CN117715661A - 用于nirf成像的普地沙铵 - Google Patents
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Abstract
术中输尿管鉴别有助于降低输尿管损伤的风险。在这项首次人用1期研究中，健康成年参与者经静脉内施用单次药团剂量形式的氯化普地沙铵(Pudexacianinium chloride)。本发明涉及使用普地沙铵或其药学上可接受的盐进行术中NIRF输尿管显影的新施用量。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于通过近红外荧光对活体内的器官、体液和血管中至少一者进行成像的包含适量氯化普地沙铵(Pudexacianinium chloride)的药物组合物，或一种施用所述药物组合物的方法。
背景技术
尽管输尿管损伤并不常见，但75％的病例发生在腹部或盆腔手术过程中1，这主要是由于输尿管非常接近手术过程中遇到的解剖结构2。大多数医源性输尿管损伤(IUI)源于妇科手术3，据报告，非肿瘤手术中的发生率为0.1％至1.5％4。结直肠手术是IUI的第二大常见原因。一项对美国10年来进行的200多万例结直肠手术的分析确定IUI发生率为0.28％，这代表着6,027例损伤5。如果不能即时检测到并加以治疗，IUI可能会造成严重的后遗症，增加输尿管狭窄和长期肾功能下降等发病率6，并导致住院时间延长、住院费用增加和死亡率增加5。此外，IUI对外科医生来说并非没有医学和经济影响7。对于IUI，唯一最大的预后因素是诊断时间；良好的结果与术中诊断和修复相关4,8。
然而，IUI可能难以检测到，只有约三分之一的IUI在术中被诊断出来1,8-10。作为迄今为止最理想的过程，IUI的预防往往因输尿管鉴别所涉及的挑战而受到阻碍，特别是在腹腔镜手术过程中11-13。预防性输尿管支架置入有助于输尿管可视化，有时在复杂的手术中使用14，但仍存在争议，并且本身有可能诱发IUI 5。虽然在高风险手术中被认为可接受，但目前的指南并不要求常规使用8,15。可以使用术前成像技术，如静脉内(IV)尿路造影和计算机断层扫描，但它们不能提供实时可视化，并且不能预防IUI 8。显然，需要更好的非侵入性输尿管鉴别方法，1项调查甚至发现，大多数外科医生(54.5％)会考虑在日常实践中实施这种技术14。
近红外荧光(NIRF)成像是一种有望用于解剖结构的实时可视化的技术2,12,16-19。术前注射可以被术中成像系统检测到的肾排泄型NIRF造影剂允许进行实时输尿管观察和避免使用放射性核素。NIR光可以穿透5毫米的组织18，在NIR范围内由于低组织自身荧光和弱吸收而提供强视觉信号18，并且不会改变手术视野的视觉外观，从而提供了“超越标准白光视觉检查和颤动的增强真实性”12。然而，这些理想性能的关键在于造影剂本身。该输尿管鉴别技术的首次人用研究使用了染料亚甲基蓝19，但相对于白光，该试剂在NIR下没有提供足以提供任何可视化优势的光学特性16。因此，改进用于输尿管显像的NIFR造影剂已经成为一个活跃的研究领域12。
因此，需要NIFR造影剂来辅助输尿管鉴别。
发明内容
本文提供了用于通过近红外荧光(NIRF)对受试者体内的器官、体液和血管中至少一者进行成像的包含普地沙铵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中所述药物组合物包含0.3mg至24.0mg游离形式的普地沙铵，并且所述药物组合物在第一次施用中施用于所述受试者，任选地，所述包含0.3mg至24.0mg游离形式的普地沙铵的药物组合物在所述第一次施用后再次施用于受试者。在一些实施方式中，所述药物组合物在所述第一次施用后再次施用于所述受试者。在一些实施方式中，所述普地沙铵或其药学上可接受的盐是氯化普地沙铵。在各个实施方式中，所述药物组合物包含0.3mg至3.0mg游离形式的普地沙铵。在一些实施方式中，所述药物组合物包含1.0mg至3.0mg游离形式的普地沙铵。
本文还提供了通过近红外荧光(NIRF)对受试者体内的器官、体液和血管中至少一者进行成像的方法，所述方法包括向所述受试者施用第一药物组合物，所述第一药物组合物包含0.3mg至24.0mg普地沙铵游离形式的剂量的普地沙铵或其药学上可接受的盐；使所述受试者经受NIRF以得到所述受试者体内的器官、体液和血管中至少一者的图像；以及任选地，向所述受试者施用后续药物组合物，所述后续药物组合物包含0.3mg至24.0mg普地沙铵游离形式的剂量的普地沙铵或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，所述第一药物组合物以0.3mg至3.0mg普地沙铵游离形式的剂量包含普地沙铵或其药学上可接受的盐，或所述后续药物组合物以0.3mg至3.0mg普地沙铵游离形式的剂量包含普地沙铵或其药学上可接受的盐，或二者。在各个实施方式中，所述第一药物组合物以1.0mg至3.0mg普地沙铵游离形式的剂量包含普地沙铵或其药学上可接受的盐，或所述后续药物组合物以1.0mg至3.0mg普地沙铵游离形式的剂量包含普地沙铵或其药学上可接受的盐，或二者。在一些实施方式中，普地沙铵或其药学上可接受的盐是氯化普地沙铵。
本文还提供了普地沙铵或其药学上可接受的盐用于制造供通过近红外荧光对受试者体内的器官、体液和血管中至少一者进行成像用的药物的用途，其中在第一次施用时以及任选地在所述第一次施用后第二次施用时，所述药物包含0.3至24.0mg游离形式的普地沙铵。在一些实施方式中，所述药物包含0.3至3.0mg游离形式的普地沙铵。在各个实施方式中，所述药物包含1.0mg至3.0mg游离形式的普地沙铵。在一些实施方式中，普地沙铵或其药学上可接受的盐是氯化普地沙铵。
附图说明
将容易获得对本公开的更完整了解和许多伴随优点，因为当结合附图考虑时，通过参考下面的详细描述，它们将变得更好理解。
图1是用于评估作为NIFR造影剂的普地沙铵的由筛选期、研究期和随访期组成的研究。
图2A是普地沙铵算术平均血浆浓度。
图2B是在0.1mg和0.5mg群组中在剂量后长达6小时以及在2mg、8mg和24mg群组中在剂量后长达24小时可定量的尿液普地沙铵浓度。
