BR112015019039B1 - Compostos antagonistas de integrina fluorados e composição farmacêutica compreendendo os ditos compostos - Google Patents

Compostos antagonistas de integrina fluorados e composição farmacêutica compreendendo os ditos compostos Download PDF

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Richard W. Heidebrecht
Takeru Furuya
Mark E. Duggan
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Abstract

COMPOSTOS ANTAGONISTAS DE INTEGRINA FLUORADOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO DITOS COMPOSTOS E USO DESTES PARA TRATAR OU PREVENIR UMA DOENÇA OU CONDIÇÃO MEDIADA POR UMA ? V INTEGRINA. A presente invenção refere-se a compostos fluorados de fórmula I e a métodos para sintetizar esses compostos. A presente invenção também se refere a com-posições farmacêuticas contendo os compostos fluorados da invenção, e a métodos para tratar degeneração macular, retinopatia diabética (RD), edema macular, edema macular diabético (EMD), e edema macular após oclusão venosa retiniana (OVR), administrando-se esses compostos e composições farmacêuticas a indivíduos em necessidade dos mesmos.

Description

REFERÊNCIA REMISSIVA AOS PEDIDOS DE DEPÓSITO CORRELATOS
[001] O presente pedido reivindica prioridade e benefício ao documento U.S.S.N. 61/762.087, depositado em 7 de fevereiro de 2013, e ao documento U.S.S.N. 61/900.706, depositado em 6 de novembro de 2013, estando os conteúdos de cada um desses aqui incorporados em suas totalidades a título de referência.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] A degeneração macular relacionada à idade (DMRI) é a causa principal de cegueira em pessoas com idade superior a 55; e a retinopatia diabética (RD) é a causa principal em pessoas com idade inferior a 55 (Klein, 1994; Williams, 2004). Ambas as doenças são caracterizadas pelo crescimento de novos vasos sanguíneos - neovascularização coroidal em DMRI e neovascularização retiniana em RD (Freund, 1993; Speicher, 2003; Zarbin, 2004). O edema macular ocorre quando depósitos de fluido e proteína se acumulam em ou sob a mácula do olho (uma área central amarela da retina) e a induz a engrossar e inchar (edema). O edema macular diabético (EMD) é similarmente causado por vazamentos de capilares maculares. EMD é a causa mais comum de perda da visão em RD proliferativa e não- proliferativa. A trombose da veia retiniana central (VRC) e suas ramificações são a segunda patologia vascular mais prevalente após RD, e resulta em uma redução abrupta na acuidade visual e é acompanhada por edema macular. Logo, tratamentos anti-angiogênese são úteis em combater todas essas condições.
[003] Mostrou-se que av integrinas estão envolvidas em angiogênese ocular. A expressão de av integrinas é regulada ascendentemente em várias doenças ou condições, como DMRI e RD, e em um modelo de camundongo de retinopatia induzida por oxigênio (OIR) ou retinopatia de modelo de prematuridade (ROP) (Takagi, 2002). Da mesma forma, avβ3 é expressada em novos va- sos após fotocoagulação, mas não em vasos coroidais normais, no modelo de neovascularização coroidal induzida por laser para DMRI (Kamizuru, 2001). Mostrou-se que a administração de antagonistas de av integrinas, como um peptídeo RGD cíclico, inibe a neovascularização retiniana e coroidal (Friedlander, 1996; Chavakis, 2002; Luna, 1996; Riecke, 2001; Yasukawa, 2004).
[004] Inibidores de angiogênese que direcionam o fator de crescimento en- dotelial vascular (VEGF), outros fatores de crescimento (por exemplo, fator de crescimento de fibroblasto (FCF), fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF)), quimiocinas (por exemplo, IL8, SDF1, G-CSF), receptores (por exemplo, CXCR1, FGF-R, PlGFR, PDGFR, Tie-receptores), mediadores intracelulares (por exemplo, c- kit quinase, PI3 quinase, PKC), e mediadores extracelulares (por exemplo, integri- nas, caderinas), bem como inibidores de alvos pró-angiogênicos (por exemplo, fosfo- inositida 3 quinase), foram comprovados para o tratamento de DMRI e RD. No entanto, a aplicação desses fármacos é limitado devido a várias questões, como toxicidade e complexidade de administração. Ademais, inibidores de av integrinas testados ou atualmente em testes clínicos para tratar DMRI e RD não estão sendo desenvolvidos com sucesso devido a uma fraca farmacocinética ocular e/ou altos níveis de excipiente/carreador (por exemplo, cloreto de benzalcônio e manitol) conhecidos por causarem lesões aos olhos.
[005] Logo, ainda há uma necessidade por compostos, composições e métodos aperfeiçoados para tratar DMRI, RD, EMD, e edema macular após oclusão venosa retiniana, que sejam seguros, eficazes e convenientemente administrados. A presente invenção se refere à necessidade.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[006] A presente invenção fornece compostos fluorados inovadores que consistem em antagonistas de integrina av, tendo a fórmula I:
Figure img0001
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
[007] A presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solva- to do mesmo, e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[008] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável, e, ainda, um ingrediente ativo selecionado a partir do grupo que consiste em a) um antagonista de integrina α5β1, b) um agente citotóxico/antiproliferativo, c) um inibidor de fator de crescimento epidermal-derivado, fibroblasto-derivado ou plaqueta- derivado, d) um inibidor de VEGF, e) um inibidor de Flk-1/KDR, Flt-1, Tck/Tie-2, ou Tic-1, e f) um inibidor de fosfoinositida 3-quinase, e uma mistura desses.
[009] A presente invenção fornece, ainda, uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou sol- vato do mesmo, e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável, e, ainda, um ingrediente ativo selecionado a partir do grupo que consiste em a) um antagonista de integrina α5β1, b) um agente citotóxico/antiproliferativo, c) um inibidor de fatores de crescimento epidermal-derivado, fibroblasto-derivado ou plaqueta-derivado, d) um inibidor de VEGF, e e) um inibidor de fosfoinositida 3-quinase, e uma mistura desses.
[010] A presente invenção fornece um método para tratar ou prevenir uma doença ou condição em um indivíduo, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da invenção. Em um aspecto, a invenção fornece tratar uma doença ou condição. Em um aspecto, a invenção fornece prevenir uma doença ou condição. Em um aspecto, o composto ou composição farmacêutica da invenção é administrado topicamente.
[011] A presente invenção fornece um método para tratar ou prevenir uma doença ou condição mediada por uma av integrina em um indivíduo, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da invenção. Em um aspecto, a doença ou condição é uma doença ou condição em que angiogênese está envolvida. Em um aspecto adicional, a doença ou condição e uma doença ou condição em que angiogênese ocular está envolvida.
[012] A presente invenção também fornece um método para tratar ou prevenir uma doença ou condição mediada por avβ3 e/ou avβ5 integrina em um indivíduo, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da invenção. Em um aspecto, a doença ou condição é uma doença ou condição em que angiogênese ocular está envolvida. Em um aspecto, a doença ou condição é degeneração macular. Em um aspecto, a doença ou condição é degeneração macular relacionada à idade (DMRI). Em um aspecto, a doença ou condição é retinopatia diabética (RD). Em um aspecto, a doença ou condição é edema macular diabético (EMD). Em um aspecto, a doença ou condição é edema macular após oclusão venosa retiniana (OVR).
[013] A presente invenção fornece, ainda, um método para tratar ou prevenir DMRI, RD, EMD, ou edema macular após OVR, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da invenção. Em um aspecto, a invenção fornece tratar DMRI, RD, EMD, ou edema macular após OVR. Em um aspecto, a invenção fornece prevenir DMRI, RD, EMD, ou edema macular após OVR.
[014] A presente invenção fornece, ainda, um método para tratar ou prevenir uma doença ou condição em um indivíduo, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da invenção, em combinação com uma ou mais terapias para tratar ou prevenir a doença ou condição. Em um aspecto, a doença ou condição é medida por uma av inte- grina. Em um aspecto adicional, a doença ou condição é medida por uma αvβ3 e/ou avβ5 integrina. Em um aspecto, a doença ou condição é uma doença ou condição em que angiogênese está envolvida. Em um aspecto adicional, a doença ou condição é uma doença ou condição em que angiogênese ocular está envolvida. Em um aspecto, a terapia é uma terapia anti-VEGF. Em um aspecto adicional, a terapia anti- VEGF é injetada de modo intravítreo.
[015] A presente invenção fornece o uso de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo em tratar ou prevenir uma doença ou condição em um indivíduo. Em um aspecto, o uso serve para tratar uma doença ou condição. Em um aspecto, o uso serve para prevenir uma doença ou condição. Em um aspecto, o composto ou composição farmacêutica da invenção é formulado para uso em administração tópica.
[016] A presente invenção fornece o uso de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição em um indivíduo. Em um aspecto, a invenção fornece o tratamento de uma doença ou condição. Em um aspecto, a invenção proporciona a prevenção de uma doença ou condição. Em um aspecto, o medicamento é formulado para administração tópica.
[017] Exceto onde definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado conforme comumente compreendido por um indivíduo com conhecimento comum na técnica à qual esta invenção pertence. No caso de conflito, o presente relatório descritivo, inclusive as definições, sobrepujará. No relatório descritivo, as formas no singular também incluem as formas no plural exceto onde o contexto ditar claramente em contrário. Embora métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles aqui descritos possam ser usados na prática ou testes da presente invenção, métodos e materiais adequados serão descritos abaixo. Todas as publicações, pedidos de patente, patentes, e outras referências aqui mencionadas se encontram incorporados a título de referência. As referências aqui citadas não são admitidas como sendo técnica anterior à invenção reivindicada. Além disso, os materiais, métodos e exemplos são ilustrativos somente e não são destinados a serem limitantes.
[018] Outros recursos e vantagens da invenção tornar-se-ão aparentes a partir da descrição detalhada e das reivindicações.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[019] A Figura 1 é um gráfico de barras que mostra contagens de vasos sanguíneos (pontuação) no ensaio da CAM em embriões de galinha.
[020] A Figura 2 é um gráfico de barras que mostra uma distribuição plasmá- tica e ocular do Composto A1 em coelhos
[021] A Figura 3 é um gráfico de barras que mostra uma distribuição plasmá- tica e ocular do Composto A2 em coelhos
[022] A Figura 4 é um gráfico de barras que mostra uma distribuição plasmá- tica e ocular do Composto A3 em coelhos
[023] A Figura 5 mostra imagens de Angiografia de Fluoresceína Representativa (FA) do olho no dia 35 em animais após administração tópica duas vezes ao dia de (A) 50 μL do Composto A1, (B) 50 μL do Composto A2, (C) 50 μL de veículo
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[024] Acredita-se que uma ampla variedade de doenças e condições possa ser tratada ou prevenida inibindo-se processos mediados por αv integrinas. Logo, antagonistas de αv integrina representam uma classe útil de fármacos para tratar ou prevenir essas doenças e condições. Integrinas são proteínas transmembranares heterodiméricas através das quais as células se ligam e se comunicam com matrizes extracelulares e outras células. As αv integrinas são receptores chave envolvidos em mediar a migração celular e angiogênese. Antagonistas das integrinas αvβ3 e αvβ5 são úteis para tratar e prevenir reabsorção óssea, osteoporose, restenose vascular, retinopatia diabética, degeneração macular, angiogênese, aterosclerose, inflamação, doença viral, crescimento tumoral e metástase.
[025] Constatou-se também que αv integrinas estão envolvidas em angio- gênese ocular, um processo que pode levar a várias doenças oculares, tais como degeneração macular relacionada à idade (DMRI), retinopatia diabética (RD), edema macular diabético (EMD), e edema macular após oclusão venosa retiniana (OVR) (Freund, 1993; Speicher, 2003; Zarbin, 2004). Fatores de crescimento pró- angiogênico, incluindo VEGF e FGF, são regulados ascendentemente em DMRI e RD, que, sucessivamente, estimulam a expressão de αv integrina. No modelo de camundongo bem estabelecido de retinopatia induzida por oxigênio (OIR) ou modelo de retinopatia de prematuridade (ROP), as αv integrinas e a osteopontina ligante são superexpressados em células endoteliais neovasculares durante o período de pico do crescimento de vasos retinianos (Takagi, 2002). Peptídeos cíclicos que imitam o motivo de ligação de arginina-glicina-asparagina (RGD), através do qual as αv inte- grinas se ligam a seus ligantes de matriz extracelular, mostraram inibição de neo- vascularização retiniana no modelo OIR de camundongo através de várias rotas de administração (por exemplo, subcutânea, intraperitoneal, periocular ou tópica) (Friedlander, 1996; Chavakis, 2002; Luna, 1996; Riecke, 2001). Da mesma forma, no modelo de neovascularização coroidal induzida por laser (ratos), um modelo bem aceito para DMRI, as integrinas αvβ3 e o fator de von Willebrand são expressados em células endoteliais de novos vasos após a fotocoagulação, mas não em vasos coroidais normais (Kamizuru, 2001). Nesse modelo, a injeção intravítrea de um pep- tídeo RGD cíclico reduz significativamente o desenvolvimento de neovascularização coroidal (Yasukawa, 2004). Em seres humanos, a expressão de αvβ3 e avβ5, que não são expressadas em tecido retiniano normal, é observada em células vasculares nos olhos de pacientes com RD (Friedlander, 1996; Luna, 1996), e altos níveis de expressão de avβ5 são primariamente observados em tecidos oculares em pacientes com DMRI (Friedlander, 1996).
[026] Doenças ou condições da retina (que está situada na parte traseira do olho), incluindo degeneração macular, RD, EMD, e edema macular após OVR, são muito difíceis de tratar por administração sistêmica (por exemplo, oral, intravenosa, intranasal ou inalação) porque a retina é difícil de acessar a partir da circulação sistêmica devido à barreira sanguínea-retiniana. Portanto, tratamentos atualmente aprovados (por exemplo, proteínas anti-VEGF ou um aptâmero anti-VEGF quimica-mente modificado) para degeneração macular, EMD, e edema macular após OVR devem ser repetidamente administrados por injeção intraocular (administração intra- vítrea).
[027] Muitos inibidores de angiogênese que direcionam o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) (por exemplo, o aptâmero VEGF, pegaptanib, e os anticorpos monoclonais direcionados a VEGF ou receptor VEGF (VEGFR), bevaci- zumab, ranibizumab, aflibercept) foram examinados para o tratamento de DMRI e RD. No entanto, somente pegatanib, ranibizumab, aflibercept são aprovados pela Agência Controladora de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos. Ademais, todos os fármacos direcionados a VEGF devem ser administrados por injeção intra- vítrea para tratar DMRI ou RD. A injeção intravítrea requer anestesia adequada e um microbicina de amplo espectro, e a inserção de uma agulha de seringa no olho usando condições assépticas, necessitando, assim, que a administração seja realizada em um consultório médico. Por exemplo, a seção de dosagem e administração das instruções para uso do ranibizumab descreve as exigências complexas para administrar o fármaco de modo seguro e eficaz: todos os conteúdos do frasco de ranibizumab são extraídos através de uma agulha de filtro de 5 mícrons de calibre 19 fixada a uma seringa de tuberculina de 1 cc sob técnica asséptica; a agulha de filtro deve ser descartada após a extração dos conteúdos do frasco e devem ser substituídas por uma agulha esterilizada de calibre 30 x 1,28 centímetro (% polegada) para a injeção intravítrea; os conteúdos devem ser expelidos até que a ponta do êmbolo esteja alinhada à linha que marca 0,05 mL na seringa; o procedimento de injeção intravítrea deve ser realizado sob condições assépticas controladas (por exemplo, usando luvas esterilizadas, um campo esterilizado e um espéculo de pálpebra esterilizado).
[028] Além das limitações práticas e estruturas relacionadas à necessidade por injeção intravítrea no tratamento de doenças oculares, fármacos direcionados a VEGF endereçam somente angiogênese promovida por VEGF, mas não angiogêne- se promovida por outros fatores de crescimento, incluindo fator de crescimento de fibroblasto (FGF), e fator de crescimento plaqueta-derivado (PDGF). Moléculas an- giogênicas de direcionamento diferentes, ou além de, VEGF, podem revelar inibidores mais eficazes e mais seguros de neovascularização intraocular. Alvos potenciais incluem fatores de crescimento (por exemplo, angiopoietina, FGF, HGF, IGF-1, PDGF-B, PlGF), quimiocinas (por exemplo, IL8, SDF1, G-CSF), receptores (por exemplo, CXCR1, FGF- R, PlGFR, PDGFR, Tie-receptores), mediadores intracelulares (por exemplo, c-kit quinase, PI3 quinase, PKC), e mediadores extracelulares (por exemplo, integrinas, caderinas). Vários fármacos que não direcionam seletivamente VEGF mostraram de fato uma eficácia anti-angiogênica nos olhos: Pazopanib (que bloqueia PDGFRs, c- Kit, FGFR, e c-fms) suprime neovascularização coroidal em modelos de camundongo; e PKC412 (que bloqueia isoformas PKC, VEGF-R, PDGF- R e SCF-R) reduz o edema macular em diabéticos (Doukas, 2008; Takahashi, 2009; Campochiara, 2004). Os tratamentos que combinam a ação das terapias direcionadas a VEGF com inibição desses outros fatores de crescimento também foram estudados. Por exemplo, um ensaio clínico de Fase 3 está estando a combinação de ranibizumab e do anticorpo anti-PDGF projetado E10030 (ClinTrials.gov, NCT01944839). No entanto, essas terapias são limitadas por questões de segurança e complexidade de administração, como toxicidade hepática observada após a administração oral de PKC412, e administração intravítrea de ranibizumab e E10030.
[029] Outra abordagem para tratar ou prevenir doenças oculares consiste em direcionar seletivamente um alvo pró-angiogênico distinto, como PI3K. Um inibidor PI3K de amplo espectro LY294002 suprime a neovascularização retiniana ou coroidal após a injeção intraocular em roedores (Yang, 2009). Tratamentos alternativos adicionais para DMRI e RD que envolvem a administração intravítrea de vários inibidores de molécula pequena que evitam angiogênese (por exemplo, antagonistas receptores de fibronectina, JSM6427 (Clin Trials.gov, NCT00536016) e ATN-161 (Wang, 2011), inibidores de fosfatase de tirosina protéica endotelial vascular (Clin- Trials.gov, NCT01702441), e inibidores mTOR, sirolimo, e Palomar 529 (Jacot, 2011)) estão sendo testados em animais ou em ensaios clínicos. Ademais, terapias de combinação que envolvem múltiplos focos de trajetórias pró-angiogênicas com vários inibidores seletivos (por exemplo, combinando terapia angiostática com um aptâmero VEGF, um antagonista de integrina, e um fragmento proteolítico de tripto- fano tRNA sintetase) mostraram inibição da angiogênese ocular (Dorrell, 2007). Ape-sar desses estudos e ensaios clínicos, nenhuma terapia com uma eficácia favorável e perfil de segurança foi reportada.
