CN107205990A - 用于限制急性肾损伤的方法 - Google Patents

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Abstract

描述了利用吡哆胺限制急性肾损伤(AKI)发展和治疗AKI的方法，连同用于监测吡哆胺治疗有效性的方法。

Description

用于限制急性肾损伤的方法
交叉引用
本申请要求2014年11月11日提交的美国临时专利申请序列号62/078299；2015年3月9日提交的62/130435；和2015年6月2日提交的62/169996的优先权，每个以其全部被引入本文作为参考。
发明背景
急性肾损伤(AKI)——也称为急性肾脏/肾衰竭——在数小时或天的时期中迅速发展。AKI可以导致慢性肾疾病(CKD)，或甚至需要透析的肾衰竭(终末期肾疾病)。其也可导致心脏疾病或死亡。
发明概述
在第一方面中，本发明提供限制急性肾损伤(AKI)发展的方法，包括给予经受促发事件(precipitating event)的受试者有效量的吡哆胺或其药学可接受盐，以限制AKI的发展，其中给予包括在促发事件之前、在促发事件时、或在促发事件的24小时内向受试者给予吡哆胺或其药学可接受盐。在另一方面中，本发明提供限制急性肾损伤(AKI)发展的方法，包括给予有AKI危险的受试者有效量的吡哆胺或其药学可接受盐，以限制AKI的发展。在另一方面中，本发明提供治疗急性肾损伤(AKI)发展的方法，包括给予患有AKI的受试者有效量的吡哆胺或其药学可接受盐，以治疗AKI。在另一方面中，本发明提供用于监测吡哆胺治疗有效性的方法，包括
(a)测定从接受吡哆胺治疗的受试者中获得的生物样本中的以下一个或多个：(a)Col3α1的表达水平、(b)αSMA的表达水平、(c)Kim1的表达水平、(d)NGAL的表达水平、(e)Col1α1的表达水平和/或(e)异呋喃(isofuran)与异前列烷(isoprostane)比率(IsoF/IsoP)；和
(b)将步骤(a)中测定的标记水平与对照比较；
其中具有与对照相比减少的一个或多个的标记水平的那些受试者正在响应吡哆胺治疗。
附图描述
图1.在I/R-AKI后28天用500和1000mg/kg/天的吡哆胺(PYR)的预治疗对肾脏纤维化的剂量依赖性效果。(A)实验模型。小鼠经历一侧性肾蒂夹紧(U-IR)，随后在初始外科手术后8天对侧肾切除。用载体对照或饮用水中的PYR 500和1000mg/kg/天预治疗所有小鼠3天，在每个外科手术程序后通过口服管饲法补充200mg PYR一天两次(或载体)3天。继续治疗28天，届时将小鼠处死并且收获肾用于分析。(B-D)相对于Gapdh mRNA对照，肾脏纤维化标记Col1α1、α-SMA和Col3α1mRNA的表达。(E)天狼星红染色的量化(％总面积)。(F)天狼星红染色组织的代表性图像(外髓质；比例尺，50μm)。结果表达为平均值+/-SEM，n＝9-10只小鼠每组。结果仅指示如果ANOVA p<0.05：*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，#p<0.0001。与未损伤对照(无括弧)或载体治疗的小鼠(括弧)比较。
图2.在I/R-AKI后28天用500和1000mg/kg/天的PYR的预治疗对肾脏损伤标记的剂量依赖性效果。PYR在损伤后第28天对Kim1(A)和NGAL(B)mRNA的效果。结果表达为平均值+/-SEM，n＝9-10只小鼠每组。结果仅指示如果ANOVA p<0.05：*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，#p<0.0001。与未损伤对照(无括弧)或载体治疗的小鼠(括弧)比较。
