KR20240041952A - Nirf 이미징용 푸덱사시아니늄 - Google Patents

Nirf 이미징용 푸덱사시아니늄 Download PDF

Info

Publication number
KR20240041952A
KR20240041952A KR1020247005443A KR20247005443A KR20240041952A KR 20240041952 A KR20240041952 A KR 20240041952A KR 1020247005443 A KR1020247005443 A KR 1020247005443A KR 20247005443 A KR20247005443 A KR 20247005443A KR 20240041952 A KR20240041952 A KR 20240041952A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
fudexacyaninium
dose
pharmaceutical composition
free form
administration
Prior art date
Application number
KR1020247005443A
Other languages
English (en)
Inventor
마사코 사이토
간지 고마츠
신 다쿠사가와
레티시아 델가도-헤레라
Original Assignee
아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 filed Critical 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤
Publication of KR20240041952A publication Critical patent/KR20240041952A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0013—Luminescence
    • A61K49/0017—Fluorescence in vivo
    • A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
    • A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
    • A61K49/0032—Methine dyes, e.g. cyanine dyes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

수술 중 요관 식별은 요관 손상 위험을 감소시키는 데 도움이 된다. 최초 인체대상 제1상 임상시험에서 염화푸덱사시아니늄은 성인 건강참여자에게 단일 볼루스 용량으로 정맥내 투여되었다. 본 발명은 수술 중 NIRF 요관 시각화를 위해 푸덱사시아니늄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하는 새로운 투여량에 관한 것이다.