[030] Avanços recentes na tecnologia de entrega de fármacos, incluindo formulação, química de polímeros, nanotecnologia, dispositivos de micro-fármacos, e avanços cirúrgicos, ofereceram novas opções e oportunidades para administração de fármacos oculares tópicos. Essas tecnologias incluem o uso de hidrogéis, polímeros mucoadesivos, ciclodextrinas, formulações nanocompósitas, nanopartículas mi- celares e lipídicas, niossomas, microemulsão, microesferas e derivatização de pró- fármacos. Por exemplo, os nanocompósitos foram usados para entregar Diclofenac (Cao, 2011), e a administração tópica de Nepafenac mostrou reduzir a extensão da microangiopatia em modelos animais de RD (Kern, 2007) e retinopatia induzida por oxigênio (Yanni, 2010). Da mesma forma, a tecnologia de nanopartículas vem sendo empregada para acentuar a penetração superficial de compostos hidrofóbicos, como glicocorticóides a estruturas oculares posteriores (Diebold, 2010), e injeção de nano- partículas no vítreo demonstraram localização intrarretiana por vários meses após a dosagem inicial e, portanto, podem ser usados como um depósito de liberação de fármacos localizado (Bourges, 2003). A administração tópica usando colírios (por exemplo, formulação de colírio que compreende TG100572, que inibe FGF, PDGF e VEGF (Doukas, 2008), ou inibidores de tirosina quinase (TKIs) (por exemplo, sorafenib (WO2013/000909), antagonistas de receptor bradicinina (ClinTrials.gov, NCT01319487), ou um agente antimicrobiano, esqualamina (ClinTrials.gov, NCT01678963)) vem sendo estudada ou se encontra em pesquisa. No entanto, nenhuma dessas abordagens se mostrou ser adequada para substituir os tratamentos anti-VEGF padrão atuais que requerem injeção intravítrea.
[031] A administração oral ou tópica de fármacos que inibe αv integrinas (por exemplo, inibidor de penta-peptídeo cíclico de αvβ3 e αvβ5, ciclo-RGDfV, cilen- getida, e o antagonista αvβ3 e αvβ5 não-peptídico, JNJ-26076713 e EMD478761), por exemplo, por meio de um implante de reservatório à base de álcool polivinílico, foi testada e atualmente se encontra em ensaios clínicos para tratar DMRI e RD (Friedlander, 1996; Santulli, 2008; Fu, 2007). Ciclo-RGDfV também foi testado em um modelo de camundongo de retinopatia de prematuridade administrado por administração tópica (Riecke, 2000); no entanto, o composto precisa ser administrado seis vezes ao dia, devido à fraca farmacocinética ocular do composto (isto é, a quantidade do composto que distribui à retina após a administração como colírio, e, então, mantém uma concentração retiniana adequada entre administrações). Além disso, o peptídeo foi formulado com altos níveis de cloreto de benzalcônio e manitol, que são conhecidos por causarem lesões aos olhos. Como resultado, a administração tópica não foi desenvolvida com sucesso. Até o presente, a abordagem mais recente para tratar angiogênese ocular é através de injeção intravítrea de ALG-1001 (um inibidor oligopeptídico sintético de αvβ3, avβ5, e a5β1), que não pode ser administrado topicamente.
[032] A presente invenção se refere a compostos fluorados inovadores, que são antagonistas das av integrinas, particularmente integrinas avβ3 e/ou avβ5. Os compostos da presente invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos dos mesmos são úteis em tratar ou prevenir reabsorção óssea, restenose vascular, aterosclerose, inflamação, doença viral, crescimento tumoral ou metástase. Em particular, os compostos da presente invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos desses e uma composição farmacêutica que compreende os compostos são eficazes em tratar degeneração macular, RD, EMD, e edema macular após oclusão venosa retiniana (OVR) quando administrado topicamente.
[033] Tentativas anteriores de usar antagonistas de integrina de molécula pequena por administração tópica não foram bem sucedidas porque os compostos são desprovidos de propriedades físico-químicas apropriadas (por exemplo, lipofilici- dade, tamanho molecular e área superficial polar) para permitir entrega de quantidades terapeuticamente eficazes desses compostos por uma formulação conveniente e regime de dosagem. Os compostos da presente invenção mostraram de modo sur- preendente uma distribuição à retina após administração tópica em quantidades te- rapeuticamente eficazes para inibir a função de integrinas αvβ3 e avβ5 e, logo, tratar ou prevenir angiogênese retiniana. Os compostos da presente invenção apresentam vantagens, como aperfeiçoar a potência aperfeiçoada, seletividade, penetração teci- dual, meia-vida, e/ou estabilidade metabólica, e distribuição bem-sucedida à retina em quantidades terapeuticamente eficazes através de uma administração tópica conveniente aos olhos. Compostos da Invenção
[034] A presente invenção se refere a compostos fluorados inovadores de fórmula I:
Figure img0002
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que:
Figure img0003
R e R’ são cada um independentemente H ou F, ou R e R’, juntos ao átomo de carbono ao qual são ligados, formam um anel carbocíclico ou heterocíclico com 3 ou 4 membros;
Figure img0004
X é CH ou N; Y é CH ou N; R1 é alquila C1-C4 substituída por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ou 9 átomos de flúor, ou alcóxi C1-C6 substituído por 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7 átomos de flúor; e R2 e R3 são cada um independentemente H, F, CH2F, CHF2, ou CF3, desde que um dentre R2 e R3 não seja H, desde que o composto de fórmula (I) contenha pelo menos um átomo de flú- or.
[035] Os compostos da presente invenção contêm pelo menos um átomo de flúor. Em um aspecto, os compostos da presente invenção contêm pelo menos um átomo de flúor no substituinte R ou R’. Em outro aspecto, os compostos da presente invenção contêm pelo menos um átomo de flúor no substituinte R1. Em outro aspecto, os compostos da presente invenção contêm pelo menos um átomo de flúor no substituinte R2 ou R3. A fluoração em qualquer posição particular, tal como aquela presente nos compostos da invenção, não foi ensinada ou sugerida.
[036] Em um aspecto,
Figure img0005
Em outro aspecto,
Figure img0006
[037] Em um aspecto, R e R’ são cada um H. Em outro aspecto, R e R’ são cada um F. Em outro aspecto, R é H e R’ é F.
[038] Em outro aspecto, R e R’, juntos ao átomo de carbono ao qual são ligados, formam um anel carbocíclico ou heterocíclico com 3 ou 4 membros. Em um aspecto adicional, R e R’, juntos ao átomo de carbono ao qual são ligados, formam um anel heterocíclico com 4 membros. Em uma modalidade adicional, o anel hetero- cíclico com 4 membros é um anel oxetano. Por exemplo, o anel de oxetano é um anel de oxetan-3-il ou oxetan-2-il.
[039] Em um aspecto, Q
Figure img0007
. Em um aspecto, X é N e Y é CH. Em outro aspecto, X e Y são cada um CH. Em outro aspecto, X e Y são cada um N.
[040] Em um aspecto, R1 é alquila C1-C4 de cadeia linear ou C3-C4 de cadeia ramificada, e é substituído por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ou 9 átomos de flúor. Em um aspecto adicional, R1 é metila, etila, propila ou butila, e é substituído por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ou 9 átomos de flúor. Em um aspecto adicional, R1 é metila substituída por 1, 2 ou 3 átomos de flúor. Em um aspecto adicional, R1 é CF3.
[041] Em outro aspecto, R1 é alcóxi C1-C6 de cadeia linear ou C3-C6 de cadeia ramificada, e é substituído por 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de flúor. Em um aspecto adicional, R1 é metóxi, etóxi, propóxi ou butóxi, e é substituído por 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de flúor. Em um aspecto adicional, R1 é metóxi substituído por 0, 1, 2, ou 3 átomos de flúor. Em um aspecto adicional, R1 é OCH3, OCH2F, OCHF2, ou OCF3. Em um aspecto adicional, R1 é OCHF2.
[042] Em outro aspecto, Q é
Figure img0008
.
[043] Em um aspecto, R2 é F. Em um aspecto adicional, R2 é F e R3 é H. Em outro aspecto, R2 é CH2F, CHF2, ou CF3.
[044] Em um aspecto, R3 é F. Em um aspecto adicional, R3 é F e R2 é H. Em outro aspecto, R3 é CH2F, CHF2, ou CF3. Em um aspecto adicional, R3 é CF3. Em um aspecto adicional, R3 é CF3 e R2 é H.
[045] Em um aspecto, R2 e R3 são cada um F.
[046] Em um aspecto, Z é
Figure img0009
[047] Em um aspecto adicional, Z
Figure img0010
e R e R’ são cada um H.
[048] Em um aspecto adicional, Z
Figure img0011
R e R’ são cada um H; e R1 é OCH3, OCH2F, OCHF2, ou OCF3. Em um aspecto adicional, X é N e Y é CH; e R1 é OCHF2.
[049] Em um aspecto, Z
Figure img0012
[050] Em um aspecto adicional, Z
Figure img0013
e X e Y são cada um N. Em um aspecto adicional, R1 é metila substituída por 1, 2, ou 3 átomos é CH. Em um aspecto adicional, R1 é OCH3, OCH2F, OCHF2, ou OCF3. Em um aspecto adicional, R1 é OCHF2.
[051] Em outro aspecto adicional,
Figure img0014
e X é N e Y é CH. Em um aspecto adicional, R1 é OCH3, OCH2F, OCHF2, ou OCF3. Em um aspecto adicional, R1 é OCHF2.
[052] Em um aspecto, Z é
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[053] Em um aspecto, um composto da presente invenção é de fórmula II:
Figure img0016
[054] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que cada uma das variáveis é conforme definido acima. Os compostos da presente invenção incluem compostos de fórmula II, em que as variáveis são ilustradas nos vários aspectos de fórmula I acima.
[055] Os compostos representativos da presente invenção incluem os compostos arrolados na Tabela 1. TABELA 1
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Figure img0018
[056] Em um aspecto, um composto da presente invenção é selecionado a partir dos compostos A1, A2, e A3, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo. Em um aspecto adicional, um composto da presente invenção é selecionado a partir dos compostos A1 e A2, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou sol- vato do mesmo. Em um aspecto adicional, um composto da presente invenção é o composto A1, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
[057] Em um aspecto, um composto da presente invenção é um sal farma- ceuticamente aceitável. Em um aspecto, um composto da presente invenção é um solvato. Em um aspecto adicional, um composto da presente invenção é um hidrato.
[058] Em um aspecto, um composto da presente invenção inibe a atividade de αv integrinas (por exemplo, αvβ3 e avβ5) em uma concentração submicromolar, por exemplo, abaixo de 1 μM, 0,8 μM, 0,6 μM, 0,5 μM, 0,2 μM, ou 0,1 μM.
[059] Em um aspecto, um composto da presente invenção inibe a adesão celular à vitronectina através da αv integrina (por exemplo, αvβ3 e αvβ5) em ou abaixo de um IC50 de 2,0E-07 M usando um ensaio de células microvasculares dér- micas humanas (HMVEC). Em um aspecto adicional, um composto da presente in- venção inibe a adesão celular à vitronectina através da αv integrina (por exemplo, αvβ3 e αvβ5) em ou abaixo de um IC50 de 2,5E-08 M usando um ensaio de HMVEC. Em um aspecto adicional, um composto da presente invenção inibe a adesão celular à vitronectina através da αv integrina (por exemplo, αvβ3 e αvβ5) em ou abaixo de um IC50 de 1,0E-08 M usando um ensaio de HMVEC. Em um aspecto, um composto da presente invenção inibe a adesão celular à vitronectina através da αv integrina (por exemplo, αvβ3 e αvβ5) em ou abaixo de um IC50 de 2,5E-07 M usando um ensaio de células endoteliais microvasculares pulmonares de ratos (RLMVEC). Em um aspecto adicional, um composto da presente invenção inibe a adesão celular à vitro- nectina através da αv integrina (por exemplo, αvβ3 e αvβ5) em ou abaixo de um IC50 de 3,5E-08 M usando um ensaio de RLMVEC. Em um aspecto, um composto da presente invenção inibe a adesão celular à vitronectina através da αv integrina (por exemplo, αvβ3 e αvβ5) em ou abaixo de um IC50 de 2,0E-08 M usando um ensaio de células endoteliais aórticas de coelhos (RAEC). Em um aspecto adicional, um composto da presente invenção inibe a adesão celular à vitronectina através da αv inte- grina (por exemplo, αvβ3 e αvβ5) em ou abaixo de um IC50 de 1,0E-08 M usando um ensaio de RAEC.
[060] Em um aspecto, um composto da presente invenção inibe ou reduz a formação de vasos sanguíneos em um tecido ou órgão, in vivo ou in vitro. Em um aspecto, um composto da presente invenção reduz a formação de vasos sanguíneos abaixo de 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, ou 5%, comparada àquela em um controle não-tratado. Em um aspecto adicional, um composto da presente invenção reduz a formação de vasos sanguíneos abaixo de 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, ou 5%, comparada àquela em um controle não-tratado. Em um aspecto adicional, um composto da presente invenção reduz a formação de vasos sanguíneos abaixo de 40%, 30%, 20%, 10%, ou 5%, comparada àquela em um controle não-tratado. Em um aspecto, o tecido é um tecido do olho, como um tecido reti- niano. Em um aspecto, o órgão é o olho.
[061] Em um aspecto, um composto da presente invenção é eficazmente distribuído à parte traseira do olho, por exemplo, retina, após administração tópica. Em um aspecto, um composto da presente invenção é eficazmente distribuído à retina dentro de 12 horas, 10 horas, 8 horas, 6 horas, 4 horas, 2 horas, ou 1 hora, após administração tópica ao olho. Em um aspecto adicional, um composto da presente invenção é eficazmente distribuído à retina dentro de 8 horas, 6 horas, 4 horas, 2 horas, ou 1 hora, após administração tópica ao olho.
[062] Os compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados por uma variedade de métodos familiares aos indivíduos versados na técnica. Os compostos de cada uma das fórmulas descritas no presente documento podem ser preparados de acordo com os procedimentos a seguir a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis ou materiais de partida que podem ser preparados usando procedimentos da literatura. Esses procedimentos mostram a preparação de compostos representativos desta invenção. Compreende-se que compostos da presente invenção além daqueles ilustrados nos esquemas a seguir podem ser produzidos usando esses esquemas com modificações comumente conhecidas na técnica (por exemplo, usando diferentes materiais de partida, alterando solventes de reação, ou ajustando a duração ou temperatura da reação). ESQUEMA 1
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[063] Os compostos da invenção podem conter um ou mais centros assimétricos e podem, portanto, ocorrer como racematos e misturas racêmicas, enantiôme- ros únicos, misturas diastereoméricas e diastereômeros individuais. Os centros as-simétricos adicionais podem estar presentes dependendo da natureza dos vários substituintes na molécula. Cada centro assimétrico produzirá independentemente dois isômeros ópticos. Pretende-se que todos os isômeros e diastereômeros ópticos possíveis em misturas e como compostos puros ou parcialmente purificados estejam incluídos no âmbito da invenção. A invenção pretende compreender todas as formas isoméricas desses compostos.
[064] As sínteses independentes desses diastereômeros ou suas separações cromatográficas podem ser alcançadas conforme sabido na técnica mediante modificação apropriada da metodologia revelada no presente documento. Sua este- reoquímica absoluta pode ser determinada pela cristalografia por raios x de produtos cristalinos ou intermediários cristalinos que são derivatizados, caso seja necessário, com um reagente contendo um centro assimétrico de configuração absoluta conhecida.
[065] Caso seja desejado, misturas racêmicas dos compostos podem ser separadas de modo que os enantiômeros individuais sejam isolados. A separação pode ser realizada por métodos bem conhecidos na técnica, tal como colocar uma mistura racêmica de compostos em contato com um composto enantiomericamente puro para formar uma mistura diastereomérica, seguida pela separação dos diaste- reômeros individuais por métodos padrão, tal como cristalização fracionária ou cro- matografia. A mistura diastereomérica é geralmente uma mistura de sais diastereo- méricos formados colocando-se uma mistura racêmica de compostos em contato com um ácido ou base enantiomericamente puro. Os derivados diastereoméricos podem, então, ser convertidos em enantiômeros puros por clivagem do resíduo qui- ral adicionado. A mistura racêmica dos compostos também pode ser separada diretamente por métodos cromatográficos utilizando-se fases estacionárias, que sejam bem conhecidas na técnica.
[066] Alternativamente, qualquer enantiômero de um composto pode ser obtido por síntese estéreo-seletiva usando materiais de partida opticamente puros ou reagentes de configuração conhecida por métodos bem conhecidos na técnica.
[067] Alguns dos compostos da invenção podem estar presentes em formas não-solvatadas, bem como em formas solvatadas como, por exemplo, hidratos.
[068] “Solvato” significa uma formação de adição de solvente que contém quantidades estequiométricas ou não-estequiométricas das moléculas de solvente. Alguns compostos têm uma tendência de aprisionar uma razão molar fixa das molé-culas de solvente no estado sólido cristalino, formando, assim, um solvato. Se o solvente for água, o solvato formado é um hidrato. Quando o solvente for álcool, o sol- vato formado é um alcoolato. Os hidratos são formados pela combinação de uma ou mais moléculas de água com uma das substâncias (por exemplo, um composto da invenção) nas quais a água retém seu estado molecular como H2O, sendo que tal combinação é capaz de formar um ou mais hidratos. Em hidratos, as moléculas de água são ligadas através de valências secundárias por forças intermoleculares, em particular, pontes de hidrogênio. Os hidratos sólidos contêm água, como água cristalina em razões estequiométricas, onde as moléculas de água não precisam ser equivalentes em relação a seu estado de ligação. Exemplos de hidratos incluem sesquii- dratos, monoidratos, deidratos e triidratos. Os hidratos de sais dos compostos da invenção são igualmente adequados.
[069] Para uso na medicina, os sais dos compostos da invenção se referem a “sais farmaceuticamente aceitáveis” não-tóxicos. No entanto, outros sais podem ser úteis na preparação dos compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis desses. Os sais abrangidos pelo termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” se referem a sais não-tóxicos dos compostos da invenção que podem ser preparados reagindo-se a base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado. Os sais representativos incluem: acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, camsilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, diidrocloreto, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilressorcinato, hidrabamina, bromidrato, clori- drato, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, malea- to, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilssulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amônio de N-metilglucamina, oleato, oxalato, pamottle (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodeto e valerato. Além disso, quando os compostos da Invenção portarem uma porção ácida, os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados desses podem incluir sais de metais alcalinos, por exemplo, sais de potássio de sódio; sais de metal alcalino-terroso, por exemplo, sais de magnésio de cálcio; e sais formados por ligantes orgânicos adequados, por exemplo, sais de amônio quaternário que podem ser derivados a partir de amônia ou aminas orgânicas, tais como, por exemplo, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, procaína, dibenzilamina, N-metilmorfolina, diidroabietilamina ou metilpiperidina
[070] A invenção inclui em seu escopo pró-fármacos dos compostos da invenção. Em geral, esses pró-fármacos serão derivados funcionais dos compostos da invenção que são prontamente convertíveis in vivo no composto requerido. Logo, nos métodos de tratamento da invenção, o termo “administrar” deve abranger o tratamento das várias doenças e condições descritas com o composto especificamente revelado ou com um composto que pode não ser especificamente revelado, mas que se converte no composto especificado in vivo após a administração ao paciente. Procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de pró- fármacos adequados são descritos, por exemplo, em “Design of Prodrugs,” ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Os metabólitos desses compostos incluem espécies ativas produzidas mediante introdução dos compostos da invenção no ambiente biológico.
[071] A invenção também inclui um ou mais metabólitos de um composto da invenção.
[072] A presente invenção também compreende compostos marcados de deutério de fórmula I ou II ou os compostos arrolados na Tabela 1, em que um átomo de hidrogênio é substituído por um átomo de deutério. Os compostos marcados de deutério compreendem um átomo de deutério tendo uma abundância de deutério que seja substancialmente maior que a abundância natural de deutério, por exemplo, 0,015%.