图3.在I/R-AKI后28天用1000mg/kg/天的PYR开始于损伤后24小时的治疗对肾脏纤维化的有益效果。(A)实验模型。小鼠经历U-IR，随后在初始外科手术后8天对侧肾切除。用PYR 1000mg/kg/天治疗小鼠——开始于初始损伤后24小时，在每个外科手术程序后通过口服管饲法补充200mg PYR一天两次(或载体)3天。继续治疗28天，届时将小鼠处死并且和收获肾用于分析。(B-D)相对于Gapdh mRNA对照，肾脏纤维化标记Col1α1、α-SMA和Col3α1mRNA的表达。(E)天狼星红染色的量化(％总面积)。(F)天狼星红染色组织的代表性图像(外髓质；比例尺，50μm)。结果表达为平均值+/-SEM，n＝8-10/组。结果指示如果ANOVA p<0.05：*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，#p<0.0001。与未损伤的(无括弧)，或载体或延迟PYR治疗(括弧)比较。
图4.在I/R-AKI后28天用1000mg/kg/天的PYR开始于损伤后24小时的治疗对肾脏损伤标记无效果。(A，B)在损伤后第28天相对于Gapdh mRNA对照，肾脏损伤标记Kim1和NGALmRNA的表达。结果表达为平均值+/-SEM，n＝8-10/组。结果指示如果ANOVA p<0.05：*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，#p<0.0001。与未损伤(无括弧)，或载体或延迟PYR治疗(括弧)比较。
图5.在I/R-AKI后3天用500和1000mg/kg/天的PYR的预治疗对肾脏损伤的剂量依赖性效果。(A)实验模型。小鼠经历U-IR并且用载体对照、饮用水中的PYR 500mg/kg/天或PYR 1000mg/kg/天预治疗3天，在外科手术程序后通过口服管饲法补充200mg PYR一天两次(或载体)3天。在初始损伤后3天处死小鼠并且收获肾用于分析。(B，C)在损伤后3天肾脏Kim1和NGAL mRNA表达被表达为与Gapdh mRNA对照的比率。(D)损伤后3天在OM(0–4，任意单位)中的肾小管损害评分。(E)PAS染色组织的代表性图像(外髓质；比例尺，50μm)F)在U-IR后3天在用500和1000mg/kg/天的PYR治疗后的表达肾脏异呋喃/异前列烷比率。结果表达为平均值+/-SEM，n＝9-10只小鼠每组。结果仅指示如果ANOVA p<0.05：*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，#p<0.0001。与未损伤(无括弧)或载体或PYR 500mg/kg/天治疗的小鼠(括弧)比较。
图6.在I/R-AKI后的血浆PYR水平。(A)小鼠经历U-IR并且用载体对照、饮用水中的PYR 500mg/kg/天或PYR 1000mg/kg/天预治疗3天，在外科手术程序后通过口服管饲法补充200mg PYR一天两次(或载体)3天。在损伤后的第3天的PYR血浆水平的评价。(B)小鼠经历U-IR，随后在初始外科手术后8天对侧肾切除。用载体对照、饮用水中的PYR 500mg/kg/天或1000mg/kg/天预治疗所有小鼠，在每个外科手术程序后通过口服管饲法补充200mg PYR一天两次(或载体)3天。继续治疗28天，届时小鼠经历静脉切开放血术用于分析血浆PYR水平。损伤后第28天的PYR血浆水平的评价。结果表达为平均值+/-SEM，n＝9-10只小鼠每组。结果仅指示如果ANOVA p<0.05：*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，#p<0.0001。与未损伤对照(无括弧)或载体或PYR 500mg/kg/天治疗的小鼠(括弧)比较。
发明内容