图3A是在0.1mg至24mg范围内的剂量下，普地沙铵AUC∞增加。
图3B是在0.1mg至24mg范围内的剂量下，普地沙铵C最大增加。
图4是手术期间处于麻醉下的患者的模拟尿液普地沙铵浓度-时间过程。
图5是患者目标尿液浓度(1μg/mL)的模拟比例。
具体实施方式
普地沙铵是一种含有β-环糊精部分的新型吲哚菁绿(ICG)衍生物20。其分子大小和亲水性允许其排泄到尿液中，赋予明显的绿色颜色并且具有高得多的灵敏度，使得能够使用现有的近红外ICG检测装置进行输尿管特异性成像和可视化21。临床前结果显示，0.01mg/kg游离形式的IV普地沙铵在施用后长达3小时内允许对输尿管进行可视化22。简而言之，在施用氯化普地沙铵后长达3小时都可见输尿管的动物的比例分别是在0.001mg/kg下为33％和在0.01mg/kg下为100％。此外，当在食蟹猴中持续4周每日一次给与多达300mg/kg(游离形式)时，氯化普地沙铵耐受性良好，没有毒性相关变化22。
游离形式的普地沙铵是具有以下结构的阳离子形式：
并且它可以作为具有例如通过从酸除去一个或多个质子而生成的配位阴离子，例如用于提供氯化普地沙铵盐的氯离子的盐形式提供。此类盐的示例包括具有源自于无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的配位阴离子的盐，以及具有源自于有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等的配位阴离子的盐。
氯化普地沙铵的1期研究评估了单剂量氯化普地沙铵施用于健康人类志愿者的安全性和耐受性，以及药代动力学(PK)。根据临床前结果和从多个药理学观点出发的1期研究，研究了施用于受试者的游离形式普地沙铵的合适剂量。
结果发现，某些剂量的游离碱形式的普地沙铵是通过近红外荧光对活体内的器官、体液和血管中至少一者进行成像的合适的剂量。术语“合适的剂量”意指当施用于受试者时能得到有益或期望的结果(包括临床结果)的量，例如，通过近红外荧光对活体内的器官、体液和血管中至少一者进行成像的安全剂量或有效剂量。在一些实施方式中，基于普地沙铵游离形式的重量，所述剂量可以在约0.3至5.0mg/受试者的范围内。在一些实施方式中，基于普地沙铵游离形式的重量，所述剂量可以在约0.3至3.0mg/受试者的范围内。在一些实施方式中，基于普地沙铵游离形式的重量，所述剂量可以在约0.3至1.0mg/受试者的范围内。在一些实施方式中，基于普地沙铵游离形式的重量，所述剂量可以在约1.0至3.0mg/受试者的范围内。在一些实施方式中，基于普地沙铵游离形式的重量，所述剂量可以是0.3、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5或5.0mg/受试者。在一些实施方式中，基于普地沙铵游离形式的重量，所述剂量可以是0.3、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5或3.0mg/受试者。在一些实施方式中，基于普地沙铵游离形式的重量，所述剂量可以是0.5、1.0、1.5、2.0、2.5或3.0mg/受试者。在一些实施方式中，基于普地沙铵游离形式的重量，所述剂量可以是1.0、1.5、2.0、2.5或3.0mg/受试者。在一些实施方式中，基于普地沙铵游离形式的重量，所述剂量可以是1.0或3.0mg/受试者。在一些实施方式中，基于普地沙铵游离形式的重量，所述剂量可以是1.0mg/受试者。在一些实施方式中，基于普地沙铵游离形式的重量，所述剂量可以是3.0mg/受试者。第一次施用的剂量和第二次施用的剂量可以相同或不同，并且可以是上述剂量的任何组合。在一些实施方式中，第一次施用的剂量和第二次施用的剂量可以相同。
特别地，本文公开了用于通过近红外荧光对受试者体内的器官、体液和血管中至少一者进行成像的包含普地沙铵或其药学上可接受的盐(例如氯化物)的药物组合物，其中所述包含0.3mg至24.0mg游离形式的普地沙铵的药物组合物首先施用于受试者，并且任选地，在第一次施用后将0.3mg至24.0mg游离形式的普地沙铵再次施用于受试者。本文还公开了通过近红外荧光对受试者体内的器官、体液和血管中至少一者进行成像的方法，所述方法包括首先将0.3至24.0mg游离形式的普地沙铵施用于受试者，并且任选地，在第一次施用后将0.3至24.0mg游离形式的普地沙铵再次施用于受试者。本文还提供了普地沙铵或其药学上可接受的盐(例如氯化物)用于制造供通过近红外荧光对受试者体内的器官、体液和血管中至少一者进行成像用的药物的用途，其中在第一次施用时和任选地在所述第一次施用后第二次施用时，所述药物包含0.3至24.0mg游离形式的普地沙铵。
如本文所用，术语“施用”是指可用于使组合物能够递送到所期望的生物作用部位的方法。这些方法包括但不限于关节内(关节中)、静脉内、肌肉内、皮内、腹膜内、皮下、局部等。在一些实施方式中，所述施用是静脉内施用。
普地沙铵，例如氯化普地沙铵在本文公开的方法中可以作为药物组合物施用。根据施用，药物组合物可以包括药学上可接受的载体和添加剂。药学上可接受的载体和添加剂的类型没有特别限制，但可以使用本领域技术人员所熟知的载体和添加剂。在一些实施方式中，所述药物组合物是溶液，例如用于施用的水溶液。水溶液组合物中游离形式的普地沙铵的浓度可以在约0.1至8.0mg/mL的范围内。在一些实施方式中，所述浓度可以在0.5至4.0mg/mL的范围内。在一些实施方式中，所述浓度可以在1.0至4.0mg/mL的范围内。在一些实施方式中，所述浓度可以是0.5、1.0、2.0、3.0或4.0mg/mL。在一些实施方式中，所述浓度可以是1.0mg/mL。在一些实施方式中，所述浓度可以是2.0mg/mL。在一些实施方式中，所述浓度可以是3.0mg/mL。在一些实施方式中，所述浓度可以是4.0mg/mL。
在一些实施方式中，本文公开的药物组合物的施用时间是在术前(例如，腹腔镜手术前)或术中(例如，腹腔镜手术过程中)。在一些实施方式中，第一次施用在术前，并且任选地还包括第二次施用所述药物组合物，如在术中再次施用它。
为了检测普地沙铵以进行诊断，可以使用以下装置：所述装置是用于测量施用了上述本发明的诊断组合物的活体的至少一部分的装置(参见美国专利9056131，其公开内容通过引用整体并入)。