[073] O termo “fator de enriquecimento de deutério” conforme o uso em questão significa a razão entre a abundância de deutério e a abundância natural de um deutério. Em um aspecto, um composto da invenção tem um fator de enriqueci-mento de deutério para cada átomo de deutério de pelo menos 3500 (52,5% de incorporação de deutério em cada átomo de deutério), pelo menos 4000 (60% de incorporação de deutério), pelo menos 4500 (67,5% de incorporação de deutério), pelo menos 5000 (75% de deutério), pelo menos 5500 (82,5% de incorporação de deu- tério), pelo menos 6000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6333,3 (95% de incorporação de deutério), pelo menos 6466,7 (97% de incorporação de deutério), pelo menos 6600 (99% de incorporação de deutério), ou pelo menos 6633,3 (99,5% de incorporação de deutério).
[074] Os compostos marcados de deutério podem ser preparados usando qualquer dentre uma variedade de técnicas reconhecidas na técnica. Por exemplo, os compostos marcados de deutério de fórmula I ou II ou os compostos arrolados na Tabela 1 podem ser geralmente preparados realizando-se os procedimentos revelados nos Esquemas e/ou nos Exemplos descritos no presente documento, substituindo-se um reagente marcado de deutério prontamente disponível por um reagente marcado de não-deutério.
[075] Um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo que contenha o(s) átomo(s) de deutério supramencionado(s) se encontra no escopo da invenção. Ademais, a substituição por deutério, isto é, 2H, pode fornecer determinadas vantagens terapêuticas resultantes a partir de uma maior estabilidade metabólica, por exemplo, requerimentos de meia-vida in vivo aumentada e/ou dosagem reduzida.
[076] Em um aspecto, a presente invenção se refere a um método de sintetizar um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo. Composições farmacêuticas da invenção
[077] A presente invenção se refere a composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção como um ingrediente ativo. Em um aspecto, a invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de fórmula I ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo e um ou mais carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em um aspecto, a invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto selecionado a partir da Tabela 1. Em um aspecto adicional, a invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto selecionado a partir de compostos A1, A2, e A3. Em um aspecto adicional, a invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto selecionado a partir de compostos A1 e A2. Em um aspecto adicional, a invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende o composto A1.
[078] Conforme o uso em questão, o termo “composição” é destinado a abranger um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, a partir da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
[079] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração oral em formas como tabletes, cápsulas (cada uma incluindo formulações de liberação sustentada ou temporizada), pílulas, pós, grânulos, elixires, essências, suspensões, xaropes e emulsões. Os compostos da invenção também podem ser formulados para administração intravenosa (bolus ou infusão), intraperitoneal, tópica (por exemplo, colírio ocular), subcutânea, intramuscular ou transdérmica (por exemplo, emplastro), todas usando formas bem conhecidas pelos indivíduos versados nas técnicas farmacêuticas. De preferência, os compostos da invenção para o tratamento de degeneração macular, RD, EMD, ou edema macular após OVR, são formulados para administração tópica, por exemplo, sob a forma de colírios.
[080] Para administração ocular tópica, as composições são proporcionadas como uma formulação oftálmica que compreende um composto da presente invenção em concentração entre cerca de 0,01 e cerca de 5 por cento, em peso, de preferência, entre cerca de 0,1 e cerca de 5,0 por cento, em peso, com mais preferência, entre cerca de 0,5 e cerca de 5,0 por cento, em peso, e, com a máxima preferência, entre cerca de 0,8 e cerca de 3,0 por cento, em peso.
[081] A formulação oftálmica da presente invenção pode estar sob a forma de uma solução aquosa que compreende um veículo aquoso.
[082] O componente de veículo aquoso da formulação oftálmica pode com- preender água e pelo menos um excipiente oftalmicamente aceitável. De preferência, o veículo aquoso compreende uma solução de um ou mais excipientes oftalmi- camente aceitáveis em água.
[083] Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem aqueles selecionados a partir do grupo que consiste em um agente acentuador de solubilidade, agente quelante, preservativo, agente de tonicidade, agente de viscosi- dade/suspensão, tampão, e agente modificador de pH, e uma mistura desses. De preferência, o excipiente farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo que consiste em um agente acentuador de solubilidade, agente quelante, preservativo, agente de tonicidade, agente de viscosidade/suspensão, e agente modificador de pH, e uma mistura desses.
[084] Pode-se usar qualquer agente acentuador de solubilidade oftalmica- mente aceitável adequado. Exemplos de um agente acentuador de solubilidade incluem ciclodextrina, tal como aquela selecionada a partir do grupo que consiste em hidróxi propil-β-ciclodextrina, metil-β-ciclodextrina, β-ciclodextrina aleatoriamente metilada, β-ciclodextrina etilada, triacetil-β-ciclodextrina, β-ciclodextrina peracetilada, carbóxi metil-β-ciclodextrina, hidróxi etil-β-ciclodextrina, 2-hidróxi-3-(trimetil amô- nio)propil-β-ciclodextrina, glicosil-β-ciclodextrina, β-ciclodextrina sulfatada (S-β-CD), maltosil-β-ciclodextrina, β-ciclodextrina sulfobutil éter, β-ciclodextrina ramificada, hi- dróxi propil-Y-ciclodextrina, Y-ciclodextrina aleatoriamente metilada, e trimetil-Y- ciclodextrina, e misturas dessas. De preferência, o agente acentuador de solubilidade inclui β-ciclodextrina sulfobutil éter, hidróxi propil-β-ciclodextrina, β-ciclodextrina sulfatada (S-β-CD), e maltosil-β-ciclodextrina, e misturas dessas. β-ciclodextrina sul- fobutil éter é um agente acentuador de solubilidade particularmente preferencial. O(s) agente(s) acentuador(es) de solubilidade pode(m) ser adicionado(s) em uma quantidade de cerca de 1 a cerca de 20%, em peso, de preferência, cerca de 1 a cerca de 10%, em peso, e, com mais preferência, cerca de 5 a cerca de 10%, em peso.
[085] Pode-se usar qualquer agente quelante oftalmicamente aceitável adequado. Exemplos de um agente quelante oftalmicamente aceitável adequado inclui aquele selecionado a partir do grupo que consiste em ácido etileno diamina tetraacé- tico e sais metálicos desse, edetato dissódico e, edetato trissódico, e edetato tetras- sódico, e misturas desses. Edetato dissódico é um agente quelante particularmente preferencial. O(s) agente(s) quelante(s) pode(m) ser adicionado(s) em uma quantidade de cerca de 0,001 a cerca de 0,05%, em peso, de preferência, cerca de 0,001 a cerca de 0,02%, em peso, com mais preferência, cerca de 0,002 a cerca de 0,01%, em peso, e, com a máxima preferência, cerca de 0,002 a cerca de 0,005%, em peso.
[086] De preferência, o veículo aquoso inclui um preservativo. Preservativos preferenciais incluem aqueles selecionados a partir do grupo que consiste em sais de amônio quaternário, como haletos de benzalcônio (de preferência, cloreto de benzalcônio), gliconato de clorexidina, cloreto de benzetônio, cloreto de cetil piridí- nio, brometo de benzila, nitrato de fenil mercúrio, acetato de fenil mercúrio, neode- canoato de fenil mercúrio, mertiolate, metilparabeno, propilparabeno, ácido sórbico, sorbato de potássio, benzoato de sódio, propionato de sódio, benzoato de etil p- hidróxi, propilaminopropil biguanida, e benzoato de butil-p-hidróxi, ácido sórbico, e misturas desses. Com mais preferência, o preservativo é um sal de amônio quaternário, como haletos de benzalcônio (de preferência, cloreto de benzalcônio), glicona- to de clorexidina, cloreto de benzetônio, cloreto de cetil piridínio, sorbato de potássio, benzoato de sódio, benzoato de etil p-hidróxi, benzoato de butil p-hidróxi, ou propi- laminopropil biguanida, ou misturas desses. Propilaminopropil biguanida é um preservativo especialmente preferencial. O(s) preservativo(s) pode(m) ser usado(s) em uma quantidade de cerca de 0,00001 a cerca de 0,0001%, em peso, de preferência, cerca de 0,00001 a cerca de 0,00008%, em peso, e, com mais preferência, cerca de 0,00002 a cerca de 0,00005%, em peso.
[087] O veículo aquoso também pode incluir um agente de tonicidade para ajustar a tonicidade (pressão osmótica) a fim de alcançar uma formulação oftalmi- camente compatível. O agente de tonicidade pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em um glicol (como propileno glicol, dietileno glicol, trietileno glicol), glicerol, dextrose, glicerina, manitol, cloreto de potássio, e cloreto de sódio, e uma mistura desses. De preferência, o agente de tonicidade é selecionado a partir do grupo que consiste em glicerina, manitol, cloreto de potássio, e cloreto de sódio. Com mais preferência, manitol e/ou cloreto de sódio (e, com a máxima preferência, uma mistura desses) são empregados. O(s) agente(s) de tonicidade pode(m) ser usado(s) em uma quantidade de cerca de 0,05 a cerca de 8%, em peso, de preferência, cerca de 0,1 a cerca de 6%, em peso, com mais preferência, cerca de 0,1 a cerca de 4%, em peso, e, com a máxima preferência, cerca de 0,2 a cerca de 4%, em peso.
[088] Quando uma mistura de manitol e cloreto de sódio for usada como agentes de tonicidade, de preferência, a razão de peso entre manitol:cloreto de sódio é igual a cerca de 4:1 a cerca de 15:1, com mais preferência, cerca de 6:1 a cerca de 14:1, ou 8:1 a cerca de 14:1 e particularmente cerca de 10:1 a cerca de 12:1. Se o manitol por si só for usado como o agente de tonicidade, o mesmo é preferencialmente usado em uma concentração de cerca de 4,5 a cerca de 6,5%, em peso, e, com mais preferência, em uma concentração de cerca de 5,0 a cerca de 5,5%, em peso. Se cloreto de sódio por si só for usado como o agente de tonicidade, o mesmo é usado em uma concentração de cerca de 0,05 a cerca de 8%, em peso, de preferência, cerca de 0,1 a cerca de 6%, em peso, com mais preferência, cerca de 0,1 a cerca de 4%, em peso, e, com a máxima preferência, cerca de 0,2 a cerca de 4%, em peso.
[089] De preferência, o veículo aquoso também contém um agente de vis- cosidade/suspensão. Os agentes de viscosidade/suspensão adequados incluem aqueles selecionados a partir do grupo que consiste em derivados de celulose, como metil celulose, etil celulose, hidróxi etil celulose, polietileno glicóis (como polietileno glicol 300, polietileno glicol 400), carbóxi metil celulose, hidróxi propilmetil celulose, e polímeros de ácido acrílico reticulados (carbômeros), como polímeros de ácido acrílico reticulados com polialquenil éteres ou divinil glicol (Carbopóis - como Carbopol 934, Carbopol 934P, Carbopol 971, Carbopol 974 e Carbopol 974P), e uma mistura desses. Em modalidades preferenciais da presente invenção, o agente de viscosi- dade/suspensão é um carbômero, com mais preferência, Carbopol 974P. O(s) agen- te(s) de viscosidade/suspensão pode(m) estar presente(s) em uma quantidade de cerca de 0,05 a cerca de 2%, em peso, de preferência, 0,1 a cerca de 1%, em peso, com mais preferência, cerca de 0,2 a cerca de 0,8%, em peso, e, com a máxima preferência, cerca de 0,3 a cerca de 0,5%, em peso.
[090] A fim de ajustar a formulação a um pH oftalmicamente aceitável (tipicamente uma faixa de pH de cerca de 5,0 a cerca de 9,0, com mais preferência, cerca de 5,5 a cerca de 8,5, particularmente, cerca de 6,0 a cerca de 8,5, cerca de 7,0 a cerca de 8,5, cerca de 7,2 a cerca de 7,7, cerca de 7,1 a cerca de 7,9, ou cerca de 7,5 a cerca de 8,0), a formulação pode conter um agente modificador de pH. O agente modificador de pH é tipicamente um ácido mineral ou base de hidróxido de metal, selecionado a partir do grupo de hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, e ácido clorídrico, e misturas desses, e, de preferência, hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico. Esses agentes modificadores de pH ácidos e/ou básicos são adicionados para ajustar a formulação à faixa de pH alvo oftalmicamente aceitável. Portanto, pode não ser necessário usar tanto ácido como base - dependendo da formulação, a adição de um dentre o ácido ou a base pode ser suficiente para colocar a mistura à faixa de pH desejada.
[091] O veículo aquoso também pode conter um agente de tamponamento para estabilizar o pH. Quando usado, o tampão é selecionado a partir do grupo que consiste em um tampão de fosfato (como, fosfato de diidrogênio de sódio e fosfato de hidrogênio dissódico), um tampão de borato (como ácido bórico, ou sais desses incluindo tetraborato dissódico), um tampão de citrato (como ácido cítrico, ou sais desses incluindo citrato de sódio), e ácido ε-aminocapr0ico, e misturas desses. O(s) agente(s) de tamponamento pode(m) estar presente(s) em uma quantidade de cerca de 0,05 a cerca de 5%, em peso, de preferência, 0,1 a cerca de 5%, em peso, com mais preferência, cerca de 0,2 a cerca de 5%, em peso, e, com a máxima preferência, cerca de 0,5 a cerca de 5%, em peso.
[092] A formulação oftálmica para administração tópica ao olho pode compreender, ainda, um agente umectante. Em qualquer modalidade da presente invenção, o agente umectante é, de preferência, um agente umectante não-iônico. Com mais preferência, o agente umectante é solúvel ou dilatável em água. Com a máxima preferência, o agente umectante é solúvel em água. “Solúvel em água” deve ser entendido da maneira usada em textos padrão como “Handbook of Pharmaceutical Excipients” (Raymond C Rowe, Paul J Sheskey e Sian C Owen, Quinta Edição, Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association 2006). Classes adequadas de agentes umectantes incluem aquelas selecionadas a partir do grupo que consiste em copolímeros de bloco de polióxi propileno-polióxi etileno (poloxâmeros), éteres polietoxilados de óleos de rícino, ésteres de sorbitano polioxietilados (polissorbatos), polímeros de octil fenol oxietilado (Tiloxapol), polioxil 40 estearato, glicol ésteres de ácido graxo, gliceril ésteres de ácido graxo, ésteres graxos de sacarose, e ésteres graxos de polióxi etileno, e misturas desses.
[093] Exemplos específicos de agentes umectantes adequados incluem aqueles selecionados a partir do grupo que consiste em: copolímeros de bloco de polióxi etileno-polióxi propileno (poloxâmeros) como: polióxi etileno (160) polióxi pro- pileno (30) glicol [Plurônico F68], polióxi etileno (42) polióxi propileno (67) glicol [Plu- rônico P123], polióxi etileno (54) polióxi propileno (39) glicol [Plurônico P85], polióxi etileno (196) polióxi propileno (67) glicol [Poloxâmero 407, Plurônico F127], polióxi etileno (20) polióxi propileno (20) glicol [Plurônico L44], ésteres de sorbitano polioxie- tilados (polissorbatos) como poli(oxietileno)sorbitano monopalmitato (polissorbato 40), poli(oxietileno)sorbitano monoestearato (polissorbato 60), po- li(oxietileno)sorbitano triestearato (polissorbato 65), poli(oxietileno) sorbitano monoo- leato (polissorbato 80), poli(oxietileno) sorbitano monolaurato, poli(oxietileno) sorbi- tano trioleato, éteres polietoxilados de óleos de rícino como óleo de rícino hidroge- nado de polióxi etileno 10, óleo de rícino hidrogenado de polióxi etileno 40, óleo de rícino hidrogenado de polióxi etileno 50 e óleo de rícino hidrogenado de polióxi etile- no 60, polioxil 40 estearato, ésteres graxos de sacarose, e ésteres graxos de polióxi etileno, e misturas desses.
[094] De preferência, o agente umectante é selecionado a partir do grupo que consiste em: copolímeros de bloco de polióxi etileno-polióxi propileno (poloxâ- meros) como: polióxi etileno (160) polióxi propileno (30) glicol [Plurônico F68], polióxi etileno (42) polióxi propileno (67) glicol [Plurônico P123], polióxi etileno (54) polióxi propileno (39) glicol [Plurônico P85], polióxi etileno (196) polióxi propileno (67) glicol [Poloxâmero 407, Plurônico F127], e polióxi etileno (20) polióxi propileno (20) glicol [Plurônico L44], ésteres de sorbitano polioxietilados (polissorbatos) como po- li(oxietileno)sorbitano monopalmitato (polissorbato 40), poli(oxietileno)sorbitano mo- noestearato (polissorbato 60), poli(oxietileno)sorbitano triestearato (polissorbato 65), poli(oxietileno) sorbitano monooleato (polissorbato 80), poli(oxietileno) sorbitano mo- nolaurato, e poli(oxietileno) sorbitano trioleato e misturas desses.
[095] Com mais preferência, o agente umectante é um copolímero de bloco de polióxi etileno-polióxi propileno (poloxâmero). Exemplos de poloxâmeros adequados incluem: polióxi etileno (160) polióxi propileno (30) glicol [Plurônico F68], polióxi etileno (42) polióxi propileno (67) glicol [Plurônico P123], polióxi etileno (54) polióxi propileno (39) glicol [Plurônico P85], polióxi etileno (196) polióxi propileno (67) glicol [Poloxâmero 407, Plurônico F127] e polióxi etileno (20) polióxi propileno (20) glicol [Plurônico L44] ou uma mistura desses.
[096] Preferem-se, ainda, agentes umectantes selecionados a partir do grupo que consiste em polióxi etileno (42) polióxi propileno (67) glicol [Plurônico PI 23], polióxi etileno (54) polióxi propileno (39) glicol [Plurônico P85], polióxi etileno (196) polióxi propileno (67) glicol [Poloxâmero 407, Plurônico F127] e misturas desses.
[097] Um agente umectante especialmente preferencial é polióxi etileno (196) polióxi propileno (67) glicol [Poloxâmero 407, Plurônico F127].
[098] Formulações particularmente preferenciais para administração tópica ao olho da presente invenção compreendem um composto da presente invenção, um agente acentuador de solubilidade, um agente quelante, um preservativo, um agente de tonicidade, um agente de viscosidade/suspensão, um tampão, e u agente modificador de pH. Formulações mais particularmente preferenciais são compostas por uma solução aquosa de uma β-ciclodextrina, um sal de borato, ácido bórico, cloreto de sódio, edetato dissódico, e propilaminopropil biguanida.
[099] Em um aspecto, a formulação oftálmica da presente invenção se encontra sob a forma de uma solução, tal como uma das seguintes:
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[0100] A formulação oftálmica da presente invenção também pode estar sob a forma de um gel ou um semigel, ou ambos; uma gelatina; uma suspensão; uma emulsão; um óleo; uma pomada; um creme; ou a spray.
[0101] O gel, semigel, gelatina, suspensão, emulsão, óleo, pomada, creme ou aspersão oftálmicos pode conter vários aditivos incorporados ordinariamente, tais como agentes de tamponamento (por exemplo, tampões de fosfato, tampões de bo-rato, tampões de citrato, tampões de tartrato, tampões de acetato, aminoácidos, acetato de sódio, citrato de sódio e similares), agentes de tonicidade (por exemplo, sa- carídeos, como sorbitol, glicose e manitol, álcoois poliídricos, como glicerina, glicerina concentrada, PEG e propileno glicol, sais, como cloreto de sódio), preservativos ou antissépticos (por exemplo, cloreto de benzalcônio, cloreto benzatônio, P- oxibenzoatos, como p-oxibenzoato de metila ou p-oxibenzoato de etila, álcool benzí- lico, álcool fenetílico, ácido sórbico ou seu sal, timerosal, clorobutanol e similares), agentes acentuadores de solubilização (por exemplo, ciclodextrinas e seus polímeros solúveis em água derivados, como polivinil pirrolidona, tensoativos, como tiloxa- pol, polissorbatos), modificadores de pH (por exemplo, ácido clorídrico, ácido acético, ácido fosfórico, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de amônio e similares), agentes espessantes (por exemplo, HEC, hidroxipropil celulose, metil celulose, HPMC, carbóxi metil celulose e seus sais), agentes quelantes (por exemplo, edetato de sódio, citrato de sódio, fosfato de sódio condensado) e similares. Cada um desses aditivos pode estar em uma proporção ou concentração similar àquelas descritas para a formulação oftálmica sob a forma de uma solução anterior.