在此引入所有引用的参考文件的全部作为参考。在此申请中，除非另作说明，所利用的技术可在任意若干熟知的参考文件中找到，如：Molecular Cloning:A LaboratoryManual(Sambrook,et al.,1989,Cold Spring Harbor Laboratory Press)、GeneExpression Technology(Methods in Enzymology,185卷，D.Goeddel编辑,1991.AcademicPress,San Diego,CA)、“Guide to Protein Purification”in Methods in Enzymology(M.P.Deutshcer,ed.,(1990)Academic Press,Inc.)；PCR Protocols:A Guide toMethods and Applications(Innis,et al.1990.Academic Press,San Diego,CA)、Culture of Animal Cells:A Manual of Basic Technique,第二版.(R.I.Freshney.1987.Liss,Inc.New York,NY)、Gene Transfer and ExpressionProtocols,109-128页,E.J.Murray编辑,The Humana Press Inc.,Clifton,N.J.)和theAmbion 1998Catalog(Ambion,Austin,TX)。
如本文所用，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”包括复数指示物，除非上下文另有明确规定。如本文所用的“和”可与“或者”交替使用，除非另有明确规定。
本发明的任意发明的所有实施方式可以组合使用，除非上下文明确另有指示。
在第一方面中，本发明提供限制急性肾损伤(AKI)发展的方法，包括向经受促发事件的受试者给予有效量的吡哆胺或其药学可接受盐，以限制AKI的发展，其中该给予包括在促发事件之前、在促发事件之时或在促发事件12小时内向受试者给予吡哆胺或其药学可接受盐。
“急性肾损伤”(AKI)是指促发事件后不久发展的肾功能的突然丧失；例如，发生在促发事件7天内的肾功能丧失。例如，一旦受试者经历以下一个或多个，则AKI可被诊断：
·血清肌酸酐增加两倍，
·肾小球滤过率(GFR)减少50％，
·尿排出量<0.5mL/kg/小时持续12小时。
“促发事件”是导致AKI的任何事件或风险因素。在各种非限制性实施方式中，促发事件可为疾病或医疗程序。在一个实施方式中，促发事件可为可以导致流向肾的有效血流量降低的医疗程序，包括但不限于心血管外科手术。在另一个实施方式中，促发事件可为用于医学成像或其它目的对比染料的注射。在又一实施方式中，促发事件可为化疗剂的给予。在又一实施方式中，促发事件可为受试者进入医院重病监护病房。在另一个实施方式中，促发事件可为受试者发展感染引起的炎症(脓毒症)。
在一个实施方式中，在促发事件之前(例如，7天、6天、5天、4天、3天、2天和/或1天之前)、或在促发事件之时、或在促发事件后24小时内(即：在24小时、23小时、22小时、21小时、20小时、19小时、18小时、17小时、16小时、15小时、14小时、13小时、12小时内，11小时内、10小时内、9小时内、8小时内、7小时内、6小时内、5小时内、4小时内、3小时内、2小时内、或1小时内)可给予有效量的吡哆胺或其盐并且可在促发事件后继续给予。
在另一方面中，本发明提供限制急性肾损伤(AKI)发展的方法，包括向有AKI危险的受试者给予有效量的吡哆胺或其药学可接受盐，以限制AKI的发展。
在各种实施方式中，AKI的风险因素包括，但不限于，低血容量、感染引起的炎症(脓毒症)、肝硬化、肾动脉狭窄、肾静脉血栓形成、肾小球肾炎、急性肾小管坏死(ATN)、急性间质性肾炎(AIN)、良性前列腺增生、暴露于阻塞的导尿管、膀胱结石；和膀胱、输尿管或肾脏恶性肿瘤。可向具有AKI风险因素的受试者给予有效量的吡哆胺或其盐，并且如果受试者进展为AKI则继续给予。
在这些方面、实施方式和其组合的每个中，“限制AKI的发展”意为相比于未用本发明的方法治疗的受试者(“对照”)对于受试者的任何临床益处。在各种实施方式中，相比于对照限制AKI的发展可导致以下一个或多个：
·限制AKI特有的血清肌酸酐水平的增加；
·限制AKI特有的肾小球滤过率的减少；
·降低AKI特有的尿量的减少；
·限制AKI特有的肾脏纤维化；
