JP2020506203A - 肝線維症の治療のための医薬品としてのスルファモイルアリール誘導体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性形態(式中:
Arは、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を任意選択的に含有する単環式または二環式芳香環を表し、このような芳香環は、ハロゲン、−CN、−OR6、C1〜C3アルキル、C3〜C7シクロアルキル、CHF2、CH2FおよびCF3からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され;
R1は、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を任意選択的に含有する3〜7員飽和環を表し、このような3〜7員飽和環は、フルオロ、−OH、オキソ、ならびに1つ以上のフルオロおよび/またはOHで任意選択的に置換されたC1〜C3アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され;
R6は、水素、1つ以上のフルオロで任意選択的に置換されたC1〜C3アルキル、または−C1〜C3アルキル−O(R5)を表し;
R5は、水素またはC1〜C3アルキルを表す)
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性形態、および/またはその塩もしくは溶媒和物の、哺乳動物における線維症および/もしくは肝硬変の予防または治療のための医薬品の製造における使用に関し、式中、
Arは、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を任意選択的に含有する単環式または二環式芳香環を表し、このような芳香環は、水素、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜C3アルキル、C3〜C7シクロアルキル、−O(R6)、CHF2、CH2FおよびCF3からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され;
R1は、水素、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を任意選択的に含有する3〜7員飽和環、またはC1〜C6アルキルを表し、このような3〜7員飽和環またはC1〜C6アルキルは、C1〜C3アルキル、ハロゲン、CHF2、CH2FおよびCF3、−CN、−C(=O)R5、オキソ−C(=O)N(R6)2、−N(R6)2ならびに−OR6からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され;
R2は、水素、またはC1〜C3アルキルを表し;
R3は、フルオロまたは1つ以上のフルオロで任意選択的に置換された−OC1〜C3アルキルを表し;
R4は、水素、フルオロまたは−OC1〜C3アルキルを表し;
R6は、水素、1つ以上のフルオロで任意選択的に置換されたC1〜C3アルキル、または−C1〜C3アルキル−O(R5)を表し;
R5は、水素またはC1〜C3アルキルを表す。
用語「任意選択の」または「任意選択的に」は、それに続いて記載される事象が起こっても、起こらなくてもよいことを意味する。本用語は、当該事象が起こっても、起こらなくてもよい場合を包含する。
の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性形態(式中:
Arは、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を任意選択的に含有する単環式または二環式芳香環を表し、このような芳香環は、ハロゲン、−CN、−OR6、C1〜C3アルキル、C3〜C7シクロアルキル、CHF2、CH2FおよびCF3からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され;
R1は、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を任意選択的に含有する3〜7員飽和環を表し、このような3〜7員飽和環は、フルオロ、−OH、オキソ、ならびに1つ以上のフルオロおよび/またはOHで任意選択的に置換されたC1〜C3アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され;
R6は、水素、1つ以上のフルオロで任意選択的に置換されたC1〜C3アルキル、または−C1〜C3アルキル−O(R5)を表し;
R5は、水素またはC1〜C3アルキルを表す)
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性形態、および/または塩もしくは溶媒和物の、哺乳動物における線維症および/もしくは肝硬変の予防または治療のための医薬品の製造における使用を提供し、
式中、
Arは、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を任意選択的に含有する単環式または二環式芳香環を表し、このような芳香環は、水素、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜C3アルキル、C3〜C7シクロアルキル、−O(R6)、CHF2、CH2FおよびCF3からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され;
R1は、水素、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を任意選択的に含有する3〜7員飽和環、またはC1〜C6アルキルを表し、このような3〜7員飽和環またはC1〜C6アルキルは、C1〜C3アルキル、ハロゲン、CHF2、CH2FおよびCF3、−CN、−C(=O)R5、オキソ、−C(=O)N(R6)2、−N(R6)2ならびに−OR6からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され;
R2は、水素、またはC1〜C3アルキルを表し;
R3は、フルオロまたは1つ以上のフルオロで任意選択的に置換された−OC1〜C3アルキルを表し;
R4は、水素、フルオロまたは−OC1〜C3アルキルを表し;
R6は、水素、1つ以上のフルオロで任意選択的に置換されたC1〜C3アルキル、または−C1〜C3アルキル−O(R5)を表し;
R5は、水素またはC1〜C3アルキルを表す。
この一般的な合成の項に記載される置換基(R1およびAr)には、当業者に過度の負担をかけることなく本発明の任意の置換基に変換するのに好適な任意の置換基または反応性芳香族アミンが含まれるものとする。
中間体1.2:5−(クロロスルホニル)−2−メトキシ安息香酸
2−メトキシ安息香酸(30.0g、197mmol)をクロロスルホン酸(115g、986mmol)中において0℃で溶解させた。得られた反応混合物を50℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を氷水に注ぎ、沈殿物が形成した。沈殿物を回収し、乾燥させて、標題の化合物を得た(6.00g、収率25%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.85(d,J=2.2Hz,1H),7.67(dd,J=2.3,8.7Hz,1H),7.05(d,J=8.8Hz,1H),3.79(s,3H).
5−(クロロスルホニル)−2−メトキシ安息香酸(6.00g、22.7mmol、純度95%)を、DMF(0.5mL)とDCM(60mL)の混合物中で溶解させた後、二塩化オキサリル(14.4g、114mmol)を0℃で加えた。混合物を20℃で12時間撹拌した後、これを濃縮乾固させた。残渣を無水トルエン(100mL)中で溶解させ、次に、4−フルオロ−3−メチルアニリン(2.79g、22.3mmol)を加えた。反応物を1時間加熱還流し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して粗生成物を得て、これを酢酸エチル(20mL)から再結晶させて標題の化合物を得た(4.50g、収率55%、純度98%)。
LCMS(ESI):RT=0.81min, C15H13ClFNO4S 357.02,m/z 実測値 357.8[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.11(s,1H),7.83(d,J=2.0Hz,1H),7.69(dd,J=2.4,8.7Hz,1H),7.65(dd,J=2.5,7.0Hz,1H),7.58−7.52(m,1H),7.14−7.06(m,2H),3.89(s,3H),2.23(d,J=1.8Hz,3H).
3−((4−フルオロ−3−メチルフェニル)カルバモイル)−4−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロリド(200mg、0.559mmol)をDCM(10mL)中で溶解させた後、3,3−ジフルオロシクロブタンアミン(65.9mg、0.615mmol)およびトリエチルアミン(170mg、1.68mmol)を0℃で加えた。混合物を20℃で1時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮乾固させた。残渣を分取HPLC(カラム:Agela DuraShell C18 150mm×25mm、5μm;移動相:43%〜73%のCH3CN/水(0.05%塩基水)、流速:30mL/分)により精製した。純粋な画分を回収し、揮発性物質を真空下で除去した。残渣を水(5mL)中で懸濁させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として標題の化合物を得た(67.9mg、収率28%、および純度97.7%)。
LC−MS(ESI):RT=5.17min,C19H19F3N2O4S 428.10,m/z 実測値 429.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.21(br.s.,1H),8.14(br.s.,1H),7.97(d,J=2.4Hz,1H),7.91(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.65−7.60(m,1H),7.58−7.52(m,1H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),7.13(t,J=9.2Hz,1H),3.97(s,3H),3.61−3.49(m,1H),2.78−2.68(m,2H),2.43−2.33(m,2H),2.24(s,3H).