实施例
本文在下面参考工作例更详细地描述了所公开的方法和组合物。此外，本公开不限于下列实施例。
实施例1-剂量水平的原理
起始剂量是0.1mg游离形式的普地沙铵/受试者。起始剂量的原理是基于食蟹猴毒理学研究的结果和人类的估计临床有效剂量。
估计临床有效剂量是0.5mg游离形式的普地沙铵/受试者。在使用氯化普地沙铵作为NIR-F剂对分离的猪输尿管进行的离体成像研究中1，充分的输尿管显影定义为在1μg/mL的荧光成像下捕获的图像中充分明显地显示了输尿管。此外，在小型猪的成像研究中1，在静脉内施用0.01mg/kg游离形式的普地沙铵后3小时，在大于1μg/mL的尿液浓度下，荧光成像下的输尿管明显可鉴别。这些观察结果支持研究中选择的临床有效剂量，允许输尿管的充分术中显影长达3小时，这超过了常规手术程序的典型时长(约2小时)。因此，估计临床有效剂量使用以下公式计算为静脉内施用普地沙铵后3小时的尿液浓度经体重校正后大于1μg/mL的剂量：
估计临床有效剂量＝0.01mg/kg(动物剂量)x(40kg[动物体重]/60kg[人类体重])0.33x 60kg(人类体重)＝0.5mg/受试者
药代动力学分析中处理低于定量限的浓度的标准：
将低于定量水平(BLQ)的浓度值设为零，其中定义的例外情况如下：
出于药代动力学(PK)分析的目的，将任何嵌入的BLQ值(在两个可定量浓度之间)和曲线中最后一个可定量浓度之后的BLQ值设为缺失。
如果表观终末期中在两个BLQ浓度值后有延迟阳性浓度值，则对这些值进行评估。如果这些值被认为是异常的，则将它们设为缺失。
如果整个浓度-时间曲线都BLQ，则将该曲线从PK分析中排除。
如果剂量前浓度缺失，则在Phoenix WinNonlin中默认将这些值设为零。
研究设计：
所述研究(ClinicalTrials.gov标识号：NCT03698305)是在美国的单个中心(Covance Clinical Research Unit公司)进行的一项随机、双盲、安慰剂对照、顺序递增IV药团剂量组研究。目标是评估氯化普地沙铵作为单次剂量IV施用于健康参与者的安全性和耐受性，以及评估普地沙铵在血浆和尿液中的单剂量PK曲线。
研究群体共有30名参与者，由5个群组构成，每个群组由6名健康志愿者(3名女性和3名男性)组成。参与者被随机分配2:1(每个群组中n＝4和n＝2)接受单次IV药团剂量的氯化普地沙铵或安慰剂。所述研究由筛选期、研究期和随访期组成(图1)。在成功筛选后，参与者在研究第-1天进入诊所。第1天，参与者在给药前1至2小时置放留置导尿管，所述留置导尿管留置到剂量后≥8小时。在禁食条件下，随机分配到普地沙铵的群组1中的参与者通过IV药团接受了0.1mg游离形式的普地沙铵；随后的群组依次通过药团接受0.5mg、2mg、8mg和24mg游离形式的普地沙铵。游离形式的普地沙铵的估计临床有效剂量是0.5mg/受试者。在哥廷根小型猪的成像研究中，在IV施用游离形式的普地沙铵后3小时，在超过1μg/mL的尿液浓度下，荧光成像下的输尿管明显可鉴别22。因此，人用有效剂量计算为IV施用氯化普地沙铵后3小时尿液浓度高于1μg/mL的剂量。为了在首次人用研究中评估氯化普地沙铵PK的剂量依赖性，选择了0.1mg的起始剂量，这是估计临床有效剂量(0.5mg游离形式的普地沙铵)的五分之一。
在群组中的6名患者中有至少5名已完成研究程序后，剂量递增委员会审查所有PK和安全性数据，并决定是继续剂量递增、停止剂量递增、重复剂量水平、还是研究介于当前剂量与先前剂量之间的较低剂量水平中间值。注射用氯化普地沙铵溶液作为4mg/mL游离形式普地沙铵IV注射用水溶液提供。氯化普地沙铵溶液提供在10mL棕色玻璃小瓶中。
在24小时周期内采集血液和尿液样品。参与者于第2天出院，于第7天返回诊所进行随访，并于第14天通过随访电话完成研究。为了防止尿液变色时意外非盲，盖上导管和管接收集袋，并在更换时阻止参与者观察这些或收集小瓶。尿液样品的收集和处理由另一名未参与评估的独立的非盲工作人员进行。
从每一位参与者处获得知情同意书，并且所述方案获得了机构审查委员会(Advarra IRB，Columbia，MD，USA)的批准。所述研究还根据《赫尔辛基宣言》、良好临床实践和国际人用药品技术要求协调委员会指南的原则进行。下面讨论的对研究方案所做的修改(参见“参与者”和“评估”)不影响本研究的结果。
如下使用氯化普地沙铵：
分子量3079.44(氯盐)3043.99(游离形式)
存储条件存储在冰箱中(-80℃，实际温度：-81.5℃至-74.6℃)，避光，填充有氮气
使用相对湿度10％以下
参与者：
符合条件的参与者年龄为18至55岁，身体质量指数(BMI)为18.5至32.0kg/m2(含)，体重>40kg(女性)或>50kg(男性)。女性参与者如果怀孕则被排除在外，并且被要求在整个治疗期间和最终药物施用后至少30天内停止母乳喂养。所有参与者都被要求遵循避孕指南。所有参与者在第-1天都具有正常的肝功能(丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶和总胆红素<正常值上限[ULN])和正常的肾功能(血尿素氮和肌酐≤ULN)，后者于2018年10月31日作为方案的修正案添加。不允许有临床重大疾病或恶性肿瘤的病史或证据。所有参与者都提供了书面知情同意书。
评估：
通过监测与氯化普地沙铵相关的不良事件(AE)、临床实验室检查、生命体征、心电图(ECG)和身体检查来评估每一个剂量水平下的安全性和耐受性。安全性和耐受性的终点是AE的性质、频率和严重程度、以及临床实验室检查、生命体征、常规12导联ECG和身体检查。如果受试者出现超敏反应，则在超敏反应发生后尽快取另一份血样以测定组胺浓度。
根据2018年10月31日方案修正案中规定的美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版对不良事件进行分级。使用监管活动医学词典21.1版，按器官类别和优选术语对不良事件进行分类。尿液的绿色颜色不被视为AE，因为这是一种预期和已知的可逆效应，没有任何不良的临床症状。