·限制AKI的一种或多种其它症状的发展，包括但不限于代谢性酸中毒、高钾水平(和潜在导致的不规则心跳)、尿毒症、体液平衡变化和对其它器官系统的影响；
·限制进展至慢性肾脏疾病；
·限制对于肾脏透析的需要；和
·限制对于肾移植的需要。
在这些方面、实施方式和其组合的每个中，在AKI发病前向受试者给予吡哆胺或其药学可接受盐。如本领域那些技术人员所理解的，当主治医师认为适当时，在AKI发病后可继续给予吡哆胺或其盐。
在另一方面中，本发明提供治疗急性肾损伤(AKI)发展的方法，包括向患有AKI的受试者给予有效量的吡哆胺或其药学可接受盐，以治疗AKI。
在此方面中，“治疗AKI”意为相比于未用本发明的方法治疗的受试者(“对照”)对于受试者的任何临床益处。在各种实施方式中，相比于对照，治疗AKI可导致以下一个或多个：
·降低或限制AKI特有的血清肌酸酐水平的增加；
·增加或限制AKI特有的肾小球滤过率的减少；
·降低AKI特有的尿量的减少；
·限制AKI特有的肾脏纤维化；
·限制AKI的一种或多种其它症状的发展，包括但不限于代谢性酸中毒、高钾水平(和潜在导致的不规则心跳)、尿毒症、体液平衡变化和对其它器官系统的影响；
·限制进展至慢性肾脏疾病；
·限制对于肾脏透析的需要；和
·限制对于肾移植的需要。
在本发明的所有方面、实施方式和实施方式的组合中，可以由主治医师认为适合的任意频率(1x每天、2x每天、每隔一天等)给予吡哆胺或其盐。当主治医师认为适当时，本发明中使用的剂量单位形式可包括任意合适剂量的吡哆胺或其盐。在非限制性实施方式中，剂量单位包括1mg和1000mg之间的吡哆胺或其药学可接受盐。这样的剂量单位形式可以包括，例如，1mg-750mg、1mg-500mg、1mg-250mg、1mg-100mg、50mg-1000mg、50mg-750mg、50mg-500mg、50mg-250mg、50mg-100mg、100mg-1000mg、100mg-750mg、100mg-500mg、100mg-250mg、250mg-1000mg、250mg-750mg、250mg-500mg、500mg-1000mg、500mg-750mg或750mg-1000mg之间的吡哆胺或其药学可接受盐。可以选择剂量单位形式来适应用于实现向需要其的受试者给予指定的每日剂量的吡哆胺或其药学可接受盐的所需给药频率。
在本发明的所有实施方式和实施方式组合中，受试者可为任意适合的受试者，包括哺乳动物受试者，如人受试者。
根据本发明的药学可接受盐是具有制药技术领域的那些技术人员所熟知的生理可接受碱和/或酸的盐。具有生理可接受碱的适合的盐包括，例如，碱金属和碱土金属，如钠、钾、钙和镁盐，以及铵盐和具有适合有机碱，如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶，吗啉和三乙醇胺的盐。具有生理可接受酸的适合的盐包括，例如，具有无机酸如卤化氢(尤其是氯化氢或溴化氢)的盐、硫酸盐和磷酸盐，和具有有机酸的盐。
吡哆胺或其盐可以作为药物制剂被给予，所述药物制剂包括适合于口服(包括颊和舌下)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或肠胃外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给予或处于适合于通过吸入或吹入给予的形式的药物制剂。在各种实施方式中，给予的方式是利用可以根据痛苦的程度调节的方便每日剂量方案的静脉内或口服(或可代替的粘膜递送，如阴道或鼻途径)。
对于固体组合物，传统的无毒固体载体包括，例如，医药级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。液体药学可给予组合物可以，例如，通过将如本文所述的活性化合物和任选的药物佐剂在赋形剂，如例如，水、盐水、水性葡萄糖、甘油、乙醇等中溶解、分散等进行制备，从而形成溶液或悬浮液。如果需要，即将给予的药物组合物也可以包含少量的无毒辅助物质如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如，醋酸钠、失水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺醋酸钠、三乙醇胺油酸酯等。制备这样的剂型的实际方法对于本领域那些技术人员是已知或显而易见的；例如，参见以上参考的Remington’sPharmaceutical Sciences。