Description

NIRF 이미징용 푸덱사시아니늄
본 발명은 근적외선 형광으로 생체 내 장기, 체액 및 혈관 중 적어도 하나를 이미징하기 위한 적합한 양의 염화푸덱사시아니늄을 포함하는 약학적 조성물 또는 약학적 조성물을 투여하는 방법에 관한 것이다.
요관 손상은 드물게 발생하지만, 전체 사례의 75%가 복부 또는 골반 수술 중에 발생하며1, 이는 대체로 수술 중 마주하게 되는 해부학적 구조에 요관이 근접해 있는 것의 결과이다.2 대부분의 의인성 요관 손상(IUI)은 부인과 수술로부터 기인하고3, 여기서 비종양 수술의 경우 0.1% 내지 1.5 %의 비율이 보고되었다.4 대장 수술은 IUI의 두 번째로 가장 흔한 원인이다. 미국에서 10년에 걸쳐 수행된 200만 건 이상의 대장 수술에 대한 분석 결과 0.28% 비율의 IUI가 확인되었는데, 이는 6,027건의 손상을 나타낸다.5 즉시 검출하고 치료하지 않는 경우, IUI에는 심각한 후유증이 있을 수 있고, 이는 요관 협착 및 장기적인 신장 기능 감소와 같은 이환의 증가와6, 입원 기간 연장, 병원 비용 증가 및 사망률 증가로 이어질 수 있다.5 또한, IUI는 외과의에게 법의학적 및 재정적 영향이 없는 것은 아니다.7 IUI의 경우, 가장 큰 단일 예후 인자는 진단까지의 시간이고; 우수한 결과는 수술 중 진단 및 복구와 연관되어 있다.4,8
그러나, IUI의 검출은 어려울 수 있으며, IUI의 약 1/3만이 수술 중에 진단된다.1,8-10 단연코 가장 바람직한 과정인, IUI의 예방은, 특히 복강경 수술 중의, 요관 식별에 관련된 어려움에 의해 자주 방해받는다.11-13 요관 시각화에 도움이 되는 예방적 요관 스텐팅은, 가끔 복잡한 수술에 사용되지만14, 논란의 여지가 남아있고 그 자체로 IUI를 유발할 가능성이 있다.5 고위험 수술에서는 허용가능하다고 여겨지지만, 현재 지침은 이것의 일상적인 사용을 요구하지 않는다.8,15 정맥내(IV) 요로조영술 및 컴퓨터 단층촬영과 같은 수술 전 이미징 기술이 사용될 수 있지만, 실시간 시각화를 제공하지 않고 IUI를 예방하지 못할 수 있다.8 명백히, 요관 식별의 더 나은 비침습적 방법이 필요하고, 심지어 한 설문 조사는 외과의의 대다수(54.5%)가 그들의 정기 일상 진료에서 이러한 기술을 시행하는 것을 고려해볼 것이라는 점을 발견했다.14
근적외선 형광(NIRF) 이미징은 해부학적 구조의 실시간 시각화를 위한 유망한 기술이다.2,12,16-19 수술 중 이미징 시스템에 의해 검출될 수 있는, 신장으로 배설되는 NIRF 조영제의 수술 전 주입은, 방사선 핵종의 사용 없이 실시간 요관 시각화 및 회피를 허용한다. NIR 광은 5 mm의 조직을 관통할 수 있고,18 NIR 범위에서의 낮은 조직 자가형광 및 약한 흡수로 인해 강한 시각적 신호를 제공할 수 있으며,18 수술 영역의 시각적 모습을 바꾸지 않음으로써 "표준 백색광 육안 검사 및 심계항진을 뛰어넘는 향상된 현실감"을 제공한다.12 그러나, 이들 바람직한 특성의 핵심은 조영제 그 자체이다. 요관 식별을 위한 이 기술의 최초 인체대상 임상시험은 염료인 메틸렌 블루를 사용했지만,19 이 제제는 백색광보다 NIR에 의한 임의의 시각적 이점을 제시할 만큼 충분한 광학적 특성을 제공하지 못했다.16 요관 시각화를 위한 NIFR 조영제의 개선은, 결과적으로 활발한 연구 분야가 되었다.
따라서, 요관 식별의 확인을 도울 NIFR 조영제에 대한 필요성이 존재한다.
근적외선 형광(NIRF)으로 대상체의 장기, 체액 및 혈관 중 적어도 하나를 이미징하기 위한 푸덱사시아니늄(Pudexacianinium) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물로서, 약학적 조성물은 0.3 mg 내지 24.0 mg의 푸덱사시아니늄을 유리형으로 포함하고 약학적 조성물은 대상체에게 1차 투여로 투여되고, 선택적으로, 0.3 mg 내지 24.0 mg의 푸덱사시아니늄을 유리형으로 포함하는 약학적 조성물이 1차 투여 후 대상체에게 재투여되는 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 1차 투여 후 대상체에게 재투여된다. 일부 실시양태에서, 푸덱사시아니늄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 염화푸덱사시아니늄이다. 다양한 실시양태에서, 약학적 조성물은 0.3 mg 내지 3.0 mg의 푸덱사시아니늄을 유리형으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 1.0 mg 내지 3.0 mg의 푸덱사시아니늄을 유리형으로 포함한다.
근적외선 형광(NIRF)으로 대상체의 장기, 체액 및 혈관 중 적어도 하나를 이미징하는 방법으로서, 푸덱사시아니늄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 푸덱사시아니늄 유리형 0.3 mg 내지 24.0 mg 용량으로 포함하는 제1 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계; 대상체의 장기, 체액 및 혈관 중 적어도 하나의 이미지를 얻기 위해 대상체에게 NIRF를 적용시키는 단계; 및 선택적으로, 푸덱사시아니늄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 푸덱사시아니늄 유리형 0.3 mg 내지 24.0 mg 용량으로 포함하는 후속 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 추가로 제공된다. 일부 실시양태에서, 제1 약학적 조성물은 푸덱사시아니늄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 푸덱사시아니늄 유리형 0.3 mg 내지 3.0 mg 용량으로 포함하거나, 후속 약학적 조성물은 푸덱사시아니늄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 푸덱사시아니늄 유리형 0.3 mg 내지 3.0 mg의 용량으로 포함하거나, 또는 둘 다이다. 다양한 실시양태에서, 제1 약학적 조성물은 푸덱사시아니늄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 푸덱사시아니늄 유리형 1.0 mg 내지 3.0 mg의 용량으로 포함하거나, 후속 약학적 조성물은 푸덱사시아니늄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 푸덱사시아니늄 유리형 1.0 mg 내지 3.0 mg의 용량으로 포함하거나, 또는 둘 다이다. 일부 실시양태에서, 푸덱사시아니늄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 염화푸덱사시아니늄이다.
근적외선 형광으로 대상체의 장기, 체액 및 혈관 중 적어도 하나를 이미징하기 위한 의약의 제조를 위한 푸덱사시아니늄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도로서, 상기 의약은 1차 투여에서 및 선택적으로 1차 투여 후 2차 투여에서 0.3 mg 내지 24.0 mg의 푸덱사시아니늄을 유리형으로 포함하는 것인 용도가 본원에 추가로 제공된다. 일부 실시양태에서, 의약은 0.3 mg 내지 3.0 mg의 푸덱사시아니늄을 유리형으로 포함한다. 다양한 실시양태에서, 의약은 1.0 mg 내지 3.0 mg의 푸덱사시아니늄을 유리형으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 푸덱사시아니늄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 염화푸덱사시아니늄이다.
본 개시내용 및 이에 수반되는 많은 이점은, 첨부된 도면과 관련하여 고려할 때 다음 상세한 설명을 참조하면 더 잘 이해하게 되면서, 보다 완전하게 이해될 것이다.
도 1은 NIFR 조영제로서의 푸덱사시아니늄의 평가를 위한 스크리닝 기간, 임상시험 기간 및 추적 기간으로 이루어진 연구이다.
