제형, 미셀 및 지질 나노입자, 니오좀, 마이크로에멀젼, 마이크로스피어, 및 프로드럭 유도체화의 사용을 포함한다. 예를 들면, 나노복합재는 디클로페낙(Diclofenac)의 전달에 사용되었고(Cao, 2011), 네파페낙(Nepafenac)의 국소 투여는 DR의 동물 모델에서 미세혈관병증(Kern, 2007) 및 산소-유도 망막증(Yanni, 2010)의 확장을 감소시키는 것으로 나타났다. 또한, 나노입자 기술은 뒤쪽 안구 구조로의 소수성 화합물, 예를 들면, 글루코코르티코이드의 표면 침투를 강화시키는데 사용되었고(Diebold, 2010), 나노입자의 유리체로의 주입은 초기 투약 후 몇달 동안 입증된 망막내 위치를 갖고, 따라서 국지적인 약물 방출 데포로서 사용될 수 있다(Bourges, 2003). 안약(예를 들면, FGF, PDGF 및 VEGF를 억제하는 TG100572(Doukas, 2008), 또는 티로신 키나제 억제제(TKIs)(예를 들면, 소라페닙(WO2013/000909), 프라다이키닌 수용체 길항제(ClinTrials.gov, NCT01319487), 또는 항미생물제, 스쿠알라민(ClinTrials.gov, NCT01678963)을 포함하는 안약 제형)을 사용한 국소 투여가 연구되었거나 조사 중이다. 그러나, 이러한 접근들 중에서 유리체내 주입을 필요로 하는 현재 표준 항-VEGF 치료를 교체하기에 적합한 것으로 보이는 것은 없다.
예를 들면, 폴리비닐 알코올계 저장소 임플란트를 사용하여, αv 인테그린(예를 들면, αvβ3 및 αvβ5의 환형 펜타-펩티드 억제제, 사이클로-RGDfV, 킬렌게티드, 및 비-펩티드 αvβ3 및 αvβ5 길항제, JNJ-26076713 및 EMD478761)을 억제하는 약물의 경구 또는 국소 투여는 AMD 및 DR의 치료를 위하여 시험되었거나 최근 임상 시험 중이다(Friedlander, 1996; Santulli, 2008; Fu, 2007). 사이클로-RGDfV는 또한 국소 투여에 의해 투여된 미숙아 망막증의 마우스 모델에서 시험되었고(Riecke, 2000); 그러나, 화합물은 화합물의 불량한 안구 약리역학(즉, 안약으로서 투여 후 망막에 분포되고 투여 사이에 충분한 망막 농도를 유지하는 화합물의 양)으로 인하여 1일 6회 투여되어야 했다. 게다가, 펩티드는 눈에 손상을 유발하는 것으로 알려진 높은 수준의 벤즈알코늄 클로라이드 및 만니톨과 제형화되었다. 그 결과, 국소 투여는 성공적으로 발전하지 못하였다. 지금까지, 안구 혈관형성을 치료하는 가장 최근 접근은 국소적으로 투여될 수 없는 ALG-1001(αvβ3, αvβ5, 및 α5β1의 합성 올리고-펩티드 억제제)의 유리체내 주입을 통한 것이다.
본 발명은 αv 인테그린, 특히 인테그린 αvβ3 및/또는 αvβ5의 길항제인 신규한 플루오르화 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물은 골 흡수, 골다공증, 혈관 재협착, 아테롬성 동맥 경화증, 염증, 바이러스성 질환, 종양 성장, 또는 전이의 치료 또는 예방에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물 및 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 국소적으로 투여시 황반 변성, DR, DME, 및 망막 정맥 폐쇄(RVO) 후 황반 부종을 치료하는데 효과적이다.
이들 화합물은 편리한 제형 및 투약 계획에 의해 이들 화합물의 치료학적 유효량을 전달하도록 하는 적절한 이화학적 성질(예를 들면, 친유성, 분자 크기 및 극성 표면적)이 부족하기 때문에, 국소 투여에 의한 소분자 인테그린 길항제를 사용하는 이전 시도는 성공하지 못했다. 본 발명의 화합물은 놀랍게도 인테그린 αvβ3 및 αvβ5의 기능을 억제하는 치료학적 유효량으로 국소 투여 후 망막에 분포되고, 따라서 망막 혈관형성을 치료하거나 예방하는 것으로 나타났다. 본 발명의 화합물은 개선된 효능, 선택성, 조직 침투, 반감기, 및/또는 대사 안정성, 및 눈에 편리한 국소 투여를 통하여 치료학적 유효량으로 망막에 성공적인 분포를 제공하는 것과 같은 장점을 갖는다.
본 발명의 화합물
본 발명은 화학식 I의 신규한 플루오르화 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112015080308212-pct00002
상기 화학식 I에서,
Z는
Figure 112015080308212-pct00003
또는
Figure 112015080308212-pct00004
이고;
R 및 R'은 각각 독립적으로 H 또는 F이거나, R 및 R'은, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 3 또는 4원 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
Q는
Figure 112015080308212-pct00005
또는
Figure 112015080308212-pct00006
이고;
X는 CH 또는 N이고;
Y는 CH 또는 N이고;
R1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 플루오르 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 플루오르 원자로 치환된 C1-C6 알콕시이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, CH2F, CHF2, 또는 CF3이고, 단, R2 및 R3 중 하나는 H가 아니고,
단, 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 플루오르 원자를 함유한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 플루오르 원자를 함유한다. 하나의 측면에서, 본 발명의 화합물은 R 또는 R' 치환체에서 하나 이상의 플루오르 원자를 함유한다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 R1 치환체에서 하나 이상의 플루오르 원자를 함유한다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 R2 또는 R3 치환체에서 하나 이상의 플루오르 원자를 함유한다. 본 발명의 화합물에서 존재와 같이 임의의 특정한 위치에서 플루오르화는 교시되거나 제안되지 않았다.
하나의 측면에서, Z는
Figure 112015080308212-pct00007
이다. 또 다른 측면에서, Z는
Figure 112015080308212-pct00008
이다.
하나의 측면에서, R 및 R'은 각각 H이다. 또 다른 측면에서, R 및 R'은 각각 F이다. 또 다른 측면에서, R은 H이고, R'은 F이다.
또 다른 측면에서, R 및 R'은, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 3 또는 4원 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 추가의 측면에서, R 및 R'은, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 4원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 추가의 양태에서, 4원 헤테로사이클릭 고리는 옥세탄 고리이다. 예를 들면, 옥세탄 고리는 옥세탄-3-일 고리 또는 옥세탄-2-일 고리이다.
하나의 측면에서, Q는
Figure 112015080308212-pct00009
이다. 하나의 측면에서, X는 N이고 Y는 CH이다. 또 다른 측면에서, X 및 Y는 각각 CH이다. 또 다른 측면에서, X 및 Y는 각각 N이다.
하나의 측면에서, R1은 직쇄 C1-C4 또는 분지된 C3-C4 알킬이고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 플루오르 원자로 치환된다. 추가의 측면에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸이고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 플루오르 원자로 치환된다. 추가의 측면에서, R1은 1, 2, 또는 3개의 플루오르 원자로 치환된 메틸이다. 추가의 측면에서, R1은 CF3이다.
또 다른 측면에서, R1은 직쇄 C1-C6 또는 분지된 C3-C6 알콕시이고, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 플루오르 원자로 치환된다. 추가의 측면에서, R1은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 또는 부톡시이고, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 플루오르 원자로 치환된다. 추가의 측면에서, R1은 0, 1, 2, 또는 3개의 플루오르 원자로 치환된 메톡시이다. 추가의 측면에서, R1은 OCH3, OCH2F, OCHF2, 또는 OCF3이다. 추가의 측면에서, R1은 OCHF2이다.
또 다른 측면에서, Q는
Figure 112015080308212-pct00010
이다.
하나의 측면에서, R2는 F이다. 추가의 측면에서, R2는 F이고, R3은 H이다. 또 다른 측면에서, R2는 CH2F, CHF2, 또는 CF3이다.
하나의 측면에서, R3은 F이다. 추가의 측면에서, R3은 F이고, R2는 H이다. 또 다른 측면에서, R3은 CH2F, CHF2, 또는 CF3이다. 추가의 측면에서, R3은 CF3이다. 추가의 측면에서, R3은 CF3이고, R2는 H이다.
하나의 측면에서, R2 및 R3은 각각 F이다.
하나의 측면에서, Z는
Figure 112015080308212-pct00011
이고, Q는
Figure 112015080308212-pct00012
이다.
추가의 측면에서, Z는
Figure 112015080308212-pct00013
이고; Q는
Figure 112015080308212-pct00014
이고; R 및 R'은 각각 H이다.
추가의 측면에서, Z는
Figure 112015080308212-pct00015
이고; Q는
Figure 112015080308212-pct00016
이고; R 및 R'은 각각 H이고; R1은 OCH3, OCH2F, OCHF2, 또는 OCF3이다. 추가의 측면에서, X는 N이고 Y는 CH이고; R1은 OCHF2이다.
하나의 측면에서, Z는
Figure 112015080308212-pct00017
이고, Q는
Figure 112015080308212-pct00018
이다.
추가의 측면에서, Z는
Figure 112015080308212-pct00019
이고; Q는
Figure 112015080308212-pct00020
이고; X 및 Y는 각각 N이다. 추가의 측면에서, R1은 1, 2, 또는 3개의 플루오르 원자로 치환된 메틸이다. 추가의 측면에서, R1은 CF3이다.
또 다른 추가의 측면에서, Z는
Figure 112015080308212-pct00021
이고; Q는
Figure 112015080308212-pct00022
이고; X는 N이고 Y는 CH이다. 추가의 측면에서, R1은 OCH3, OCH2F, OCHF2, 또는 OCF3이다. 추가의 측면에서, R1은 OCHF2이다.
하나의 측면에서, Z는
Figure 112015080308212-pct00023
이고, Q는
Figure 112015080308212-pct00024
이다.
하나의 측면에서, 본 발명의 화합물은 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 각각 변수는 상기 정의된 바와 같다:
Figure 112015080308212-pct00025
본 발명의 화합물은 변수가 상기 화학식 I의 다양한 측면에서 설명된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 포함한다.
대표적인 본 발명의 화합물은 표 1에 열거된 화합물을 포함한다.
표 1
Figure 112015080308212-pct00026
Figure 112015080308212-pct00027
하나의 측면에서, 본 발명의 화합물은 화합물 A1, A2, 및 A3, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된다. 추가의 측면에서, 본 발명의 화합물은 화합물 A1 및 A2, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된다. 추가의 측면에서, 본 발명의 화합물은 화합물 A1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
하나의 측면에서, 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염이다. 하나의 측면에서, 본 발명의 화합물은 용매화물이다. 추가의 측면에서, 본 발명의 화합물은 수화물이다.
하나의 측면에서, 본 발명의 화합물은 서브마이크로몰 농도, 예를 들면, 1 μM, 0.8 μM, 0.6 μM, 0.5 μM, 0.2 μM, 또는 0.1 μM 이하에서 인테그린(예를 들면, αvβ3 및 αvβ5)의 활성을 억제한다.
하나의 측면에서, 본 발명의 화합물은 인간 피부 미세혈관 내피 세포(HMVEC) 분석을 사용하는 2.0E-07 M의 IC50에서 또는 그 이하에서 αv 인테그린(예를 들면, αvβ3 및 αvβ5)을 통한 비트로넥틴에의 세포 접착을 억제한다. 추가의 측면에서, 본 발명의 화합물은 HMVEC 분석을 사용하는 2.5E-08 M의 IC50에서 또는 그 이하에서 αv 인테그린(예를 들면, αvβ3 및 αvβ5)을 통한 비트로넥틴에의 세포 접착을 억제한다. 추가의 측면에서, 본 발명의 화합물은 HMVEC 분석을 사용하는 1.0E-08 M의 IC50에서 또는 그 이하에서 αv 인테그린(예를 들면, αvβ3 및 αvβ5)을 통한 비트로넥틴에의 세포 접착을 억제한다. 하나의 측면에서, 본 발명의 화합물은 랫트 폐 미세혈관 내피 세포(RLMVEC) 분석을 사용하는 2.5E-07 M의 IC50에서 또는 그 이하에서 αv 인테그린(예를 들면, αvβ3 및 αvβ5)을 통한 비트로넥틴에의 세포 접착을 억제한다. 추가의 측면에서, 본 발명의 화합물은 RLMVEC 분석을 사용하는 3.5E-08 M의 IC50에서 또는 그 이하에서 αv 인테그린(예를 들면, αvβ3 및 αvβ5)을 통한 비트로넥틴에의 세포 접착을 억제한다. 하나의 측면에서, 본 발명의 화합물은 래빗 대동맥 내피 세포(RAEC) 분석을 사용하는 2.0E-08 M의 IC50에서 또는 그 이하에서 αv 인테그린(예를 들면, αvβ3 및 αvβ5)을 통한 비트로넥틴에의 세포 접착을 억제한다. 추가의 측면에서, 본 발명의 화합물은 RAEC 분석을 사용하는 1.0E-08 M의 IC50에서 또는 그 이하에서 αv 인테그린(예를 들면, αvβ3 및 αvβ5)을 통한 비트로넥틴에의 세포 접착을 억제한다.
하나의 측면에서, 본 발명의 화합물은 생체내 또는 시험관내, 조직 또는 기관에서 혈관의 형성을 억제하거나 감소시킨다. 하나의 측면에서, 본 발명의 화합물은 미처리 대조군의 것과 비교하여 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 또는 5% 이하로 혈관의 형성을 감소시킨다. 추가의 측면에서, 본 발명의 화합물은 미처리 대조군의 것과 비교하여 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 또는 5% 이하로 혈관의 형성을 감소시킨다. 추가의 측면에서, 본 발명의 화합물은 미처리 대조군의 것과 비교하여 40%, 30%, 20%, 10%, 또는 5% 이하로 혈관의 형성을 감소시킨다. 하나의 측면에서, 조직은 눈으로부터의 조직, 예를 들면, 망막 조직이다. 하나의 측면에서, 기관은 눈이다.
하나의 측면에서, 본 발명의 화합물은 국소 투여 후, 눈의 뒤쪽, 예를 들면, 망막에 효과적으로 분포된다. 하나의 측면에서, 본 발명의 화합물은 눈에 국소 투여 후, 12 시간, 10 시간, 8 시간, 6 시간, 4 시간, 2 시간, 또는 1 시간 내에 망막에 효과적으로 분포된다. 추가의 측면에서, 본 발명의 화합물은 눈에 국소 투여 후, 8 시간, 6 시간, 4 시간, 2 시간, 또는 1 시간 내에 망막에 효과적으로 분포된다.
본 발명의 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 익숙한 다양한 방법에 의해 편리하게 제조될 수 있다. 본원에 기재된 각각의 화학식의 화합물은 상업적으로 구입할 수 있는 출발 물질 또는 문헌 절차를 사용하여 제조할 수 있는 출발 물질로부터 하기 과정에 따라 제조될 수 있다. 이들 과정은 본 발명의 대표적인 화합물의 제조를 보여준다. 하기 반응식에 설명된 것들 이외의 본 발명의 화합물은 당해 분야에 일반적으로 알려진 변형(예를 들면, 상이한 출발 물질의 사용, 반응 용매의 변경, 또는 반응 기간 또는 온도의 조절)을 가하여 이들 반응식을 사용하여 제조할 수 있는 것으로 이해된다.
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본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 에난티오머, 디아스테레오머 혼합물 및 개별적인 디아스테레오머로서 발생할 수 있다. 추가의 비대칭 중심은 분자 상의 다양한 치환체의 성질에 따라 존재할 수 있다. 각각 이러한 비대칭 중심은 독립적으로 2개의 광학 이성체를 생성할 것이다. 혼합물 및 순수 또는 부분적으로 정제된 화합물로서 모든 가능한 광학 이성체 및 디아스테레오머는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명은 이들 화합물의 모든 이러한 이성체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
이들 디아스테레오머의 독립적인 합성 또는 이의 크로마토그래피 분리는 본원에 기재된 방법의 적절한 변형에 의해 당해 분야에 알려진 바와 같이 달성될 수 있다. 이들의 절대 입체화학은, 필요한 경우, 알려진 절대 배열의 비대칭 중심을 함유하는 시약에 의해 유도체화된 결정성 생성물 또는 결정성 중간체의 x-선 결정학에 의해 결정될 수 있다.
바람직한 경우, 화합물의 라세미 혼합물은 개별적인 에난티오머가 단리되도록 분리될 수 있다. 분리는 당해 분야에 잘 알려진 방법, 예를 들면, 화합물의 라세미 혼합물을 에난티오머적으로 순수한 화합물과 접촉시켜 디아스테레오머 혼합물을 형성한 후, 표준 방법, 예를 들면, 분별 결정화 또는 크로마토그래피에 의한 개별적인 디아스테레오머의 분리에 의해 수행될 수 있다. 디아스테레오머 혼합물은 종종 화합물의 라세미 혼합물을 에난티오머적으로 순수한 산 또는 염기와 접촉시켜 형성된 디아스테레오머 염의 혼합물이다. 그 다음, 디아스테레오머 유도체를 첨가된 카이랄 잔기의 개열에 의해 순수한 에난티오머로 전환시킬 수 있다. 화합물의 라세미 혼합물은 또한 당해 분야에 잘 알려진 카이랄 정지상을 이용하는 크로마토그래피 방법에 의해 직접적으로 분리될 수 있다.
대안적으로, 화합물의 에난티오머는 당해 분야에 잘 알려진 방법에 의해 공지된 배열의 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 시약을 사용하여 입체선택적 합성에 의해 수득될 수 있다.
일부 본 발명의 화합물은 용매화되지 않은 형태 뿐만 아니라 용매화된 형태, 예를 들면, 수화물로 존재할 수 있다.