[0102] Adicionalmente, os compostos da invenção podem ser formulados para administração tópica por incorporação em formulações oftálmicas inovadoras incluindo, sem limitação: microemulsões, lipossomas, niossomas, géis, hidrogel, na- nopartículas e nanossuspensões. 1. Microemulsões
[0103] Microemulsões são dispersões de água e óleo facilitadas por uma combinação de tensoativo e cotensoativo de uma maneira que reduza a tensão interfacial. Esses sistemas são geralmente caracterizados pela estabilidade termodinâmica mais alta, tamanho de gotícula pequeno (aproximadamente 100 nm) e aparência clara. Sua aparência transparente se deve ao alto nível de dispersão da fase interna, e o tamanho da mesma varia de 100 a 1.000 angstroms. Os processos para formar microemulsões adequadas para uso em formulações oftálmicas são descritos em Vandamne TF. Prog Retinal Eye Res 2002; 21:15 a 34, que é incorporado a título de referência. 2. Lipossomas
[0104] Lipossomas são vesículas de lipídeo que contêm núcleo aquoso e foram amplamente exploradas em aplicação ocular para diversas substâncias de fár- maco. Dependendo da natureza da composição de lipídeo selecionada, lipossomas podem fornecer liberação prolongada do fármaco. 3. Niossomas
[0105] Niossomas são vesículas estruturais em duas camadas formadas por tensoativo não iônico e têm capacidade para encapsular tanto compostos lipofílicos como hidrofílicos. Os mesmos podem liberar fármaco independente do pH e aprimorar a biodisponibilidade ocular. Niossomas são estruturas lamelares microscópicas que são formadas na mistura de tensoativo não iônico da classe de éter de poliglice- rol alquila ou dialquila e colesterol com hidratação subsequente em meio aquoso. Estruturalmente, os niossomas são similares aos lipossomas, pelo fato de que os mesmos também são formados de uma bicamada. Entretanto, a bicamada no caso de niossomas é formada de agentes de superfície ativa não iônicos em vez de fosfo- lipídeos como no caso de lipossomas. Niossomas podem ser unilamelares ou multi- lamelares dependendo do método usado para preparar os mesmos. Os mesmos têm capacidade para capturar solutos hidrofílicos e hidrofóbicos. Os mesmos têm grande estabilidade e são desprovidos de desvantagens associadas aos lipossomas, tais como alto custo e a pureza variável de fosfolipídeos. As propriedades dos niossomas e processo para preparar os mesmos são bem conhecidos na técnica, consultar, por exemplo, Wagh VD et al., J Pharm Res 2010; 3(7):1.558 a 1.563; Kaur H et al., Int J Pharm Sci Rev Res 2012; 15(1):113 a 120, cada um dos quais é incorporado a título de referência. 4. Géis
[0106] Géis oftálmicos são compostos de polímeros mucoadesivos que fornecem aplicação localizada de um ingrediente ativo no olho. Tais polímeros têm uma propriedade conhecida como bioadesão, que significa a fixação de um carreador de fármaco a um tecido biológico específico. Esses polímeros têm capacidade para prolongar o tempo de contato do fármaco com os tecidos biológicos e, desse modo, aprimorar a biodisponibilidade ocular. A escolha do polímero desempenha um papel crítico na cinética de liberação do fármaco a partir da forma de dosagem. Diversos polímeros bioadesivos estão disponíveis com grau variável de desempenho mucoa- desivo. Alguns exemplos são carboximetilcelulose, carbopol, policarbofil e alginato de sódio. O uso de formulações de gel em aplicação de fármaco ocular foi analisada em Ali Y et al., Adv Drug Deliv Rev 2006; 58: 1.258 a 1.268, que é incorporado a título de referência. 5. Hidrogéis
[0107] Hidrogéis são redes poliméricas hidrofílicas tridimensionais com capacidade para captar grandes quantidades de água ou fluidos biológicos. O tempo de permanência pode ser significativamente aprimorado com uma formulação de hidrogel. A gelificação pode ser obtida alterando-se a temperatura e o pH. Poloxâme- ros, o polímero mais amplamente usado, contêm a parte hidrofóbica no centro circundado por uma parte hidrofílica. De qualquer forma, os mesmos são amplamente empregados para aprimorar o tempo de permanência. Recentes perspectivas no uso de hidrogéis em aplicação de fármaco ocular são descritas por Gaudana R, Jwala J, Boddu SHS, Mitra AK. Pharm Res. 2009; 26(5):1.197 a 1.216 que é incorporado a título de referencia. 6. Nanopartículas
[0108] Nanopartículas são definidas como partículas com um diâmetro inferior a 1 μm, que compreendem diversos polímeros, lipídeos, fosfolipídeos ou metais biodegradáveis ou não biodegradáveis. As mesmas podem ser classificadas como nanoesferas ou nanocápsulas que dependem se o fármaco foi uniformemente disperso ou revestido dentro do material polimérico. A absorção e distribuição de nano- partículas dependem de seu tamanho. O uso de nanopartículas em aplicação de fármaco ocular foi recentemente analisada por Hing et al., Int. J. Ophthalmol 2013; 6:390 a 396, que é incorporado a título de referência. 7. Nanossuspensões
[0109] Nanossuspensões são definidas como sistemas coloidais de submí- cron que consistem em fármacos insatisfatoriamente solúveis em água suspensos em um meio de dispersão apropriado estabilizado por tensoativos. Geralmente, as nanossuspensões consistem em carreadores coloidais semelhantes a resinas poli- méricas que são inertes na natureza. Nanossuspensões aprimoram a solubilidade e, desse modo, a biodisponibilidade. Ao contrário das microemulsões, as nanossus- pensões são não irritantes. A carga na superfície das nanopartículas facilita sua adesão à córnea. O uso de nanossuspensões em aplicação de fármaco é analisado em Rabinow, Nature Rev Drug Disc 2004; 785 a 796, que é incorporado a título de referência.
[0110] Os compostos da presente invenção também podem ser administrados na forma de uma formulação adequada para aplicação tópica ocular. As descrições detalhadas de formulação adequada para aplicação tópica ocular são descritas em J.D. Bartlett e S. D. Jaanus, “Clinical Ocular Pharmacology”, 2008, Elsevier Health Sciences, que é incorporado a título de referência.
[0111] Os compostos da invenção também podem ser acoplados aos polímeros solúveis como carreadores de fármaco alvejáveis. Tais polímeros podem incluir polivinil pirrolidona, copolímero de pirano, poliidróxi propilmetacrilamida-fenol, poliidróxi etilaspartamida-fenol e óxido de polietileno-polilisina substituído com resíduos de palmitoíla. Além disso, os compostos da invenção podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis para alcançar uma liberação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido polilático, ácido poliglicólico, copolímeros do ácido polilático e poliglicólico, poliepsilon caprolactona, ácido poliidróxi butírico, poli- ortoésteres, poliacetais, polidiidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros de bloco reticulados ou anfipáticos de hidrogéis.
[0112] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável, e adicionalmente um ingrediente ativo selecionado a partir do grupo que consiste em a) um antagonista de integrina α5β1, b) um agente citotóxico/antiproliferativo, c) um inibidor de fator de crescimento epidermal-derivado, fibroblasto-derivado ou plaque- ta-derivado, d) um inibidor de VEGF, e) um inibidor de Flk-1/KDR, Flt-1, Tck/Tie-2, ou Tic-1, e f) um inibidor de fosfoinositida 3-quinase e uma dos mesmos.
[0113] A presente invenção fornece adicionalmente uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável, e adicionalmente um ingrediente ativo selecionado a partir do grupo que consiste em a) um antagonista de integrina α5β1, b) um agente citotóxi- co/antiproliferativo, c) um inibidor de fator de crescimento epidermal-derivado, fi- broblasto-derivado ou plaqueta-derivados, d) um inibidor de VEGF, e e) um inibidor de fosfoinositida 3-quinase, e uma mistura dos mesmos.
[0114] Os exemplos não limitativos de antagonistas de integrina α5β1 são (S)-2-((R)-2-((S)-2-((S)-2-((S)-1-acetilpirrolidina-2-carboxamido)-3-(1H-imidazol-5- il)propanamido)-3-hidróxi propanamido)-3-mercaptopropanamido)succinamida, e JSM6427, descritos em Stragies, R. et al., J. Med. Chem. 2007, 50:3.786 a 3.794, incorporado no presente documento a título de referência.
[0115] Os exemplos não limitativos de agentes citotóxicos/antiproliferativos são taxol, vincristina, vinblastina e doxorrubicina.
[0116] Os exemplos não limitativos de inibidores de fator de crescimento epidermal-derivado, fibroblasto-derivado ou plaqueta-derivados são pazopanibe e sunitinibe,
[0117] Os exemplos não limitativos de inibidores de fator de crescimento do endotélio vascular derivado (VEGF) são bevacizumabe e ranibizumabe,
[0118] Os exemplos não limitativos de inibidores de fosfoinositida 3-quinase são indelalisibe e 2-morfolin-4-il-8-fenilcroman-4-ona. Métodos de uso
[0119] Os compostos da invenção tipicamente exibem uma atividade inibitória submicromolar para as integrinas av, como as αvβ3 e avβ5. Inibir a função de αvβ3 e avβ5 integrinas evita proliferação de células endoteliais. A proliferação de células endoteliais pode resultar em neovascularização ou angiogênese prejudiciais, particularmente neovascularização coroidal nos coriocapillares, através da membrana de Bruch, levando essencialmente a vazamento de sangue e proteína abaixo da mácula. Sangramento, vazamento e quelóide a partir desses vasos sanguíneos eventualmente causam danos irreversíveis aos fotorreceptores e perda de visão rápida se não for tratado.
[0120] Retinoplatia diabética, uma condição estritamente relacionada, é o resultado de alterações retinianas microvasculares. Morte de pericito intramural induzida por hiperglicemia e engrossamento da membrana basal levam à insuficiência das paredes vasculares na retina, que afeta a barreira sanguínea-retiniana e torna os vasos sanguíneos retinianos mais permeáveis. Vasos sanguíneos danificados vazam fluidos e lipídeos sobre a mácula, a parte da retina que nos proporciona uma visão detalhada, fazendo com que a mácula inche. Eventualmente isso pode progredir no desenvolvimento de uma condição denominada como edema macular.
[0121] De modo correspondente, DMRI, RD, EMD, e edema macular após oclusão venosa retiniana central (trombose) podem ser tratados ou prevenidos através da administração (por exemplo, administração tópica) dos compostos ou composições farmacêuticas da presente invenção.
[0122] A presente invenção proporciona um método para tratar ou prevenir uma doença ou condição em um indivíduo, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da invenção. Em um aspecto, a invenção proporcionar tratamento de uma doença ou condição. Em um aspecto, a invenção proporciona prevenção de uma doença ou condição.
[0123] Em um aspecto, o composto ou composição farmacêutica da invenção é administrado topicamente. Em um aspecto adicional, o composto ou composição farmacêutica da invenção é administrado como uma solução oftálmica. Em outro aspecto, o composto ou composição farmacêutica da invenção é administrado como uma emulsão oftálmica, suspensão, gel, ou semigel. Em outro aspecto, o composto ou composição farmacêutica da invenção é administrado como uma gelatina, óleo, pomada, creme ou aspersão oftálmicos.
[0124] Os compostos ou composições farmacêuticas da invenção são administrados em dosagens eficazes para inibir a função de αvβ3 e/ou avβ5 integrinas e, portanto, tratar ou prevenir uma condição ou doença mediada pela αvβ3 e/ou αvβ5 integrina.
[0125] A presente invenção proporciona um método para tratar ou prevenir uma doença ou condição mediada por uma av integrina em um indivíduo, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade te- rapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da invenção. Em um aspecto, a doença ou condição é uma doença ou condição em que angiogênese está envolvida. Em um aspecto adicional, a doença ou condição é uma doença ou condição em que angiogênese ocular está envolvida.
[0126] A presente invenção também proporciona um método para tratar ou prevenir uma doença ou condição mediada por avβ3 e/ou avβ5 integrina em um indivíduo, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo ou uma quantidade terapeutica- mente eficaz de uma composição farmacêutica da invenção. Em um aspecto, a doença ou condição é uma doença ou condição em que angiogênese ocular está en-volvida. Em um aspecto, a doença ou condição é a degeneração macular. Em um aspecto, a doença ou condição é degeneração macular relacionada à idade (DMRI). Em um aspecto, a doença ou condição é retinopatia diabética (RD). Em um aspecto, a doença ou condição é edema macular diabético (EMD). Em um aspecto, a doença ou condição é edema macular após oclusão venosa retiniana (OVR).
[0127] A presente invenção proporciona, ainda, um método para tratar ou prevenir DMRI, RD, EMD, ou edema macular após OVR, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou sol- vato do mesmo ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da invenção. Em um aspecto, a invenção proporciona tratar DMRI, RD, EMD, ou edema macular após OVR. Em um aspecto, a invenção proporciona a prevenção de DMRI, RD, EMD, ou edema macular após OVR.
[0128] A presente invenção proporciona, ainda, um método para tratar ou prevenir uma doença ou condição em um indivíduo, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da invenção, em combinação com uma segunda terapia para tratar ou prevenir a doença ou condição. Em um aspecto, a doença ou condição é mediada por uma av integrina. Em um aspecto adicional, a doença ou condição é mediada por uma αvβ3 e/ou avβ5 integrina. Em um aspecto, a doença ou condição é uma doença ou condição em que angiogênese está envolvida. Em um aspecto adicional, a doença ou condição é uma doença ou condição em que angiogênese ocular está envolvida. Em um aspecto, a segunda terapia compreende a administração de um ou mais dos seguintes: a) um antagonista de a5β1 integrina, b) um agente citotóxi- co/antiproliferativo, c) um inibidor de fator de crescimento epidermal-derivado, fi- broblasto-derivado ou plaqueta-derivado, d) um inibidor de VEGF, e) um inibidor de Flk-1/KDR, Flt-1, Tck/Tie-2, ou Tic-1, e f) um inibidor de fosfoinositida 3-quinase, e uma mistura desses. Em um aspecto adicional, a segunda terapia compreende a administração de um ou mais dos seguintes: a) um antagonista de a5β1 integrina, b) um agente citotóxico/antiproliferativo, c) um inibidor de fator de crescimento epider- mal-derivado, fibroblasto-derivado ou plaqueta-derivado, d) um inibidor de VEGF, e e) um inibidor de fosfoinositida 3-quinase, e uma mistura desses. Em um aspecto adicional, a segunda terapia compreende a administração de um inibidor de VEGF. Em um aspecto adicional, o inibidor de VEGF é bevacizumab ou ranibizumab.
[0129] A segunda terapia pode ser administrada através de quaisquer rotas de administração, incluindo administração oral em formas como tabletes, cápsulas (cada uma incluindo formulações de liberação sustentada ou temporizada), pílulas, pós, grânulos, elixires, essências, suspensões, xaropes e emulsões, administração intravenosa (bolus ou infusão), administração intraperitoneal, administração tópica (por exemplo, colírio ocular), administração subcutânea, administração intramuscu-lar, administração transdérmica (por exemplo, emplastro), e administração intraví- trea. Em um aspecto, a segunda terapia é administrada através de injeção intraví- trea.
[0130] A administração da segunda terapia em combinação tipicamente é realizada durante um período de tempo definido (geralmente minutos, horas, dias ou semanas dependendo da combinação selecionada). “Terapia de combinação” pode, mas geralmente não é destinada a abranger a administração de dois ou mais desses agentes terapêuticos como parte de regimes monoterápicos que resultam de modo incidental e arbitrário nas combinações da presente invenção. “Terapia de combinação” é destinada a abranger a administração desses agentes terapêuticos de modo sequencial, em que cada agente terapêutico é administrado em um tempo diferente, bem como a administração desses agentes terapêuticos, ou pelo menos dois dos agentes terapêuticos, de modo substancialmente simultâneo.
[0131] De acordo com o método da invenção, os componentes individuais da combinação podem ser administrados separadamente em diferentes tempos durante o curso da terapia ou simultaneamente em formas de combinação divididas ou únicas. Portanto, deve-se compreender que a invenção instantânea abrange todos esses regimes de tratamento simultâneo ou alternantes, e o termo “administrar” deve ser interpretado de modo correspondente. Compreender-se-á que o escopo de combinações dos compostos da invenção com outros agentes úteis para tratar condições mediadas por av integrina inclui em princípio qualquer combinação com qualquer composição farmacêutica útil para tratar degeneração macular, RD, EMD, ou edema macular após OVR. Quando o método da invenção for um tratamento de combinação de uma formulação da presente invenção topicamente administrada aos olhos e uma proteína anti-VEGF ou aptâmero, os procedimentos, dosagens e frequências da proteína anti-VEGF ou aptâmero são conforme descritos nas instruções de uso desses agentes.
[0132] O regime de dosagem que utiliza os compostos da invenção é selecionado de acordo com uma variedade de fatores incluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a gravidade da condição a ser tratada; e o composto particular ou sal do mesmo empregado. Um médico, veterinário ou clínico versado na técnica podem prontamente determinar e prescrever a quantidade eficaz do fármaco necessário para prevenir, combater ou conter o progresso da condição.
[0133] Nos métodos da invenção, os compostos aqui descritos em detalhes podem formar o ingrediente ativo, e são tipicamente administrados em mistura com diluentes, excipientes ou carreadores farmaceuticamente adequados (coletivamente denominados no presente documento como “carreador”) adequadamente selecionado em relação à administração tópica pretendida ao olho e de acordo com práticas farmacêuticas convencionais.
[0134] Para os propósitos da invenção, as definições a seguir serão usadas (exceto onde expressamente declarado em contrário):
[0135] “Um composto da invenção”, “compostos da invenção”, “um composto da presente invenção”, ou “compostos da presente invenção” se referem a um composto(s) revelado no presente documento, por exemplo, um composto(s) da invenção inclui(em) um composto(s) de qualquer uma das fórmulas descritas no pre-sente documento incluindo a fórmula I e II e/ou um composto(s) explicitamente reve- lado(s) no presente documento. Sempre que o termo for usado no contexto da invenção, deve-se compreender que a referência está sendo feita à base livre e aos sais farmaceuticamente aceitáveis correspondentes ou solvatos desses, desde que isso seja possível e/ou apropriado sob as circunstâncias.
[0136] “Farmacêutico” ou “farmaceuticamente aceitável” quando usados no presente documento como um adjetivo, significam substancialmente não-tóxicos e substancialmente não-prejudiciais ao receptor.
[0137] “Composição farmacêutica” significa, ainda, que o carreador, diluen- te, solvente, excipiente, e sal devem ser compatíveis ao ingrediente ativo da formulação (por exemplo, um composto da invenção). Os indivíduos versados na técnica compreendem que os termos “formulação farmacêutica” e “composição farmacêutica” são genericamente intercambiáveis, e são usados para os propósitos deste pedido.