도 2a는 푸덱사시아니늄 산술 평균 혈장 농도이다.
도 2b는 0.1-mg 및 0.5-mg 코호트에서 투여 후 최대 6시간 동안, 그리고 2-mg, 8-mg 및 24-mg 코호트에서 투여 후 최대 24시간 동안 정량화 가능했던 소변 중 푸덱사시아니늄 농도이다.
도 3a는 0.1 mg 내지 24 mg 범위의 용량에서, 푸덱사시아니늄 AUCinf의 증가를 나타낸다.
도 3b는 0.1 mg 내지 24 mg 범위의 용량에서, 푸덱사시아니늄 Cmax의 증가를 나타낸다.
도 4는 수술 중 마취 하에 있는 환자의 모의 소변 푸덱사시아니늄 농도-시간 경과이다.
도 5는 환자 목표 소변 농도(1 μg/mL)의 모의 비율이다.
푸덱사시아니늄은 β-사이클로덱스트린 모어이티를 함유하는 신규 인도시아닌 그린(ICG) 유도체이다.20 이것의 분자 크기와 친수성 성질로 인해 소변으로의 배설이 가능하고, 이는 뚜렷한 녹색 착색을 부여하며, 훨씬 더 높은 감도로, 기존의 근적외선 ICG 검출 장치를 사용하여 요관 특이적 이미징 및 시각화를 가능하게 한다.21 전임상 결과는 0.01 mg/kg의 IV 푸덱사시아니늄 유리형이 투여 후 최대 3시간 동안 요관의 시각화를 허용했다는 것을 보여준다.22 간략히 설명하면, 염화푸덱사시아니늄의 투여 후 3시간까지 요관이 보였던 동물의 비율은 각각 0.001 mg/kg에서 33% 및 0.01 mg/kg에서 100%였다. 또한, 염화푸덱사시아니늄은 내약성이 좋았으며, 시노몰구스 원숭이에서 (유리형으로) 최대 300 mg/kg이 4주 동안 1일 1회 투여되었을 때 독성 관련 변화가 없었다.22
유리형으로서의 푸덱사시아니늄은 다음과 같은 구조:
를 가지는 양이온 형태이고, 이것은 예를 들어 산으로부터 하나 이상의 양성자를 제거함으로써 생성되는 배위 음이온을 가지는 염 형태로 제공되며, 예컨대 염화물과의 염 형태인 염화푸덱사시아니늄 염으로 제공될 수 있다. 이러한 염의 예는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 배위 음이온 및 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 구연산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파르트산, 글루탐산 등과 같은 유기산으로부터 유래된 배위 음이온을 가지는 염을 포함한다.
염화푸덱사시아니늄의 제1상 임상시험은 인간 건강자원자에게 투여된 염화푸덱사시아니늄의 단회 용량의 안전성과 내약성뿐만 아니라 약동학(PK)도 평가하였다. 여러 약학적 관점으로부터 전임상 결과와 제1상 임상시험에 기초하여 대상체에게 투여하는 데 적합한 푸덱사시아니늄 유리형의 용량이 연구되었다.
그 결과, 근적외선 형광으로 생체 내 장기, 체액 및 혈관 중 적어도 하나를 이미징하기 위한 적합한 용량으로서의 푸덱사시아니늄 유리 염기의 특정 용량이 발견되었다. 용어 "적합한 용량"은 대상체에게 투여되었을 때 임상 결과를 포함하는, 유익하거나 원하는 결과를 유도하는 양, 예를 들어 근적외선 형광으로 생체 내 장기, 체액 및 혈관 중 적어도 하나를 이미징하기 위한 안전 용량 또는 유효 용량을 의미한다. 일부 실시양태에서, 용량은 푸덱사시아니늄 유리형 중량을 기준으로 대상체당 약 0.3 내지 5.0 mg 범위 내일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용량은 푸덱사시아니늄 유리형 중량을 기준으로 대상체당 약 0.3 내지 3.0 mg 범위 내일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용량은 푸덱사시아니늄 유리형 중량을 기준으로 대상체당 약 0.3 내지 1.0 mg 범위 내일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용량은 푸덱사시아니늄 유리형 중량을 기준으로 대상체당 약 1.0 내지 3.0 mg 범위 내일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용량은 푸덱사시아니늄 유리형 중량을 기준으로 0.3, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5 또는 5.0 mg/대상체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용량은 푸덱사시아니늄 유리형 중량을 기준으로 0.3, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5 또는 3.0 mg/대상체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용량은 푸덱사시아니늄 유리형 중량을 기준으로 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5 또는 3.0 mg/대상체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용량은 푸덱사시아니늄 유리형 중량을 기준으로 1.0, 1.5, 2.0, 2.5 또는 3.0 mg/대상체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용량은 푸덱사시아니늄 유리형 중량을 기준으로 1.0 또는 3.0 mg/대상체일 수 있다. 일부 실시양태예에서, 용량은 푸덱사시아니늄 유리형 중량을 기준으로 1.0 mg/대상체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용량은 푸덱사시아니늄 유리형 중량을 기준으로 3.0 mg/대상체일 수 있다. 1차 투여를 위한 용량과 2차 투여를 위한 용량은 동일하거나 상이할 수 있으며, 상기 기술된 용량의 임의의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 1차 투여를 위한 용량과 2차 투여를 위한 용량은 동일할 수 있다.
특히, 근적외선 형광으로 대상체의 장기, 체액 및 혈관 중 적어도 하나를 이미징하기 위한 푸덱사시아니늄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(예를 들어, 염화물)을 포함하는 약학적 조성물로서, 0.3 mg 내지 24.0 mg의 푸덱사시아니늄을 유리형으로 포함하는 상기 약학적 조성물이 대상체에게 1차로 투여되고, 선택적으로, 0.3 mg 내지 24.0 mg의 푸덱사시아니늄 유리형이 1차 투여 후 대상체에게 재투여되는 약학적 조성물이 본원에 개시된다. 또한, 근적외선 형광으로 대상체의 장기, 체액 및 혈관 중 적어도 하나를 이미징하는 방법으로서, 0.3 내지 24.0 mg의 푸덱사시아니늄 유리형을 대상체에게 1차로 투여하는 단계 및 선택적으로, 0.3 내지 24.0 mg의 푸덱사시아니늄 유리형을 1차 투여 후 대상체에게 재투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 개시된다. 근적외선 형광으로 대상체의 장기, 체액 및 혈관 중 적어도 하나를 이미징하기 위한 의약을 제조하기 위한 푸덱사시아니늄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(예를 들어, 염화물)의 용도로서, 상기 의약은 1차 투여에서 및 선택적으로 1차 투여 후 2차 투여에서 0.3 내지 24.0 mg의 푸덱사시아니늄을 유리형으로 포함하는 것인 용도가 본원에 추가로 제공된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "투여하다", "투여하는", "투여" 등은 조성물의 원하는 생물학적 작용 부위로의 전달을 가능하게 하는 데 사용될 수 있는 방법을 지칭한다. 이들 방법은, 관절내(관절 내의), 정맥내, 근육내, 피내, 복강내, 피하, 국소 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 투여는 정맥내 투여이다.