中間体2.2:2−メトキシ−5−(N−(テトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)安息香酸(S)−メチル
(S)−3−アミノテトラヒドロフラン塩酸塩(3.74g、30.2mmol、Shanghai Nuohey Chemical Technology CO.,LTD.)、TEA(12.6mL、90.7mmol)およびDCM(100mL)からなる溶液に、5−(クロロスルホニル)−2−メトキシ安息香酸メチル(8.00g、30.2mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標題の化合物を得た(7.50g、収率71%)。
LHMDS(2.84mL、2.84mmol、THF中1M)を、2−メトキシ−5−(N−(テトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)安息香酸(S)−メチル(150mg、0.476mmol)、オキサゾール−2−アミン(85.7mg、0.680mmol)およびTHF(5mL)からなる溶液に窒素下にて0℃で加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を飽和NH4Clでクエンチし、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得て、これを分取TLCにより精製して標題の化合物を得た(61.9mg、収率22.27%、純度99.1%)。LC−MS(ESI):C18H20FN3O5Sに対する計算質量 409.4,m/z 実測値 410.1[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.60(br.s,1H),8.15−8.02(m,2H),7.96−7.86(m,2H),7.69(t,J=8.0Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),3.99(s,3H),3.72−3.61(m,2H),3.60−3.51(m,2H),3.44−3.39(m,1H),2.44−2.30(m,3H),1.93−1.81(m,1H),1.65−1.54(m,1H).
中間体3.2:(S)−2−メトキシ−5−(N−(テトラヒドロフラン−3−イル)スルファノイル)安息香酸
水酸化リチウム(3.99g、95.1mmol)を、THF(100mL)およびH2O(25mL)中の2−メトキシ−5−(N−(テトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)安息香酸(S)−メチル(15g、47.6mmol)からなる溶液に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、これを減圧下で濃縮して揮発性物質を除去した。得られた水相をHCl水溶液でpH=3に調整し、沈殿物を回収し、乾燥させて、(S)−2−メトキシ−5−(N−(テトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)安息香酸を得た(11.0g、収率69%)。
二塩化オキサリル(8.99mL、106mmol)を、(S)−2−メトキシ−5−(N−(テトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)安息香酸(8.00g、26.6mmol)、DMF(0.5mL)およびDCM(80mL)からなる溶液に0℃で加えた。反応物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標題の化合物を得て(8.49g、収率90%)、これを次の工程のために直接使用した。
(S)−2−メトキシ−5−(N−(テトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイルベンゾイルクロリド(200mg、0.625mmol)を乾燥DCM(2mL)中で溶解させ、得られた溶液を、2−クロロ−3−フルオロアニリン(109mg、0.749mmol)、TEA(0.3mL)およびDCM(2mL)からなる十分に撹拌された溶液に室温で滴下して加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、DCM(15mL)で希釈した。水(10mL)を加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得て、これをDCM(2〜3mL)中におけるトリチュレーションにより精製した。固体を濾過し、続いて真空中で乾燥させた。得られた生成物を分取SFC分離(カラム:ChiralPak AD 250×30mm I.D.、10μm、Daicel Chemical Industries,Ltd;移動相:A:超臨界CO2、B:EtOH(0.1%NH3.H2O)、A:B=55:45 80mL/分;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)により精製した。純粋な画分を回収し、揮発性物質を真空下で除去した。残渣をCH3CN(1ml)と水(5ml)との間で分配した。溶液を凍結乾燥させて標題の化合物を得た。
LC−MS(ESI):RT=4.93min,C18H18ClFN2O5S 428.06,m/z 実測値 429.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.53(br.s,1H),8.48−8.38(m,1H),8.25−8.15(m,1H),8.05−7.95(m,2H),7.56−7.40(m,2H),7.25(t,J=8.8Hz,1H),4.15(s,3H),3.75−3.50(m,4H),3.40−3.30(m,1H),1.96−1.85(m,1H),1.68−1.56(m,1H).
化合物4:(S)−N−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−メトキシ−5−(N−(テトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)ベンズアミド
HATU(608.4mg、1.60mmol)を、(S)−2−メトキシ−5−(N−(テトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)安息香酸(400.1mg、1.33mmol)、4−フルオロ−3−メチルアニリン(166.4mg、1.33mmol)、TEA(0.56mL、4.02mmol)およびDMF(5mL)からなる混合物に加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した後、これを水に注いだ。水層を酢酸エチル(20mL×3)で3回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮乾固させて残渣を得て、これを分取HPLC(カラム:Gemini 150×25mm×5um、流速:30ml/分、移動相A:塩基水(0.05%NH3.H2Oを含有する)、移動相B:アセトニトリル)により精製して、標題の化合物を得た(100.7mg、収率18.1%)。
LC−MS(ESI):C19H21FN2O5Sに対する計算質量 408.12,m/z 実測値 409.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.21(br.s,1H),8.00(d,J=2.3Hz,1H),7.96−7.876(m,2H),7.63(dd,J=7.0Hz,J=2.3Hz1H),7.58−7.53(m,1H),7.38(d,J=9.0Hz,1H),7.13(t,J=9.1Hz,1H),3.97(s,3H),3.74−3.65(m,2H),3.64−3.55(m,2H),3.38−3.35(m,1H),2.24(s,3H),1.96−1.85(m,1H),1.67−1.57(m,1H).
M1:逆相LC−MSは、0.05%のTFAを含有するアセトニトリル(溶媒B)および0.1%のTFAを含有する水(溶媒A)の0%〜60%の勾配により溶出する、0.8mL/分の流速のYMC−PACK ODS−AQ、50×2.0mm 5μmカラムで実施された。溶出液組成を100%Aで1分間保った後、4分間かけて60%Bに上昇させた。溶出液を60%Bで2.5分間保った後、0.5分間かけて100%Aに戻した。総実行時間は8分であった。
NH3H2O:(カラム:Agela DuraShell C18 150mm×25mm、5μm;移動相:CH3CN水溶液(0.05%NH3H2O水)43%〜73%、流速:30mL/分)。
方法1:分離条件:カラム:AD 250×30mm I.D.、5um、Daicel Chemical Industries,Ltd;移動相:A:超臨界CO2、B:MeOH(0.1%NH3H2O)
LC−MS(ESI):C18H19FN2O5Sに対する計算質量 394.10,m/z 実測値 395.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.21(br.s.,1H),8.51(br.s.,1H),7.95(d,J=2.4Hz,1H),7.87(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.65−7.60(m,1H),7.58−7.52(m,1H),7.36(d,J=8.8Hz,1H),7.13(t,J=9.2Hz,1H),4.51(t,J=6.8Hz,2H),4.41−4.32(m,1H),4.25(t,J=6.8Hz,2H),3.96(s,3H),2.24(s,3H).
LC−MS(ESI):C19H21FN2O5Sに対する計算質量 408.12,m/z 実測値 409.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.21(br.s,1H),7.95(d,J=2.4Hz,1H),7.90−7.83(m,2H),7.65−7.61(m,1H),7.58−7.52(m,1H),7.36(d,J=8.8Hz,1H),7.13(t,J=9.6Hz,1H),4.95(d,J=5.2Hz,1H),4.16−4.09(m,1H),3.97(s,3H),3.75−3.64(m,1H),2.24(s,3H),2.00−1.86(m,4H).
LC−MS(ESI):C19H21FN2O5Sに対する計算質量 408.12,m/z 実測値 409.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.20(br.s,1H),7.97(d,J=2.4Hz,1H),7.89−7.82(m,2H),7.65−7.61(m,1H),7.58−7.53(m,1H),7.36(d,J=8.8Hz,1H),7.13(t,J=9.0Hz,1H),5.02(d,J=5.5Hz,1H),3.97(s,3H),3.69−3.62(m,1H),3.14−3.03(m,1H),2.27−2.29(m,5H),1.61−1.53(m,2H).