[0138] “Solução” se refere a uma forma de dosagem líquida homogênea transparente que contém uma ou mais substâncias químicas dissolvidas em um solvente ou mistura de solventes mutuamente miscíveis. Devido às moléculas de uma substância de agente terapêutico em solução serem uniformemente dispersas, o uso de soluções como formas de dosagem geralmente proporciona garantia de dosagem uniforme mediante administração e boa precisão quando a solução for diluída ou de outro modo misturada. “Solução” conforme revelado no presente documento contempla quaisquer variações com base no estado atual da técnica ou variações alcançadas por um indivíduo na técnica.
[0139] “Suspensão” se refere a uma forma de dosagem líquida que contém partículas sólidas em um veículo líquido. “Suspensão” conforme revelado no presente documento contempla quaisquer variações com base no estado atual da técnica ou variações alcançadas pelos indivíduos versados na técnica.
[0140] “Excipiente” é usado para incluir qualquer outro composto que não seja um composto terapêutica ou biologicamente ativo e pode estar contido ou combinado com um ou mais dos compostos da presente invenção. Como tal, um excipiente deve ser farmacêutica ou biologicamente aceitável ou relevante (por exemplo, um excipiente deve geralmente ser não-tóxico ao indivíduo). “Excipiente” inclui um único composto e também é destinado a incluir uma pluralidade de excipientes. Para os propósitos da presente revelação, o termo “excipiente” e “carreador” são usados de modo intercambiável ao longo da descrição do presente pedido.
[0141] “Quantidade terapeuticamente eficaz” se refere à quantidade de um fármaco ou agente farmacêutico que provocará a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal, ou ser humano que esteja sendo buscada por um pesquisador ou clínico.
[0142] “Tratar,” “tratando,” ou “tratamento” se referem à redução dos sintomas, marcadores, e/ou quaisquer efeitos negativos de uma doença ou condição em qualquer grau apreciável em um indivíduo que atualmente tenha a doença ou condição. Em algumas modalidades, o tratamento pode ser administrado a um indivíduo que exiba somente sinais precoces de uma doença ou condição para o propósito de reduzir o risco de desenvolver a doença ou condição. Em algumas modalidades, “tratar,” “tratando,” ou “tratamento” se referem à melhora de um ou mais sintomas de uma doença ou condição. Por exemplo, a melhora de um ou mais sintomas de uma doença ou condição inclui uma redução da gravidade, frequência, e/ou extensão de um ou mais sintomas de uma doença ou condição.
[0143] “Prevenir,” “prevenindo” ou “prevenção” se referem a qualquer método para prevenir parcial ou completamente ou retardar o princípio de um ou mais sintomas ou características de uma doença ou condição. A prevenção pode ser administrada a um indivíduo que não exiba sinais de uma doença ou condição.
[0144] “Indivíduo” significa um ser humano ou animal (no caso de um animal, mais tipicamente um mamífero). Em um aspecto, o indivíduo é um ser humano.
[0145] O termo “sintoma” é definido como uma indicação de doença, enfermidade, lesão, ou que está acontecendo algo no corpo. Sintomas são sentidos ou notados pelo indivíduo que experimenta o sintoma, mas pode não ser facilmente no- tados por terceiros. Terceiros são definidos como profissionais que não sejam da área de saúde.
[0146] “Antagonista de αv integrina” se refere a um composto que se liga e inibe ou interfere na função de αvβ3 ou αvβ5, ou um composto que se liga e inibe ou interfere na função de ambos αvβ3 e αvβ5 (isto é, um antagonista αvβ3/αvβ5 duplo). Os compostos se ligam aos receptores como antagonistas, bloqueando ou interferindo na ligação do agonista nativo, como vitronectina, enquanto não provocam uma resposta biológica.
[0147] “Reabsorção óssea” se refere ao processo através do qual os osteo- clastos degradam ossos.
[0148] “Alquila” se refere à alquila de cadeia linear ou ramificada do número de átomos de carbono especificados (por exemplo, alquila C1-C4), ou qualquer número dentro dessa faixa (metila, etila, propila, i-propila, butila, i-butila, t-butila, etc.). “Alcóxi” se refere a alcóxidos de cadeia linear ou ramificada do número de átomos de carbono especificados (por exemplo, alcóxi C1-C6), ou qualquer número dentro dessa faixa (metóxi , etóxi , propóxi, i-propóxi, butóxi, i-butóxi, t-butóxi, etc.). “Anel carbocíclico” se refere à cicloalquila saturada do número de átomos de carbono especificados (isto é, C3 ou C4), como ciclopropila e ciclobutila. “Anel heterocíclico” se refere a um anel heterocíclico saturado do número de átomos de carbono especificados (isto é, C3 ou C4), que compreende, ainda, um he- teroátomo adicional selecionado a partir de N, O, e S. O termo “cerca de” se refere a uma faixa de valores que podem ser 15%, 10%, 8%, 5%, 3%, 2%, 1%, ou 0,5% maiores ou menores que o valor especificado. Por exemplo, “cerca de 10%” pode ser de 8,5% a 11,5%. Em uma modalidade, o termo “cerca de” se refere a uma faixa de valores que sejam 5% maiores ou menores que o valor especificado. Em outra modalidade, o termo “cerca de” se refere a uma faixa de valores que sejam 2% maiores ou menores que o valor especificado. Em outra modalidade, o termo “cerca de” se refere a uma faixa de valores que sejam 1% maiores ou menores que o valor especificado. EXEMPLOS Exemplo 1. Síntese de ácido (S)-3-(6-(difluorometóxi)-piridina-3-il)-3-(2-oxo- 3-(3-(5, 6, 7, 8-tetraidro-1, 8-naftiridin-2-il)propil)imidazolidin-1-il) propanóico (Composto A1)
[0149] O Composto A1 é produzido usando um esquema de síntese convergente conforme mostrado no Esquema 1: o fragmento 6b é reagido com o fragmento 9 para formar o composto 10, que é adicionalmente reagido em três etapas para formar o Composto A1. Síntese do fragmento 6b
[0150] terc-butil 2-oxopirrolidina-1-carboxilato (2a): A uma solução agitada de composto 1a (10,0 g, 117 mmol, 1,0 equiv.) em DCM, (Boc)2O (25,5 g, 117 mmol, 1,00 equiv.) e DMAP (0,022 g, 0,180 mmol, 0,001 equiv.) foram adicionados em tem-peratura ambiente e agitado por 12 horas. Após o consumo do material de partida (monitorado por TLC), os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto 2a (19,6 g, 90,3%) como um xarope marrom. TLC: 50% de EtOAc/Hexano (Rf : 0,40) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,74 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,50 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,01 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,52 (s, 9H)
[0151] terc-butil (5-(dimetóxi fosforil)-4-oxopentil)carbamato (3a): A uma solução agitada de iPr2NH (2,99 mL, 21,8 mmol, 1,35 equiv.) em THF, resfriado a - 10°C, hexila lítio (8,79 mL, 20,0 mmol, 1,24 equiv.) foi lentamente adicionado. A mistura de reação foi resfriada a -60°C, fosfonato de dimetil metila (2,20 mL, 20,9 mmol, 1,29 equiv.) foi adicionada e agitada por 1 hora. Em seguida, a temperatura foi elevada para -40oC, e o composto 2a (3,0 g, 16,2 mmol, 1,0 equiv.) foi introduzido à mistura de reação e a agitação foi continuada por mais 1 hora. Após o consumo do material de partida, uma solução de 2N de H2SO4 (20 mL) foi lentamente adicionada à reação e agitada a 0°C durante 15 minutos. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (25 mL), salmoura (25 ml), secos em Na2SO4, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para fornecer o composto 3a como um líquido marrom (5,0 g, bruto). TLC: 80% de EtOAc/Hexano (Rf: 0,30) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,85 (brs, 1H, Exc), 3,80-3,72 (m, 8H), 3,133,07 (m, 2H), 2,67 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,87- 1,76 (m, 2H), 1,43 (s, 9H) LC-MS: m/z = 308,3 [M+H]+ em temperatura ambiente 2,67 (99,1% de pureza)
[0152] terc-butil (3-(1, 8-naftiridin-2-il)propil)carbamato (5a): A uma solução agitada do composto 4a (0,500 g, 4,09 mmol, 1,0 equiv.) e do composto 3a ( 1,26 g, bruto, 1,0 equiv.) em MeOH (9,17 mL), uma solução de NaOH a 50% (0,314 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a 50°C durante 10 hora. Após o consumo do material de partida (por TLC), os voláteis foram removidos, o resíduo bruto foi diluído com EtOAc (15 mL) e a camada orgânica foi lavada com água (2 x 15 mL). A camada orgânica separada foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um xarope marrom, que foi purificado por cromatografia em coluna em alumina neutra (80% de EtOAc:Hexano) para fornecer o composto 5a (0,980 g, 83,3%) como um sólido branco-sujo. TLC: EtOAc
[0153] 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9,09 (s, 1H), 8,17-8,15 (m,1H), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 15,0, 1H), 4,76 (brs, 1H, Exc), 3,25-3,21 (m, 2H), 3,09 (t, J = 10,0 Hz, 2H), 2,14-2,08 (m, 2H), 1,42 (s, 9H)
[0154] LC-MS: m/z = 288 [M-H]- em temperatura ambiente 2,86 (94,7 %)
[0155] terc-butil (3-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)carbamato (S- 024): A uma solução agitada do composto 5a (0,25 g, 0,87 mmol, 1,00 equiv.) em MeOH (5 mL), Rh/C (catalítico, 5%, em peso) foi adicionado sob uma atmosfera de N2 e agitado em temperatura ambiente durante 8 horas sob uma atmosfera de hidrogênio (pressão de balonete). Após o consumo do material de partida, a mistura de reação foi filtrada através de um bloco de CELITE®, lavada com MeOH (5 mL). O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o composto S-024 (0,18 g, 71,1%) como um sólido branco. TLC: EtOAc
[0156] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,44 (s, 1H), 4,78 (brs, 1H, Exc), 3,41-3,38 (m, 2H), 3,16 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,93-1,81(m, 4H), 1,44 (s, 9H)
[0157] LC-MS: m/z = 292,3 [M+H]+ em temperatura ambiente 3,41(97,9% de pureza)
[0158] 3-(5, 6, 7, 8-tetraidro-1, 8-naftiridin-2-il)propan-1-amina (6b): A uma solução agitada de S-024 (0,25 g, 0,85 mmol, 1,00 equiv.) em DCM (5 mL), resfriado a 0oC, TFA (0,13 mL, 1,69 mmol, 2,00 equiv.) foi adicionado. A reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada por 4 horas. Após o consumo do material de partida (por TLC), a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto bruto 6b (0,30 g) como um xarope espesso que foi usado na pró-xima etapa sem purificação. Síntese do Fragmento 9 e conclusão da síntese
[0159] 5-bromo-2-(difluorometóxi)piridina (2): A uma solução agitada do composto 1 (4,50 g, 25,8 mmol, 1,0 equiv.) em MeCN anidro (80 mL), sódio 2-cloro- 2,2-difluoroacetato (4,89 g, 31,0 mmol, 1,20 equiv.) foi adicionado em temperatura ambiente e agitado a 70°C por 48 horas. Após o consumo do material de partida (por TLC), a mistura de reação foi conduzida à temperatura ambiente e diluída com uma solução de NH4Cl (30 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de salmoura (2 x 50 mL), seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (2% de EtOAc/hexano) para fornecer o composto 2 (3,2 g, 57%) como um xarope amarelo- pálido. TLC: 5% de EtOAc/Hexano (Rf: 0,5) z
[0160] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,25 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 2,4, 6,4 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 72,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H)
[0161] LC-MS: m/z = 224,7 [M+H]+ em temperatura ambiente 4,22 (98,2% de pureza)
[0162] (E)-terc-butil 3-(6-(difluorometóxi)piridin-3-il)acrilato (3): A uma solução agitada de terc-butil acrilato (9,99 g, 78,1 mmol, 3,50 equiv.), Et3N (8,5 mL, 60,2 mmol, 2,70 equiv.), N-metil pirrolidina (20 mL), Tritolilfosfina (1,17 g, 3,52 mmol, 0,16 equiv.) seguida por Pd(OAc)2 (0,50 g, 2,22 mmol, 0,09 equiv.) foram adicionados. A temperatura foi gradualmente elevada para 90°C e o composto 2 (5,00 g, 22,3 mmol, 1,0 equiv.) em NMP (10 mL) foi adicionado por gotejamento e agitado a 90°C por 12 horas. Após o consumo do material de partida (por TLC), a mistura de reação foi fil-trada através de um bloco de CELITE® e lavada com EtOAc (50 mL). O filtrado combinado foi lavado com água gelada (2 x 50 mL) seguido por NaOCl (50 mL), uma solução de salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o resíduo bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (3% de EtOAc/hexano) para fornecer o composto 3 (4,0 g, 66%) como um sólido amarelo. TLC: 5% de EtOAc/Hexano (Rf: 0,5)
[0163] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 2,0, 6,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 45,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 1,53 (s, 9H)
[0164] LC-MS: m/z = 272 [M+H]+ em temperatura ambiente 4,16 (99,5% de pureza)
[0165] (S)-terc-butil 3-(benzil ((R)-1-feniletil)amino)-3-(6-metóxi piridin-3- il)propanoato (5): A uma solução agitada do composto 4 (0,39 g, 1,85 mmol, 2,0 equiv.) em THF (5 mL), resfriado a -30°C, n-BuLi (0,66 mL, 1,65 mmol, 1,79 equiv.) foi adicionado e, em seguida, resfriado a -78°C. O Composto 3 (0,25 g, 0,92 mmol, 1,0 equiv.) dissolvido em THF (3 mL) foi adicionado à mistura de reação, agitado por 30 minutos e arrefecido bruscamente com cloreto de amônio saturado. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com AcOH a 10%, uma solução de salmoura que foi seca em Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto bruto (mistura de 3 e 5, 0,17 g) como um xarope espesso, que foi diretamente usado na próxima etapa. TLC: 5% de EtOAc/Hexano (Rf: 0,5)
[0166] LC-MS: m/z = 483 [M+H]+ em temperatura ambiente 4,66 (75,1% de pureza)
[0167] Síntese de (S)-terc-butil 3-amino-3-(6-(difluorometóxi)piridin-3- il)propanoato (S-029): A uma solução agitada do composto 5 (0,80 g, mistura bruta) em EtOAc (5 mL) e AcOH (0,5 mL), Pd(OH)2 a 20% (50 mg) foi adicionado sob uma atmosfera de N2. A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de H2 (40 psi) em temperatura ambiente durante 2 horas. Após o consumo do material de partida (monitorado por TLC), a mistura de reação foi filtrada através de um bloco de CELITE®. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (2% de MeOH/DCM) para fornecer S-029 (0,3 g, 63%) como um xarope amarelo. TLC: 5% de MeOH/DCM (Rf: 0,3)
[0168] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,17 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 2,4, 6,4 Hz, 1H), 7,44 (t, 73,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,43-4,40 (m, 1H), 2,65-2,56 (m, 2H), 1,42 (s, 9H)
[0169] LC-MS: m/z = 274 [M+H]+ em temperatura ambiente 2,76 (99,8% de pureza)
[0170] (S, E)-terc-Butil 3-(6-(terc-butóxi) piridin-3-il)-3-((2, 2-dimetóxi etilide- no)amino)propanoato (7): A uma solução agitada de dimetóxi acetaldeído (0,44 mL, 2,50 mmol, 1,20 equiv., 60% em água) em DCM (10 mL), resfriado até 0°C, MgSO4 anidro (10 g) foi adicionado seguido por S-029 (600 mg, 2,08 mmol, 1,0 equiv.) em DCM (5 mL). Deu-se continuidade à reação em temperatura ambiente durante 2 horas e filtrada através de um bloco de CELITE®, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto 7 (650 mg, bruto) como um líquido amarelo que foi usado na próxima etapa sem qualquer purificação. TLC: 5% de MeOH/DCM (Rf: 0,5)
[0171] (S)-terc-butil 3-(6-(difluorometóxi)piridin-3-il)-3-((2, 2-dimetóxi etil) amino) propanoato (8): A uma solução agitada do composto 7 (0,65 g, bruto, 1,0 equiv.) em MeOH (7 mL), resfriado a 0°C, NaBH(CN)3 (0,13 g, 2,09 mmol, 1,20 equiv.) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Após o consumo do material de partida (por TLC), MeOH foi removido sob pressão reduzida para fornecer o resíduo bruto que foi diluído com água (10 mL) e extraído com EtOAc (2 x 10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o material bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (2% de MeOH/DCM) para fornecer o composto 8 (0,52 g, 79%) como um xarope espesso. TLC: 5% de MeOH/DCM (Rf: 0,7)
[0172] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 2,4, 6,0 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 73,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,43-4,37 (m, 2H), 4,06-4,02 (m, 1H), 3,60-3,54 (m, 2H), 3,35 (s, 3H) 3,31 (s, 3H), 2,66-2,57 (m, 2H), 1,39 (s, 9H)
[0173] LC-MS: m/z = 377 [M+H]+ em temperatura ambiente 2,96 (92,3% de pureza)
[0174] (S)-terc-butil 3-(6-(difluorometóxi) piridin-3-il)-3-(1-(2, 2-dimetóxi etil)- 3-(3-(5, 6, 7, 8-tetraidro-1, 8-naftiridin-2-il)propil)ureido)propanoato (10) : A uma solução agitada do composto 8 (375 mg, 0,99 mmol, 1,0 equiv.) em DCM seco (5 mL), resfriado a 0°C, trifosgeno (1,50 mL, 2,99 mmol, 3,00 equiv., 20% em PhMe) seguido por Et3N (0,30 mL, 2,09 mmol, 2,10 equiv) foram adicionados. A mistura de reação foi lentamente colocada em temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. Após o consumo do material de partida, os voláteis foram evaporados para fornecer o composto bruto 9, que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação. Uma solução do composto 9 em DCE (2 mL) foi adicionada a uma solução do composto 6b (400 mg, 1,32 mmol, 1,32 equiv.) em DCM (5 mL), Et3N (0,55 mL, 3,98 mmol, 4,00 equiv) a 0°C e agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Após o consumo do material de partida (monitorado por TLC), a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o resíduo bruto que foi purificado por cro- matografia em coluna (2% de MeOH/DCM) para fornecer o composto 10 (0,40 g, 67%) como um xarope espesso. TLC: 5% de MeOH/DCM (Rf: 0,2)
[0175] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,13 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 2,4, 6,4 Hz, 1H), 7,62 (tt, J = 72,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,22 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,75 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,26 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,45-3,38 (m, 8H), 3,27-3,13 (m, 3H), 2,99-2,93 (m, 2H), 2,71-2,59 (m, 5H), 1,93-1,83 (m, 5H), 1,39 (s, 9H)
[0176] LC-MS: m/z = 594 [M+H]+ em temperatura ambiente 3,42 (88,1% de pureza)
[0177] (S)-terc-Butil 3-(6-(difluorometóxi) piridin-3-il)-3-(2-oxo-3-(3-(5, 6, 7, 8- tetraidro-1, 8-naftiridin-2-il)propil)-2, 3-diidro-1H-imidazol-1-il)propanoato (11): A uma solução agitada do composto 10 (0,20 g, 0,34 mmol, 1,0 equiv.) em THF (4 mL), a - 10°C, ácido sulfúrico a 1 M (0,8 mL) foi adicionado. A reação foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 10 horas. Após o consumo do material de partida (monitorado por LCMS), THF foi removido e o resíduo bruto foi neutralizado com hidróxido de sódio (50%, em peso) até que se obtivesse um pH ~7. A camada aquosa foi extraída com 5% de MeOH/DCM (3 x 20 mL) e os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o composto 11 (0,22 g, bruto) como um xarope. TLC: 10% de MeOH/DCM (Rf: 0,5)
[0178] LC-MS: m/z = 530 [M+H]+ em temperatura ambiente 4,06 (72,8% de pureza)
[0179] (S)-terc-Butil 3-(6-(difluorometóxi) piridin-3-il)-3-(2-oxo-3-(3-(5, 6, 7, 8- tetraidro-1, 8-naftiridin-2-il)propil) imidazolidin-1-il)propanoato (12): A uma solução agitada do composto 11 (0,45 g, bruto, 1,0 equiv.) em EtOH (8 mL), Pd/C a 20% (200 mg) foi adicionado sob uma atmosfera de N2. A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de H2 (40 psi) em temperatura ambiente durante 36 horas. Após o consumo do material de partida, a mistura de reação foi filtrada através de um bloco de CELITE®, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto bruto 12, que foi purificado por HPLC preparativa quiral para fornecer o composto 12 (450 mg, bruto) como um sólido branco-sujo. TLC: 10% de MeOH/DCM (Rf: 0,5)
[0180] LC-MS: m/z = 532,6 [M+H]+ em temperatura ambiente 3,99 (80,1% de pureza)
[0181] Ácido (S)-3-(6-(difluorometóxi)piridin-3-il)-3-(2-oxo-3-(3-(5, 6, 7, 8- tetraidro-1, 8-naftiridin-2-il)propil) imidazolidin-1-il)propanóico (Composto A1): A uma solução agitada do composto 12 (0,40 g, bruto, 1,0 equiv.) em DCM (2 mL), resfriado a -10°C, TFA (0,5 mL) foi adicionado sob uma atmosfera de N2. A reação foi lenta- mente colocada em temperatura ambiente e agitada durante 2 horas; após o consumo do material de partida, os voláteis foram evaporados para fornecer o composto bruto (400 mg), que foi purificado por HPLC preparativa quiral para fornecer o composto A1 como um sólido branco-sujo. TLC: 10% de MeOH/DCM (Rf: 0,3)
[0182] 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 2,4, 6,4 Hz, 1H), 7,53 (t, , J = 2,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,51 (dd, J = 3,6, 8,0 Hz, 1H), 3,68-3,61 (m, 1H), 3,52-3,46 (m, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,24-3,17 (m, 1H), 3,07-2,98 (m, 2H), 2,90-2,62 (m, 6H), 2,09-1,81 (m, 4H).