푸덱사시아니늄, 예를 들어 염화푸덱사시아니늄은 본원에 개시된 방법에서 약학적 조성물로서 투여될 수 있다. 약학적 조성물은 투여에 따라 약학적으로 허용가능한 담체 및 첨가제를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체 및 첨가제의 종류는 특별히 한정되지 않지만, 당업자에게 공지된 담체 및 첨가제가 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 용액, 예를 들어 투여를 위한 수용액이다. 수용액 조성물 내 푸덱사시아니늄 유리형의 농도는 약 0.1 내지 8.0 mg/mL 범위 내일 수 있다. 일부 실시양태에서, 농도는 0.5 내지 4.0 mg/mL 범위 내일 수 있다. 일부 실시양태에서 농도는 1.0 내지 4.0 mg/mL 범위 내일 수 있다. 일부 실시양태에서, 농도는 0.5, 1.0, 2.0, 3.0 또는 4.0 mg/mL일 수 있다. 일부 실시양태에서, 농도는 1.0 mg/mL일 수 있다. 일부 실시양태에서, 농도는 2.0 mg/mL일 수 있다. 일부 실시양태에서, 농도는 3.0 mg/mL일 수 있다. 일부 실시양태에서, 농도는 4.0 mg/mL일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물의 투여 시기는 수술 전(예를 들어, 복강경 수술 전) 또는 수술 중(예를 들어, 복강경 수술 중)이다. 일부 실시양태에서, 1차 투여는 수술 전이고, 선택적으로 약학적 조성물의 2차 투여, 예컨대 이것을 수술 중 재투여하는 것을 더 포함한다.
진단을 위해 푸덱사시아니늄을 검출하기 위해, 상기 기술된 본 발명의 진단용 조성물이 투여된 생체의 적어도 일부를 측정하기 위해 사용되는 장치(미국 특허 9056131 참조, 개시내용은 그 전체가 참조로 포함됨)가 사용될 수 있다.
실시예
개시된 방법 및 조성물은 실제 실시예를 참조하여 본원의 하기에 더 자세히 기술된다. 또한, 본 개시내용은 다음 실시예에 한정되지 않는다.
실시예 1 - 용량 수준에 대한 이론적 근거
시작 용량은 대상체당 0.1 mg의 푸덱사시아니늄 유리형이었다. 시작 용량에 대한 이론적 근거는 시노몰거스 원숭이에서의 독성학 연구 결과 및 인간에서의 추정 임상 유효 용량에 기초하였다.
추정 임상 유효 용량은 대상체당 0.5 mg의 푸덱사시아니늄 유리형이다. 염화푸덱사시아니늄을 NIR-F 제제로서 사용하는 고립성 돼지 요관의 생체 외 이미징 연구에서1, 충분한 요관 시각화는, 1 μg/mL에서 형광 이미징 하에 캡처된 이미지에서 요관이 시각적으로 충분히 확인되는 것으로 정의되었다. 또한, 미니피그의 이미징 연구에서1, 0.01 mg/kg의 푸덱사시아니늄 유리형의 정맥내 투여 3시간 후에 1 μg/mL를 초과하는 소변 농도에서 형광 이미징 하에 요관이 시각적으로 식별 가능했다. 이들 관찰은 연구에서 선택된 임상 유효 용량을 뒷받침하며, 이는 일상적인 수술 절차의 일반적인 길이(약 2시간)를 초과하는 최대 3시간 동안 수술 중 요관의 충분한 시각화를 허용한다. 따라서, 추정 임상 유효 용량은, 하기 수학식을 사용하여 푸덱사시아니늄의 정맥내 투여 3시간 후에 1 μg/mL를 초과하는 소변 농도를 제공하는, 체중 보정이 있는 용량으로서 계산되었다.
추정 임상 유효 용량 = 0.01 mg/kg (동물 용량) x (40 kg [동물 체중] / 60 kg [인간 체중])0.33 x 60 kg (인간 체중) = 0.5 mg/대상체
약동학 분석에서 정량 한계 미만의 농도를 취급하는 기준:
정량 수준 미만(BLQ)인 농도 값은 0으로 설정되었고, 정의된 예외는 다음과 같다:
(정량화 가능한 두 농도 사이) 임의의 내재된 BLQ 값 및 프로파일에서 마지막으로 정량화 가능한 농도 이후의 BLQ 값은 약동학(PK) 분석의 목적을 위해 누락된 것으로 설정되었다.
겉보기 말기에서 두 BLQ 농도 값 이후에 늦은 양수 농도 값이 있는 경우, 이들 값이 평가되었다. 이들 값이 비정상적인 것으로 여겨지면, 누락된 것으로 설정되었다.
전체 농도-시간 프로파일이 BLQ인 경우, 프로파일은 PK 분석으로부터 제외되었다.
사전 투여 농도가 누락된 경우, 이들 값은 Phoenix WinNonlin에서 기본적으로 0으로 설정되었다.
연구 설계:
이 연구(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03698305)는 미국 내 단일 센터(Covance Clinical Research Unit, Inc.)에서 수행된 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 순차 상승 IV 볼루스 용량 집단 연구였다. 목표는 건강 참여자에게 단일 용량으로 IV 투여된 염화푸덱사시아니늄의 안전성과 내약성을 평가하고, 혈장 및 소변 내 푸덱사시아니늄의 단일 용량 PK 프로파일을 평가하는 것이었다.
전체 참여자가 30명인 연구 모집단은, 코호트당 6명의 건강 자원자(여성 3명 및 남성 3명)로 이루어진 5개의 코호트로 구성되었다. 참여자는 무작위로 2:1(각각의 코호트에서 n=4 및 n=2)로 배정되어 단일 IV 볼루스 용량의 염화푸덱사시아니늄 또는 위약을 투여받았다. 연구는 스크리닝 기간, 임상시험 기간 및 추적 기간으로 이루어졌다(도 1). 성공적인 스크리닝 후, 참여자는 연구 -1일차에 병원에 입원했다. 1일차에, 투여 1 내지 2시간 전에 참여자에게 유치 요도 카테터가 삽입되었고 투여 후 ≥ 8시간까지 유지되었다. 단식 조건 하에, 푸덱사시아니늄에 대해 무작위 배정된 코호트 1의 참여자는 IV 볼루스로 0.1 mg의 푸덱사시아니늄 유리형을 투여받았고; 후속 코호트는 0.5-mg, 2-mg, 8-mg 및 24-mg의 푸덱사시아니늄 유리형 볼루스를 순차적으로 투여받았다. 푸덱사시아니늄 유리형에 대한 추정 임상 유효 용량은 대상체당 0.5 mg이다. 괴팅겐 미니피그에 대한 이미징 연구에서, 형광 이미징 하에 요관은 푸덱사시아니늄 유리형의 IV 투여 3시간 후에 1 μg/mL를 초과하는 소변 농도에서 시각적으로 식별 가능했다.22 따라서, 인간에서의 유효 용량은, 염화푸덱사시아니늄의 IV 투여 3시간 후에 1 μg/mL를 초과하는 소변 농도를 제공하는 용량으로서 계산되었다. 최초 인체대상 임상시험에서 염화푸덱사시아니늄 PK의 용량 의존성을 평가하기 위해, 추정 임상 유효 용량(0.5 mg의 푸덱사시아니늄 유리형)보다 5배 낮은 0.1 mg의 시작 용량이 선택되었다.
코호트의 환자 6명 중 적어도 5명이 연구 절차를 완료한 후, 용량 증량 위원회는 모든 PK 및 안전성 데이터를 검토하였고, 용량 증량을 진행할지, 용량 증량을 중단할지, 용량 수준을 반복할지 또는 현재와 이전 용량 사이의 더 낮은 용량 수준 중간값을 연구할지 결정했다. 주사용 염화푸덱사시아니늄 용액은 4-mg/mL의 IV 주사용 푸덱사시아니늄 유리형 수용액으로서 공급되었다. 염화푸덱사시아니늄 용액은 10 mL 앰버 유리 바이알 내에 제공되었다.
혈액 및 소변 샘플은 24시간의 기간에 걸쳐 수집되었다. 참여자는 2일차에 퇴원하였고, 7일차에 추적 방문을 위해 병원으로 돌아왔고, 14일차의 추적 전화 통화로 연구가 완료되었다. 소변이 변색될 경우 우연한 맹검 해제를 방지하기 위해, 카테터 및 고무관 수집 가방은 가려졌고, 변화 시 참여자가 이들 또는 수집 바이알을 관찰하는 것이 방지되었다. 소변 샘플의 수집 및 처리는 평가에 참여하지 않은 별도의 추가적인 비맹검 인력에 의해 수행되었다.
각각의 참여자로부터 사전 동의를 얻었으며 프로토콜은 임상시험심사위원회(미국 메릴랜드주 콜롬비아 Advarra IRB)에 의해 승인받았다. 연구는 헬싱키 선언, 의약품 임상시험 관리기준 및 국제의약품규제조화위원회 지침의 원칙에 따라 추가로 수행되었다. 하기에 논의된 연구 프로토콜에 대해 만들어진 변경("참여자" 및 "평가" 참조)은, 이 연구의 결과에 영향을 주지 않았다.
염화푸덱사시아니늄은 다음과 같이 사용된다:
분자량 3079.44(염화물 염) 3043.99(유리형)