LC−MS(ESI):C20H23FN2O4Sに対する計算質量 406.14,m/z 実測値 407.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.21(s,1H),7.97(d,J=2.21Hz,1H),7.95−7.82(m,2H),7.67−7.60(m,1H),7.59−7.51(m,1H),7.35(d,J=9.04Hz,1H),7.13(t,J=9.26Hz,1H),3.97(s,3H),3.81−3.73(m,1H,トランス),3.47−3.42(m,1H,cis),2.24(s,3H),2.15−2.05(m,3H,cis),1.96−1.82(m,3H,トランス),1.68−1.59(m,1H),1.37−1.27(m,1H),1.00(d,J=1.00Hz,1.5H),0.91(d,J=6.62Hz,1.5H).
LC−MS(ESI):C20H23FN2O4Sに対する計算質量 406.14,m/z 実測値 407.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.19(s,1H),7.95(d,J=2.21Hz,1H),7.86(dd,J=8.82,2.43Hz,1H),7.84−7.76(m,1H),7.64−7.58(m,1H),7.54(m,1H),7.33(d,J=8.82Hz,1H),7.11(t,J=9.15Hz,1H),3.94(s,3H),3.43−3.38(m,1H),2.22(s,3H),2.13−2.02(m,2H),1.86−1.75(m,1H),1.35−1.25(m,2H),0.89(d,J=6.39Hz,3H).
LC−MS(ESI):C20H23FN2O4Sに対する計算質量 406.14,m/z 実測値 407.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.19(s,1H),7.96(d,J=2.01Hz,1H),7.91(m,J=7.50Hz,1H),7.87(dd,J=8.53,2.51Hz,1H),7.66−7.60(m,1H),7.58−7.51(m,1H),7.35(d,J=9.03Hz,1H),7.12(t,J=9.03Hz,1H),3.96(s,3H),3.82−3.70(m,1H),2.23(s,3H),2.12(m,1H),1.95−1.85(m,2H),1.68−1.58(m,2H),0.99(d,J=7.03Hz,3H).
LC−MS(ESI):C18H21FN2O4Sに対する計算質量 380.12,m/z 実測値 381.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)d 10.22(s,1H),8.00(d,J=2.4Hz,1H),7.91(dd,J=2.3,8.7Hz,1H),7.66−7.61(m,1H),7.60−7.52(m,2H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),7.13(t,J=9.3Hz,1H),3.97(s,3H),3.27−3.17(m,1H),2.24(s,3H),0.97(d,J=6.4Hz,6H).
LC−MS(ESI):C19H21FN2O5Sに対する計算質量 408.12,m/z 実測値 409.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)d 10.22(s,1H),8.33(s,1H),8.00(d,J=2.4Hz,1H),7.92(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.63(dd,J=2.2,7.1Hz,1H),7.59−7.52(m,1H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),7.13(t,J=9.2Hz,1H),4.54(d,J=6.0Hz,2H),4.12(d,J=6.2Hz,2H),3.97(s,3H),2.24(s,3H),1.43(s,3H).
LC−MS(ESI):C18H21FN2O5Sに対する計算質量 396.12,m/z 実測値 397.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)d 10.21(s,1H),8.01(d,J=2.4Hz,1H),7.92(dd,J=2.3,8.7Hz,1H),7.67−7.60(m,1H),7.59−7.49(m,2H),7.36(d,J=8.8Hz,1H),7.13(t,J=9.2Hz,1H),4.73(t,J=5.4Hz,1H),3.97(s,3H),3.34−3.28(m,1H),3.16−3.02(m,2H),2.24(s,3H),0.91(d,J=6.2Hz,3H).
LC−MS(ESI):C18H21FN2O5Sに対する計算質量 396.12,m/z 実測値 397.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)d 10.21(s,1H),8.01(d,J=2.2Hz,1H),7.92(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),7.66−7.60(m,1H),7.59−7.48(m,2H),7.36(d,J=9.0Hz,1H),7.13(t,J=9.2Hz,1H),4.71(t,J=5.4Hz,1H),3.97(s,3H),3.34−3.26(m,1H),3.15−3.02(m,2H),2.24(s,3H),0.91(d,J=6.0Hz,3H).
LC−MS(ESI):C19H20FN3O4Sに対する計算質量 405.12,m/z 実測値 406.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.20(s,1H),8.02(d,J=2.2Hz,2H),7.94(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.63(dd,J=2.1,7.0Hz,1H),7.58−7.52(m,1H),7.38(d,J=8.8Hz,1H),7.12(t,J=9.2Hz,1H),3.97(s,3H),3.46−3.38(m,1H),2.76−2.66(m,1H),2.66−2.57(m,1H),2.24(s,3H),1.00(d,J=6.6Hz,3H).
LC−MS(ESI):C19H20FN3O4Sに対する計算質量 405.12,m/z 実測値 406.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.20(s,1H),8.03(br.s.,1H),8.01(d,J=2.4Hz,1H),7.94(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.66−7.60(m,1H),7.59−7.50(m,1H),7.38(d,J=8.8Hz,1H),7.12(t,J=9.2Hz,1H),3.97(s,3H),3.47−3.39(m,1H),2.75−2.66(m,1H),2.66−2.57(m,1H),2.24(s,3H),1.00(d,J=6.6Hz,3H).
LC−MS(ESI):C18H20FN3O5Sに対する計算質量 409.11,m/z 実測値 410.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.18(s,1H),8.00(d,J=2.2Hz,1H),7.90(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.87(br.s.,1H),7.66−7.60(m,1H),7.59−7.52(m,J=4.0,7.9Hz,1H),7.35(d,J=8.8Hz,1H),7.29(br.s.,1H),7.13(t,J=9.3Hz,1H),7.00(br.s.,1H),3.96(s,3H),3.67(q,J=6.8Hz,1H),2.24(s,3H),1.07(d,J=7.1Hz,3H).
LC−MS(ESI):C18H20FN3O5Sに対する計算質量 409.11,m/z 実測値 410.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.18(s,1H),8.01(d,J=2.2Hz,1H),7.95−7.84(m,2H),7.67−7.60(m,1H),7.59−7.51(m,1H),7.35(d,J=8.8Hz,1H),7.29(br.s.,1H),7.13(t,J=9.2Hz,1H),7.00(br.s.,1H),3.96(s,3H),3.74−3.61(m,J=4.9Hz,1H),2.24(s,3H),1.08(d,J=7.1Hz,3H).
LC−MS(ESI):C18H20FN3O5Sに対する計算質量 409.11,m/z 実測値 410.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.18(s,1H),8.00(d,J=2.2Hz,1H),7.93−7.86(m,2H),7.63(dd,J=2.0,6.8Hz,1H),7.59−7.52(m,1H),7.35(d,J=9.0Hz,1H),7.29(br.s.,1H),7.13(t,J=9.3Hz,1H),7.00(br.s.,1H),3.96(s,3H),3.68(q,J=6.9Hz,1H),2.24(s,3H),1.07(d,J=7.1Hz,3H).
LC−MS(ESI):C19H21FN2O6Sに対する計算質量 424.11,m/z 実測値 425.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.21(s,1H),8.31(br.s.,1H),8.02(d,J=2.0Hz,1H),7.94(dd,J=2.3,8.8Hz,1H),7.66−7.60(m,1H),7.59−7.52(m,1H),7.36(d,J=8.5Hz,1H),7.13(t,J=9.3Hz,1H),5.17(t,J=5.5Hz,1H),4.47(d,J=6.5Hz,2H),4.36(d,J=6.0Hz,2H),3.97(s,3H),3.52(d,J=5.5Hz,2H),2.24(s,3H).
LC−MS(ESI):C21H25FN2O4Sに対する計算質量 420.15,m/z 実測値 421.0[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.19(s,1H),7.96(d,J=2.0Hz,1H),7.88(dd,J=2.3,8.8Hz,1H),7.84(d,J=8.5Hz,1H),7.66−7.60(m,1H),7.58−7.51(m,1H),7.35(d,J=9.0Hz,1H),7.12(t,J=9.3Hz,1H),3.96(s,3H),3.70−3.54(m,1H),2.24(s,3H),1.86−1.72(m,2H),1.61−1.47(m,2H),0.99(s,3H),0.97(s,3H).