[0183] LC-MS: m/z = 476 [M+H]+ em temperatura ambiente 2,78 (97,9% de pureza) Pureza de HPLC: 96,4%; Pureza Quiral: 99%
[0184] Os compostos da presente invenção descritos nos Exemplos 2 a 7 em que Z é -CH2CH2CH2- foram sintetizados usando o esquema de reação genérico mostrado no Esquema 2. Dimetil (2-oxo-6-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2- il)hexil)fosfonato foi adicionado ao aldeído de heterociclo de nitrogênio fluorado (Q) para formar a hept-1-en-3-ona. A hept-1-en-3-ona foi reduzida a hept-1-en-3-ol correspondente usando hidreto de lítio e alumínio ou boroidreto de sódio. O hept-1-en- 3ol foi, então, reagido com ácido propriônico em 1,1,1-trietóxi etano e o produto de transposição bruto foi reduzido com hidrogênio e paládio em um catalisador de carbono ao produto de redução de olefina correspondente que foi, então, reagido com uma base aquosa para formar os compostos de ácido nonanóico final. Exemplo 2. Síntese de ácido 9-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(2- (trifluorometil)pirimidin-5-il)nonanóico (Composto A2)
[0185] (E)-7-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)-1-(2-(trifluorometil) pirimidin- 5-il)hept-1-en-3-ona
Figure img0025
[0186] Sob nitrogênio, ao dimetil (2-oxo-6-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2- il)hexil)fosfonato (3,40 g, 10,0 mmol, 1,00 equiv; Coleman, P. J. et al., J. Med. Chem. 2004, 47:4829-4837) em THF (10 mL) a 23°C foi adicionado 2- (trifluorometil)pirimidina-5-carbaldeído (1,76 g, 10,0 mmol, 1,00 equiv) e t-BuOK (1,01 g, 9,00 mmol, 0,900 equiv). Após agitação por 10 minutos a 23°C, a mistura de reação foi diretamente carregada em gel de sílica e purificada por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com CH2Cl2/MeOH para fornecer 2,10 g do composto título (54% de rendimento).
[0187] 1H NMR (300 MHz, CDCI3, 23 °C, δ): 9,03 (s, 2H), 7,50 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,17 (br s, 1H), 3,42-3,37 (m, 2H), 2,79-2,64 (m, 4H), 2,62-2,55 (m, 2H), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,77-1,66 (m, 4H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3, 23 °C, δ): -70,3 (s, 3F).
[0188] (E)-7-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)-1-(2-(trifluorometil) pirimidin- 5-il)hept-1-en-3-ol
Figure img0026
[0189] Sob nitrogênio, à (E)-7-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)-1-(2- (trifluorometil)pirimidin-5-il)hept-1-en-3-ona (1,20 g, 3,07 mmol, 1,00 equiv) em THF (15 mL) a -78°C adicionou-se LiAlH4 (1,0 M em THF, 3,07 mL, 3,07 mmol, 1,00 equiv). Após agitação durante 10 minutos a-78°C, H2O (116 μL), NaOH aquoso a 15% (116 μL) e H2O (348 μL) foram sequencialmente adicionados à mistura de reação. A mistura de reação foi aquecida a 23°C e filtrada através de um bloco de CELITE®. O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna em gel de sílica eluindo com CH2Cl2/MeOH para fornecer 560 mg do composto título (46% de rendimento).
[0190] 1H NMR (300 MHz, CDCI3, 23 °C, δ): 8,86 (s, 2H), 7,06 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 16,2 Hz, 4,5 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,81 (br s, 1H), 4,50-4,40 (m, 1H), 3,42-3,37 (m, 2H), 2,70-2,50 (m, 4H), 1,961,40 (m, 8H). 19F NMR (282 MHz, CDCI3, 23 °C, δ): -70,1 (s, 3F).
[0191] Ácido 9-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(2-(trifluorometil) pirimi- din-5-il)nonanóico (Composto A2)
Figure img0027
[0192] Sob nitrogênio, a (E)-7-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)-1-(2- (trifluorometil)pirimidin-5-il)hept-1-en-3-ol (560 mg, 1,43 mmol, 1,00 equiv) em MeC(OEt)3 (14 mL) a 23°C adicionou-se EtCO2H (107 μL, 1,43 mmol, 1,00 equiv). Após agitação por 2 horas a 140°C, a mistura de reação foi diretamente carregada em gel de sílica e purificada por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com hexanos/EtOAc para fornecer um produto de transposição bruto, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0193] Sob ar, ao resíduo obtido acima em MeOH-TFA (10 mL-1 mL) a 23°C adicionou-se Pd/C a 10% (103 mg, 0,0969 mmol, 6,78 mol%) e H2 foi introduzido com um balão. Após agitação por 1 hora a 23°C, a mistura de reação foi filtrada através de um bloco de CELITE®. O filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer um produto de redução de olefina bruta, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0194] Sob ar, ao resíduo obtido acima em MeOH (10 mL) a 23°C adicionou- se NaOH aquoso a 15% (2,7 mL). Após agitação por 20 minutos a 60°C, a mistura de reação foi neutralizada com 3N de HCl e concentrada in vacuo para remover MeOH. A solução aquosa residual foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso (2 x 5 mL) e secas (MgSO4). O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna em gel de sílica eluindo com CH2Cl2/MeOH para fornecer 280 mg do composto título (45% de rendimento durante 3 etapas).
[0195] 1H NMR (300 MHz, CDCI3, 23 °C, δ): 8,79 (s, 2H), 7,24 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,48-3,40 (m, 2H), 3,38-3,32 (m, 1H), 2,75-2,52 (m, 4H), 1,95-1,80 (m, 4H), 1,75-1,58 (m, 4H), 1,40-1,18 (m, 6H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3, 23°C, δ): -70,1 (s, 3F). Exemplo 3. Síntese de ácido 3-(6-(difluorometóxi)piridin-3-il)-9-(5,6,7,8- tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)nonanóico (Composto A3)
[0196] 6-(difluorometóxi)nicotinaldeído
Figure img0028
[0197] Sob nitrogênio, à 5-bromo-2-(difluorometóxi)piridina (448 mg, 2,00 mmol, 1,00 equiv; Ando, M. et al., Org. Lett. 2006, 8:3805-3808) em THF (10 mL) a - 78°C adicionou-se t-BuLi (1,7 M em pentano, 2,35 mL, 4,00 mmol, 2,00 equiv) por gotejamento durante 5 minutos. Após agitação por 20 min a -78°C, DMF (0,54 mL, 7,0 mmol, 3,5 equiv) foi adicionado à mistura de reação. Após agitação por 20 minutos a -78°C, 1N de HCl aquoso (10 mL) foi adicionado à mistura de reação e a mistura de reação foi aquecida até 23°C. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 5 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL) e secas (MgSO4). O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com hexa- nos/EtOAc para fornecer 105 mg do composto título (30% de rendimento).
[0198] 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 23 °C, δ): 10,05 (s, 1H), 8,69 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 72,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3, 23°C, δ): -89,8 (d, J = 72,3 Hz, 2F).
[0199] (E)-1-(6-(difluorometóxi)piridin-3-il)-7-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin - 2-il)hept-1-en-3-ona
Figure img0029
[0200] Sob nitrogênio, a dimetil (2-oxo-6-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2- il)hexil)fosfonato (1,57 g, 4,62 mmol, 1,00 equiv) em MeCN (11 mL) a 23°C adicionou-se 6-(difluorometóxi)nicotinaldeído (800 mg, 4,62 mmol, 1,00 equiv), LiCl (196 mg, 4,62 mmol, 1,00 equiv) e DBU (0,725 mL, 4,85 mmol, 1,05 equiv). Após agitação por 1 hora a 50°C, a mistura de reação foi resfriada a 23°C e foi filtrada através de um bloco de CELITE®. O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com CH2Cl2/MeOH para fornecer 1,27 g do composto título (71% de rendimento).
[0201] 1H NMR (300 MHz, CDCI3, 23 °C, δ): 8,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 72,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,89 (br s, 1H), 3,42-3,36 (m, 2H), 2,76-2,64 (m, 4H), 2,62-2,56 (m, 2H), 1,94-1,85 (m, 2H), 1,80-1,66 (m, 4H). 19F NMR (282 MHz, CDCI3, 23 °C, δ): -89,2 (d, J = 72,3 Hz, 2F).
[0202] (E)-1-(6-(difluorometóxi)piridin-3-il)-7-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin- 2-il)hept-1-en-3-ol
Figure img0030
[0203] Sob nitrogênio, à (E)-1-(6-(difluorometóxi)piridin-3-il)-7-(5,6,7,8- tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)hept-1-en-3-ona (1,27 g, 3,28 mmol, 1,00 equiv) em THF (33 mL) a 0°C adicionou-se LiAlH4 (1,0 M em THF, 3,28 mL, 3,28 mmol, 1,00 equiv). Após agitação por 10 minutos a 0°C, H2O (124 μL), NaOH aquoso a 15% (124 μL) e H2O (372 μL) foram adicionados sequencialmente à mistura de reação. A mistura de reação foi aquecida até 23°C e filtrada através de um bloco de CELITE®. O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com CH2Cl2/MeOH para fornecer 1,05 g do composto título (82% de rendimento).
[0204] 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 23 ºC, d): 8,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 72,3 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 16,2 Hz, 4,5 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,84 (br s, 1H), 4,52–4,43 (m, 1H), 3,40–3,37 (m, 2H), 2,72–2,51 (m, 4H), 1,95–1,40 (m, 8H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3, 23 ºC, d): –89,0 (d, J = 72,5 Hz, 2F).
[0205] Ácido 3-(6-(difluorometóxi)piridin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetraidro-1,8- naftiridin-2-il)nonanóico (Composto A3)
Figure img0031
[0206] Sob nitrogênio, a (E)-1-(6-(difluorometóxi)piridin-3-il)-7-(5,6,7,8- tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)hept-1-en-3-ol (1,05 g, 2,70 mmol, 1,00 equiv) em MeC(OEt)3 (27 mL) a 23ºC adicionou-se EtCO2H (201 µL, 2,70 mmol, 1,00 equiv). Após agitação por 2 horas a 140ºC, a mistura de reação foi diretamente carregada em gel de sílica e purificada por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com hexanos/EtOAc para fornecer um produto de transposição bruto, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0207] Sob ar, ao resíduo obtido acima em MeOH-TFA (10 mL-1 mL) a 23°C adicionou-se Pd/C a 10% (176 mg, 0,165 mmol, 6,11 mol%) e H2 foi introduzido com um balão. Após agitação por 1 hora a 23°C, a mistura de reação foi filtrada através de um bloco de CELITE®. O filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer um produto de redução de olefina bruta, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0208] Sob ar, ao resíduo obtido acima em MeOH (10 mL) a 23°C adicionou- se NaOH aquoso a 15% (4,4 mL). Após agitação por 20 minutos a 60°C, a mistura de reação foi neutralizada com 3N de HCl e concentrada in vacuo para remover MeOH. A solução aquosa residual foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso (2 x 5 mL) e secas (MgSO4). O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna em gel de sílica eluindo com CH2Cl2/MeOH para fornecer 400 mg do composto título (34% de rendimento durante 3 etapas).
[0209] 1H NMR (300 MHz, CDCI3, 23 °C, δ): 8,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 72,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,46-3,40 (m, 2H), 3,38-3,28 (m, 1H), 2,79-2,40 (m, 4H), 1,95-1,80 (m, 4H), 1,75-1,62 (m, 4H), 1,40-1,20 (m, 6H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3, 23 °C, δ): -88,3 (d, J = 72,5 Hz, 2F). Exemplo 4. Síntese de ácido 3-(6-fluoroquinolin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetraidro-1,8- naftiridin-2-il)nonanóico (Composto A4)
[0210] 6-fluoroquinolina-3-carbaldeído
Figure img0032
[0211] Sob nitrogênio, a 2-cloro-6-fluoroquinolina-3-carbaldeído (2,03 g, 9,68 mmol, 1,00 equiv) em DMF (10 mL) a 23°C adicionou-se trietilamina (16,2 mL, 116 mmol, 12,0 equiv), Pd(PPh3)4 (559 mg, 0,484 mmol, 5,00 mol%), e ácido fórmico (1,29 mL, 34,2 mmol, 5,40 equiv). Após agitação por 1 hora a 100°C, a mistura de reação foi resfriada a 23°C e água (40 mL) e EtOAc (30 mL) foram adicionadas. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL) e secas (MgSO4). O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com hexanos/EtOAc para fornecer 734 mg do composto título (43% de rendimento).
[0212] 1H NMR (300 MHz, CDCI3, 23 °C, δ): 10,27 (s, 1H), 9,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 9,0 Hz, 4,8 Hz, 1H), 7,70-7,60 (m, 2H). 19F NMR (282 MHz, CDCI3, 23 °C, δ): -110,8 (m, 1F).
[0213] (E)-1-(6-fluoroquinolin-3-il)-7-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)hept- 1-en-3-ona
Figure img0033
[0214] Sob nitrogênio, a dimetil (2-oxo-6-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2- il)hexil)fosfonato (900 mg, 2,64 mmol, 1,10 equiv) em MeCN (22 mL) a 23°C adicionou-se 6-fluoroquinolina-3-carbaldeído (420 mg, 2,40 mmol, 1,00 equiv), LiCl (101 mg, 2,40 mmol, 1,00 equiv) e DBU (0,377 mL, 2,52 mmol, 1,05 equiv). Após agitação por 1 hora a 75°C, a mistura de reação foi resfriada a 23°C e foi filtrada através de um bloco de CELITE®. O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com CH2Cl2/MeOH para fornecer 900 mg do composto título (96% de rendimento).
[0215] 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 23 °C, δ): 9,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 10,6 Hz, 5,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,587,43 (m, 2H), 7,06 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,76 (br s, 1H), 3,43-3,35 (m, 2H), 2,78-2,65 (m, 4H), 2,63-2,56 (m, 2H), 1,941,85 (m, 2H), 1,82-1,66 (m, 4H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3, 23 °C, δ): -111,9 (m, 1F).
[0216] (E)-1-(6-fluoroquinolin-3-il)-7-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)hept- 1-en-3-ol
Figure img0034
[0217] Sob ar, a (E)-1-(6-fluoroquinolin-3-il)-7-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin- 2-il)hept-1-en-3-ona (490 mg, 1,26 mmol, 1,00 equiv) em MeOH (29 mL) a 0°C adicionou-se NaBH4 (71,5 mg, 1,89 mmol, 1,5 equiv). Após agitação por 1 hora a 0°C, 1N de HCl aquoso (10 mL) foi adicionado à mistura de reação e concentrado in vacuo para remover MeOH. O resíduo foi neutralizado com NaHCO3 aquoso e EtOAc (10 mL) foi adicionado. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtO- Ac (3 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL) e secas (MgSO4). O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com CH2Cl2/MeOH para fornecer 490 mg do composto título (99% de rendimento).
[0218] 1H NMR (300 MHz, CDCI3, 23 °C, δ): 8,95 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 10,6 Hz, 5,7 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,50-7,40 (m, 2H), 7,06 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 16,2 Hz, 4,5 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,94 (br s, 1H), 4,47-4,39 (m, 1H), 3,42-3,38 (m, 2H), 2,70-2,47 (m, 4H), 1,96-1,45 (m, 8H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3, 23 °C, δ): -111,8 (m, 1F).
[0219] Ácido 3-(6-fluoroquinolin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2- il)nonanóico (Composto A4)
Figure img0035
[0220] Sob nitrogênio, a (E)-1-(6-fluoroquinolin-3-il)-7-(5,6,7,8-tetraidro-1,8- naftiridin-2-il)hept-1-en-3-ol (489 mg, 1,25 mmol, 1,00 equiv) em MeC(OEt)3 (12 mL) a 23°C adicionou-se EtCO2H (93,3 μL, 1,25 mmol, 1,00 equiv). Após agitação por 2 horas a 140°C, a mistura de reação foi diretamente carregada em gel de sílica e purificada por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com hexanos/EtOAc para fornecer um produto de transposição bruto, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0221] Sob ar, ao resíduo obtido acima em MeOH-TFA (10 mL-1 mL) a 23°C adicionou-se Pd/C a 10% (128 mg, 0,121 mmol, 9,68 mol%) e H2 foi introduzi- do com um balão. Após agitação por 1 hora a 23°C, a mistura de reação foi filtrada através de um bloco de CELITE®. O filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer um produto de redução de olefina bruta, que foi usado na próxima etapa sem purifi-cação adicional.
[0222] Sob ar, ao resíduo obtido acima em MeOH (10 mL) a 23°C adicionou- se NaOH aquoso a 15% (3,0 mL). Após agitação por 20 minutos a 60°C, a mistura de reação foi neutralizada com 3N de HCl e concentrada in vacuo para remover MeOH. A solução aquosa residual foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso (2 x 5 mL) e secas (MgSO4). O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna em gel de sílica eluindo com CH2Cl2/MeOH para fornecer 500 mg do composto título (92% de rendimento durante 3 etapas).