보관 조건 냉동고에 보관(-80℃, 실제 온도: -81.5℃ 내지 -74.6℃), 차광, 질소가스 충진
사용법 10% 이하의 상대습도
참여자:
적격 참여자는 18 내지 55세의 나이였고, 체질량 지수(BMI)가 경계값 포함하여 18.5 내지 32.0 kg/m2이고 체중이 ＞ 40 kg (여성) 또는 ＞ 50 kg (남성)이었다. 여성 참여자는 임신한 경우 제외되었으며, 치료 기간에 걸쳐 및 최종 약물 투여 후 적어도 30일 동안 모유수유를 삼가해야 했다. 모든 참여자는 피임 지침을 따라야 했다. 모든 참여자는 -1일차에 정상적인 간 기능(알라닌 아미노전이효소, 아스파르테이트 아미노전이효소, 알칼리성 인산분해효소, 감마-글루타밀 전이효소 및 총 빌리루빈 ＜ 정상 상한치[ULN])과 정상적인 신장 기능(혈액 요소 질소 및 크레아티닌 ≤ ULN)을 가졌고, 후자는 2018년 10월 31일에 프로토콜에 대한 변경으로 추가되었다. 임상적으로 유의한 질병 또는 악성 종양의 병력이나 증거는 허용되지 않았다. 모든 참여자는 서면 사전 동의서를 제공했다.
평가:
염화푸덱사시아니늄, 임상 검사실 검사, 활력 징후, 심전도(ECG) 및 신체 검사와 연관된 이상사례(AE)의 모니터링을 통해 각각의 용량 수준에서의 안전성과 내약성이 평가되었다. 안전성과 내약성에 대한 종점은 AE의 성질, 빈도 및 심각성과 임상 검사실 검사, 활력 징후, 일상적인 12-리드 ECG 및 신체 검사였다. 대상체에 과민 반응이 생기는 경우, 과민 반응의 발현 후 가능한 한 빨리 히스타민 농도의 측정을 위한 추가적인 혈액 샘플이 채취되었다.
2018년 10월 31일 프로토콜 변경에 명시된 바와 같이, 국립 암 연구소 - 이상사례의 정도를 평가하는 기준 버전 5.0에 따라 이상사례의 등급을 매겼다. 이상사례는 국제의약용어 버전 21.1을 사용하여 장기 클래스 및 선호되는 용어별로 분류되었다. 소변의 녹색 착색은, 이것이 임의의 유해한 임상 증상이 없는 예상되고 공지된 가역적 효과였기 때문에 AE로 여겨지지 않았다.
혈액 및 소변 PK 샘플 수집 시점이 제시되었다(표 1). 소변 간격 샘플링은 -1시간과 투여 시간 사이 및 각각의 후속 연속 소변 샘플 수집 시점 사이였다. 혈장 내 푸덱사시아니늄의 PK 파라미터에 대한 종점은 영점시간에서의 후외삽 혈장 농도(C0); 관찰된 최대 혈장 농도(Cmax); 영점시간부터 투여 후 24시간까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC0-24), 영점시간부터 마지막으로 정량화 가능한 농도의 시간까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적(AUClast), 영점시간부터 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적(AUCinf), 그리고 농도-시간 곡선 아래 총 면적의 백분율로서의 마지막으로 정량화 가능한 농도의 시간부터 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적(AUCinf[%extrap]); 혈장으로부터 약물의 총 체내 청소율(CLtot), 최대 관찰 농도의 시간(tmax); 겉보기 말기 소실 반감기(t1/2); 및 말기 중 분포용적(Vz)이었다. 소변 내에서 측정된 푸덱사시아니늄의 PK 파라미터에 대한 종점은 소변으로 배설되는 변화하지 않은 약물의 양(Ae), 소변으로 배설되는 용량의 백분율(Ae%), 소변으로 배설되는 변화하지 않은 약물의 누적량(CumAe), CumAe의 백분율(CumAe%), 영점시간부터 마지막으로 정량화 가능한 농도의 시간까지 소변으로 배설되는 변하지 않은 약물의 양(Aelast), Aelast의 백분율(Aelast%), 신장 청소율(CLR) 및 각각의 시점에서의 평균 푸덱사시아니늄 소변 농도였다.
녹색 소변 착색의 시작 및 중지 간격 시간은 2019년 4월 17일 프로토콜 변경에 따라 8-mg 및 24-mg의 푸덱사시아니늄 유리형 코호트에 대해 기록되었다. 소변 내 착색의 검출은, 비맹검 간호 인력에 의해 육안 검사만을 사용하여 수행되었다. 맹검 인력의 잠재적 맹검 해제를 방지하기 위해 착색 기록은 데이터베이스가 잠길 때까지 안전한 장소에 보관되었다.
통계적 방법:
안전성 모집단은 단일 용량의 연구 약물을 투여받은 모든 참여자를 포함했다. PK 모집단은 ≥ 1 PK 파라미터의 도출을 위해 데이터를 이용할 수 있는 안전성 모집단 참여자를 포함하였다. 약동학 파라미터는 Phoenix WinNonlin 버전 8.1을 사용하여 비구획 분석으로 계산되었고 치료군별로 요약되었다. 혈장 농도, 소변으로 배설되는 푸덱사시아니늄의 양 및 누적량, 그리고 점 소변 수집에 대한 푸덱사시아니늄 농도에 대해 치료군별 및 예정된 샘플 시간별 기술 통계가 제시된다.
결과:
참여자는 30명이었고, 그 중 20명(코호트당 4명)은 염화푸덱사시아니늄을 투여받았고, 10명(코호트당 2명)은 위약을 투여받았다. 참여자 30명 모두 프로토콜에 따라 연구를 완료했으며, 모두 안전성 모집단에 포함되었다. 염화푸덱사시아니늄을 투여받은 참여자 20명 모두 PK 모집단에 포함되었다. 각각의 코호트에서 및 전체에서, 50%의 참여자는 여성이었다(표 1). 전체 평균 연령은 43세(표준편차 [SD], 11.3세), 평균 BMI는 27.3 kg/m2(SD, 2.96)였고, 66.7%가 백인이었다. 평균 연령과 BMI는 모든 코호트에 걸쳐 유사했다.
안전성 및 내약성:
전체적으로, 연구 중 치료로 인한 AE(TEAE)는 염화푸덱사시아니늄을 투여받은 참여자 3명(15.0%)과 위약을 투여받은 참여자 2명(20.0%)에게서 보고되었다. 주입은 히스타민 방출 또는 과민증으로 이어지지 않았다. 염화푸덱사시아니늄을 투여받은 참여자 중, 0.5-mg 용량의 푸덱사시아니늄 유리형을 투여받은 1명은 구강 포진과 전실신(둘 다 1등급)을 경험했으며, 8-mg 용량의 푸덱사시아니늄을 유리형으로 투여받은 1명은 1등급 요로 감염을 경험했고, 24-mg 용량을 투여받은 1명은 1등급 두통, 2등급 배뇨곤란 및 3등급 신우신염을 경험했다(표 2).
시험자에 의해 염화푸덱사시아니늄과 관련되거나 관련 가능성이 있다고 여겨진 TEAE는 없었다. 구강 포진, 요로 감염 및 신우신염을 경험한 참여자는 교정약을 투여받았다.
3등급 신우신염의 사례는 염화푸덱사시아니늄 투여 후 2일차에 시작된 심각한 AE였고, 요도 카테터에 기인한 것이었다. 이 참여자는 3일차에 병원에 입원하여 세프트리악손으로 치료받았다. 참여자는 6일차에 경구용 박트림, 피리듐 및 이부프로펜으로 전환한 후 퇴원했으며, 이 시점에서 심각한 AE가 해결된 것으로 여겨졌다. 혈청 화학 데이터, 혈액학 데이터, 활력 징후 측정, ECG 파라미터 또는 신체 검사에서 임상적으로 유의한 결과 또는 경향이 없었으며, AE 또는 연구 중 사망으로 인한 임의의 연구 중단도 없었다.
약동학:
푸덱사시아니늄 산술 평균 혈장 농도가 도 2a에 도시되어 있다.
푸덱사시아니늄의 평균 말기 반감기는 2.1 내지 3.6 시간 범위이고, 총 체내 청소율과 말기 분포용적은 용량 범위에 걸쳐 일관적이었다(표 3).
푸덱사시아니늄 유리형 0.1 내지 24 mg 범위의 용량에서, 푸덱사시아니늄 AUCinf의 증가(도 3a) 및 Cmax의 증가(도 3b)는 용량의 증가에 거의 비례하였다. 일관된 반감기 및 총 체내 청소율 추정치와 결부된 이들 관찰된 용량 비례적 증가는, 평가된 용량 범위에 걸쳐 푸덱사시아니늄에 대한 선형 PK를 나타낸다.
IV 투여 후, 푸덱사시아니늄은 소변 내에 빠르게 나타났고, 투여 후 최초 샘플 수집 지점(0.5시간)에서 모든 참여자에 대해 정량화 가능한 농도가 관찰되었다. 소변 중 푸덱사시아니늄 농도는 0.1-mg 및 0.5-mg 코호트에서 투여 후 최대 6시간 동안, 그리고 2-mg, 8-mg 및 24-mg 코호트에서 투여 후 최대 24시간 동안 정량화 가능했다(도 2b). 모든 용량 범위에 걸쳐, 소변 중 배설은 24시간까지 거의 완료되었다. 소변 내에서 회수된 온전한 푸덱사시아니늄의 평균 양은 각각 0.1, 0.5, 2, 8 또는 24 mg의 용량의 푸덱사시아니늄 유리형 투여 후 0.0768, 0.403, 1.68, 8.01 및 23.1 mg이었다. 소변에서 변화 없이 회수된, 투여된 푸덱사시아니늄 용량의 상응하는 백분율(Aelast%)은 76.8% 내지 100% 범위에 있었다(표 4).