"용매화물"은 용매 분자의 화학량론적 또는 비-화학량론적 양을 함유하는 용매 첨가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정성 고체상 내에 고정된 몰비의 용매 분자를 가두어 용매화물을 형성하는 경향을 갖는다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이다. 용매가 알코올인 경우, 형성된 용매화물은 알코올레이트이다. 수화물은 물이 이의 분자 상태를 H2O로서 유지하는 하나 이상의 물 분자와 하나의 성분(예를 들면, 본 발명의 화합물)의 조합에 의해 형성되고, 이러한 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다. 수화물에서, 물 분자는 분자간 힘에 의해 2차 원자가를 통해, 특히 수소 브릿지를 통해 부착된다. 고체 수화물은 결정수라고 불리는 물을 화학량론적 비율로 함유하고, 여기서 물 분자는 이의 결합 상태에 대하여 동등할 필요가 없다. 수화물의 예는 세스퀴하이드레이트, 모노하이드레이트, 디하이드레이트, 트리하이드레이트를 포함한다. 본 발명의 화합물의 염의 수화물이 동일하게 적합하다.
약제에서 사용을 위하여, 본 발명의 화합물의 염은 비독성 "약제학적으로 허용되는 염"을 의미한다. 그러나, 기타 염이 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염" 내에 포함된 염은 유리 염기와 적합한 유기 또는 무기 산을 반응시켜 제조할 수 있는 본 발명의 화합물의 비독성 염을 의미한다. 대표적인 염은 하기를 포함한다: 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴라르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸걸루카민 암모늄 염, 올레에이트, 옥살레이트, 파모틀(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 및 발레레이트. 추가로, 본 발명의 화합물이 산성 잔기를 보유하는 경우, 이의 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들면, 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드와 형성된 염, 예를 들면, 암모니아 또는 유기 아민, 예를 들면, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 디하이드로아비에틸아민, 또는 메틸피페리딘으로부터 유도될 수 있는 4차 암모늄 염을 포함할 수 있다.
본 발명은 이의 범위 내에 본 발명의 화합물의 프로드럭을 포함한다. 일반적으로, 이러한 프로드럭은 생체내에서 필요한 화합물로 용이하게 전환될 수 있는 본 발명의 화합물의 작용성 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여"는 특정하게 기재된 화합물 또는 특정하게 기재되지 않을 수 있지만 환자에게 투여 후 생체내에서 특정한 화합물로 전환되는 화합물에 의한 기재된 다양한 질환 및 병태의 치료를 포함할 수 있다. 적합한 프로드럭 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 과정은, 예를 들면, 문헌 ["Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다. 이들 화합물의 대사물질은 본 발명의 화합물의 생물학적 환경으로의 도입 상에서 제조된 활성 종을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 하나 이상의 대사물질을 포함한다.
본 발명은 또한 수소 원자가 중수소 원자로 교체된, 중수소 표지된 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 표 1에 열거된 화합물을 포함한다. 중수소 표지된 화합물은 중수소의 자연 존재비, 예를 들면, 0.015% 보다 실질적으로 큰 풍부한 중수소를 갖는 중소수 원자를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "중수소 농축 인자"는 중수소 풍부와 중수소의 자연 존재비 사이의 비율을 의미한다. 하나의 측면에서, 본 발명의 화합물은 3500(각각 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입) 이상, 4000(60% 중수소 혼입) 이상, 4500(67.5% 중수소 혼입) 이상, 5000(75% 중수소) 이상, 5500(82.5% 중수소 혼입) 이상, 6000(90% 중수소 혼입) 이상, 6333.3(95% 중수소 혼입) 이상, 6466.7(97% 중수소 혼입) 이상, 6600(99% 중수소 혼입) 이상, 또는 6633.3(99.5% 중수소 혼입) 이상의 각각 중수소 원자에 대한 중수소 농축 인자를 갖는다.
중수소 표지된 화합물은 임의의 다양한 분야-인지 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 중수소 표지된 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 표 1에 열거된 화합물은 일반적으로, 비-중수소 표지된 시약을 용이하게 이용가능한 중수소 표지된 시약으로 치환함으로써, 본원에 기재된 반응식 및/또는 실시예에 기재된 과정을 수행함에 따라 제조할 수 있다.
상기 언급된 중수소 원자(들)를 함유하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 본 발명의 범위에 속한다. 추가로, 중수소, 즉, 2H에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 기인한 특정한 치료학적 장점, 예를 들면, 증가된 생체내 반감기 및/또는 감소된 투약 필요량을 제공할 수 있다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 합성 방법에 관한 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물
본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 하나의 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 캐리어 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 하나의 측면에서, 본 발명은 표 1로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 추가의 측면에서, 본 발명은 화합물 A1, A2, 및 A3으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 추가의 측면에서, 본 발명은 화합물 A1 및 A2로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 추가의 측면에서, 본 발명은 화합물 A1을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본원에서 사용되는 용어 "조성물"은 특정한 성분을 특정한 양으로 포함하는 제품, 뿐만 아니라 특정한 성분의 특정한 양의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 야기된 임의의 제품을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 정제, 캡슐(각각은 서방형 또는 지효성 제형을 포함함), 필, 분말, 과립, 엘릭서제, 틴크제, 현탁액, 시럽 및 에멀젼과 같은 형태로 경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 약제학적 분야의 숙련가에게 잘 알려진 형태를 모두 사용하여 정맥내(볼러스 또는 인퓨젼), 복강내, 국소(예를 들면, 안구 안약), 피하, 근육내 또는 경피(예를 들면, 패치) 투여를 위해 제형화될 수 있다. 바람직하게는, 황반 변성, DR, DME, 또는 RVO 후 황반 부종의 치료를 위한 본 발명의 화합물은 국소 투여용으로, 예를 들면, 안약 형태로 제형화된다.
국소 안구 투여를 위하여, 조성물은 약 0.01 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5.0 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5.0 중량%, 가장 바람직하게는 약 0.8 내지 약 3.0 중량%의 농도로 본 발명의 화합물을 포함하는 안과용 제형으로서 제공된다.
본 발명의 안과용 제형은 수성 비히클을 포함하는 수성 용액의 형태일 수 있다.
안과용 제형의 수성 비히클 구성분은 물 및 하나 이상의 안과용으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 수성 비히클은 물 중의 하나 이상의 안과용으로 허용되는 부형제의 용액을 포함한다.
적합한 안과용으로 허용되는 부형제는 용해도 강화제, 킬레이트제, 보존제, 등장화제, 점도/현탁제, 완충제, 및 pH 개질제, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것들을 포함한다. 바람직하게는, 안과용으로 허용되는 부형제는 용해도 강화제, 킬레이트제, 보존제, 등장화제, 점도/현탁제, 및 pH 개질제, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
임의의 적합한 안과용으로 허용되는 용해도 강화제가 사용될 수 있다. 용해도 강화제의 예는 사이클로덱스트린, 예를 들면, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 메틸-β-사이클로덱스트린, 무작위 메틸화-β-사이클로덱스트린, 에틸화-β-사이클로덱스트린, 트리아세틸-β-사이클로덱스트린, 페라세틸화-β-사이클로덱스트린, 카르복시메틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시-3-(트리메틸암모니오)프로필-β-사이클로덱스트린, 글루코실-β-사이클로덱스트린, 설페이트화 β-사이클로덱스트린(S-β-CD), 말토실-β-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린 설포부틸 에테르, 분지된-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린, 무작위 메틸화-γ-사이클로덱스트린, 및 트리메틸-γ-사이클로덱스트린, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것들을 포함한다. 바람직하게는, 용해도 강화제는 β-사이클로덱스트린 설포부틸 에테르, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 설페이트화 β-사이클로덱스트린(S-β-CD), 및 말토실-β-사이클로덱스트린, 및 이의 혼합물을 포함한다. β-사이클로덱스트린 설포부틸 에테르가 특히 바람직한 용해도 강화제이다. 용해도 강화제(들)는 약 1 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 10 중량%, 및 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 10 중량%의 양으로 가해질 수 있다.
임의의 적합한 안과용으로 허용되는 킬레이트제가 사용될 수 있다. 적합한 안과용으로 허용되는 킬레이트제의 예는 에틸렌디아민테트라아세트산 및 이의 금속 염, 디나트륨 에데테이트, 트리나트륨 에데테이트, 및 테트라나트륨 에데테이트, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것들을 포함한다. 디나트륨 에데테이트가 특히 바람직한 킬레이트제이다. 킬레이트제(들)는 약 0.001 내지 약 0.05 중량%, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 0.02 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.002 내지 약 0.01 중량%, 가장 바람직하게는 약 0.002 내지 약 0.005 중량%의 양으로 가해질 수 있다.
바람직하게는, 수성 비히클은 보존제를 포함한다. 바람직한 보존제는 4차 암모늄 염, 예를 들면, 벤즈알코늄 할라이드(바람직하게는 벤즈알코늄 클로라이드), 클로르헥시딘 글루코네이트, 벤즈에토늄 클로라이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 벤질 브로마이드, 페닐머큐리 니트레이트, 페닐머큐리 아세테이트, 페닐머큐리 네오데카노에이트, 메르티올레이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 프로피오네이트, 에틸 p-하이드록시벤조에이트, 프로필아미노프로필 비구아니드, 및 부틸-p-하이드록시벤조에이트, 소르브산, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것들을 포함한다. 보다 바람직하게는, 보존제는 4차 암모늄 염, 예를 들면, 벤즈알코늄 할라이드(바람직하게는 벤즈알코늄 클로라이드), 클로르헥시딘 글루코네이트, 벤즈에토늄 클로라이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 칼륨 소르베이트, 나트륨 벤조에이트, 에틸 p-하이드록시벤조에이트, 부틸 p-하이드록시벤조에이트, 또는 프로필아미노프로필 비구아니드, 또는 이의 혼합물이다. 프로필아미노프로필 비구아니드가 특히 바람직한 보존제이다. 보존제(들)는 약 0.00001 내지 약 0.0001 중량%, 바람직하게는 약 0.00001 내지 약 0.00008 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.00002 내지 약 0.00005 중량%의 양으로 사용될 수 있다.
수성 비히클은 또한 안과용으로 적합한 제형을 달성하기 위하여 긴장성(삼투압)을 조절하는 등장화제를 포함할 수 있다. 등장화제는 글리콜(예를 들면, 프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜), 글리세롤, 덱스트로스, 글리세린, 만니톨, 염화칼륨, 및 염화나트륨, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 등장화제는 글리세린, 만니톨, 염화칼륨, 및 염화나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는 만니톨 및/또는 염화나트륨(및 가장 바람직하게는 이의 혼합물)이 사용된다. 등장화제(들)는 약 0.05 내지 약 8 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 6 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 4 중량%, 가장 바람직하게는 약 0.2 내지 약 4 중량%의 양으로 사용될 수 있다.
만니톨 및 염화나트륨의 혼합물이 등장화제로서 사용되는 경우, 바람직하게는 만니톨:염화나트륨의 중량비는 약 4:1 내지 약 15:1, 보다 바람직하게는 약 6:1 내지 약 14:1, 또는 8:1 내지 약 14:1, 특히 약 10:1 내지 약 12:1이다. 만니톨이 단독으로 등장화제로서 사용되는 경우, 이는 바람직하게는 약 4.5 내지 약 6.5 중량%의 농도, 보다 바람직하게는 약 5.0 내지 약 5.5 중량%의 농도로 사용된다. 염화나트륨이 단독으로 등장화제로서 사용되는 경우, 이는 약 0.05 내지 약 8 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 6 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 4 중량%, 가장 바람직하게는 약 0.2 내지 약 4 중량%의 농도로 사용된다.
수성 비히클은 바람직하게는 또한 점도/현탁제를 포함한다. 적합한 점도/현탁제는 셀룰로스 유도체, 예를 들면, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400), 카르복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 및 가교-결합 아크릴산 중합체(카르보머), 예를 들면, 폴리알케닐 에테르 또는 디비닐 글리콜와 가교-결합된 아크릴산 중합체(카르보폴(Carbopol) - 예를 들면, 카르보폴 934, 카르보폴 934P, 카르보폴 971, 카르보폴 974 및 카르보폴 974P), 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것들을 포함한다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 점도/현탁제는 카르보머, 보다 바람직하게는 카르보폴 974P이다. 점도/현탁제(들)는 약 0.05 내지 약 2 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 약 1 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.2 내지 약 0.8 중량%, 가장 바람직하게는 약 0.3 내지 약 0.5 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
제형을 안과용으로 허용되는 pH(전형적으로 약 5.0 내지 약 9.0, 보다 바람직하게는 약 5.5 내지 약 8.5, 특히 약 6.0 내지 약 8.5, 약 7.0 내지 약 8.5, 약 7.2 내지 약 7.7, 약 7.1 내지 약 7.9, 또는 약 7.5 내지 약 8.0의 pH 범위)로 조절하기 위하여, 제형은 pH 개질제를 함유할 수 있다. pH 개질제는 전형적으로 수산화칼륨, 수산화나트륨, 및 염산, 및 이의 혼합물, 및 바람직하게는 수산화나트륨 및/또는 염산 군으로부터 선택된 무기산 또는 금속 수산화물 염기이다. 이들 산성 및/또는 염기성 pH 개질제는 제형을 안과용으로 허용되는 표적 pH 범위로 조절하기 위하여 가해진다. 따라서 제형에 따라 산 및 염기를 둘 다 사용하는 것이 필요할 수 있고, 하나의 산 또는 염기의 첨가는 혼합물을 바람직한 pH 범위로 만들기에 충분할 수 있다.
수성 비히클은 또한 pH를 안정화시키는 완충제를 함유할 수 있다. 사용되는 경우, 완충제는 포스페이트 완충제(예를 들면, 인산이수소나트륨 및 인산수소이나트륨), 보레이트 완충제(예를 들면, 붕산, 또는 사붕산이나트륨을 포함한 이의 염), 시트레이트 완충제(예를 들면, 시트르산, 또는 시트르산나트륨을 포함한 이의 염), 및 ε-아미노카프로산, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 완충제(들)는 약 0.05 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 약 5 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.2 내지 약 5 중량%, 가장 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
눈에 국소 투여를 위한 안과용 제형은 습윤제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 임의의 양태에서 습윤제는 바람직하게는 비이온성 습윤제이다. 보다 바람직하게는, 습윤제는 수용성 또는 팽창성이다. 가장 바람직하게는 습윤제는 수용성이다. "수용성"은 문헌 ["Handbook of Pharmaceutical Excipients"(Raymond C Rowe, Paul J Sheskey and Sian C Owen, Fifth Edition, Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association 2006)]과 같은 표준 참고서에서 사용된 방식으로 이해된다. 습윤제의 적합한 부류는 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 공중합체(폴록사머), 피마자유의 폴리에톡시화 에테르, 폴리옥시에틸렌화 소르비탄 에스테르(폴리소르베이트), 옥시에틸화 옥틸 페놀의 중합체(타일록사폴(Tyloxapol)), 폴리옥실 40 스테아레이트, 지방산 글리콜 에스테르, 지방산 글리세릴 에스테르, 수크로스 지방산 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것들을 포함한다.
적합한 습윤제의 특정한 예는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(폴록사머), 예를 들면, 폴리옥시에틸렌(160) 폴리옥시프로필렌(30) 글리콜[플루로닉(Pluronic) F68], 폴리옥시에틸렌(42) 폴리옥시프로필렌(67) 글리콜[플루로닉 P123], 폴리옥시에틸렌(54) 폴리옥시프로필렌(39) 글리콜[플루로닉 P85], 폴리옥시에틸렌(196) 폴리옥시프로필렌(67) 글리콜[폴록사머 407, 플루로닉 F127], 폴리옥시에틸렌(20) 폴리옥시프로필렌(20) 글리콜[플루로닉 L44], 폴리옥시에틸렌화 소르비탄 에스테르(폴리소르베이트), 예를 들면, 폴리(옥시에틸렌)소르비탄 모노팔미테이트(폴리소르베이트 40), 폴리(옥시에틸렌)소르비탄 모노스테아레이트(폴리소르베이트 60), 폴리(옥시에틸렌)소르비탄 트리스테아레이트(폴리소르베이트 65), 폴리(옥시에틸렌) 소르비탄 모노올레에이트(폴리소르베이트 80), 폴리(옥시에틸렌) 소르비탄 모노라우레이트, 폴리(옥시에틸렌) 소르비탄 트리올레에이트, 피마자유의 폴리에톡실화 에테르, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 10, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 40, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 50 및 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 60, 폴리옥실 40 스테아레이트, 수크로스 지방산 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 지방 에스테르, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것들을 포함한다.
바람직하게는, 습윤제는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(폴록사머), 예를 들면, 폴리옥시에틸렌(160) 폴리옥시프로필렌(30) 글리콜[플루로닉 F68], 폴리옥시에틸렌(42) 폴리옥시프로필렌(67) 글리콜[플루로닉 P123], 폴리옥시에틸렌(54) 폴리옥시프로필렌(39) 글리콜[플루로닉 P85], 폴리옥시에틸렌(196) 폴리옥시프로필렌(67) 글리콜[폴록사머 407, 플루로닉 F127], 및 폴리옥시에틸렌(20) 폴리옥시프로필렌(20) 글리콜[플루로닉 L44], 폴리옥시에틸렌화 소르비탄 에스테르(폴리소르베이트), 예를 들면, 폴리(옥시에틸렌)소르비탄 모노팔미테이트(폴리소르베이트 40), 폴리(옥시에틸렌)소르비탄 모노스테악세이트(폴리소르베이트 60), 폴리(옥시에틸렌)소르비탄 트리스테아레이트(폴리소르베이트 65), 폴리(옥시에틸렌) 소르비탄 모노올레에이트(폴리소르베이트 80), 폴리(옥시에틸렌) 소르비탄 모노라우레이트, 및 폴리(옥시에틸렌) 소르비탄 트리올레에이트 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 습윤제는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(폴록사머)이다. 적합한 폴록사머의 예는 폴리옥시에틸렌(160) 폴리옥시프로필렌(30) 글리콜[플루로닉 F68], 폴리옥시에틸렌(42) 폴리옥시프로필렌(67) 글리콜[플루로닉 P123], 폴리옥시에틸렌(54) 폴리옥시프로필렌(39) 글리콜[플루로닉 P85], 폴리옥시에틸렌(196) 폴리옥시프로필렌(67) 글리콜[폴록사머 407, 플루로닉 F127] 및 폴리옥시에틸렌(20) 폴리옥시프로필렌(20) 글리콜[플루로닉 L44] 또는 이의 혼합물을 포함한다.