在另一实施方式中，是渗透促进剂赋形剂的使用，所述渗透促进剂赋形剂包括聚合物如：聚阳离子(壳聚糖和其季铵衍生物，聚-L-精氨酸、胺化明胶)；聚阴离子(N-羧甲基壳聚糖、聚丙烯酸)；和巯基聚合物(羧甲基纤维素-半胱氨酸、聚卡波非(polycarbophil)-半胱氨酸、壳聚糖-硫代丁基脒、壳聚糖-硫代巯基乙酸(thioglycolic acid)、壳聚糖-谷胱甘肽缀合物)。
对于口服给予，组合物通常会采取片剂、胶囊、软凝胶胶囊的形式或可以为水性或非水性溶液、悬浮液或糖浆。片剂和胶囊是优选的口服给予形式。用于口服使用的片剂和胶囊可以包括一种或多种常用的载体如乳糖和玉米淀粉。润滑剂，如硬脂酸镁，也通常被添加。通常，本公开的化合物可以与口服、无毒、药学可接受、惰性的载体如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等组合。此外，当需要或必要时，适合的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也可以被掺入至混合物中。适合的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶如阿拉伯树胶、黄蓍胶(tragacanth)或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。崩解剂(disintegrator)没有限制地包括，淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。
当使用液体悬浮液时，可以将活化剂与任意口服、无毒、药学可接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等以及与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，也可以添加调味剂、着色剂和/或甜味剂。用于掺入至本文口服制剂中的其它任选组分包括，但不限于，防腐剂、悬浮剂、增稠剂等。
肠胃外制剂可以以传统形式，作为液体溶液或悬浮液、适合于在注射前在液体中溶解或悬浮的固体形式、或作为乳状液进行制备。优选地，根据本领域已知技术使用适合的载体、分散剂或润湿剂和悬浮剂配制无菌可注射悬浮液。无菌可注射制剂也可以为无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。可以利用的可接受的载体和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油、脂肪酯或多元醇通常被用作溶剂或悬浮介质。此外，肠胃外给予可以涉及缓慢释放或持续释放系统的应用，以便保持恒定的剂量水平。
肠胃外给予包括关节内、静脉内、肌内、皮内、腹膜内和皮下途径，并且包括水性和非水性的等渗无菌注射溶液——其可以包含抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质，和水性和非水性无菌悬浮液——其可以包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。通过某些肠胃外途径的给予可以涉及通过由无菌注射器或一些其它机械装置如连续输注系统推动的针或导管将本公开的制剂引入至患者的身体中。可以利用注射器、注射器(injector)、泵或任意其它本领域认为用于肠胃外给予的装置给予由本公开提供的制剂。