示出了血液和尿液PK样品采集时间点(表1)。尿液间隔采样在-1小时与给药时间之间以及各个后续尿液样品采集时间点之间进行。血浆中普地沙铵PK参数的终点为时间零点时的反向外推血浆浓度(C0)；最大观测血浆浓度(C最大)；从时间零点到剂量后24小时的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-24)、从时间零点到最后一个可定量浓度的时间的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC最后)、从时间零点到无穷远处的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC∞)和从最后一个可定量浓度的时间到无穷远处的血浆浓度-时间曲线下面积占浓度-时间曲线下总面积的百分比(AUC∞[外推％])；血浆中药物的总体清除率(CL总)、最大观测浓度的时间(t最大)；表观终末消除半衰期(t1/2)；以及终末期的分布体积(Vz)。尿液中测量的普地沙铵PK参数的终点为排泄到尿液中的未改变药物的量(Ae)、排泄到尿液中的剂量的百分比(Ae％)、排泄到尿液中的未改变药物的累积量(CumAe)、CumAe的百分比(CumAe％)、从时间零点到最后一个可定量浓度的时间排泄到尿液中的未改变药物的量(Ae最后)、Ae最后的百分比(Ae最后％)、肾清除率(CLR)以及各个时间点的平均普地沙铵尿液浓度。
根据2019年4月17日的方案修正案，记录8mg和24mg游离形式普地沙铵群组尿液绿色颜色的开始和终止间隔时间。尿液颜色检测由非盲护理人员仅使用目视检查进行。颜色记录保存在安全的地方直到数据库锁定后，以避免盲法工作人员可能变为非盲。
统计方法：
安全性群体包括所有接受单剂量研究药物的参与者。PK群体包括安全性群体参与者，这些参与者的数据可用于推导≥1个PK参数。通过使用Phoenix WinNonlin 8.1版进行非区室分析来计算药代动力学参数，并按治疗组进行汇总。按治疗组和计划采样时间对血浆浓度、尿液中排泄的普地沙铵的量和累积量以及尿液采集时间点的普地沙铵浓度进行描述性统计。
结果：
有30名参与者，其中20人(每个群组4人)接受氯化普地沙铵，10人(每个群组2人)接受安慰剂。所有30名参与者都按照方案完成了研究，并且都包括在安全性群体中。所有接受氯化普地沙铵的20名参与者都包括在PK群体中。在各个群组内和总体上，50％的参与者是女性(表1)。总体平均年龄是43岁(标准偏差[SD]，11.3岁)，平均BMI是27.3kg/m2(SD，2.96)，66.7％是白人。所有群组的平均年龄和BMI都相似。
表1
a包括亚裔以及夏威夷原住民或太平洋岛民。BMI，身体质量指数；SD，标准偏差。
安全性和耐受性：
总体上，研究期间有3名接受氯化普地沙铵的参与者(15.0％)和2名接受安慰剂的参与者(20.0％)报告了治疗紧急AE(TEAE)。输注并未导致组胺释放或超敏反应。在接受氯化普地沙铵的参与者中，1名接受了0.5mg剂量的游离形式普地沙铵的参与者出现了口腔疱疹和晕厥前期(均为1级)，1名接受了8mg剂量的游离形式普地沙铵的参与者出现了1级尿路感染，1名接受24mg剂量的参与者出现了1级头痛、2级排尿困难和3级肾盂肾炎(表2)。
表2-治疗紧急不良事件
a接受普地沙铵(任何剂量)的参与者。
研究者不认为TEAE与氯化普地沙铵相关或可能与氯化普地沙铵相关。出现口腔疱疹、尿路感染和肾盂肾炎的参与者接受了矫正药物治疗。
3级肾盂肾炎的病例是氯化普地沙铵施用后第2天开始的严重AE并且可归因于导尿管。该参与者于第3天入院并用头孢曲松治疗。第6天，该参与者在改用口服复方新诺明、马洛芬和布洛芬后出院，此时认为严重AE已消退。血清化学数据、血液学数据、生命体征测量、ECG参数或身体检查中没有临床上显著的结果或趋势，也没有因AE或研究中死亡而退出研究。
药代动力学：
普地沙铵算术平均血浆浓度示于图2A中。
普地沙铵的平均终末半衰期在2.1至3.6小时的范围内，并且在所述剂量范围内，总体清除率和终末分布体积是一致的(表3)。
表3-单次IV药团剂量后普地沙铵的血浆和尿液PK参数的总结
除非另有说明，否则给出算术平均值(SD)。a中值(最小最大值)。bn＝3。Ae最后，从时间零点到最后一个可定量浓度的时间内排泄到尿液中的未改变药物的量；Ae最后％，从时间零点到最后一个可定量浓度的时间内排泄到尿液中的未改变药物的百分比；AUC0-24，从时间零点到剂量后24小时的血浆浓度-时间曲线下面积；AUC∞，从时间零点到无穷远处的血浆浓度-时间曲线下面积；AUC∞(外推％)，从时间t最后外推到无穷远处的血浆浓度-时间曲线下面积占血浆浓度-时间曲线下总面积的百分比；AUC最后，从时间零点到最后一个可定量浓度的时间的血浆浓度-时间曲线下面积；C0，时间零点时的反向外推血浆浓度；CLR，肾清除率；CL总，血浆中药物的总体清除率；C最大，最大观测血浆浓度；IV，静脉内；n，受试者数量；PK，药代动力学；SD，标准偏差；t1/2，表观终末血浆消除半衰期；t最后，最后一个观测血浆浓度的时间；t最大，最大观测血浆浓度的时间；Vz，终末期的分布体积。
在0.1mg至24mg游离形式普地沙铵范围内的剂量下，普地沙铵AUC∞(图3A)和C最大(图3B)的增加与剂量的增加大致成正比。这些与剂量成正比的暴露增加连同一致的半衰期和总体清除率估计值表明了普地沙铵在所评估的剂量范围内的线性PK。
IV施用后，普地沙铵迅速出现在尿液中，其中所有参与者在第一剂量后样品采集点(0.5小时)都观测到了可定量的浓度。尿液普地沙铵浓度在0.1mg和0.5mg群组中在剂量后长达6小时以及在2mg、8mg和24mg群组中在剂量后长达24小时是可定量的(图2B)。截至24小时为止，在所有剂量范围内，尿液排泄都接近完成。在相应的0.1、0.5、2、8或24mg游离形式普地沙铵剂量后，在尿液中回收的完整普地沙铵的平均量是0.0768、0.403、1.68、8.01和23.1mg。尿液中回收的未改变的施用普地沙铵剂量的相应百分比(Ae最后％)在76.8％至100％的范围内(表4)。
表4-单次IV药团剂量后普地沙铵的血浆和尿液PK参数的总结