LC−MS(ESI):C20H23FN2O5Sに対する計算質量 422.13,m/z 実測値 423.0[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.20(s,1H),8.00(d,J=2.0Hz,1H),7.90(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),7.64(t,J=8.8Hz,2H),7.59−7.51(m,1H),7.36(d,J=8.8Hz,1H),7.12(t,J=9.2Hz,1H),4.57(d,J=3.9Hz,1H),3.97(s,3H),3.94−3.87(m,1H),2.24(s,3H),1.98−1.86(m,1H),1.64−1.49(m,2H),1.49−1.37(m,2H),1.27−1.16(m,1H).
LC−MS(ESI):C20H23FN2O5Sに対する計算質量 422.13,m/z 実測値 423.1[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.20(s,1H),8.01(d,J=1.5Hz,1H),7.95−7.87(m,1H),7.70−7.60(m,2H),7.59−7.51(m,1H),7.36(d,J=8.5Hz,1H),7.13(t,J=9.0Hz,1H),4.65(d,J=4.0Hz,1H),3.97(s,3H),3.95−3.88(m,1H),2.24(s,3H),1.98−1.88(m,1H),1.64−1.38(m,4H),1.28−1.17(m,1H).
LC−MS(ESI):C19H22FN3O5Sに対する計算質量 423.13,m/z 実測値 424.1[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.60(s,1H),8.14(d,J=2.3Hz,1H),8.11−8.06(m,1H),7.95(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),7.81(br.s.,1H),7.71(t,J=8.9Hz,1H),7.39(d,J=8.8Hz,1H),4.01(s,3H),3.64−3.53(m,2H),3.24−3.15(m,1H),3.06−2.94(m,2H),2.40(d,J=2.8Hz,3H),1.69−1.53(m,2H),1.44−1.28(m,2H).
LC−MS(ESI):C19H22FN3O5Sに対する計算質量 423.13,m/z 実測値 424.1[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.60(s,1H),8.14(d,J=2.5Hz,1H),8.12−8.07(m,1H),7.95(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),7.83−7.78(m,1H),7.71(t,J=9.0Hz,1H),7.39(d,J=9.0Hz,1H),4.01(s,3H),3.63−3.54(m,2H),3.24−3.16(m,1H),3.06−2.94(m,2H),2.41(d,J=3.0Hz,3H),1.70−1.53(m,2H),1.42−1.27(m,2H).
LC−MS(ESI):C19H22FN3O5Sに対する計算質量 423.13,m/z 実測値 424.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.58(s,1H),8.16(d,J=2.3Hz,1H),8.13−8.07(m,1H),7.95(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),7.80(d,J=7.0Hz,1H),7.71(t,J=8.9Hz,1H),7.39(d,J=8.8Hz,1H),4.02(s,3H),3.76−3.68(m,2H),3.27−3.21(m,2H),3.16(d,J=4.8Hz,1H),2.41(d,J=2.8Hz,3H),1.54(d,J=10.8Hz,2H),1.42−1.30(m,2H).
LC−MS(ESI):C20H24FN3O5Sに対する計算質量 437.14,m/z 実測値 438.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.58(s,1H),8.14(d,J=2.4Hz,1H),8.12−8.07(m,1H),7.93(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.71(t,J=9.0Hz,1H),7.62(d,J=7.0Hz,1H),7.38(d,J=8.8Hz,1H),4.49(d,J=4.3Hz,1H),4.01(s,3H),3.29−3.26(m,1H),2.92−2.81(m,1H),2.41(d,J=2.8Hz,3H),1.74−1.66(m,2H),1.64−1.57(m,2H),1.19−1.02(m,4H).
LC−MS(ESI):C20H25FN4O4Sに対する計算質量 436.16,m/z 実測値 437.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.55(s,1H),8.16(d,J=2.3Hz,1H),8.09(d,J=5.5Hz,1H),7.94(dd,J=2.4,8.7Hz,1H),7.74−7.64(m,2H),7.39(d,J=8.8Hz,1H),4.02(s,3H),2.94−2.83(m,1H),2.63−2.56(m,2H),2.41(d,J=2.8Hz,3H),2.08(s,3H),1.86−1.76(m,2H),1.58−1.49(m,2H),1.44−1.32(m,2H).
LC−MS(ESI):C20H24FN3O4Sに対する計算質量 421.15,m/z 実測値 422.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.57(s,1H),8.16(s,1H),8.13−8.07(m,1H),7.94(d,J=8.5Hz,1H),7.71(t,J=8.7Hz,1H),7.64(d,J=7.3Hz,1H),7.38(d,J=8.5Hz,1H),4.02(s,3H),2.98−2.87(m,1H),2.41(d,J=2.3Hz,3H),1.64−1.53(m,4H),1.48−1.40(m,1H),1.19−1.01(m,5H).
LC−MS(ESI):C17H18FN3O4Sに対する計算質量 379.10,m/z 実測値 380.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.60(s,1H),8.15(d,J=2.0Hz,1H),8.13−8.07(m,1H),7.96−7.89(m,2H),7.71(t,J=9.0Hz,1H),7.42(d,J=8.8Hz,1H),4.02(s,3H),2.41(d,J=2.8Hz,3H),2.14−2.06(m,1H),0.52−0.45(m,2H),0.42−0.35(m,2H).
LC−MS(ESI):C14H14FN3O4Sに対する計算質量 339.07,m/z 実測値 340.0[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.57(br.s,1H),8.21(s,1H),8.11(d,J=6.4Hz,1H),7.95(m,J=7.6Hz,1H),7.71(t,J=9.2Hz,1H),7.33−7.43(m,3H),4.02(s,3H),2.41(s,3H).
LC−MS(ESI):C17H17F4N3O5Sに対する計算質量 451.08,m/z 実測値 452.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.60(br.s,1H),8.07−8.15(m,2H),7.91−8.00(m,2H),7.72(t,J=9.2Hz,1H),7.41(d,J=8.8Hz,1H),6.63(s,1H),4.01(s,4H),2.98(dd,J=13.6Hz,J=4.0Hz,1H),2.82(dd,J=13.6Hz,J=8.0Hz,1H),2.41(d,J=2.4Hz,3H).
LC−MS(ESI):C17H17F4N3O5Sに対する計算質量 451.08,m/z 実測値 452.1[M+H]+ 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.61(br.s,1H),8.07−8.16(m,2H),7.91−8.01(m,2H),7.72(t,J=8.8Hz,1H),7.41(d,J=8.8Hz,1H),6.63(s,1H),4.01(s,4H),2.98(dd,J=13.6Hz,J=4.0Hz,1H),2.82(dd,J=13.6Hz,J=8.0Hz,1H),2.41(d,J=2.4Hz,3H).
LC−MS(ESI):C15H16FN3O4Sに対する計算質量 353.08,m/z 実測値 354.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)10.61(br.s,1H),8.12−8.07(m,2H),7.91(dd,J=2.4Hz,J=8.8Hz,1H),7.71(t,J=8.8Hz,1H),7.48−7.38(m,2H),4.01(s,3H),2.44−2.36(m,6H).
LC−MS(ESI):C17H20FN3O4Sに対する計算質量 381.12,m/z 実測値 382.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)10.58(s,1H),8.19−8.05(m,2H),7.93(dd,J=2.5,8.5Hz,1H),7.71(t,J=9.0Hz,1H),7.59(d,J=7.0Hz,1H),7.39(d,J=8.5Hz,1H),4.01(s,3H),3.30−3.15(m,1H),2.40(d,J=2.5Hz,3H),0.96(d,J=6.5Hz,6H).