可以根据本领域已知技术使用适合的载体、分散剂或润湿剂和悬浮剂制备无菌可注射悬浮液。无菌可注射制剂也可以为无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。可以利用的可接受的载体和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油、脂肪酯或多元醇通常被用作溶剂或悬浮介质。此外，肠胃外给予可以涉及缓慢释放或持续释放系统的使用，以便保持恒定的剂量水平。根据本公开用于肠胃外给予的制备包括无菌水性或非水性溶液、悬浮液或乳状液。非水性溶剂或载体的实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油和玉米油、明胶和可注射有机酯如油酸乙酯。这样的剂型也可以包含佐剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过，例如，经细菌阻留过滤器过滤、通过将灭菌剂掺入至组合物中、通过照射组合物或通过加热组合物来将它们灭菌。也可以在使用前立即使用无菌水或一些其它无菌可注射介质来生产它们。
制剂可以任选地包含等渗剂。制剂优选地包含等渗剂，并且甘油是最优选的等渗剂。甘油的浓度——当其被使用时——是在本领域已知的范围中，如例如，约1mg/mL至约20mg/mL。
通过缓冲剂可以控制肠胃外制剂的pH，所述缓冲剂如磷酸盐、醋酸盐、TRIS或L-精氨酸。缓冲剂的浓度优选是充分的以在储存期间提供pH的缓冲以维持pH在目标pH±0.2pH单位。当在室温测量时，优选的pH是在约7和约8之间。
其它添加剂，如药学可接受的增溶剂像Tween(聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯)、Tween(聚氧乙烯(20)失水山梨醇单棕榈酸酯)、Tween(聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯)、Pluronic(聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物)和PEG(聚乙二醇)可以被任选地添加至制剂，并且可以是有用的——如果制剂将接触塑料材料。此外，肠胃外制剂可以包含各种抗菌和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。
可以通过将适当溶剂中需要量的吡哆胺或其盐与以上列举的各种其它原料掺入来制备无菌可注射溶液，如果需要，随后过滤灭菌。一般而言，通过将各种灭菌的活性成分掺入至无菌载体中来制备分散体，所述无菌载体包含基础分散介质和所需来自以上列举那些的其它成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冻干技术，其产生活性成分加上来自先前其无菌过滤溶液的任意额外所需成分的粉末。因此，例如，通过将按重量计1.5％的活性成分在按体积计10％的丙二醇和水中搅拌来制备适合于通过注射给予的肠胃外组合物。将溶液用氯化钠成为等渗并且灭菌。
在另一方面中，本发明提供用于监测吡哆胺治疗有效性的方法，其包括
(a)测定从接受吡哆胺治疗的受试者获得的生物样本中的以下的一个或多个：(a)Col3α1的表达水平、(b)αSMA的表达水平、(c)Kim1的表达水平、(d)NGAL的表达水平和/或(e)异呋喃与异前列烷比率(IsoF/IsoP)；和
(b)将步骤(a)中测定的标记水平与对照比较；
其中相比于对照具有减少的一个或多个标记水平的那些受试者正在响应吡哆胺治疗。
如在本文实施例中所示，成功的吡哆胺治疗导致相比于对照减少的Col3α1、Col1α1、αSMA、Kim1和NGAL表达(mRNA和/或蛋白质)，并且导致减少的异呋喃与异前列烷比率(除了：未用吡哆胺治疗的相似受试者；表达水平或IsoF/IsoP比率的预先存在的标准；等)。因此，该方法可以被用于监测接受吡哆胺治疗，如AKI、糖尿病性肾病变或其它适应症的吡哆胺治疗的受试者中的有效性。可以使用任意适合的生物样本，包括但不限于肾活检、血液样本等。
在一个实施方式中，步骤可以进行多于一次(2、3、4、5、6或更多次)以随时间监测治疗进展。在又一实施方式中，如果受试者被测定为相比于对照未具有减少的一个或多个标记水平，则可以增加随后的吡哆胺剂量。