참고로, 미니피그 모델을 사용하는 전임상 연구에서, 푸덱사시아니늄은 IV 투여 후 6시간 이내에 완전히 배설(95%)되었다.22
가시적인 녹색 소변 착색은 8-mg 및 24-mg 용량의 푸덱사시아니늄 유리형을 투여받은 참여자에게서 발생했지만, 위약을 투여받은 참여자에게서는 발생하지 않았다. 이들 8명의 참여자 중 7명에게서, 녹색 소변 착색은 초기 소변 간격 수집(0 내지 0.5시간)에서 최초로 관찰되었다(표 5).
나머지 참여자(8-mg 코호트)에서, 녹색 소변 착색은 2- 내지 2.5-시간 간격에서 최초로 나타났다. 녹색 소변은 8-mg 코호트의 참여자 4명 중 3명에게서 투여 후 3 내지 3.5시간까지, 그리고 24-mg 코호트의 참여자 4명 중 2명에게서 투여 후 12 내지 24시간까지 관찰되었다. 모든 사례에서, 녹색 소변 착색은 투여 후 24시간째에 더 이상 관찰되지 않았다.
실시예 1의 결과 요약:
요관의 수술 중 NIRF 시각화를 용이하게 하는 FDA 승인 제제는 현재 없다. 다른 적응증에서의 사용을 위해 승인된 염료인 메틸렌 블루와 인도시아닌 그린에 대한 실험 연구에서23-25, 광학적 특성 및 투여 경로와 청소율 각각에서, 이들을 이러한 절차에 부적합하게 만드는 결함이 밝혀졌다.12 이 충족되지 않은 요구를 해결하기 위해, 신규 NIRF 제제가 개발되고 있다. IS-001,17 IRDye® 800-BK,26,27 및 ZW800-1,28을 포함하는, 이들 중 몇몇은 최근에 최초 인체대상 임상시험으로 진척되었다.
높은 수용성, (형광을 감소시킬 수 있는) 낮은 자가 응집, 그리고 높은 광학적 및 화학적 안정성을 위해 설계된 염화푸덱사시아니늄에 대한 최초 인체대상 데이터가 본원에 제공된다.20 건강 자원자에게서 얻은 이들 결과는, 제2상 임상시험 설계를 위한 용량 추정을 포함하는, 푸덱사시아니늄의 안전성 및 PK 프로파일에 관한 핵심 정보를 제공한다. 최대 24 mg의 단일 상승 IV 볼루스 용량은, 임의의 푸덱사시아니늄 관련 TEAE로 이어지지 않았고, AE로 인한 중단이 없었다. 1명의 참여자에게서 심각한 TEAE인 3등급 신우신염이 발생했고, 수십 년에 걸친 비뇨기과 관찰과 일관되게,29,30 요도 카테터와 관련된 합병증인 것으로 밝혀졌다. 어떤 참여자에게서도 혈청 화학 데이터, 혈액학 데이터, 활력 징후 측정, ECG 파라미터 또는 신체 검사에서 유의미한 경향이 관찰되지 않았다.
약동학 분석은, 푸덱사시아니늄이 주로 변화 없이 소변으로 배설되고, 소변에 빠르게 나타나며, 24시간째에 푸덱사시아니늄의 배설이 거의 완료된다는 것을 밝혔다. 8-mg 또는 24-mg의 단일 용량은 대부분의 참여자에게서 적어도 3시간 동안 눈에 띄는 녹색 소변 착색을 제공했다. 평가된 용량 범위에 걸쳐 선형 및 용량 비례적 푸덱사시아니늄 혈장 PK가 관찰되었다.
결론적으로, IV 염화푸덱사시아니늄이 0.01 mg/kg에서 뚜렷한 NIRF 요관 시각화를 허용한다는 것을 입증하는 전임상 결과에 기초하여22, 이 연구에서 발견된 푸덱사시아니늄 소변 농도 및 PK 파라미터는 0.1-mg 내지 24-mg 용량 범위 이내의 푸덱사시아니늄 유리형을 사용하는 수술 중 NIRF 요관 시각화를 뒷받침한다. 종합적으로, 이들 안전성 및 PK 결과는 복부 및 골반 수술 절차 중 요관 검출을 위한 염화푸덱사시아니늄의 추가 평가를 뒷받침한다.
실시예 2 - 염화푸덱사시아니늄의 임상 용량 설정
근적외선 형광(NIR-F) 요관 시각화는 요관 내 푸덱사시아니늄의 소변 농도에 달려있다. 푸덱사시아니늄의 (실시간) 소변 농도는 우수한 약역학적 (시각화) 대리 지표가 될 수 있다. 미니피그에서의 요관 이미징 연구는, 돼지의 요관을 사용하는 생체 외 시험에 기초한 NIR-F 요관 이미징에 대한 요로 내 충분한 소변 푸덱사시아니늄 농도가 1 μg/mL일 것이라고 시사했다(Mol Imaging Biol (2021)).
염화푸덱사시아니늄에 의한 수술 중 요관 이미징의 목표 생성물 프로파일은, 거의 모든 환자가 (IV 볼루스 투여 후 3시간 동안) 수술 중 명확한 요관 시각화를 달성하는 것이다.
따라서, 투여 후 3시간 동안 1 μg/mL를 초과하는 소변 농도를 달성하는 목표 용량이 탐구되었다. 제1상 건강자원자 임상시험(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03698305)에서, 2 mg IV 볼루스 투여 3시간 후에 푸덱사시아니늄의 평균 점 소변 농도는 물 섭취 제한 없이 0.5 μg/mL였다.
일반적으로, 인간의 소변 약물 농도는 소변 형성량(소변 배출량)에 의해 농도가 영향을 받기 때문에 매우 가변적이다. 실제로 미국 제1상 임상시험CklinicalTrials.gov Identifier: NCT03698305)에서, 건강자원자에게서 관찰된 소변 농도는 매우 가변적이었고 소변량 변화에 의해 영향을 받았다. 수술 중 마취 하에 있는 환자에게서, 소변 생성률을 1 mL/min 정도의 낮은 수준으로 조절하는 것이 권장되는[Davison A and Ross JA, 2016 31 및 Puckett et al., 2017 32] 반면, 미국 제1상 임상시험에서 참여자는 임상시험 전반에 걸쳐 물을 원하는 대로 섭취하였고 소변 농도에서 큰 가변성이 관찰되었다. 수술 중 마취 하에 있는 환자에 대한 푸덱사시아니늄의 임상 용량을 정확하게 추정하기 위해서, 약리학적 기전에 기초한 정량적 접근의 사용이 필요하다고 여겨졌다.
미국 제1상 건강자원자 임상시험으로부터의 데이터를 사용하는 비선형 혼합 효과 모델링에 의해 집단 약동학 모델이 개발되었다. 3구획 모델은 푸덱사시아니늄의 혈장 농도-시간 프로파일을 잘 기술하였고, 소변 푸덱사시아니늄 농도는 배출 구획을 사용하여 동시에 분석되었다. 이 모델은 개별 소변 푸덱사시아니늄 농도를 기술하는 데 성공했다. 개발된 모델을 사용하여, 임상 용량 설정을 위해 수술 중 마취 하에 있는 개별 환자에서의 혈장 및 소변 푸덱사시아니늄 농도-시간 프로파일이 모의 실험되었다. 푸덱사시아니늄에 의한 수술 중 요관 이미징의 목표 생성물 프로파일은 거의 모든 환자가 (IV 볼루스 투여 후 3시간 동안) 수술 중 명확한 요관 시각화를 달성하는 것이다.
모의 실험은 모두 중요하다고 여겨지는, 하기의 3가지 사항을 가정하여 수행되었다:
(1) 수술 하에 소변 생성률은 1 mL/min으로 제어되고,
(2) 소변 생성률에서 개체간 가변성이 없으며,
(3) 혈장 농도와 소변으로의 배설 사이에 지연이 없다.
각각의 용량(0.1, 0.3, 1, 2 및 3 mg)에 대한 혈장 및 소변 푸덱사시아니늄 농도-시간 프로파일을 모의 실험하기 위해 총 1000명의 가상 환자 모집단이 생성되었다. 모의 실험은 제1상 임상시험에서 목표 농도에 가까운 평균 소변 농도를 보여준 2 mg을 포함하여 순차적으로 수행되었다. 수술 중 마취 하에 있는 환자의 모의 소변 푸덱사시아니늄 농도-시간 경과가 도 4에 도시되어 있다.
소변 생성률에서의 변화의 영향 또한 0.5 내지 2 mL/min 범위에서 시험되었다. 목표 소변 농도(1 μg/mL)를 초과하는 환자의 모의 비율은, 소변 생성률이 0.5 내지 1.0 mL/min인 환자에게 1 mg을 투여하는 것이, 99% 초과의 환자에서 단회 IV 투여 후 3시간 동안 1 μg/mL를 초과하는 소변 농도를 달성할 수 있음을 시사했다.(도 5).
1 mg을 중심 용량으로 선택하고 용량 간 구별을 위해 "3"의 공비를 사용하여, 제2상 임상시험에서 참여자당 0.3, 1 및 3 mg의 세 가지 용량 수준이 초기 용량으로 제안되었다.
참고문헌