폴리옥시에틸렌(42) 폴리옥시프로필렌(67) 글리콜[플루로닉 PI 23], 폴리옥시에틸렌(54) 폴리옥시프로필렌(39) 글리콜[플루로닉 P85], 폴리옥시에틸렌(196) 폴리옥시프로필렌(67) 글리콜[폴록사머 407, 플루로닉 F127] 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 습윤제가 추가로 바람직하다.
특히 바람직한 습윤제는 폴리옥시에틸렌(196) 폴리옥시프로필렌(67) 글리콜[폴록사머 407, 플루로닉 F127]이다.
눈에 국소 투여를 위하여 특히 바람직한 본 발명의 제형은 본 발명의 화합물, 용해도 강화제, 킬레이트제, 보존제, 등장화제, 점도/현탁제, 완충제, 및 pH 개질제를 포함한다. 보다 특히 바람직한 제형은 β-사이클로덱스트린, 보레이트 염, 붕산, 염화나트륨, 디나트륨 에데테이트, 및 프로필아미노프로필 비구아니드의 수성 용액을 포함한다.
하나의 측면에서, 본 발명의 안과용 제형은 하기 중 하나와 같은 용액 형태이다:
Figure 112015080308212-pct00036
Figure 112015080308212-pct00037
Figure 112015080308212-pct00038
본 발명의 안과용 제형은 또한 겔 또는 세미-겔, 또는 둘 다; 젤리; 현탁액; 에멀젼; 오일; 연고; 크림; 또는 스프레이 형태일 수 있다.
안과용 겔, 세미-겔, 젤리, 현탁액, 에멀젼, 오일, 연고, 크림, 또는 스프레이는 통상적으로 혼입되는 다양한 첨가제, 예를 들면, 완충제(예를 들면, 포스페이트 완충제, 보레이트 완충제, 시트레이트 완충제, 타르트레이트 완충제, 아세테이트 완충제, 아미노산, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨 등), 등장화제(예를 들면, 당류, 예를 들면, 소르비톨, 글루코스 및 만니톨, 다가 알코올, 예를 들면, 글리세린, 농축 글리세린, PEG 및 프로필렌 글리콜, 염, 예를 들면, 염화나트륨), 보존제 또는 방부제(예를 들면, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, P-옥시벤조에이트, 예를 들면, 메틸 p-옥시벤조에이트 또는 에틸 p-옥시벤조에이트, 벤질 알코올, 펜에틸 알코올, 소르브산 또는 이의 염, 티메로살, 클로로부탄올 등), 용해도 강화제(예를 들면, 사이클로덱스트린 및 이의 유도체, 수용성 중합체, 예를 들면, 폴리비닐 피롤리돈, 계면활성제, 예를 들면, 타일록사폴, 폴리소르베이트), pH 개질제(예를 들면, 염산, 아세트산, 인산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄 등), 증점제(예를 들면, HEC, 하이드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, HPMC, 카르복시메틸 셀룰로스 및 이의 염), 킬레이트제(예를 들면, 나트륨 에데테이트, 시트르산나트륨, 농축 인산나트륨) 등을 함유할 수 있다. 각각 이들 첨가제는 상기 용액 형태의 안과용 제형에 대하여 기재된 것들과 유사한 양 또는 농도일 수 있다.
추가로 본 발명의 화합물은 마이크로에멀젼, 리포좀, 니오좀, 겔, 하이드로겔, 나노입자, 및 나노현탁액을 포함하지만 이에 한정되지 않는 신규한 안과용 제형 내로 혼입에 의하여 국소 투여용으로 제형화될 수 있다.
1. 마이크로에멀젼
마이크로에멀젼은 계면 장력을 감소시키는 방식으로 계면활성제 및 공계면활성제(cosurfactant)의 조합에 의해 촉진된 물과 오일의 분산액이다. 이들 시스템은 일반적으로 더 높은 열역학 안정성, 작은 액적 크기(약 100 nm) 및 투명한 외양을 특징으로 한다. 이의 투명한 외양은 높은 수준의 분산 내부 상 때문이고, 이의 크기는 100-1000 옹스트롬 범위이다. 안과용 제형에서 사용하기에 적합한 마이크로에멀젼의 형성 방법은 본원에 참조로서 인용된 문헌 [Vandamne TF. Prog Retinal Eye Res 2002; 21:15-34]에 기재되어 있다.
2. 리포좀
리포좀은 수성 코어를 함유하는 지질 소포이고, 다양한 약물 성분의 안구 전달에서 광범위하게 활용되어 왔다. 선택된 지질 조성물의 성질에 따라, 리포좀은 약물의 연장된 방출을 제공할 수 있다.
3. 니오좀
니오좀은 비이온성 계면활성제로 만들어지고 친유성 및 친수성 화합물 둘 다를 캡슐화할 수 있는 이중층 구조의 소포이다. 이들은 pH 독립적으로 약물을 방출하고 안구 생체이용률을 개선시킬 수 있다. 니오좀은 알킬 또는 디알킬 폴리글리세롤 에테르 부류의 비이온성 계면활성제와 콜레스테롤을 혼합하고 수성 매질에서 후속적으로 수화시켜 형성된 현미경 층상 구조이다. 구조적으로 니오좀은 또한 이중층으로 만들어진다는 점에서 리포좀과 유사하다. 그러나, 니오좀의 경우에 이중층은 리포좀의 경우에서와 같은 인지질 보다는 비이온성 계면활성제로 만들어진다. 니오좀은 이들을 제조하는데 사용된 방법에 따라 단층 또는 다층일 수 있다. 이들은 친수성 및 소수성 용질을 가둘 수 있다. 이들은 큰 안정성을 보유하고, 높은 비용 및 인지질의 가변적인 순도와 같은 리포좀과 관련된 많은 단점을 갖지 않는다. 니오좀의 특성 및 이들의 제조 방법은 당해 분야에 잘 알려져 있고, 예를 들면, 각각 본원에 참조로서 인용되는 문헌 [Wagh VD et al., J Pharm Res 2010; 3(7):1558-1563]; [Kaur H et al., Int J Pharm Sci Rev Res 2012; 15(1):113-120]을 참조한다.
4. 겔
안과용 겔은 눈에 활성 성분의 국지적인 전달을 제공하는 점막접착성 중합체로 이루어진다. 이러한 중합체는 약물 캐리어를 특정한 생물학적 조직에 부착시키는 것을 의미하는 생접착으로 알려진 성질을 갖는다. 이들 중합체는 약물과 생물학적 조직의 접촉 시간을 연장할 수 있고, 따라서 안구 생체이용률을 개선시킬 수 있다. 중합체의 선택은 투약 형태로부터의 약물 방출 역학에서 임계 역할을 한다. 몇몇 생접착성 중합체는 다양한 정도의 점막접착성 성능으로 수득할 수 있다. 일부 예는 카르복시메틸셀룰로스, 카르보폴, 폴리카르보필, 및 나트륨 알기네이트이다. 안구 약물 전달에서 겔 형성의 이용은 본원에 참조로서 인용되는 문헌 [Ali Y et al., Adv Drug Deliv Rev 2006; 58: 1258-1268]에서 검토되었다.
5. 하이드로겔
하이드로겔은 대량의 물 또는 생물학적 유액에서 취득할 수 있는 3차원, 친수성, 중합체 네트워크이다. 체류 시간은 하이드로겔 제형에 의해 상당히 개선될 수 있다. 겔화는 온도 및 pH를 변경함으로써 수득될 수 있다. 가장 광범위하게 사용되는 중합체인 폴록사머는 친수성 부분으로 둘러싸인 중심에 소수성 부분을 함유한다. 그래도 이들이 체류 시간을 증가시키는데 광범위하게 사용된다. 안구 약물 전달에서 하이드로겔의 사용에 대한 최근 관점은 본원에 참조로서 인용되는 문헌 [Gaudana R, Jwala J, Boddu SHS, Mitra AK. Pharm Res. 2009; 26(5):1197-1216]에 기재되어 있다.
6. 나노입자
나노입자는 직경이 1 μM 미만인 입자로서 정의되고, 다양한 생분해성 또는 비생분해성 중합체, 지질, 인지질 또는 금속을 포함한다. 이들은 약물이 중합체 물질 내에 균일하게 분산 또는 코팅되는지 여부에 따라 나노스피어 또는 나노캡슐로서 분류될 수 있다. 나노입자의 흡수율 및 분포는 이들의 크기에 따라 좌우된다. 안구 약물 전달에서 나노입자의 사용은 본원에 참조로서 인용되는 문헌 [Hing et al., Int. J. Ophthalmol 2013; 6:390-396]에 최근 보고되었다.
7. 나노현탁액
나노현탁액은 계면활성제에 의해 안정화된 적절한 분산액 매질 중에 현탁된 불량한 수용성 약물로 이루어진 서브-미크론 콜로이드계로서 정의된다. 일반적으로, 나노현탁액은 실제로 불활성인 중합체 수지와 같은 콜로이드성 캐리어로 이루어진다. 나노현탁액은 약물 용해도 및 따라서 생체이용률을 강화시킨다. 마이크로에멀젼과 달리, 나노현탁액은 비자극적이다. 나노입자 표면 상의 전하가 각막에 이의 접착을 가능하게 한다. 약물 전달에서 나노현탁액의 사용은 본원에 참조로서 인용된 문헌 [Rabinow, Nature Rev Drug Disc 2004; 785-796]에 보고된다.
본 발명의 화합물은 또한 안구 국소 전달에 적합한 제형 형태로 투여될 수 있다. 안구 국소 전달에 적합한 제형의 상세한 설명은 본원에 참조로서 인용된 문헌 [J.D. Bartlett and S. D. Jaanus, "Clinical Ocular Pharmacology", 2008, Elsevier Health Sciences]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 표적가능한 약물 캐리어로서 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리하이드록시에틸아스파르트아미드-페놀, 및 팔미토실 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드-폴리리신을 포함할 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 약물의 제어된 방출을 달성하는데 유용한 생분해성 중합체 부류, 예를 들면, 폴리아세트산, 폴리글리콜산, 폴리아세트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교결합 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용되는 캐리어 또는 부형제, 및 추가로 a) 인테그린 α5β1의 길항제, b) 세포독성/항증식성 제제, c) 상피세포-유래, 섬유아세포-유래, 또는 혈소판-유래 성장 인자의 억제제, d) VEGF의 억제제, e) Flk-1/KDR, Flt-1, Tck/Tie-2, 또는 Tic-1의 억제제, 및 f) 포스포이노시티드 3-키나제의 억제제, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물에 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용되는 캐리어 또는 부형제, 및 추가로 a) 인테그린 α5β1의 길항제, b) 세포독성/항증식성 제제, c) 상피세포-유래, 섬유아세포-유래, 또는 혈소판-유래 성장 인자의 억제제, d) VEGF의 억제제, 및 e) 포스포이노시티드 3-키나제의 억제제, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
인테그린 α5β1의 길항제의 비제한적인 예는 (S)-2-((R)-2-((S)-2-((S)-2-((S)-1-아세틸피롤리딘-2-카르복사미도)-3-(1H-이미다졸-5-일)프로판아미도)-3-하이드록시프로판아미도)-3-머캅토프로판아미도)석신아미드, 및 JSM6427이고, 이는 본원에 참조로서 인용되는 문헌 [Stragies, R. et al., J. Med. Chem. 2007, 50:3786-3794]에 기재되어 있다.
세포독성/항증식성 제제의 비제한적인 예는 탁솔, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 및 독소루비신이다.
상피세포-유래, 섬유아세포-유래, 또는 혈소판-유래 성장 인자의 억제제의 비제한적인 예는 파조파닙, 및 수니티닙이다.
혈관 내피 유래 성장 인자(VEGF)의 억제제의 비제한적인 예는 베바시주맙 및 라니비주맙이다.
포스포이노시티드 3-키나제의 억제제의 비제한적인 예는 인델랄리십 및 2-모르폴린-4-일-8-페닐크로만-4-온이다.
사용 방법
본 발명의 화합물은 전형적으로 인테그린 αv, 예를 들면, αvβ3 및 αvβ5에 대한 서브마이크로몰 억제 활성을 나타낸다. αvβ3 및 αvβ5 인테그린의 작용 억제는 내피 세포 증식을 예방한다. 내피 세포 증식은 해로운 혈관신생 또는 혈관형성, 특히 부르크 막(Bruch's membrane)을 통해 맥락막모세혈관층에서 맥락막 혈관신생을 야기할 수 있고, 궁극적으로 황반 아래에서 혈액 및 단백질 누출을 야기할 수 있다. 이들 혈관으로부터의 출혈, 누출, 및 반흔 형성은 결국 광수용체에 비가역적인 손상을 유발하고, 치료되지 않은 채로 남는 경우, 빠른 시력 상실을 유발한다.
밀접하게 관련된 병태인 당뇨병성 망막증은 미세혈관 망막 변화의 결과이다. 과혈당증-유도 교내 혈관주위세포 사멸 및 기저막의 두꺼워짐은 망막 내 관 벽의 무능을 야기하고, 이는 혈액-망막 장벽에 영향을 주고 망막 혈관을 보다 투과성으로 만든다. 손상된 혈관은 우리에게 상세한 시력을 제공하는 망막의 부분인 황반 상에 유액 및 지질을 누출하고, 이는 황반의 팽창을 유발한다. 결국 이는 황반 부종이라고 불리는 병태로 발전하게 진행될 수 있다.
따라서, AMD, DR, DME, 및 망막 중심 정맥 폐쇄(혈전증) 후 황반 부종은 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여(예를 들면, 국소 투여)를 통해 치료되거나 예방될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량 또는 본 발명의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 이의 필요가 있는 대상에게 투여함을 포함하는 대상에서 질환 또는 병태를 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 하나의 측면에서, 본 발명은 질환 또는 병태의 치료를 제공한다. 하나의 측면에서, 본 발명은 질환 또는 병태의 예방을 제공한다.
하나의 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물은 국소적으로 투여된다. 추가의 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물은 안과용 용액으로서 투여된다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물은 안과용 에멀젼, 현탁액, 겔, 또는 세미-겔로서 투여된다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물은 안과용 젤리, 오일, 연고, 크림, 또는 스프레이로서 투여된다.
본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물은 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린의 작용을 억제하는데 유효한 투여량으로 투여되고, 따라서 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린에 의해 매개된 질환 상태를 치료하거나 예방한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량 또는 본 발명의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 이의 필요가 있는 대상에게 투여함을 포함하는, 대상에서 αv 인테그린에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 하나의 측면에서, 질환 또는 병태는 혈관형성과 관련된 질환 또는 병태이다. 추가의 측면에서, 질환 또는 병태는 안구 혈관형성과 관련된 질환 또는 병태이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량 또는 본 발명의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 이의 필요가 있는 대상에게 투여함을 포함하는, 대상에서 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린-매개 질환 또는 병태를 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 하나의 측면에서, 질환 또는 병태는 안구 혈관형성과 관련된 질환 또는 병태이다. 하나의 측면에서, 질환 또는 병태는 황반 변성이다. 하나의 측면에서, 질환 또는 병태는 연령-관련 황반 변성(AMD)이다. 하나의 측면에서, 질환 또는 병태는 당뇨병성 망막증(DR)이다. 하나의 측면에서, 질환 또는 병태는 당뇨병성 황반 부종(DME)이다. 하나의 측면에서, 질환 또는 병태는 망막 정맥 폐쇄(RVO) 후 황반 부종이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량 또는 본 발명의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 이의 필요가 있는 대상에게 투여함을 포함하는, AMD, DR, DME, 또는 RVO 후 황반 부종을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 하나의 측면에서, 본 발명은 AMD, DR, DME, 또는 RVO 후 황반 부종의 치료를 제공한다. 하나의 측면에서, 본 발명은 AMD, DR, DME, 또는 RVO 후 황반 부종의 예방을 제공한다.
본 발명은 추가로 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 제2 요법과 조합하여, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량 또는 본 발명의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 이의 필요가 있는 대상에게 투여함을 포함하는, 대상에서 질환 또는 병태를 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 하나의 측면에서, 질환 또는 병태는 αv 인테그린에 의해 매개된다. 추가의 측면에서, 질환 또는 병태는 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린에 의해 매개된다. 하나의 측면에서, 질환 또는 병태는 혈관형성과 관련된 질환 또는 병태이다. 추가의 측면에서, 질환 또는 병태는 안구 혈관형성과 관련된 질환 또는 병태이다. 하나의 측면에서, 제2 요법은 하기 중 하나 이상의 투여를 포함한다: a) 인테그린 α5β1의 길항제, b) 세포독성/항증식성 제제, c) 상피세포-유래, 섬유아세포-유래, 또는 혈소판-유래 성장 인자의 억제제, d) VEGF의 억제제, e) Flk-1/KDR, Flt-1, Tck/Tie-2, 또는 Tic-1의 억제제, 및 f) 포스포이노시티드 3-키나제의 억제제, 및 이의 혼합물. 추가의 측면에서, 제2 요법은 하기 중 하나 이상의 투여를 포함한다: a) 인테그린 α5β1의 길항제, b) 세포독성/항증식성 제제, c) 상피세포-유래, 섬유아세포-유래, 또는 혈소판-유래 성장 인자의 억제제, d) VEGF의 억제제, 및 e) 포스포이노시티드 3-키나제의 억제제, 및 이의 혼합물. 추가의 측면에서, 제2 요법은 VEGF의 억제제의 투여를 포함한다. 추가의 측면에서, VEGF 억제제는 베바시주맙 또는 라니비주맙이다.
제2 요법은 정제, 캡슐(각각 서방형 또는 지효성 제형을 포함함), 필, 분말, 과립, 엘릭서제, 틴크제, 현탁액, 시럽 에멀젼과 같은 형태의 경구 투여, 정맥내 투여(볼러스 또는 인퓨젼), 복강내 투여, 국소 투여(예를 들면, 안구 안약), 피하 투여, 근육내 투여, 경피(예를 들면, 패치) 투여, 및 유리체내 투여를 포함하는 임의의 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 하나의 측면에서, 제2 요법은 유리체내 주입을 통해 투여된다.
