CN1284955A - 整联蛋白受体拮抗剂 - Google Patents

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CN1284955A
CN1284955A CN 98813564 CN98813564A CN1284955A CN 1284955 A CN1284955 A CN 1284955A CN 98813564 CN98813564 CN 98813564 CN 98813564 A CN98813564 A CN 98813564A CN 1284955 A CN1284955 A CN 1284955A
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M·E·杜甘
R·S·梅斯纳
J·H·胡特钦森
W·哈尔岑科
B·C·阿斯库
P·J·科勒曼
M·A·帕塔尼
王家炳
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Abstract

本发明涉及化合物及其衍生物、它们的合成方法以及它们作为整联蛋白受体拮抗剂的用途。更具体地讲,本发明的化合物为整联蛋白受体ανβ3、ανβ5和/或ανβ6的拮抗剂,可以用于抑制骨吸收,治疗和预防骨质疏松并抑制血管再狭窄、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、血管生成、动脉粥样硬化症、炎症、伤口愈合、病毒性疾病、肿瘤生长和转移。

Description

整联蛋白受体拮抗剂
相关申请交叉参考
本发明与1997年12月17日提交的美国临时申请序列号60/069，910、1998年4月27日提交的60/083，251、1998年7月13日提交的60/092，588、1998年3月24日提交的60/079，197、1998年3月30日提交的60/079，944、1998年4月2日提交的60/080，397、1998年7月13日提交的60/092，624以及1998年9月11日提交的60/099，948有关，在此引入所有这些公开内容作参考。
发明领域
本发明涉及化合物及其衍生物、它们的合成方法以及它们作为整联蛋白受体拮抗剂的用途。更具体地讲，本发明的化合物为整联蛋白受体ανβ3、ανβ5和/或ανβ6的拮抗剂，可以用于抑制骨吸收，治疗和预防骨质疏松并抑制血管再狭窄、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、血管生成、动脉粥样硬化症、炎症、伤口愈合、病毒性疾病、肿瘤生长和转移。
发明背景
人们认为通过作用于整联蛋白受体可以介导多种疾病和紊乱，因此整联蛋白受体拮抗剂为一类有用的药物。整联蛋白受体为异源二聚体的跨膜蛋白，通过该蛋白细胞可以与胞外基质和其它细胞连接并传送(见S.B.Rodan和G.A.Rodan的“整联蛋白在破骨细胞中的作用”，Journal of Endocrinology，第154卷，S47-S56(1997)，在此引入该文献全部内容作参考)。
在本发明的一个方面，在此的化合物可以用于抑制骨吸收。通过称为破骨细胞的细胞的作用可以介导骨吸收。破骨细胞为直径约达400mm的大的多核细胞，它们可以吸收脊椎动物的矿化组织，主要是碳酸钙和磷酸钙。破骨细胞为活性的游动细胞，它们可以沿骨表面迁移，并且可以与骨结合，分泌需要的酸和蛋白酶，从而引起该骨中矿化组织的有效吸收。更具体地讲，人们认为破骨细胞至少以两种生理状态存在，即以分泌态和迁移或游动态存在。当为分泌态时，破骨细胞为扁平的，可以通过紧密附着区(密封区)而附着于骨基质上，成为高极化的，形成皱褶缘并分泌溶酶体酶和质子以吸收骨。破骨细胞在骨表面的粘附作用为骨吸收的重要的起始步骤。当为迁移或游动态时，这些破骨细胞可以迁移通过骨基质，在它们再次附着于骨之前它们不参与骨吸收。
整联蛋白与破骨细胞的附着、活化和迁移有关。在破骨细胞如在大鼠、雏鸡、小鼠和人的破骨细胞中最丰富的整联蛋白为称为ανβ3的整联蛋白受体，据认为该受体在骨中与含有RGD序列的基质蛋白相互作用。ανβ3抗体可以在体外阻断骨吸收表明该整联蛋白在吸收过程中起着关键的作用。日益增加的证据表明ανβ3配体在体内可以有效地用于抑制破骨细胞介导的哺乳动物骨吸收。
目前公众所关心的重要的骨疾病为骨质疏松、恶性高钙血症、由于骨质转移引起的骨质减少、牙周病、甲状旁腺功能亢进、类风湿关节炎中的关节周侵蚀、佩吉特病、固定术诱导的骨质减少和糖皮质激素诱导的骨质疏松。所有这些疾病的特征均在于骨质丢失，这是由于骨吸收(即分解)和骨形成之间的失调所致，而这种骨丢失将以平均每年约14％的速率持续整个一生。然而，位置不同，骨更新速率也不同；例如在脊椎动物的小粱骨和领骨的牙槽骨中比长骨的皮质中高。骨丢失的可能性直接与更新有关，在绝经后脊椎动物中每年可达5％以上，该状态导致骨折风险增加。
在美国，目前约有2千万人由于骨质疏松具有可检测到的脊椎的骨折。此外，每年约有250，000人由于骨质疏松导致髋骨骨折。这种临床状况与前两年12％死亡率有关，同时骨折后30％的患者需要家庭护理。
用抑制骨吸收的药物治疗对于患有所有上述疾病的个体均是有益的。
此外，人们发现ανβ3配体可以用于治疗和/或抑制再狭窄，即心脏瓣膜校正手术后狭窄的复发、动脉粥样硬化症、糖尿病性视网膜病、黄斑变性和血管生成(即新血管的形成)。而且，人们假定肿瘤的生长依赖于充足的血液供应，而血液供应又依赖于新的血管生长为肿瘤；因此，对于血管生成的抑制在动物模型中可以引起肿瘤消退(见Harrison’s Principles of Internal Medicine，第12版，1991，在此引入该文献全部内容作参考)。所以，可以抑制血管生成的ανβ3拮抗剂可以通过抑制肿瘤的生长用于癌症治疗(见Brooks等 Cell，79：1157-1164(1994)，在此引入该文献全部内容作参考)。
再者，本发明的化合物也可以通过作为整联蛋白受体ανβ5的拮抗剂来抑制新血管生成。已经证明ανβ5的单克隆抗体可以抑制家兔角膜和雏鸡尿囊绒膜模型中VEGF诱导的血管生成(见M.C.F Friedlander等Science 270：1500-1502(1995)，在此引入该文献全部内容作参考)。因此，拮抗ανβ5的化合物可以用于治疗和预防黄斑变性、糖尿病性视网膜病、肿瘤生长和转移。
此外，本发明的化合物通过作为整联蛋白受体ανβ6的拮抗剂可以抑制血管生成和炎症，所述ανβ6受体可以在伤口愈合的较后阶段表达并且一直表达直至伤口闭合(见Christofidou-Solomidou等“Expression and Function of Endothelial Cell αν Integrin Receptors inWound-Induced Human Angiogenesis in Human Skin/SCID MiceChimeras， American Journal of Pathology，第151卷，第4期，第975-983页(1997年10月)，在此引入该文献全部内容作参考)。人们假定ανβ6在血管生成的较后阶段在血管系统的重建中起作用。而且，ανβ6也参与上皮炎症的调节，并且由对局部损伤或炎症的反应诱导(见Xiao-Zhu Huang等“Inactivation of the Integrin β6 Subunit GeneReveals a Role of Epithelial Integrins in Regulating Inflammation in theLungs and Skin”， Journal of Cell Biology，第133卷，第4期，第921-928页(1996年5月)，在此引入该文献全部内容作参考)。因此，可以拮抗ανβ6的化合物可以通过抑制肿瘤生长和转移用于治疗或预防癌症。
此外，本发明的某些化合物可以拮抗ανβ3和ανβ5受体。这些被称为“ανβ3/ανβ5双重拮抗剂”的化合物可以用于抑制骨吸收、治疗和预防骨质疏松并抑制血管再狭窄、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、血管生成、动脉粥样硬化症、炎症、肿瘤生长和转移。
此外，本发明的某些化合物可以用作ανβ3、ανβ5和ανβ6混合受体拮抗剂。
因此，本发明的一个目的是提供用作整联蛋白受体拮抗剂的化合物。
本发明的另一个目的是提供用作ανβ3受体拮抗剂的化合物。
本发明的另一个目的是提供用作ανβ5受体拮抗剂的化合物。
本发明的另一个目的是提供用作ανβ6受体拮抗剂的化合物。
本发明的另一个目的是提供用作ανβ3/ανβ5双重受体拮抗剂的化合物。
本发明的另一个目的是提供用作ανβ3、ανβ5和ανβ6混合受体拮抗剂的化合物。
本发明的另一个目的是提供含有整联蛋白受体拮抗剂的药用组合物。
本发明的另一个目的是提供制备本发明的药用组合物的方法。
本发明的另一个目的是提供给予本发明的化合物和药用组合物从而在需要的哺乳动物中产生整联蛋白受体拮抗作用的方法。
本发明的另一个目的是提供化合物和药用组合物，它们可以用于抑制骨吸收、再狭窄、动脉粥样硬化症、炎症、病毒性疾病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、血管生成、肿瘤生长和转移。
本发明的再一个目的是提供用于治疗骨质疏松的化合物和药用组合物。
本发明的另一个目的是提供用于抑制骨吸收、再狭窄、动脉粥样硬化症、炎症、病毒性疾病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、血管生成、肿瘤生长和转移的方法。
本发明的另一个目的是提供治疗骨质疏松的方法。
所有这些目的及其它目的从下列详述中显而易见。
发明简述
本发明涉及具有选自下列的结构式的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure 9881356400501
其中虚线a代表单键或双键，前提为当a代表双键时，所述双键碳原子仅能被R10和R12所取代；X选自
具有0、1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5元或6
元单环芳族环系或非芳族环系，其中所述环氮原子为未取代的或
者被一个R1取代基所取代的，所述环碳原子为未取代的或者被一
个或两个R1取代基所取代的，和
9至14元多环环系，其中一个或多个环为芳环，并且其中多环环
系具有0、1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，其中
所述环氮原子为未取代的或者被一个R1取代基所取代的，所述环
碳原子为未取代的或者被一个或两个R1取代基所取代的；Y选自
-(CH2)m-，
-(CH2)m-O-(CH2)n-，
-(CH2)m-NR4-(CH2)n-，
-(CH2)m-S-(CH2)n-，
-(CH2)m-SO-(CH2)n-，
-(CH2)m-SO2-(CH2)n-，
-(CH2)m-O-(CH2)n-O-(CH2)p-，
-(CH2)m-O-(CH2)n-NR4-(CH2)p-，
-(CH2)m-NR4-(CH2)n-NR4-(CH2)p-，
-(CH2)m-O-(CH2)n-S-(CH2)p-，
-(CH2)m-S-(CH2)n-S-(CH2)p-，
-(CH2)m-NR4-(CH2)n-S-(CH2)p-，
-(CH2)m-NR4-(CH2)n-O-(CH2)p-，
-(CH2)m-S-(CH2)n-O-(CH2)p-，
-(CH2)m-S-(CH2)n-NR4-(CH2)p-， 和
-(CH2)m-Z-(CH2)n-，其中Z为具有0、1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的3
-10元单环或多环芳族环系或非芳族环系，其中所述环氮原子
为未取代的或者被一个R1取代基所取代的，所述环碳原子为未取
代的或者被一个或两个R1取代基所取代的，和Y中而非R4中的
任何亚甲基(CH2)的碳原子可以被一个或两个R3取代基所取代；
且R1和R2分别独立选自
氢、卤素、C1-10烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C3-8环烷基
C1-6烷基、C3-8杂环烷基C1-6烷基、芳基、芳基C1-8烷基、氨基、
氨基C1-8烷基、C1-3酰氨基、C1-3酰氨基C1-8烷基、(C1-6烷基)p
氨基、(C1-6烷基)p氨基C1-8烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-6
烷基、羟基羰基、羟基羰基C1-6烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷
氧基羰基C1-6烷基、羟基羰基C1-6烷氧基、羟基、羟基C1-6烷基、
C1-6烷氧基C1-6烷基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三
氟乙氧基、C1-8烷基-S(O)p、(C1-8烷基)p氨基羰基、C1-8烷氧基羰
基氨基、(C1-8烷基)p氨基羰基氧基、(芳基C1-8烷基)p氨基、(芳基)p
氨基、芳基C1-8烷基磺酰氨基和C1-8烷基磺酰氨基；
或者在同一碳原子上的两个R1取代基与它们所连接的碳原子一
起形成羰基；每个R3独立选自
氢，
芳基，
C1-10烷基，
芳基-(CH2)r-O-(CH2)s-，
芳基-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-，
芳基-(CH2)r-CO-(CH2)s-，
芳基-(CH2)r-CO-N(R4)-(CH2)s-，
芳基-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-，
芳基-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-，
卤素，
羟基，
氧代，
三氟甲基，
C1-8烷基羰基氨基，
芳基C1-5烷氧基，
C1-5烷氧基羰基，
(C1-8烷基)p氨基羰基，
C1-6烷基羰基氧基，
C3-8环烷基，
(C1-6烷基)p氨基，
氨基C1-6烷基，
芳基氨基羰基，
芳基C1-5烷基氨基羰基，
氨基羰基，
氨基羰基C1-6烷基，
羟基羰基，
羟基羰基C1-6烷基，
HC≡C-(CH2)t-，
C1-6烷基-C≡C-(CH2)t-，
C3-7环烷基-C≡C-(CH2)t-，
芳基-C=C-(CH2)t-，
C1-6烷芳基-C≡C-(CH2)t-，
CH2=CH-(CH2)t-，
C1-6烷基-CH=CH-(CH2)t-，
C3-7环烷基-CH=CH-(CH2)t-，
芳基-CH=CH-(CH2)t-，
C1-6烷芳基-CH=CH-(CH2)t-，
C1-6烷基-SO2-(CH2)t-，
C1-6烷芳基-SO2-(CH2)t-，
C1-6烷氧基，
芳基C1-6烷氧基，
芳基C1-6烷基，
(C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，
(芳基)p氨基，
(芳基)p氨基C1-6烷基，
(芳基C1-6烷基)p氨基，
(芳基C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，
芳基羰基氧基，
芳基C1-6烷基羰基氧基，
(C1-6烷基)p氨基羰基氧基，
C1-8烷基磺酰氨基，
芳基磺酰氨基，
C1-8烷基磺酰氨基C1-6烷基，
芳基磺酰氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基磺酰氨基，
芳基C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基，
C1-8烷氧基羰基氨基，
C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，
芳氧基羰基氨基C1-8烷基，
芳基C1-8烷氧基羰基氨基，
芳基C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，
C1-8烷基羰基氨基，
C1-8烷基羰基氨基C1-6烷基，
芳基羰基氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基羰基氨基，
芳基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基，
氨基羰基氨基C1-6烷基，
(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，
(C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，
(芳基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，
氨基磺酰氨基C1-6烷基，
(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，
(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，
(芳基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，
(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，
(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，
C1-6烷基磺酰基，
C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，
芳基磺酰基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基磺酰基，
芳基C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，
C1-6烷基羰基，
C1-6烷基羰基C1-6烷基，
芳基羰基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基羰基，
芳基C1-6烷基羰基C1-6烷基，
C1-6烷硫基羰基氨基，
C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，
芳硫基羰基氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷硫基羰基氨基，
芳基C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，
(C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，
(芳基)p氨基羰基C1-6烷基，
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基，和
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，
或者当位于同一个碳原子上时，两个R3取代基与它们所连接的碳
原子一起形成羰基或环丙基，
其中R3的任何烷基为未取代的或者被1-3个R1基团所取代的，
前提是对每个R3进行选择以使在产生的化合物中连接R3的所述
碳原子本身连接不超过一个以上的杂原子；每个R4独立选自
氢，
芳基，
氨基羰基，
C3-8环烷基，
氨基C1-6烷基，
(芳基)p氨基羰基，
(芳基C1-5烷基)p氨基羰基，
羟基羰基C1-6烷基，
C1-8烷基，
芳基C1-6烷基，
(C1-6烷基)p氨基C2-6烷基，
(芳基C1-6烷基)p氨基C2-6烷基，
C1-8烷基磺酰基，
C1-8烷氧基羰基，
芳氧基羰基，
芳基C1-8烷氧基羰基，
C1-8烷基羰基，
芳基羰基，
芳基C1-6烷基羰基，
(C1-8烷基)p氨基羰基，
氨基磺酰基，
C1-8烷基氨基磺酰基，
(芳基)p氨基磺酰基，
(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰基，
芳基磺酰基，
芳基C1-6烷基磺酰基，
C1-6烷硫基羰基，
芳硫基羰基，和
芳基C1-6烷硫基羰基，其中R4的任何烷基为未取代的或被1-3个R1取代基取代的；R5和R6分别独立选自
氢，
C1-10烷基，
芳基，
芳基-(CH2)r-O-(CH2)s-，
芳基-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-，
芳基-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-，
芳基-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-，
芳基-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-，
芳基-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-，
卤素，
羟基，
C1-8烷基羰基氨基，
芳基C1-5烷氧基，
C1-5烷氧基羰基，
(C1-8烷基)p氨基羰基，
C1-6烷基羰基氧基，
C3-8环烷基，
(C1-6烷基)p氨基，
氨基C1-6烷基，
芳基氨基羰基，
芳基C1-5烷基氨基羰基，
氨基羰基，
氨基羰基C1-6烷基，
羟基羰基，
羟基羰基C1-6烷基，
HC≡C-(CH2)t-，
C1-6烷基-C≡C-(CH2)t-，
C3-7环烷基-C≡C-(CH2)t-，
芳基-C≡C-(CH2)t-，
C1-6烷芳基-C≡C-(CH2)t-，
CH2=CH-(CH2)t-，
C1-6烷基-CH=CH-(CH2)t-，
C3-7环烷基-CH=CH-(CH2)t-，
芳基-CH=CH-(CH2)t-，
C1-6烷芳基-CH=CH-(CH2)t-，
C1-6烷基-SO2-(CH2)t-，
C1-6烷芳基-SO2-(CH2)t-，
C1-6烷氧基，
芳基C1-6烷氧基，
芳基C1-6烷基，
(C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，
(芳基)p氨基，
(芳基)p氨基C1-6烷基，
(芳基C1-6烷基)p氨基，
(芳基C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，
芳基羰基氧基，
芳基C1-6烷基羰基氧基，
(C1-6烷基)p氨基羰基氧基，
C1-8烷基磺酰氨基，
芳基磺酰氨基，
C1-8烷基磺酰氨基C1-6烷基，
芳基磺酰氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基磺酰氨基，
芳基C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基，
C1-8烷氧基羰基氨基，
C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，
芳氧基羰基氨基C1-8烷基，
芳基C1-8烷氧基羰基氨基，
芳基C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，
C1-8烷基羰基氨基，
C1-8烷基羰基氨基C1-6烷基，
芳基羰基氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基羰基氨基，
芳基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基，
氨基羰基氨基C1-6烷基，
(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，
(C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，
(芳基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，
氨基磺酰氨基C1-6烷基，
(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，
(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，
(芳基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，
(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，
(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，
C1-6烷基磺酰基，
C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，
芳基磺酰基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基磺酰基，
芳基C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，
C1-6烷基羰基，
C1-6烷基羰基C1-6烷基，
芳基羰基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基羰基，
芳基C1-6烷基羰基C1-6烷基，
C1-6烷硫基羰基氨基，
C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，
芳硫基羰基氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷硫基羰基氨基，
芳基C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，
(C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，
(芳基)p氨基羰基C1-6烷基，
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基，和
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，
或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成羰基，
其中R5或R6的任何烷基为未取代的或者被1-3个R1基团所取
代的，
且前提是对每个R5和R6进行选择以使在产生的化合物中连接R5
和R6的碳原子本身连接不超过一个以上的杂原子；R7和R8分别独立地选自
氢，
C1-10烷基，
芳基，
芳基-(CH2)r-O-(CH2)s-，
芳基-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-，
芳基-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-，
芳基-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-，
芳基-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-，
芳基-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-，
卤素，
羟基，
C1-8烷基羰基氨基，
芳基C1-5烷氧基，
C1-5烷氧基羰基，
(C1-8烷基)p氨基羰基，
C1-6烷基羰基氧基，
C3-8环烷基，
(C1-6烷基)p氨基，
氨基C1-6烷基，
芳基氨基羰基，
芳基C1-5烷基氨基羰基，
氨基羰基，
氨基羰基C1-6烷基，
羟基羰基，
羟基羰基C1-6烷基，
HC≡C-(CH2)t-，
C1-6烷基-C≡C-(CH2)t-，
C3-7环烷基-C≡C-(CH2)t-，
芳基-C≡C-(CH2)t-，
C1-6烷芳基-C≡C-(CH2)t-，
CH2=CH-(CH2)t-，
C1-6烷基-CH=CH-(CH2)t-，
C3-7环烷基-CH=CH-(CH2)t-，
芳基-CH=CH-(CH2)t-，
C1-6烷芳基-CH=CH-(CH2)t-，
C1-6烷基-SO2-(CH2)t-，
C1-6烷芳基-SO2-(CH2)t-，
C1-6烷氧基，
芳基C1-6烷氧基，
芳基C1-6烷基，
(C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，
(芳基)p氨基，
(芳基)p氨基C1-6烷基，
(芳基C1-6烷基)p氨基，
(芳基C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，
芳基羰基氧基，
芳基C1-6烷基羰基氧基，
(C1-6烷基)p氨基羰基氧基，
C1-8烷基磺酰氨基，
芳基羰基氨基，
芳基磺酰氨基，
C1-8烷基磺酰氨基C1-6烷基，
芳基磺酰氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基磺酰氨基，
芳基C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基，
C1-8烷氧基羰基氨基，
C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，
芳氧基羰基氨基C1-8烷基，
芳基C1-8烷氧基羰基氨基，
芳基C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，
C1-8烷基羰基氨基C1-6烷基，
芳基羰基氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基羰基氨基，
芳基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基，
氨基羰基氨基C1-6烷基，
(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，
(C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，
(芳基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，
芳基氨基羰基氨基，
(芳基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，
(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，
(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，
C1-6烷基磺酰基，
C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，
芳基磺酰基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基磺酰基，
芳基C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，
C1-6烷基羰基，
C1-6烷基羰基C1-6烷基，
芳基羰基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基羰基，
芳基C1-6烷基羰基C1-6烷基，
C1-6烷硫基羰基氨基，
C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，
芳硫基羰基氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷硫基羰基氨基，
芳基C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，
(C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，
(芳基)p氨基羰基C1-6烷基，
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基，和
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，或者
R10和R12与它们所连接的碳原子一起形成具有0、1、2、3或
4个选自N、O和S的杂原子的5-7元单环芳族环系或非芳族
环系，其中所述环氮原子为未取代的或者被一个R1取代基所取代
的，所述环碳原子为未取代的或者被一个或两个R1取代基所取代
的，并且R10、R11、R12和R13的任何烷基为未取代的或者被1-3个R1基团所取代的，其中
每个m独立为0-6的整数；
每个n独立为0-6的整数；
每个p独立为0-2的整数；
每个r独立为1-3的整数；
每个s独立为0-3的整数；
每个t独立为0-3的整数；和
每个v独立为0-2的整数。
2．选自下列结构式的权利要求1的化合物，
Figure 9881356400641
其中虚线a代表单键或双键，前提为当a代表双键时，所述双键碳原子仅能被R10和R12所取代；X为
具有1或2个氮原子的6元单环芳族环系，其中每个环碳原子为
未取代的或者被一个R1取代基所取代的，或
9至14元多环环系，其中一个或多个环为芳环，并且其中所述多
环环系具有0、1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，
其中所述环氮原子为未取代的或者被一个R1取代基所取代的，所
述环碳原子为未取代的或者被一个或两个R1取代基所取代的。
3．具有下面结构式的权利要求2的化合物，
Figure 9881356400651
其中虚线a代表单键或双键，前提为当a代表双键时，所述双键碳原子仅能被R10和R12所取代；和X选自：
4．具有下列结构式的权利要求3的化合物
5．权利要求4的化合物，其中X为
6．权利要求5的化合物，其中Y选自
C3-7环烷基-C≡C-(CH2)t-，
芳基-C≡C-(CH2)t-，
C1-6烷芳基-C≡C-(CH2)t-，
CH2=CH-(CH2)t-，
C1-6烷基-CH=CH-(CH2)t-，
C3-7环烷基-CH=CH-(CH2)t-，
芳基-CH=CH-(CH2)t-，
C1-6烷芳基-CH=CH-(CH2)t-，
C1-6烷基-SO2-(CH2)t-，
C1-6烷芳基-SO2-(CH2)t-，
C1-8烷基羰基氨基，
芳基C1-5烷氧基，
C1-5烷氧基羰基，
(C1-8烷基)p氨基羰基，
C1-6烷基羰基氧基，
(C1-6烷基)p氨基，
氨基羰基C1-6烷基，
C1-6烷氧基，
芳基C1-6烷氧基，
(芳基)p氨基，
(芳基)p氨基C1-6烷基，
(芳基C1-6烷基)p氨基，
(芳基C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，
芳基羰基氧基，
芳基C1-6烷基羰基氧基，
(C1-6烷基)p氨基羰基氧基，
C1-8烷基磺酰氨基，
芳基磺酰氨基，
C1-8烷基磺酰氨基C1-6烷基，
芳基磺酰氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基磺酰氨基，
芳基C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基，
C1-8烷氧基羰基氨基，
C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，
芳氧基羰基氨基C1-8烷基，
芳基C1-8烷氧基羰基氨基，
芳基C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，
C1-8烷基羰基氨基，
C1-8烷基羰基氨基C1-6烷基，
芳基羰基氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基羰基氨基，
芳基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基，
氨基羰基氨基C1-6烷基，
(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，
(C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，
(芳基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，
氨基磺酰氨基C1-6烷基，
(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，
(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，
(芳基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，
(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，
(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，
C1-6烷基磺酰基，
C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，
芳基磺酰基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基磺酰基，
芳基C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，
C1-6烷基羰基，
C1-6烷基羰基C1-6烷基，
芳基羰基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基羰基，
芳基C1-6烷基羰基C1-6烷基，
C1-6烷硫基羰基氨基，
C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，
芳硫基羰基氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷硫基羰基氨基，
芳基C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，
(C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，
(芳基)p氨基羰基C1-6烷基，
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基，和
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，或者
R10和R12与它们所连接的碳原子一起形成具有0、1、2、3或
4个选自N、O和S的杂原子的5-7元单环芳族环系或非芳族
环系，其中所述环氮原子为未取代的或者被一个R1取代基所取代
的，所述环碳原子为未取代的或者被一个或两个R1取代基所取代
的，并且R10、R11、R12和R13的任何烷基为未取代的或者被1-3个R1基团所取代的，其中
每个m独立为0-6的整数；
每个n独立为0-6的整数；
每个p独立为0-2的整数；
每个r独立为1-3的整数；
每个s独立为0-3的整数；
每个t独立为0-3的整数；和
每个v独立为0-2的整数。
本发明也涉及含有本发明的化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。
本发明也涉及制备本发明的药用组合物的方法。
本发明也涉及通过给予本发明的化合物和药用组合物从而在需要的哺乳动物中产生整联蛋白受体拮抗作用的方法。
本发明也涉及通过给予本发明的化合物和药用组合物从而抑制骨吸收、再狭窄、动脉粥样硬化症、炎症、病毒性疾病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、血管生成、伤口愈合、肿瘤生长和转移的方法。
本发明也涉及通过给予本发明的化合物和药用组合物从而治疗骨质疏松的方法。
发明详述
本发明涉及用作整联蛋白受体拮抗剂的化合物。本发明的化合物及其药学上可接受的盐可以由选自下列的结构式代表：
Figure 9881356400701
其中虚线a代表单键或双键，前提为当a代表双键时，所述双键碳原子仅能被R10和R12所取代；X选自
Figure 9881356400711
具有0、1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5元或6
元单环芳族环系或非芳族环系，其中所述环氮原子为未取代的或
者被一个R1取代基所取代的，所述环碳原子为未取代的或者被一
个或两个R1取代基所取代的，和
9至14元多环环系，其中一个或多个环为芳环，并且其中所述多
环环系具有0、1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，
其中所述环氮原子为未取代的或者被一个R1取代基所取代的，所
述环碳原子为未取代的或者被一个或两个R1取代基所取代的；Y选自：
-(CH2)m-，
-(CH2)m-O-(CH2)n-，
-(CH2)m-NR4-(CH2)n-，
-(CH2)m-S-(CH2)n-，
-(CH2)m-SO-(CH2)n-，
-(CH2)m-SO2-(CH2)n-，
-(CH2)m-O-(CH2)n-O-(CH2)p-，
-(CH2)m-O-(CH2)n-NR4-(CH2)p-，
-(CH2)m-NR4-(CH2)n-NR4-(CH2)p-，
-(CH2)m-O-(CH2)n-S-(CH2)p-，
-(CH2)m-S-(CH2)n-S-(CH2)p-，
-(CH2)m-NR4-(CH2)n-S-(CH2)p-，
-(CH2)m-NR4-(CH2)n-O-(CH2)p-，
-(CH2)m-S-(CH2)n-O-(CH2)p-，
-(CH2)m-S-(CH2)n-NR4-(CH2)p-，和
-(CH2)m-Z-(CH2)n-，其中Z为具有0、1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的3
-10元单环或多环芳族环系或非芳族环系，其中所述3-10元
单环或多环芳族环系或非芳族环系为未取代的或者被一个或两
个R1取代基所取代的，其中，Y中而非R4中的任何亚甲基(CH2)
的碳原子可以被一个或两个R3取代基所取代；且R1和R2分别独立选自：