LC−MS(ESI):C16H18FN3O4Sに対する計算質量 367.10,m/z 実測値 368.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)10.59(br.s,1H),8.15−8.05(m,2H),7.91(dd,J=2.4Hz,J=8.8Hz,1H),7.71(t,J=8.8Hz,1H),7.55(t,J=5.6Hz,1H),7.39(d,J=8.8Hz,1H),4.01(s,3H),2.80−2.70(m,2H),2.40(d,J=2.8Hz,3H),0.98(t,J=7.2Hz,3H).
LC−MS(ESI):C20H24FN3O5Sに対する計算質量 437.14,m/z 実測値 438.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.56(s,1H),8.21−8.00(m,2H),7.92(s,1H),7.80−7.50(m,2H),7.36(d,J=7.1Hz,1H),4.40−4.25(m,1H),3.99(s,3H),3.60−3.50(m,1H),3.00−2.90(m,1H),2.39(s,3H),1.60−1.40(m,4H),1.40−1.20(m,4H).
LC−MS(ESI):C20H24FN3O5Sに対する計算質量 437.14,m/z 実測値 438.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.55(s,1H),8.19(d,J=2.4Hz,1H),8.15−8.05(m,1H),7.96(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.71(t,J=9.0Hz,1H),7.52−7.42(m,1H),7.36(d,J=8.9Hz,1H),4.50(d,J=4.6Hz,1H),4.01(s,3H),3.25−3.15(m,1H),2.82−2.72(m,1H),2.41(d,J=2.8Hz,3H),1.80−1.72(m,1H),1.70−1.62(m,1H),1.56−1.42(m,2H),1.19−1.02(m,4H).
LC−MS(ESI):C20H24FN3O5Sに対する計算質量 437.14,m/z 実測値 438.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.55(s,1H),8.19(d,J=2.4Hz,1H),8.15−8.05(m,1H),7.96(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.71(t,J=9.0Hz,1H),7.52−7.42(m,1H),7.36(d,J=8.9Hz,1H),4.50(d,J=4.6Hz,1H),4.01(s,3H),3.25−3.15(m,1H),2.82−2.72(m,1H),2.41(d,J=2.8Hz,3H),1.80−1.72(m,1H),1.70−1.62(m,1H),1.56−1.42(m,2H),1.19−1.02(m,4H).
LC−MS(ESI):C17H17F4N3O4Sに対する計算質量 435.09,m/z 実測値 436.1[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.62(s,1H),8.50(d,J=8.8Hz,1H),8.16(d,J=2.0Hz,1H),8.10(d,J=6.2Hz,1H),7.98(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.72(t,J=8.9Hz,1H),7.41(d,J=9.0Hz,1H),4.12−4.04(m,1H),4.02(s,3H),2.41(d,J=2.4Hz,3H),1.01(d,J=7.1Hz,3H).
LC−MS(ESI):C17H17F4N3O4Sに対する計算質量 435.09,m/z 実測値 436.1[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.62(s,1H),8.50(d,J=5.3Hz,1H),8.16(d,J=2.2Hz,1H),8.10(d,J=6.4Hz,1H),7.98(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.72(t,J=9.0Hz,1H),7.41(d,J=9.0Hz,1H),4.13−4.04(m,J=6.6Hz,1H),4.02(s,3H),2.41(d,J=2.4Hz,3H),1.01(d,J=6.8Hz,3H).
LC−MS(ESI):C18H20FN3O4Sに対する計算質量 393.43,m/z 実測値 394.1[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.65(br.s,1H),8.09(d,J=6.8Hz,1H),8.02(s,1H),7.94(dd,J=8.8Hz,J=2.4Hz,1H),7.71(t,J=8.8Hz,1H),7.41(d,J=4.8Hz,1H),4.00(s,3H),3.49−3.05(m,4H),2.45−2.35(m,3H),1.73−1.60(m,4H).
LC−MS(ESI):C19H22FN3O5Sに対する計算質量 423.13,m/z 実測値 424.1[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.56(s,1H),8.12(d,J=2.0Hz,1H),8.11−8.05(m,1H),7.89(dd,J=2.3,8.8Hz,1H),7.85(d,J=7.3Hz,1H),7.70(t,J=9.0Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),4.89(s,1H),4.00(s,3H),3.23−3.12(m,1H),2.39(d,J=2.5Hz,3H),2.01−1.93(m,2H),1.81−1.72(m,2H),1.09(s,3H).
LC−MS(ESI):C19H21F3N2O5Sに対する計算質量 446.11,m/z 実測値 447.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.47(s,1H),8.07(d,J=4.4Hz,1H),8.01(d,J=2.0Hz,1H),7.93(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.90−0.783(m,1H),7.68(d,J=7.6Hz,1H),7.43−7.33(m,2H),7.24(t,J=54.4Hz,1H),3.96(s,3H),3.29−3.07(m,3H),3.14(s,3H),0.91(d,J=6.8Hz,3H).
LC−MS(ESI):C19H21F3N2O5Sに対する計算質量 446.11,m/z 実測値 447.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.47(s,1H),8.07(d,J=4.0Hz,1H),8.01(d,J=2.0Hz,1H),7.93(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.83−7.89(m,1H),7.68(d,J=7.2Hz,1H),7.43−7.34(m,2H),7.24(t,J=54.0Hz,1H),3.96(s,3H),3.22−3.07(m,3H),3.14(s,3H),0.92(d,J=6.8Hz,3H).
LC−MS(ESI):C20H21F3N2O5Sに対する計算質量 458.11,m/z 実測値 459.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.48(s,1H),8.11−8.05(m,1H),8.00(d,J=2.4Hz,1H),7.92(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.90−7.83(m,1H),7.67(d,J=7.2Hz,1H),7.43−7.35(m,2H),7.24(t,J=54.4Hz,1H),4.60(d,J=4.0Hz,1H),3.97(s,3H),3.91(dd,J=4.6,9.8Hz,1H),1.96−1.88(m,1H),1.60−1.41(m,4H),1.28−1.18(m,2H).
LC−MS(ESI):C20H21F3N2O5Sに対する計算質量 458.11,m/z 実測値 459.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.48(s,1H),8.11−8.05(m,1H),8.00(d,J=2.4Hz,1H),7.92(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.89−7.84(m,1H),7.67(d,J=7.2Hz,1H),7.43−7.35(m,2H),7.24(t,J=54.4Hz,1H),4.60(d,J=4.4Hz,1H),3.97(s,3H),3.92(dd,J=4.4,10.4Hz,1H),1.96−1.89(m,1H),1.60−1.41(m,4H),1.31−1.17(m,2H).
LC−MS(ESI):C18H18F3N3O5Sに対する計算質量 445.09,m/z 実測値 446.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.49(s,1H),8.09(dd,J=2.4,6.4Hz,1H),8.00(d,J=2.4Hz,1H),7.93(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.89−7.85(m,2H),7.42−7.33(m,3H),7.24(t,J=54.4Hz,1H),6.99(s,1H),3.96(s,3H),3.68(q,J=6.8Hz,1H),1.09(d,J=6.8Hz,3H).
LC−MS(ESI):C18H18F3N3O5Sに対する計算質量 445.09,m/z 実測値 446.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.45(s,1H),8.08(dd,J=2.4,6.4Hz,1H),8.01(d,J=2.4Hz,1H),7.92(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.89−7.85(m,2H),7.41−7.35(m,3H),7.24(t,J=54.4Hz,1H),6.99(s,1H),3.96(s,3H),3.68(t,J=5.6,6.8Hz,1H),1.08(d,J=7.2Hz,3H).