除非另有说明，否则给出算术平均值(SD)。a中值(最小最大值)。bn＝3。Ae最后，从时间零点到最后一个可定量浓度的时间内排泄到尿液中的未改变药物的量；Ae最后％，从时间零点到最后一个可定量浓度的时间内排泄到尿液中的未改变药物的百分比；AUC0-24，从时间零点到剂量后24小时的血浆浓度-时间曲线下面积；AUC∞，从时间零点到无穷远处的血浆浓度-时间曲线下面积；AUC∞(外推％)，从时间t最后外推到无穷远处的血浆浓度-时间曲线下面积占血浆浓度-时间曲线下总面积的百分比；AUC最后，从时间零点到最后一个可定量浓度的时间的血浆浓度-时间曲线下面积；C0，时间零点时的反向外推血浆浓度；CLR，肾清除率；CL总，血浆中药物的总体清除率；C最大，最大观测血浆浓度；IV，静脉内；n，受试者数量；PK，药代动力学；SD，标准偏差；t1/2，表观终末血浆消除半衰期；t最后，最后一个观测血浆浓度的时间；t最大，最大观测血浆浓度的时间；Vz，终末期的分布体积。
作为参考点，在使用小型猪模型的临床前研究中，普地沙铵在IV施用后6小时内被完全排泄(95％)22。
接受8mg和24mg游离形式普地沙铵的参与者中出现了可见的绿色尿液颜色，但在接受安慰剂的参与者中没有。在这8名参与者中，有7名在初始尿液间隔采集(0至0.5小时)时首次观察到绿色尿液颜色(表5)。
表5-尿液绿色颜色的时间
在其余的参与者(8mg群组)中，在2至2.5小时间隔内首次出现绿色尿液颜色。8mg群组中的4名参与者中有3名观察到绿色尿液持续直到剂量后3至3.5小时，24mg群组中的4名参与者中有2名观察到绿色尿液持续直到剂量后12至24小时。在所有病例中，截至剂量后24小时为止，不再观察到绿色尿液颜色。
实施例1的结果的概括：
目前还没有FDA批准的药剂能促进输尿管的术中NIRF可视化。对经批准用于其它适应症的染料亚甲基蓝和吲哚菁绿的实验研究23-25已经表明它们分别在光学性质以及施用途径和清除率方面存在缺陷，使得它们不适合用于此类手术12。为了解决这一未满足的需求，正在开发新的NIRF剂。其中若干种，包括IS-001 17、800-BK 26,27和ZW800-1 28，最近已进入首次人用研究阶段。
本文提供了经设计具有高水溶解度、低自聚集(自聚集会减少荧光)以及高光学和化学稳定性的氯化普地沙铵的首次人用数据20。这些在健康志愿者中得到的结果提供了关于普地沙铵的安全性和PK曲线的关键信息，包括2期研究设计的剂量估计。高达24mg的单次递增IV药团剂量没有导致任何普地沙铵相关TEAE，并且没有因AE而退出。一例严重TEAE，即3级肾盂肾炎，发生在1名参与者中，并且与泌尿外科数十年的观察一致29,30，据发现是与导尿管有关的并发症。在任何参与者中都没有观察到血清化学数据、血液学数据、生命体征测量、ECG参数或身体检查的显著趋势。
药代动力学分析显示，普地沙铵主要未改变地排泄到尿液中，从而迅速出现在尿液中，在24小时几乎排泄完毕。在大多数参与者中，单次8mg或24mg剂量得到了持续至少3小时的绿色尿液颜色。在所评估的剂量范围内，观察到线性和与剂量成正比的普地沙铵血浆PK。
综上所述，基于证明IV氯化普地沙铵在0.01mg/kg下允许明显的NIRF输尿管可视化的临床前结果22，本研究中发现的普地沙铵尿液浓度和PK参数支持使用0.1mg至24mg剂量范围内的游离形式普地沙铵进行术中NIRF输尿管可视化。总而言之，这些安全性和PK结果支持对腹部和骨盆手术过程中用于输尿管检测的氯化普地沙铵进行进一步评估。
实施例2-氯化普地沙铵的临床剂量设定
近红外荧光(NIR-F)输尿管可视化取决于输尿管中普地沙铵的尿液浓度。普地沙铵的(实时)尿液浓度可能是一个很好的药效学(可视化)替代标志物。小型猪输尿管成像研究表明，基于使用猪输尿管的离体试验，尿路中的尿液普地沙铵浓度为1μg/mL便足以进行NIR-F输尿管成像(Mol imaging Biol(2021))。
通过氯化普地沙铵进行术中输尿管成像的目标产物曲线是几乎所有患者在手术过程中(IV药团施用后3小时)都实现了清晰的输尿管可视化。
因此，探索了剂量后3小时实现尿液浓度超过1μg/mL的目标剂量。在1期健康志愿者研究(ClinicalTrials.gov标识号：NCT03698305)中，在不限制水摄入的情况下，2mg IV药团剂量后3小时普地沙铵的平均点尿液浓度是0.5μg/mL。
通常，人类尿液药物浓度变化很大，因为所述浓度受尿液形成量(尿液排出量)影响。实际上，在美国1期研究(ClinicalTrials.gov标识号：NCT03698305)中观察到健康志愿者的尿液浓度变化很大并且受尿量变化影响。在手术期间处于麻醉下的患者中，推荐将产尿率控制在约1mL/min的低水平[Davison A和Ross JA,2016 31和Puckett等,2017 32]，而在美国1期研究中，参与者在整个研究中随意喝水，并观察到尿液浓度有很大变化。为了准确估计手术期间处于麻醉下的患者的普地沙铵的临床剂量，认为有必要使用基于药理学机制的定量方法。
通过使用美国1期健康志愿者研究的数据进行非线性混合效应建模，开发了群体药代动力学模型。3隔室模型充分描述了普地沙铵的血浆浓度-时间曲线，同时使用输出隔室分析了尿液普地沙铵浓度。所述模型成功描述了个体的尿液普地沙铵浓度。使用所开发的模型，模拟手术期间处于麻醉下的个别患者的血浆和尿液普地沙铵浓度-时间曲线以用于临床剂量设定。通过普地沙铵进行术中输尿管成像的目标产物曲线是几乎所有患者在手术过程中(IV药团施用后3小时)都实现了清晰的输尿管可视化。
所述模拟采用以下3个全都被认为很重要的点来进行：
(1)术中产尿率应控制在1mL/min，
(2)产尿率没有个体间差异，以及
(3)血浆浓度与排入尿液之间没有延迟。
生成了总共1000个虚拟患者群体，以模拟各个剂量(0.1、0.3、1、2和3mg)的血浆和尿液普地沙铵浓度-时间曲线。所述模拟顺序进行，包括显示出接近于1期研究中的目标浓度的平均尿液浓度的2mg。手术期间处于麻醉下的患者的模拟尿液普地沙铵浓度-时间过程示于图4中。
还测试了在0.5至2mL/min范围内产尿率变化的影响。高于目标尿液浓度(1μg/mL)的患者的模拟比例表明，1mg施用于产尿率为0.5至1.0mL/min的患者将在超过99％的患者中实现单次IV剂量后3小时尿液浓度超过1μg/mL(图5)。
在2期研究中，通过选择1mg作为中心剂量并使用通用比“3”来区分剂量，提出了每位参与者0.3、1和3mg的三个剂量水平作为初始剂量。