氢、卤素、C1-10烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C3-8环烷基
C1-6烷基、C3-8杂环烷基C1-6烷基、芳基、芳基C1-8烷基、氨基、
氨基C1-8烷基、C1-3酰氨基、C1-3酰氨基C1-8烷基、(C1-6烷基)p
氨基、(C1-6烷基)p氨基C1-8烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-6
烷基、羟基羰基、羟基羰基C1-6烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷
氧基羰基C1-6烷基、羟基羰基C1-6烷氧基、羟基、羟基C1-6烷基、
C1-6烷氧基C1-6烷基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三
氟乙氧基、C1-8烷基-S(O)p、(C1-8烷基)p氨基羰基、C1-8烷氧基羰
基氨基、(C1-8烷基)p氨基羰基氧基、(芳基C1-8烷基)p氨基、(芳基)p
氨基、芳基C1-8烷基磺酰氨基和C1-8烷基磺酰氨基；
或者在同一碳原子上的两个R1取代基一起形成羰基；每个R3独立选自：
氢，
芳基，
C1-10烷基，
芳基-(CH2)r-O-(CH2)s-，
芳基-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-，
芳基-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-，
芳基-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-，
芳基-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-，
芳基-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-，
卤素，
羟基，
氧代，
三氟甲基，
C1-8烷基羰基氨基，
芳基C1-5烷氧基，
C1-5烷氧基羰基，
(C1-8烷基)p氨基羰基，
C1-6烷基羰基氧基，
C3-8环烷基，
(C1-6烷基)p氨基，
氨基C1-6烷基，
芳基氨基羰基，
芳基C1-5烷基氨基羰基，
氨基羰基，
氨基羰基C1-6烷基，
羟基羰基，
羟基羰基C1-6烷基，
HC≡C-(CH2)t-，
C1-6烷基-C≡C-(CH2)t-，
C3-7环烷基-C≡C-(CH2)t-，
芳基-C≡C-(CH2)t-，
C1-6烷芳基-C≡C-(CH2)t-，
CH2=CH-(CH2)t-，
C1-6烷基-CH=CH-(CH2)t-，
C3-7环烷基-CH=CH-(CH2)t-，
芳基-CH=CH-(CH2)t-，
C1-6烷芳基-CH=CH-(CH2)t-，
C1-6烷基-SO2-(CH2)t-，
C1-6烷芳基-SO2-(CH2)t-，
C1-6烷氧基，
芳基C1-6烷氧基，
芳基C1-6烷基，
(C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，
(芳基)p氨基，
(芳基)p氨基C1-6烷基，
(芳基C1-6烷基)p氨基，
(芳基C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，
芳基羰基氧基，
芳基C1-6烷基羰基氧基，
(C1-6烷基)p氨基羰基氧基，
C1-8烷基磺酰氨基，
芳基磺酰氨基，
C1-8烷基磺酰氨基C1-6烷基，
芳基磺酰氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基磺酰氨基，
芳基C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基，
C1-8烷氧基羰基氨基，
C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，
芳氧基羰基氨基C1-8烷基，
芳基C1-8烷氧基羰基氨基，
芳基C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，
C1-8烷基羰基氨基，
C1-8烷基羰基氨基C1-6烷基，
芳基羰基氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基羰基氨基，
芳基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基，
氨基羰基氨基C1-6烷基，
(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，
(C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，
(芳基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，
氨基磺酰氨基C1-6烷基，
(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，
(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，
(芳基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，
(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，
(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，
C1-6烷基磺酰基，
C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，
芳基磺酰基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基磺酰基，
芳基C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，
C1-6烷基羰基，
C1-6烷基羰基C1-6烷基，
芳基羰基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基羰基，
芳基C1-6烷基羰基C1-6烷基，
C1-6烷硫基羰基氨基，
C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，
芳硫基羰基氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷硫基羰基氨基，
芳基C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，
(C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，
(芳基)p氨基羰基C1-6烷基，
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基，和
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，
或者当位于同一个碳原子上时，两个R3取代基与它们所连接的碳
原子一起形成羰基或环丙基，
其中R3的任何烷基为未取代的或者被1-3个R1基团所取代的，
前提是对每个R3进行选择以使在产生的化合物中连接R3的所述
碳原子本身连接不超过一个以上的杂原子；每个R4独立选自：
氢，
芳基，
氨基羰基，
C3-8环烷基，
氨基C1-6烷基，
(芳基)p氨基羰基，
(芳基C1-5烷基)p氨基羰基，
羟基羰基C1-6烷基，
C1-8烷基，
芳基C1-6烷基，
(C1-6烷基)p氨基C2-6烷基，
(芳基C1-6烷基)p氨基C2-6烷基，
C1-8烷基磺酰基，
C1-8烷氧基羰基，
芳氧基羰基，
芳基C1-8烷氧基羰基，
C1-8烷基羰基，
芳基羰基，
芳基C1-6烷基羰基，
(C1-8烷基)p氨基羰基，
氨基磺酰基，
C1-8烷基氨基磺酰基，
(芳基)p氨基磺酰基，
(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰基，
芳基磺酰基，
芳基C1-6烷基磺酰基，
C1-6烷硫基羰基，
芳硫基羰基，和
芳基C1-6烷硫基羰基，
其中R4的任何烷基为未取代的或被1-3个R1取代基取代的；R5和R6分别独立选自：
氢，
C1-10烷基，
芳基，
芳基-(CH2)r-O-(CH2)s-，
芳基-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-，
芳基-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-，
芳基-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-，
芳基-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-，
芳基-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-，
卤素，
羟基，
C1-8烷基羰基氨基，
芳基C1-5烷氧基，
C1-5烷氧基羰基，
(C1-8烷基)p氨基羰基，
C1-6烷基羰基氧基，
C3-8环烷基，
(C1-6烷基)p氨基，
氨基C1-6烷基，
芳基氨基羰基，
芳基C1-5烷基氨基羰基，
氨基羰基，
氨基羰基C1-6烷基，
羟基羰基，
羟基羰基C1-6烷基，
HC≡C-(CH2)t-，
C1-6烷基-C≡C-(CH2)t-，
C3-7环烷基-C≡C-(CH2)t-，
芳基-C≡C-(CH2)t-，
C1-6烷芳基-C≡C-(CH2)t-，
CH2=CH-(CH2)t-，
C1-6烷基-CH=CH-(CH2)t-，
C3-7环烷基-CH=CH-(CH2)t-，
芳基-CH=CH-(CH2)t-，
C1-6烷芳基-CH=CH-(CH2)t-，
C1-6烷基-SO2-(CH2)t-，
C1-6烷芳基-SO2-(CH2)t-，
C1-6烷氧基，
芳基C1-6烷氧基，
芳基C1-6烷基，
(C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，
(芳基)p氨基，
(芳基)p氨基C1-6烷基，
(芳基C1-6烷基)p氨基，
(芳基C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，
芳基羰基氧基，
芳基C1-6烷基羰基氧基，
(C1-6烷基)p氨基羰基氧基，
C1-8烷基磺酰氨基，
芳基磺酰氨基，
C1-8烷基磺酰氨基C1-6烷基，
芳基磺酰氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基磺酰氨基，
芳基C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基，
C1-8烷氧基羰基氨基，
C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，
芳氧基羰基氨基C1-8烷基，
芳基C1-8烷氧基羰基氨基，
芳基C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，
C1-8烷基羰基氨基，
C1-8烷基羰基氨基C1-6烷基，
芳基羰基氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基羰基氨基，
芳基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基，
氨基羰基氨基C1-6烷基，
(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，
(C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，
(芳基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，
氨基磺酰氨基C1-6烷基，
(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，
(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，
(芳基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，
(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，
(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，
C1-6烷基磺酰基，
C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，
芳基磺酰基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基磺酰基，
芳基C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，
C1-6烷基羰基，
C1-6烷基羰基C1-6烷基，
芳基羰基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基羰基，
芳基C1-6烷基羰基C1-6烷基，
C1-6烷硫基羰基氨基，
C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，
芳硫基羰基氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷硫基羰基氨基，
芳基C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，
(C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，
(芳基)p氨基羰基C1-6烷基，
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基，和
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，
或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成羰基，
其中R5或R6的任何烷基为未取代的或者被1-3个R1基团所取
代的，
且前提是对每个R5和R6进行选择以使在产生的化合物中连接R5
和R6的碳原子本身连接不超过一个以上的杂原子；R7和R8分别独立选自：
氢，
C1-10烷基，
芳基，
芳基-(CH2)r-O-(CH2)s-，
芳基-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-，
芳基-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-，
芳基-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-，
芳基-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-，
芳基-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-，
卤素，
羟基，
C1-8烷基羰基氨基，
芳基C1-5烷氧基，
C1-5烷氧基羰基，
(C1-8烷基)p氨基羰基，
C1-6烷基羰基氧基，
C3-8环烷基，
(C1-6烷基)p氨基，
氨基C1-6烷基，
芳基氨基羰基，
芳基C1-5烷基氨基羰基，
氨基羰基，
氨基羰基C1-6烷基，
羟基羰基，
羟基羰基C1-6烷基，
HC≡C-(CH2)t-，
C1-6烷基-C≡C-(CH2)t-，
C3-7环烷基-C≡C-(CH2)t-，
芳基-C≡C-(CH2)t-，
C1-6烷芳基-C≡C-(CH2)t-，
CH2=CH-(CH2)t-，
C1-6烷基-CH=CH-(CH2)t-，
C3-7环烷基-CH=CH-(CH2)t-，
芳基-CH=CH-(CH2)t-，
C1-6烷芳基-CH=CH-(CH2)t-，
C1-6烷基-SO2-(CH2)t-，
C1-6烷芳基-SO2-(CH2)t-，
C1-6烷氧基，
芳基C1-6烷氧基，
芳基C1-6烷基，
(C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，
(芳基)p氨基，
(芳基)p氨基C1-6烷基，
(芳基C1-6烷基)p氨基，
(芳基C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，
芳基羰基氧基，
芳基C1-6烷基羰基氧基，
(C1-6烷基)p氨基羰基氧基，
C1-8烷基磺酰氨基，
芳基磺酰氨基，
C1-8烷基磺酰氨基C1-6烷基，
芳基磺酰氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基磺酰氨基，
芳基C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基，
C1-8烷氧基羰基氨基，
C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，
芳氧基羰基氨基C1-8烷基，
芳基C1-8烷氧基羰基氨基，
芳基C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，
C1-8烷基羰基氨基，
C1-8烷基羰基氨基C1-6烷基，
芳基羰基氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基羰基氨基，
芳基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基，
氨基羰基氨基C1-6烷基，
(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，
(C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，
(芳基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，
氨基磺酰氨基C1-6烷基，
(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，
(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，
(芳基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，
(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，
(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，
C1-6烷基磺酰基，
C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，
芳基磺酰基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基磺酰基，
芳基C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，
C1-6烷基羰基，
C1-6烷基羰基C1-6烷基，
芳基羰基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基羰基，
芳基C1-6烷基羰基C1-6烷基，
C1-6烷硫基羰基氨基，
C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，
芳硫基羰基氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷硫基羰基氨基，
芳基C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，
(C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，
(芳基)p氨基羰基C1-6烷基，
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基，
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，和
C7-20多环基C0-8烷基磺酰氨基，
其中R7和R8的任何烷基为未取代的或者被1-3个R1基团所取
代的，
且前提是对每个R7和R8进行选择以使在产生的化合物中连接R7
和R8的碳原子本身连接不超过一个以上的杂原子；R9选自
氢，
C1-8烷基，
芳基，
芳基C1-8烷基，
C1-8烷基羰基氧基C1-4烷基，
芳基C1-8烷基羰基氧基C1-4烷基，
C1-8烷氨基羰基亚甲基，和
C1-8二烷氨基羰基亚甲基；R10、R11、R12和R13分别独立选自
氢，
C1-8烷基，
芳基，
卤素，
羟基，
氨基羰基，
C3-8环烷基，
氨基C1-6烷基，
(芳基)p氨基羰基，
羟基羰基，
(芳基C1-5烷基)p氨基羰基，
羟基羰基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基，
(C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，
(芳基C1-6烷基)p氨基C2-6烷基，
C1-8烷基磺酰基，
C1-8烷氧基羰基，
芳氧基羰基，
芳基C1-8烷氧基羰基，
C1-8烷基羰基，
芳基羰基，
芳基C1-6烷基羰基，
(C1-8烷基)p氨基羰基，
氨基磺酰基，
C1-8烷基氨基磺酰基，
(芳基)p氨基磺酰基，
(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰基，
C1-6烷基磺酰基，
芳基磺酰基，
芳基C1-6烷基磺酰基，
芳基C1-6烷基羰基，
C1-6烷硫基羰基，
芳硫基羰基，
芳基C1-6烷硫基羰基，
芳基-(CH2)r-O-(CH2)s-，
芳基-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-，
芳基-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-，
芳基-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-，
芳基-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-，
芳基-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-，
HC≡C-(CH2)t-，
C1-6烷基-C≡C-(CH2)t-，
C3-7环烷基-C≡C-(CH2)t-，
芳基-C≡C-(CH2)t-，
C1-6烷芳基-C≡C-(CH2)t-，
CH2=CH-(CH2)t-，
C1-6烷基-CH=CH-(CH2)t-，
C3-7环烷基-CH=CH-(CH2)t-，
芳基-CH=CH-(CH2)t-，
C1-6烷芳基-CH=CH-(CH2)t-，
C1-6烷基-SO2-(CH2)t-，
C1-6烷芳基-SO2-(CH2)t-，
C1-8烷基羰基氨基，
芳基C1-5烷氧基，
C1-5烷氧基羰基，
(C1-8烷基)p氨基羰基，
C1-6烷基羰基氧基，
(C1-6烷基)p氨基，
氨基羰基C1-6烷基，
C1-6烷氧基，
芳基C1-6烷氧基，
(芳基)p氨基，
(芳基)p氨基C1-6烷基，
(芳基C1-6烷基)p氨基，
(芳基C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，
芳基羰基氧基，
芳基C1-6烷基羰基氧基，
(C1-6烷基)p氨基羰基氧基，
C1-8烷基磺酰氨基，
芳基磺酰氨基，
C1-8烷基磺酰氨基C1-6烷基，
芳基磺酰氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基磺酰氨基，
芳基C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基，
C1-8烷氧基羰基氨基，
C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，
芳氧基羰基氨基C1-8烷基，
芳基C1-8烷氧基羰基氨基，
芳基C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，
C1-8烷基羰基氨基，
C1-8烷基羰基氨基C1-6烷基，
芳基羰基氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基羰基氨基，
芳基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基，
氨基羰基氨基C1-6烷基，
(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，
(C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，
(芳基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，
氨基磺酰氨基C1-6烷基，
(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，
(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，
(芳基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，
(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，
(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，
C1-6烷基磺酰基，
C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，
芳基磺酰基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基磺酰基，
芳基C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，
C1-6烷基羰基，
C1-6烷基羰基C1-6烷基，
芳基羰基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基羰基，
芳基C1-6烷基羰基C1-6烷基，
C1-6烷硫基羰基氨基，
C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，
芳硫基羰基氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷硫基羰基氨基，
芳基C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，
(C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，
(芳基)p氨基羰基C1-6烷基，
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基，和
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，或者
R10和R12与它们所连接的碳原子一起形成具有0、1、2、3或
4个选自N、O和S的杂原子的5-7元单环芳族环系或非芳族
环系，其中所述环氮原子为未取代的或者被一个R1取代基所取代
的，所述环碳原子为未取代的或者被一个或两个R1取代基所取代
的，并且R10、R11、R12和R13的任何烷基为未取代的或者被1-3个R1基团所取代的，其中
每个m独立为0-6的整数；
每个n独立为0-6的整数；
每个p独立为0-2的整数；
每个r独立为1-3的整数；
每个s独立为0-3的整数；
每个t独立为0-3的整数；和
每个v独立为0-2的整数。
在本发明的一个实施方案中，化合物由选自下列的结构式代表：
Figure 9881356400891
Figure 9881356400901
其中虚线a代表单键或双键，前提为当a代表双键时，所述双键碳原子仅能被R10和R12所取代。
在本发明该实施方案的一类中，化合物由下列结构式代表
Figure 9881356400902
其中虚线a代表单键或双键，前提为当a代表双键时，所述双键碳原子仅能被R10和R12所取代。
在本发明该类的一个亚类中，化合物由下列结构式代表
Figure 9881356400903
在本发明化合物中，优选X为具有1或2个氮原子的6元单环芳族环系，其中每个环碳原子为未取
代的或者被一个R1取代基所取代的，或者9至14元多环环系，其中一个或多个环为芳环，并且其中所述多环环
系具有0、1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，其中
所述环氮原子为未取代的或者被一个R1取代基所取代的，所述环
碳原子为未取代的或者被一个或两个R1取代基所取代的。
更优选，X选自：
最优选X为：
Figure 9881356400912
在本发明的化合物中，优选Y选自
-(CH2)m-，
-(CH2)m-O-(CH2)n-，
-(CH2)m-NR4-(CH2)n-，
-(CH2)m-S-(CH2)n-，
-(CH2)m-SO-(CH2)n-，
-(CH2)m-SO2-(CH2)n-，
-(CH2)m-O-(CH2)n-O-(CH2)p-，
-(CH2)m-O-(CH2)n-NR4-(CH2)p-，
-(CH2)m-NR4-(CH2)n-NR4-(CH2)p-， 和
-(CH2)m-NR4-(CH2)n-O-(CH2)p-，其中Y中而非R4中的任何亚甲基(CH2)的碳原子可以被一个或两个R3取代基所取代。
更优选Y选自(CH2)m、(CH2)m-S-(CH2)n和(CH2)m-NR4-(CH2)n，其中Y中而非R4中的任何亚甲基(CH2)的碳原子可以被一个或两个R3取代基所取代。
最优选Y为(CH2)m或(CH2)m-NR4-(CH2)n，其中Y中而非R4中的任何亚甲基(CH2)的碳原子可以被一个或两个R3取代基所取代。
在本发明的化合物中，优选R1和R2选自氢、卤素、C1-10烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基。
更优选，R1和R2选自氢、卤素、C1-10烷基、C3-8环烷基、三氟甲基和三氟甲氧基。
在本发明的化合物中，优选R3选自：
氢，
氟代，
三氟甲基，
芳基，
C1-8烷基，
芳基C1-6烷基，
羟基，
氧代，
芳基氨基羰基，
芳基C1-5烷氨基羰基，
氨基羰基，和
氨基羰基C1-6烷基。
更优选R3选自
氟代，
芳基，
C1-8烷基，
芳基C1-6烷基，
羟基，
氧代，和
芳基氨基羰基。
在本发明的化合物中，优选R4选自
氢，
芳基，
C3-8环烷基，
C1-8烷基，
C1-8烷基羰基，
芳基羰基，
C1-6烷基磺酰基，
芳基磺酰基，
芳基C1-6烷基磺酰基，
芳基C1-6烷基羰基，
C1-8烷基氨基羰基，
芳基C1-5烷基氨基羰基，
芳基C1-8烷氧基羰基，和
C1-8烷氧基羰基。
更优选R4选自
氢，
C1-8烷基，
C1-8烷基羰基，
芳基羰基，
芳基C1-6烷基羰基，
C1-6烷基磺酰基，
芳基磺酰基，和
芳基C1-6烷基磺酰基。
在本发明的一个实施方案中，R5和R6分别独立选自
氢，
芳基，
C1-8烷基，
芳基-C≡C-(CH2)t-，
芳基C1-6烷基，
CH2=CH-(CH2)t-，和
HC≡C-(CH2)t-。
在本发明的该实施方案的一类中，R6为氢，R5选自：
氢，
芳基，
C1-8烷基，
芳基-C≡C-(CH2)t-，
芳基C1-6烷基，
CH2=CH-(CH2)t-，和
HC≡C-(CH2)t-。
在本发明的该类的一个亚类中，R6、R7和R8各自为氢，R5选自：
氢，
芳基，
C1-8烷基，
芳基-C≡C-(CH2)t-，
芳基C1-6烷基，
CH2=CH-(CH2)t-，和
HC≡C-(CH2)t-。
在本发明的另一个实施方案中，R7和R8分别独立选自：
氢，
芳基，
C1-8烷基羰基氨基，
芳基羰基氨基，
C1-8烷基磺酰氨基，
芳基磺酰氨基，
C1-8烷基磺酰氨基C1-6烷基，
芳基磺酰氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基磺酰氨基，
芳基C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基，
C1-8烷氧基羰基氨基，
C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，
芳氧基羰基氨基C1-8烷基，
芳基C1-8烷氧基羰基氨基，
芳基C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，
C1-8烷基羰基氨基C1-6烷基，
芳基羰基氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基羰基氨基，
芳基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基，
氨基羰基氨基C1-6烷基，
(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，
(C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，
(芳基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，
氨基磺酰氨基C1-6烷基，
(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，
(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，
(芳基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，
(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，
(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，
C1-6烷硫基羰基氨基，
C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，
芳硫基羰基氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷硫基羰基氨基，
芳基C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基。
在本发明的该实施方案的一类中，R8为氢，R7选自
氢，
芳基，
C1-8烷基羰基氨基，
芳基C1-6烷基羰基氨基，
芳基羰基氨基，
C1-8烷基磺酰氨基，
芳基C1-6烷基磺酰氨基，
芳基磺酰氨基，
C1-8烷氧基羰基氨基，
芳基C1-8烷氧基羰基氨基，
芳基氨基羰基氨基，
(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，
(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，和
(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基。
在本发明该类的一个亚类中，R5、R6和R8分别为氢，R7选自：
氢，
芳基，
C1-8烷基羰基氨基，
芳基C1-6烷基羰基氨基，
芳基羰基氨基，
C1-8烷基磺酰氨基，
芳基C1-6烷基磺酰氨基，
芳基磺酰氨基，
C1-8烷氧基羰基氨基，
芳基C1-8烷氧基羰基氨基，
芳基氨基羰基氨基，
(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，
(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，和
(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基。
在本发明的化合物中，优选R9选自氢、甲基和乙基。
更优选R9为氢。
在本发明的化合物中，优选R10、R11、R12和R13分别独立选自氢、芳基、C1-6烷基和芳基C1-6烷基。
在本发明的化合物中，优选m为0-4的整数，更优选为0-3。
在本发明的化合物中，优选n为0-4的整数，更优选为0-3。
在本发明的化合物中，优选r为1-2的整数。
在本发明的化合物中，优选s为0-2的整数。
在本发明的化合物中，优选t为0-2的整数，更优选为0-1。
在本发明的化合物中，优选v为0。
在本发明的某些实施方案中，所述化合物相应于下式，在R5和R6所连接的碳原子上具有指定的立体化学：其中取代X、Y、Z、R1、R2R9、R10、R11、R12和R13以及下标a、m、n、p、r、s、t和v与上述定义相同。