在一个实施方式中，所测定的标记至少包括异呋喃与异前列烷比率。
实施例
将两个剂量——500mg/kg/天和1000mg/kg/天——的吡哆胺口服给予至AKI实验模型、小鼠AKI的外科手术、缺血-再灌注模型(IR-AKI)[Cianciolo Cosentino et al,2013；Skrypnyk et al,2013]、已广泛用于模拟与所获得的心脏外科手术有关的缺血性损伤(CSA-AKI)的肾脏缺血模型[Thiele et al,2015]。对于大部分研究，吡哆胺在AKI诱导前给予3天，并持续直到研究完成。在一些实验中，吡哆胺在AKI诱导后24小时被给予。
实施例1:在I/R-AKI后28天用500和1000mg/kg/天的吡哆胺的预治疗对肾脏纤维化的剂量依赖性效果
如图1A中所示例的执行损伤模型和治疗。小鼠经历一侧性肾蒂夹紧(U-IR)，随后在初始外科手术后8天对侧肾切除。用载体对照或饮用水中的PYR 500和1000mg/kg/天预治疗所有小鼠3天，在每个外科手术程序后通过口服管饲法补充200mg PYR一天两次(或载体)3天。继续治疗28天，届时将小鼠处死并且收获肾用于分析。用吡哆胺以500和1000mg/kg的预治疗以剂量依赖性方式降低了促纤维化基因(pro-fibrotic gene)Col3α1、αSMA和Col1α1mRNA的表达(图1，B-D)并且减少了纤维化水平(图1，E和F)。
实施例2:在I/R-AKI后28天用500和1000mg/kg/天的吡哆胺的预治疗对肾脏损伤标记的剂量依赖性效果。
在损伤开始随后图1A中所示的给药方案之后28天评价肾脏损伤标记。用吡哆胺以500和1000mg/kg/天的预治疗在损伤后第28天降低了肾脏损伤标记Kim1的表达(图2A)，但未降低NGAL的表达(图2B)。
实施例3:在I/R-AKI后28天损伤后24小时开始的用1000mg/kg/天的吡哆胺的治疗对肾脏纤维化的有益效果。
为了确定用高剂量的吡哆胺的延迟治疗是否有效降低IR-AKI后的损伤后(post-injury)纤维化，在初始损伤后24小时开始用PYR 1000mg/kg/天治疗小鼠，在每个外科手术程序后通过口服管饲法补充200mg PYR一天两次(或载体)3天。继续治疗28天，届时将小鼠处死并且和收获肾用于分析(图3A)。损伤后24小时开始的延迟吡哆胺治疗降低了促纤维化基因Col3α1和αSMA mRNA的表达(图3B和C)，但没有降低Col1α1(图3D)mRNA，并且减少了损伤后纤维化(图3E和F)。
在损伤后第28天，损伤后24小时开始的延迟吡哆胺治疗没有降低损伤标记Kim1和NGAL的表达(图4A和B)。
这些数据表明：a)用吡哆胺以1000mg/kg/天的延迟治疗在开始AKI损伤后的28天对肾脏纤维化具有有益效果；和b)相比于延迟治疗，用吡哆胺的预治疗更有效地降低I/R-AKI后的慢性肾脏损伤。
实施例4:在I/R-AKI后3天用500和1000mg/kg/天的吡哆胺的预治疗对肾脏损伤和氧化应激的标记的剂量依赖性效果。
为了测定对IR-AKI后的早期肾脏损伤是否也存在500和1000mg/kg/天的吡哆胺的剂量依赖性效果，在损伤后第3天处死小鼠(图5A)以评价肾脏损伤和肾脏氧化应激水平。相比于用载体治疗的小鼠，在用1000mg/kg/天而不是500mg/kg/天吡哆胺治疗的小鼠中肾脏NGAL mRNA表达存在明显的剂量依赖性减少，但Kim 1mRNA表达则不存在明显的剂量依赖性减少(图5B和C)，组织学肾小管损害得分降低(图5D和E)并且肾脏氧化应激水平的标记异呋喃与异前列烷比率降低(图5F)。
这些数据表明在用吡哆胺治疗的小鼠中存在IR-AKI后的早期肾脏损伤降低。该数据也表明1000mg/kg/天的吡哆胺比500mg/kg/天在降低IR-AKI后的早期肾脏上更有效。
实施例5:I/R-AKI后的血浆吡哆胺水平。