参考文献
1.Dobrowolski Z,Kusionowicz J,Drewniak T等,肾和输尿管创伤：波兰的诊断和管理(Renal and ureteric trauma:diagnosis and management in Poland).BJUInt.2002；89(7):748-751。
2.Ahn CB,Kim JH,Park GK等,通过近红外荧光对医源性和外伤性输尿管损伤进行预后成像(Prognostic imaging of iatrogenic and traumatic ureteral injury bynear-infrared fluorescence).Quant Imaging Med Surg.2019；9(6):1056-1065。
3.Summerton DJ,Kitrey ND,Lumen N,Serafetinidis E,Djakovic N,欧洲泌尿外科学会(European Association of U).EAU医源性创伤指南(EAU guidelines oniatrogenic trauma).Eur Urol.2012；62(4):628-639。
4.Abboudi H,Ahmed K,Royle J,Khan MS,Dasgupta P,N'Dow J.输尿管损伤：一种对诊断和管理具有挑战性的疾患(Ureteric injury:a challenging condition todiagnose and manage).Nat Rev Urol.2013；10(2):108-115。
5.Halabi WJ,Jafari MD,Nguyen VQ等,结直肠手术中的输尿管损伤：美国10年来的趋势、结果和风险因素分析(Ureteral injuries in colorectal surgery:an analysisof trends,outcomes,and risk factors over a10-year period in the UnitedStates).Dis Colon Rectum.2014；57(2):179-186。
6.Lucarelli G,Ditonno P,Bettocchi C等,输尿管梗阻的延迟缓解与单侧输尿管损伤患者的肾损伤和动脉性高血压的长期发展有关(Delayed relief of ureteralobstruction is implicated in the long-term development of renal damage andarterial hypertension in patients with unilateral ureteral injury).JUrol.2013；189(3):960-965。
7.Nachiappan S CA,Askari A,Faiz O.NHS中的术中输尿管损伤和结扎(Intraoperative ureteric injuries and litigation in the NHS).J ClinUrol.2015；8(1):9-13。
8.Brandes S,Coburn M,Armenakas N,McAninch J.输尿管损伤的诊断与管理：循证分析(Diagnosis and management of ureteric injury:an evidence-basedanalysis).BJU Int.2004；94(3):277-289。
9.Tan-Kim J,Menefee SA,Reinsch CS等,腹腔镜子宫切除术和尿路损伤：一个保健组织的经验(Laparoscopic Hysterectomy and Urinary Tract Injury:Experience ina Health Maintenance Organization).J Minim Invasive Gynecol.2015；22(7):1278-1286。
10.Parpala-Sparman T,Paananen I,Santala M,Ohtonen P,Hellstrom P.引入腹腔镜手术后输尿管损伤数量增加(Increasing numbers of ureteric injuries afterthe introduction of laparoscopic surgery).Scand J Urol Nephrol.2008；42(5):422-427。
11.de Valk KS,Handgraaf HJ,Deken MM等,两性离子性近红外荧光团用于在腹腔镜腹盆腔手术期间进行实时输尿管鉴别(A zwitterionic near-infrared fluorophorefor real-time ureter identification during laparoscopic abdominopelvicsurgery).Nat Commun.2019；10(1):3118。
12.Slooter MD,Janssen A,Bemelman WA,Tanis PJ,Hompes R.输尿管术中近红外荧光成像目前可用的实验性染料：系统性综述(Currently available andexperimental dyes for intraoperative near-infrared fluorescence imaging ofthe ureters:a systematic review).Tech Coloproctol.2019；23(4):305-313。
13.Wallis CJ,Cheung DC,Garbens A等,良性子宫切除术中泌尿外科干预的发生率与风险因素：国家手术质量改进计划数据库分析(Occurrence of and Risk Factorsfor Urological Intervention During Benign Hysterectomy:Analysis of theNational Surgical Quality Improvement Program Database).Urology.2016；97:66-72。