可以用作整联蛋白受体拮抗剂的本发明化合物的非限定性说明实例为下列化合物及其药学上可接受的盐：3(S)-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(3-氟苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(3-氟苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(3-氟苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(喹啉-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(喹啉-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(喹啉-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(乙炔基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(乙炔基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(乙炔基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-4-甲基-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-4-甲基-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-4-甲基-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸三氟乙酸盐；3(S)-(4-甲氧基喹啉-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸双(三氟乙酸盐)；3(R)-(4-甲氧基喹啉-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(4-甲氧基喹啉-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(S)-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(R)-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(6-甲氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(6-甲氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(6-甲氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(2-氟-联苯-4-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(2-氟-联苯-4-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(2-氟-联苯-4-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(4-乙氧基-3-氟苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(4-乙氧基-3-氟苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(4-乙氧基-3-氟苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(5-羟基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(5-羟基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(5-羟基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-苯磺酰氨基-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基 }-戊-4-烯酸； 3(R)-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-戊-4-烯酸；3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-戊-4-烯酸；3(S)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-(3-{3-[6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-2-基]-丙基}-2-氧代-咪唑烷-1-基)-丙酸；3(R)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-(3-{3-[6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-2-基]-丙基}-2-氧代-咪唑烷-1-基)-丙酸；3-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-(3-{3-[6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-2-基]-丙基}-2-氧代-咪唑烷-1-基)-丙酸；3-{3-[3-(6-氨基-吡啶-2-基)-丙基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-3(S)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-丙酸；3-{3-[3-(6-氨基-吡啶-2-基)-丙基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-3(R)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-丙酸；3-{3-[3-(6-氨基-吡啶-2-基)-丙基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-3-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-丙酸；3(S)-(2-氧代-2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，5-二氮杂-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(2-氧代-2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，5-二氮杂-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，5-二氮杂-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，5-二氮杂-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，5-二氮杂-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3-(2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，5-二氮杂-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(3-氧代-3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5-二氮杂-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(3-氧代-3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5-二氮杂-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5-二氮杂-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5-二氮杂-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5-二氮杂-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3-(3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5-二氮杂-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3-(呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基 }丙酸； 3(S)-(2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3-(2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3-(呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(2，3-二氢呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(2，3-二氢呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3-(2，3-二氢呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(苯并咪唑-2-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(苯并咪唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3-(苯并咪唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(S)-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(R)-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(S)-(苯并噁唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(R)-(苯并噁唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3-(苯并噁唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(R)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸。
本发明另外的示例为选自下列的化合物及其药学上可接受的盐：3(S)-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基 }-丙酸； 3(S)-(3-氟苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(3-氟苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(喹啉-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(喹啉-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(乙炔基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(乙炔基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-4-甲基-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-4-甲基-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；；3(S)-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(4-甲氧基喹啉-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸双(三氟乙酸盐)；3(R)-(4-甲氧基喹啉-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(S)-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(R)-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(6-甲氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(6-甲氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(2-氟-联苯-4-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(2-氟-联苯-4-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(4-乙氧基-3-氟苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(4-乙氧基-3-氟苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(5-羟基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(5-羟基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-戊-4-烯酸；3(R)-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-戊-4-烯酸；3(S)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-(3-{3-[6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-2-基]-丙基}-2-氧代-咪唑烷-1-基)-丙酸；3(R)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-(3-{3-[6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-2-基]-丙基}-2-氧代-咪唑烷-1-基)-丙酸；3-{3-[3-(6-氨基-吡啶-2-基)-丙基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-3(S)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-丙酸；3-{3-[3-(6-氨基-吡啶-2-基)-丙基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-3(R)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-丙酸；3(S)-(2-氧代-2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，5-二氮杂-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(2-氧代-2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，5-二氮杂-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，5-二氮杂-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，5-二氮杂-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(3-氧代-3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5-二氮杂-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(3-氧代-3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5-二氮杂-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5-二氮杂-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5-二氮杂-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(2，3-二氢呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(2，3-二氢呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(苯并咪唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(R)-(苯并咪唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(S)-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(R)-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(S)-(苯并噁唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(R)-(苯并噁唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(R)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸。
另外的示例为下列的化合物及其药学上可接受的盐：3(S)-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(喹啉-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(4-甲氧基喹啉-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸双(三氟乙酸盐)；3(S)-(6-甲氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(4-乙氧基-3-氟苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(苯并咪唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(S)-(苯并噁唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸。
当用于医疗中时，本发明化合物的盐指非毒性“药学上可接受的盐”。然而，其它的盐可以用于制备本发明的化合物或其药学上可接受的盐。包括在术语“药学上可接受的盐”中的盐指本发明化合物的非毒性盐，它们一般是通过使游离碱与适当的有机酸或无机酸反应来制备。代表性的盐包括下列盐：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、棒酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基阿散酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、isothionate、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、扑酸盐(embonate)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐／磷酸氢盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱、甲苯磺酸盐、triethiodide和戊酸盐。而且，当本发明的化合物具有酸性部分时，其适当的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；以及与适当的有机配体形成的盐如季铵盐。
本发明的化合物可能具有手性中心，因此可以以外消旋物、外消旋混合物、非对映体混合物以及单独的非对映体存在，或者作为对映体存在，所有这些异构体形式均包括在本发明中。因此，当化合物为手性化合物时，基本上不含其它物质的单独的对映体或非对映体包括在本发明范围内，另外还包括两种对映体的所有混合物。还包括在本发明范围内的有本发明化合物的多晶型和水合物。
本发明范围内包括本发明化合物的前体药物。一般而言，此类前体药物为本发明化合物的官能衍生物，它们在体内可以容易地转化为所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给予”将包括用特别公开的化合物或者用没有特别公开但是在给予患者后可以在体内转化为特定化合物的化合物来治疗所述的各种疾病。筛选和制备适当的前体药物衍生物的常规方法述于如由H.Bundgaard，Elsevier 1985年编辑的“前体药物的设计”中，在此引入其全部内容作参考。这些化合物的代谢物包括在将本发明的化合物引入生物环境后产生的活性物质。
术语“治疗有效量”指在组织、系统、动物或人类中产生生物或医疗反应的由研究者或医师所寻求的药物或药用物质的量。
在此所用的术语“整联蛋白受体拮抗剂”指可以与ανβ3受体、ανβ5受体或ανβ6受体结合并产生拮抗作用的化合物，或者指可以与这些受体的组合结合并产生拮抗作用的化合物(如ανβ3/ανβ5双重受体拮抗剂)。
在此所用的术语“骨吸收”指破骨细胞降解骨质的过程。
在此所用的术语“烷基”指1-10个总碳原子或该范围内任何数目的直链或支链烷烃(即甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等)。
术语“链烯基”指2-10个总碳原子或该范围内任何数目的直链或支链烯烃。
术语“炔基”指2-10个总碳原子或该范围内任何数目的直链或支链炔烃。
术语“环烷基”指3-8个总碳原子或该范围内任何数目的环状烷烃(即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基)。
在此所用的术语“杂环烷基”指含有1个或2个选自N、O或S的杂原子的3-8元完全饱和的杂环。杂环烷基的实例包括(但不限于)哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基、哌嗪基。
在此所用的术语“烷氧基”指特定碳原子数目(如C1-5烷氧基)或该范围内任何数目的直链或支链烷氧化物(即甲氧基、乙氧基等)。
在此所用的术语“芳基”指含有至少1个芳环的单环或多环环系，其中所述单环或多环环系含有0、1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子，且其中所述单环或多环环系为未取代的或者为被一个或多个独立选自下列的基团取代的：氢、卤素、C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、芳基C1-8烷基、氨基、氨基C1-8烷基、C1-3酰氨基、C1-3酰氨基C1-8烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基C1-8烷基、C1-6二烷基氨基、C1-6二烷基氨基C1-8烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-6烷基、羟基羰基、羟基羰基C1-6烷基、C1-5烷氧基羰基、C1-3烷氧基羰基C1-6烷基、羟基羰基C1-6烷氧基、羟基、羟基C1-6烷基、氰基、三氟甲基、氧代或C1-5烷基羰基氧基。芳基的实例包括(但不限于)苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、二氢苯并呋喃基、苯并(1，3)二氧戊环、噁唑基、异噁唑基和噻唑基，它们为未取代的或者被一个或多个独立选自下列的基团所取代：氢、卤素、C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、芳基C1-8烷基、氨基、氨基C1-8炕基、C1-3酰氨基、C1-3酰氨基C1-8烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基C1-8烷基、C1-6二烷基氨基、C1-6二烷基氨基C1-8烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-6烷基、羟基羰基、羟基羰基C1-6烷基、C1-5烷氧基羰基、C1-3烷氧基羰基C1-6烷基、羟基羰基C1-6烷氧基、羟基、羟基C1-6烷基、氰基、三氟甲基、氧代或C1-5烷基羰基氧基。优选所述芳基为未取代的、被1-4个上述取代基一、二、三或四取代的；更优选所述芳基为未取代的、被1-3个上述取代基一、二或三取代的；最优选所述芳基为未取代的、被1-2个上述取代基一或二取代的。
当术语“烷基”或“芳基”或它们的任一前缀根出现于取代基的名称(如芳基C0-8烷基)中时，将其解释为包括在上述“烷基”和“芳基”中所给定的限制。碳原子的指定数目(如C1-10)单独指烷基或环烷基部分或较大的取代基(其中烷基作为前缀根出现)的烷基部分的碳原子的数目。
术语“芳烷基”和“烷芳基”包括烷基与上述定义相同的烷基部分并且包括其中芳基与上述定义相同的芳基部分。芳烷基的实例包括(但不限于)苄基、氟代苄基、氯代苄基、苯乙基、苯丙基、氟代苯乙基、氯代苯乙基、噻吩基甲基、噻吩基乙基和噻吩基丙基。烷芳基的实例包括(但不限于)甲苯、乙基苯、丙基苯、甲基吡啶、乙基吡啶、丙基吡啶和丁基吡啶。
在本发明的化合物中，当位于同一个碳原子上时两个R2取代基可以与它们所连接的碳原子一起形成羰基。
在本发明的化合物中，当位于同一个碳原子上时两个R3取代基可以与它们所连接的碳原子一起形成羰基。在此种情况下，在产生的化合物中R3所连接的碳原子本身连接不超过一个以上的杂原子的限制不适用。而且，在本发明的化合物中，当位于同一个碳原子上时两个R3取代基可以与它们所连接的碳原子一起形成环丙基。
在本发明的化合物中，R5和R6可以与它们所连接的碳原子一起形成羰基。在此种情况下，在产生的化合物中R5和R6所连接的碳原子本身连接不超过一个以上的杂原子的限制不适用。
当取代基R7和R8包括定义C0(如C0-8烷基)时，当C为0时由C0所修饰的基团在所述取代基中不存在。同样，当变量m、n、t或v为0时，那么由这些变量修饰的基团不存在，如当t为0时，基团“-(CH2)tC≡CH”为“-C≡CH”。此外，当p为0、1或2时，取代基“(C1-6烷基)p氨基”分别指氨基、C1-6烷氨基和C1-6二烷氨基。当指C1-6二烷氨基时，所述两个C1-6烷基可以相同(如二甲氨基)或不同(如N(CH3)(CH2CH3))。同样，当p为0、1或2时，取代基“(芳基)p氨基”或[“(芳基C1-6烷基)p氨基”]分别指氨基、芳氨基和二芳氨基，[或者分别指氨基、芳基C1-6烷氨基或二(芳基C1-6烷基)氨基]，二芳氨基[或二(芳基C1-6烷基)氨基]取代基中的芳基[或芳基C1-6烷基]可以相同或不同。
在本发明的化合物中，R10和R12可以与它们所连接的碳原子一起形成具有0、1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-7元单环芳族环系或非芳族环系，其中所述5-7元单环芳族环系或非芳族环系可以是未取代的或被一个或多个R1取代基所取代的。
术语“卤素”包括碘、溴、氯和氟。
术语“氧基”指氧(O)原子。术语“硫代”指硫(S)原子。术语“氧代”指“=O”。术语“羰基”指“C=O”。
术语“取代的”包括命名的取代基的多取代度。当公开或要求多取代基部分时，所述取代的化合物可以独立被一个或多个公开或要求的取代基部分单取代或多取代。独立取代的意义是指两个或多个取代基可以相同或不同。
在整个说明书中所用的标准命名法中，首先描述指定侧链的端基部分，其次描述连接点的相邻官能团。例如C1-5烷基羰基氨基C1-6烷基取代基与下式等同
在选择本发明的化合物时，本领域普通技术人员可以认识到应该对各种取代基即X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13以及下标m、n、p、r、s、t和v进行选择以与公知的化学结构连接性原理相符。
本发明的代表性化合物一般在亚微摩尔即对整联蛋白受体特别是ανβ3、ανβ5和/或ανβ6受体显示亲和性。因此本发明的化合物可以用于治疗需要此治疗的哺乳动物由骨吸收增加引起或介导的骨质疾病。可以给予所述哺乳动物这些化合物(包括其药学上可接受的盐)的药理上有效量以抑制哺乳动物破骨细胞的活性。
需要此治疗(如预防或治疗骨质疏松)时，以拮抗ανβ3受体的有效剂量给予本发明的化合物。
本发明另外的示例为其中对所述整联蛋白受体拮抗作用为对ανβ3的拮抗作用的方法。本发明的一个示例为这样一种方法，即其中所述对ανβ3的拮抗作用选自对骨吸收、再狭窄、血管生成、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、炎症、病毒性疾病、肿瘤生长或转移的抑制作用。优选所述对ανβ3的拮抗作用为对骨吸收的抑制作用。
本发明的实例为其中对所述整联蛋白受体拮抗作用为对ανβ5的拮抗作用的方法。更具体地讲，所述对ανβ5的拮抗作用选自对再狭窄、血管生成、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、炎症、肿瘤生长或转移的抑制作用。
本发明的示例为其中对所述整联蛋白受体的拮抗作用为对ανβ3/ανβ5的双重拮抗作用的方法。更具体地讲，所述对ανβ3/ανβ5的双重拮抗作用选自对骨吸收、再狭窄、血管生成、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、炎症、病毒性疾病、肿瘤生长或转移的抑制作用。
本发明的示例为其中对所述整联蛋白受体拮抗作用为对ανβ6的拮抗作用的方法。更具体地讲，所述对ανβ6的拮抗作用选自对血管生成、炎症反应或伤口愈合的抑制作用。
本发明的示例为这样一种方法，即其中所述对ανβ3的拮抗作用选自对骨吸收的抑制作用、对再狭窄的抑制作用、对血管生成的抑制作用、对糖尿病性视网膜病的抑制作用、对黄斑变性的抑制作用、对动脉粥样硬化症的抑制作用、对炎症的抑制作用、对病毒性疾病或对肿瘤生长或转移的抑制作用。优选对ανβ3拮抗作用为对骨吸收的抑制作用。
更具体地讲，本发明的示例为含有上述任何化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。本发明的另一个实例为通过将上述任何化合物与药学上可接受的载体混合制备的药用组合物。本发明的另一个的实例为制备药用组合物的方法，该方法包括将上述任何化合物与药学上可接受的载体混合。
本发明的另外的示例为治疗和/或预防需要治疗的哺乳动物由整联蛋白受体拮抗作用所介导的疾病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的上述任何化合物。优选所述疾病选自骨吸收、骨质疏松、再狭窄、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、血管生成、动脉粥样硬化症、炎症、病毒性疾病、癌症、肿瘤生长和转移。更优选，所述疾病选自骨质疏松和癌症。最优选所述疾病为骨质疏松。
更具体地讲，本发明的示例为在需要的哺乳动物中产生整联蛋白拮抗作用的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的上述任何化合物或任何药用组合物。优选对所述整联蛋白的拮抗作用为对ανβ3的拮抗作用；更具体地讲，所述对ανβ3的拮抗作用选自对骨吸收的抑制作用、对再狭窄的抑制作用、对动脉粥样硬化症的抑制作用、对血管生成的抑制作用、对糖尿病性视网膜病的抑制作用、对黄斑变性的抑制作用、对炎症的抑制作用、对病毒性疾病的抑制作用或对肿瘤生长或转移的抑制作用。最优选，所述对ανβ3的拮抗作用为对骨吸收的抑制作用。或者，对所述整联蛋白的拮抗作用为对ανβ5的拮抗作用、对ανβ6的拮抗作用或ανβ3、ανβ5及ανβ6的混合拮抗作用。对ανβ5拮抗作用的实例为对再狭窄、动脉粥样硬化症、血管生成、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、炎症、病毒性疾病或肿瘤生长的抑制作用。对ανβ6双重拮抗作用的实例为对血管生成、炎症反应以及伤口愈合的抑制作用。
本发明的另外的实例为在需要的哺乳动物中抑制骨吸收以及治疗和/或预防骨质疏松的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的上述任何化合物或任何药用组合物。
本发明的另外的实例为治疗需要的哺乳动物的恶性高钙血症、由于骨质转移引起的骨质减少、牙周病、甲状旁腺功能亢进、类风湿关节炎中的关节周侵蚀、佩吉特病、固定术诱导的骨质减少和糖皮质激素治疗的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的上述任何化合物或任何药用组合物。
更具体地讲，本发明的示例为上述任何化合物在用于需要的哺乳动物中治疗和/或预防骨质疏松的药物制备中的用途。本发明的另外的示例为上述任何化合物在治疗和/或预防下列疾病的药物制备中的用途：骨吸收、肿瘤生长、癌症、再狭窄、动脉粥样硬化症、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、炎症、病毒性疾病和/或血管生成。
本发明另外的示例为组合物，这些组合物还含有选自下列的活性组分
a)有机双膦酸化合物或其药学上可接受的盐或酯，
b)雌激素受体调节剂，
c)细胞毒／抗增生剂，
d)基质金属蛋白酶抑制剂，
e)表皮衍生的生长因子、成纤维细胞衍生的生长因子或血小板衍生的生长因子抑制剂，
f) VEGF抑制剂，
g)Flk-1/KDR、Flt-1、Tek/Tie-2或Tie-1抑制剂，
h)组织蛋白酶K抑制剂，和
i)异戊二烯化抑制剂，如法尼基转移酶抑制剂或香叶基香叶基转移酶抑制剂或法尼基/香叶基香叶基转移酶双重抑制剂；
及其混合物(见B.Millauer等“Dominant-Negative Inhibition ofFlk-1 Suppresses the Growth of Many Tumor Types in Vivo”， Cancer Research，56，1615-1620(1996)，在此引入其全部内容作参考)。
优选所述活性组分选自：
a)有机双膦酸化合物或其药学上可接受的盐或酯，
b)雌激素受体调节剂，和
c)组织蛋白酶K抑制剂；及其混合物。
此类双膦酸化合物的非限定性实例包括阿仑膦酸化合物、依替膦酸化合物、帕米膦酸化合物、利塞膦酸化合物、ibandronate及其药学上可接受的盐和酯。具体优选的双膦酸化合物为阿仑膦酸化合物，特别是阿仑膦酸单钠三水合物。
雌激素受体调节剂的非限定性实例包括雌激素、progesterin、雌二醇、屈洛昔芬、雷洛昔芬和他莫昔芬。
细胞毒/抗增生剂的非限定性实例为紫杉酚、长春新碱、长春碱和多柔比星。
以前称为组织蛋白酶O2的组织蛋白酶K为半胱氨酸蛋白酶，并且在PCT国际申请公布号WO 96/13523(1996年5月9日公布)、美国专利号5，501，969(1996年3月3日授权)和美国专利号5，736，357(1998年4月7日授权)中有介绍，在此引入所用这些公开的内容作参考。半胱氨酸蛋白酶(具体地讲为组织蛋白酶)与多种疾病有关，如肿瘤转移、炎症、关节炎和骨质重建。在酸性pH下，组织蛋白酶可以降解Ⅰ型胶原蛋白。组织蛋白酶抑制剂可以通过抑制胶原纤维的降解从而抑制破骨细胞的骨吸收，因此可以用于治疗骨吸收疾病如骨质疏松。
本发明也涉及本发明的化合物与一种或多种药物联合用于预防或治疗骨质疏松。例如，可以将本发明的化合物与有效量的其它药物如有机双膦酸化合物、雌激素受体调节剂或组织蛋白酶K抑制剂联合进行有效给药。
本发明的另外的示例为治疗需要的哺乳动物肿瘤生长的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的上述化合物和一种或多种已知为细胞毒/抗增生的药物。也可以将本发明的化合物与放疗联合给予用于治疗肿瘤生长和转移。
此外，可以将本发明的整联蛋白ανβ3拮抗剂化合物与生长激素促分泌素联合有效地给予用于钙或磷酸盐代谢疾病以及相关疾病的治疗或预防。这些疾病包括可以得益于骨吸收减少的那些疾病。骨吸收的减少可以改善吸收和形成之间的平衡、减少骨丢失或导致骨质增加。骨吸收的减少可以缓解与溶骨损害有关的疼痛并减少这些损害的发生率和/或增长。这些疾病包括：骨质疏松(包括雌激素缺乏、固定术、糖皮质激素诱导的骨质疏松以及老年性骨质疏松)、骨营养不良、佩吉特病、骨化肌炎、类风湿性脊椎炎、恶性高钙血症、转移性骨疾病、牙周病、胆石病、肾石病、尿石病、尿结石、动脉硬化(硬化症)、关节炎、粘液囊炎、神经炎和手足搐搦。骨吸收增加可能伴随病理性血浆高钙浓度和高磷酸盐浓度，通过该种治疗可以缓解。同样，本发明可以用于增加生长激素缺乏的患者的骨质量。因此，优选的组合为同时或交替用本发明的ανβ3受体拮抗剂和生长激素促分泌素治疗，任选包括含有有机双膦酸化合物(优选阿仑膦酸单钠三水合物)的第三种组分。
根据本发明的方法，可以将所述组合的单独的组分在治疗期间在不同的时间分开给予或者以分开或单组合形式同时给予。因此应该将本发明理解为包括所有这些同时或交替治疗的方案，术语“给予”也如此解释。可以理解用于治疗整联蛋白介导的疾病的本发明的化合物与其它药物的联合范围在原则上包括与用于治疗骨质疏松的任何药用组合物的任何组合。
在此所用的术语“组合物”意欲包括这样一种产物，即它包括特定量的特定组分以及由特定量的特定组分的组合直接或间接产生的任何产物。
可以以下列口服剂型给予本发明的化合物：片剂、胶囊剂(每种包括缓释或控释制剂)、丸剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮剂、糖浆剂和乳剂。同样也可以以下列形式给予：静脉(大剂量或输注)、腹膜内、局部(如滴眼剂)、皮下、肌内或透皮(如贴剂)形式、所有制药领域普通技术人员公知的形式。可以将所需有效但非毒性量的化合物用作ανβ3拮抗剂。
根据下列各种因素选择使用本发明化合物的剂量方案，这些因素包括所述患者的类型、种属、年龄、体重、性别和医疗状况；所治疗的疾病的严重性；给药的途径；该患者的肾和肝功能以及所使用的具体化合物或其盐。普通技术医师、兽医或临床医师可以容易地决定并使用预防、对抗或阻止所述疾病的发展的所需的药物的有效量。
当用于需要的效果时，本发明的口服剂量为每天每公斤体重约0.01mg至约100mg(mg/kg/天)，优选0.01至10mg/kg/天，最优选0.1至5.0mg/kg／天。用于口服时，最好以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100mg和500mg的活性组分的片剂形式提供组合物，可根据所治疗的患者的症状进行剂量调整。药物一般含有约0.01mg至约500mg活性组分，优选约1mg至约100mg活性组分。用于静脉时，最优选的剂量为约0.1至约10mg/kg/min，以恒速输注。最好将本发明的化合物以单日剂量给予，或者将总日剂量以每日两次、三次或四次的分剂量给予。而且，可以将本发明的优选化合物以下列形式给予：通过局部使用适当的鼻内载体以鼻内形式或者采用本领域普通技术人员熟知的透皮贴剂形式通过透皮途径。当以透皮传递系统的形式给予时，给予的剂量在整个剂量方案期间当然是连续的而不是间断的。
在本发明的方法中，在此详细介绍的化合物可以构成所述活性组分，并且一般以与根据给药的目的剂型(即口服片剂、胶囊剂、酏剂、糖浆剂等)适当选择的适合的药用稀释剂、赋形剂或载体(在此统称为“载体”物质)的混合物形式来给予，并且与常规制药实践相符。
例如，当以片剂或胶囊剂形式口服给药时，可以将所述活性药物组分与下列口服、非毒性、药学上可接受的惰性载体混合：如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维索、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等；当以液体形式口服给药时，可以将口服药物组分与任何口服、非毒性、药学上可接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等混合。另外需要时，也可以将适当的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂加入到上述混合物中。适当的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成胶如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括(但不限于)淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
也可以以脂质体传递系统的形式给予本发明的化合物，这些形式为如小单室囊泡、大单室囊泡以及多室囊泡。可以用各种磷脂如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成脂质体。
也可以使用单克隆抗体作为单个载体来传递本发明的化合物，其中所述化合物分子偶联于载体上。也可以使本发明的化合物与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺-苯酚或棕榈酰基取代的聚氧乙烯-聚赖氨酸。另外本发明的化合物也可以与一类生物可降解聚合物偶联用于获得药物的控释，所述生物可降解聚合物例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯以及水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
在下列流程及实施例中，各种试剂符号和缩写具有下列意义：AcOH： 乙酸。BH3·DMS：硼烷·二甲硫。BOC(Boc)：叔丁氧基羰基。BOP：     苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)-六氟磷酸鏻。CBZ(Cbz)：羰基苄氧基或苄氧基羰基。CDI：     羰基二咪唑。CH2Cl2：二氯甲烷。CH3CN：  乙腈。CHCl3：  氯仿。DBA：     双(二亚苄基)丙酮。DEAD：    偶氮二羧酸二乙酯。DIAD：    偶氮二羧酸二异丙酯。DIBAH或DIBAL-H：二异丁基氢化铝。DIPEA：         二异丙基乙胺。DMAP：          4-二甲氨基吡啶。DME：           1，2-二甲氧基乙烷。DMF：           二甲基甲酰胺。DMSO：          二甲基亚砜。DPPF：          1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁。DPFN：          3，5-二甲基-1-吡唑基甲脒硝酸盐。EDC：           1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。EtOAc：         乙酸乙酯。EtOH：          乙醇。HOAc：          乙酸。HOAT：          1-羟基-7-氮杂苯并三唑。HOBT：          1-羟基苯并三唑。IBCF：          氯代甲酸异丁酯。LDA：           二异丙基氨化锂。MeOH：          甲醇。MMNG：          1，1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍。NEt3：         三乙胺。NMM：           N-甲基吗啉。PCA·HCl：      吡唑甲脒盐酸盐。Pd/C：          披钯炭催化剂。Ph：            苯基。pTSA：          对-甲苯磺酸。TEA：           三乙胺。TFA：           三氟乙酸。THF：           四氢呋喃。TLC：           薄层层析。TMEDA：    N，N，N’N’-四甲基乙二胺。TMS：      三甲基甲硅烷基。
根据下列流程和实施例的方法，采用适当的原料可以制备本发明的新化合物，并通过下列具体实施例进一步说明。然而，不应该将在这些实施例中示例的化合物解释为构成本发明的唯一类别。下列实施例进一步说明制备本发明化合物的详细方法。本领域技术人员可以容易地理解可以改变下列制备方法的条件和过程来制备这些化合物。除特别指明外，所有温度均为摄氏度。
下列流程和实施例描述了制备本发明的代表性化合物的方法。另外通过采用在PCT国际申请公布号WO 95/32710(1995年12月7日公布)和WO 95/17397(1995年6月29日公布)的详细方法(在此引入此两个公开内容作参考)并结合其中所包括的公开内容，本领域技术人员可以容易地制备在此所要求的本发明的其它化合物。另外，关于可以用作本发明化合物的C-末端的β-丙氨酸的合成方法的综述可参见Cole，D.C.的Recent Stereoselective Synthetic Approaces to β-Amino Acids，Tetrahedron，1994，50，9517-9582；Juaristi，E等的EnantioselectiveSynthesis of β-Amino Acids，Aldrichimica Acta，1994，27，3。具体地讲，3-甲基-β-丙氨酸的合成方法由Duggan，M.F.等在J.Med.Chem.，1995，38，3332-3341中提出；3-乙炔基-β-丙氨酸的合成方法由Zablocki，J.A.等在J.Med.Chem.，1995，38，2378-2394中提出；3-(吡啶-3-基)-β-丙氨酸的合成方法由Rico，J.G.等在J.Org.Chem.，1993，58，7948-7951中提出；2-氨基-和2-甲苯磺酰氨基-β-丙氨酸的合成方法由Xue，C-B等在Biorg.Med.Chem.Letts.，1996，6，339-344中提出。在该段中所述的参考文献均通过引入作为参考。