[0223] 1H NMR (300 MHz, CD3OD, 23 °C, δ): 8,78 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,00-7,93 (m, 1H), 7,52-7,42 (m, 2H), 7,31 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,38-3,20 (m, 3H), 2,77-2,42 (m, 4H), 1,90-1,20 (m, 14H). 19F NMR (282 MHz, CD3OD, 23 °C, δ): -110,9 (m, 1F). Exemplo 5. Síntese de ácido 3-(7-fluoroquinolin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetraidro-1,8- naftiridin-2-il)nonanóico (Composto A5)
[0224] (E)-1-(7-fluoroquinolin-3-il)-7-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)hept- 1-en-3-ona
Figure img0036
[0225] Sob nitrogênio, a dimetil (2-oxo-6-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2- il)hexil)fosfonato (749 mg, 2,20 mmol, 1,10 equiv) em MeCN (22 mL) a 23°C adicionou-se 7-fluoroquinolina-3-carbaldeído (350 mg, 2,00 mmol, 1,00 equiv; Sato, I. et al., Synthesis 2004, 9:1419 a 1428), LiCl (84,8 mg, 2,00 mmol, 1,00 equiv) e DBU (0,314 mL, 2,10 mmol, 1,05 equiv). Após agitação por 1 hora a 75°C, a mistura de reação foi resfriada a 23°C e foi filtrada através de um bloco de CELITE®. O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com CH2Cl2/MeOH para fornecer 570 mg do composto título (73% de rendimento).
[0226] 1H NMR (300 MHz, CDCla, 23 °C, δ): 9,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 9,0 Hz, 6,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 9,9 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,42-7,33 (m, 1H), 7,11 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,41 (br s, 1H), 3,43-3,37 (m, 2H), 2,78-2,58 (m, 6H), 1,93-1,85 (m, 2H), 1,81-1,69 (m, 4H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3, 23 °C, δ): -107,0 (m, 1F).
[0227] (E)-1-(7-fluoroquinolin-3-il)-7-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)hept- 1-en-3-ol
Figure img0037
[0228] Sob ar, a (E)-1-(7-fluoroquinolin-3-il)-7-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin- 2-il)hept-1-en-3-ona (300 mg, 0,770 mmol, 1,00 equiv) em MeOH (8 mL) a 0°C adicionou-se NaBH4 (87,4 mg, 2,31 mmol, 3,00 equiv). Após agitação por 30 minutos a 0°C, 1N de HCl aquoso (10 mL) foi adicionado à mistura de reação e concentrado in vacuo para remover MeOH. O resíduo foi neutralizado com NaHCO3 aquoso e EtO- Ac (10 mL) foi adicionado. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL) e secas (MgSO4). O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com CH2Cl2/MeOH para fornecer 210 mg do composto título (70% de rendimento).
[0229] 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 23 °C, δ): 8,98 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 9,0 Hz, 6,0 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 9,9 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,63 (br s, 1H), 7,397,28 (m, 1H), 6,78 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 16,2 Hz, 4,5 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,48-4,41 (m, 1H), 3,48-3,41 (m, 2H), 2,79-2,67 (m, 4H), 1,97-1,48 (m, 8H). 19F NMR (282 MHz, CDCI3, 23 °C, δ): -109,9 (m, 1F).
[0230] Ácido 3-(7-fluoroquinolin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2- il)nonanóico (Composto A5)
Figure img0038
[0231] Sob nitrogênio, a (E)-1-(7-fluoroquinolin-3-il)-7-(5,6,7,8-tetraidro-1,8- naftiridin-2-il)hept-1-en-3-ol (730 mg, 1,71 mmol, 1,00 equiv) em MeC(OEt)3 (17 mL) a 23°C adicionou-se EtCO2H (128 μL, 1,71 mmol, 1,00 equiv). Após agitação por 2 horas a 140°C, a mistura de reação foi diretamente carregada em gel de sílica e purificada por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com hexanos/EtOAc para fornecer um produto de transposição bruto, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0232] Sob ar, ao resíduo obtido acima em MeOH-TFA (10 mL-1 mL) a 23°C adicionou-se Pd/C a 10% (125 mg, 0,117 mmol, 6,84 mol%) e H2 foi introduzido com um balão. Após agitação por 1 hora a 23°C, a mistura de reação foi filtrada através de um bloco de CELITE®. O filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer um produto de redução de olefina bruta, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0233] Sob ar, ao resíduo obtido acima em MeOH (10 mL) a 23°C adicionou- se NaOH aquoso a 15% (3,0 mL). Após agitação por 20 minutos a 60°C, a mistura de reação foi neutralizada com 3N de HCl e concentrada in vacuo para remover MeOH. A solução aquosa residual foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso (2 x 5 mL) e secas (MgSO4). O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna em gel de sílica eluindo com CH2Cl2/MeOH para fornecer 480 mg do composto título (64% de rendimento durante 3 etapas).
[0234] 1H NMR (300 MHz, CD3OD, 23 °C, δ): 8,79 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,00-7,91 (m, 1H), 7,62-7,57 (m, 1H), 7,48-7,38 (m, 2H), 6,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,48-3,30 (m, 3H), 2,80-2,52 (m, 4H), 1,90-1,20 (m, 14H). 19F NMR (282 MHz, CD3OD, 23 °C, δ): -111,9 (m, 1F). Exemplo 6. Síntese de ácido 3-(6,7-difluoroquinolin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetraidro- 1,8-naftiridin-2-il)nonanóico (Composto A6)
[0235] 6,7-difluoroquinolina-3-carbaldeído
Figure img0039
[0236] Sob nitrogênio, a 2-cloro-6,7-difluoroquinolina-3-carbaldeído (1,44 g, 6,33 mmol, 1,00 equiv) em DMF (6,3 mL) a 23°C adicionou-se trietilamina (10,6 mL, 76,0 mmol, 12,0 equiv), Pd(PPh3)4 (366 mg, 0,317 mmol, 5,00 mol%), e ácido fórmi- co (1,29 mL, 34,2 mmol, 5,40 equiv). Após agitação por 1 hora a 100°C, a mistura de reação foi resfriada a 23°C e água (30 mL) e EtOAc (20 mL) foram adicionados. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL) e secas (MgSO4). O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com hexanos/EtOAc para fornecer 500 mg do composto título (41% de rendimento).
[0237] 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 23 °C, δ): 10,26 (s, 1H), 9,35 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 10,8 Hz, 7,5 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 9,0 Hz, 8,7 Hz, 1H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3, 23 °C, δ): -125,3 (m, 1F), -132,3 (m, 1F).
[0238] (E)-1-(6,7-difluoroquinolin-3-il)-7-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2- il)hept-1-en-3-ona
Figure img0040
[0239] Sob nitrogênio, a dimetil (2-oxo-6-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2- il)hexil)fosfonato (599 mg, 1,76 mmol, 1,10 equiv) em MeCN (5 mL) a 23°C adicionou-se 6,7-difluoroquinolina-3-carbaldeído (310 mg, 1,60 mmol, 1,00 equiv), LiCl (67,8 mg, 1,60 mmol, 1,00 equiv) e DBU (0,251 mL, 1,68 mmol, 1,05 equiv). Após agitação por 1 hora a 75°C, a mistura de reação foi resfriada a 23°C e foi filtrada através de um bloco de CELITE®. O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com CH2Cl2/MeOH para fornecer 570 mg do composto título (84% de rendimento).
[0240] 1H NMR (300 MHz, CDCI3, 23 °C, δ): 9,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 10,8 Hz, 7,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,627,53 (m, 1H), 7,06 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,77 (br s, 1H), 3,43-3,38 (m, 2H), 2,79-2,58 (m, 6H), 1,96-1,85 (m, 2H), 1,811,69 (m, 4H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3, 23 °C, δ): -129,1 (m, 1F), -133,6 (m, 1F).
[0241] (E)-1-(6,7-difluoroquinolin-3-il)-7-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2- il)hept-1-en-3-ol
Figure img0041
[0242] Sob nitrogênio, a (E)-1-(6,7-difluoroquinolin-3-il)-7-(5,6,7,8-tetraidro- 1,8-naftiridin-2-il)hept-1-en-3-ona (1,03 g, 2,53 mmol, 1,00 equiv) em THF (25 mL) a 0°C adicionou-se LiAlH4 (1,0 M em THF, 2,53 mL, 2,53 mmol, 1,00 equiv). Após agitação por 10 minutos a 0°C, H2O (96 μL), NaOH aquoso a 15% (96 μL) e H2O (288 μL) foram adicionados sequencialmente à mistura de reação. A mistura de reação foi aquecida a 23°C e filtrada através de um bloco de CELITE®. O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com CH2Cl2/MeOH para fornecer 780 mg do composto título (75% de rendimento).
[0243] 1H NMR (300 MHz, CDCI3, 23 °C, δ): 8,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 10,8 Hz, 7,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 16,2 Hz, 4,5 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,48-4,42 (m, 1H), 3,47-3,41 (m, 2H), 2,79-2,67 (m, 4H), 1,97-1,47 (m, 8H). 19F NMR (282 MHz, CDCI3, 23 °C, δ): -132,1 (m, 1F), -135,1 (m, 1F).
[0244] Ácido 3-(6,7-difluoroquinolin-3-il)-9-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2- il)nonanóico (Composto A6)
Figure img0042
[0245] Sob nitrogênio, a (E)-1-(6,7-difluoroquinolin-3-il)-7-(5,6,7,8-tetraidro- 1,8-naftiridin-2-il)hept-1-en-3-ol (780 mg, 1,90 mmol, 1,00 equiv) em MeC(OEt)3 (19 mL) a 23°C adicionou-se EtCO2H (142 μL, 1,90 mmol, 1,00 equiv). Após agitação por 2 horas a 140oC, a mistura de reação foi diretamente carregada em gel de sílica e purificada por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com hexanos/EtOAc para fornecer um produto de transposição bruto, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0246] Sob ar, ao resíduo obtido acima em MeOH-TFA (10 mL-1 mL) a 23°C adicionou-se Pd/C a 10% (127 mg, 0,119 mmol, 6,26 mol%) e H2 foi introduzido com um balão. Após agitação por 1 hora a 23°C, a mistura de reação foi filtrada através de um bloco de CELITE®. O filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer um produto de redução de olefina bruta, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0247] Sob ar, ao resíduo obtido acima em MeOH (10 mL) a 23°C adicionou- se NaOH aquoso a 15% (3,2 mL). Após agitação por 20 minutos a 60°C, a mistura de reação foi neutralizada com 3N de HCl e concentrada in vacuo para remover MeOH. A solução aquosa residual foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso (2 x 5 mL) e secas (MgSO4). O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna em gel de sílica eluindo com CH2Cl2/MeOH para fornecer 500 mg do composto título (58% de rendimento durante 3 etapas).
[0248] 1H NMR (300 MHz, CDCI3, 23 °C, δ): 8,79 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,907,81 (m, 1H), 7,58-7,47 (m, 1H), 7,24 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,48-3,32 (m, 3H), 2,80-2,57 (m, 4H), 1,95-1,20 (m, 14H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3, 23 °C, δ): -132,3 (m, 1F), -135,5 (m, 1F). Exemplo 7. Síntese de ácido 9-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(7- (trifluorometil)quinolin-3-il)nonanóico (Composto A7)
[0249] 2-cloro-7-iodoquinolina-3-carbaldeído
Figure img0043
[0250] Sob nitrogênio, a POCl3 (14,9 mL, 160 mmol, 7,00 equiv) a 0°C adicionou-se DMF (4,40 mL, 57,1 mmol, 2,50 equiv). Após agitação por 10 minutos a 0°C, N-(3-iodofenil)acetamida (5,96 g, 22,8 mmol, 1,00 equiv; Pialat, A. et al., Org. Lett. 2013, 15:1764 a 1767) foi adicionada à mistura de reação. Após agitação por 17 horas a 75°C, a mistura de reação foi despejada em gelo. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL) e secas (MgSO4). O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com CH2Cl2/MeOH para fornecer 2,9 g do composto título (40% de rendimento).
[0251] 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 23 °C, δ): 10,55 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 8,4 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
[0252] 2-cloro-7-(trifluorometil)quinolina-3-carbaldeído
Figure img0044
[0253] Sob nitrogênio, a 2-cloro-7-iodoquinolina-3-carbaldeído (2,90 g, 9,13 mmol, 1,00 equiv) em DMF (18 mL) a 23°C adicionou-se CuI (4,35 g, 22,8 mmol, 2,50 equiv) e FSO2CF2CO2Me (11,6 mL, 91,3 mmol, 10,0 equiv). Após agitação por 2 horas a 95°C, a mistura de reação foi resfriada a 23°C e filtrada através de um bloco de CELITE®. O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado por croma- tografia em coluna em gel de sílica eluindo com hexanos/EtOAc para fornecer 1,5 g do composto título (63% de rendimento).
[0254] 1H NMR (300 MHz, CDClβ, 23 °C, δ): 10,60 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3, 23 °C, δ): -63,2 (s, 3F).
[0255] 7-(trifluorometil)quinolina-3-carbaldeído
Figure img0045
[0256] Sob nitrogênio, a 2-cloro-7-(trifluorometil)quinolina-3-carbaldeído (1,50 g, 5,78 mmol, 1,00 equiv) em DMF (5,8 mL) a 23°C adicionou-se trietilamina (9,67 mL, 69,4 mmol, 12,0 equiv), Pd(PPh3)4 (334 mg, 0,289 mmol, 5,00 mol%), e ácido fórmico (1,18 mL, 31,2 mmol, 5,40 equiv). Após agitação por 1 hora a 100°C, a mistura de reação foi resfriada a 23°C e água (30 mL) e EtOAc (20 mL) foram adicionadas. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL) e secas (MgSO4). O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna em gel de sílica eluindo com hexanos/EtOAc para fornecer 412 mg do composto título (32% de rendimento).
[0257] 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 23 °C, δ): 10,32 (s, 1H), 9,48 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3, 23 °C, δ): -63,1 (s, 3F).
[0258] (E)-7-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)-1-(7-(trifluorometil) quinolin- 3-il)hept-1-en-3-ona
Figure img0046
[0259] Sob nitrogênio, a dimetil (2-oxo-6-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2- il)hexil)fosfonato (685 mg, 2,01 mmol, 1,10 equiv) em MeCN (9 mL) a 23°C adicionou-se 7-(trifluorometil)quinolina-3-carbaldeído (412 mg, 1,83 mmol, 1,00 equiv), LiCl (77,6 mg, 1,83 mmol, 1,00 equiv) e DBU (0,287 mL, 1,92 mmol, 1,05 equiv). Após agitação por 1 hora a 75°C, a mistura de reação foi resfriada a 23°C e foi filtrada através de um bloco de CELITE®. O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com CH2Cl2/MeOH para fornecer 706 mg do composto título (88% de rendimento).
[0260] 1H NMR (300 MHz, CDCI3, 23 °C, δ): 9,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,78 (br s, 1H), 3,41-3,37 (m, 2H), 2,80-2,58 (m, 6H), 1,931,85 (m, 2H), 1,81-1,69 (m, 4H). 19F NMR (282 MHz, CDCI3, 23 °C, δ): -62,8 (s, 3F).
[0261] (E)-7-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)-1-(7-(trifluorometil) quinolin- 3-il)hept-1-en-3-ol
Figure img0047
[0262] Sob nitrogênio, a (E)-7-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)-1-(7- (trifluorometil)quinolin-3-il)hept-1-en-3-ona (705 mg, 1,60 mmol, 1,00 equiv) em THF (16 mL) a 0°C adicionou-se LiAlH4 (1,0 M em THF, 1,60 mL, 1,60 mmol, 1,00 equiv). Após agitação por 10 minutos a 0°C, H2O (54 μL), NaOH aquoso a 15% (54 μL) e H2O (162 μL) foram adicionados sequencialmente à mistura de reação. A mistura de reação foi aquecida a 23°C e filtrada através de um bloco de CELITE®. O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com CH2Cl2/MeOH para fornecer 515 mg do composto título (73% de rendimento).
[0263] 1H NMR (300 MHz, CDCI3, 23 °C, δ): 9,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 16,2 Hz, 4,5 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,89 (br s, 1H), 4,48-4,40 (m, 1H), 3,43-3,37 (m, 2H), 2,75-2,57 (m, 4H), 1,97-1,42 (m, 8H). 19F NMR (282 MHz, CDCI3, 23 °C, δ): -62,6 (s, 3F).
[0264] Ácido 9-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(7-(trifluorometil) quino- lin-3-il)nonanóico (Composto A7)
Figure img0048
[0265] Sob nitrogênio, a (E)-7-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)-1-(7- (trifluorometil)quinolin-3-il)hept-1-en-3-ol (515 mg, 1,17 mmol, 1,00 equiv) em MeC(OEt)3 (12 mL) a 23°C adicionou-se EtCO2H (87,3 μL, 1,17 mmol, 1,00 equiv). Após agitação por 2 horas a 140°C, a mistura de reação foi diretamente carregada em gel de sílica e purificada por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com hexanos/EtOAc para fornecer um produto de transposição bruto, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0266] Sob ar, ao resíduo obtido acima em MeOH-TFA (10 mL-1 mL) a 23°C adicionou-se Pd/C a 10% 66,6 mg, 0,0626 mmol, 5,35 mol%) e H2 foi introduzido com um balão. Após agitação por 1 hora a 23°C, a mistura de reação foi filtrada através de um bloco de CELITE®. O filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer um produto de redução de olefina bruta, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0267] Sob ar, ao resíduo obtido acima em MeOH (10 mL) a 23°C adicionou- se NaOH aquoso a 15% (4,4 mL). Após agitação por 20 minutos a 60°C, a mistura de reação foi neutralizada com 3N de HCl e concentrada in vacuo para remover MeOH. A solução aquosa residual foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso (2 x 5 mL) e secas (MgSO4). O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna em gel de sílica eluindo com CH2Cl2/MeOH para fornecer 300 mg do composto título (53% de rendimento durante 3 etapas).
[0268] 1H NMR (300 MHz, CDCI3, 23 °C, δ): 8,93 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,91 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,48-3,40 (m, 3H), 2,80-2,59 (m, 4H), 1,95-1,20 (m, 14H). 19F NMR (282 MHz, CDCI3, 23 °C, δ): -62,7 (s, 3F). Exemplo 8. Síntese de ácido (S)-3-(6-(difluorometóxi)piridin-3-il)-3-(2-oxo-3- ((3-((5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)metil)oxetan-3-il)metil)imidazolidin-1- il)propanóico
Figure img0049
[0269] A rota sintética é igual a do Exemplo 1 exceto pelo fato de que substitui na Etapa 8: (3-((5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)metil)oxetan-3-il)metanamina pelo composto 6b e continua-se o esquema sintético usando as mesmas condições de reação. Exemplo 9. Síntese de ácido (S)-3-(3-(2,2-difluoro-3-(5,6,7,8-tetraidro-1,8- naftiridin-2-il)propil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-(6-(difluorometóxi)piridin-3-il)propanóico
Figure img0050
[0270] A rota sintética é igual a do Exemplo 1 exceto pelo fato de que substitui na Etapa 8: 2,2-difluoro-3-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)propan-1-amina por composto 6b e continua-se o esquema sintético usando as mesmas condições de reação.