14.Douissard J,Meyer J,Ris F,Liot E,Morel P,Buchs NC.结直肠手术中医源性输尿管损伤及其预防：一项全国性调查的结果(Iatrogenic ureteral injuries andtheir prevention in colorectal surgery:results from a nationwide survey).Colorectal Dis.2019；21(5):595-602。
15.Lynch TH,Martinez-Pineiro L,Plas E等,EAU泌尿系统创伤指南(EAUguidelines on urological trauma).Eur Urol.2005；47(1):1-15。
16.Al-Taher M,van den Bos J,Schols RM,Bouvy ND,Stassen LP.在人腹腔镜结直肠手术中使用亚甲基蓝进行荧光输尿管可视化(Fluorescence UreteralVisualization in Human Laparoscopic Colorectal Surgery Using Methylene Blue).J Laparoendosc Adv Surg Tech A.2016；26(11):870-875。
17.Farnam RW,Arms RG,Klaassen AH,Sorger JM.使用近红外成像剂进行术中输尿管可视化(Intraoperative ureter visualization using a near-infrared imagingagent).J Biomed Opt.2019；24(6):1-8。
18.Hyun H,Henary M,Gao T等,用于双通道图像引导手术的700nm两性离子性近红外荧光团(700-nm Zwitterionic Near-Infrared Fluorophores for Dual-ChannelImage-Guided Surgery).Mol Imaging Biol.2016；18(1):52-61。
19.Verbeek FP,van der Vorst JR,Schaafsma BE等,使用低剂量亚甲基蓝进行输尿管的术中近红外荧光引导鉴别：人类经验中的首次(Intraoperative near infraredfluorescence guided identification of the ureters using low dose methyleneblue:a first in human experience).J Urol.2013；190(2):574-579。
20.Kurahashi T,Iwatsuki K,Onishi T,Arai T,Teranishi K,Hirata H.近红外吲哚菁染料允许实时表征静脉和淋巴循环(Near-infrared indocyanine dye permitsreal-time characterization of both venous and lymphatic circulation).J BiomedOpt.2016；21(8):86009。
21.Gioux S,Choi HS,Frangioni JV.使用不可见近红外光的图像引导手术：临床翻译的基础(Image-guided surgery using invisible near-infrared light:fundamentals of clinical translation).Mol Imaging.2010；9(5):237-255。
22.Fushiki H,Yoshikawa T,Matsuda T,Sato T,Suwa A.ASP5354的临床前开发和验证：一种用于术中输尿管可视化的近红外荧光剂(Preclinical Development andValidation of ASP5354:A Near-Infrared Fluorescent Agent for IntraoperativeUreter Visualization).Molecular Imaging and Biology.2021年5月11日online aheadof print。
23.Carr JA,Franke D,Caram JR等,用临床批准的近红外染料吲哚菁绿进行短波红外荧光成像(Shortwave infrared fluorescence imaging with the clinicallyapproved near-infrared dye indocyanine green).Proc Natl Acad Sci U S A.2018；115(17):4465-4470。
24.Liu Y,Jia Q,Zhou J.近红外(NIR)成像探针用于肿瘤诊疗的最新进展(Recent Advance in Near-Infrared(NIR)Imaging Probes for Cancer Theranostics).Advanced Therapeutics.2018；1(8):1800055。
25.Said SM,Marey G,Hiremath G.先天性心脏手术中利用吲哚菁绿时的术中荧光：一种新技术的可能应用(Intraoperative fluorescence with indocyanine green incongenital cardiac surgery:Potential applications of a novel technology).JTCVS Techniques.2021。
26.Al-Taher M,van den Bos J,Schols RM,Kubat B,Bouvy ND,Stassen LPS.一种用于在腹腔镜检查期间对输尿管进行近红外荧光描绘的新型染料的评价(Evaluationof a novel dye for near-infrared fluorescence delineation of the uretersduring laparoscopy).BJS Open.2018；2(4):254-261。