Figure 9881356401251
于0℃，用40分钟向氢化钠(2.77g，115.6mmol)的二甲基甲酰胺(100ml)悬浮液中加入3-溴代苯酚1-1的二甲基甲酰胺(40ml)溶液。加入完毕后，将该溶液再搅拌30分钟。然后用无水溴代乙醛缩二乙醇(17.36g，115.6mmol)进行处理。于100℃将该溶液加热8小时，冷却至室温，用乙醚(3×200ml)萃取。用10％氢氧化钠水溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到为黄色油状物的 1-2。
TLC Rf=0.4(10％乙酸乙酯/己烷)
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.19-7.05(m，3H)，6.85(d，1H)，4.81(t，1H，J=6.8 Hz)，3.99(d，2H，J=6.8 Hz)，3.71(m，4H)，1.22(t，6H，J=7.1 Hz)。
6-溴代-苯并呋喃(1-3)
向上述缩醛1-2的甲苯(200ml)溶液中加入多磷酸(20g)。将该双相混合液加热至100℃并于该温度下搅拌4小时。将该混合液冷却至室温，倾至冰中，用乙醚(2×200ml)萃取。用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的有机萃取物。经硫酸镁干燥该溶液，过滤并浓缩。残留物经快速层析纯化(100％己烷)，得到为黄色油状物的产物 1-3。
TLC Rf=0.3(100％己烷)
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.68(s，1H)，7.60(d，1H，J=2.1 Hz)，7.46(d，1H，J=8.4 Hz)，7.36(dd，1H，J=8.1，1.5 Hz)，6.75(dd，1H，J=7.1，0.9 Hz)。
3-苯并呋喃-6-基丙烯酸乙酯(1-4)
在密封的试管中将6-溴代-苯并呋喃 1-3(1.74g，8.79mmol)、丙烯酸乙酯(1.09g，10.98mmol)、乙酸钯(0.099g，0.44mmol)、三-o-甲苯基膦(0.268g，0.880mmol)和乙酸钠(3.60g，43.9mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)中的混合液加热至100℃ 4小时。将该混合液冷却至室温，用水稀释，用乙醚(2×40ml)萃取。用盐水(30ml)洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物经快速层析纯化(10％乙酸乙酯/己烷)，得到为灰白色固体的酯 1-4。
TLC Rf=0.3(10％乙酸乙酯/己烷)
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.78(d，1H，J=15.9 Hz)，7.68(d，1H，J=2.4 Hz)，7.66(s，1H)，7.59(d，1H，J=8.4 Hz)，7.43(dd，1H，J=9.0，1.5 Hz)，6.78(m，1H)，6.47(d，1H，J=15.9 Hz)，4.27(q，2H，J=7.2 Hz)，1.34(t，3H，J=7.2 Hz)。
3(S)-苯并呋喃-6-基-3-[苄基-(1(R)-苯乙基)-氨基]-丙酸乙酯(1-5)
于0℃，用正丁基锂(2.52ml，2.5M在己烷中的溶液)处理N-苄基-α-(R)-甲基苄胺(1.32g，6.30mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液。于0℃将所得溶液搅拌30分钟，然后冷却至-78℃。加入丙烯酸酯 1-4(0.681g，3.15mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液。于-78℃搅拌15分钟后，加入饱和的氯化铵水溶液(5ml)，去除冷却浴。使该混合液温热至室温，用乙醚(2×40ml)萃取。用盐水(30ml)洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物经快速层析纯化(10％乙酸乙酯/己烷)，得到为黄色油状物的β-氨基酯 1-5。
TLC Rf=0.8(10％乙醇/二氯甲烷)
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.58(m，3H)，7.41(m，2H)，7.22(m，9H)，7.59(s，1H)，4.58(m，1H)，4.05(m，1H)，3.91(q，2H，J=7.1 Hz)，3.72(m，2H)，2.62(m，2H)，1.21(d，3H，J=7.2 Hz)，1.03(t，3H，J=7.1Hz)。
3(S)-氨基-3-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-丙酸乙酯(1-6)
用氢气使二苄胺 1-5(1.19g，2.78mmol)的乙醇/水/乙酸(26ml/3ml/1.0ml)的混合液脱气并用氢氧化钯(1.19g)处理。将该混合液置于1atm氢气下。搅拌18小时后，用乙酸乙酯稀释该混合液并通过硅藻土过滤。浓缩滤液，残留物经快速层析纯化(10％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到为白色固体的酯 1-6 。
TLC Rf=0.25(10％乙醇/二氯甲烷)
其三氟乙酸盐的1H NMR(300 MHz，CD3OD)：δ7.25(d，1H，J=8.1 Hz，)，6.88(m，1H)，7.66(s，1H)，6.82(s，1H)，4.58(m，3H)，4.12(m，2H)，3.30(m，1H)，3.19(m，2H)，2.98(m，2H)，1.11(t，3H，J=7.2 Hz)。
流程2
4-氧代-戊酸甲氧基-甲基-酰胺(2-1)
于0℃，向搅拌的乙酰丙酸(30g，0.258mol)的氯仿(850ml)溶液中加入三乙胺(43.2ml，0.310mol)，接着用15分钟加入氯代甲酸异丁酯(37ml，0.284mol)。30分钟后，加入三乙胺(57.6ml，0.413mol)，随后分5份用5分钟加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(37.8g，0.387mol)。产生剧烈气泡，使该混合液温热至室温并搅拌1小时。减压下旋转蒸发使该混合液浓缩为湿的固体，将其在500ml乙酸乙酯中制成淤浆，用10％碳酸钾和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发去除溶剂，得到为黄色油状物的 2-1。
TLC Rf=0.42(硅胶，1∶1氯仿/乙酸乙酯)
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.74(s，3H)，3.18(s，3H)，2.65-2.95(m，4H)，2.21(s，3H)。
N-甲氧基-N-甲基-3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙酰胺(2-2)
向 2-1(38g，0.239mol)的500ml苯溶液中加入乙二醇(17.3ml，0.310mol)和对-甲苯磺酸(1g)。于回流下将该混合液加热2小时，同时共沸去除水。冷却后，用200ml饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤该溶液，经硫酸钠干燥。蒸发去除溶剂，得到为黄色油状物的 2-2。
TLC Rf=0.62(硅胶，乙酸乙酯)
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.95(m，4H)，3.68(s，3H)，3.17(s，3H)，2.51(t，2H，J=8 Hz)，2.00(t，3H，J=6 Hz)，1.33(s，3H)。
3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙醛(2-3)
于-78℃，用10分钟向2-2(44.74g，0.22mol)的400ml四氢呋喃溶液中加入DIBAL(264ml 1M在己烷中的溶液，0.264mol)。搅拌1小时后，加入350ml 1.0M的Rochelle氏盐和300ml乙醚，随后去除冷却浴。搅拌1小时后，分离有机部分，经硫酸钠干燥。蒸发去除溶剂，得到为无色油状物的 2-3。
TLC Rf=0.80(硅胶，乙酸乙酯)
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ9.73(s，1H)，3.50(d，1H，J=16 Hz)，2.61(d，1H，J=21 Hz)，2.48(m，1H)，2.07(t，1H，J=7 Hz)，1.33(s，3H)。
[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙氨基]-乙酸乙酯(2-4)
于0℃，向 2-3(31.7g，0.22mol)的1000ml 1，2-二氯乙烷溶液中加入甘氨酸乙酯盐酸盐(61.5g，0.44mol)、三乙胺(107ml，0.77mol)和NaB(OAc)3H(65.3g，0.308mol)。使该混合液温热至室温并搅拌15小时。蒸发该混合液至其初始体积的三分之一，用乙酸乙酯稀释，然后用10％碳酸钾和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发去除溶剂，残留物经层析(硅胶，1∶1氯仿/乙酸乙酯和5％甲醇/乙酸乙酯依次洗脱)，得到为黄色油状物的 2-4。
TLC Rf=0.40(硅胶，乙酸乙酯)
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ6.01(br s，1H)，4.21(m，3H)，4.03(d，1H，J=5 Hz)，3.93(m，4H)，2.62(t，2H，J=8 Hz)，1.53-1.67(m，4H)，1.29(m，6H)。
{叔丁氧基羰基-[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙基]-氨基}-乙酸乙酯(2-5)
向 2-4(24g，0.104mol)的100ml四氢呋喃溶液中加入痕量的DMAP、20滴三乙胺和BOC2O(23.8g，0.109mol)。4小时后，蒸发去除溶剂，得到为无色油状物的 2-5。
TLC Rf=0.38(硅胶，30％乙酸乙酯/己烷)
1H NMR(300 MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ4.22(m，3H)，3.93(m，4H)，3.27(m，2H)，1.63(m，4H)，1.51(s，3H)，1.47(s，3H)，1.42(s，3H)，1.31(s，3H)，1.28(m，4H)。
[叔丁氧基羰基-(4-氧代-戊基)-氨基]-乙酸乙酯(2-6)
向2-5(35g，0.1mol)的600ml丙酮溶液中加入对-甲苯磺酸(1g)。于回流下将该混合液加热2小时。冷却后，将该混合液蒸发至其初始体积的五分之一，用乙酸乙酯稀释，然后用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发去除溶剂，得到为黄色油状物的 2-6。
TLC Rf=0.31(硅胶，30％乙酸乙酯/己烷)
1H NMR(300 MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ4.20(m，2H)，3.92(s，0.85H)，3.83(s，1.15H)，3.3(m，2H)，2.52(m，2H)，2.14(s，3H)，1.78(m，2H)，1.51-1.42(3s，9H)，1.28(m，3H)。
[叔丁氧基羰基-(3-[1，8]二氮萘-2-基-丙基)-氨基]-乙酸乙酯(2-7)
于回流下，将 2-6(28g，97.4mmol)、2-氨基-3-甲酰基吡啶(15.5g，127mmol)、脯氨酸(11.2g，97.4mmol)的乙醇(250ml)溶液加热15小时。冷却并蒸发后，残留物经层析(硅胶，1∶1氯仿/乙酸乙酯)，得到为黄色油状物的 2-7。
TLC Rf=0.41(硅胶，70∶25∶5氯仿/乙酸乙酯/甲醇)
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ9.09(m，1H)，8.14(m，2H)，7.43(m，2H)，4.17(q，2H，7 Hz)，3.9(2s，2H)，3.43(q，2H，J=7 Hz)，3.07(m，2H)，2.18(m，2H)，1.42(s，9H)，1.25(m，3H)。
{叔丁氧基羰基-[3-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-氨基}-乙酸乙酯(2-8)
于氢气环境下，将 2-7(24.3g，65.1mmol)、氧化铂(4g)和乙醇(130ml)的溶液搅拌6小时。过滤并蒸发后，残留物经层析(硅胶，乙酸乙酯)，得到为黄色油状物的 2-8。
TLC Rf=0.35(硅胶，70∶25∶5氯仿/乙酸乙酯/甲醇)
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.05(d，1H，J=6 Hz)，6.37(m，1H)，4.74(brs，1H)，4.18(q，2H，J=7 Hz)，3.9(2s，2H)，3.32(m，4H)，2.63(m，2H)，2.51(m，2H)，2.72(m，4H)，1.43(m，9H)，1.26(m，3H)。
[(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-甲基]-[3-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(2-9)
向 2-8(1.49g，3.96mmol)的乙醇(8ml)溶液中加入氢氧化钠(4.36ml1M在水中的溶液，4.36mmol)。于50℃搅拌1小时后，加入盐酸(4.75ml1M在水中的溶液，4.75mmol)，蒸发该混合液得到油状残留物。将残留物从乙醇中蒸发三次，然后从乙腈中蒸发三次，得到黄色硬固体，在＜2mmHg真空下将其干燥2小时。然后将该残留物在氯仿(15ml)中制成淤浆并加入三乙胺(2.75ml，19.8mmol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.772g，7.92mmol)、HOBT(1g)和EDC(0.91g，4.75mmol)。搅拌15小时后，将该混合液蒸发至干，将残留物在乙酸乙酯中制成淤浆，用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发去除溶剂，得到为黄色油状物的 2-9。
TLC Rf=0.49(硅胶，70∶25∶5氯仿/乙酸乙酯/甲醇)
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.05(m，1H)，6.38(m，1H)，4.81(br s，1H)，3.69(m，3H)，3.37(m，4H)，3.18(s，3H)，2.64(m，2H)，2.53(m，2H)，1.88(m，4H)，1.44(m，9H)。
{叔丁氧基羰基-[3-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-氨基}-乙醛(2-9A)
于-78℃，用20分钟向搅拌的 2-9(11.0g，28.0mmol)和四氢呋喃(300ml)溶液中滴加DIBAL(1.0M/己烷，42ml，42mmol)。1.0小时后，加入300ml 1.0M Rochelle氏盐，随后去除冷却浴。将该混合液搅拌1.0小时，然后用乙醚稀释。搅拌30分钟后，分离有机部分，经硫酸镁干燥。蒸发去除溶剂，得到为无色油状物的粗品醛 2-9A。
TLC Rf=0.34(硅胶，70∶25∶5氯仿/乙酸乙酯/甲醇)
3(S)-(2-{叔丁氧基羰基-[3-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-氨基}-乙氨基)-3-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-丙酸乙酯(2-10)
将粗品醛2-9A(9.1mmol)、 1-6(3.2g，11.8mmol)、粉状分子筛(3g)和DCE(100ml)的混合液搅拌30分钟。将该混合液冷却至0℃，然后加入NaB(OAc)3H(2.7g，12.7mmol)。1小时后，用乙酸乙酯稀释该反应物，然后用10％碳酸钾和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。蒸发去除溶剂后，将残留物层析(硅胶，1-3％[10∶10∶1乙醇/氢氧化铵/水]/50∶50氯仿/乙酸乙酯)，得到为黄色油状物的 2-10。
TLCRf=0.23(硅胶，5％[10∶10∶1乙醇/氢氧化铵/水]/50∶50氯仿/乙酸乙酯)
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.10(d，J=7.6 Hz，1H)，7.04(d，J=7.3 Hz，1H)，6.75(m，2H)，6.31(d，J=7.3 Hz，1H)，4.76(s，1H)，4.55(t，J=8.6 Hz，2H)，4.08(m，2H)，4.00(t，J=6.1 Hz，1H)，3.41(m，2H)，3.16(m，6H)，2.68(t，J=6.4 Hz，1H)，2.59(m，3H)，2.48(t，J=7.6 Hz，2H)，1.81(m，4H)，1.39(s，9H)，1.21(m，3H)。
3(S)-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-3-{2-[3-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮萘-2-基)-丙氨基]-乙氨基}-丙酸乙酯(2-11)
于0℃，向 2-10(4.0g，7.2mmol)的二氧六环(160ml)溶液中快速通入HCl气体10分钟。30分钟后，用氩气吹洗该溶液30分钟。浓缩该溶液，得到为黄色固体的胺 2-11。
1H NMR(300 NMHz，CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.40(d，J=7.0 Hz，1H)，7.23(d，J=7.6 Hz，1H)，7.10(m，2H)，6.56(d，J=6.1 Hz，1H)，4.58(m，2H)，4.04(m，2H)，3.49(m，4H)，3.19(m，4H)，2.90(m，2H)，2.79(m，2H)，2.30(m，2H)，1.98(m，2H)，1.85(m，5H)，1.15(t，J=7.1 Hz，3H)。
3(S)-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸乙酯(2-12)
用20分钟，向搅拌的 2-11(11.8mmol)、二氯甲烷(3ml)和20％碳酸钾的混合液中滴加光气(1.93M在甲苯中的溶液，6.7ml，13.0mmol)。搅拌30分钟后，分离有机层，经硫酸镁干燥。蒸发去除溶剂后，将残留物经层析(硅胶，5-10％甲醇/乙酸乙酯)，得到为黄色油状物的 2-12。
TLC Rf=0.25(硅胶，70∶20∶10氯仿/乙酸乙酯/甲醇)
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.12(d，J=7.6 Hz，1H)，7.02(d，J=7.3 Hz，1H)，6.80(d，J=7.6 Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.34(d，J=7.3 Hz，1H)，5.46(t，J=7.9 Hz，1H)，4.74(s，1H)，4.55(t，J=8.9 Hz，2H)，4.10(q，J=7.3 Hz，2H)，3.41(m，2H)，3.21(m，6H)，2.95(m，3H)，2.67(t，J=6.1 Hz，2H)，2.52(t，J=7.6 Hz，2H)，1.88(m，5H)，1.20(t，J=7.3 Hz，3H)。
3(S)-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸( 2-13)
向 2-12(2.9g，6.06mmol)的乙醇(15ml)溶液中加入1N氢氧化钠(7.2ml，7.2mmol)。搅拌2小时后，蒸发溶剂，残留物经层析(硅胶，25∶10∶1∶1和15∶10∶1∶1的乙酸乙酯/乙醇/水/氢氧化铵依次洗脱)，得到为白色固体的2-13。
TLC Rf=0.24(15∶10∶1∶1的乙酸乙酯/乙醇/水/氢氧化铵)
1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ 7.55(d，J=7.3 Hz，1H)，7.18(d，J=7.6 Hz，1H)，6.81(d，J=6.1 Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.62(d，J=7.3 Hz，1H)，5.38(t，J=7.9 Hz，1H)，4.53(t，J=8.9 Hz，2H)，3.14→3.53(9H)，2.97(m，3H)，2.80(t，J=6.1 Hz，2H)，2.67(t，J=7.3 Hz，2H)，1.93(m，4H)。
Figure 9881356401361
3-氟代肉桂酸乙酯(3-2)
向3-氟代苯甲醛 3-1(18.16g，146mmol)的二氯甲烷(500ml)溶液中加入(三苯基正膦亚基)乙酸乙酯(61.2g，176mmol)，于室温下将产生的溶液搅拌18小时。蒸发溶剂后，用乙醚/己烷回荡残留物并过滤。浓缩滤液，然后经硅胶塞柱纯化，用己烷/乙酸乙酯9∶1洗脱。去除溶剂，得到为油状物的目标化合物 3-2(约95％为反式)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.36(3H，t)，4.28(2H，q)，6.43(1H，d)，7.08(1H，m)，7.2-7.4(3H，m)，7.64(1H，d)。
N-苄基-(R)-α-甲基苄基-3(S)-氟代苯基-β-丙氨酸乙酯(3-3)
于0℃，向N-苄基-(R)-α-甲基苄胺(33.4g，158mmol)的四氢呋喃(450ml)溶液中加入正丁基锂(1.6M在己烷中的溶液，99ml，158mmol)。于0℃将深紫色溶液搅拌30分钟，冷却至-78℃，用5分钟加入酯 3-2(29.2g，150mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液。于-78℃将产生的溶液搅拌1小时，然后温热至室温。2小时后，将该混合液倾至水中，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水依次洗涤，干燥并真空浓缩，得到油状物。经柱层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯1∶1、然后用纯的乙酸乙酯洗脱)，得到目标化合物 3-3。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.06(3H，t)，1.28(3H，d)，2.52(1H，dd)，2.62(1H，dd)，3.66(1H，d)，3.72(1H，d)，3.95(2H，q)，4.44(1H，dd)，6.95(1H，m)，7.1-7.5(13H，m)。
3(S)-氟代苯基-β-丙氨酸乙酯盐酸盐(3-4)
用氩气对N-苄基-(R)-α-甲基苄胺 3-3(28.2g，69.6mmol)的乙醇(300ml)、乙酸(30ml)和水(3ml)溶液进行脱气30分钟。加入炭负载的氢氧化钯(20％干重，2.6g)，然后于氢气环境下将该混合液搅拌2小时。通过硅藻土过滤该混合液，真空去除溶剂得到油状物。将该油状物溶于200ml乙醚中，向该溶液中加入60ml 1N HCl的乙醚溶液得到沉淀。过滤并用乙醚/己烷洗涤固体，得到为白色固体的目标化合物 3-4。
1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ 1.21(3H，t)，3.0-3.2(2H，m)，4.16(2H，q)，4.76(1H，t)，7.2-7.35(3H，m)，7.5(1H，m)。
3(S)-(3-氟代苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸(3-5)
采用制备 2-13的方法，由 3-4制备化合物 3-5。
TLC Rf=0.36(15∶10∶1∶1乙酸乙酯/乙醇/水/氢氧化铵)。
1H NMR (300 MHz，CD3OD) δ7.41 (m，2H)，7.09 (m，3H)，6.54 (d，1H，J=8.2 Hz)，5.48(m，1H)，3.51(m，2H)，3.46(m，3H)，3.23(m，2H)，2.94(m，2H)，2.81(m，4H)，2.63(m，2H)，1.93(m，2H)，1.19(m，2H，J=5.1 Hz)。
流程4
Figure 9881356401391
Figure 9881356401401
3-喹啉-3-基-丙酸(4-2)
于回流下，将含有喹啉-3-甲醛 4-1(5g，31.8mmol)、丙二酸(3.6g，35.0mmol)和乙酸铵(5.0g，63.6mmol)的无水乙醇(125ml)溶液加热12小时。冷却至室温后，过滤收集产生的白色固体，用冷乙醇(150ml)洗涤，然后真空干燥，得到为白色固体的4-2(3.84g，17.8mmol，56％)。
1H NMR(300 MHz，D2O)δ8.91(d，J=2 Hz，1H)，8.21(d，J=2Hz，1H)，8.12(d，J=8 Hz，1H)，7.84(d，J=7 Hz，1H)，7.72(t，J=7 Hz，1H)，7.54(t，J=7 Hz，1H)，4.72(m，1H)，2.73(m，2H)。
3-苯基乙酰氨基-3-喹啉-3-基-丙酸(4-3)
滴加苯基乙酰氯(3.00g，19.4mmol)的25ml二氧六环溶液对0℃的4-2(3.5g，16.2mmol)和碳酸氢钠(2.7g，32.4mmol)的50％二氧六环水溶液(100ml)中的溶液进行处理。于0℃将产生的溶液搅拌2.5小时，然后温热至室温，用水(50ml)稀释，用乙醚(2×100ml)洗涤。用3N HCl将水层的pH调至3，然后用二氯甲烷(3×150ml)萃取。干燥合并的有机萃取物，过滤并浓缩，得到为灰白色固体的 4-3。
1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ8.85(d，J=2 Hz，1H)，8.20(d，J=2 Hz，1H)，8.00(d，J=8 Hz，1H)，7.86(d，J=7 Hz，1H)，7.76(t，J=7Hz，1H)，7.52(t，J=7 Hz，1H)，7.28(m，6H)，5.53(t，J=6.8 Hz，1H)，3.57(s，2H)，2.96(m，2H)。
3(S)-喹啉-3-基-丙酸二盐酸盐(4-6)
将酸 4-3(5.0g，15mmol)悬浮于水(3.5L)中，然后用1N氢氧化钠(15ml)处理，得到澄清溶液。加入青霉素酰胺酶(Sigma，EC 3.5.1.11，10，000U)在0.1M磷酸盐缓冲液中的溶液。用1N氢氧化钠将该混合液的pH调至7.8，于室温下将该溶液搅拌4天。经HPLC定期监测该反应，达到50％转化时即停止反应。随后，将该反应溶液冷却至0℃，用3N盐酸将pH调至3。形成油状黄色沉淀，过滤收集，然后用水洗涤，得到粗品 4-5(1.8g，5.3mmol)。用二氯甲烷(3×500ml)萃取该滤液，又得到含有苯基乙酸的 4-5。合并两批粗品 4-5，于50℃在3N盐酸(200ml)中搅拌12小时，然后冷却，用乙醚(2×100ml)洗涤并蒸发，得到 4-6。
3(S)-喹啉-3-基-丙酸乙酯二盐酸盐(4-7)
通过在醇制HCl中回流将拆分的酸 4-6转化为 4-7。
1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ9.25(d，J=2 Hz，1H)，8.31(d，J=2 Hz，1H)，8.15(d，J=8 Hz，1H)，7.84(d，J=7 Hz，1H)，7.72(t，J=7Hz，1H)，7.54(t，J=7 Hz，1H)，4.72(m，1H)，4.15(q，J=6 Hz，2H)，2.73(m，2H)，1.18(t，J=6 Hz，3H)。
3(S)-(喹啉-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]咪唑烷-1-基}-丙酸(4-8)
采用制备 2-13的方法，由 4-7制备化合物 4-8。
1H NMR (300 MHz，CD3OD)δ8.83(m，1H)，8.32(m，1H)，8.02(m，2H)，7.78(m，1H)，7.63(m，1H)，7.43(d，1H，J=7.3 Hz)，6.57(d，1H，J=7.3 Hz)，5.76(m，1H)，3.73(q，1H，J=8.2 Hz)，3.48(m，3H)，3.32(m，4H)，3.17(m，2H)，2.95(m，1H)，2.84-2.62(，6H)，2.10(m，1H)，1.88(m，3H)。
Figure 9881356401421
3(S)-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸(5-2)
采用制备2-13的方法，由5-1(其制备参见Zablocki等 J.Med. Chem.1995，38，2378)制备化合物5-2。
1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ8.54(m，1H)，8.47(m，1H)，7.85(d，1H，J=7.9 Hz)，7.46(m，2H)，6.55(d，1H，J=7.3 Hz)，5.57(m，1H)，3.63(m，2H)，3.46(m，3H)，3.18(m，2H)，3.01(m，2H)，2.77(m，4H)，2.60(m，2H)，2.05(m，1H)，1.93(m，3H)。
TLC(硅胶)：Rf=0.09(15乙酸乙酯/10乙醇/1氢氧化铵/水)
流程6
Figure 9881356401441
Figure 9881356401451
采用流程2中所述方法，用丙氨酸乙酯代替甘氨酸乙酯制备咪唑烷环甲基化的化合物 6-13。
在另外的实施方案中，采用流程2中所述方法，用所需的天然存在的或非天然存在的氨基酸制备其它的取代的咪唑烷环系化合物。
流程7
Figure 9881356401471
5-溴代-2-甲氧基吡啶(7-2)
向氢氧化钾(4.2g，0.075mol)的水(750ml)溶液中加入2-甲氧基吡啶 7-1(16.4g，0.15mol)，随后滴加在1N溴化钾水溶液(750ml)中的溴(24g，0.15mol)，于室温下将产生的溶液搅拌5小时。加入固体碳酸氢钠至呈碱性，用氯仿(3×500ml)萃取该溶液。用10％亚硫酸氢钠和盐水依次洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空去除溶剂。所得深棕色油状物主要为所需化合物 7-2，将其直接用于下一步骤。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ3.91(3H，s)，6.66(1H，d)，7.62(1H，dd)，8.20(1H，d)。
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-丙烯酸乙酯(7-3)
用氩气对5-溴代-2-甲氧基吡啶 7-2(74.3g，0.4mol)、丙烯酸乙酯(150ml，1.4mol)、三乙胺(150ml，1.08mol)、乙酸钯(10g，0.045mol)和三-o-甲苯基膦(20g，0.066mol)的100ml乙腈溶液进行脱气10分钟。于90℃将该混合液加热12小时，然后真空去除挥发物。加入甲苯(300ml)，再次浓缩该混合液。加入乙醚(300ml)，通过硅胶垫过滤该混合液，用800ml乙醚洗脱。去除乙醚后，残留物经硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷1∶19、1∶14和1∶9依次洗脱，得到为黄色固体的 7-3。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ1.34(3H，t)，3.97(3H，s)，4.26(2H，q)，6.34(1H，d)，6.76(1H，d)，7.63(1H，d)，7.77(1H，dd)，8.27(1H，d)。
N-苄基-(R)-α-甲基苄基-3(S)-(6-甲氧基吡啶-3-基)-β-丙氨酸乙酯(7-4)
于0℃，向N-苄基-(R)-α-甲基苄胺(97.5g，462mmol)的THF(750ml)溶液中加入正丁基锂(2.5M在己烷中的溶液，178.5ml，446mmol)。于0℃将深紫色溶液搅拌20分钟，然后冷却至-78℃，用60分钟加入酯 7-3(63.7g，308mmol)的THF(250ml)溶液。于-78℃将产生的溶液搅拌1小时，然后通过导管加入饱和的氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水依次洗涤，干燥并真空浓缩得到油状物。经柱层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯9∶1和4∶1依次洗脱)，得到含有N-苄基-(R)-α-甲基苄胺的油状物 7-4。将该油状物溶于5％的乙酸水溶液中，用乙醚(4×)萃取。经硫酸镁干燥有机层，去除溶剂，得到目标化合物7-4。
1H NMR (300 MHz， CDCl3)：δ1.08(3H，t)，1.27(3H，d)，2.52(1H，dd)，2.62(1H，dd)，3.66(1H，d)，3.70(1H，d)，3.93(3H，s)，3.95(2H，m)，4.41(1H，dd)，6.74(1H，d)，7.15-7.45(10H，m)，7.64(1H，dd)，8.15(1H，d)。
3(S)-(6-甲氧基吡啶-3-基)-β-丙氨酸乙酯(7-5)
向用氩气脱气的酯 7-4(70g)的乙醇(250ml)、乙酸(25ml)和水(2ml)溶液中加入20％炭负载的氢氧化钯。将该混合液置于氢气环境下，将产生的混合液搅拌24小时。通过硅藻土过滤(用乙酸乙酯洗涤)后，真空去除溶剂，得到蜡状固体。将其溶于200ml水中，用乙醚(2×200ml)萃取。然后用固体碳酸钾处理水层至完全饱和，用乙酸乙酯(4×200ml)萃取。经硫酸镁干燥后，真空去除溶剂，得到为油状物的目标化合物7-5，在冰箱中固化。
1H NMR (300 MHz，CDCl3)：δ1.23(3H，t)，2.61(1H，dd)，2.68(1H，dd)，3.92(3H，s)，4.15(2H，q)，4.41(1H，dd)，6.93(1H，d)，7.62(1H，dd)，8.13(1H，d)。
3(S)-(2-{叔丁氧基羰基-[3-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-氨基}-乙氨基)-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)-丙酸乙酯(7-6)
于室温下，向胺 7-5(6.85g，30.5mmol)的2-丙醇(300ml)溶液中加入乙酸(1.75ml，30.5mmol)、乙酸钠(24.6g，0.3mol)和4 _分子筛(5g)。加入在2-丙醇(150ml)中的醛 2-9A(8.1g，24.3mmol)，将该混合液搅拌15分钟，然后冷却至0℃，一次性加入氰基硼氢化钠(5.66g，90mmol)。使产生的混合液温热至室温，搅拌16小时，通过硅藻土过滤。真空去除溶剂后，用10％硫酸氢钾水液将残留物处理30分钟，用固体碳酸钾碱化(至pH约为10)，用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥(硫酸钠)并真空浓缩，得到油状物。柱层析(硅胶，5％甲醇的氯仿溶液)，得到含有约7％β-丙氨酸的油状物 7-6。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ1.20(3H，t)，1.42(9H，s)，1.7-2(4H，br m)，2.5-2.8(8H，m)，3.2(4H，m)，3.42(2H，m)，3.92(3H，s)，4.06(2H，q)，5.0-5.4(1H，bs)，6.36(1H，br s)，6.72(1H，d)，7.12(1H，br s)，7.58(1H，dd)，8.07(1H，d)。
3(S)-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-{2-[3-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮萘-2-基)-丙氨基]-乙氨基}-丙酸乙酯(7-7)
将冷却至-20℃的酯 7-6(14.1g，26mmol)的乙酸乙酯(350ml)溶液用HCl气体处理10分钟，然后密封并于0℃搅拌1.5小时。真空去除挥发物，将残留物溶于150ml水中，用固体碳酸钾处理至pH约为10。用乙酸乙酯(3×150ml)萃取该溶液，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到油状物。柱层析(硅胶，5％甲醇的氯仿溶液)，得到β-丙氨酸 7-5；进一步用氨饱和的5％甲醇的氯仿溶液洗脱得到粘的油状物7-7。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ1.20(3H，t)，1.8-1.95(4H，m)，2.5-2.8(12H，m)，3.39(2H，m)，3.92(3H，s)，4.09(2H，q)，5.01(1H，bs)，6.34(1H，d)，6.72(1H，d)，7.06(1H，d)，7.59(1H，dd)，8.07(1H，d)。
3(S)-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸乙酯(7-8)
向冷却至-20℃的二胺 7-7(8.03g，18.2mmol)、DIPEA(9.5ml，54.6mmol)和DMAP(250mg)的1，2-二氯乙烷(150ml)溶液中滴加对-硝基苯基氯代甲酸酯(3.85g，19.1mmol)的1，2-二氯乙烷(25ml)溶液，使内部温度保持低于-15℃。使产生的混合液温热至0℃，搅拌45分钟，然后加热至回流4小时。冷却后，真空去除溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯中，依次用10％碳酸钾(6×150ml)和盐水洗涤。经硫酸钠干燥乙酸乙酯层并真空浓缩，得到油状物(6.27g)。柱层析(硅胶，5％乙醇的二氯甲烷溶液)，得到为油状物的 7-8。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ1.20(3H，t)，1.8-1.95(4H，m)，2.52(2H，dd)，2.68(1H，dd)，2.9-3.1(3H，m)，3.15-3.3(5H，m)，3.39(2H，m)，3.92(3H，s)，4.11(2H，q)，4.8(1H，bs)，5.42(1H，t)，6.34(1H，d)，6.72(1H，d)，7.03(1H，d)，7.60(1H，dd)，8.08(1H，d)。
3(S)-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸(7-9)
于室温下，向酯 7-8(3.48g，7.4mmol)的甲醇(50ml)和水(30ml)溶液中加入1N氢氧化钠溶液(22.3ml，22.3mmol)，将该混合液搅拌16小时。真空去除溶剂后，用25ml 1N盐酸处理残留物，再次去除溶剂。残留物经柱层析(硅胶，乙酸乙酯/乙醇/氢氧化铵水溶液/水20∶10∶1∶1和15∶10∶1∶1依次洗脱)，得到胶状物，使其从最少量的水中结晶并过滤得到为白色固体的 7-9。
1H NMR(300 MHz，CD3OD)：δ1.75-2.1(4H，m)，2.55-3.1(8H，m)，3.28(1H，q)，3.3(1H，m)，3.4-3.55(3H，m)，3.63(1H，q)，3.85(3H，s)，5.47(1H，dd)，6.55(1H，d)，6.80(1H，d)，7.48(1H，d)，7.68(1H，d)，8.09(1H，d)。
在另外一个实施方案中，在制备中间体 7-4时用N-苄基-(S)-α-甲基苄胺代替N-苄基-(R)-α-甲基苄胺，制备其R-对映体即3(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸。
在另外一个实施方案中，在制备中间体7-4时用外消旋的N-苄基-α-甲基苄胺代替N-苄基-(R)-α-甲基苄胺，制备其外消旋体即3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸。
5-溴代-2-乙氧基吡啶(8-2)
将金属钠(4.87g，0.212mol)加至乙醇(200ml)中，并搅拌至完全溶解。向该溶液中加入2，5-二溴代吡啶8-1(Aldrich，10g，0.0424mol)，于回流下将产生的混合液搅拌16小时。真空去除溶剂，使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用乙酸乙酯(2×)萃取后，用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并浓缩，得到为红棕色固体的 8-2，将其直接用于下一步骤