LC−MS(ESI):C18H19F3N2O5Sに対する計算質量 432.10,m/z 実測値 433.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.48(s,1H),8.08(dd,J=2.4,6.4Hz,1H),8.01(d,J=2.8Hz,1H),7.93(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.89−7.84(m,1H),7.53(d,J=6.0Hz,1H),7.41−7.36(m,2H),7.24(t,J=54.4Hz,1H),4.71(t,J=5.2,6Hz,1H),3.96(s,3H),3.14−3.05(m,2H),0.91(d,J=6.4Hz,3H).
LC−MS(ESI):C18H19F3N2O5Sに対する計算質量 432.10,m/z 実測値 433.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.48(s,1H),8.08(dd,J=2.4,6.4Hz,1H),8.01(d,J=2.4Hz,1H),7.93(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.88−7.84(m,1H),7.53(d,J=6.0Hz,1H),7.42−7.36(m,2H),7.24(t,J=54.4Hz,1H),4.71(t,J=5.6Hz,1H),3.96(s,3H),3.14−3.08(m,2H),0.91(d,J=6.0Hz,3H).
LC−MS(ESI):C19H19F3N2O5Sに対する計算質量 444.10,m/z 実測値 445.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.50(s,1H),8.37(s,1H),8.08(dd,J=2.4,6.2Hz,1H),8.00(d,J=2.4Hz,1H),7.93(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.90−7.83(m,1H),7.42−7.09(m,3H),4.54(d,J=6.0Hz,2H),4.12(d,J=6.4Hz,2H),3.96(s,3H),1.43(s,3H).
LC−MS(ESI):C20H21F3N2O5Sに対する計算質量 458.11,m/z 実測値 459.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.49(s,1H),8.07(d,J=4.0Hz,1H),8.01(d,J=2.0Hz,1H),7.95(dd,J=2.5,9.0Hz,1H),7.89−7.83(m,1H),7.80(d,J=7.0Hz,1H),7.42−7.35(m,2.25H),7.24(s,0.50H),7.11(s,0.26H),3.97(s,3H),3.65−3.54(m,2H),3.26−3.16(m,1H),3.08−2.94(m,2H),1.71−1.54(m,2H),1.45−1.28(m,2H).
LC−MS(ESI):C21H23F3N2O5Sに対する計算質量 472.13,m/z 実測値 473.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.49(s,1H),8.11−8.04(m,1H),8.04−7.98(m,1H),7.96−7.90(m,1H),7.89−7.82(m,1H),7.67−7.54(m,1H),7.42−7.34(m,1H),7.24(s,1H),7.10(s,1H),3.96(s,3H),3.60−3.54(m,2H),3.00−2.92(m,1H),1.61−1.44(m,4H),1.41−1.27(m,4H).
LC−MS(ESI):C18H17F3N2O5Sに対する計算質量 430.08,m/z 実測値 431.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.50(s,1H),8.56(d,J=8.0Hz,1H),8.11−8.04(m,1H),7.98−7.94(m,J=2.5Hz,1H),7.92−7.84(m,2H),7.44−7.33(m,2H),7.33−7.10(m,1H),4.51(t,J=6.5Hz,2H),4.43−4.32(m,1H),4.31−4.25(m,2H),3.96(s,3H).
LC−MS(ESI):C18H21FN2O5Sに対する計算質量 396.12,m/z 実測値 397.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.29(s,1H),8.00(d,J=2.5Hz,1H),7.92(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),7.77−7.72(m,2H),7.68(d,J=7.0Hz,1H),7.35(d,J=8.8Hz,1H),7.20(t,J=8.9Hz,2H),3.96(s,3H),3.30−3.23(m,1H),3.23−3.18(m,1H),3.14(s,3H),3.12−3.07(m,1H),0.91(d,J=6.5Hz,3H).
LC−MS(ESI):C18H21FN2O5Sに対する計算質量 396.12,m/z 実測値 397.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.29(s,1H),8.00(d,J=2.5Hz,1H),7.92(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),7.77−7.72(m,2H),7.68(d,J=7.3Hz,1H),7.36(d,J=8.8Hz,1H),7.23−7.17(m,2H),3.96(s,3H),3.27(td,J=6.4,12.6Hz,1H),3.23−3.17(m,1H),3.14(s,3H),3.12−3.06(m,1H),0.91(d,J=6.5Hz,3H).
LC−MS(ESI):C19H21FN2O5Sに対する計算質量 408.12,m/z 実測値 409.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.31(s,1H),8.00(d,J=2.3Hz,1H),7.94(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),7.83−7.71(m,3H),7.37(d,J=9.0Hz,1H),7.20(t,J=8.9Hz,2H),3.96(s,3H),3.64−3.54(m,2H),3.25−3.17(m,1H),3.07−2.93(m,2H),1.71−1.52(m,2H),1.44−1.27(m,2H).
LC−MS(ESI):C18H19FN2O5Sに対する計算質量 394.10,m/z 実測値 395.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.30(s,1H),8.30(br.s.,1H),8.00(d,J=2.4Hz,1H),7.92(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.78−7.71(m,2H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),7.20(t,J=8.8Hz,2H),4.54(d,J=6.0Hz,2H),4.12(d,J=6.4Hz,2H),3.97(s,3H),1.43(s,3H).
LC−MS(ESI):C17H17FN2O5Sに対する計算質量 380.08,m/z 実測値 381.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.29(s,1H),8.51(d,J=6.8Hz,1H),7.95(d,J=2.5Hz,1H),7.88(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),7.77−7.71(m,2H),7.36(d,J=8.8Hz,1H),7.24−7.17(m,2H),4.51(t,J=6.8Hz,2H),4.42−4.32(m,1H),4.30−4.24(m,2H),3.96(s,3H).
LC−MS(ESI):C17H16F4N2O5Sに対する計算質量 436.07,m/z 実測値 437.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.32(s,1H),8.02−7.90(m,3H),7.78−7.70(m,2H),7.38(d,J=9.0Hz,1H),7.21(t,J=8.9Hz,2H),6.64(d,J=6.0Hz,1H),4.04(br.s.,1H),3.97(s,3H),3.03−2.94(m,1H),2.86−2.77(m,1H).
LC−MS(ESI):C17H16F4N2O5Sに対する計算質量 436.07,m/z 実測値 437.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.32(s,1H),8.02−7.89(m,3H),7.79−7.71(m,2H),7.38(d,J=8.8Hz,1H),7.21(t,J=8.9Hz,2H),6.64(d,J=6.3Hz,1H),4.10−3.99(m,1H),3.97(s,3H),3.02−2.94(m,1H),2.86−2.77(m,1H).
LC−MS(ESI):C19H21FN2O5Sに対する計算質量 408.12,m/z 実測値 409.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)10.29(s,1H),7.99(d,J=2.0Hz,1H),7.91(dd,J=2.3,8.8Hz,1H),7.75(dd,J=5.0,8.5Hz,2H),7.66(d,J=7.0Hz,1H),7.36(d,J=9.0Hz,1H),7.20(t,J=8.8Hz,2H),4.59(d,J=4.0Hz,1H),3.96(s,3H),3.94−3.86(m,J=4.8,9.8Hz,1H),1.96−1.86(m,1H),1.64−1.37(m,4H),1.25−1.17(m,1H).
LC−MS(ESI):C19H21FN2O5Sに対する計算質量 408.12,m/z 実測値 409.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)10.29(s,1H),7.99(d,J=2.5Hz,1H),7.91(dd,J=2.3,8.8Hz,1H),7.75(dd,J=5.0,9.0Hz,2H),7.66(d,J=6.5Hz,1H),7.36(d,J=8.5Hz,1H),7.20(t,J=8.8Hz,2H),4.59(d,J=4.0Hz,1H),3.96(s,3H),3.94−3.86(m,1H),3.34−3.29(m,1H),1.97−1.86(m,1H),1.63−1.37(m,4H),1.25−1.17(m,1H).