Claims (13)

  1. 근적외선 형광(NIRF)으로 대상체의 장기, 체액 및 혈관 중 적어도 하나를 이미징하기 위한 푸덱사시아니늄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 약학적 조성물은 0.3 mg 내지 24.0 mg의 푸덱사시아니늄을 유리형으로 포함하고, 상기 약학적 조성물이 대상체에게 1차 투여로 투여되고, 선택적으로, 0.3 mg 내지 24.0 mg의 푸덱사시아니늄을 유리형으로 포함하는 상기 약학적 조성물이 1차 투여 후 대상체에게 재투여되는 것인 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 0.3 mg 내지 24.0 mg의 푸덱사시아니늄을 유리형으로 포함하는 상기 약학적 조성물이 1차 투여 후 대상체에게 재투여되는 것인 약학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 0.3 mg 내지 3.0 mg의 푸덱사시아니늄을 유리형으로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 1.0 mg 내지 3.0 mg의 푸덱사시아니늄을 유리형으로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 푸덱사시아니늄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 염화푸덱사시아니늄인 약학적 조성물.
  6. 근적외선 형광(NIRF)으로 대상체의 장기, 체액 및 혈관 중 적어도 하나를 이미징하는 방법으로서,
    푸덱사시아니늄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 푸덱사시아니늄 유리형 0.3 mg 내지 24.0 mg 용량으로 포함하는 제1 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계;
    대상체의 장기, 체액 및 혈관 중 적어도 하나의 이미지를 얻기 위해 대상체에게 NIRF를 적용시키는 단계; 및
    선택적으로. 푸덱사시아니늄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 푸덱사시아니늄 유리형 0.3 mg 내지 24.0 mg 용량으로 포함하는 후속 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계
    를 포함하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 제1 약학적 조성물이 푸덱사시아니늄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 푸덱사시아니늄 유리형 0.3 mg 내지 3.0 mg 용량으로 포함하거나, 후속 약학적 조성물이 푸덱사시아니늄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 푸덱사시아니늄 유리형 0.3 mg 내지 3.0 mg 용량으로 포함하거나, 또는 둘 다인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 제1 약학적 조성물이 푸덱사시아니늄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 푸덱사시아니늄 유리형 1.0 mg 내지 3.0 mg 용량으로 포함하거나, 후속 약학적 조성물이 푸덱사시아니늄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 푸덱사시아니늄 유리형 1.0 mg 내지 3.0 mg 용량으로 포함하거나, 또는 둘 다인 방법.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 푸덱사시아니늄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 염화푸덱사시아니늄인 방법.
  10. 근적외선 형광으로 대상체의 장기, 체액 및 혈관 중 적어도 하나를 이미징하기 위한 의약의 제조를 위한 푸덱사시아니늄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도로서, 상기 의약은 1차 투여에서 및 선택적으로 1차 투여 후 2차 투여에서 0.3 내지 24.0 mg의 푸덱사시아니늄을 유리형으로 포함하는 것인 용도.
  11. 제10항에 있어서, 상기 의약은 0.3 mg 내지 3.0 mg의 푸덱사시아니늄을 유리형으로 포함하는 것인 용도.
  12. 제10항에 있어서, 상기 의약은 1.0 mg 내지 3.0 mg의 푸덱사시아니늄을 유리형으로 포함하는 것인 용도.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 푸덱사시아니늄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 염화푸덱사시아니늄인 용도.
KR1020247005443A 2021-07-28 2022-07-27 Nirf 이미징용 푸덱사시아니늄 KR20240041952A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163226534P 2021-07-28 2021-07-28
US63/226,534 2021-07-28
PCT/IB2022/056957 WO2023007404A1 (en) 2021-07-28 2022-07-27 Pudexacianinium for nirf imaging