1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ1.4(3H，t)，4.33(2H，q)，6.63(1H，d)，7.62(1H，dd)，8.19(1H，d)。
3(S)-(6-乙氧基吡啶-3-基)-β-丙氨酸乙酯(8-3)
采用 7-5合成所述方法，由 8-2制备目标化合物 8-3。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ1.25(3H，t)，1.39(3H，t)，2.61(1H，dd)，2.67(1H，dd)，4.15(2H，q)，4.34(2H，q)，4.40(1H，dd)，6.71(1H，d)，7.62(1H，dd)，8.11(1H，d)。
3(S)-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸(8-4)
采用流程2的方法，由 2-9A和 8-3制备目标化合物 8-4。
1H NMR(300 MHz，CD3OD)：δ1.37(3H，t)，1.8-2.0(4H，m)，2.65(2H，t)，2.82(2H，t)，2.95-3.10(2H，m)，3.15(2H，m)，3.23(2H，dt)，3.46(2H，m)， 3.51 (2H，t)， 4.32 (2H，q)， 5.41 (1H，t)，6.62 (1H，d)，6.84 (1H，d)，7.57 (1H，d)，7.76 (1H，dd)，8.13 (1H，d)。
3-(6-氨基-吡啶-3-基)-丙烯酸叔丁酯(9-2)
用氩气将2-氨基-5-溴代-吡啶( 9-1)(10g，58mmol)、丙烯酸叔丁酯(50ml，344mmol)、三乙胺(50ml，359mmol)、三-o-甲苯基膦(3.0g，9.8mmol)和乙酸钯(1.0g，4.5mmol)的150ml乙腈中的混合溶液吹洗5分钟，然后于110℃回流20小时。随后将该混合液冷却并浓缩。经硅胶快速层析纯化(乙酸乙酯/己烷1∶1)残留物，得到为固体的所需产物9-2。
Rf(硅胶，乙酸乙酯/己烷1∶1)=0.26。
3(S)-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-[苄基-(1(R)-苯乙基)-氨基]-丙酸叔丁酯(9-3)
用5分钟，向冷却(0℃)的(R)-(+)-N-苄基-α-甲基苄胺(4.0g，19mmol)的50ml四氢呋喃溶液中逐渐加入正丁基锂(11.3ml，2.5M，28.2mmol)。于0℃将该混合液搅拌30分钟，然后冷却至-78℃。逐渐加入 9-2(2.0g，9.4mmol)的20ml四氢呋喃溶液。于-78℃搅拌40分钟后，于-78℃用饱和的氯化铵处理，温热至室温，用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，残留物经硅胶快速层析纯化(用乙酸乙酯/己烷(1∶2)洗脱)得到为油状的所需产物9-3。
Rf(硅胶，乙酸乙酯/己烷1∶1)=0.28。
3(S)-氨基-3-(6-氨基-吡啶-3-基)-丙酸乙酯二盐酸盐(9-4)
用氩气将 9-3(0.5g，1.2mmol)和10％披钯炭(0.4g)的10ml乙酸中的混合液吹洗5分钟，然后于78℃加热。随后逐渐加入1，4-环己二烯(2ml，21.1mmol)。将该反应混合液搅拌3小时，通过硅藻土垫过滤。浓缩该溶液，残留物经硅胶快速层析纯化(乙酸乙酯/甲醇/氢氧化铵1∶1∶0.04)，得到油状物。向在20ml乙醇中的油状物(1.2g)中通入HCl气体10分钟。将该混合液搅拌24小时，然后浓缩，得到为盐酸盐的所需产物 9-4。
1H NMR(400 MHz，CD3OD)：δ 8.11(d，J=9.6 Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.13(d，J=9.6 Hz，1H)，4.77(m，1H)，4.18(q，J=6.8 Hz，2H)，3.22-3.02(m，2H)，1.24(t，J=6.8 Hz，3H)。
3(S)-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸(9-5)
采用流程2所述方法，由 2-9A和 9-4制备为TFA盐的目标化合物 9-5。
1H NMR(300 MHz，CD3OD)：δ7.90(d，J=2.1 Hz，1H)，7.46(dd，J=8.7，2.1 Hz，1H)，7.03(d，J=8.7 Hz，1H)，6.47(d，J=8.7 Hz，1H)，6.34(d，J=8.7 Hz，1H)， 5.38-5.30(m，1H)，3.40-3.37(m，2H)，3.26-3.16(m，4H)，3.03-2.86(m，2H)，2.70-2.66(m，2H)，2.55-2.50(m，2H)，2.14-2.02(m，2H)，1.93-1.79 (m，4H) 。
Figure 9881356401561
3-(3-羟基-4-硝基苯基)-丙烯酸乙酯(10-2)
于室温下，用10分钟向搅拌的醛10-1(20.28g，132.5mmol)的二氯甲烷(400ml)溶液中加入(乙酯基亚甲基)三苯基正膦(46.12g，132.5mmol)。于室温下将产生的橙色溶液搅拌2小时。将该溶液浓缩至其体积的四分之一。快速层析(硅胶，30∶70乙酸乙酯/己烷)，得到为亮黄色固体的目标化合物10-2。
TLC Rf=0.75(25∶75乙酸乙酯/己烷)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.14(d，1H)，7.60(d，1H)，7.15(dd，1H)，6.54(d，1H)，4.30(q，2H)，1.36(t，3H)。
3-(4-氨基-3-羟基苯基)-丙烯酸乙酯(10-3)
向搅拌的 10-2(4.64g，19.6mmol)、氯化铵(524mg，9.8mmol)、乙醇(140ml)和水(70ml)悬浮液中加入铁粉(2.72g，48.9mmol)。将产生的黄色悬浮液回流1.5小时，然后趁热通过硅藻土过滤该溶液。浓缩滤液，使残留物分配于乙酸乙酯和盐水之间。分离各层，经硫酸钠干燥乙酸乙酯层并浓缩，得到 10-3，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
TLC Rf=0.2(25∶75乙酸乙酯/己烷)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.57(d，1H)，7.00(m，2H)，6.68(d，1H)，6.20(d，1H)，4.26(q，2H)，4.10(bs，2H)，1.33(t，3H)。
3-[4-(2-氯代乙酰氨基)-3-羟基苯基]-丙烯酸乙酯(10-4)
向搅拌的 10-3(3.38g，16.3mmol)的氯仿(80ml)溶液中加入饱和的碳酸氢钠(50ml)，然后将其冷却至0℃。向冷却的双相中滴加氯代乙酰氯(1.94ml，24.4mmol)的氮仿(30ml)溶液。加入完毕后，于0℃将该反应物搅拌1小时。分离各层，用乙酸乙酯萃取水层两次。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并浓缩，得到 10-4，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
TLC Rf=0.4(25∶75乙酸乙酯/己烷)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.33(s，1H)，9.58(s，1H)，8.02(d，1H)，7.51(d，1H)，7.19(d，1H)，7.12(s，1H)，6.39(d，1H)，4.42(s，2H)，4.17(q，2H)，1.25(t，3H)。
3-(3-氧代-2，3-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)丙烯酸乙酯(10-5)
向搅拌的 10-4(4.28g，15.0mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入碳酸钾(4.50g，32.6mmol)。将产生的悬浮液加热至50℃12小时，然后浓缩该反应物。使残留物分配于饱和的碳酸氢钠和乙酸乙酯之间，用乙酸乙酯萃取两次。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并浓缩。快速层析(硅胶，25∶75乙酸乙酯/己烷)，得到为米色固体的10-5。
TLC Rf=0.5(25∶75乙酸乙酯/己烷)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.91(s，1H)，7.54(d，1H)，7.37(s，1H)，7.31(d，1H)，6.90(d，1H)，6.51(d，1H)，4.60(s，2H)，4.16(q，2H)，1.24(t，3H)。
3(R)-[苄基-(1-苯乙基)-氨基]-3-(S)-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)丙酸乙酯(10-6)
于0℃，通过注射器向搅拌的(R)-(+)-N-苄基-α-甲基苄胺(5.43g，25.7mmol)和无水四氢呋喃(75ml)溶液中加入丁基锂(10.3ml，2.5M/己烷，25.7mmol)。于0℃，将紫红色溶液搅拌15分钟，然后冷却至-78℃。通过注射器加入 10-5(2.12g，8.6mmol)的无水四氢呋喃(50ml)溶液，于-78℃将产生的棕色溶液搅拌30分钟。用饱和的氯化铵猝灭该棕色溶液，使该混合液温热至室温，用乙醚萃取两次。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并浓缩。快速层析(硅胶，15∶85至25∶75的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到为白色泡沫状物的 10-6。
TLC Rf=0.25(25∶75乙酸乙酯/己烷)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.89(s，1H)，7.32(m，10H)，7.10(m，2H)，6.91(d，1H)，4.62(s，2H)，4.39(m，1H)，4.13(q，2H)，3.96(m，1H)，3.68(s，2H)，2.56(m，2H)，1.28(m，6H)。
3(R)-[苄基-(1-苯乙基)-氨基]-3-(S)-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)丙酸乙酯(10-7)
于氩气下，通过注射器向搅拌的氢化钠(65mg，60％，1.6mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)悬浮液中加入 10-6(650mg，1.4mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液。于室温下将该黄色溶液搅拌30分钟。加入碘甲烷(0.5ml，8.0mmol)，然后于室温下将该溶液再搅拌30分钟。用饱和的碳酸氢钠猝灭该反应物。用二氯甲烷将水层萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并浓缩。快速层析(硅胶，25∶75的乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到为澄清油状物的 10-7。
TLC Rf=0.6(25∶75乙酸乙酯/己烷)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.30(m，10H)，7.06(m，2H)，6.91(d，1H)，4.62(s，2H)，4.39(m，1H)，4.13(q，2H)，3.96(m，1H)，3.68(s，2H)，3.35(s，3H)，2.56(m，2H)，1.26(m，6H)。
3(S)-氨基-3-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)丙酸乙酯(10-8)
用氩气使搅拌的 10-7(581mg，1.2mmol)、甲醇(10ml)、乙酸(1.0ml)和水(0.3ml)溶液脱气5分钟。加入氢氧化钯(581mg)，将该反应物置于1atm氢气下2.5小时。用乙酸乙酯稀释该反应物，通过硅藻土过滤。浓缩滤液，得到为澄清油状物的 10-8。
TLC Rf=0.3(5∶95甲醇/二氯甲烷)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.04(m，2H)，6.93(dd，1H)，4.61(s，2H)，4.39(m，1H)，4.13(q，2H)，3.37(b，2H)，3.35(s，3H)，2.69(m，2H)，1.24(t，3H)。
3-(S)-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸(10-9)
采用流程2所述方法，由 2-9A和 10-8制备该目标化合物 10-9。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ7.83(bs，1H)，7.60(d，1H)，7.11(d，1H)，6.99(d，1H)，6.93(s，1H)，6.63(d，1H)，5.20(t，1H)，4.64(s，2H)，3.3-2.8(m，10H)，3.25(s，3H)，2.72(m，2H)，2.59(m，2H)，1.81(m，2H)，1.74(m，2H) 。
Figure 9881356401601
2-叔丁氧基羰基氨基-5-氨基吡啶(11-2)
用二碳酸二叔丁酯(14.0g，64.2mmol)处理2-氨基-4-溴代吡啶 11-1(10.1g，584mmol)的150ml熔融的叔丁醇。将该溶液搅拌12小时后，蒸发溶剂。残留物经硅胶快速层析纯化(氯仿/己烷，5∶1)，得到为固体的所需产物 11-2。
Rf(硅胶，100％氯仿)=0.56。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.82(bs，1H)，8.38(d，1H)，8.78(d，1H)，7.78(dd，1H)，1.55(s，9H)。
2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-5-氨基吡啶(11-3)
于0℃，向 11-2(6.0g，22.0mmol)的50ml二甲基甲酰胺溶液中逐渐加入氢化钠。将该混合液搅拌40分钟后，一次性加入碘甲烷(3.4g，24.0mmol)。将该反应混合物搅拌5小时，用300ml水处理，用乙醚萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥。去除溶剂后，残留物经硅胶快速层析纯化(氯仿/己烷，6∶1)，得到为固体的所需产物11-3。
Rf(硅胶，100％氯仿)=0.40。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.40(dd，1H)，7.68(m，2H)，3.36(s，3H)，1.55(s，9H)。
3-[6-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-丙烯酸乙酯(11-4)
用氩气将 11-3(6.0g，20.9mmol)、丙烯酸乙酯(6.3ml，62.7mmol)、三乙胺(17ml，125.5mmol)、三-o-甲苯基膦(1.3g，6.2mmol)和乙酸钯(0.5g，2.1mmol)的50ml乙腈中的混合溶液吹洗5分钟，随后于110℃回流20小时。冷却该混合液并浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化(乙酸乙酯/己烷，1∶3)，得到为油状物的所需产物 11-4。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.47(bs，1H)，7.82(m，2H)，7.64(d，1H)，6.42(d，1H)，4.27(q，2H)，3.43(s，3H)，1.54(s，9H)，1.34(t，3H)。
3-苄氨基-3-[6-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-丙酸乙酯(11-5)
于95℃，将 11-4(1.7g，5.6mmol)和苄胺(8ml，73.2mmol)的混合液在密封管中加热24小时。粗品反应混合物经硅胶快速层析纯化(乙酸乙酯/己烷，1∶3至1∶1)，得到为油状物的所需产物 11-5。
Rf(硅胶，乙酸乙酯/己烷1∶1)=0.63。
3-氨基-3-[6-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-丙酸乙酯(11-6)
于真空下，用氩气将 11-5(1.5g，3.6mmol)、20％氢氧化钯/炭(0.3g)、乙酸(5.5ml)和乙醇(50ml)的混合液吹洗3次。于氢气环境下将该反应混合物搅拌16小时，通过硅藻土垫过滤。去除溶剂后，得到为乙酸盐的所需产物 11-6。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.38(d，1H)，7.70(m，2H)，4.50(dd，1H)，4.15(q，2H)，3.40(s，3H)，2.80(m，2H)，1.25(t，3H)。
3-(6-甲氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸(11-7)
采用流程2所述方法，由 2-9A和 11-6制备为三氟乙酸盐的目标化合物 11-7。
1H NMR (300MHz，CD3OD)：δ7.92(dd，J=9.6，1.6 Hz，1H)，7.79(d，J=1.6 Hz，1H)，7.57(d，J=7.6 Hz，1H)，7.03(d，J=9.6 Hz，1H)，6.63(d，J=7.6 Hz，1H)，5.28(m，1H)，3.51-3.36(m，5H)，3.28-3.17(m，3H)，3.05(m，2H)，3.02(s，3H)，2.82(m，2H)，2.67(m，2H)，1.98-1.84(m，4H)。
Figure 9881356401631
3-(2-氟代-联苯-4-基)-丙烯酸乙酯(12-2)
在密封管中将2-氟代-4-溴代联苯 12-1(7.5g，31.8mmol)、丙烯酸乙酯(4.3ml)、乙酸钯(0.714g，3.2mmol)、三-o-甲苯基膦(1.94g，1.5mmol)和三乙胺(12ml)的溶液加热至100℃ 12小时。将该反应物冷却至室温，用二氯甲烷(40ml)稀释。用10％柠檬酸水溶液(20ml)、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水(20ml)洗涤有机溶液。经硫酸镁干燥有机溶液，过滤并浓缩。残留物经快速层析纯化(95∶5至90∶10己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)，得到为白色固体的丙烯酸酯 12-2。
TLC Rf=0.44(10％乙酸乙酯/己烷)。
3-[苄基-(1(R)-苯乙基)-氨基]-3-(2-氟代-联苯-4-基)-丙酸乙酯(12-3)
用正丁基锂(26.6ml，1.6M在己烷中的溶液，42.6mmol)处理冷却(0℃)的(R)-(+)-N-苄基-α-甲基苄胺(8.9ml，42.6mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液。搅拌10分钟后，将该紫色溶液冷却至-78℃，用酯 12-2(5.76g，21.3mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液处理。搅拌20分钟后，用饱和的氯化铵水溶液(5ml)猝灭该溶液，去除冷却浴。用乙醚(100ml)稀释该反应混合物，用10％柠檬酸水溶液(50ml)、饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)、5％乙酸水溶液(30ml)、10％碳酸钾水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤。经硫酸镁干燥该溶液，过滤并浓缩。残留物经快速层析纯化(90∶10己烷/乙酸乙酯)，得到加成物 12-3。
TLC Rf=0.48(10％乙酸乙酯/己烷)。
3-氨基-3-(2-氟代-联苯-4-基)-丙酸乙酯(12-4)
用氩气吹洗二苄胺12-3(5.65g，11.75mmol)的乙醇/乙酸(90/10ml)溶液，用氢氧化钯(3g)处理，置于1atm氢气下12小时。分别于24小时、48小时和144小时后再加入各部分(2.5g)氢氧化钯。用氩气吹洗该反应混合物，通过硅藻土过滤，将滤液溶于盐酸水溶液(pH为1)中。用乙酸乙酯洗涤该水溶液，用饱和的碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。用盐水洗涤合并的有机溶液，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到所需产物 12-4。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.41(m，8H)，4.10(m，1H)，4.06(m，2H)，2.73(m，2H)，1.18(m，3H)ppm。
3(S)-(2-氟代-联苯-4-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸(12-5)
采用流程2所述方法，由 2-9A和 12-4制备目标化合物 12-5。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.49(m，9H)，6.64(d，J=7.3 Hz，1H)，5.49(m，1H)，3.31(m，9H)，2.83(m，2H)，2.74(m，2H)，1.97(m，4H)ppm 。
Figure 9881356401651
3-(3-羟基-4-硝基-苯基)-丙烯酸乙酯(13-2)
向醛 13-1(15.0g，98.0mmol)的二氯甲烷(300ml)溶液中缓慢加入乙酯基亚甲基三苯基正膦(34.1g，98.0mmol)。于室温下将橙色溶液搅拌12小时。浓缩该溶液得到糊状物，经快速层析纯化(10％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到为黄色固体的 13-2。
TLC Rf=0.51(30％乙酸乙酯/己烷)；
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.08(d，J=8.4 Hz，1H)，7.63(d，J=16.2 Hz，1H)，7.35(d，J=1.5 Hz，1H)，7.27(dd，J=8.4，1.5 Hz，1H)，6.65(d，J=15.9 Hz，1H)，4.25(q，J=7.2 Hz，2H)，1.32(t，J=6.9 Hz，3H)ppm。
3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙烯酸乙酯(13-3)
向硝基苯酚 13-2(12.0g，57.4mmol)的温的(70℃)乙酸/水(200ml)溶液中加入铁粉(9.61g，172.2mmol)。于70-80℃将棕色多相混合液搅拌30分钟。趁热通过硅藻土过滤该混合液，用乙酸乙酯(2×200ml)洗涤硅藻土垫。用饱和的碳酸氢钠水溶液(3×100ml)小心中和滤液。经硫酸镁干燥该溶液，过滤并浓缩。残留物经快速层析纯化(5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，得到橙色固体(9.6g，81％)。将部分该固体(4.5g，21.7mmol)溶于四氢呋喃(150ml)中，用1，1-羰基二咪唑(3.87g，23.8mmol)处理，于室温下将该溶液搅拌24小时。用乙酸乙酯(100ml)稀释该溶液，用10％盐酸(50ml)和盐水(50ml)洗涤。经硫酸镁干燥该溶液，过滤并浓缩。残留物经快速层析纯化(5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，得到为黄色固体的 13-3。
TLC Rf=0.49(5％甲醇的二氯甲烷溶液)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.77(d，J=15.9 Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.41(d，J=8.4 Hz，1H)，7.09(d，J=8.1 Hz，1H)，6.47(d，J=15.9Hz，1H)，4.22(q，J=7.2 Hz，2H)，1.31(t，J=7.2 Hz，3H)ppm。
3(S)-氨基-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-丙酸乙酯(13-4)
于0℃，用正丁基锂(7.72ml，2.5M在己烷中的溶液)处理(R)-(+)-N-苄基-α-甲基苄胺(4.08g，19.3mmol)的四氢呋喃(120ml)溶液。于0℃将产生的溶液搅拌30分钟，然后冷却至-78℃。加入丙烯酸酯13-3(1.5g，6.43mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液。于-78℃搅拌15分钟后，加入饱和的氯化铵水溶液(25ml)，去除冷却浴。使该混合液温热至室温，用乙醚(2×40ml)萃取。用盐水(30ml)洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物经快速层析纯化(30％乙酸乙酯/己烷)，得到2.74g为黄色油状物的β-氨基酯。将该氨基酯溶于乙醇/水/乙酸(54ml/4.8ml/1.2ml)中，用氩气脱气，用氢氧化钯(2.74g)处理。将该混合液置于1atm氢气下。搅拌18小时后，用乙酸乙酯稀释该混合液，通过硅藻土过滤。浓缩滤液，得到为灰白色固体的酯 13-4。
TLC Rf=0.10(5％甲醇/二氯甲烷)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.34(s，1H)，7.26(dd，J=1.2，8.1Hz，1H)，7.12(d，J=8.1 Hz，1H)，4.65(t，J=7.2 Hz，1H)，4.13(q，J=6.9 Hz，2H)，2.98(m，2H)，1.20(t，J=7.2 Hz，3H)ppm。
3(S)-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸(13-5)
采用流程2所述方法，由 2-9A和 13-4制备目标化合物 13-5。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.57(d，J=7.3 Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.19(d，J=8.2 Hz，1H)，6.63(d，J=7.3 Hz，1H)，5.47(m，1H)，3.30(m，9H)，2.82(m，2H)，2.66(m，2H)，1.96(m，6H)ppm。
Figure 9881356401681
将2-氟代-4-溴代苯酚 14-1(50g，261.8mmol)、丙烯酸乙酯(34ml)、乙酸钯(2.5g)、三-o-甲苯基膦(5g)和三乙胺(83ml)的溶液在密封管中加热至100℃12小时。将该反应物冷却至室温，用二氯甲烷(100ml)稀释。用10％柠檬酸水溶液(40ml)、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水(40ml)洗涤有机溶液。经硫酸镁干燥该有机溶液，过滤并浓缩。残留物经快速层析纯化(50∶50己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，得到为白色固体的丙烯酸 14-2。
TLC Rf=0.45(50％乙酸乙酯/己烷)。
3-[苄基-(1(R)-苯乙基)-氨基]-3-(4-乙氧基-3-氟代苯基)-丙酸乙酯(14-4)
向搅拌的 14-2(49.25g，234.5mmol)的二甲基甲酰胺(600ml)溶液中加入碳酸铯(84.1g，257.9mmol)和碘乙烷(18.8ml，234.5mmol)。于室温下搅拌12小时后，用乙酸乙酯(1L)稀释该反应混合物，用水(6×300ml)、10％柠檬酸水溶液(200ml)、饱和的碳酸氢钠水溶液(200ml)和盐水(300ml)洗涤。用硫酸镁干燥有机溶液，过滤并浓缩，得到52.9g(95％)为橙色油状物的产物 14-3，放置后结晶。用正丁基锂(212ml，1.6M在己烷中的溶液，339.4mmol)处理冷却(0℃)的(R)-(+)-N-苄基-α-甲基苄胺(71ml，339.4mmol)的四氢呋喃(650ml)溶液。搅拌10分钟后，将紫色溶液冷却至-78℃，用酯 14-3(53.8g，226.3mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液处理。搅拌20分钟后，用饱和的氯化铵水溶液(50ml)猝灭该溶液，去除冷却浴。用乙醚(1000ml)稀释该反应混合物，用10％柠檬酸水溶液(300ml)、饱和的碳酸氢钠水溶液(300ml)、5％乙酸水溶液(300ml)、10％碳酸钾水溶液(300ml)和盐水(200ml)洗涤。用硫酸镁干燥该溶液，过滤并浓缩。残留物经快速层析纯化(85∶15己烷/乙酸乙酯)，得到加成物 14-4。
TLC Rf=0.39(25％乙酸乙酯/己烷)。
3-氨基-3-(4-乙氧基-3-氟代苯基)-丙酸乙酯(14-5)
用氩气吹洗二苄胺 14-4(30.0g，66.8mmol)的乙醇/乙酸(340/30ml)溶液，用氢氧化钯(6g)处理，置于1atm氢气下12小时。于24小时和48小时后再加入各部分(2.5g)氢氧化钯。用氩气吹洗该反应混合物，通过硅藻土过滤，收集滤液。浓缩滤液，得到所需胺 14-5。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.19(m，3H)，4.62(m，1H)，4.07(m，4H)，2.99(m，2H)，1.39(m，3H)，1.18(m，3H)ppm。
3-(S)-(4-乙氧基-3-氟代苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸(14-6)
采用流程2所述方法，由 2-9A和 14-5制备目标化合物 14-6。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.45(d，J=7.3 Hz，1H)，7.04(m，3H)，6.53(d，J=7.3 Hz，1H)，5.43(m，1H)，4.06(q，J=7.0 Hz，2H)，3.48(m，6H)，3.15(m，1H)，2.78(m，6H)，2.55(m，2H)，1.96(m，3H)，1.38(t，J=7.0 Hz，3H)ppm。
5-乙氧基-烟酸乙酯(15-2)
于室温下，将3-羟基-烟酸甲酯 15-1(15g，90.8mmol)、碘乙烷(14.5ml，181.6mmol)、碳酸铯(29.5g，90.8mmol)和二甲基甲酰胺(150ml)的混合液搅拌3小时。用乙醚稀释该反应混合物，然后用10％碳酸钾和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到为红色油状物的酯 15-2。
TLC Rf=0.52(硅胶，75％乙酸乙酯/己烷)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.82(s，1H)，8.46(s，1H)，7.75(s，1H)，4.40(q，2H，J=7 Hz)，4.12(q，2H，J=7 Hz)，1.43(m，6H)。
5-乙氧基-N-甲氧基-N-甲基-烟酰胺(15-3)
向 15-2(15g，72mmol)的乙醇(100ml)溶液中加入1N氢氧化钠(80ml，80mmol)。搅拌1小时后，蒸发溶剂，将残留物溶于1N盐酸(80ml，80mmol)中，然后浓缩，与乙腈共沸，得到粗品酸。将该粗品酸悬浮于二甲基甲酰胺(200ml)中，然后用HCl·HN(Me)OMe(13.9g，144mmol)、EDC(15.1g，79.2mmol)、HOBT(9.6g，72mmol)和NMM(60ml，576mmol)处理。将该混合液搅拌18小时，然后浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯中，用10％碳酸钾和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到为棕色油状物的酰胺 15-3。
TLC Rf=0.30(硅胶，70∶25∶5氯仿/乙酸乙酯/甲醇)
5-乙氧基-吡啶-3-甲醛(15-4)
于-78℃、氩气下，用30分钟向搅拌的 15-3(14.0g，66.5mmol)和二氯甲烷(200ml)溶液中滴加DIBAL(1.0M己烷溶液，90ml)。30分钟后，使该溶液温热至0℃1小时。用100ml 1.0M的Rochelle氏盐猝灭该反应物，搅拌1.0小时，然后用乙醚萃取。用硫酸镁干燥有机层，然后浓缩，得到为棕色油状物的醛 15-4。
TLC Rf=0.32(硅胶，70∶25∶5氯仿/乙酸乙酯/甲醇)
1H NMR(300MHz，CDCl3) δ10.10(s，1H)，8.65(s，1H)，8.55(s，1H)，7.59(s，1H)，4.14(q，2H，J=7Hz)，1.43(t，3H，J=7 Hz)。
3-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-丙烯酸叔丁酯(15-6)
将 15-4(8.0g，51.6mmol)、 15-5(20g，54.2mmol)和苯(150ml)混合液加热至回流30分钟。用乙醚稀释该混合液，然后用10％碳酸钾和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。蒸发去除溶剂后，残留物经层析(硅胶，30％乙酸乙酯/己烷)，得到为黄色固体的 15-6。
TLC Rf=0.41(硅胶，70∶25∶5氯仿/乙酸乙酯/甲醇)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.31(m，2H)，7.55(d，1H，J=16 Hz)，7.27(s，1H)，6.40(d，1H，J=16 Hz)，4.10(q，2H，J=7 Hz)，1.54(s，9H)，1.44(m，3H)。
3(S)-氨基-3-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-丙酸叔丁酯(15-8)
于0℃，向搅拌的 15-7(500mg，2.38mmol)和四氢呋喃溶液中滴加正丁基锂(2.5M四氢呋喃溶液，0.95ml)。20分钟后，将该溶液冷却至-78℃，加入溶于3ml四氢呋喃中的15-6(500mg，1.98mmol)。15分钟后，用饱和的氯化铵猝灭该反应物，接着去除冷却浴。用乙酸乙酯萃取该溶液。用盐水洗涤有机部分，经硫酸镁干燥并浓缩。将残留物溶于乙酸(14ml)中，用氩气吹洗该溶液30分钟。加入10％披钯炭(1.0g)，将该混合液加热至80℃。维持内温在80℃-90℃下滴加1，4-环己二烯(6ml)。5.0小时后，通过硅藻土垫过滤该混合液，浓缩，然后与甲苯共沸。残留物经层析(硅胶，5％[10∶10∶1乙醇/氢氧化铵/水]/70∶25∶5氯仿/乙酸乙酯/甲醇)，得到为黄色固体的 15-8。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.18(m，2H)，7.25(s，1H)，4.41(m，1H)，4.08(q，2H，J=7 Hz)，2.59(m，2H)，1.87(s，2H)，1.40(m，12H)。
3(S)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸(15-9)
采用流程2所述方法，由 2-9A和 15-8制备目标化合物 15-9。
TLC Rf=0.27(硅胶，10∶10∶1∶1乙酸乙酯/乙醇/水/氢氧化铵)
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.13(m，2H)，7.48(d，1H，J=7 Hz)，7.35(s，1H)，6.55(d，J=8 Hz，1H)，5.53(m，1H)，4.13(q，2H，7 Hz)，3.31-3.70(m，7H)，3.06(m，2H)，2.55-2.85(m，6H)，1.88-2.15(m，5H)，1.42(t，3H，J=7 Hz)。
3(S)-氨基-3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-丙酸叔丁酯(16-2)
采用前面所述将 1-4转化为 1-6的方法，将3-溴代-5-甲氧基-吡啶16-1(根据J.Org．Chem.1990，55，69中所述制备)转化为 16-2。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.20(d，1H，J=3 Hz)，8.18(d，1H，J=2 Hz)，7.50(s，1H)，4.51(m，1H)，3.90(s，3H)，2.87(m，2H)，1.37(m，9H)。
3(S)-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸乙酯(16-3)
采用流程2所述方法，由 2-9A和 16-2制备目标化合物16-3。
TLC Rf=0.27(硅胶，70∶20∶10氯仿/乙酸乙酯/甲醇)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.23(d，1H，J=3 Hz)，8.15(s，1H)，7.22(s，1H)，7.02(d，1H，J=7 Hz)，6.33(d，1H，7 Hz)，5.46(t，1H，J=8Hz)，4.78(s，1H)，4.11(m，2H)，3.84(s，3H)，3.30(m，6H)，3.00(m，2H)，2.67(t，2H，J=6 Hz)，2.52(m，2H)，1.85(m，6H)，1.23(m，3H)。
3(S)-(5-羟基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸乙酯(16-4)
向搅拌的 16-3(200mg，0.4278mmol)和乙硫醇(0.5ml)和二氯甲烷(3ml)溶液中加入三氯化铝(570mg，4.28mmol)。1.0小时后，用饱和的碳酸氢钠猝灭该反应物。加入乙酸乙酯，然后用氩气将该反应混合物吹洗1.0小时。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后浓缩，得到为黄色油状物的酚 16-4。
TLC Rf=0.22(硅胶，70∶20∶10氯仿/乙酸乙酯/甲醇)。
3(S)-(5-羟基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢-[1.8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸(16-5)
采用流程2所述方法，由 16-42通过碱水解制备目标化合物 16- 5。
TLC Rf=0.39(硅胶，10∶1∶1乙醇/水/氢氧化铵)
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.01(m，2H)，7.46(d，1H，J=7 Hz)，7.20(s，1H)，6.53(d，J=8 Hz，1H)，5.49(m，1H)，3.51-3.68(m，2H)，3.46(t，2H，5 Hz)，3.19(m，2H)，3.00(m，2H)，2.52-2.78(m，6H)，1.92(m，4H)。
Figure 9881356401761
3(S)-乙炔基-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸(17-2)
采用流程2所述方法，由 2-9A和 17-1(其制备见J.A.Zablocki等的J.Med.Chem.1995，38，2378-2394)制备目标化合物 17-2。
TLC Rf=0.32(硅胶，15∶10∶1∶1乙酸乙酯/乙醇/水/氢氧化铵)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.45(d，J=7 Hz，1H)，6.53(d，J=8 Hz，1H)，5.15(m，1H)，3.31-3.70(m，7H)，2.55-2.85(m，7H)，2.35(m，1H)，1.88-2.15(m，4H)。
Figure 9881356401762
2(S)-苯磺酰氨基-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢-{1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸(18-2)
采用流程2所述方法，由2-9A和 18-1(其制备见流程A，用苯磺酰氯取代4-碘代苯磺酰氯)制备目标化合物 18-2。
TLC Rf=0.23(硅胶，15∶10∶1∶1乙酸乙酯/乙醇/水/氢氧化铵)
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.81(m，2H)，7.36(m，3H)，7.10(d，1H，J=8 Hz)，6.37(d，1H，J=7 Hz)，3.61(m，1H)，3.36(m，2H)，3.02-3.18(m，6H)，3.00(m，2H)，2.68(t，2H，J=6 Hz)，2.50(m，2H)，1.79-1.90(m，4H)。
Figure 9881356401771
3-氨基-戊-4-烯酸乙酯(19-1)