27.van den Bos J,Al-Taher M,Bouvy ND,Stassen LPS.用三种临床前染料在猪模型中对输尿管进行近红外荧光腹腔镜检查(Near-infrared fluorescence laparoscopyof the ureter with three preclinical dyes in a pig model).Surg Endosc.2019；33(3):986-991。
28.Choi HS,Nasr K,Alyabyev S等,两性离子性近红外荧光团的合成和体内命运(Synthesis and in vivo fate of zwitterionic near-infrared fluorophores).AngewChem Int Ed Engl.2011；50(28):6258-6263。
29.Prather GC,Sears BR.肾盂肾炎：保卫导尿管(Pyelonephritis:in defenseof the urethral catheter).J Urol.1960；83:337-344。
30.Cortese YJ,Wagner VE,Tierney M,Devine D,Fogarty A.导尿管相关尿路感染和体外尿路模型综述(Review of Catheter-Associated Urinary Tract Infectionsand In Vitro Urinary Tract Models).J Healthc Eng.2018；2018:2986742。
31.Davison A,Ross JA.第55章尿液排出量低的患者(Patient with poor urineoutput).Coomarasamy A.Shafi MI,Davila GW,Chan KK编.妇科和产科手术：挑战和管理选择(Gynecologic and obstetric surgery:challenges and management options).John Wiley&Sons Inc.(NY):2016；167-9。
32.Puckett JR,Pickering JW,Palmer SC,McCall JL,Kluger MT,De Zoysa J等,腹部大手术患者低尿液排出量与标准尿液排出量目标：一项随机非劣效性试验(Lowversus standard urine output targets in patients undergoing major abdominalsurgery:A Randomized Noninferiority Trial).Ann Surg.2017；265(5):874-81。
Claims (13)
1.一种用于通过近红外荧光(NIRF)对受试者体内的器官、体液和血管中至少一者进行成像的包含普地沙铵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中所述药物组合物包含0.3mg至24.0mg游离形式的普地沙铵并且所述药物组合物在第一次施用时施用于所述受试者，任选地，所述包含0.3mg至24.0mg游离形式的普地沙铵的药物组合物在所述第一次施用后再次施用于受试者。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述包含0.3mg至24.0mg游离形式的普地沙铵的药物组合物在所述第一次施用后再次施用于受试者。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含0.3mg至3.0mg游离形式的普地沙铵。
4.根据权利要求1或2中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含1.0mg至3.0mg游离形式的普地沙铵。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中普地沙铵或其药学上可接受的盐是氯化普地沙铵。
6.一种通过近红外荧光(NIRF)对受试者体内的器官、体液和血管中至少一者进行成像的方法，所述方法包括
向所述受试者施用第一药物组合物，所述第一药物组合物包含0.3mg至24.0mg普地沙铵游离形式的剂量的普地沙铵或其药学上可接受的盐；
使所述受试者经受NIRF以得到所述受试者体内的器官、体液和血管中至少一者的图像；以及
任选地，向所述受试者施用后续药物组合物，所述后续药物组合物包含0.3mg至24.0mg普地沙铵游离形式的剂量的普地沙铵或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述第一药物组合物包含0.3mg至3.0mg普地沙铵游离形式的剂量的普地沙铵或其药学上可接受的盐，或所述后续药物组合物包含0.3mg至3.0mg普地沙铵游离形式的剂量的普地沙铵或其药学上可接受的盐，或二者。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述第一药物组合物包含1.0mg至3.0mg普地沙铵游离形式的剂量的普地沙铵或其药学上可接受的盐，或所述后续药物组合物包含1.0mg至3.0mg普地沙铵游离形式的剂量的普地沙铵或其药学上可接受的盐，或二者。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的方法，其中普地沙铵或其药学上可接受的盐是氯化普地沙铵。
10.普地沙铵或其药学上可接受的盐在制备用于通过近红外荧光对受试者体内的器官、体液和血管中至少一者进行成像的药物中的用途，其中在第一次施用时以及任选地在所述第一次施用后第二次施用时，所述药物包含0.3mg至24.0mg游离形式的普地沙铵。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述药物包含0.3mg至3.0mg游离形式的普地沙铵。
12.根据权利要求10所述的用途，其中所述药物包含1.0mg至3.0mg游离形式的普地沙铵。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的用途，其中普地沙铵或其药学上可接受的盐是氯化普地沙铵。
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