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20240041952A true KR20240041952A (ko) 2024-04-01

Family

ID=82898903

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020247005443A KR20240041952A (ko) 2021-07-28 2022-07-27 Nirf 이미징용 푸덱사시아니늄

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP4376896A1 (ko)
KR (1) KR20240041952A (ko)
CN (1) CN117715661A (ko)
AU (1) AU2022321011A1 (ko)
CA (1) CA3226034A1 (ko)
WO (1) WO2023007404A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024084287A1 (en) * 2022-10-21 2024-04-25 Astellas Pharma Inc. Composition for near infrared lymphatic imaging and uses and dosages therefor

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2530093T3 (pl) 2010-01-28 2019-06-28 National University Corporation Mie University Związek indocyjaninowy, jego metoda syntezy, metoda jego oczyszczania, kompozycja diagnostyczna wykorzystująca związek indocyjaninowy oraz urządzenie do pomiaru biokinetyki in vivo i urządzenie do wizualizacji krążenia wykorzystujące kompozycję diagnostyczną

Also Published As

Publication number Publication date
WO2023007404A1 (en) 2023-02-02
CA3226034A1 (en) 2023-02-02
CN117715661A (zh) 2024-03-15
EP4376896A1 (en) 2024-06-05
AU2022321011A1 (en) 2024-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20240148913A1 (en) Liposomal nanocarrier delivery system for targeting active cd44 molecule,preparation method therefor, and uses thereof
US9149537B2 (en) Compositions and methods for the treatment of traumatic brain injury
Rolny et al. Pancreatitis after sphincter of Oddi manometry.
JP2017081930A (ja) ラキニモドおよび酢酸グラチラマーを組み合わせた多発性硬化症の治療
JP5449784B2 (ja) 抗癌用途のためのドキソルビシン製剤
KR20240041952A (ko) Nirf 이미징용 푸덱사시아니늄
Ambrose et al. Sodium iothalamate as an aid to diagnosis of intracranial lesions by computerised transverse axial scanning
US20200000941A1 (en) Compositions and methods for measuring and expanding blood volume
JP3415643B2 (ja) 筋ジストロフィー症治療薬
CN109893653A (zh) Pde9抑制剂的新用途
CN107257683A (zh) C1酯酶抑制剂的药物制剂
TW202128184A (zh) 酒精性肝炎之治療
US20240016794A1 (en) Method for treating acute ischemic stroke
Xu et al. CPL-01, an Investigational Long-Acting Ropivacaine, Exhibits Extended-Release Properties after Mini-abdominoplasty
Parker et al. Parker, MD
JP6706632B2 (ja) 半月板変性治療用組成物
TW201021834A (en) Use of ivabradine as diagnostic agent in the method of coronary angiography by multislice computed tomography
EP4311539A1 (en) Imatinib formulation for parenteral administration
CN1870894B (zh) 用于治疗和预防急性冠状动脉综合征的药物制剂、方法和给药方案
CN114377016A (zh) Liproxstatin-1在制备防治主动脉夹层的药物中的应用和其药物组合物
US20090018106A1 (en) Intravenous formulations of pyridoxal 5'- phosphate and method of preparation
KR20200068643A (ko) Fgfr 선택적 티로신 키나제 억제제를 포함하는 약제학적 조성물
TW200302104A (en) A pharmaceutical composition comprising SANORG34006 for treatment and secondary prophylaxis of venous thromboemolic events in patients with deep venous thrombosis
WO2024054892A1 (en) Therapeutic peptides
Osugi et al. Blood transfusion-induced anaphylaxis and coronary artery spasm during general anesthesia