于氢气环境下，将5％Pd/BaSO4(0.025g)和喹啉(0.30ml)的混合液搅拌30分钟。加入3-氨基-戊-4-炔酸乙酯 17-1(1.77g，10.0mmol)的乙醇(15ml)中的溶液，将该溶液再搅拌2.5小时。通过硅藻土垫过滤该溶液，真空浓缩，得到2.65g粗品产物 19-1。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.40-7.60(br s，2H)，6.11-5.96(m，1H)，5.58-5.53(d，1H)，5.44-5.41(d，1H)，4.31-4.16(m，3H)，3.12-2.86(m，2H)，1.29-1.25(t，3H)。
3(S)-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-戊-4-烯酸(19-2)
采用流程2所述方法，由2-9A和19-1制备目标化合物19-2。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ11.1(s，1H)，7.21-7.19(d，1H)，6.26-6.23(d，1H)，5.91-5.78(m，1H)，5.22-5.00(m，3H)，3.79-3.16(m，10H)，2.77-2.33(m，5H)，2.06-1.80(m，4H)。
MS(FAB)539(M+1)
Figure 9881356401781
Figure 9881356401791
[3-(6-溴代-吡啶-2-基)-丙基]-(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(20-2)
于0℃，用碘化亚铜(Ⅰ)(2.23g，11.7mmol)处理2，6-二溴代吡啶 20-1(111g，468mmol)和N-BOC-炔丙基胺(80.0g，515mmol)的500ml三乙胺溶液。用氩气吹洗该混合液，然后加入双(三苯膦)二氯化钯(Ⅱ)(8.22g，11.7mmol)。于0℃将该溶液搅拌1小时，然后于室温下搅拌16小时。用250ml乙醚稀释该溶液，用水(4×100ml)洗涤。用盐水洗涤有机萃取物，经硫酸钠干燥。真空去除溶剂，粗品产物经硅胶层析纯化(25％乙酸乙酯/己烷)，得到 20-2。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.53-7.34(m，3H)，4.82-4.80(br s，1H)，4.18-4.17(d，2H)，1.46(s，9H)。
3-(2-{[3-(6-溴代-吡啶-2-基)-丙基]-叔丁氧基羰基-氨基}-乙氨基)(20-3)
向 20-2(79.8g，257mmol)的350ml乙醇和三乙胺(26.8ml，193mmol)的溶液中加入氧化铂(Ⅳ)(2.91g，12.8mmol)。于氢气环境下搅拌4小时后，通过硅藻土垫过滤该溶液，真空浓缩。将粗品产物溶于乙酸乙酯(200ml)中，用水(4×250ml)和盐水(250ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(10％乙酸乙酯/氯仿)，得到 20-3。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.48-7.42(t，1H)，7.32-7.29(d，1H)，7.13-7.10(d，1H)，4.71-4.70(br s，1H)，3.18-3.09(m，2H)，2.82-2.77(t，2H)，1.96-1.85(m，2H)，1.44(s，9H)。
3-(6-溴代-吡啶-2-基)-丙胺盐酸盐(20-4)
用HCl气体饱和 20-3(3.33g，10.5mmol)的乙酸乙酯(150ml)溶液，于室温下搅拌2小时。真空去除溶剂得到 20-4。将粗品产物不经进一步纯化用于下一步骤。
[3-(6-溴代-吡啶-2-基)-丙氨基]-乙酸乙酯(20-5)
于室温下，将3-(6-溴代-吡啶-2-基)-丙胺 20-4(25.6g，89.1mmol)、二异丙基乙胺(46.5ml，267mmol)、乙酸(28ml，490mmol)和乙醛酸乙酯(10.9g，107mmol)的200ml甲醇溶液搅拌1小时。用4小时通过注射器泵缓慢加入氰基硼氢化钠的1M的四氢呋喃溶液(98.0ml，98.0mmol)。将产生的溶液搅拌12小时，此后真空去除溶剂，将残留物溶于氯仿中并过滤。然后用10％碳酸钠洗涤该溶液，经硫酸钠干燥，真空去除溶剂，得到粗品胺。粗品产物经硅胶层析纯化(7％甲醇/氯仿)，得到20-5，为3∶2的乙酯和甲酯的混合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.47-7.42(t，1H)，7.31-7.27(t，1H)，7.13-7.10(d，1H)，4.20-4.14(m，2H)，3.39(s，2H)，2.85-2.75(m，2H)，2.68-2.63(t，2H)，1.96-1.88(m，2H)，1.29-1.24(m，3H)。
{[3-(6-溴代-吡啶-2-基)-丙基]-叔丁氧基羰基-氨基}-乙酸乙酯(20-6)
向[3-(6-溴代-吡啶-2-基)-丙基氨基]-乙酸乙酯 20-5(17.6g，58.6mmol)的四氢呋喃(200ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(15.3g，70.3mmol)。于室温下搅拌16小时后，真空去除溶剂。产物经硅胶层析纯化(5％甲醇/氯仿)，得到 20-6。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ7.47-7.42(m，1H)，7.32-7.28(t，1H)，7.16-7.10(t，1H)，4.22-4.15(q，2H)，3.95-3.85(d，2H)，3.38-3.29(m，2H)，2.80-2.75(t，2H)，2.03-1.91(m，2H)，1.46-1.44(m，9H)，1.31-1.23(m，3H)。
[3-(6-溴代-吡啶-2-基)-丙基]-[(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(20-7)
向 20-6(23.4g，58.4mmol)的乙醇(200ml)溶液中加入氢氧化钠(100ml，1M水溶液，100mmol)。于50℃搅拌1小时后，加入在50ml乙醇中的HCl(10.3ml，12M，4.75mmol)，蒸发该混合液，得到油状残留物。使残留物从乙醇中蒸发三次，然后从乙腈中蒸发三次，得到黄色硬固体，将其在＜2mm Hg真空下干燥2小时。然后将残留物在乙腈(180ml)和氯仿(180ml)中制成淤浆，加入NMM(41.7ml，379mmol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(11.9g，122mmol)、HOBT(10.2g，75.9mmol)和EDC(14.5g，75.9mmol)。搅拌15小时后，将该混合液蒸发至干，将残留物在乙酸乙酯中制成淤浆，用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发去除溶剂，接着从甲苯中蒸发去除残留的NMM，得到为黄色油状物的 20-7。
TLC Rf=0.49(硅胶，70∶25∶5氯仿/乙酸乙酯/甲醇)
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ7.48-7.41(m，1H)，7.32-7.28(t，1H)，7.17-7.11(t，1H)，4.14(s，2H)，3.73-3.70(d，3H)，3.39-3.30(m，2H)，3.18(s，3H)，2.80-2.75(t，2H)，2.02-1.91(m，2H)，1.45(m，9H)。
[3-(6-溴代-吡啶-2-基)-丙基]-(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(20-8)
于-78℃，用20分钟向搅拌的 20-7(14.9g，35.7mmol)和四氢呋喃(100ml)溶液中滴加DIBAL(1.0M/己烷，53.6ml，53.6mmol)。1小时后，使该混合液温热至室温，小心加入20ml甲醇猝灭。加入200ml 1.0M的Rochelle氏盐，随后去除冷却浴。将该混合液搅拌1.0小时，然后用乙醚稀释。再搅拌30分钟后，分离有机部分，经硫酸镁干燥。蒸发去除溶剂，得到为无色油状物的粗品醛 20-8。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ9.59-9.56(d，1H)，7.48-7.43(t，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.14-7.07(m，1H)，3.53-3.26(m，4H)，2.80-2.72(m，2H)，2.00-1.93(m，2H)，1.44(s，9H)。
3-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-丙酸叔丁酯(20-9)
将粗品醛 20-8(0.671g，1.88mmol)、胺 15-8(0.651g，2.44mmol)、乙酸(0.107ml，1.88mmol)、乙酸钠(1.54g，18.8mmol)和粉状分子筛(1.20g)的2-丙醇(15ml)混合液搅拌20分钟。将该混合液冷却至0℃，然后加入氰基硼氢化钠(0.354g，5.64mmol)。搅拌6小时后，用1N盐酸将该混合液的pH调至约2。将该溶液再搅拌10分钟，加入乙酸乙酯(20ml)，用10％碳酸钾将pH调至约11。用乙酸乙酯萃取有机物，经硫酸钠干燥并真空去除溶剂。残留物经层析(硅胶，[70∶25∶5氯仿/乙酸乙酯/甲醇])，以95％的产率得到为黄色油状物的 20-9。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.19-8.18(d，1H)，8.14-8.13(d，1H)，7.48-7.42(t，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.23-7.20(m，1H)，7.11-7.08(m，1H)，4.16-4.02(m，3H)，3.30-3.18(m，4H)，2.74-2.45(m，7H)，1.92-1.86(t，2H)，1.45-1.38(m，21H)。
3-{2-[3-(6-溴代-吡啶-2-基)-丙氨基]-乙氨基}-3(S)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-丙酸叔丁酯(20-10)
向3-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-丙酸叔丁酯20-9(0.085g，0.141mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入对-甲苯磺酸(0.161g，0.847mmol)。于室温下将该混合液搅拌2小时，然后用1N氢氧化钠中和。用氯仿(3×25ml)萃取有机层，干燥并真空浓缩。粗品产物 20-10(0.069g，96％收率)不经进一步纯化。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.23-8.21(m，2H)，7.45(s，1H)，7.40-7.35(m，1H)，7.28-7.25(t，1H)，7.04-7.01(d，1H)，6.28(br s，2H)，4.39-4.33(t，1H)，4.00-3.92(q，2H)，3.40-3.35(m，2H)，3.28-3.22(m，1H)，3.15-2.90(m，4H)，2.79-2.71(m，3H)，2.14-2.01(m，2H)，1.34-1.26(m，12H)。
3-{3-[3-(6-溴代-吡啶-2-基)-丙基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-3(S)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-丙酸叔丁酯(20-11)
于0℃，向搅拌的 20-10(0.80g，1.57mmol)和二异丙基乙胺(0.823ml，4.72mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入对-硝基苯基氯代甲酸酯(0.333g，1.65mmol)。将该溶液搅拌30分钟，加入二氧六环(10ml)，然后回流4小时。加入乙酸乙酯(100ml)，用10％碳酸钾洗涤有机物，干燥并真空浓缩。残留物经层析(硅胶，[70∶20∶10氯仿/乙酸乙酯/甲醇])，得到20-11。
1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ8.22-8.18(dd，1H)，8.14-8.13(t，1H)，7.46-7.37(m，1H)，7.31-7.24(m，1H)，7.20-7.16(m，1H)，7.11-7.09(d，1H)，4.09-4.04(q，2H)，3.34-3.16(m，5H)，2.99-2.87(m，2H)，2.77-2.69(m，2H)，2.63-2.46(m，2H)，1.97-1.88(m，2H)，1.44-1.37(m，12H)。
MS M+1=533.3
3(S)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-(3-{3-[6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-2-基]-丙基}-2-氧代-咪唑烷-1-基)-丙酸叔丁酯(20-12)
向搅拌的 20-11(0.075g，0.142mmol)的甲苯(3ml)溶液中加入Pd(DBA)2(0.0041g，0.0071mmol)、DPPF(0.0039g，0.0071mmol)和叔丁醇钠(0.0163g，0.170mmol)，接着加入对-甲氧基苄胺(0.0204ml，0.156mmol)。于110℃将产生的溶液加热2小时。冷却该溶液，真空去除溶剂。产物经硅胶层析纯化(10％乙醇/乙酸乙酯)，得到 20-12。
1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ8.21-8.20(d，1H)，8.14-8.13(d，1H)，7.33-7.25(m，3H)，7.19-7.17(t，1H)，6.87-6.84(d，2H)，6.45-6.43(d，1H)，6.21-6.18(d，1H)，5.48-5.42(t，1H)，5.26(br s，1H)，4.38-4.37(d， 2H)，4.09-4.01(q，2H)，3.79(s，3H)，3.31-3.18(m，5H)，3.07-2.87(m，3H)，2.63-2.58(t，2H)，1.95-1.84(m，2H)，1.49-1.39(m，12H)。
3(S)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-(3-{3-[6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-2-基]-丙基-}2-氧代-咪唑烷-1-基)-丙酸(20-13)
向搅拌的 20-12(0.028g，0.047mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml)。1小时后，真空去除溶剂，与甲苯(15ml)共沸两次。残留物经层析(硅胶，25∶10∶1∶1和15∶10∶1∶1的乙酸乙酯/乙醇/水/氢氧化铵)，得到为白色固体的 20-13。
1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ8.21-8.20(d，2H)，7.50-7.46(t，1H)，7.31-7.26(m，2H)，7.19(s，1H)，6.88-6.85(d，2H)，6.42-6.40(d，1H)，6.34-6.32(d，1H)，5.69-5.63(m，1H)，5.30(s，1H)，4.43-4.41(d，2H)，4.09-4.01(q，2H)，3.77(s，3H)，3.75-3.44(m，3H)，3.24-2.86(m，4H)，2.79-2.67(m，3H)，2.03-1.90(m，2H)，1.44-1.41(t，3H)。
MS(FAB)534(M+1)
3-{3-[3-(6-氨基-吡啶-2-基)-丙基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-3(S)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-丙酸(20-14)
向搅拌的 20-13(0.031g，0.052mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml)。于85℃将该溶液搅拌16小时，然后真空去除溶剂，与甲苯(15ml)共沸两次。残留物经层析(硅胶，15∶10∶1∶1和10∶10∶1∶1的乙酸乙酯/乙醇/水/氢氧化铵)，得到为白色固体的 20-14。
1H NMR(CD3OD，400 MHz)δ8.13-8.10(m，2H)，7.59-7.54(t，1H)，7.38-7.35(m，1H)，6.60-6.57(d，2H)，5.53-5.47(q，1H)，4.15-4.09(q，2H)，3.64-3.57(m，1H)，3.47-3.41(m，1H)，3.28-3.21(m，2H)，3.07-2.90(m，3H)，2.76-2.61(m，3H)，2.02-1.83(m，2H)，1.42-1.38(t，3H)。
MS(FAB)414(M+1)
3-溴代-6-氯代-5-硝基吡啶(2l-2)
于65℃，用亚硝酸叔丁酯(3.13ml，26.3mmol)处理CuCl2(3.33g，24.8mmol)的无水乙腈(200ml)悬浮液，接着滴加 21-1的60ml乙腈溶液。于65℃、氩气环境下将产生的混合液搅拌2小时，减压浓缩。使残留物分配于乙酸乙酯(150ml)和3％盐酸(60ml)之间，依次用3％盐酸、水和盐水(60ml)洗涤有机层，然后干燥，过滤并浓缩，得到棕色固体，将其经硅胶层析(25％乙酸乙酯/己烷)，得到为黄色结晶固体的21-2。
TLC Rf=0.60(25％乙酸乙酯/己烷)
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.70(d，J=2.4 Hz，1H)，8.37(d，J=2.4 Hz，1H)。
(3-硝基-5-溴代-吡啶-2-基氧基)-乙酸甲酯(21-3)
于0℃，将甘醇酸甲酯(450mg，5.05mmol)加至60％氢化钠(131mg，55mmol)的四氢呋喃(20ml)悬浮液中。于氩气下将产生的溶液搅拌0.5小时，然后用 21-2的溶液处理。于0℃搅拌0.5小时后，用乙酸乙酯稀释该反应物，依次用饱和的碳酸氢钠、水和盐水各80ml洗涤，然后干燥，过滤并浓缩，得到为黄色固体的 21-3。
TLC Rf=0.70(25％乙酸乙酯/己烷)
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.46(d，J=2.4 Hz，1H)，8.37(d，J=2.4 Hz，1H)，5.15(s，2H)，3.78(s，3H)。
2-氧代-2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，5-二氮杂-7-溴代-萘(21-4)
用浓盐酸(10ml)处理 21-3(1.5g，5.12mmol)和粉状锡(1.37g，11.5mmol)的混合物。将该混合液加热至80℃2小时，然后冷却并浓缩。使残留物分配于氯仿和饱和的碳酸氢钠之间，用盐水洗涤，随后干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体。经硅胶层析(50％己烷/乙酸乙酯)，得到为黄色固体的 21-4。
TLC Rf=0.65(50％乙酸乙酯/己烷)
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10.81(br s，1H)，7.88(d，J=2.4Hz，1H)，7.25(d，J=2.4 Hz，1H)，4.81(s，2H)。
3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，5-二氮杂-萘-7-基)-丙烯酸叔丁酯(21-5)
将 21-4(1.12g，4.89mmol)、(o-甲苯基)3P(298mg，1.0mmol)、乙酸钯(110mg，0.49mmol)和三乙胺(0.86ml，5.87mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)中的混合液置于100ml烧瓶中。用氩气对该混合液脱气，然后加入丙烯酸叔丁酯(752mg，5.87mmol)，密封试管并加热至100℃12小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合液，过滤并用碳酸氢钠、水和盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。经硅胶层析(25％己烷/乙酸乙酯)，得到为黄色固体的 21-5。
TLC Rf=0.60(25％乙酸乙酯/己烷)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.91(br s，1H)，8.15(d，J=2.4Hz，1H)，7.54(d，J=16 Hz，1H)，7.42(d，J=2.4 Hz，1H)，6.35(d，J=16 Hz，1H)，4.84(s，2H)，1.48(s，9H)。
3(S)-[苄基-(1(R)-苯乙基)-氨基]-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，5-二氮杂-萘-7-基)-丙酸叔丁酯(21-6)
于0℃，用正丁基锂(1.6ml，2.5M在己烷中的溶液)处理N-苄基-α-(R)-甲基苄胺(0.82g，3.87mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液。于0℃将产生的溶液搅拌30分钟，然后冷却至-78℃。加入丙烯酸酯 21-5(0.485g1.76mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液。于-78℃搅拌15分钟后，加入饱和的氯化铵水溶液(5ml)，去除冷却浴。使该混合液温热至室温，用乙醚(2×40ml)萃取。用盐水(30ml)洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物经快速层析(40％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到为黄色油状物的β-氨基酯 21-6。
TLC Rf=0.3(40％乙酸乙酯/己烷)
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.70 (br s，1H)，7.91(d，J=1.8 Hz，1H)，7.4-7.2(10H)，7.12(d，J=1.8 Hz，1H)，4.80(s，2H)，4.42(m，1H)，3.91(q，J=6.7 Hz，1H)，3.69(d，J=7.2 Hz，1H)，3.62(d，J=7.2 Hz，1H)，2.46(m，2H)，1.34(d，J=7.0 Hz，3H)，1.29(s，9H)。
3(S)-氨基-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，5-二氮杂-萘-7-基)-丙酸叔丁酯(21-7)
用氩气使二苄胺 21-6(0.22g，0.44mmol)的乙醇/水/乙酸(26ml/3ml/1.0ml)中的混合液脱气，用氢氧化钯(100mg)处理。将该混合液置于1atm氢气下。搅拌18小时后，用乙酸乙酯稀释该混合液，并通过硅藻土过滤。浓缩滤液，残留物经快速层析(20％20∶1∶1乙醇/氢氧化铵/水-80％乙酸乙酯)纯化，得到为白色固体的叔丁酯 21-7。
TLC Rf=0.5(20％20∶1∶1乙醇/氢氧化铵/水-80％乙酸乙酯)
1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ 7.89(d，J=1.7 Hz，1H)，7.31(d，J=1.7 Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.38(m，1H)，2.6(m，2H)，1.41(s，9H)。
3(R)-[苄基-(1-苯乙基)-氨基]-3(S)-(2-硫代-2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，5-二氮杂-萘-7-基)-丙酸叔丁酯(21-8)
用Lawesson氏试剂(0.098g，0.243mmol)处理 21-6(0.22g，0.44mmol)的无水四氢呋喃溶液，于室温下搅拌1.5小时。向该反应混合物中加入硅胶(500mg)，减压去除溶剂，用25％乙酸乙酯/己烷从硅胶中洗脱产物，得到为黄色固体的 21-8。
TLC Rf=0.7(40％乙酸乙酯/己烷)
1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ9.82 (br s，1H)，7.95(d，J=1.8 Hz，1H)，7.4-7.2(11H)，5.08(s，2H)，4.42(m，1H)，3.91(q，J=6.7 Hz，1H)，3.69(d，J=7.2 Hz，1H)，3.62(d，J=7.2 Hz，1H)，2.46(m，2H)，1.34(d，J=7.0 Hz，3H)，1.29(s，9H)。
3(S)-氨基-3-(2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，5-二氮杂-萘-7-基)-丙酸叔丁酯(21-9)
于0℃，滴加氢化铝锂(2.09ml，1.0M在乙醚中的溶液)处理 21-8(1.0g，1.9mmol)的无水乙醚(10ml)溶液。于0℃将产生的溶液搅拌30分钟，然后依次加入水(0.3ml)、15％氢氧化钠(0.08ml)猝灭。加入硅藻土(1g)，通过硅藻土垫过滤该混合物。蒸发滤液，残留物经快速层析(65％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到为黄色油状物的二苄胺中间体。
TLC Rf=0.4(65％乙酸乙酯/己烷)
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.61(d，J=1.8 Hz，1H)，7.4-7.2(10H)，6.87(d，J=1.8 Hz，1H)，4.41(m，2H)，4.36(m，1H)，3.91(q，J=6.7 Hz，1H)，3.8(brs，1H)，3.69(m，2H)，3.42(m，2H)，2.46(m，2H)，1.34(d，J=7.0 Hz，3H)，1.29(s，9H)。
用氢氧化钯在乙醇中使该物质去保护，得到为白色固体的 21-9。
TLC Rf=0.5(20％20∶1∶1乙醇/氢氧化铵/水-80％乙酸乙酯)
1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ7.59(d，J=1.7 Hz，1H)，6.92(d，J=1.7 Hz，1H)，4.41(m，2H)，4.30(m，1H)，3.41(m，2H)，2.6(m，2H)，1.41(s，9H)。
3(S)-(2-氧代-2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，5-二氮杂-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸(21-10)
根据流程2所述方法，由 2-9A和 21-7制备目标化合物 21-10。
高分辨质谱计算值：418.2198，实测值：481.2193。
3(S)-(2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，5-二氮杂-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸(21-11)
根据流程2所述方法，由 2-9A和 21-8制备目标化合物 21-11。
高分辨质谱计算值：467.2417，实测值：467.2401。
3-氧代-3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5-二氮杂-7-溴代-萘(22-2)
于-15℃，滴加溴(25.7g，161mmol)处理22-1(4.8g，32mmol)的甲醇(l60ml)溶液。于-15℃搅拌0.5小时后，使该混合液温热至室温并搅拌过夜。过滤产生的白色沉淀，用冷甲醇洗涤，得到为白色固体的22-2。
TLC Rf=0.65(50％乙酸乙酯/己烷)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 11.2(br s，1H)，8.05(d，J=2.4Hz，1H)，7.66(d，J=2.4 Hz，1H)，4.76(s，2H)。
3(S)-氨基-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5-二氮杂-萘-7-基)-丙酸叔丁酯(22-3)
根据流程21所述方法，将溴化物22-2转化为氨基酯22-3。
TLC Rf=0.5(12％20∶1∶1乙醇/氢氧化铵/水-88％乙酸乙酯)
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.04(d，J=1.7 Hz，1H)，7.34(d，J=1.7 Hz，1H)，4.76(s，2H)，4.38(m，1H)，2.6(m，2H)，1.41(s，9H)。
3(S)-氨基-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5-二氮杂-萘-7-基)-丙酸叔丁酯(22-4)
根据流程21所述方法，将溴化物 22-2转化为氨基酯 22-4。
TLC Rf=0.5(20％20∶1∶1乙醇/氢氧化铵/水-88％乙酸乙酯)
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.04(d，J=1.7 Hz，1H)，7.34(d，J=1.7 Hz，1H)，4.76(s，2H)，4.38(m，1H)，2.6(m，2H)，1.41(s，9H)。
3(S)-(3-氧代-3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5-二氮杂-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸(22-5)
采用流程2所述方法，由 2-9A和 22-3制备目标化合物 22-5。
高分辨质谱计算值：481.2198，实测值：481.2194。
3(S)-(3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5-二氮杂-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢-[1.8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸(22-6)
采用流程2所述方法，由 2-9A和 22-4制备目标化合物 22-6。
高分辨质谱计算值：467.2417，实测值：467.2411。
用过量的二氧化锰(10eq)处理醇 23-1(M.Bhupathy等J．Heterocvcl.Chem.1995，32，1283-1287)的溶液，于室温下将该混合液搅拌16小时，然后通过硅藻土过滤并蒸发，得到为白色固体的 23-2。
TLC Rf=0.40(25％乙酸乙酯/己烷)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.22(s，1H)，9.05(d，J=1.8 Hz，1H)，8.27(d，J=1.7 Hz，1H)，8.08(d，J=1.8 Hz，1H)，7.10(d，J=1.7Hz，1H)。
3-氨基-3-(呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)-丙酸乙酯(23-3)
于回流下，将含有醛 23-2(1.5g，10mmol)、丙二酸氢乙酯(1.6g，20mmol)和乙酸铵(3.8g，50mmol)的无水乙醇(125ml)溶液加热8小时。冷却至室温后，蒸发溶剂，使残留物分配于饱和的碳酸氢钠和乙酸乙酯之间，取出有机层，干燥并浓缩。残留物经层析，得到为蜡状固体的氨基酯 23-3。
TLC Rf=0.5(20％20∶1∶1乙醇/氢氧化铵/水-80％乙酸乙酯)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.34(d，J=1.7 Hz，1H)，8.04(d，J=1.7 Hz，1H)，7.72(d，J=1.7 Hz，1H)，6.78(d，J=1.7 Hz，1H)，4.62(m，1H)，4.13(q，J=7.5 Hz，2H)，3.20(br，s，2H)，2.76(m，2H)，1.23(t，J=7.5 Hz，3H)。
3-呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸(23-4)
采用流程2所述方法，由 2-9A和 23-3制备目标化合物 23-4。
TLC Rf=0.30(50％20∶1∶1乙醇/氢氧化铵/水-50％乙酸乙酯)。
FAB MS实测值450.1(M+H)
3-(2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸(23-5)
用10％披钯炭(100mg)处理 23-4(360mg，0.80mmol)的甲醇(10ml)溶液，于氢气下搅拌18小时。通过硅藻土过滤去除催化剂，残留物经层析(75％20∶1∶1乙醇/氢氧化铵/水-25％乙酸乙酯)，得到为无色玻璃状物的 23-5。
TLC Rf=0.30(50％20∶1∶1乙醇/氢氧化铵/水-50％乙酸乙酯)。
FAB MS实测值452.2(M+H)
Figure 9881356401941
呋喃并[3，2-b]吡啶-5-甲醛(24-2)
用过量的二氧化锰(10eq)处理醇24-1(J．M.Hoffman，Jr.，美国专利号4，808，595)的溶液，于室温下将混合液搅拌16小时，然后通过硅藻土过滤并蒸发，得到为白色固体的24-2。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.18(s，1H)，8.92(d，J=1.8 Hz，1H)，8.17(d，J=1.7 Hz，1H)，7.89(d，J=1.8 Hz，1H)，7.10(d，J=1.7Hz，1H)。
3-氨基-3-(呋喃并[3，2-b]吡啶-5-基)-丙酸乙酯(24-3)
于回流下，将含有醛 24-2(1.5g，10mmol)、丙二酸氢乙酯(1.6g，20mmol)和乙酸铵(3.8g，50mmol)的无水乙醇(125ml)溶液加热8小时。冷却至室温后，蒸发溶剂，使残留物分配于饱和的碳酸氢钠和乙酸乙酯之间，取出有机层，干燥并浓缩。残留物经层析，得到为蜡状固体的氨基酯 24-3。
TLC Rf=0.5(20％20∶1∶1乙醇/氢氧化铵/水-80％乙酸乙酯)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.58(d，J=1.7 Hz，1H)，7.89(d，J=1.7 Hz，1H)，7.85(d，J=1.7 Hz，1H)，6.98(d，J=1.7 Hz，1H)，4.62(t，J=7.2 Hz，1H)，4.09(q，J=7.5 Hz，2H)，2.76(m，2H)，2.20(br，s，2H)，1.21(t，J=7.5 Hz，3H)。
3-(呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸(24-4)
采用流程2所述方法，由 2-9A和 24-3制备目标化合物 24-4。
TLC Rf=0.56(75％20∶1∶1乙醇/氢氧化铵/水-25％乙酸乙酯)。
高分辨MS计算值：450.2117，实测值：450.2136。
3-(2，3-二氢呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸(24-5)
用氧化铂(100mg)处理 24-4(181mg，0.38mmol)的乙酸(5ml)溶液，于氢气下搅拌1小时。通过硅藻土过滤去除催化剂，残留物经层析(75％20∶1∶1乙醇/氢氧化铵/水-25％乙酸乙酯)，得到为无色玻璃状物的 24-5。
TLC Rf=0.50(75％20∶1∶1乙醇/氢氧化铵/水-25％乙酸乙酯)。
高分辨MS计算值：452.2298，实测值：452.2238
Figure 9881356401961
N-(S)-(2-氨基-苯基)-3-叔丁氧基羰基氨基-琥珀酰胺酸甲酯(25-3a)
于室温下，将Boc-L-天冬氨酸-β-甲酯 25-1(5.0g，20.2mmol)、邻-亚苯基二胺 25-2a(2.2g，20.2mmol)、EDC(3.9g，20.2mmol)、HOAT(0.28g，2.02mmol)和NMM(6.7ml，60.7mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)中的混合液搅拌18小时。用乙酸乙酯(250ml)稀释该溶液，用饱和的碳酸氢钠、水和盐水(各50ml)洗涤，然后干燥并蒸发，得到为黄色固体的 25-3a。
TLC Rf=0.50(95％氯仿/5％异丙醇)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.10(br，s，1H)，7.23(d，J=7.8 Hz，1H)，7.08(t，J=7.8 Hz，1H)，6.78(m，1H)，5.8(br d，1H)，4.65(m，1H)，3.76(s，3H)，3.15(dd，J=4.6，16 Hz，1H)，2.90(dd，J=5.1，16 Hz，1H)，1.48(s，9H)。
3(S)-氨基-3-(苯并咪唑-2-基)-丙酸甲酯(25-4a)
将酯 25-3a(1.0g，3mmol)溶于乙酸(50ml)中，加热至65℃2小时。去除溶剂，得到为白色固体的Boc-保护的中间体。将粗品物质(920mg，2.43mmol)溶于乙酸乙酯中，冷却至0℃，用HCl气体处理，得到为褐色固体的25-4a。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.80(m，2H)，7.35(m，2H)，5.98(m，1H)，3.80(m，2H)，3.76(s，3H)。
3(S)-(苯并咪唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸(25-5a)
采用流程2所述方法，由2-9A和25-4a制备目标化合物25-5a。
TLC Rf=0.30(50％20∶1∶1乙醇/氢氧化铵/水-50％乙酸乙酯)。
FABMS实测值449.2(M+H)
3(S)-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基)丙酸(25-5b)
根据上述方法，用3，4-二氨基吡啶代替邻-亚苯基二胺制备目标化合物25-4b。
TLC Rf=0.25(50％20∶1∶1乙醇/氢氧化铵/水-50％乙酸乙酯)。
FAB MS实测值450.2(M+H)
N-(S)-(2-羟基-苯基)-3-叔丁氧基羰基氨基-琥珀酰胺酸甲酯(26-2)
于室温下，将Boc-L-天冬氨酸-β-甲酯( 25-1)(5.0g，20.2mmol)、2-氨基苯酚( 26-1)(2.2g，20.2mmol)、EDC(3.9g，20.2mmol)、HOAT(0.28g，2.02mmol)和NMM(6.7ml，60.7mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)中的混合液搅拌18小时。用乙酸乙酯(250ml)稀释该溶液，用饱和的碳酸氢钠、水和盐水(各50ml)洗涤，然后干燥并蒸发，经硅胶层析(乙酸乙酯)，得到为白色固体的 26-2。
TLC Rf=0.55(乙酸乙酯)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.23(d，J=7.8 Hz，1H)，6.89(t，J=7.8 Hz，1H)，6.78(m，1H)，5.68 (br d，1H)，4.65(m，1H)，3.76(s，3H)，3.15(dd，J=4.6，16 Hz，1H)，2.90(dd，J=5.1，16 Hz，1H)，1.48(s，9H)。
3(S)-氨基-3-(苯并噁唑-2-基)-丙酸甲酯(26-3)
将酯 26-2(2.0g，6.0mmol)与三苯膦(1.58g，6.0mmol)一起溶于无水四氢呋喃(150ml)中。将产生的溶液冷却至0℃，滴加偶氮二羧酸二乙酯(1.53g，6.2mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液。去除冷却浴，于室温下将该溶液搅拌过夜。浓缩该溶液，残留物经层析(75％乙酸乙酯/己烷)，得到为无色玻璃状物的Boc保护的酯。将粗品物质(1.8g，5.0mmol)溶于乙酸乙酯中，冷却至0℃，用HCl气体处理，得到为褐色固体的26-3。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.81(m，2H)，7.40(m，2H)，5.05(t，J=7.4 Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.30(m，2H)。
3(S)-(苯并噁唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸(26-4)
采用流程2所述方法，由 2-9A和 26-3制备目标化合物 26-4。
TLC Rf=0.40(50％20∶1∶1乙醇/氢氧化铵/水-50％乙酸乙酯)。
FAB MS实测值450.3(M+H)
Figure 9881356401991
1-甲基-4-溴代吡唑(27-2)