제2 요법과의 조합 투여는 전형적으로 정해진 시간 기간(일반적으로 선택된 조합에 따라 수 분, 수 시간, 수 일 또는 수 주) 동안 수행된다. "조합 요법"은, 일반적으로는 그렇지 않지만, 우연히 임의로 본 발명의 조합을 야기하는 개별적인 단일요법의 부분으로서 이들 치료제 중 둘 이상의 투여를 포함함을 의도할 수 있다. "조합 요법"은 각각의 치료제가 상이한 시간에 투여되는 순차적인 방식의 투여 뿐만 아니라 실질적으로 동시적인 방식의 이들 치료제 또는 둘 이상의 치료제의 투여를 포괄함을 의도한다.
본 발명의 방법에 따라, 조합의 개별적인 구성분은 요법 과정 동안 상이한 시간에 개별적으로, 또는 분할된 또는 단일 조합 형태로 동시에 투여될 수 있다. 본 발명은 따라서 모든 이러한 동시적 또는 교대 치료 계획을 포괄하는 것으로 이해되고, 용어 "투여"는 이에 따라 해석된다. αv 인테그린-매개 병태의 치료에 유용한 기타 제제와 본 발명의 화합물의 조합의 범위는 원칙적으로 황반 변성, DR, DME, 또는 RVO 후 황반 부종의 치료에 유용한 임의의 약제학적 조성물과의 임의의 조합을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 본 발명의 방법이 눈에 국소 투여된 본 발명의 제형 및 항-VEGF 단백질 또는 앱타머의 조합 치료인 경우, 항-VEGF 단백질 또는 앱타머의 과정, 투여량 및 빈도는 이들 제제를 위한 팩키지 삽입물에 기재된 바와 같다.
본 발명의 화합물을 이용하는 투약 계획은 환자의 유형, 인종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료되는 상태의 중증도; 및 사용되는 특정 화합물 또는 이의 염을 포함하는 다양한 인자에 따라 선택된다. 일반적인 숙련된 전문의, 수의사 또는 임상의는 상태의 진행을 예방하거나 대항하거나 저지하는데 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
본 발명의 방법에서, 본원에 상세하게 기재된 화합물은 활성 성분을 형성할 수 있고, 전형적으로 눈에 의도된 국소 투여에 관하여 적합하게 선택되고 통상적인 약제학적 실시와 일치하는 적합한 약제학적 희석제, 부형제 또는 캐리어(본원에서 총괄하여 "캐리어"로 지칭함)와 혼합물로 투여된다.
본 발명의 목적을 위하여, 하기 정의를 사용할 것이다(달리 명확하게 기재되지 않는 한):
"본 발명의 화합물" 또는 "본 발명의 화합물들"은 본원에 기재된 화합물(들)을 의미하고, 예를 들면, 본 발명의 화합물(들)은 화학식 I 및 II을 포함하는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물(들) 및/또는 본원에 명백하게 기재된 화합물(들)을 포함한다. 본 발명의 내용에서 용어가 사용될 때 마다, 참조는 유리 염기 및 상응하는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물로부터 만들어지는 것으로 이해되고, 단, 이는 그러한 상황하에 가능하고/가능하거나 적절하다.
본원에서 형용사로서 사용되는 "약제학적" 또는 "약제학적으로 허용되는"은 수용자에게 실질적으로 비독성이고 실질적으로 해롭지 않는 것을 의미한다.
"약제학적 조성물"은 추가로 캐리어, 희석제, 용매, 부형제, 및 염이 제형의 활성 성분(예를 들면, 본 발명의 화합물)과 혼화성이어야 한다는 것을 의미한다. 용어 "약제학적 제형" 및 "약제학적 조성물"은 일반적으로 상호교환 가능하고, 이들은 당해 적용의 목적을 위하여 이렇게 사용되는 것이 당해 분야의 숙련가에게 이해된다.
"용액"은 용매 또는 서로 혼화성인 용매들의 혼합물 중에 용해된 하나 이상의 화학적 성분을 함유하는 투명한 균질 액체 투약 형태를 의미한다. 용액 중의 치료제 성분의 분자가 균일하게 분산되기 때문에, 투약 형태로서 용액의 사용은 일반적으로 투여시 균일한 투약 보증 및 용액이 희석되거나 달리 혼합되는 경우, 우수한 정확성을 제공한다. 본원에 기재된 바와 같은 "용액"은 당해 분야의 현황을 기초로 한 임의의 변형 또는 당해 분야의 숙련가에 의해 달성된 변형을 고려한다.
"현탁액"은 액체 비히클 중에 분산된 고체 입자를 함유하는 액체 투약 형태를 의미한다. 본원에 기재된 바와 같은 "현탁액"은 당해 분야의 현황을 기초로 한 임의의 변형 또는 당해 분야의 숙련가에 의해 달성된 변형을 고려한다.
"부형제"는 치료학적 또는 생물학적 활성 화합물이 아니며 하나 이상의 본 발명의 화합물 중에 함유되거나 이와 조합될 수 있는 임의의 기타 화합물을 포함하는 것으로 본원에서 사용된다. 이와 같이, 부형제는 약제학적으로 또는 생물학적으로 허용되거나 적절하여야 한다(예를 들면, 부형제는 일반적으로 대상에게 비독성이어야 함). "부형제"는 이러한 단일 화합물을 포함하고, 또한 복수의 부형제를 포함함을 의도한다. 본 발명의 목적을 위하여 용어 "부형제" 및 "캐리어"는 본 출원의 설명 전체에서 상호교환적으로 사용된다.
"치료학적 유효량"은 연구자 또는 임상의가 추구 중인 조직, 계, 동물, 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 끌어낼 약물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
"치료하다", "치료하는 것", 또는 "치료"는 현재 질환 또는 병태를 갖는 대상에서 임의의 적절한 정도로 질환 또는 병태의 증상, 표시, 및/또는 임의의 부정적인 효과를 감소시키는 것을 의미한다. 일부 양태에서, 치료는 질환 또는 병태의 발달 위험성을 감소시키기 위한 목적으로 질환 또는 병태의 초기 증상만을 나타내는 대상에게 투여될 수 있다. 일부 양태에서, "치료하다", "치료함", 또는 "치료"는 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 개선을 의미한다. 예를 들면, 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 개선은 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 중증도, 빈도, 및/또는 기간의 감소를 포함한다.
"예방하다", "예방", 또는 "예방하는 것"은 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 특징의 개시를 부분적으로 또는 완전하게 예방하거나 지연시키는 임의의 방법을 의미한다. 예방은 질환 또는 병태의 초기 증상을 나타내지 않는 대상에게 투여될 수 있다.
"대상"은 인간 또는 동물(동물의 경우, 보다 전형적으로 포유동물)을 의미한다. 하나의 측면에서, 대상은 인간이다.
용어 "증상"은 질환, 질병, 부상, 또는 체내에서 정상이 아닌 것의 징후로서 정의된다. 증상은 증상의 개별적인 경험에 의해 느껴지거나 인식되지만 타인에 의해 용이하게 인식되지 않을 수 있다. 타인은 의료계 전문가가 아닌 것으로 정의된다.
"αv 인테그린 길항제"는 결합하여 αvβ3 또는 αvβ5의 작용을 억제하거나 방해하는 화합물, 또는 αvβ3 및 αvβ5 둘 다의 작용을 억제하거나 방해하는 화합물(즉, 이중 αvβ3/αvβ5 길항제)을 의미한다. 화합물은 길항제로서 수용체에 결합하여 비트로넥틴과 같은 천연 효능제의 결합을 차단하거나 방해하지만, 생물학적 반응 자체를 유발하지는 않는다.
"골 흡수"는 파골세포가 뼈를 분해하는 과정을 의미한다.
"알킬"은 특정된 탄소 원자의 수(예를 들면, C1-C4 알킬), 또는 당해 범위 내의 임의의 수(메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸 등)의 직쇄 또는 분지된 알킬을 의미한다.
"알콕시"는 특정된 탄소 원자의 수(예를 들면, C1-C6 알콕시), 또는 당해 범위 내의 임의의 수(메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, 부톡시, i-부톡시, t-부톡시 등)의 직쇄 또는 분지된 알콕사이드를 의미한다.
"카르보사이클릭 고리"는 특정된 탄소 원자의 수(즉, C3 또는 C4)의 포화 사이클로알킬, 예를 들면, 사이클로프로필 및 사이클로부틸을 의미한다.
"헤테로사이클릭 고리"는 N, O, 및 S로부터 선택된 하나의 추가의 헤테로원자를 추가로 포함하는 특정된 탄소 원자의 수(즉, C3 또는 C4)의 포화 헤테로사이클릭 고리를 의미한다.
용어 "약"은 특정 값 보다 15%, 10%, 8%, 5%, 3%, 2%, 1%, 또는 0.5% 크거나 작을 수 있는 값 범위를 의미한다. 예를 들면, "약 10%"는 8.5% 내지 11.5%일 수 있다. 하나의 양태에서, 용어 "약"은 특정 값 보다 5% 크거나 작은 값의 범위를 의미한다. 또 다른 양태에서, 용어 "약"은 특정 값 보다 2% 크거나 작은 값의 범위를 의미한다. 또 다른 양태에서, 용어 "약"은 특정 값 보다 1% 크거나 작은 값의 범위를 의미한다.
실시예
실시예 1. (S)-3-(6-(디플루오로메톡시)-피리딘-3-일)-3-(2-옥소-3-(3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)이미다졸리딘-1-일)프로판산(화합물 A1)의 합성
반응식 1에 나타낸 바와 같은 수렴 합성 반응식을 사용하여 화합물 A1을 제조한다: 단편 6b를 단편 9와 반응시켜 화합물 10을 형성하고, 이를 3 단계로 추가로 반응시켜 화합물 A1을 형성한다.
단편 6b의 합성
3급-부틸 2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(2a): DCM 중의 화합물 1a(10.0 g, 117 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 (Boc)2O(25.5 g, 117 mmol, 1.00 당량) 및 DMAP(0.022 g, 0.180 mmol, 0.001 당량)를 실온에서 가하고 12 시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소비 후(TLC에 의해 모니터링함), 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 화합물 2a(19.6 g, 90.3%)를 갈색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 50% EtOAc/헥산(Rf : 0.40)
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 3.74(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.50(t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.01(t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.52(s, 9H)
3급-부틸(5-(디메톡시포스포릴)-4-옥소펜틸)카르바메이트(3a): -10℃로 냉각된, THF 중의 iPr2NH(2.99 ㎖, 21.8 mmol, 1.35 당량)의 교반된 용액에, 헥실 리튬(8.79 ㎖, 20.0 mmol, 1.24 당량)을 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 -60℃로 냉각하고, 디메틸메틸 포스포네이트(2.20 ㎖, 20.9 mmol, 1.29 당량)를 가하고 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 온도를 -40℃로 증가시키고, 화합물 2a(3.0 g, 16.2 mmol, 1.0 당량)를 반응 혼합물로 혼입하고, 추가 1 시간 동안 계속 교반하였다. 출발 물질의 소비 후, 2N H2SO4 용액(20 ㎖)을 반응에 천천히 가하고, 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 수성 층을 EtOAc(2 × 25 ㎖)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 물(25 ㎖), 염수(25 ㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고,감압하게 증발시켜 화합물 3a를 갈색 액체(5.0 g, 조생성물)로서 수득하였다.
TLC: 80% EtOAc/헥산(Rf: 0.30)
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 4.85(brs, 1H, Exc), 3.80-3.72(m, 8H), 3.13-3.07(m, 2H), 2.67(t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.87- 1.76(m, 2H), 1.43(s, 9H)
LC-MS: RT 2.67에서 m/z = 308.3[M+H]+ (99.1% 순도)
3급-부틸(3-(1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바메이트(5a): MeOH(9.17 ㎖) 중의 화합물 4a(0.500 g, 4.09 mmol, 1.0 당량) 및 화합물 3a(1.26 g, 조생성물, 1.0 당량)의 교반된 용액에, 50% NaOH 용액(0.314 ㎖)을 가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소비 후(TLC), 휘발성 물질을 제거하고, 조악한 잔여물을 EtOAc(15 ㎖)로 희석하고, 유기 층을 물(2 × 15 ㎖)로 세척하였다. 분리된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 갈색 시럽을 수득하고, 이를 중성 알루미나(80% EtOAc: 헥산) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5a(0.980 g, 83.3%)을 황백색 고체로서 수득하였다.
TLC: EtOAc
1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 9.09(s, 1H), 8.17-8.15(m,1H), 8.10(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41(t, J = 15.0, 1H), 4.76(brs, 1H, Exc), 3.25-3.21(m, 2H), 3.09(t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.14-2.08(m, 2H), 1.42(s, 9H)
LC-MS: RT 2.86에서 m/z = 288[M-H]- (94.7 %)
3급-부틸(3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)카르바메이트(S-024): MeOH(5 ㎖) 중의 화합물 5a(0.25 g, 0.87 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, Rh/C(촉매로서, 5 중량%)를 N2 대기하에 가하고, 실온에서 8 시간 동안 수소(벌룬 압력) 대기하에 교반하였다. 출발 물질의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트(CELITE)® 패드를 통해 여과하고, MeOH(5 ㎖)로 세척하였다. 여과액을 감압하게 증발시켜 화합물 S-024(0.18 g, 71.1%)를 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: EtOAc
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.05(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.34(d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.44(s, 1H), 4.78(brs, 1H, Exc), 3.41-3.38(m, 2H), 3.16(d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.59(t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.93-1.81(m, 4H), 1.44(s, 9H)
LC-MS: RT 3.41에서 m/z = 292.3[M+H]+ (97.9% 순도)
3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2- 일 )프로판-1-아민(6b): 0℃로 냉각된, DCM(5 ㎖) 중의 S-024(0.25 g, 0.85 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에, TFA(0.13 ㎖, 1.69 mmol, 2.00 당량)를 가하였다. 반응을 실온으로 가열하고, 4 시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소비 후(TLC), 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조악한 화합물 6b(0.30 g)를 걸쭉한 시럽으로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단편 9의 합성 및 합성의 완료
5-브로모-2-(디플루오로메톡시)피리딘(2): 무수 MeCN(80 ㎖) 중의 화합물 1(4.50 g, 25.8 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에, 나트륨 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트(4.89 g, 31.0 mmol, 1.20 당량)를 실온에서 가하고, 70℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소비 후(TLC), 반응 혼합물을 실온으로 만들고, NH4Cl 용액(30 ㎖)으로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(2 × 40 ㎖)로 추출하였다. 배합된 유기 층을 염수 용액(2 × 50 ㎖)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조악한 화합물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(2% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 2(3.2 g, 57%)를 담황색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 5% EtOAc/헥산(Rf: 0.5) z
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.25(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82(dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 1H), 7.40(t, J = 72.8 Hz, 1H), 6.83(d, J = 8.8 Hz, 1H)
LC-MS: RT 4.22에서 m/z = 224.7[M+H]+ (98.2% 순도)
( E )-3급-부틸 3-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)아크릴레이트(3): 3급-부틸 아크릴레이트(9.99 g, 78.1 mmol, 3.50 당량)의 교반된 용액에, Et3N(8.5 ㎖, 60.2 mmol, 2.70 당량), N-메틸 피롤리딘(20 ㎖), 트리톨릴포스핀(1.17 g, 3.52 mmol, 0.16 당량) 후, Pd(OAc)2(0.50 g, 2.22 mmol, 0.09 당량)를 가하였다. 온도를 90℃로 점진적으로 상승시키고, NMP(10 ㎖) 중의 화합물 2(5.00 g, 22.3 mmol, 1.0 당량)을 적가하고, 90℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소비 후(TLC), 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, EtOAc(50 ㎖)로 세척하였다. 배합된 여과액을 냉수(2 × 50 ㎖) 후, NaOCl(50 ㎖), 염수 용액(50 ㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조악한 잔여물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(3% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 3(4.0 g, 66%)을 황색 고체로서 수득하였다.