LC−MS(ESI):C17H18FN3O5Sに対する計算質量 395.10,m/z 実測値 396.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)10.28(s,1H),8.00(d,J=2.2Hz,1H),7.95−7.85(m,2H),7.75(dd,J=5.1,8.8Hz,2H),7.35(d,J=8.8Hz,1H),7.31(br.s.,1H),7.21(t,J=8.8Hz,2H),7.01(br.s.,1H),3.96(s,3H),3.73−3.62(m,1H),1.07(d,J=7.1Hz,3H).
LC−MS(ESI):C17H18FN3O5Sに対する計算質量 395.10,m/z 実測値 396.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)10.27(s,1H),8.00(d,J=2.0Hz,1H),7.94−7.85(m,2H),7.75(dd,J=5.0,8.5Hz,2H),7.35(d,J=9.0Hz,1H),7.30(br.s.,1H),7.20(t,J=8.8Hz,2H),7.00(br.s.,1H),3.96(s,3H),3.68(q,J=7.0Hz,1H),1.07(d,J=7.0Hz,3H).
LC−MS(ESI):C18H19FN2O4Sに対する計算質量 378.10,m/z 実測値 379.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)10.28(s,1H),7.97(s,1H),7.94(d,J=8.5Hz,1H),7.91−7.85(m,1H),7.75(dd,J=5.0,8.5Hz,2H),7.35(d,J=8.5Hz,1H),7.20(t,J=8.8Hz,2H),3.96(s,3H),3.67−3.56(m,1H),1.98−1.85(m,2H),1.81−1.66(m,2H),1.56−1.41(m,2H).
LC−MS(ESI):C17H17FN2O4Sに対する計算質量 364.09,m/z 実測値 365.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)10.31(s,1H),7.99(d,J=2.0Hz,1H),7.96−7.86(m,2H),7.74(dd,J=5.0,8.5Hz,2H),7.39(d,J=8.5Hz,1H),7.20(t,J=9.0Hz,2H),3.97(s,3H),2.14−2.05(m,1H),0.54−0.45(m,2H),0.43−0.35(m,2H).
LC−MS(ESI):C17H19FN2O5Sに対する計算質量 382.10,m/z 実測値 383.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)10.29(s,1H),8.01(d,J=2.5Hz,1H),7.92(dd,J=2.3,8.8Hz,1H),7.75(dd,J=5.0,9.0Hz,2H),7.52(d,J=6.0Hz,1H),7.37(d,J=9.0Hz,1H),7.20(t,J=8.8Hz,2H),4.75−4.68(m,1H),3.97(s,3H),3.33−3.27(m,1H),3.16−3.03(m,2H),0.91(d,J=6.0Hz,3H).
LC−MS(ESI):C17H19FN2O5Sに対する計算質量 382.10,m/z 実測値 383.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)10.30(s,1H),8.01(d,J=2.0Hz,1H),7.92(dd,J=2.3,8.8Hz,1H),7.75(dd,J=5.0,9.0Hz,2H),7.52(d,J=5.0Hz,1H),7.37(d,J=9.0Hz,1H),7.20(t,J=9.0Hz,2H),4.75−4.67(m,1H),3.97(s,3H),3.34−3.27(m,1H),3.15−3.03(m,2H),0.91(d,J=6.5Hz,3H).
LC−MS(ESI):C18H16F4N2O4Sに対する計算質量 432.08,m/z 実測値 433.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)10.31(s,1H),9.13(br.s.,1H),7.97(d,J=2.4Hz,1H),7.89(dd,J=2.3,8.7Hz,1H),7.78−7.72(m,2H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),7.21(t,J=8.9Hz,2H),3.97(s,3H),1.22−1.16(m,2H),1.08−0.98(m,2H).
LC−MS(ESI):C19H21FN2O4Sに対する計算質量 392.12,m/z 実測値 393.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)10.29(s,1H),7.99(d,J=2.0Hz,1H),7.91(dd,J=2.3,8.8Hz,1H),7.79−7.70(m,2H),7.62(d,J=7.0Hz,1H),7.36(d,J=8.5Hz,1H),7.20(t,J=8.8Hz,2H),3.96(s,3H),3.44−3.36(m,1H),1.67−1.49(m,4H),1.45−1.25(m,4H).
LC−MS(ESI):C17H19FN2O5Sに対する計算質量 382.10,m/z 実測値 383.1[M+H]+;NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.29(s,1H),8.01(d,J=2.5Hz,1H),7.93(dd,J=2.3,8.8Hz,1H),7.80−7.71(m,2H),7.51(br.s.,1H),7.37(d,J=9.0Hz,1H),7.20(t,J=9.0Hz,2H),4.74−4.67(m,1H),3.97(s,3H),3.16−3.03(m,2H),0.91(d,J=6.0Hz,3H).
LC−MS(ESI):C17H19FN2O5Sに対する計算質量 382.10,m/z 実測値 383.1[M+H]+;NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.30(s,1H),8.00(d,J=2.3Hz,1H),7.92(dd,J=2.1,8.7Hz,1H),7.75(dd,J=5.1,8.9Hz,2H),7.51(br.s.,1H),7.36(d,J=8.8Hz,1H),7.20(t,J=8.9Hz,2H),4.77−4.66(m,1H),3.96(s,3H),3.14−3.04(m,2H),0.91(d,J=6.0Hz,3H).
LC−MS(ESI):C20H23FN2O5Sに対する計算質量 422.13,m/z 実測値 423.1[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.29(s,1H),8.00(d,J=2.5Hz,1H),7.92(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),7.77−7.72(m,2H),7.68(d,J=7.0Hz,1H),7.35(d,J=8.8Hz,1H),7.20(t,J=8.9Hz,2H),4.36(s,1H),3.97(s,3H),3.59(m,1H),2.94(m,1H),1.54(m,4H),1.36(m,4H).
LC−MS(ESI):C19H20ClN3O5Sに対する計算質量 437.08,m/z 実測値 438.1[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.48(br.s.,1H),8.48(br.s.,1H),8.39(d,J=7.8Hz,1H),8.15(d,J=8.1Hz,1H),8.05(d,J=8.6Hz,1H),7.59(d,J=7.8Hz,1H),7.48(d,J=8.8Hz,1H),7.41(t,J=7.3Hz,1H),7.21(t,J=7.5Hz,1H),4.15(br.s.,3H),3.98−3.88(m,1H),3.21−3.12(m,2H),2.68(s,3H),2.10−1.99(m,1H),1.64−1.50(m,1H).
LC−MS(ESI):C19H20ClN3O5Sに対する計算質量 437.08,m/z 実測値 438.1[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.48(br.s.,1H),8.48(br.s.,1H),8.39(d,J=7.8Hz,1H),8.15(d,J=7.6Hz,1H),8.05(d,J=8.6Hz,1H),7.59(d,J=7.8Hz,1H),7.48(d,J=8.3Hz,1H),7.42(t,J=7.5Hz,1H),7.21(t,J=7.2Hz,1H),4.15(br.s.,3H),3.98−3.88(m,1H),3.21−3.11(m,2H),2.67(s,3H),2.10−1.98(m,1H),1.63−1.50(m,1H).
LC−MS(ESI):C17H19ClN2O5Sに対する計算質量 398.07,m/z 実測値 399.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.49(s,1H),8.47(d,J=2.3Hz,1H),8.39(d,J=8.0Hz,1H),8.01(dd,J=2.4,8.7Hz,1H),7.65−7.56(m,2H),7.49(d,J=8.8Hz,1H),7.41(t,J=7.5Hz,1H),7.21(dt,J=1.5,7.7Hz,1H),4.70(t,J=5.5Hz,1H),4.15(s,3H),3.35−3.26(m,1H),3.17−3.04(m,2H),0.90(d,J=6.3Hz,3H).