将碘甲烷(8.47ml，136mmol)加至4-溴代吡唑 27-1(10g，38mmol)和碳酸钾(18.9g，136mmol)的乙腈(150ml)的混合液中，于室温下将该混合液搅拌16小时，然后过滤并蒸发，得到为黄色油状物的 27-2。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.44(s，1H)，7.38(s，1H)，3.90(s，3H)。
3(S)-氨基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-丙酸乙酯(27-3)
根据流程1所述方法，将溴化物 27-2转化为氨基酯 27-3。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.81(s，1H)，7.58(s，1H)，4.80(m，1H)，4.05(q，J=7.0 Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.00(m，2H)，1.24(t，J=7.0Hz，3H)。
3(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基)丙酸(27-4)
采用流程2所述方法，由 2-9A和 27-3制备目标化合物 27-4。
TLC Rf=0.24(15∶10∶1∶1乙酸乙酯/乙醇/水/氢氧化铵)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.58(s，1H)，7.52(d，J=7.3 Hz，1H)，7.38(s，1H)，6.62(d，J=7.3 Hz，1H)，5.38(m，1H)，3.83(s，3H)，3.14-3.53(9H)，2.97(m，2H)，2.80(t，J=6.1 Hz，2H)，2.67(t，J=7.3 Hz，2H)，1.93(m，4H)。
Figure 9881356402011
Figure 9881356402031
Figure 9881356402041
N-(4-碘代-苯磺酰氨基)-L-天冬酰胺(A-2)
于0℃，向搅拌的酸 A-1(4.39g，33.2mmol)、氢氧化钠(1.49g，37.2mmol)、二氧六环(30ml)和水(30ml)的溶液中加入对碘苯磺酰氯(10.34g，34.2mmol)。约5分钟后，加入溶于水(15ml)中的氢氧化钠(1.49，37.2mmol)，接着去除冷却浴。2.0小时后，浓缩该反应混合物。将残留物溶于水(300ml)中，然后用乙酸乙酯洗涤。将含水部分冷却至0℃，然后用浓盐酸酸化。收集固体，然后用乙醚洗涤，得到为白色固体的酸 A-2。
1H NMR(300 MHz，D2O)δ 7.86(d，2H，J=8 Hz)，7.48(d，2H，J=8 Hz)，3.70(m，1H)，2.39(m，2H)。
2-(S)-(4-碘代-苯磺酰氨基)-β-丙氨酸(A-3)
于0℃，用10分钟向搅拌的氢氧化钠(7.14g，181.8mmol)和水(40ml)溶液中滴加溴(1.30ml，24.9mmol)。约5分钟后，将酸 A-2(9.9g，24.9mmol)、氢氧化钠(2.00g，49.8mmol)和水(35ml)混合，冷却至0℃，然后一次性加至上述反应物中。于0℃搅拌20分钟后，将该反应物加热至90℃30分钟，然后再冷却至0℃。滴加浓盐酸将pH调至约7。收集固体，用乙酸乙酯洗涤，然后真空干燥，得到为白色固体的酸A-3。
1H NMR(300 MHz，D2O)δ8.02(d，2H，J=8 Hz)，7.63(d，2H，J=8 Hz)，4.36(m，1H)，3.51(dd，1H，J=5 Hz，13 Hz)，3.21(m，1H)。
2(S)-(4-碘代-苯磺酰氨基)-β-丙氨酸乙酯盐酸盐(A-4)
于0℃，向酸 A-3(4.0g，10.81mmol)的乙醇(50ml)悬浮溶液中快速通入HCl气体10分钟。去除冷却浴，将该反应物加热至60℃。18小时后，浓缩该反应物，得到为白色固体的酯 A-4。
1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ 7.98(d，2H，J=8 Hz)，7.63(d，2H，J=8 Hz)，4.25(q，1H，J=5 Hz)，3.92(m，2H)，3.33(m，1H)，3.06(m，1H)，1.01(t，3H，J=7 Hz)。
4-[2-(2-氨基吡啶-6-基)乙基]苯甲酸乙酯(A-5a)
于1atm氢气环境下，搅拌酯 A-5(700mg，2.63mmol)(其制备见1995年12月7日公开的PCT国际申请公布号WO 95/32710的流程29)、10％Pd／C(350mg)和乙醇的混合液。20小时后，通过硅藻土垫过滤该反应物，然后浓缩得到为棕色油状物的酯 A-5a。
TLC Rf=0.23(硅胶，40％乙酸乙酯/己烷)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.95(d，2H，J=8 Hz)，7.26(m，3H)，6.43(d，1H，J=7 Hz)，6.35(d，1H，J=8 Hz)，4.37(m，4H)，3.05(m，2H)，2.91(m，2H)，1.39(t，3H，J=7 Hz)。
4-[2-(2-氨基吡啶-6-基)乙基]苯甲酸盐酸盐(A-6)
将酯 A-5a(625mg，2.31mmol)的6N盐酸(12ml)中的悬浮液加热至60℃。约20小时后，浓缩该反应物，得到为褐色固体的酸 A-6。
1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ7.96(d，2H，J=8 Hz)，7.80(m，1H)，7.33(d，2H，J=8 Hz)，6.84(d，1H，J=9 Hz)，6.69(d，1H，J=7 Hz)，3.09(m，4H)。
4-[2-(2-氨基吡啶-6-基)乙基]苯甲酰基-2(S)-(4-碘代-苯磺酰氨基)-β-丙氨酸乙酯(A-7)
将酸 15-6(400mg，1.43mmol)、胺 A-4(686mg，1.57mmol)、EDC(358mg，1.86mmol)、HOBT(252mg，1.86mmol)、NMM(632μl，5.72mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液搅拌约20小时。用乙酸乙酯稀释该反应物，然后用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。快速层析(硅胶，乙酸乙酯和5％异丙醇/乙酸乙酯依次洗脱)，得到为白色固体的酰胺 A-7。
TLC Rf=0.4(硅胶，10％异丙醇/乙酸乙酯)。
1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ7.79(d，2H，J=9 Hz)，7.61(d，2H，J=8 Hz)，7.52(d，2H，J=9 Hz)，7.29(m，1H)，7.27(d，2H，J=8 Hz)，4.20(m，1H)，3.95(q，2H，J=7 Hz)，3.66(dd，1H，J=6 Hz，14 Hz)，3.49(dd，1H，J=8 Hz，13 Hz)，3.01(m，2H)，2.86(m，2H)，1.08(t，3H，J=7Hz)。
4-[2-(2-氨基吡啶-6-基)乙基]苯甲酰基-2(S)-(4-碘代-苯磺酰氨基)-β-丙氨酸(A-8)
将酯 A-7(200mg，0.3213mmol)和6N盐酸(30ml)溶液加热至60℃。约20小时后，浓缩该反应混合物。快速层析(硅胶，20∶20∶1∶1乙酸乙酯/乙醇/氢氧化铵/水)，得到为白色固体的酸 A-8。
TLC Rf=0.45(硅胶，20∶20∶1∶1乙酸乙酯/乙醇/氢氧化铵/水)。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ8.40(m，1H)，8.14(bs，1H)，7.81(d，2H，J=8 Hz)，7.62(d，2H，J=8 Hz)，7.48(d，2H，J=8 Hz)，7.27(m，3H)，6.34(d，1H，J=7 Hz)，6.25(d，1H，J=8 Hz)，5.85(bs，2H)，3.89(bs，1H)，3.35(m，2H)，2.97(m，2H)，2.79(m，2H)。
4-[2-(2-氨基吡啶-6-基)乙基]苯甲酰基-2(S)-(4-三甲基甲锡烷基-苯磺酰氨基)-β-丙氨酸(A-9)
将碘化物 A-8(70mg，0.1178mmol)、[(CH3)3Sn]2(49μl，0.2356mmol)、Pd(PPh3)4(5mg)和二氧六环(7ml)溶液加热至90℃。2小时后，浓缩该反应物，然后经制备性HPLC纯化(Delta-Pak C18 15μM100A°，40×100mm，95∶5和5∶95水/乙腈依次洗脱)，得到三氟乙酸盐。将该盐悬浮于水(10ml)中，用氢氧化铵(5滴)处理，然后冷冻干燥，得到为白色固体的酰胺 A-9。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ8.40(m，1H)，8.18(d，1H，J=8Hz)，7.67(m，5H)，7.56(d，2H，J=8 Hz)，7.29(d，2H，J=8 Hz)，6.95-7.52(m，2H)，6.45(bs，2H)，4.00(m，1H)，3.50(m，1H)，3.33(m，1H)，2.97(m，2H)，2.86(m，2H)。
4-[2-(2-氨基吡啶-6-基)乙基]苯甲酰基-2(S)-4-125碘代-苯磺酰氨基-β-丙氨酸(A-10)
将碘珠(iodobead)(Pierce)加至5mCi的Na125I(Amersham，IMS30)运输管制瓶(shipping vial)中，于室温下搅拌5分钟。制备0.1mg  A-9在0.05ml 10％硫酸/甲醇中的溶液，并立即加至Na125I/碘珠管制瓶中。于室温下搅拌3分钟后，加入约0.04-0.05ml氢氧化铵使该反应混合物的pH为6-7。将全部反应混合物注射上样于HPLC进行纯化[Vydac肽-蛋白C-18柱，4.6×250mm，10％乙腈(0.1％三氟乙酸)∶水(0.1％三氟乙酸)至90％乙腈(0.1％三氟乙酸)∶水(0.1％三氟乙酸)线性梯度洗脱30分钟，1ml/min]。在这些条件下A-10的保留时间为17分钟。收集含有大部分放射活性的组分，冷冻干燥并用乙醇稀释，得到约1mCi的 A-10，在HPLC分析中与 A-8真实样品共洗脱。
仪器设备：分析和制备性HPLC采用Waters 600E Powerline MultiSolvent Delivery System进行，该系统带有0.1ml具有Rheodyne 7125注射器的顶部，具有Gilson FC203 Microfraction收集器的Waters 990Photodiode Array Detector。进行分析和制备性HPLC时，Vydac肽-蛋白C-18柱4.6×250mm采用C-18 Brownlee modular guard柱。用于HPLC分析的乙腈为Fisher Optima级。使用的HPLC放射检测器为Beckman 170放射性同位素检测器。分析和制备性HPLC使用VydacC-18蛋白和肽柱3.9×250mm。用Speedvac真空离心机浓缩放射活性溶液。用Hewlett Packard Model 8452A UV／Vis Diode ArraySpectrophotometer测定校正曲线和化学浓度。用Packard A5530γ计数仪测定样品的放射活性。
用于测定本发明化合物与ανβ3和ανβ5结合及对骨吸收抑制活性的测试方法如下述：
骨吸收-凹窝测定
当破骨细胞参与骨吸收时，它们可在它们作用的骨表面引起凹窝的形成。因此，当进行受试化合物对破骨细胞抑制能力试验时，测定抑制化合物存在下破骨细胞挖掘这些吸收凹窝的能力是有用的。
用低速金刚石锯(Isomet，Beuler，Ltd.，Lake Bluff，Ⅱ)将得自牛股骨干的6mm的圆柱体切割成连续的200μm厚的横切片。收集骨切片，置于10％乙醇溶液中并置于冰箱中待用。
其试验前，将牛骨切片在水中超声两次，每次20分钟。将干净的切片置于96孔培养板中使得获得测试两个对照道和一个药物道(每个剂量)。每个道为三复份或四复份培养物。用UV照射为96孔培养板中的骨切片进行灭菌。在与破骨细胞一起孵育前，加入0.1ml αMEM进行该骨切片的水化，该培养基的pH为6.9，含有5％胎牛血清和1％青霉素/链霉素。
剖割7-14天龄家兔(New Zealand White Hare)的长骨，清除软组织并置于含有20mM HEPES的αMEM中。用剪刀将该骨切碎至碎片(＜1mm)，以25ml的量转移至50ml试管中。手工将该管轻轻振摇60个循环，使该组织沉淀1分钟，去除上清液。向该组织中再加入25ml培养基，再次振摇。将第二次上清液与第一次的合并。对细胞进行计数(不包括红细胞)(一般约为2×107细胞/ml)。制备在每ml含有5％胎牛血清、10nM 1，25(OH)2D3和青霉素-链霉素的αMEM中含有5×106个细胞的细胞悬浮液。以每份200ml加至牛骨切片(200mm×6mm)中，于37℃、在湿化的5％二氧化碳环境下孵育2小时。用微量吸管轻轻去除培养基，加入含有受试化合物的新鲜培养基。将该培养物孵育48小时，通过用于培养基的Crosslaps(Herlev，Denmark)测定c-端肽(Ⅰ型胶原蛋白a1链的片段)。
将牛骨切片暴露于破骨细胞20-24小时并对其进行处理染色。从各骨切片中去除组织培养基。用200ml水洗涤各孔，然后将骨切片在2.5％戊二醛、0.1M二甲胂酸盐(pH为7.4)中固定20分钟。固定后，通过在0.25M氢氧化铵存在下超声2分钟，接着在水中超声2×15分钟去除任何残留的细胞碎片。立即用过滤的1％甲苯胺蓝和1％硼沙对骨切片染色6-8分钟。
骨切片干燥后，对受试和对照切片的吸收凹窝进行计数。用偏振Nikon IGS filter cube在Microphot Fx(Nikon)荧光显微镜下观测吸收凹窝。将受试剂量的结果与对照相比较，测定每种受试混合物的IC50值。
来自对哺乳动物(包括人)疾病的状态外推数据的适当性在Sato，M.等 Journal of Bone and Mineral Research第5卷，第1期，第31-40页(1990)中得到支持，在此引入该文献全部内容作参考。该文章指出某些双膦酸化合物已经被用于临床中，并且似乎可有效地治疗佩吉特病、恶性高钙血症、由骨转移产生的溶骨损害以及由于固定术或性激素缺乏导致的骨质丢失。因此将这些双膦酸化合物在上述的吸收凹窝测试中进行了试验以证实它们的已知的可应用性和在该测定中阳性结果的相关性。
EIB测定
Duong等在J.Bone Miner.Res.，8：S378(1993)中描述了表达人整联蛋白ανβ3的系统。人们认为因为整联蛋白可以刺激破骨细胞与骨基质的粘附，所以抗整联蛋白的抗体或含有RGD的分子如锯鳞血抑肽(欧洲公开号382 451)可以有效地阻止骨吸收。
反应混合液：
1.175μl TBS缓冲液(50mM Tris·HCl pH 7.2，150mM NaCl，1％BSA，1mm CaCl2，lmm MgCl2)。
2.25ml细胞提取液(用100mM辛基葡糖苷缓冲液稀释至2000cpm/25μl)。
3.125I-锯鳞血抑肽(25μl/50，000cpm)(见EP 382 451)。
4.25μl缓冲液(总结合)或未标记的锯鳞血抑肽(非特异性结合)。
于室温下将该反应混合物孵育1小时。用Skatron细胞捕获仪过滤分离未结合的和结合的ανβ3。然后用洗涤缓冲液(50mM Tris HCl，1mM CaCl2/MgCl2，pH 7.2)洗涤滤膜(在1.5％聚乙烯亚胺中预湿10分钟)。然后在γ计数仪上对滤膜进行计数。
SPA测定
材料：
1．小麦胚凝集素闪烁亲近珠(Scintillation Proximity Beads)(SPA)：Amersham
2．辛基葡吡喃糖苷：Calbiochem
3．HEPES：Calbiochem
4．NaCl：Fisher
5．CaCl2：Fisher
6．MgCl2：SIGMA
7．苯基甲磺酰氟(PMSF)：SIGMA
8．Optiplate：PACKARD
9．化合物 A-10(比活性500-1000 Ci/mmol)
10．受试化合物
11．纯化的整联蛋白受体：根据Pytela(Methods in Enzymology，144：475，1987)所述方法，由过度表达ανβ3的293细胞纯化ανβ3(Duong等J．Bone Min.Res.，8：S378，1993)。
12．结合缓冲液：50mM HEPES，pH 7.8，100mM NaCl，1mMCa2+/Mg2+，0.5mM PMSF
13.50mM辛基葡糖苷的结合缓冲液中的溶液：50-OG缓冲液
方法
1．SPA珠的预处理
首先用200ml 50-OG缓冲液将500mg冷冻干燥的SPA珠洗涤四次，用100ml结合缓冲液洗涤一次，然后再悬浮于12.5ml结合缓冲液中。
2．SPA珠和受体混合液的制备
在每一测定试管中，将2.5μl(40mg/ml)预处理的珠悬浮于97.5μl结合缓冲液和20μl 50-OG缓冲液中。将5μl(约30ng/μl)纯化的受体加至该珠的悬浮液中，同时于室温下搅拌30分钟。然后于4℃、在Beckman GPR台式离心机中于2500rpm离心该混合物10分钟。随后将沉淀再悬浮于50μl结合缓冲液和25μl 50-OG缓冲液中。
3．反应
将下列物质依次加至Optiplate的相应孔中：
(ⅰ)受体/珠混合液(75ml)
(ⅱ)下列物质各25μl：受试化合物、用于总结合的结合缓冲液或用于非特异性结合的A-8(终浓度1μM)
(ⅲ)在结合缓冲液中的 A-10(25μl，终浓度40pM)
(ⅳ)结合缓冲液(125μl)
(ⅴ)用得自PACKARD的封板膜密封各板并于4℃振摇下孵肓过夜
4．用PACKARD TOPCOUNT对培养板进行计数
5．根据如下计算％抑制率
A=总计数
B=非特异性计数
C=样品计数
％抑制率=[{(A-B)-(C-B)}/(A-B)]/(A-B)×100
OCFORM测定
将来源于小鼠颅盖的成骨细胞样细胞(1.8细胞)平板接种于CORNING 24孔组织培养板中，其中αMEM培养基含有核糖核苷和脱氧核糖核苷、10％胎牛血清和青霉素-链霉素。在清晨将细胞以每孔40，000个细胞进行接种。下午根据如下由6周龄雄性Balb/C小鼠制备骨髓细胞：
处死小鼠，取出胫骨并置于上述培养基中。切下端部，用带有27.5号针头的1ml注射器使骨髓从骨髓腔流入试管中。通过上下吹吸使骨髓悬浮。使该悬浮液通过＞100μm的尼龙细胞渗滤器。将所得悬浮液于350×g离心7分钟。将沉淀再悬浮，用2％乙酸稀释样品以溶解红细胞。用血细胞计数器对残留细胞进行计数。沉淀细胞并以1×106细胞/ml再悬浮。每孔1.8细胞中加入50μl使每孔含有50，000个细胞，向各孔加入1，25-二羟基-维生素D3(D3)使终浓度为10nM。于37℃、湿化的5％二氧化碳环境下孵育培养物。48小时后，改变培养基。加入骨髓后72小时，加入受试化合物和含有D3的新鲜培养基，一式四孔。再过48小时后，再次加入化合物和含有D3的新鲜培养基。再过48小时后，去除培养基，于室温下用10％甲醛的磷酸盐缓冲液固定细胞10分钟，随后用乙醇∶丙酮(1∶1)处理1-2分钟，风干。然后根据如下对细胞进行染色检测抗酒石酸盐的酸性磷酸酶：
于室温下，将所述细胞用50mM乙酸盐缓冲液(pH 5.0，含有30mM酒石酸钠，0.3mg/ml固红紫LB盐和0.1mg/ml萘酚AS-MX磷酸盐)染色10-15分钟。染色后，用去离子水充分洗涤培养板并风干。对每孔的多核阳性染色细胞进行计数。
ανβ5粘附测定
Duong等J.Bone Miner Res.，11∶S290(1996)描述表达人ανβ5整联蛋白受体的系统。
材料：
1．用于该测定中的培养基和溶液购自BRL/Gibco，但是BSA和化学品购自Sigma。
2．粘附培养基：含有1mg/ml热灭活不含脂防酸的BSA和2mMCaCl2的HBSS。
3．氨基葡糖苷酶底物溶液：3.75mM对-硝基苯基N-乙酰基-β-D-氨基葡糖苷、0.1M柠檬酸钠、0.25％Triton，pH 5.0。
4．甘氨酸-EDTA展开液：50mM甘氨酸、5mM EDTA，pH10.5。
方法：
1．于4℃，用人玻连蛋白(3μg/ml)的50mM碳酸盐缓冲液(pH 9.6)以每孔100μl将培养板(96孔，Nunc Maxi Sorp)包被过夜。然后用DPBS将各板洗涤两次，于室温下用2％BSA的DPBS溶液封闭。用DPBS再洗涤两次，将各板用于细胞粘附测定。
2．在10％胎牛血清存在下，使293(ανβ5)细胞在αMEM培养基中生长至90％汇合。然后用1×胰蛋白酶/EDTA使细胞从培养皿中悬浮，用不含血清的MEM洗涤三次。将细胞再悬浮于粘附培养基(3×105个细胞/ml)。
3．以2×浓度制备受试化合物的系列稀释液，并以50μl/孔加入。然后以每孔50μl加入细胞悬浮液。于37℃、在55二氧化碳下孵育培养板1小时进行粘附。
4．轻轻用DPBS洗涤培养板(3×)去除未粘附细胞，然后于室温下与氨基葡糖苷酶底物溶液(100μl/孔)一起避光孵育过夜。对细胞数目进行定量时，通过将细胞悬浮液样品直接加至含有所述酶底物溶液的各孔中测定每个试验的氨基葡糖苷酶活性的标准曲线。
5．第二天，每孔加入185μl甘氨酸/EDTA溶液进行反应，用Molecular Devices V-Max读板仪于405nm处读取吸收度。计算试验的平均吸收值(每个试验样品4个孔)。然后用Softmax程序对每个药物浓度下粘附细胞的数目进行定量(相对于细胞的标准曲线)。
药用制剂实施例
作为口服组合物的具体实施方案，将100mg本发明的任一化合物与足够细的乳糖一起配制，从而使得填充于零号的硬胶囊中的总量为580-590mg。
对本发明的代表性化合物进行试验，发现它们可以与人ανβ3整联蛋白结合。在SPA测定中发现这些化合物的IC50值一般低于约100nM。
对本发明的代表性化合物进行试验，发现它们可以抑制≥50％的ανβ5表达细胞粘附于用约1μm浓度的玻连蛋白包被的培养板上。
尽管已参照部分优选的实施方案对本发明进行了描述和说明，但是本领域技术人员可以认识到在不偏离本发明宗旨和范围的情况下可以对其进行各种修改、改变和替换。例如，由于所治疗的哺乳动物由吸收引起的骨疾病或上述本发明化合物的其它适应症的严重性的反应性的改变而导致的非上述优选剂量的有效剂量也是适用的。同样，所观察到的具体的药理反应可以根据所选择的具体活性化合物或是否存在药用载体以及所使用的制剂的类型和给药方式而产生变化，并且认为预期变化或结果的不同与本发明的目的和实施相符。因此本发明仅仅受限于下列所附的权利要求书的范围，并且这些权利要求在合理的基础上作最广义的解释。

Claims (44)

1．具有选自下列结构式的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure 9881356400021
Figure 9881356400031
其中虚线a代表单键或双键，前提为当a代表双键时，所述双键碳原子仅能被R10和R12所取代；
X选自
Figure 9881356400032
具有0、1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5元或6元单环芳族环系或非芳族环系，其中所述环氮原子为未取代的或者被一个R1取代基所取代的，所述环碳原子为未取代的或者被一个或两个R1取代基所取代的，和9至14元多环环系，其中一个或多个环为芳环，并且其中多环环系具有0、1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环氮原子为未取代的或者被一个R1取代基所取代的，所述环碳原子为未取代的或者被一个或两个R1取代基所取代的；Y选自
-(CH2)m-，
-(CH2)m-O-(CH2)n-，
-(CH2)m-NR4-(CH2)n-，
-(CH2)m-S-(CH2)n-，
-(CH2)m-SO-(CH2)n-，
-(CH2)m-SO2-(CH2)n-，
-(CH2)m-O-(CH2)n-O-(CH2)p-，
-(CH2)m-O-(CH2)n-NR4-(CH2)p-，
-(CH2)m-NR4-(CH2)n-NR4-(CH2)p-，
-(CH2)m-O-(CH2)n-S-(CH2)p-，
-(CH2)m-S-(CH2)n-S-(CH2)p-，
-(CH2)m-NR4-(CH2)n-S-(CH2)p-，
-(CH2)m-NR4-(CH2)n-O-(CH2)p-，
-(CH2)m-S-(CH2)n-O-(CH2)p-，
-(CH2)m-S-(CH2)n-NR4-(CH2)p-， 和
-(CH2)m-Z-(CH2)n-，其中Z为具有0、1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的3
-10元单环或多环芳族环系或非芳族环系，其中所述环氮原子
为未取代的或者被一个R1取代基所取代的，所述环碳原子为未取
代的或者被一个或两个R1取代基所取代的，和Y中而非R4中的任何亚甲基(CH2)的碳原子可以被一个或两个R3取代
基所取代；且R1和R2分别独立选自
氢、卤素、C1-10烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C3-8环烷基
C1-6烷基、C3-8杂环烷基C1-6烷基、芳基、芳基C1-8烷基、氨基、
氨基C1-8烷基、C1-3酰氨基、C1-3酰氨基C1-8烷基、(C1-6烷基)p
氨基、(C1-6烷基)p氨基C1-8烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-6
烷基、羟基羰基、羟基羰基C1-6烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷
氧基羰基C1-6烷基、羟基羰基C1-6烷氧基、羟基、羟基C1-6烷基、
C1-6烷氧基C1-6烷基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三
氟乙氧基、C1-8烷基-S(O)p、(C1-8烷基)p氨基羰基、C1-8烷氧基羰
基氨基、(C1-8烷基)p氨基羰基氧基、(芳基C1-8烷基)p氨基、(芳基)p
氨基、芳基C1-8烷基磺酰氨基和C1-8烷基磺酰氨基；
或者在同一碳原子上的两个R1取代基与它们所连接的碳原子一
起形成羰基；每个R3独立选自
氢，
芳基，
C1-10烷基，
芳基-(CH2)r-O-(CH2)s-，
芳基-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-，
芳基-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-，
芳基-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-，
芳基-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-，
芳基-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-，
卤素，
羟基，
氧代，
三氟甲基，
C1-8烷基羰基氨基，
芳基C1-5烷氧基，
C1-5烷氧基羰基，
(C1-8烷基)p氨基羰基，
C1-6烷基羰基氧基，
C3-8环烷基，
(C1-6烷基)p氨基，
氨基C1-6烷基，
芳基氨基羰基，
芳基C1-5烷基氨基羰基，
氨基羰基，
氨基羰基C1-6烷基，
羟基羰基，
羟基羰基C1-6烷基，
HC≡C-(CH2)t-，
C1-6烷基-C≡C-(CH2)t-，
C3-7环烷基-C≡C-(CH2)t-，
芳基-C≡C-(CH2)t-，
C1-6烷芳基-C≡C-(CH2)t-，
CH2=CH-(CH2)t-，
C1-6烷基-CH=CH-(CH2)t-，
C3-7环烷基-CH=CH-(CH2)t-，
芳基-CH=CH-(CH2)t-，
C1-6烷芳基-CH=CH-(CH2)t-，
C1-6烷基-SO2-(CH2)t-，
C1-6烷芳基-SO2-(CH2)t-，
C1-6烷氧基，
芳基C1-6烷氧基，
芳基C1-6烷基，
(C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，
(芳基)p氨基，
(芳基)p氨基C1-6烷基，
(芳基C1-6烷基)p氨基，
(芳基C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，
芳基羰基氧基，
芳基C1-6烷基羰基氧基，
(C1-6烷基)p氨基羰基氧基，
C1-8烷基磺酰氨基，
芳基磺酰氨基，
C1-8烷基磺酰氨基C1-6烷基，
芳基磺酰氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基磺酰氨基，
芳基C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基，
C1-8烷氧基羰基氨基，
C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，
芳氧基羰基氨基C1-8烷基，
芳基C1-8烷氧基羰基氨基，
芳基C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，
C1-8烷基羰基氨基，
C1-8烷基羰基氨基C1-6烷基，
芳基羰基氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基羰基氨基，
芳基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基，
氨基羰基氨基C1-6烷基，
(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，
(C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，
(芳基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，
氨基磺酰氨基C1-6烷基，
(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，
(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，
(芳基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，
(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，
(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，
C1-6烷基磺酰基，
C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，
芳基磺酰基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基磺酰基，
芳基C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，
C1-6烷基羰基，
C1-6烷基羰基C1-6烷基，
芳基羰基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基羰基，
芳基C1-6烷基羰基C1-6烷基，
C1-6烷硫基羰基氨基，
C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，
芳硫基羰基氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷硫基羰基氨基，
芳基C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，
(C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，
(芳基)p氨基羰基C1-6烷基，
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基，和
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，
或者当位于同一个碳原子上时，两个R3取代基与它们所连接的碳
原子一起形成羰基或环丙基，
其中R3的任何烷基为未取代的或者被1-3个R1基团所取代的，
前提是对每个R3进行选择以使在产生的化合物中连接R3的所述
碳原子本身连接不超过一个以上的杂原子；每个R4独立选自
氢，
芳基，
氨基羰基，
C3-8环烷基，
氨基C1-6烷基，
(芳基)p氨基羰基，
(芳基C1-5烷基)p氨基羰基，
羟基羰基C1-6烷基，
C1-8烷基，
芳基C1-6烷基，
(C1-6烷基)p氨基C2-6烷基，
(芳基C1-6烷基)p氨基C2-6烷基，
C1-8烷基磺酰基，
C1-8烷氧基羰基，
芳氧基羰基，
芳基C1-8烷氧基羰基，
C1-8烷基羰基，
芳基羰基，
芳基C1-6烷基羰基，
(C1-8烷基)p氨基羰基，
氨基磺酰基，
C1-8烷基氨基磺酰基，
(芳基)p氨基磺酰基，
(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰基，
芳基磺酰基，
芳基C1-6烷基磺酰基，
C1-6烷硫基羰基，
芳硫基羰基，和
芳基C1-6烷硫基羰基，其中R4的任何烷基为未取代的或被1-3个R1取代基取代的；R5和R6分别独立选自
氢，
C1-10烷基，
芳基，
芳基-(CH2)r-O-(CH2)s-，
芳基-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-，
芳基-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-，
芳基-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-，
芳基-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-，
芳基-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-，
卤素，
羟基，
C1-8烷基羰基氨基，
芳基C1-5烷氧基，
C1-5烷氧基羰基，
(C1-8烷基)p氨基羰基，
C1-6烷基羰基氧基，
C3-8环烷基，
(C1-6烷基)p氨基，
氨基C1-6烷基，
芳基氨基羰基，
芳基C1-5烷基氨基羰基，
氨基羰基，
氨基羰基C1-6烷基，
羟基羰基，
羟基羰基C1-6烷基，
HC≡C-(CH2)t-，
C1-6烷基-C≡C-(CH2)t-，
C3-7环烷基-C≡C-(CH2)t-，
芳基-C≡C-(CH2)t-，
C1-6烷芳基-C≡C-(CH2)t-，
CH2=CH-(CH2)t-，
C1-6烷基-CH=CH-(CH2)t-，
C3-7环烷基-CH=CH-(CH2)t-，
芳基-CH=CH-(CH2)t-，
C1-6烷芳基-CH=CH-(CH2)t-，
C1-6烷基-SO2-(CH2)t-，
C1-6烷芳基-SO2-(CH2)t-，
C1-6烷氧基，
芳基C1-6烷氧基，
芳基C1-6烷基，
(C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，
(芳基)p氨基，
(芳基)p氨基C1-6烷基，
(芳基C1-6烷基)p氨基，
(芳基C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，
芳基羰基氧基，
芳基C1-6烷基羰基氧基，
(C1-6烷基)p氨基羰基氧基，
C1-8烷基磺酰氨基，
芳基磺酰氨基，
C1-8烷基磺酰氨基C1-6烷基，
芳基磺酰氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基磺酰氨基，
芳基C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基，
C1-8烷氧基羰基氨基，
C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，
芳氧基羰基氨基C1-8烷基，
芳基C1-8烷氧基羰基氨基，
芳基C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，
C1-8烷基羰基氨基，
C1-8烷基羰基氨基C1-6烷基，
芳基羰基氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基羰基氨基，
芳基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基，
氨基羰基氨基C1-6烷基，
(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，
(C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，
(芳基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，
氨基磺酰氨基C1-6烷基，
(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，
(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，
(芳基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，
(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，
(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，
C1-6烷基磺酰基，
C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，
芳基磺酰基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基磺酰基，
芳基C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，
C1-6烷基羰基，
C1-6烷基羰基C1-6烷基，
芳基羰基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基羰基，
芳基C1-6烷基羰基C1-6烷基，
C1-6烷硫基羰基氨基，
C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，
芳硫基羰基氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷硫基羰基氨基，
芳基C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，
(C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，
(芳基)p氨基羰基C1-6烷基，
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基，和
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，
或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成羰基，
其中R5或R6的任何烷基为未取代的或者被1-3个R1基团所取
代的，
且前提是对每个R5和R6进行选择以使在产生的化合物中连接R5
和R6的碳原子本身连接不超过一个以上的杂原子；R7和R8分别独立地选自
氢，
C1-10烷基，
芳基，
芳基-(CH2)r-O-(CH2)s-，
芳基-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-，
芳基-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-，
芳基-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-，
芳基-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-，
芳基-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-，
卤素，
羟基，
C1-8烷基羰基氨基，
芳基C1-5烷氧基，
C1-5烷氧基羰基，
(C1-8烷基)p氨基羰基，
C1-6烷基羰基氧基，
C3-8环烷基，
(C1-6烷基)p氨基，
氨基C1-6烷基，
芳基氨基羰基，
芳基C1-5烷基氨基羰基，
氨基羰基，
氨基羰基C1-6烷基，
羟基羰基，
羟基羰基C1-6烷基，
HC≡C-(CH2)t-，
C1-6烷基-C≡C-(CH2)t-，
C3-7环烷基-C≡C-(CH2)t-，
芳基-C≡C-(CH2)t-，
C1-6烷芳基-C≡C-(CH2)t-，
CH2=CH-(CH2)t-，
C1-6烷基-CH=CH-(CH2)t-，
C3-7环烷基-CH=CH-(CH2)t-，
芳基-CH=CH-(CH2)t-，
C1-6烷芳基-CH=CH-(CH2)t-，
C1-6烷基-SO2-(CH2)t-，
C1-6烷芳基-SO2-(CH2)t-，
C1-6烷氧基，
芳基C1-6烷氧基，
芳基C1-6烷基，
(C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，
(芳基)p氨基，
(芳基)p氨基C1-6烷基，
(芳基C1-6烷基)p氨基，
(芳基C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，
芳基羰基氧基，
芳基C1-6烷基羰基氧基，
(C1-6烷基)p氨基羰基氧基，
C1-8烷基磺酰氨基，
芳基羰基氨基，
芳基磺酰氨基，
C1-8烷基磺酰氨基C1-6烷基，
芳基磺酰氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基磺酰氨基，
芳基C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基，