TLC: 5% EtOAc/헥산(Rf: 0.5)
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.28(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88(dd, J = 2.0, 6.4 Hz, 1H), 7.56(d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.55(t, J = 45.6 Hz, 1H), 6.91(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.34(d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.53(s, 9H)
LC-MS: RT 4.16에서 m/z = 272[M+H]+ (99.5% 순도)
( S )-3급-부틸 3-(벤질(( R )-1-페닐에틸)아미노)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로파노에이트(5): -30℃로 냉각된, THF(5 ㎖) 중의 화합물 4(0.39 g, 1.85 mmol, 2.0 당량)의 교반된 용액에, n-BuLi(0.66 ㎖, 1.65 mmol, 1.79 당량)를 가한 다음, -78℃로 냉각시켰다. THF(3 ㎖) 중에 용해된 화합물 3(0.25 g, 0.92 mmol, 1.0 당량)을 반응 혼합물에 가하고, 30 분 동안 교반하고, 포화 염화암모늄으로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(2 × 20 ㎖)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 10% AcOH, 염수 용액으로 세척하고, 이를 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조악한 화합물(3 및 5의 혼합물, 0.17 g)을 걸쭉한 시럽으로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
TLC: 5% EtOAc/헥산(Rf: 0.5)
LC-MS: RT 4.66에서 m/z = 483[M+H]+ (75.1% 순도)
( S )-3급-부틸 3-아미노-3-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)프로파노에이트(S-029)의 합성: EtOAc(5 ㎖) 및 AcOH(0.5 ㎖) 중의 화합물 5(0.80 g, 조악한 혼합물)의 교반된 용액에, 20% Pd(OH)2(50 mg)을 N2 대기하에 가하였다. 반응 혼합물을 H2 대기(40 psi)하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소비 후(TLC 모니터링), 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 조악한 화합물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(2% MeOH/DCM)로 정제하여 S-029(0.3 g, 63%)를 황색 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/DCM(Rf: 0.3)
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.17(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.78(dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 1H), 7.44(t, 73.2 Hz, 1H), 6.88(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.43-4.40(m, 1H), 2.65-2.56(m, 2H), 1.42(s, 9H)
LC-MS: RT 2.76에서 m/z = 274[M+H]+ (99.8% 순도)
( S , E )-3급-부틸 3-(6-(3급-부톡시) 피리딘-3-일)-3-((2, 2-디메톡시에틸리덴)아미노)프로파노에이트(7): 0℃로 냉각된, DCM(10 ㎖) 중의 디메톡시 아세트알데히드(0.44 ㎖, 2.50 mmol, 1.20 당량, 물 중의 60%)의 교반된 용액에, 무수 MgSO4(10 g) 후, DCM(5 ㎖) 중의 S-029(600 mg, 2.08 mmol, 1.0 당량)를 가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 계속하고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켜 화합물 7(650 mg, 조생성물)을 황색 액체로서 수득하고, 이를 임의의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
TLC: 5% MeOH/DCM(Rf: 0.5)
( S )-3급-부틸 3-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-3-((2, 2-디메톡시에틸) 아미노)프로파노에이트(8): 0℃로 냉각된, MeOH(7 ㎖) 중의 화합물 7(0.65 g, 조생성물, 1.0 당량)의 교반된 용액에, NaBH(CN)3(0.13 g, 2.09 mmol, 1.20 당량)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소비 후(TLC), MeOH를 감압하에 제거하여 조악한 잔여물을 수득하고, 이를 물(10 ㎖)로 희석하고, EtOAc(2 x10 ㎖)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조악한 물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(2% MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 8(0.52 g, 79%)을 걸쭉한 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/DCM(Rf: 0.7)
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.13(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75(dd, J = 2.4, 6.0 Hz, 1H), 7.44(t, J = 73.2 Hz, 1H), 6.87(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.43-4.37(m, 2H), 4.06-4.02(m, 1H), 3.60-3.54(m, 2H), 3.35(s, 3H) 3.31(s, 3H), 2.66-2.57(m, 2H), 1.39(s, 9H)
LC-MS: RT 2.96에서 m/z = 377[M+H]+ (92.3% 순도)
( S )-3급-부틸 3-(6-(디플루오로메톡시) 피리딘-3-일)-3-(1-(2, 2-디메톡시에틸)-3-(3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)우레이도)프로파노에이트(10) : 0℃로 냉각된 무수 DCM(5 ㎖) 중의 화합물 8(375 mg, 0.99 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에, 트리포스젠(1.50 ㎖, 2.99 mmol, 3.00 당량, PhMe 중의 20%) 후, Et3N(0.30 ㎖, 2.09 mmol, 2.10 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 만들고, 2 시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완료 후, 휘발성 물질을 증발시켜 조악한 화합물 9를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. DCE(2 ㎖) 중의 화합물 9의 용액을 DCM(5 ㎖) 중의 화합물 6b(400 mg, 1.32 mmol, 1.32 당량)의 용액에 가하고, Et3N(0.55 ㎖, 3.98 mmol, 4.00 당량)을 0℃에서 가하고 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소비 후(TLC 모니터링), 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조악한 잔여물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(2% MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 10(0.40 g, 67%)을 걸쭉한 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 5% MeOH/DCM(Rf: 0.2)
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.13(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.79(dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 1H), 7.62(tt, J = 72.8 Hz, 1H), 7.12(d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.86(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.36(d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.22(t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.75(t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.26(t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.45-3.38(m, 8H), 3.27-3.13(m, 3H), 2.99-2.93(m, 2H), 2.71-2.59(m, 5H), 1.93-1.83(m, 5H), 1.39(s, 9H)
LC-MS: RT 3.42에서 m/z = 594[M+H]+ (88.1% 순도)
( S )-3급-부틸 3-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-3-(2-옥소-3-(3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)프로파노에이트(11): -10℃에서 THF(4 ㎖) 중의 화합물 10(0.20 g, 0.34 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에, 1 M 황산(0.8 ㎖)을 가하였다. 반응을 천천히 실온으로 가열하고, 10 시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소비 후(LCMS 모니터링), THF를 제거하고, pH ~7이 될 때까지 조악한 잔여물을 수산화나트륨(50 중량%)으로 중화시켰다. 수성 층을 5% MeOH/DCM(3 × 20 ㎖)로 추출하고, 배합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 화합물 11(0.22 g, 조생성물)을 시럽으로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/DCM(Rf: 0.5)
LC-MS: RT 4.06에서 m/z = 530[M+H]+ (72.8% 순도)
( S )-3급-부틸 3-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-3-(2-옥소-3-(3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)이미다졸리딘-1-일)프로파노에이트(12): EtOH(8 ㎖) 중의 화합물 11(0.45 g, 조생성물, 1.0 당량)의 교반된 용액에, 20% Pd/C(200 mg)를 N2 대기하에 가하였다. 반응 혼합물을 H2 대기(40 psi)하에 실온에서 36 시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소비 후 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켜 조악한 화합물 12를 수득하고, 이를 카이랄 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 12(450 mg, 조생성물)을 황백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/DCM(Rf: 0.5)
LC-MS: RT 3.99에서 m/z = 532.6[M+H]+ (80.1% 순도)
( S )-3-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-3-(2-옥소-3-(3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)이미다졸리딘-1-일)프로판산(화합물 A1): -10℃로 냉각된, DCM(2 ㎖) 중의 화합물 12(0.40 g, 조생성물, 1.0 당량)의 교반된 용액에, TFA(0.5 ㎖)를 N2 대기하에 가하였다. 반응을 천천히 실온으로 만들고 2 시간 동안 교반하고; 출발 물질의 소비 후, 휘발성 물질을 증발시켜 조악한 화합물(400 mg)을 수득하고, 이를 카이랄 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 A1을 황백색 고체로서 수득하였다.
TLC: 10% MeOH/DCM(Rf: 0.3)
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.20(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85(dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 1H), 7.53(t, , J = 2.4 Hz, 1H), 7.50(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57(d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.51(dd, J = 3.6, 8.0 Hz, 1H), 3.68-3.61(m, 1H), 3.52-3.46(m, 3H), 3.38(m, 1H), 3.24-3.17(m, 1H), 3.07-2.98(m, 2H), 2.90-2.62(m, 6H), 2.09-1.81(m, 4H).
LC-MS: RT 2.78에서 m/z = 476[M+H]+ (97.9% 순도)
HPLC 순도: 96.4%; 카이랄 순도: 99%
Z가 -CH2CH2CH2-인 실시예 2-7에 기재된 본 발명의 화합물을 반응식 2에 나타낸 일반적인 반응식을 사용하여 합성하였다. 디메틸(2-옥소-6-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)헥실)포스포네이트를 플루오르화 질소 헤테로사이클(Q) 알데히드에 가하여 헵트-1-엔-3-온을 형성하였다. 수소화리튬알루미늄 또는 수소화붕소나트륨을 사용하여 헵트-1-엔-3-온을 상응하는 헵트-1-엔-3-올로 환원시켰다. 그 다음, 헵트-1-엔-3-올을 1,1,1-트리에톡시에탄 중의 프로프리온산과 반응시키고, 수득된 조악한 재배열 생성물을 수소 및 탄소 상 팔라듐 촉매를 사용하여 상응하는 올레핀 환원 생성물로 환원시킨 다음, 수성 염기와 반응시켜 최종 노난산 화합물을 수득하였다.
실시예 2. 9-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)노난산(화합물 A2)의 합성
( E )-7-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)헵트-1-엔-3-온
Figure 112015080308212-pct00039
질소하에, THF(10 ㎖) 중의 디메틸(2-옥소-6-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)헥실)포스포네이트(3.40 g, 10.0 mmol, 1.00 당량; Coleman, P. J. et al., J. Med. Chem. 2004, 47:4829-4837)에 23℃에서 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르브알데히드(1.76 g, 10.0 mmol, 1.00 당량) 및 t-BuOK(1.01 g, 9.00 mmol, 0.900 당량)를 가하였다. 10 분 동안 23℃에서 교반 후, 반응 혼합물을 실리카 겔 상에 직접 로딩하고, 실리카 겔 상에서 CH2Cl2/MeOH로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2.10 g을 수득하였다(54% 수율).
1H NMR(300 MHz, CDCl3, 23℃, δ): 9.03(s, 2H), 7.50(d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.07(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93(d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.35(d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.17(br s, 1H), 3.42-3.37(m, 2H), 2.79-2.64(m, 4H), 2.62-2.55(m, 2H), 1.95-1.85(m, 2H), 1.77-1.66(m, 4H). 19F NMR(282 MHz, CDCl3, 23℃, δ): -70.3(s, 3F).
( E )-7-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)헵트-1-엔-3-올
Figure 112015080308212-pct00040
질소하에, THF(15 ㎖) 중의 (E)-7-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)헵트-1-엔-3-온(1.20 g, 3.07 mmol, 1.00 당량)에 -78℃에서 LiAlH4(THF 중의 1.0 M, 3.07 ㎖, 3.07 mmol, 1.00 당량)를 가하였다. 10 분 동안 -78℃에서 교반한 후, H2O(116 ㎕), 15% NaOH aq(116 ㎕) 및 H2O(348 ㎕)를 반응 혼합물에 순차적으로 가하였다. 반응 혼합물을 23℃로 가열하고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2/MeOH로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 560 mg을 수득하였다(46% 수율).
1H NMR(300 MHz, CDCl3, 23℃, δ): 8.86(s, 2H), 7.06(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.66(d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.53(dd, J = 16.2 Hz, 4.5 Hz, 1H), 6.34(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.81(br s, 1H), 4.50-4.40(m, 1H), 3.42-3.37(m, 2H), 2.70-2.50(m, 4H), 1.96-1.40(m, 8H). 19F NMR(282 MHz, CDCl3, 23℃, δ): -70.1(s, 3F).
9-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)노난산(화합물 A2)
Figure 112015080308212-pct00041
질소하에, MeC(OEt)3(14 ㎖) 중의 (E)-7-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)헵트-1-엔-3-올(560 mg, 1.43 mmol, 1.00 당량)에 23℃에서 EtCO2H(107 ㎕, 1.43 mmol, 1.00 당량)를 가하였다. 2 시간 동안 140℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카 겔 상에 직접적으로 로딩하고, 실리카 겔 상에서 헥산/EtOAc로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조악한 재배열 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
공기하에, MeOH-TFA(10 ㎖-1 ㎖) 중의 상기 수득된 잔여물에 23℃에서 10% Pd/C(103 mg, 0.0969 mmol, 6.78 mol%)를 가하고, H2를 벌룬을 사용하여 도입하였다. 1 시간 동안 23℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축시켜 조악한 올레핀 환원 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
공기하에, MeOH(10 ㎖) 중의 상기 수득된 잔여물에 23℃에서 15% NaOH aq(2.7 ㎖)를 가하였다. 20 분 동안 60℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 3N HCl로 중화시키고, 진공하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔여 수성 용액을 EtOAc(3 × 10 ㎖)로 추출하고, 배합된 유기 상을 NaHCO3 aq(2 × 5 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과액을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2/MeOH로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 280 mg을 수득하였다(3 단계에 걸쳐 45% 수율).
1H NMR(300 MHz, CDCl3, 23℃, δ): 8.79(s, 2H), 7.24(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.25(d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.48-3.40(m, 2H), 3.38-3.32(m, 1H), 2.75-2.52(m, 4H), 1.95-1.80(m, 4H), 1.75-1.58(m, 4H), 1.40-1.18(m, 6H). 19F NMR(282 MHz, CDCl3, 23℃, δ): -70.1(s, 3F).
실시예 3. 3-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-9-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산(화합물 A3)의 합성
6-(디플루오로메톡시)니코틴알데히드
Figure 112015080308212-pct00042
질소하에, THF(10 ㎖) 중의 5-브로모-2-(디플루오로메톡시)피리딘(448 mg, 2.00 mmol, 1.00 당량; Ando, M. et al., Org. Lett. 2006, 8:3805-3808)에 -78℃에서 t-BuLi(펜탄 중의 1.7 M, 2.35 ㎖, 4.00 mmol, 2.00 당량)를 5 분 동안 적가하였다. 20 분 동안 -78℃에서 교반한 후, DMF(0.54 ㎖, 7.0 mmol, 3.5 당량)를 반응 혼합물에 가하였다. 20 분 동안 -78℃에서 교반한 후, 1N HCl aq(10 ㎖)를 반응 혼합물에 가하고, 반응 혼합물을 23℃로 가열하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(3 × 5 ㎖)로 추출하였다. 배합된 유기 상을 염수(10 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과액을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 상에서 헥산/EtOAc로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 105 mg을 수득하였다(30% 수율).
1H NMR(300 MHz, CDCl3, 23℃, δ): 10.05(s, 1H), 8.69(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.24(dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.56(t, J = 72.3 Hz, 1H), 7.04(d, J = 8.4 Hz, 1H). 19F NMR(282 MHz, CDCl3, 23℃, δ): -89.8(d, J = 72.3 Hz, 2F).
( E )-1-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-7-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)헵트-1-엔-3-온
Figure 112015080308212-pct00043
질소하에, MeCN(11 ㎖) 중의 디메틸(2-옥소-6-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)헥실)포스포네이트(1.57 g, 4.62 mmol, 1.00 당량)에 23℃에서 6-(디플루오로메톡시)니코틴알데히드(800 mg, 4.62 mmol, 1.00 당량), LiCl(196 mg, 4.62 mmol, 1.00 당량) 및 DBU(0.725 ㎖, 4.85 mmol, 1.05 당량)를 가하였다. 1 시간 동안 50℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2/MeOH로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.27 g을 수득하였다(71% 수율).
1H NMR(300 MHz, CDCl3, 23℃, δ): 8.32(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92(dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.49(t, J = 72.3 Hz, 1H), 7.47(d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.06(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.70(d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.35(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.89(br s, 1H), 3.42-3.36(m, 2H), 2.76-2.64(m, 4H), 2.62-2.56(m, 2H), 1.94-1.85(m, 2H), 1.80-1.66(m, 4H). 19F NMR(282 MHz, CDCl3, 23℃, δ): -89.2(d, J = 72.3 Hz, 2F).
( E )-1-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-7-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)헵트-1-엔-3-올
Figure 112015080308212-pct00044
질소하에, THF(33 ㎖) 중의 (E)-1-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-7-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)헵트-1-엔-3-온(1.27 g, 3.28 mmol, 1.00 당량)에 0℃에서 LiAlH4(THF 중의 1.0 M, 3.28 ㎖, 3.28 mmol, 1.00 당량)를 가하였다. 10 분 동안 0℃에서 교반한 후, H2O(124 ㎕), 15% NaOH aq(124 ㎕) 및 H2O(372 ㎕)를 반응 혼합물에 순차적으로 가하였다. 반응 혼합물을 23℃로 가열하고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2/MeOH로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.05 g을 수득하였다(82% 수율).
1H NMR(300 MHz, CDCl3, 23℃, δ): 8.22(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84(dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.49(t, J = 72.3 Hz, 1H), 7.05(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.66(d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.55(dd, J = 16.2 Hz, 4.5 Hz, 1H), 6.33(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.84(br s, 1H), 4.52-4.43(m, 1H), 3.40-3.37(m, 2H), 2.72-2.51(m, 4H), 1.95-1.40(m, 8H). 19F NMR(282 MHz, CDCl3, 23℃, δ): -89.0(d, J = 72.5 Hz, 2F).
3-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-9-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산(화합물 A3)
Figure 112015080308212-pct00045
질소하에, MeC(OEt)3(27 ㎖) 중의 (E)-1-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-7-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)헵트-1-엔-3-올(1.05 g, 2.70 mmol, 1.00 당량)에 23℃에서 EtCO2H(201 ㎕, 2.70 mmol, 1.00 당량)를 가하였다. 2 시간 동안 140℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카 겔 상에 직접적으로 로딩하고, 실리카 겔 상에서 헥산/EtOAc로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조악한 재배열 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
공기하에, MeOH-TFA(10 ㎖-1 ㎖) 중의 상기 수득된 잔여물에 23℃에서 10% Pd/C(176 mg, 0.165 mmol, 6.11 mol%)를 가하고, H2를 벌룬을 사용하여 도입하였다. 1 시간 동안 23℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축시켜 조악한 올레핀 환원 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
공기하에, MeOH(10 ㎖) 중의 상기 수득된 잔여물에 23℃에서 15% NaOH aq(4.4 ㎖)를 가하였다. 20 분 동안 60℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 3N HCl로 중화시키고, 진공하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔여 수성 용액을 EtOAc(3 × 10 ㎖)로 추출하고, 배합된 유기 상을 NaHCO3 aq(2 × 5 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과액을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2/MeOH로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 400 mg을 수득하였다(3 단계에 걸쳐 34% 수율).
1H NMR(300 MHz, CDCl3, 23℃, δ): 8.06(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66(dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.43(t, J = 72.3 Hz, 1H), 7.20(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.25(d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.46-3.40(m, 2H), 3.38-3.28(m, 1H), 2.79-2.40(m, 4H), 1.95-1.80(m, 4H), 1.75-1.62(m, 4H), 1.40-1.20(m, 6H). 19F NMR(282 MHz, CDCl3, 23℃, δ): -88.3(d, J = 72.5 Hz, 2F).
실시예 4. 3-(6-플루오로퀴놀린-3-일)-9-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산(화합물 A4)의 합성
6-플루오로퀴놀린-3-카르브알데히드
Figure 112015080308212-pct00046
질소하에, DMF(10 ㎖) 중의 2-클로로-6-플루오로퀴놀린-3-카르브알데히드(2.03 g, 9.68 mmol, 1.00 당량)에 23℃에서 트리에틸아민(16.2 ㎖, 116 mmol, 12.0 당량), Pd(PPh3)4(559 mg, 0.484 mmol, 5.00 mol%), 및 포름산(1.29 ㎖, 34.2 mmol, 5.40 당량)을 가하였다. 1 시간 동안 100℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 물(40 ㎖) 및 EtOAc(30 ㎖)를 가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(3 × 30 ㎖)로 추출하였다. 배합된 유기 상을 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과액을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 상에서 헥산/EtOAc로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 734 mg을 수득하였다(43% 수율).
1H NMR(300 MHz, CDCl3, 23℃, δ): 10.27(s, 1H), 9.34(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.60(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.21(dd, J = 9.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.70-7.60(m, 2H). 19F NMR(282 MHz, CDCl3, 23℃, δ): -110.8(m, 1F).