已经确定1000mg/kg/天Pyridorin更有效地预防小鼠中的IR-AKI后的早期和长期肾损伤，在用500mg/kg/天和1000mg/kg/天吡哆胺治疗3和28天的具有IR-AKI的小鼠中测定吡哆胺的血浆水平(图6)。在每个时间点，存在血浆吡哆胺水平的剂量依赖性增加(图6)。在用1000mg/kg/天的吡哆胺治疗的小鼠中，在第3天和28天的平均吡哆胺血浆水平是～6μg/mL(图6A和B)，从而表明在这些血浆水平吡哆胺在小鼠IR-AKI中具有治疗效果。

Claims (14)

1.限制急性肾损伤(AKI)发展的方法，包括向经受促发事件的受试者给予有效量的吡哆胺或其药学可接受盐，以限制AKI的发展，其中所述给予包括在促发事件之前、在促发事件时、或在促发事件的24小时内向所述受试者给予吡哆胺或其药学可接受盐。
2.权利要求1所述的方法，其中所述促发事件选自心血管外科手术、对比染料注射、化疗剂给予、感染引起的炎症(脓毒症)的发展和进入医院重病监护病房。
3.限制急性肾损伤(AKI)发展的方法，包括向有AKI危险的受试者给予有效量的吡哆胺或其药学可接受盐，以限制AKI的发展。
4.权利要求3所述的方法，其中所述受试者具有选自以下的AKI风险因素：低血容量、肝硬化、感染引起的炎症(脓毒症)、肾动脉狭窄、肾静脉血栓形成、肾小球肾炎、急性肾小管坏死(ATN)、急性间质性肾炎(AIN)、良性前列腺增生、暴露于阻塞的导尿管、膀胱结石；和膀胱、输尿管或肾脏恶性肿瘤。
5.权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述限制AKI发展包括以下中的一个或多个：
·限制AKI特有的血清肌酸酐水平的增加；
·限制AKI特有的肾小球滤过率的减少；
·降低AKI特有的尿量的减少；
·限制AKI特有的肾脏纤维化；
·限制AKI的一种或多种其它症状的发展，包括但不限于代谢性酸中毒、高钾水平(和潜在导致的不规则心跳)、尿毒症、体液平衡变化和对其它器官系统的影响；
·限制进展至慢性肾脏疾病；
·限制对于肾脏透析的需要；和
·限制对于肾移植的需要。
6.治疗急性肾损伤(AKI)发展的方法，包括向患有AKI的受试者给予有效量的吡哆胺或其药学可接受盐，以治疗AKI。
7.权利要求6所述的方法，其中治疗AKI包括以下中的一个或多个：
·降低或限制AKI特有的血清肌酸酐水平的增加；
·增加或限制AKI特有的肾小球滤过率的减少；
·降低AKI特有的尿量的减少；
·限制AKI特有的肾脏纤维化；
·限制AKI的一种或多种其它症状的发展，包括但不限于代谢性酸中毒、高钾水平(和潜在导致的不规则心跳)、尿毒症、体液平衡变化和对其它器官系统的影响；
·限制进展至慢性肾脏疾病；
·限制对于肾脏透析的需要；和
·限制对于肾移植的需要。
8.权利要求1-7中任一项所述的方法，其中以1mg/kg和1000mg/kg之间的剂量单位向所述受试者给予所述吡哆胺或其药学可接受盐至少每天一次。
9.用于监测吡哆胺治疗有效性的方法，包括
(a)测定获自接受吡哆胺治疗的受试者的生物样本中的以下一个或多个：(a)Col3α1的表达水平、(b)αSMA的表达水平、(c)Kim1的表达水平、(d)NGAL的表达水平、(e)Col1α1的表达水平和/或(e)异呋喃与异前列烷比率(IsoF/IsoP)；和
(b)将步骤(a)中测定的标记水平与对照比较；
其中相比于对照具有减少的一个或多个所述标记水平的那些受试者正在响应吡哆胺治疗。
10.权利要求9所述的方法，其中所述受试者具有AKI。
11.权利要求9或10所述的方法，其中如果在所述生物样本中所述一个或多个标记的所述水平没有增加，则增加给予所述受试者的随后的吡哆胺或其药用盐的剂量。
12.权利要求9-11中任一项所述的方法，其中所述生物样本包括肾活检。
13.权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
14.权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
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