C1-8烷氧基羰基氨基，
C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，
芳氧基羰基氨基C1-8烷基，
芳基C1-8烷氧基羰基氨基，
芳基C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，
C1-8烷基羰基氨基C1-6烷基，
芳基羰基氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基羰基氨基，
芳基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基，
氨基羰基氨基C1-6烷基，
芳基氨基羰基氨基，
(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，
(C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，
(芳基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，
氨基磺酰氨基C1-6烷基，
(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，
(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，
(芳基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，
(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，
(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，
C1-6烷基磺酰基，
C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，
芳基磺酰基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基磺酰基，
芳基C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，
C1-6烷基羰基，
C1-6烷基羰基C1-6烷基，
芳基羰基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基羰基，
芳基C1-6烷基羰基C1-6烷基，
C1-6烷硫基羰基氨基，
C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，
芳硫基羰基氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷硫基羰基氨基，
芳基C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，
(C1-6烷基)p氨基羰基C1-6烷基，
(芳基)p氨基羰基C1-6烷基，
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基，
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，和
C7-20多环基C0-8烷基磺酰氨基，
其中R7和R8的任何烷基为未取代的或者被1-3个R1基团所取
代的，
且前提是对每个R7和R8进行选择以使在产生的化合物中连接R7
和R8的碳原子本身连接不超过一个以上的杂原子；R9选自
氢，
C1-8烷基，
芳基，
芳基C1-8烷基，
C1-8烷基羰基氧基C1-4烷基，
芳基C1-8烷基羰基氧基C1-4烷基，
C1-8烷氨基羰基亚甲基，和
C1-8二烷氨基羰基亚甲基；R10、R11、R12和R13分别独立选自
氢，
C1-8烷基，
芳基，
卤素，
羟基，
氨基羰基，
C3-8环烷基，
氨基C1-6烷基，
(芳基)p氨基羰基，
羟基羰基，
(芳基C1-5烷基)p氨基羰基，
羟基羰基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基，
(C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，
(芳基C1-6烷基)p氨基C2-6烷基，
C1-8烷基磺酰基，
C1-8烷氧基羰基，
芳氧基羰基，
芳基C1-8烷氧基羰基，
C1-8烷基羰基，
芳基羰基，
芳基C1-6烷基羰基，
(C1-8烷基)p氨基羰基，
氨基磺酰基，
C1-8烷基氨基磺酰基，
(芳基)p氨基磺酰基，
(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰基，
C1-6烷基磺酰基，
芳基磺酰基，
芳基C1-6烷基磺酰基，
芳基C1-6烷基羰基，
C1-6烷硫基羰基，
芳硫基羰基，
芳基C1-6烷硫基羰基，
芳基-(CH2)r-O-(CH2)s-，
芳基-(CH2)rS(O)p-(CH2)s-，
芳基-(CH2)r-C(O)-(CH2)s-，
芳基-(CH2)r-C(O)-N(R4)-(CH2)s-，
芳基-(CH2)r-N(R4)-C(O)-(CH2)s-，
芳基-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-，
HC≡C-(CH2)t-，
C1-6烷基-C≡C-(CH2)t-，
C3-7环烷基-C≡C-(CH2)t-，
芳基-C≡C-(CH2)t-，
C1-6烷芳基-C≡C-(CH2)t-，
CH2=CH-(CH2)t-，
C1-6烷基-CH=CH-(CH2)t-，
C3-7环烷基-CH=CH-(CH2)t-，
芳基-CH=CH-(CH2)t-，
C1-6烷芳基-CH=CH-(CH2)t-，
C1-6烷基-SO2-(CH2)t-，
C1-6烷芳基-SO2-(CH2)t-，
C1-8烷基羰基氨基，
芳基C1-5烷氧基，
C1-5烷氧基羰基，
(C1-8烷基)p氨基羰基，
C1-6烷基羰基氧基，
(C1-6烷基)p氨基，
氨基羰基C1-6烷基，
C1-6烷氧基，
芳基C1-6烷氧基，
(芳基)p氨基，
(芳基)p氨基C1-6烷基，
(芳基C1-6烷基)p氨基，
(芳基C1-6烷基)p氨基C1-6烷基，
芳基羰基氧基，
芳基C1-6烷基羰基氧基，
(C1-6烷基)p氨基羰基氧基，
C1-8烷基磺酰氨基，
芳基磺酰氨基，
C1-8烷基磺酰氨基C1-6烷基，
芳基磺酰氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基磺酰氨基，
芳基C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基，
C1-8烷氧基羰基氨基，
C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，
芳氧基羰基氨基C1-8烷基，
芳基C1-8烷氧基羰基氨基，
芳基C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，
C1-8烷基羰基氨基，
C1-8烷基羰基氨基C1-6烷基，
芳基羰基氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基羰基氨基，
芳基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基，
氨基羰基氨基C1-6烷基，
(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，
(C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，
(芳基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，
氨基磺酰氨基C1-6烷基，
(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，
(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，
(芳基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，
(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，
(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，
C1-6烷基磺酰基，
C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，
芳基磺酰基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基磺酰基，
芳基C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，
C1-6烷基羰基，
C1-6烷基羰基C1-6烷基，
芳基羰基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基羰基，
芳基C1-6烷基羰基C1-6烷基，
C1-6烷硫基羰基氨基，
C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，
芳硫基羰基氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷硫基羰基氨基，
芳基C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，
(C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，
(芳基)p氨基羰基C1-6烷基，
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基，和
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基C1-6烷基，或者
R10和R12与它们所连接的碳原子一起形成具有0、1、2、3或
4个选自N、O和S的杂原子的5-7元单环芳族环系或非芳族
环系，其中所述环氮原子为未取代的或者被一个R1取代基所取代
的，所述环碳原子为未取代的或者被一个或两个R1取代基所取代
的，并且R10、R11、R12和R13的任何烷基为未取代的或者被1-3个R1基团所取代的，其中
每个m独立为0-6的整数；
每个n独立为0-6的整数；
每个p独立为0-2的整数；
每个r独立为1-3的整数；
每个s独立为0-3的整数；
每个t独立为0-3的整数；和
每个v独立为0-2的整数。
2．选自下列结构式的权利要求1的化合物，：
Figure 9881356400221
其中虚线a代表单键或双键，前提为当a代表双键时，所述双键碳原子仅能被R10和R12所取代；X为
具有1或2个氮原子的6元单环芳族环系，其中每个环碳原子为
未取代的或者被一个R1取代基所取代的，或
9至14元多环环系，其中一个或多个环为芳环，并且其中所述多
环环系具有0、1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，
其中所述环氮原子为未取代的或者被一个R1取代基所取代的，所
述环碳原子为未取代的或者被一个或两个R1取代基所取代的。
3．具有下面结构式的权利要求2的化合物，
Figure 9881356400231
其中虚线a代表单键或双键，前提为当a代表双键时，所述双键碳原子仅能被R10和R12所取代；和X选自：
4．具有下列结构式的权利要求3的化合物
5．权利要求4的化合物，其中X为
Figure 9881356400234
6．权利要求5的化合物，其中Y选自
-(CH2)m-
-(CH2)m-O-(CH2)n-，
-(CH2)m-NR4-(CH2)n-，
-(CH2)m-S-(CH2)n-，
-(CH2)m-SO-(CH2)n-，
-(CH2)m-SO2-(CH2)n-，
-(CH2)m-O-(CH2)n-O-(CH2)p-，
-(CH2)m-O-(CH2)n-NR4-(CH2)p-，
-(CH2)m-NR4-(CH2)n-NR4-(CH2)p-， 和
-(CH2)m-NR4-(CH2)n-O-(CH2)p-，
其中Y中而非R4中的任何亚甲基(CH2)的碳原子可以被一个或两
个R3取代基所取代。
7．权利要求6的化合物，其中Y选自(CH2)m、(CH2)m-S-(CH2)n和(CH2)m-NR4-(CH2)n，其中Y中而非R4中的任何亚甲基(CH2)的碳原子可以被一个或两个R3取代基所取代；m和n为0-4的整数，且v为0。
8．权利要求7的化合物，其中Y选自(CH2)m或(CH2)m-NR4-(CH2)n，其中Y中而非R4中的任何亚甲基(CH2)可以被一个或两个R3取代基所取代。
9．权利要求8的化合物，其中每个R3独立选自
氢，
氟代，
三氟甲基，
芳基，
C1-8烷基，
芳基C1-6烷基，
羟基，
氧代，
芳基氨基羰基，
芳基C1-5烷氨基羰基，
氨基羰基，和
氨基羰基C1-6烷基；且每个R4独立选自
氢，
芳基，
C3-8环烷基，
C1-8烷基，
C1-8烷基羰基，
芳基羰基，
C1-6烷基磺酰基，
芳基磺酰基，
芳基C1-6烷基磺酰基，
芳基C1-6烷基羰基，
C1-8烷基氨基羰基，
芳基C1-5烷基氨基羰基，
芳基C1-8烷氧基羰基，和
C1-8烷氧基羰基。
10．权利要求9的化合物，其中R6、R7和R8各自为氢，R5选自
氢，
芳基，
C1-8烷基，
芳基-C≡C-(CH2)t-，
芳基C1-6烷基，
CH2=CH-(CH2)t-，和
HC≡C-(CH2)t-。
11．权利要求10的化合物，其中R10、R11、R12和R13分别独立选自氢、芳基、C1-6烷基和芳基C1-6烷基。
12．权利要求10的化合物，其中R9选自氢、甲基和乙基。
13．权利要求12的化合物，其中R9为氢。
14．权利要求9的化合物，其中R5、R6和R8各自为氢，R7选自
氢，
芳基，
C1-8烷基羰基氨基，
C1-8烷基磺酰氨基，
芳基羰基氨基，
芳基磺酰氨基，
C1-8烷基磺酰氨基C1-6烷基，
芳基磺酰氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基磺酰氨基，
芳基C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基，
C1-8烷氧基羰基氨基，
C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，
芳氧基羰基氨基C1-8烷基，
芳基C1-8烷氧基羰基氨基，
芳基C1-8烷氧基羰基氨基C1-8烷基，
C1-8烷基羰基氨基C1-6烷基，
芳基羰基氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷基羰基氨基，
芳基C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基，
氨基羰基氨基C1-6烷基，
(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，
(C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，
(芳基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，
芳基氨基羰基氨基，
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基C1-6烷基，
氨基磺酰氨基C1-6烷基，
(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，
(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，
(芳基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，
(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，
(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基C1-6烷基，
C1-6烷硫基羰基氨基，
C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基，
芳硫基羰基氨基C1-6烷基，
芳基C1-6烷硫基羰基氨基，和
芳基C1-6烷硫基羰基氨基C1-6烷基。
15．权利要求14的化合物，其中R7选自
氢，
芳基，
C1-8烷基羰基氨基，
芳基C1-6烷基羰基氨基，
芳基羰基氨基，
C1-8烷基磺酰氨基，
芳基C1-6烷基磺酰氨基，
芳基磺酰氨基，
C1-8烷氧基羰基氨基，
芳基C1-8烷氧基羰基氨基，
芳基氨基羰基氨基，
(C1-8烷基)p氨基羰基氨基，
(芳基C1-8烷基)p氨基羰基氨基，
(C1-8烷基)p氨基磺酰氨基，和
(芳基C1-8烷基)p氨基磺酰氨基。
16．权利要求15的化合物，其中R10、R11、R12和R13分别独立选自氢、芳基、C1-6烷基和芳基C1-6烷基。
17．权利要求15的化合物，其中R9选自氢、甲基和乙基。
18．权利要求17的化合物，其中R9为氢。
19．权利要求9的化合物选自下列化合物及其药学上可接受的盐：3(S)-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(3-氟苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(3-氟苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(3-氟苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(喹啉-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(喹啉-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(喹啉-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(乙炔基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(乙炔基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(乙炔基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-4-甲基-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-4-甲基-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-4-甲基-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸三氟乙酸盐；3(S)-(4-甲氧基喹啉-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸双(三氟乙酸盐)；3(R)-(4-甲氧基喹啉-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(4-甲氧基喹啉-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(S)-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(R)-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(6-甲氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(6-甲氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(6-甲氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(2-氟-联苯-4-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(2-氟-联苯-4-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基1-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(2-氟-联苯-4-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(4-乙氧基-3-氟苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(4-乙氧基-3-氟苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(4-乙氧基-3-氟苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(5-羟基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(5-羟基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(5-羟基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-苯磺酰氨基-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-戊-4-烯酸；3(R)-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-戊-4-烯酸；3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-戊-4-烯酸；3(S)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-(3-{3-[6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-2-基]-丙基}-2-氧代-咪唑烷-1-基)-丙酸；3(R)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-(3-{3-[6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-2-基]-丙基}-2-氧代-咪唑烷-1-基)-丙酸；3-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-(3-{3-[6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-2-基]-丙基}-2-氧代-咪唑烷-1-基)-丙酸；3-{3-[3-(6-氨基-吡啶-2-基)-丙基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-3(S)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-丙酸；3-{3-[3-(6-氨基-吡啶-2-基)-丙基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-3(R)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-丙酸；3-{3-[3-(6-氨基-吡啶-2-基)-丙基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-3-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-丙酸；3(S)-(2-氧代-2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，5-二氮杂-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(2-氧代-2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，5-二氮杂-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，5-二氮杂-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，5-二氮杂-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，5-二氮杂-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3-(2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，5-二氮杂-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(3-氧代-3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5-二氮杂-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(3-氧代-3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5-二氮杂-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5-二氮杂-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5-二氮杂-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5-二氮杂-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3-(3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5-二氮杂-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3-(呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3-(2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3-(呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(2，3-二氢呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(2，3-二氢呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3-(2，3-二氢呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(苯并咪唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(R)-(苯并咪唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3-(苯并咪唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(S)-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-3-(2-氧代-3[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(R)-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(S)-(苯并噁唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(R)-(苯并噁唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3-(苯并噁唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(R)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸。
20．权利要求19的化合物选自下列化合物及其药学上可接受的盐：3(S)-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(3-氟苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(3-氟苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(喹啉-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(喹啉-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(乙炔基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(乙炔基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-4-甲基-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-4-甲基-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(4-甲氧基喹啉-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸双(三氟乙酸盐)；3(R)-(4-甲氧基喹啉-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(S)-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3-(R)-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(6-甲氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(6-甲氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(2-氟-联苯-4-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(2-氟-联苯-4-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(4-乙氧基-3-氟苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(4-乙氧基-3-氟苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(5-羟基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(R)-(5-羟基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-戊-4-烯酸；3(R)-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-戊-4-烯酸；3(S)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-(3-{3-[6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-2-基]-丙基}-2-氧代-咪唑烷-1-基)-丙酸；3(R)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-3-(3-{3-[6-(4-甲氧基-苄氨基)-吡啶-2-基]-丙基}-2-氧代-咪唑烷-1-基)-丙酸；3-{3-[3-(6-氨基-吡啶-2-基)-丙基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-3(S)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-丙酸；3-{3-[3-(6-氨基-吡啶-2-基)-丙基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-3(R)-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-丙酸；3(S)-(2-氧代-2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，5-二氮杂-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(2-氧代-2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，5-二氮杂-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，5-二氮杂-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，5-二氮杂-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(3-氧代-3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5-二氮杂-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(3-氧代-3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5-二氮杂-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5-二氮杂萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5-二氮杂-萘-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]-咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(2，3-二氢呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(R)-(2，3-二氢呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(苯并咪唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(R)-(苯并咪唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(S)-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(R)-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(S)-(苯并噁唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(R)-(苯并噁唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(R)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸。
21．权利要求20的化合物选自下列化合物及其药学上可接受的盐：3(S)-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(喹啉-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(4-甲氧基喹啉-7-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸双(三氟乙酸盐)；3(S)-(6-甲氨基-吡啶-3-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(4-乙氧基-3-氟苯基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)-丙基]-咪唑烷-1-基}-丙酸；3(S)-(呋喃并[2，3-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基)-3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基}丙酸；3(S)-(苯并咪唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮萘-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸；3(S)-(苯并噁唑-2-基)-3-(2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢[1，8]二氮荼-2-基)丙基]咪唑烷-1-基)丙酸。
22．药用组合物，它含有权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
23．通过将权利要求1的化合物和药学上可接受的载体混合制备的药用组合物。
24．制备药用组合物的方法，该方法包括将权利要求1的化合物与药学上可接受的载体混合。
25．权利要求22的组合物，它还含有选自下列的活性组分
a)有机双膦酸化合物或其药学上可接受的盐或酯，
b)雌激素受体调节剂，
c)细胞毒/抗增生剂，
d)基质金属蛋白酶抑制剂，
e)表皮衍生的生长因子、成纤维细胞衍生的生长因子或血小板衍生的生长因子抑制剂，
f)VEGF抑制剂，
g)Flk-1/KDR、Flt-1、Tck/Tie-2或Tie-1抑制剂，
h)组织蛋白酶K抑制剂，和
i)异戊二烯化抑制剂，如法尼基转移酶抑制剂或香叶基香叶基转移酶抑制剂或法尼基/香叶基香叶基转移酶双重抑制剂；
及其混合物。
26．权利要求25的组合物，其中所述活性组分选自
a)有机双膦酸化合物或其药学上可接受的盐或酯，
b)雌激素受体调节剂，和
c)组织蛋白酶K抑制剂；
及其混合物。
27．权利要求26的组合物，其中所述有机双膦酸化合物或其药学上可接受的盐或酯为阿仑膦酸单钠三水合物。
28．权利要求25的组合物，其中所述活性组分选自
a)细胞毒/抗增生剂，
b)基质金属蛋白酶抑制剂，
c)表皮衍生的生长因子、成纤维细胞衍生的生长因子或血小板衍生的生长因子抑制剂，
d)VEGF抑制剂，和
e)Flk-1/KDR、Flt-1、Tck/Tie-2或Tie-1抑制剂，
及其混合物。
29．在需要的哺乳动物中产生对整联蛋白受体拮抗作用的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
30．权利要求29的方法，其中所述对整联蛋白受体拮抗作用为对ανβ3的拮抗作用。
31．权利要求30的方法，其中所述对ανβ3拮抗作用选自对骨吸收、再狭窄、血管生成、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、炎症、病毒性疾病和肿瘤生长的抑制作用。
32．权利要求31的方法，其中所述对ανβ3拮抗作用为对骨吸收的抑制作用。
33．权利要求29的方法，其中所述对整联蛋白受体拮抗作用为对ανβ5的拮抗作用。
34．权利要求33的方法，其中所述对ανβ5拮抗作用选自对再狭窄、血管生成、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、炎症和肿瘤生长的抑制作用。
35．权利要求29的方法，其中所述对整联蛋白受体拮抗作用为对ανβ3/ανβ5的双重拮抗作用。
36．权利要求35的方法，其中所述对ανβ3/ανβ5的双重拮抗作用选自对骨吸收、再狭窄、血管生成、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、炎症、病毒性疾病和肿瘤生长的抑制作用。
37．权利要求29的方法，其中所述对整联蛋白受体拮抗作用为对ανβ6的拮抗作用。
38．权利要求37的方法，其中所述对ανβ6的拮抗作用选自血管生成、炎性反应和伤口愈合。
39．在需要的哺乳动物中产生整联蛋白受体拮抗作用的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求22的组合物。
40．治疗或预防需要的哺乳动物由整联蛋白受体的拮抗作用介导的疾病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求22的组合物。
41．抑制需要的哺乳动物骨吸收的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求22的组合物。
42．抑制需要的哺乳动物骨吸收的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求26的组合物。
43．治疗需要的哺乳动物肿瘤生长的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求28的组合物。
44．治疗需要的哺乳动物肿瘤生长的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物并结合使用放疗。
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