[0271] A síntese de 2,2-difluoro-3-(5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-2-il)propan- 1-amina é realizada conforme mostrado no Esquema 3. Exemplo 10. Síntese de ácido (S)-3-(3-(2,2-difluoro-3-(5,6,7,8-tetraidro-1,8- naftiridin-2-il)propil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-3-(6-metóxi piridin-3-il)propanóico
Figure img0051
[0272] O esquema sintético é igual ao do Exemplo 9, exceto pelo fato de que a síntese na Etapa 1 usa 2-cloroacetato de sódio ao invés de 2-cloro-2,2- difluoroacetato de sódio. A síntese procede sob as mesmas condições do Exemplo 3. Exemplo 10-1. Esquema 3 ESQUEMA 3
Figure img0052
[0273] A preparação dos intermediários C e E é detalhada na literatura e é descrita acima (para C; WO2011150156 e para E; Seebach, D. et al., Liebigs Ann. Chem., 1994, 701-717). A formação do diânion de E foi descrita, e usada para deslocar cloretos benzílicos substituídos (Bradshaw, B. et al., Org. Biomol. Chem., 2008, 6:2138-2157.). Esse evento fornece similarmente uma ditiana complexa F. A fluoro- dessulfurização de tiocetais foi descrita com vários reagentes (Sondej, S. C. et al., J. Org. Chem., 1986, 51:3508-13.); G intermediário é reduzido e desprotegido conforme descrito na literatura (US20040038963). O fragmento H é inserido na rota conhecida para produzir os compostos alvo. Exemplo 11. Teste dos compostos da presente invenção em ensaios de adesão celular
[0274] A capacidade de compostos bloquearem a adesão de três culturas de célula primárias: células endoteliais microvasculares dérmicas humanas (HMVEC), células endoteliais microvasculares pulmonares de ratos (RLMVEC), e células endoteliais aórticas de coelhos (RAEC), a placas revestidas com vitronectina foi determinada usando o procedimento a seguir. Esse teste demonstra a inibição da interação de av integrina sobre a superfície celular com o ligante, vitronectina.
[0275] Preparação de placas de adesão. Placas com 96 poços foram revestidas com vitronectina em PBS, pH 7,4 incubando-se 50 μL da solução (10 μg/ml) durante 1,5 hora em temperatura ambiente ou de um dia para o outro a 4°C. Em se-guida, as placas foram bloqueadas com BSA a 1% em PBS (30 minutos em temperatura ambiente) e lavadas com PBS.
[0276] Cultura e carregamento celular. Células HMVEC (passagens (p)9-14) (disponíveis junto a Lonza, Allendale, NJ, EUA), células RLMVEC (p4-14) (disponíveis junto a Vec Technology, Rensselaer, NY, EUA) e células RAEC (p4-14) (disponíveis junto a CellBiologics, Chicago, IL) foram usadas par o teste do composto. As células foram desenvolvidas em frascos de cultura tecidual T175 e desalojadas por um tratamento suave de 3 minutos com Accutase (Life Technologies). Após a lavagem, as células em suspensão em RPMI-1640 (Life Technologies) foram carregadas com calceína-AM (5 μM) (Life Technologies) durante 30 minutos a 37°C e ressus- pensas em RPMI sem um meio de vermelho de fenol contendo FBS a 10 %.
[0277] Ensaio de adesão. A suspensão celular foi separada em alíquotas nos poços em uma densidade de 1,0x105 células/poço (RLMVEC) e 5,0x104 (HMVEC, e RAEC). Os compostos de teste são adicionados ao mesmo tempo com as células. As placas são incubadas durante 1,5 hora a 37°C. As células que não se aderiram durante essa incubação foram removidas por uma lavagem suave. A lavagem foi realizada por 2 ciclos de aspiração do sobrenadante e a adição de 100 μL do DPBS fresco pré-aquecido (Life Technologies). Uma fluorescência das células restantes é medida usando um leitor de placa multimodal (Victor 2V, PerkinElmer) em comprimentos de onda de excitação/emissão de 485/535 nm. Os compostos foram testados iniciando-se com uma concentração máxima de 1 μM com uma programação de diluição seriada. Os valores IC50 foram calculados com Prism 5 (GraphPad, CA, EUA) fixando-se o fundo das curvas em um valor em branco para fluorescência de poços vazios. Conforme mostrado na Tabela 2, todos os av antagonistas fluorados são ativos em inibir a adesão celular à vitronectina através de av integrina. O antagonista de referência não-fluorado, L-845704, é mostrado por motivos de comparação. Tabela 2. Potências de compostos de teste para bloquear a adesão de diferentes culturas celulares à vitronectina.
Figure img0053
Exemplo 12. Atividade anti-angiogênica usando o ensaio de membrana cori- oalantóica de embrião de galinhas (CAM)
[0278] As superfícies de CAM foram enxertadas com esponjas gelatinosas impregnadas com as concentrações dos compostos de teste e 50 ng de VEGF dissolvidos em PBS. CAM não-tratada recebeu somente VEGF e PBS. Barras de erro representam SEM, N = 5, P valores para os grupos tratados foram calculados comparando-se com o grupo não-tratado (*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001).
[0279] Preparação da substância de teste: As amostras e padrões de teste foram dissolvidos em PBS e esterilizados passando-se através de um filtro de seringa (0,22 μm). 50 ng/μl de hVEGF(SIGMA) foram preparados em PBS estéril.
[0280] Enxerto: A esponja gelatinosa (Abogel) foi cortada em pedaços de aproximadamente 2 mm3 e carregados com a substância de teste requerida ou PBS e VEGF. O enxerto foi colocado na CAM.
[0281] Ovos: Ovos de galinha férteis foram adquiridos a partir de uma chocadeira e foram limpos e descontaminados usando álcool. 1 ml de albumina foi removido usando uma seringa e incubado por 8 dias. Os enxertos foram colocados em CAMs em desenvolvimento e adicionalmente incubados no dia 12. No dia 12, as CAMs foram fixadas com formaldeído a 4% em PBS, dissecadas e imageadas.
[0282] Imageamento: CAMs fixas foram imageadas sob iluminação constante e ampliação sob um estereomicroscópio equipado com uma câmera digital (CANON).
[0283] Análise de imagem: As imagens foram analisadas no MS PowerPoint mantendo o tamanho da imagem constante. Um círculo foi desenhado ao redor do enxerto e o tamanho foi mantido constante. Os vasos sanguíneos que cruzam o círculo foram contados para cada grupo de teste.
[0284] Análise estatística: Os dados foram analisados no MSExcel 2007.
[0285] Conforme mostrado na Figura 1, os Compostos A1 e A2 mostram uma atividade anti-angiogênica no ensaio de CAM de embriões de galinhas, e reduzem significativamente o número de vasos sanguíneos, conforme comparado ao controle não-tratado. Exemplo 13. Distribuição em plasma, humor aquoso, humor vítreo, e retina após administração ocular tópica em coelhos da raça Dutch Belted
[0286] As concentrações plasmáticas e a distribuição ocular (humor aquoso, humor vítreo, e retina) dos Compostos A1, A2, e A3 foram determinadas após a administração ocular tópica em coelhos da raça Dutch Belted. Os compostos de teste foram administrados em cada olho em um volume de 50 μL/olho em uma concentração de 1,0 a 2,5 mg/mL (composto A2, 1,0 mg/mL; compostos A1 e A3 em 2,5 mg/mL). O plasma e diferentes amostras de tecido ocular foram coletados em pontos de tempo predeterminados (1,0 e 8,0 horas para o composto A1; 0,5 e 8 horas para os compostos A2 e A3). Humor aquoso, humor vítreo e retina foram coletados de cada olho em cada ponto de tempo após a dose. Da mesma forma, os pesos foram registrados. As concentrações de plasma e amostra ocular dos compostos foram determinadas por LC-MS/MS.
[0287] Dosagem animal: A exposição dos compostos A1, A2, e A3 foi avaliada em coelhos da raça Dutch Belted. O estudo não foi ocultado. Cada composto foi dosado como n=3/ponto de tempo para um total de nove coelhos. Os coelhos foram alojados um por gaiola. Os animais não foram colocados em jejum, e forneceram-se comida e água ad libitum.
[0288] Os animais foram anestesiados seguindo o protocolo 13IA5 IACUC para a dosagem. Cada coelho recebeu uma dose bolus de formulação de teste através de administração ocular tópica em ambos os olhos no tempo zero no dia da dosagem. Plasma e amostras oculares foram coletadas em pontos de tempo predeterminados. Os animais para os pontos de tempo de 30 minutos e 1 hora foram aneste-siados ao longo toda a duração do estudo. Os animais para o ponto de tempo de 8 horas foram recuperados após a dosagem e, em seguida, eutanasiados para propósitos de amostragem.
[0289] Em cada ponto de tempo, aproximadamente 0,5 mL de sangue foi coletado e colocado em tubos de Na-heparina resfriados contendo ácido cítrico. As amostras de sangue foram centrifugadas a uma velocidade de 3.000 g durante 5 minutos para obter plasma o mais rápido possível. As amostras foram armazenadas congeladas a -80°C até a análise. Os animais foram eutanasiados de acordo com o protocolo 13IA5 IACUC e ambos os olhos foram imediatamente enucleados. Após a enucleação, cada olho foi lavado com PBS. As amostras oculares de ambos os olhos de cada animal foram coletadas e os pesos foram registrados. Todas as amostras foram imediatamente congeladas em gelo seco, e armazenadas em -60 a -80°C para análise.
[0290] Análise de plasma e amostras oculares: Desenvolveu-se um método LC-MS/MS para a determinação dos Compostos A1, A2, e A3 em plasma e amostras oculares de coelhos. Uma curva padrão de pré-estudo foi analisada para determinar a especificidade, faixa, e limite inferior da quantitação do método.
[0291] Conforme mostrado nas Figuras 2, 3, e 4, os Compostos A1, A2, e A3 são cada um eficientemente distribuídos à retina.
[0292] Os exemplos a seguir de formulações oftálmicas são dados por meio de ilustração: Exemplo 14. Formulação oftálmica do Composto A1
Figure img0054
[0293] Os compostos ativos foram adicionados a uma solução de uma solução salina tamponada de borato contendo β-ciclodextrina sulfobutil éter, edetato dis- sódico, e propilamino biguanidato dissolvidos em água esterilizada para injeção em um recipiente esterilizado tarado. O pH da solução foi ajustado para 7,5 mediante a adição de ácido clorídrico. A composição é esterilizada por filtração através de um filtro de 0,45 mícron. Exemplo 15. Formulação oftálmica do Compos to A1
Figure img0055
[0294] Os compostos ativos foram adicionados a uma solução salina tam- ponada de borato contendo hidróxi propil-β-ciclodextrina, edetato dissódico, e propi- lamino biguanidato dissolvidos em água esterilizada para injeção em um recipiente esterilizado tarado. O pH da solução foi ajustado para 7,5 mediante a adição de ácido clorídrico. A composição é esterilizada por filtração através de um filtro de 0,45 mícron. Exemplo 16. Formulação oftálmica do Composto A2
Figure img0056
Figure img0057
[0295] Os compostos ativos foram adicionados a uma solução de uma solução salina tamponada de borato contendo β-ciclodextrina sulfobutil éter, edetato dis- sódico, e propilamino biguanidato dissolvidos em água esterilizada para injeção em um recipiente esterilizado tarado. O pH da solução foi ajustado para 7,5 mediante a adição de ácido clorídrico. A composição é esterilizada por filtração através de um filtro de 0,45 mícron. Exemplo 17. Formulação oftálmica do Composto A3
Figure img0058
[0296] Os compostos ativos foram adicionados a uma solução de uma solução salina tamponada de borato contendo β-ciclodextrina sulfobutil éter, edetato dis- sódico, e propilamino biguanidato dissolvidos em água esterilizada para injeção em um recipiente esterilizado tarado. O pH da solução foi ajustado para 7,5 mediante a adição de ácido clorídrico. A composição é esterilizada por filtração através de um filtro de 0,45 mícron. Exemplo 18. Avaliação da segurança e eficácia de compostos de teste topicamente aplicados no modelo de neovascularização coroidal induzida por laser (CNV) em coelhos da raça Dutch Belted
[0297] Animais macho saudáveis pesando entre 1,5 e 2,0 kg foram usados nesses estudos. Os animais foram pesados antes da dosagem e em eutanásia, e com mais frequência caso seja necessário. Fotografia do fundo do olho e angiografia de fluoresceína de parâmetro foram realizadas em cada animal antes da indução de CNV.
[0298] Os animais foram eutanasiados com uma injeção intramuscular de cloridrato de cetamina (20 mg/kg) e xilazina (2 mg/kg) para indução de CNV, fotografia do fundo do olho, angiografia de fluoresceína, e injeções intravítreas (IVT). Os coelhos foram mantidos em isoflurano (aproximadamente 1 a 3%) em oxigênio (aproximadamente 1 a 2 L/min) conforme a necessidade. Uma gota de anestésico de cloridrato de proparacaína tópico (0,5%) foi colocada em cada olho antes dos procedimentos. Caso seja necessário, utiliza-se uma anestesia ocular tópica adicional durante o procedimento.
[0299] CNV foi induzido por tratamento de fotocoagulação a laser. Um laser de diodo externo foi aplicado à retina usando uma lente de contato a laser e um bi- omicroscópio de lâmpada de fenda. No Dia 1, ambos os olhos de cada animal foram submetidos a um tratamento de fotocoagulação a laser usando os ajustes de laser a seguir: Número de locais: 12 a 15 locais por olho Faixa de potência: 50-200 mW Tamanho do local: 20 a 100 μm Tempo: 0,05 a 0,1 segundo
[0300] Após o tratamento a laser, 50 μL de uma solução de 25-μg/mL de VEGF (dose de 1,25 μg) foram injetados de modo intravítreo em cada olho. Exames oculares brutos diários foram realizados ao longo do período de estudo.
[0301] Exames oftálmicos clínicos (biomicroscópio de lâmpada de fenda e oftalmoscopia indireta), fotografia do fundo do olho, e angiografia de fluoresceína foram realizados em parâmetros e, em seguida, semanalmente por até 6 semanas após a indução. Exames foram classificados usando o Sistema de Classificação de McDonald-Shadduck. Realizou-se um imageamento de Tomografia de Coerência Óptica OCT semanalmente para imageamento de diagnóstico durante os exames.
[0302] No último dia do estudo, amostragem sanguínea foi realizada logo antes da administração da dose AM e em 2 horas após a dosagem. Amostras de sangue foram centrifugadas a uma velocidade de 3.000 g durante 5 minutos para obter plasma o mais rápido possível. As amostras foram armazenadas congeladas a -80°C até a análise. Quando da conclusão do estudo, os animais foram eutanasia- dos de acordo com o protocolo 13C232Q3 IACUC e ambos os olhos imediatamente enucleados. Após a enucleação, cada olho foi lavado com uma solução tamponada de fosfato. Amostras oculares (humor aquoso, retina humoral vítrea e coróide) de ambos os olhos de cada animal foram coletadas e os pesos foram registrados. Todas as amostras foram imediatamente congeladas em gelo seco, e armazenadas em -60 a -80°C para análise.
[0303] Conforme mostrado na Figura 5, o Composto A1 ou o Composto A2 reduziram efetivamente a neovascularização coroidal induzida por laser, conforme comparado ao controle de veículo.
EQUIVALENTES
[0304] Os indivíduos versados na técnica reconhecerão, ou estarão aptos a apurar usando nada além de experimentação de rotina, muitos equivalentes às mo- dalidades e métodos específicos descritos no presente documento. Esses equivalentes são destinados a serem abrangidos pelo escopo da presente invenção.
[0305] Todas as patentes, pedidos de patente e referências da literatura aqui citados se encontram expressamente incorporados a título de referência.

Claims (25)

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é de fórmula (I):
Figure img0059
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:
Figure img0060
R e R’ são, cada, H; ou R e R’, juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel carbocíclico ou heterocíclico com 3 ou 4 membros; Q é
Figure img0061
R1 é alquila C1-C4 substituída por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ou 9 átomos de flúor, ou alcóxi C1-C6 substituído por 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7 átomos de flúor; e R2 e R3 são, cada, independentemente H, F, CH2F, CHF2, ou CF3, com a condição de que um dentre R2 e R3 não seja H, com a condição de que o composto de fórmula (I) contenha pelo menos um átomo de flúor.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R e R’ são, cada, H.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Q
Figure img0062
preferencialmente em que X é N e Y é CH, ou preferenci almente em que X e Y são, cada, CH, ou preferencialmente em que X e Y são, cada, N.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é alquila C1-C4 de cadeia linear ou alquila C3-C4 de cadeia ramificada, e é substituída por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de flúor, preferencialmente em que R1 é metila substituída por 1, 2 ou 3 átomos de flúor, mais preferencialmente em que R1 é CF3.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é alcóxi C1-C6 de cadeia linear ou alcóxi C3-C6 de cadeia ramificada, e é substituído por 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de flúor, preferencialmente em que R1 é metóxi substituído por 0, 1, 2 ou 3 átomos de flúor, mais preferencialmente em que R1 é OCHF2.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R e R’ são, cada, H; e R1 é metila substituída por 1, 2, ou 3 átomos de flúor ou metóxi substituído por 0, 1, 2, ou 3 átomos de flúor, preferencialmente em que X é N, Y é CH e R1 é OCHF2, ou em que X e Y são, cada, N e R1 é CF3.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Q é
Figure img0063
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que tem fórmula (II):
Figure img0064
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0065
Figure img0066
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fa- to de que é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0067
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
11. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um veículo ou excipiente farmaceuti- camente aceitável, em que a composição farmacêutica opcionalmente compreende um ingrediente ativo adicional selecionado a partir do grupo que consiste em a) um antagonista de integrina α5β1, b) um agente citotóxico/antiproliferativo, c) um inibidor do fator de crescimento epidermal-derivado, fibroblasto-derivado, ou plaqueta- derivado, d) um inibidor de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), e) um inibidor de Flk-1/KDR, Flt-1, Tck/Tie-2, ou Tic-1, e f) um inibidor de fosfoinositida 3- quinase, e uma mistura destes.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, opcionalmente em combinação com uma ou mais terapias, ou uma composição de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO(A) pelo fato de que é para uso em um método para tratar ou prevenir uma doença ou condição mediada por uma αv integrina em um indivíduo.
13. Composto ou composição para uso de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO(A) pelo fato de que a doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em degeneração macular, retinopatia diabética (RD), edema macular, edema macular diabético (EMD), e edema macular após oclusão venosa retiniana (OVR).
14. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é de fórmula (I):
Figure img0068
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:
Figure img0069
R e R’ são, cada, independentemente H ou F, ou R e R’, juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel carbocíclico ou heterocíclico com 3 ou 4 membros; Q é
Figure img0070
; X é CH ou N; Y é CH ou N; R1 é metóxi substituído por 0, 1, 2, ou 3 átomos de flúor; e com a condição de que o composto de fórmula (I) contenha pelo menos um átomo de flúor.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que R e R’ são, cada, H.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que X é N e Y é CH.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que X e Y são, cada, CH.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que X e Y são, cada, N.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é OCHF2.
20. Composto de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a fórmula (IQ:
Figure img0071
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
21. Composto de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:
Figure img0072
Figure img0073
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
22. Composto de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é:
Figure img0074
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
23. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 14 a 22, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um veículo ou excipiente farmaceuti- camente aceitável, em que a composição farmacêutica opcionalmente compreende um ingrediente ativo adicional selecionado a partir do grupo que consiste em a) um antagonista de integrina α5β1, b) um agente citotóxico/antiproliferativo, c) um inibidor do fator de crescimento epidermal-derivado, fibroblasto-derivado, ou plaqueta- derivado, d) um inibidor de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), e) um inibidor de Flk-1/KDR, Flt-1, Tck/Tie-2, ou Tic-1, e f) um inibidor de fosfoinositida 3- quinase, e uma mistura destes.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 22, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, opcionalmente em combinação com uma ou mais terapias, ou uma composição de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO(A) pelo fato de que é para uso em um método para tratar ou prevenir uma doença ou condição mediada por uma αv integrina em um indivíduo.
25. Composto ou composição para uso de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO(A) pelo fato de que a doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em degeneração macular, retinopatia diabética (RD), edema macular, edema macular diabético (EMD), e edema macular após oclusão venosa retiniana (OVR).
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