( E )-1-(6-플루오로퀴놀린-3-일)-7-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)헵트-1-엔-3-온
Figure 112015080308212-pct00047
질소하에, MeCN(22 ㎖) 중의 디메틸(2-옥소-6-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)헥실)포스포네이트(900 mg, 2.64 mmol, 1.10 당량)에 23℃에서 6-플루오로퀴놀린-3-카르브알데히드(420 mg, 2.40 mmol, 1.00 당량), LiCl(101 mg, 2.40 mmol, 1.00 당량) 및 DBU(0.377 ㎖, 2.52 mmol, 1.05 당량)를 가하였다. 1 시간 동안 75℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2/MeOH로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 900 mg을 수득하였다(96% 수율).
1H NMR(300 MHz, CDCl3, 23℃, δ): 9.06(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.11(dd, J = 10.6 Hz, 5.7 Hz, 1H), 7.66(d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.58-7.43(m, 2H), 7.06(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96(d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.37(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.76(br s, 1H), 3.43-3.35(m, 2H), 2.78-2.65(m, 4H), 2.63-2.56(m, 2H), 1.94-1.85(m, 2H), 1.82-1.66(m, 4H). 19F NMR(282 MHz, CDCl3, 23℃, δ): -111.9(m, 1F).
( E )-1-(6-플루오로퀴놀린-3-일)-7-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)헵트-1-엔-3-올
Figure 112015080308212-pct00048
공기하에, MeOH(29 ㎖) 중의 (E)-1-(6-플루오로퀴놀린-3-일)-7-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)헵트-1-엔-3-온(490 mg, 1.26 mmol, 1.00 당량)에 0℃에서 NaBH4(71.5 mg, 1.89 mmol, 1.5 당량)를 가하였다. 1 시간 동안 0℃에서 교반한 후, 1N HCl aq(10 ㎖)를 반응 혼합물에 가하고, 진공하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔여물을 NaHCO3 aq로 중화시키고, EtOAc(10 ㎖)를 가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(3 × 20 ㎖)로 추출하였다. 배합된 유기 상을 염수(30 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과액을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2/MeOH로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 490 mg을 수득하였다(99% 수율).
1H NMR(300 MHz, CDCl3, 23℃, δ): 8.95(s, 1H), 8.06(dd, J = 10.6 Hz, 5.7 Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 7.50-7.40(m, 2H), 7.06(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75(d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.49(dd, J = 16.2 Hz, 4.5 Hz, 1H), 6.34(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.94(br s, 1H), 4.47-4.39(m, 1H), 3.42-3.38(m, 2H), 2.70-2.47(m, 4H), 1.96-1.45(m, 8H). 19F NMR(282 MHz, CDCl3, 23℃, δ): -111.8(m, 1F).
3-(6-플루오로퀴놀린-3-일)-9-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산(화합물 A4)
Figure 112015080308212-pct00049
질소하에, MeC(OEt)3(12 ㎖) 중의 (E)-1-(6-플루오로퀴놀린-3-일)-7-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)헵트-1-엔-3-올(489 mg, 1.25 mmol, 1.00 당량)에 23℃에서 EtCO2H(93.3 ㎕, 1.25 mmol, 1.00 당량)를 가하였다. 2 시간 동안 140℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카 겔 상에 직접적으로 로딩하고, 실리카 겔 상에서 헥산/EtOAc로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조악한 재배열 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
공기하에, MeOH-TFA(10 ㎖-1 ㎖) 중의 상기 수득된 잔여물에 23℃에서 10% Pd/C(128 mg, 0.121 mmol, 9.68 mol%)를 가하였고, H2를 벌룬을 사용하여 도입하였다. 1 시간 동안 23℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축시켜 조악한 올레핀 환원 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
공기하에, MeOH(10 ㎖) 중의 상기 수득된 잔여물에 23℃에서 15% NaOH aq(3.0 ㎖)를 가하였다. 20 분 동안 60℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 3N HCl로 중화시키고, 진공하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔여 수성 용액을 EtOAc(3 × 10 ㎖)로 추출하고, 배합된 유기 상을 NaHCO3 aq(2 × 5 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과액을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2/MeOH로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 500 mg을 수득하였다(3 단계에 걸쳐 92% 수율).
1H NMR(300 MHz, CD3OD, 23℃, δ): 8.78(s, 1H), 8.11(s, 1H), 8.00-7.93(m, 1H), 7.52-7.42(m, 2H), 7.31(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.35(d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.38-3.20(m, 3H), 2.77-2.42(m, 4H), 1.90-1.20(m, 14H). 19F NMR(282 MHz, CD3OD, 23℃, δ): -110.9(m, 1F).
실시예 5. 3-(7-플루오로퀴놀린-3-일)-9-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산(화합물 A5)의 합성
( E )-1-(7-플루오로퀴놀린-3-일)-7-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)헵트-1-엔-3-온
Figure 112015080308212-pct00050
질소하에, MeCN(22 ㎖) 중의 디메틸(2-옥소-6-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)헥실)포스포네이트(749 mg, 2.20 mmol, 1.10 당량)에 23℃에서 7-플루오로퀴놀린-3-카르브알데히드(350 mg, 2.00 mmol, 1.00 당량; Sato, I. et al., Synthesis 2004, 9:1419-1428), LiCl(84.8 mg, 2.00 mmol, 1.00 당량) 및 DBU(0.314 ㎖, 2.10 mmol, 1.05 당량)를 가하였다. 1 시간 동안 75℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2/MeOH로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 570 mg을 수득하였다(73% 수율).
1H NMR(300 MHz, CDCl3, 23℃, δ): 9.10(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.87(dd, J = 9.0 Hz, 6.0 Hz, 1H), 7.74(dd, J = 9.9 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.69(d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.42-7.33(m, 1H), 7.11(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94(d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.37(d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.41(br s, 1H), 3.43-3.37(m, 2H), 2.78-2.58(m, 6H), 1.93-1.85(m, 2H), 1.81-1.69(m, 4H). 19F NMR(282 MHz, CDCl3, 23℃, δ): -107.0(m, 1F).
( E )-1-(7-플루오로퀴놀린-3-일)-7-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)헵트-1-엔-3-올
Figure 112015080308212-pct00051
공기하에, MeOH(8 ㎖) 중의 (E)-1-(7-플루오로퀴놀린-3-일)-7-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)헵트-1-엔-3-온(300 mg, 0.770 mmol, 1.00 당량)에 0℃에서 NaBH4(87.4 mg, 2.31 mmol, 3.00 당량)를 가하였다. 30 분 동안 0℃에서 교반한 후, 1N HCl aq(10 ㎖)를 반응 혼합물에 가하고, 진공하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔여물을 NaHCO3 aq로 중화시키고, EtOAc(10 ㎖)를 가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(3 × 20 ㎖)로 추출하였다. 배합된 유기 상을 염수(30 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과액을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2/MeOH로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 210 mg을 수득하였다(70% 수율).
1H NMR(300 MHz, CDCl3, 23℃, δ): 8.98(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.81(dd, J = 9.0 Hz, 6.0 Hz, 1H), 7.78(dd, J = 9.9 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.63(br s, 1H), 7.39-7.28(m, 1H), 6.78(d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.47(dd, J = 16.2 Hz, 4.5 Hz, 1H), 6.36(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.48-4.41(m, 1H), 3.48-3.41(m, 2H), 2.79-2.67(m, 4H), 1.97-1.48(m, 8H). 19F NMR(282 MHz, CDCl3, 23℃, δ): -109.9(m, 1F).
3-(7-플루오로퀴놀린-3-일)-9-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산(화합물 A5)
Figure 112015080308212-pct00052
질소하에, MeC(OEt)3(17 ㎖) 중의 (E)-1-(7-플루오로퀴놀린-3-일)-7-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)헵트-1-엔-3-올(730 mg, 1.71 mmol, 1.00 당량)에 23℃에서 EtCO2H(128 ㎕, 1.71 mmol, 1.00 당량)를 가하였다. 2 시간 동안 140℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카 겔 상에 직접적으로 로딩하고, 실리카 겔 상에서 헥산/EtOAc로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조악한 재배열 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
공기하에, MeOH-TFA(10 ㎖-1 ㎖) 중의 상기 수득된 잔여물에 23℃에서 10% Pd/C(125 mg, 0.117 mmol, 6.84 mol%)를 가하고, H2를 벌룬을 사용하여 도입하였다. 1 시간 동안 23℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축시켜 조악한 올레핀 환원 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
공기하에, MeOH(10 ㎖) 중의 상기 수득된 잔여물에 23℃에서 15% NaOH aq(3.0 ㎖)를 가하였다. 20 분 동안 60℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 3N HCl로 중화시키고, 진공하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔여 수성 용액을 EtOAc(3 × 10 ㎖)로 추출하고, 배합된 유기 상을 NaHCO3 aq(2 × 5 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과액을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2/MeOH로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 480 mg을 수득하였다(3 단계에 걸쳐 64% 수율).
1H NMR(300 MHz, CD3OD, 23℃, δ): 8.79(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.00-7.91(m, 1H), 7.62-7.57(m, 1H), 7.48-7.38(m, 2H), 6.47(d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.48-3.30(m, 3H), 2.80-2.52(m, 4H), 1.90-1.20(m, 14H). 19F NMR(282 MHz, CD3OD, 23℃, δ): -111.9(m, 1F).
실시예 6. 3-(6,7-디플루오로퀴놀린-3-일)-9-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산(화합물 A6)의 합성
6,7-디플루오로퀴놀린-3-카르브알데히드
Figure 112015080308212-pct00053
질소하에, DMF(6.3 ㎖) 중의 2-클로로-6,7-디플루오로퀴놀린-3-카르브알데히드(1.44 g, 6.33 mmol, 1.00 당량)에 23℃에서 트리에틸아민(10.6 ㎖, 76.0 mmol, 12.0 당량), Pd(PPh3)4(366 mg, 0.317 mmol, 5.00 mol%), 및 포름산(1.29 ㎖, 34.2 mmol, 5.40 당량)을 가하였다. 1 시간 동안 100℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 물(30 ㎖) 및 EtOAc(20 ㎖)를 가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(3 × 20 ㎖)로 추출하였다. 배합된 유기 상을 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과액을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 상에서 헥산/EtOAc로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 500 mg을 수득하였다(41% 수율).
1H NMR(300 MHz, CDCl3, 23℃, δ): 10.26(s, 1H), 9.35(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.60(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97(dd, J = 10.8 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.97(dd, J = 9.0 Hz, 8.7 Hz, 1H). 19F NMR(282 MHz, CDCl3, 23℃, δ): -125.3(m, 1F), -132.3(m, 1F).
( E )-1-(6,7-디플루오로퀴놀린-3-일)-7-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)헵트-1-엔-3-온
Figure 112015080308212-pct00054
질소하에, MeCN(5 ㎖) 중의 디메틸(2-옥소-6-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)헥실)포스포네이트(599 mg, 1.76 mmol, 1.10 당량)에 23℃에서 6,7-디플루오로퀴놀린-3-카르브알데히드(310 mg, 1.60 mmol, 1.00 당량), LiCl(67.8 mg, 1.60 mmol, 1.00 당량) 및 DBU(0.251 ㎖, 1.68 mmol, 1.05 당량)를 가하였다. 1 시간 동안 75℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2/MeOH로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 570 mg을 수득하였다(84% 수율).
1H NMR(300 MHz, CDCl3, 23℃, δ): 9.07(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.87(dd, J = 10.8 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.66(d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.62-7.53(m, 1H), 7.06(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93(d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.36(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.77(br s, 1H), 3.43-3.38(m, 2H), 2.79-2.58(m, 6H), 1.96-1.85(m, 2H), 1.81-1.69(m, 4H). 19F NMR(282 MHz, CDCl3, 23℃, δ): -129.1(m, 1F), -133.6(m, 1F).
( E )-1-(6,7-디플루오로퀴놀린-3-일)-7-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)헵트-1-엔-3-올
Figure 112015080308212-pct00055
질소하에, THF(25 ㎖) 중의 (E)-1-(6,7-디플루오로퀴놀린-3-일)-7-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)헵트-1-엔-3-온(1.03 g, 2.53 mmol, 1.00 당량)에 0℃에서 LiAlH4(THF 중의 1.0 M, 2.53 ㎖, 2.53 mmol, 1.00 당량)를 가하였다. 10 분 동안 0℃에서 교반한 후, H2O(96 ㎕), 15% NaOH aq(96 ㎕) 및 H2O(288 ㎕)를 반응 혼합물에 순차적으로 가하였다. 반응 혼합물을 23℃로 가열하고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2/MeOH로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 780 mg을 수득하였다(75% 수율).
1H NMR(300 MHz, CDCl3, 23℃, δ): 8.95(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.81(dd, J = 10.8 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.52(d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.21(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76(d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.48(dd, J = 16.2 Hz, 4.5 Hz, 1H), 6.34(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.48-4.42(m, 1H), 3.47-3.41(m, 2H), 2.79-2.67(m, 4H), 1.97-1.47(m, 8H). 19F NMR(282 MHz, CDCl3, 23℃, δ): -132.1(m, 1F), -135.1(m, 1F).
3-(6,7-디플루오로퀴놀린-3-일)-9-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)노난산(화합물 A6)
Figure 112015080308212-pct00056
질소하에, MeC(OEt)3(19 ㎖) 중의 (E)-1-(6,7-디플루오로퀴놀린-3-일)-7-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)헵트-1-엔-3-올(780 mg, 1.90 mmol, 1.00 당량)에 23℃에서 EtCO2H(142 ㎕, 1.90 mmol, 1.00 당량)를 가하였다. 2 시간 동안 140℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카 겔 상에 직접적으로 로딩하고, 실리카 겔 상에서 헥산/EtOAc로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조악한 재배열 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
공기하에, MeOH-TFA(10 ㎖-1 ㎖) 중의 상기 수득된 잔여물에 23℃에서 10% Pd/C(127 mg, 0.119 mmol, 6.26 mol%)를 가하고, H2를 벌룬을 사용하여 도입하였다. 1 시간 동안 23℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축시켜 조악한 올레핀 환원 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
공기하에, MeOH(10 ㎖) 중의 상기 수득된 잔여물에 23℃에서 15% NaOH aq(3.2 ㎖)를 가하였다. 20 분 동안 60℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 3N HCl로 중화시키고, 진공하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔여 수성 용액을 EtOAc(3 × 10 ㎖)로 추출하고, 배합된 유기 상을 NaHCO3 aq(2 × 5 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과액을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2/MeOH로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 500 mg을 수득하였다(3 단계에 걸쳐 58% 수율).
1H NMR(300 MHz, CDCl3, 23℃, δ): 8.79(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.90-7.81(m, 1H), 7.58-7.47(m, 1H), 7.24(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.23(d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.48-3.32(m, 3H), 2.80-2.57(m, 4H), 1.95-1.20(m, 14H). 19F NMR(282 MHz, CDCl3, 23℃, δ): -132.3(m, 1F), -135.5(m, 1F).
실시예 7. 9-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-일)노난산(화합물 A7)의 합성
2-클로로-7-요오도퀴놀린-3-카르브알데히드
Figure 112015080308212-pct00057
질소하에, POCl3(14.9 ㎖, 160 mmol, 7.00 당량)에 0℃에서 DMF(4.40 ㎖, 57.1 mmol, 2.50 당량)를 가하였다. 10 분 동안 0℃에서 교반한 후, N-(3-요오도페닐)아세트아미드(5.96 g, 22.8 mmol, 1.00 당량; Pialat, A. et al., Org. Lett. 2013, 15:1764-1767)를 반응 혼합물에 가하였다. 17 시간 동안 75℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음으로 부었다. 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2(3 × 50 ㎖)로 추출하였다. 배합된 유기 상을 염수(100 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과액을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2/MeOH로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2.9 g을 수득하였다(40% 수율).
1H NMR(300 MHz, CDCl3, 23℃, δ): 10.55(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.52(s, 1H), 7.93(dd, J = 8.4 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.69(d, J = 8.4 Hz, 1H).
2-클로로-7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-카르브알데히드
Figure 112015080308212-pct00058
질소하에, DMF(18 ㎖) 중의 2-클로로-7-요오도퀴놀린-3-카르브알데히드(2.90 g, 9.13 mmol, 1.00 당량)에 23℃에서 CuI(4.35 g, 22.8 mmol, 2.50 당량) 및 FSO2CF2CO2Me(11.6 ㎖, 91.3 mmol, 10.0 당량)를 가하였다. 2 시간 동안 95℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 상에서 헥산/EtOAc로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.5 g을 수득하였다(63% 수율).
1H NMR(300 MHz, CDCl3, 23℃, δ): 10.60(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.14(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84(d, J = 8.4 Hz, 1H). 19F NMR(282 MHz, CDCl3, 23℃, δ): -63.2(s, 3F).
7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-카르브알데히드
Figure 112015080308212-pct00059
질소하에, DMF(5.8 ㎖) 중의 2-클로로-7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-카르브알데히드(1.50 g, 5.78 mmol, 1.00 당량)에 23℃에서 트리에틸아민(9.67 ㎖, 69.4 mmol, 12.0 당량), Pd(PPh3)4(334 mg, 0.289 mmol, 5.00 mol%), 및 포름산(1.18 ㎖, 31.2 mmol, 5.40 당량)을 가하였다. 1 시간 동안 100℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 물(30 ㎖) 및 EtOAc(20 ㎖)를 가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(3 × 20 ㎖)로 추출하였다. 배합된 유기 상을 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과액을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 상에서 헥산/EtOAc로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 412 mg을 수득하였다(32% 수율).
1H NMR(300 MHz, CDCl3, 23℃, δ): 10.32(s, 1H), 9.48(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.71(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.51(s, 1H), 8.15(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86(d, J = 8.4 Hz, 1H). 19F NMR(282 MHz, CDCl3, 23℃, δ): -63.1(s, 3F).
( E )-7-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)-1-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-일)헵트-1-엔-3-온
Figure 112015080308212-pct00060
질소하에, MeCN(9 ㎖) 중의 디메틸(2-옥소-6-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)헥실)포스포네이트(685 mg, 2.01 mmol, 1.10 당량)에 23℃에서 7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-카르브알데히드(412 mg, 1.83 mmol, 1.00 당량), LiCl(77.6 mg, 1.83 mmol, 1.00 당량) 및 DBU(0.287 ㎖, 1.92 mmol, 1.05 당량)를 가하였다. 1 시간 동안 75℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2/MeOH로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 706 mg을 수득하였다(88% 수율).
1H NMR(300 MHz, CDCl3, 23℃, δ): 9.19(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.42(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.31(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.00(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.79(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69(d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.04(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99(d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.37(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.78(br s, 1H), 3.41-3.37(m, 2H), 2.80-2.58(m, 6H), 1.93-1.85(m, 2H), 1.81-1.69(m, 4H). 19F NMR(282 MHz, CDCl3, 23℃, δ): -62.8(s, 3F).
( E )-7-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)-1-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-일)헵트-1-엔-3-올
Figure 112015080308212-pct00061
질소하에, THF(16 ㎖) 중의 (E)-7-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)-1-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-일)헵트-1-엔-3-온(705 mg, 1.60 mmol, 1.00 당량)에 0℃에서 LiAlH4(THF 중의 1.0 M, 1.60 ㎖, 1.60 mmol, 1.00 당량)를 가하였다. 10 분 동안 0℃에서 교반한 후, H2O(54 ㎕), 15% NaOH aq(54 ㎕) 및 H2O(162 ㎕)를 반응 혼합물에 순차적으로 가하였다. 반응 혼합물을 23℃로 가열하고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2/MeOH로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 515 mg을 수득하였다(73% 수율).
1H NMR(300 MHz, CDCl3, 23℃, δ): 9.08(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.37(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.08(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.06(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.79(d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.53(dd, J = 16.2 Hz, 4.5 Hz, 1H), 6.34(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.89(br s, 1H), 4.48-4.40(m, 1H), 3.43-3.37(m, 2H), 2.75-2.57(m, 4H), 1.97-1.42(m, 8H). 19F NMR(282 MHz, CDCl3, 23℃, δ): -62.6(s, 3F).
9-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-일)노난산(화합물 A7)
Figure 112015080308212-pct00062
질소하에, MeC(OEt)3(12 ㎖) 중의 (E)-7-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)-1-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-일)헵트-1-엔-3-올(515 mg, 1.17 mmol, 1.00 당량)에 23℃에서 EtCO2H(87.3 ㎕, 1.17 mmol, 1.00 당량)를 가하였다. 2 시간 동안 140℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카 겔 상에 직접적으로 로딩하고, 실리카 겔 상에서 헥산/EtOAc로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조악한 재배열 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
공기하에, MeOH-TFA(10 ㎖-1 ㎖) 중의 상기 수득된 잔여물에 23℃에서 10% Pd/C(66.6 mg, 0.0626 mmol, 5.35 mol%)를 가하고, H2를 벌룬을 사용하여 도입하였다. 1 시간 동안 23℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축시켜 조악한 올레핀 환원 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
공기하에, MeOH(10 ㎖) 중의 상기 수득된 잔여물에 23℃에서 15% NaOH aq(4.4 ㎖)를 가하였다. 20 분 동안 60℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 3N HCl로 중화시키고, 진공하에 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔여 수성 용액을 EtOAc(3 × 10 ㎖)로 추출하고, 배합된 유기 상을 NaHCO3 aq(2 × 5 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과액을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2/MeOH로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 300 mg을 수득하였다(3 단계에 걸쳐 53% 수율).
1H NMR(300 MHz, CDCl3, 23℃, δ): 8.93(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.91(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.70(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.24(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.23(d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.48-3.40(m, 3H), 2.80-2.59(m, 4H), 1.95-1.20(m, 14H). 19F NMR(282 MHz, CDCl3, 23℃, δ): -62.7(s, 3F).
실시예 8. (S)-3-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-3-(2-옥소-3-((3-((5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)옥세탄-3-일)메틸)이미다졸리딘-1-일)프로판산의 합성
Figure 112015080308212-pct00063
합성 경로는 단계-8에서 화합물 6b를 (3-((5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)옥세탄-3-일)메탄아민으로 치환하고 동일한 반응 조건을 사용하여 합성 반응식을 계속 수행하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일하다.
실시예 9. (S)-3-(3-(2,2-디플루오로-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)프로판산의 합성
Figure 112015080308212-pct00064
합성 경로는 단계-8에서 화합물 6b를 2,2-디플루오로-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로판-1-아민으로 치환하고 동일한 반응 조건을 사용하여 합성 반응식을 계속 수행하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일하다.
2,2-디플루오로-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로판-1-아민의 합성은 반응식 3에 나타낸 바와 같이 수행한다.
실시예 10. (S)-3-(3-(2,2-디플루오로-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로판산의 합성
Figure 112015080308212-pct00065
합성 반응식은 단계 1에서 나트륨 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 대신에 나트륨 2-클로로아세테이트를 사용하여 합성하는 것을 제외하고 실시예 9와 동일하다. 합성은 실시에 3과 동일한 조건하에 수행한다.
실시예 10-1. 반응식 3
반응식 3
Figure 112015080308212-pct00066
중간체 C 및 E의 제조는 문헌에서 설명되고 상기 기재된다(C에 대하여; 제WO 2011150156호, E에 대하여; 문헌 [Seebach, D. et al., Liebigs Ann. Chem., 1994, 701-717]). E의 2음이온 형성이 기재되고, 이는 치환된 벤질릭 클로라이드를 교체하는데 사용되었다(Bradshaw, B. et al., Org. Biomol. Chem., 2008, 6:2138-2157.). 이러한 수행으로 유사하게 복합체 디티안 F를 수득한다. 티오케탈의 플루오로탈황화는 몇몇 시약과 함께 기재되었고(Sondej, S. C. et al., J. Org. Chem., 1986, 51:3508-13.); 중간체 G를 문헌(제US 20040038963호)에 기재된 바와 같이 환원시키고 탈보호화시킨다. 단편 H를 공지된 경로로 삽입하여 표적 화합물을 생성하였다.
실시예 11. 세포 접착 분석에서 본 발명의 화합물의 시험
하기 과정을 사용하여 비트로넥틴 코팅된 플레이트에 대한 3종의 1차 세포 배양, 즉 인간 피부 미세혈관 내피(HMVEC), 랫트 폐 미세혈관 내피(RLMVEC), 및 래빗 대동맥 내피(RAEC) 세포의 접착을 차단하는 화합물의 능력을 측정하였다. 당해 시험은 세포 표면 상의 αv 인테그린과 리간드, 비트로넥틴의 상호작용의 억제를 입증한다.
접착 플레이트 제조. 1.5 시간 동안 실온에서 또는 밤새 4℃에서 용액(10 ㎍/㎖) 50 ㎕를 배양함으로써, 96-웰 플레이트를 PBS 중의 비트로넥틴(pH7.4)으로 코팅하였다. 그 다음, 플레이트를 PBS 중의 1% BSA으로 차단하고(실온에서 30 분), PBS로 세척하였다.
세포 배양 및 로딩. HMVEC 세포(passages(p)9-14)(Lonza, Allendale, NJ) RLMVEC 세포(p4-14)(Vec Technology, Rensselaer, NY) 및 RAEC 세포(p4-14)(CellBiologics, Chicago, IL)를 화합물 시험에 사용하였다. 세포를 T175 조직 배양 플라스크에서 성장시키고, 악큐타제(Accutase)(Life Technologies)로 부드럽게 3 분 동안 처리하여 축출하였다. 세척 후, RPMI-1640(Life Technologies) 중의 현탁액 중의 세포를 30 분 동안 37℃에서 칼세인-AM(5 μM)(Life Technologies)으로 로딩하고, 10 % FBS를 함유한 RPMI w/o 페놀 적색 배지 중에 재현탁시켰다.
접착 분석. 세포 현탁액을 1.0×105 세포/웰(RLMVEC) 및 5.0×104(HMVEC, 및 RAEC)의 밀도로 웰로 분취하였다. 시험 화합물을 세포와 동시에 가한다. 플레이트를 1.5 시간 동안 37℃에서 배양한다. 당해 배양 동안 접착되지 않은 세포를 부드러운 세척으로 제거하였다. 상청액 흡입 및 미리 가열된 신선한 DPBS(Life Technologies) 100 ㎕ 첨가의 2 주기로 세척을 수행하였다. 잔여 세포의 형광성을 485/535 nm의 여기/방출 파장에서 다중모드 플레이트 리더(Victor 2V, PerkinElmer)를 사용하여 측정한다. 화합물은 하프-로그(half-log) 희석 스케쥴로 1 μM의 최대 농도에서 출발하여 시험하였다. IC50 값은 곡선의 바닥을 빈 웰 형광성에 블랭크 값으로 고정하여 프리즘 5(Prism 5, GraphPad, CA)로 계산하였다.
표 2에 나타낸 바와 같이, 모든 플루오르화 αv 길항제는 αv 인테그린을 통해 비트로넥틴에 세포 접착을 억제하는데 활성이다. 비교를 위해 비-플루오르화 참조 길항제인 L-845704를 나타낸다.
표 2. 비트로넥틴에 대한 상이한 세포 배양의 접착을 차단하는 시험 화합물의 효능
Figure 112015080308212-pct00067
실시예 12. 병아리 융모요막(CAM)을 사용한 항-혈관형성 활성 분석
CAM 표면을 시험 화합물의 농축물 및 PBS 중에 용해된 VEGF 50 ng로 함침된 겔라틴 스펀지로 그래프팅하였다. 미처리된 CAM은 오직 VEGF 및 PBS 만을 수용하였다. 에러 바는 SEM을 나타내고, N = 5, 처리군에 대한 P 값은 미처리군과 비교하여 계산하였다(*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001).
시험 성분 제조: 시험 샘플 및 표준을 PBS 중에 용해시키고 주사기 필터를 통해 통과시켜 살균하였다(0.22 μM). hVEGF(SIGMA) 50 ng/㎕를 살균 PBS 중에 제조하였다.
그래프팅: 겔라틴 스폰지(아보겔(Abogel))를 약 2 mm3 조각으로 자르고 필요한 시험 성분 또는 PBS 및 VEGF를 로딩하였다. 그래프트를 CAM 상에 놓았다.
에그: 닭 수정란을 부화장으로부터 입수하고, 알코올을 사용하여 세정하고 오염물질을 제거하였다. 주사기를 사용하여 알부민 1 ㎖를 제거하고, 8일 동안 배양하였다. 그래프트를 CAM 진행 상에 놓고, 12일로 추가로 배양하였다. 12일에, CAM를 PBS 중의 4% 포름알데히드로 고정하고, 절개하고, 화상화하였다.
화상화: 고정된 CAM을 디지탈 카메라(CANON)가 갖춰진 입체현미경에서 일정한 조명 및 확대율 하에 화상화하였다.
화상 분석: 화상 크기를 일정하게 유지하는 MS 파워포인트(MS PowerPoint)에서 화상을 분석하였다. 그래프트 주위에 원을 그리고, 크기를 일정하게 유지하였다. 각각의 시험군에서 원를 가로지르는 혈관의 수를 세었다.
통계 분석: 데이타를 MS엑셀(MSExcel) 2007에서 분석하였다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 미처리 대조군과 비교하여, 화합물 A1 및 A2는 각각 병아리 CAM 분석에서 항-혈관형성 활성을 나타내고 혈관 수를 상당히 감소시킨다.
실시예 13. 더치 벨티드 래빗(Dutch Belted rabbit)에서 국소 안구 투여 후, 혈장, 수양액, 유리액, 및 망막에서의 분포
더치 벨티드 래빗에서 국소 안구 투여 후, 화합물 A1, A2, 및 A3의 혈장 농도 및 안구 분포(수양액, 유리액, 및 망막)를 측정하였다. 1.0 - 2.5 mg/㎖(화합물 A2, 1.0 mg/㎖; 화합물 A1 및 A3, 2.5 mg/㎖)의 농도로 50 ㎕/눈의 용적으로 각각의 눈에서 시험 화합물을 투여하였다. 혈장 및 상이한 안구 조직 샘플을 미리-결정된 시간점(화합물 A1의 경우, 1.0 및 8.0 시간; 화합물 A2 및 A3의 경우, 0.5 및 8 시간)에서 수집하였다. 수양액, 유리액, 및 망막을 투약 후 각각의 시간점에서 각각의 눈으로부터 수집하였다. 또한, 중략을 기록하였다. 화합물의 혈장 및 안구 샘플 농도를 LC-MS/MS로 측정하였다.
동물 투약: 더치 벨티드 래빗에서 화합물 A1, A2, 및 A3의 노출을 평가하였다. 연구는 맹검이 아니었다. 래빗 총 9 마리에 대하여 각각 화합물을 n=3/시간점으로 투약하였다. 래빗을 케이지 당 1 마리씩 가두었다. 동물은 단식시키지 않고, 음식과 물을 임의로 공급하였다.
투약을 위하여 13IA5 IACUC 프로토콜에 따라 동물을 마취하였다. 각각의 래빗은 투약일에 0 시간에 양쪽 눈으로 국소 안구 투여를 통해 시험 제형의 볼러스 투약을 수용하였다. 미리-결정된 시간점에 혈장 및 안구 샘플을 수집하였다. 전체 연구 기간 동안 30-분 및 1-시간 시간점에 동물을 마취하였다. 8-시간 시간점에 동물을 투약 후 회복시킨 다음, 샘플링 목적을 위하여 안락사시켰다.
각각의 시간점에서, 혈액 약 0.5 ㎖를 수집하고, 시트르산을 함유한 차가운 Na-헤파린 튜브 내에 넣었다. 혈액 샘플을 3,000 g의 속도로 5 분 동안 원심분리시켜 혈장을 최대한 빠르게 수득하였다. 분석 전까지 샘플을 -80℃에서 냉동 저장하였다. 동물을 13IA5 IACUC 프로토콜에 따라 안락사시키고, 양쪽 눈을 즉시 적출하였다. 적출 후, 각각의 눈을 PBS로 헹구었다. 각각의 동물의 양쪽 눈으로부터의 안구 샘플을 수집하고 중량을 기록하였다. 모든 샘플을 드라이 아이스 상에서 즉시 냉동시키고, 분석을 위하여 -60 내지 -80℃에서 저장하였다.
혈장 및 안구 샘플 분석: 래빗 혈장 및 안구 샘플에서 화합물 A1, A2, 및 A3의 측정을 위하여 LC-MS/MS 방법을 진행시켰다. 전-연구 표준 곡선을 분석하여 방법의 특이성, 범위, 및 정량 하한을 측정하였다.
도 2, 3, 및 4에 나타낸 바와 같이, 화합물 A1, A2, 및 A3은 각각 효과적으로 망막에 분포하였다.
하기 안과용 제형의 실시예는 예로서 제공된다:
실시예 14. 화합물 A1의 안과용 제형
Figure 112015080308212-pct00068
활성 화합물을 미리 무게를 측정한 살균 용기 내의 주사용 살균수 중에 용해된 β-사이클로덱스트린 설포부틸 에테르, 에데테이트 디나트륨, 및 프로필아미노 비구아니데이트를 함유한 보레이트 완충 식염수의 용액에 가하였다. 용액의 pH는 염산 첨가로 7.5로 조절하였다. 조성물은 0.45 미크론 필터를 통한 여과로 살균한다.
실시예 15. 화합물 A1의 안과용 제형
Figure 112015080308212-pct00069
활성 화합물을 미리 무게를 측정한 살균 용기 내의 주사용 살균수 중에 용해된 하이드록실프로필-β-사이클로덱스트린, 에데테이트 디나트륨, 및 프로필아미노 비구아니데이트를 함유한 보레이트 완충 식염수의 용액에 가하였다. 용액의 pH는 염산 첨가로 7.5로 조절하였다. 조성물은 0.45 미크론 필터를 통한 여과로 살균한다.
실시예 16. 화합물 A2의 안과용 제형
Figure 112015080308212-pct00070
활성 화합물을 미리 무게를 측정한 살균 용기 내의 주사용 살균수 중에 용해된 β-사이클로덱스트린 설포부틸 에테르, 에데테이트 디나트륨, 및 프로필아미노 비구아니데이트를 함유한 보레이트 완충 식염수의 용액에 가하였다. 용액의 pH는 염산 첨가로 7.5로 조절하였다. 조성물은 0.45 미크론 필터를 통한 여과로 살균한다.
실시예 17. 화합물 A3의 안과용 제형
Figure 112015080308212-pct00071
활성 화합물을 미리 무게를 측정한 살균 용기 내의 주사용 살균수 중에 용해된 β-사이클로덱스트린 설포부틸 에테르, 에데테이트 디나트륨, 및 프로필아미노 비구아니데이트를 함유한 보레이트 완충 식염수의 용액에 가하였다. 용액의 pH는 염산 첨가로 7.5로 조절하였다. 조성물은 0.45 미크론 필터를 통한 여과로 살균한다.
실시예 18. 더치 벨티드 래빗에서 레이저-유도 맥락막 혈관신생(CNV) 모델에서 국소적으로 도포된 시험 화합물의 안정성 및 효능의 평가
1.5 내지 2.0 kg 중량의 건강한 숫컷 동물들을 당해 연구에 사용하였다. 투약 전 및 마취시, 필요한 경우 보다 자주, 동물들의 중량을 측정하였다. 기초선 기저부 사진 및 플루오레세인 혈관조영을 CNV 유도 전 각각의 동물에 수행하였다.
CNV 유도, 기저부 사진, 플루오레세인 혈관조영, 및 유리체내(IVT) 주입을 위하여, 케타민 하이드로클로라이드(20 mg/kg) 및 자일라진(2 mg/kg)의 근육내 주입으로 동물들을 안락사시켰다. 필요에 따라, 래빗을 산소(약 1 내지 2 L/분) 중의 아이소플루레인(약 1 내지 3%) 상에 유지하였다. 국소 프로파라카인 하이드로클로라이드 마취제(0.5%) 1 방울을 과정 전에 각각의 눈에 놓았다. 필요한 경우, 과정 동안 추가의 국소 안구 마취를 사용하였다.
레이저 광응고 처리로 CNV를 유도하였다. 레이저 콘택트 렌즈 및 세극등 생체현미경을 사용하여 외부 다이오드 레이저를 망막에 적용하였다. 1일에, 하기 레이저 설정을 사용하여 각각의 동물의 양쪽 눈에 레이저 광응고 처리를 수행하였다:
스팟 수: 눈 당 12-15 스팟
출력 영역: 50-200 mW
스팟 크기: 20-100 μM
시간: 0.05-0.1 초
레이저 처리 후, 25-㎍/㎖ VEGF 용액(1.25 ㎍ 투약) 50 ㎕를 각각의 눈으로 유리체내 주입하였다. 일일 총 안구 시험은 연구 기간 전체에서 수행하였다.
임상 안과용 시험(세극등 생체현미경 및 간접 검안경검사), 기저부 사진, 및 플루오레세인 혈관조영을 기초선에서 수행한 다음, 유도-후 6 주 이하 동안 매주 수행하였다. 시험을 맥도날드-샤덕 스코어 시스템(McDonald-Shadduck Score System)을 사용하여 점수 기록하였다. 광간섭 단층촬영 OCT 영상화를 시험 동안 진단 영상을 위하여 매주 수행하였다.
연구 마지막 날에, 혈액 샘플링을 AM 투약의 투여 직전 및 투약 2 시간 후에 수행하였다. 혈액 샘플을 3,000 g의 속도로 5 분 동안 원심분리하여 최대한 빠르게 혈장을 수득하였다. 샘플을 분석 전까지 -80℃에서 냉동 저장하였다. 연구 마지막에, 동물들을 13C232Q3 IACUC 프로토콜에 따라 안락사시키고, 양쪽 눈을 즉시 적출하였다. 적출 후, 각각의 눈을 포스페이트-완충 식염수로 헹구었다. 각각의 동물의 양쪽 눈으로부터 안구 샘플(수양액, 유리액 망막 및 맥락막)을 수집하고 중량을 기록하였다. 모든 샘플을 드라이 아이스 상에서 즉시 냉동하고, 분석을 위하여 -60 내지 -80℃에서 저장하였다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 화합물 A1 또는 화합물 A2는 비히클 대조군과 비교하여 효과적으로 레이저-유도 맥락막 혈관신생을 감소시켰다.
등가물
당해 분야의 숙련가는 본원에 기재된 특정한 양태 및 방법에 대한 많은 등가물을 인식하거나 단지 일상적 실험을 사용하여 확인할 수 있다. 이러한 등가물은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
본원에 기재된 모든 특허, 특허 출원, 및 참조 문헌은 본원에 참조로서 명확하게 인용된다.

Claims (46)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure 112015080308212-pct00072

    상기 화학식 I에서,
    Z는
    Figure 112015080308212-pct00073
    또는
    Figure 112015080308212-pct00074
    이고;
    R 및 R'은 각각 독립적으로 H 또는 F이거나, R 및 R'은, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 3 또는 4원 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    Q는
    Figure 112015080308212-pct00075
    또는
    Figure 112015080308212-pct00076
    이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    Y는 CH 또는 N이고;
    R1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 플루오르 원자로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 플루오르 원자로 치환된 C1-C6 알콕시이고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, CH2F, CHF2, 또는 CF3이고, 단, R2 및 R3 중 하나는 H가 아니고,
    단, 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 플루오르 원자를 함유한다.
  2. 제1항에 있어서, R 및 R'이 각각 H인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Q가
    Figure 112015080308212-pct00077
    인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, X가 N이고 Y가 CH인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, X 및 Y가 각각 CH인 화합물.
  6. 제3항에 있어서, X 및 Y가 각각 N인 화합물.
  7. 제3항에 있어서, R1이 직쇄 C1-C4 또는 분지된 C3-C4 알킬이고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 플루오르 원자로 치환되는 것인 화합물.
  8. 제3항에 있어서, R1이 1, 2, 또는 3개의 플루오르 원자로 치환된 메틸인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R1이 CF3인 화합물.
  10. 제3항에 있어서, R1이 직쇄 C1-C6 또는 분지된 C3-C6 알콕시이고, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 플루오르 원자로 치환되는 것인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R1이 0, 1, 2, 또는 3개의 플루오르 원자로 치환된 메톡시인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R1이 OCHF2인 화합물.
  13. 제3항에 있어서, Z가
    Figure 112020072421765-pct00078
    이고; R 및 R'이 각각 H이고; R1이 1, 2, 또는 3개의 플루오르 원자로 치환된 메틸 또는 1, 2, 또는 3개의 플루오르 원자로 치환된 메톡시인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, X가 N이고 Y가 CH이고; R1이 OCHF2인 화합물.
  15. 제13항에 있어서, X 및 Y가 각각 N이고; R1이 CF3인 화합물.
  16. 제3항에 있어서, Z가
    Figure 112020072421765-pct00079
    이고; R 및 R'이 각각 H이고; X가 N이고 Y가 CH이고; R1이 1, 2, 또는 3개의 플루오르 원자로 치환된 메톡시인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R1이 OCHF2인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure 112020072421765-pct00080
    .
  19. 제1항에 있어서,
    Figure 112020072421765-pct00090

    Figure 112020072421765-pct00091

    Figure 112020072421765-pct00092

    Figure 112020072421765-pct00093

    Figure 112020072421765-pct00094

    Figure 112020072421765-pct00095

    Figure 112020072421765-pct00096

    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  20. 제19항에 있어서,
    Figure 112020072421765-pct00081
    ,
    Figure 112020072421765-pct00082
    , 및
    Figure 112020072421765-pct00083
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  21. 제19항에 있어서, 화합물이
    Figure 112020072421765-pct00084
    , 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용되는 캐리어 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 인간 대상체에서 골 흡수, 골다공증, 재협착, 당뇨병성 망막증, 황반 변성, 황반 부종, 당뇨병성 황반 부종(DME), 망막 정맥 폐쇄(RVO) 후 황반 부종, 혈관형성, 아테롬성 동맥 경화증, 암, 종양 성장, 및 전이로 이루어진 군으로부터 선택되는 αv 인테그린에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하거나; 골 흡수, 재협착, 혈관형성, 당뇨병성 망막증, 황반 변성, 종양 성장, 또는 전이를 억제하는, αvβ3 인테그린 수용체 길항 효과를 끌어내거나; 또는 골 흡수를 억제하기 위한 약제학적 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 수성 비히클을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 수성 비히클이 용해도 강화제, 킬레이트제, 보존제, 등장화제, 점도/현탁제, 완충제, 및 pH 개질제, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 안과용으로 허용되는 부형제를 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 용해도 강화제가 사이클로덱스트린인 약제학적 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 사이클로덱스트린이 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 메틸-β-사이클로덱스트린, 무작위 메틸화-β-사이클로덱스트린, 에틸화-β-사이클로덱스트린, 트리아세틸-β-사이클로덱스트린, 페라세틸화-β-사이클로덱스트린, 카르복시메틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시-3-(트리메틸암모니오)프로필-β-사이클로덱스트린, 글루코실-β-사이클로덱스트린, 설페이트화 β-사이클로덱스트린(S-β-CD), 말토실-β-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린 설포부틸 에테르, 분지된-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린, 무작위 메틸화-γ-사이클로덱스트린, 및 트리메틸-γ-사이클로덱스트린, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  27. 제24항에 있어서, 킬레이트제가 에틸렌디아민테트라아세트산, 이의 금속 염, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  28. 제24항에 있어서, 보존제가 벤즈알코늄 할라이드, 클로르헥시딘 글루코네이트, 벤즈에토늄 클로라이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 벤질 브로마이드, 페닐머큐리 니트레이트, 페닐머큐리 아세테이트, 페닐머큐리 네오데카노에이트, 메르티올레이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 프로피오네이트, 에틸 p-하이드록시벤조에이트, 프로필아미노프로필 비구아니드, 및 부틸-p-하이드록시벤조에이트, 소르브산, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  29. 제24항에 있어서, 등장화제가 글리콜, 글리세롤, 덱스트로스, 글리세린, 만니톨, 염화칼륨, 및 염화나트륨, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  30. 제24항에 있어서, 점도/현탁제가 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 및 가교-결합 아크릴산 중합체, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  31. 제24항에 있어서, 약제학적 조성물이 국소 안구 투여를 위하여 제형화되는 것인 약제학적 조성물.
  32. 제22항에 있어서, 약제학적 조성물이 현탁액, 에멀젼, 겔, 세미-겔, 젤리, 오일, 연고, 크림, 또는 스프레이로서 제형화되는 것인 약제학적 조성물.
  33. 제22항에 있어서, 약제학적 조성물이 마이크로에멀젼, 리포좀, 니오좀, 겔, 하이드로겔, 나노입자, 및 나노현탁액으로 이루어진 군으로부터 선택된 조성물을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  34. 제22항에 있어서, αv 인테그린이 αvβ3 또는 αvβ5 인테그린인 약제학적 조성물.
  35. 제22항에 있어서, 질환 또는 병태가 황반 변성, 당뇨병성 망막증(DR), 황반 부종, 당뇨병성 황반 부종(DME), 및 망막 정맥 폐쇄(RVO) 후 황반 부종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  36. 제22항에 있어서, 화합물이 국소적으로 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
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KR1020157022414A KR102216091B1 (ko) 2013-02-07 2014-02-07 플루오르화 인테그린 길항제

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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2014214737B2 (en) * 2013-02-07 2017-07-27 Scifluor Life Sciences, Inc Fluorinated integrin antagonists
US8901144B2 (en) * 2013-02-07 2014-12-02 Scifluor Life Sciences, Llc Fluorinated 3-(2-oxo-3-(3-arylpropyl)imidazolidin-1-yl)-3-arylpropanoic acid derivatives
HUE063437T2 (hu) 2013-09-24 2024-01-28 Fujifilm Corp Nitrogént tartalmazó vegyületet vagy sóját vagy fémkomplexét tartalmazó gyógyászati készítmény
WO2015175954A1 (en) * 2014-05-16 2015-11-19 Scifluor Life Sciences, Inc. Alpha v integrin antagonist compositions
CN114805342A (zh) * 2015-02-19 2022-07-29 赛弗卢尔生命科学公司 氟化四氢萘啶基壬酸衍生物及其用途
EP3288555A1 (en) 2015-04-30 2018-03-07 SciFluor Life Sciences, Inc. Tetrahydronaphthyridinyl propionic acid derivatives and uses thereof
US10118929B2 (en) 2016-04-27 2018-11-06 Scifluor Life Sciences, Inc. Nonanoic and decanoic acid derivatives and uses thereof
KR20190026001A (ko) * 2016-07-05 2019-03-12 더 락커펠러 유니버시티 테트라하이드로나프티리딘펜탄아미드 인테그린 길항물질
SI3538528T1 (sl) * 2016-11-08 2021-03-31 Bristol-Myers Squibb Company Pirol amidi kot alfa v integrin inhibitorji
AU2017359028A1 (en) * 2016-11-08 2019-06-20 Bristol-Myers Squibb Company Azole amides and amines as alpha V integrin inhibitors
US10253025B2 (en) 2017-03-30 2019-04-09 Scifluor Life Sciences, Inc. Method of making tetrahydronaphthyridinyl nonanoic acid compounds
WO2021231581A1 (en) 2020-05-12 2021-11-18 Scifluor Life Sciences, Inc. METHODS OF TREATING OR PREVENTING VIRAL INFECTION WITH FLUORINATED α V INTEGRIN ANTAGONISTS
WO2023230042A1 (en) * 2022-05-23 2023-11-30 Ocuterra Therapeutics, Inc. Treating diabetic retinopathy using an integrin inhibitor
WO2024006248A1 (en) * 2022-06-27 2024-01-04 Ocuterra Therapeutics, Inc. Stable ophthalmic formulations of a fluorinated integrin antagonist
CN116239665A (zh) * 2023-03-10 2023-06-09 山东大学 Ncf4在制备调控炎症小体激活的制剂中的应用和作为炎症性疾病的治疗靶点中的应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001047867A1 (en) 1999-12-23 2001-07-05 Celltech R & D Limited Squaric acid derivatives as integrin antagonists
US6291503B1 (en) 1999-01-15 2001-09-18 Bayer Aktiengesellschaft β-phenylalanine derivatives as integrin antagonists
WO2001087840A1 (en) 2000-05-16 2001-11-22 Pharmacia Italia S.P.A. Propanoic acid derivatives as integrin receptor antagonists
US20020016461A1 (en) 1998-12-16 2002-02-07 Markus Albers Biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1318254C (en) 1988-01-06 1993-05-25 Munehiro Tomikawa Inhibitory agent of hepatic fibrosis containing pantethine
WO1992017065A2 (en) 1991-04-01 1992-10-15 Duke University Method of inhibiting fibrosis
US5501969A (en) 1994-03-08 1996-03-26 Human Genome Sciences, Inc. Human osteoclast-derived cathepsin
JP3818322B2 (ja) 1994-04-28 2006-09-06 敏一 中村 コラーゲン分解促進剤
US5736357A (en) 1994-10-27 1998-04-07 Arris Pharmaceutical Cathespin O protease
US6544767B1 (en) 1994-10-27 2003-04-08 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cathespin O2 protease
US5645839A (en) 1995-06-07 1997-07-08 Trustees Of Boston University Combined use of angiotensin inhibitors and nitric oxide stimulators to treat fibrosis
US6664227B1 (en) 1996-03-01 2003-12-16 Genetics Institute, Llc Treatment of fibrosis by antagonism of IL-13 and IL-13 receptor chains
US6211184B1 (en) 1996-08-29 2001-04-03 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
WO1998008528A1 (en) 1996-08-30 1998-03-05 Biomeasure Incorporated Method of inhibiting fibrosis with a somatostatin agonist
US6066648A (en) * 1997-12-17 2000-05-23 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US6017926A (en) 1997-12-17 2000-01-25 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
KR20010033248A (ko) 1997-12-17 2001-04-25 폴락 돈나 엘. 인테그린 수용체 길항제
KR20030048081A (ko) * 1997-12-17 2003-06-18 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 인테그린 수용체 길항제를 포함하는 약제학적 조성물
US6048861A (en) * 1997-12-17 2000-04-11 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
JP2002508323A (ja) * 1997-12-17 2002-03-19 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド インテグリン受容体拮抗薬
CN1284955A (zh) * 1997-12-17 2001-02-21 麦克公司 整联蛋白受体拮抗剂
US6117445A (en) 1998-01-28 2000-09-12 Link Technology Inc. Methods for the prevention and treatment of fibrosis and sclerosis
ES2249059T3 (es) * 1998-12-16 2006-03-16 Bayer Healthcare Ag Nuevos compuestos de bifenilo y analogos de bifenilo como antagonista de integrina.
CN1589145A (zh) * 1999-06-02 2005-03-02 麦克公司 αv整联蛋白受体拮抗剂
US6407241B1 (en) 1999-11-08 2002-06-18 Merck & Co., Inc. Process and intermediates for the preparation of imidazolidinone αv integrin antagonists
AU780364B2 (en) 2000-01-20 2005-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Alpha V integrin receptor antagonists
WO2001053262A1 (en) 2000-01-24 2001-07-26 Merck & Co., Inc. Alpha v integrin receptor antagonists
EP1192949A4 (en) 2000-02-22 2005-11-09 Daiichi Suntory Pharma Co Ltd PREVENTIVE OR THERAPEUTIC DRUGS FOR TREATING FIBROSIS AND CONTAINING CHYMASE INHIBITORS AS ACTIVE INGREDIENTS
DE60126496T2 (de) * 2000-07-26 2007-11-15 Merck & Co., Inc. Alpha v integrin-rezeptor-antagonisten
AU9259801A (en) 2000-09-14 2002-03-26 Merck & Co Inc Alpha v integrin receptor antagonists
WO2002022616A2 (en) 2000-09-14 2002-03-21 Merck & Co., Inc. Alpha v integrin receptor antagonists
WO2002022124A1 (en) 2000-09-18 2002-03-21 Merck & Co., Inc. Treatment of inflammation with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and an integrin alpha-v antagonist
EP1444231A4 (en) 2001-11-06 2005-11-09 Merck & Co Inc AMINO SALTS OF AN INTEGRIN RECEPTOR ANTAGONIST
US20040053968A1 (en) * 2001-12-28 2004-03-18 Hartman George D. Methods and compositions for treating peridontal disease
US20060030581A1 (en) * 2002-09-20 2006-02-09 Debusi Laura A Mannitol formulation for integrin receptor antagonist
MXPA05006727A (es) 2002-12-20 2005-09-08 Pharmacia Corp Acidos heteroarilalcanoicos como antagonistas de receptor de integrina.
RU2388472C2 (ru) 2003-10-01 2010-05-10 Мерк Патент Гмбх Антагонисты альфаvбета3 и альфаvбета6 интегринов в качестве антифибротических агентов
WO2011060395A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Schering Corporation Cyclic ureas useful as hiv inhibitors
WO2011150156A2 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof
AU2012253511A1 (en) 2011-05-09 2014-01-09 Allegro Pharmaceuticals, Inc. Integrin receptor antagonists and their methods of use
WO2013000909A1 (en) 2011-06-28 2013-01-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Topical ophthalmological pharmaceutical composition containing sorafenib
AU2014214737B2 (en) * 2013-02-07 2017-07-27 Scifluor Life Sciences, Inc Fluorinated integrin antagonists
US8901144B2 (en) 2013-02-07 2014-12-02 Scifluor Life Sciences, Llc Fluorinated 3-(2-oxo-3-(3-arylpropyl)imidazolidin-1-yl)-3-arylpropanoic acid derivatives
CN114805342A (zh) 2015-02-19 2022-07-29 赛弗卢尔生命科学公司 氟化四氢萘啶基壬酸衍生物及其用途
EP3288555A1 (en) 2015-04-30 2018-03-07 SciFluor Life Sciences, Inc. Tetrahydronaphthyridinyl propionic acid derivatives and uses thereof
US10253025B2 (en) 2017-03-30 2019-04-09 Scifluor Life Sciences, Inc. Method of making tetrahydronaphthyridinyl nonanoic acid compounds

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020016461A1 (en) 1998-12-16 2002-02-07 Markus Albers Biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
US6291503B1 (en) 1999-01-15 2001-09-18 Bayer Aktiengesellschaft β-phenylalanine derivatives as integrin antagonists
WO2001047867A1 (en) 1999-12-23 2001-07-05 Celltech R & D Limited Squaric acid derivatives as integrin antagonists
WO2001087840A1 (en) 2000-05-16 2001-11-22 Pharmacia Italia S.P.A. Propanoic acid derivatives as integrin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
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US20160075698A1 (en) 2016-03-17

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