LC−MS(ESI):C17H19ClN2O5Sに対する計算質量 398.07,m/z 実測値 399.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.49(s,1H),8.47(d,J=2.3Hz,1H),8.39(d,J=8.0Hz,1H),8.01(dd,J=2.3,8.8Hz,1H),7.64−7.55(m,2H),7.49(d,J=8.8Hz,1H),7.41(t,J=7.8Hz,1H),7.23−7.17(m,1H),4.70(t,J=5.5Hz,1H),4.15(s,3H),3.34−3.27(m,1H),3.15−3.05(m,2H),0.90(d,J=6.3Hz,3H).
LC−MS(ESI):C18H19ClN2O6Sに対する計算質量 426.07,m/z 実測値 427.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.47(s,1H),8.48(d,J=2.0Hz,1H),8.38(d,J=8.0Hz,1H),8.05−7.95(m,2H),7.58(d,J=8.0Hz,1H),7.51(d,J=8.8Hz,1H),7.41(t,J=7.8Hz,1H),7.20(t,J=7.7Hz,1H),5.24(d,J=4.0Hz,1H),4.15(s,3H),4.01(br.s.,1H),3.81−3.70(m,2H),3.47−3.39(m,3H).
LC−MS(ESI):C18H19ClN2O6Sに対する計算質量 426.07,m/z 実測値 427.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.48(s,1H),8.48(d,J=2.5Hz,1H),8.38(d,J=8.3Hz,1H),8.05−7.97(m,2H),7.58(dd,J=1.3,8.0Hz,1H),7.51(d,J=9.0Hz,1H),7.41(t,J=7.3Hz,1H),7.21(dt,J=1.5,7.7Hz,1H),5.24(d,J=4.0Hz,1H),4.16(s,3H),4.04−3.99(m,1H),3.80−3.70(m,2H),3.47−3.37(m,3H).
LC−MS(ESI):C19H21ClN2O5Sに対する計算質量 424.09,m/z 実測値 425.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.48(s,1H),8.46(d,J=2.0Hz,1H),8.39(d,J=8.0Hz,1H),8.00(dd,J=2.0,8.5Hz,1H),7.76(d,J=7.5Hz,1H),7.58(d,J=7.5Hz,1H),7.49(d,J=8.5Hz,1H),7.41(t,J=7.8Hz,1H),7.21(t,J=7.0Hz,1H),4.57(d,J=4.0Hz,1H),4.15(s,3H),3.95−3.86(m,1H),3.46−3.37(m,1H),1.96−1.86(m,1H),1.64−1.37(m,4H),1.26−1.16(m,1H).
LC−MS(ESI):C19H21ClN2O5Sに対する計算質量 424.09,m/z 実測値 425.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.49(s,1H),8.46(d,J=2.0Hz,1H),8.39(d,J=8.0Hz,1H),8.00(dd,J=2.3,8.8Hz,1H),7.76(d,J=7.5Hz,1H),7.58(d,J=8.0Hz,1H),7.49(d,J=8.5Hz,1H),7.41(t,J=7.5Hz,1H),7.21(t,J=7.0Hz,1H),4.58(d,J=4.0Hz,1H),4.15(s,3H),3.95−3.86(m,1H),3.41−3.37(m,1H),1.96−1.86(m,1H),1.63−1.38(m,4H),1.22−1.16(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H19ClN2O5Sに対する計算質量 410.07,m/z 実測値 411.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.48(br.s.,1H),8.45(d,J=6.2Hz,2H),8.38(d,J=7.7Hz,1H),8.01(d,J=6.8Hz,1H),7.59(d,J=7.7Hz,1H),7.50(d,J=8.6Hz,1H),7.42(t,J=7.4Hz,1H),7.22(t,J=7.1Hz,1H),4.54(d,J=5.5Hz,2H),4.15(s,3H),4.13(d,J=6.0Hz,2H),1.43(s,3H).
LC−MS(ESI):C17H18ClN3O5Sに対する計算質量 411.07,m/z 実測値 412.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.48(s,1H),8.46(d,J=1.5Hz,1H),8.40(d,J=8.0Hz,1H),8.03−7.94(m,2H),7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.48(d,J=9.0Hz,1H),7.42(t,J=7.5Hz,1H),7.29(br.s.,1H),7.21(t,J=7.3Hz,1H),6.98(br.s.,1H),4.15(s,3H),3.71(quin,J=7.0Hz,1H),1.09(d,J=7.0Hz,3H).
LC−MS(ESI):C17H18ClN3O5Sに対する計算質量 411.07,m/z 実測値 412.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.47(br.s.,1H),8.46(br.s.,1H),8.39(d,J=8.0Hz,1H),8.05−7.92(m,2H),7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.48(d,J=8.5Hz,1H),7.42(t,J=7.5Hz,1H),7.29(br.s.,1H),7.21(t,J=7.3Hz,1H),6.98(br.s.,1H),4.15(s,3H),3.77−3.64(m,1H),1.08(d,J=7.0Hz,3H).
LC−MS(ESI):C18H18ClN3O4Sに対する計算質量 407.07,m/z 実測値 408.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.47(s,1H),8.47(d,J=2.2Hz,1H),8.38(d,J=7.8Hz,1H),8.13(br.s.,1H),8.03(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),7.59(d,J=7.8Hz,1H),7.51(d,J=8.8Hz,1H),7.42(t,J=7.6Hz,1H),7.25−7.15(m,1H),4.16(s,3H),3.49−3.39(m,1H),2.75−2.56(m,2H),1.00(d,J=6.6Hz,3H).
LC−MS(ESI):C18H18ClN3O4Sに対する計算質量 407.07,m/z 実測値 408.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.47(s,1H),8.47(d,J=2.0Hz,1H),8.39(d,J=8.1Hz,1H),8.13(br.s.,1H),8.04(dd,J=2.1,8.7Hz,1H),7.59(d,J=8.1Hz,1H),7.51(d,J=8.8Hz,1H),7.41(t,J=7.6Hz,1H),7.21(t,J=7.3Hz,1H),4.16(s,3H),3.50−3.39(m,1H),2.74−2.57(m,2H),1.00(d,J=6.6Hz,3H).
LC−MS(ESI):C19H21ClN2O5Sに対する計算質量 424.09,m/z 実測値 425.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)10.48(s,1H),8.49(d,J=2.2Hz,1H),8.39(d,J=7.9Hz,1H),8.05(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),7.46(d,J=8.8Hz,1H),7.41(t,J=6.7Hz,2H),7.24−7.15(m,1H),4.61(d,J=4.0Hz,1H),4.14(s,3H),3.80−3.72(m,1H),3.30−3.19(m,1H),1.66−1.51(m,2H),1.50−1.23(m,4H).
LC−MS(ESI):C19H21ClN2O5Sに対する計算質量 424.09,m/z 実測値 425.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)10.48(s,1H),8.47(d,J=2.3Hz,1H),8.39(d,J=7.6Hz,1H),8.01(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.63(d,J=6.3Hz,1H),7.58(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.49(d,J=8.8Hz,1H),7.41(t,J=7.4Hz,1H),7.20(td,J=7.8,1.5Hz,1H),4.68(d,J=4.3Hz,1H),4.15(s,3H),3.83−3.75(m,1H),3.20−3.12(m,1H),1.78−1.61(m,2H),1.56−1.45(m,2H),1.40−1.29(m,1H),1.27−1.17(m,1H).
LC−MS(ESI):C19H21ClN2O5Sに対する計算質量 424.09,m/z 実測値 425.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)10.49(s,1H),8.47(d,J=2.2Hz,1H),8.39(d,J=8.0Hz,1H),8.01(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),7.63(d,J=6.6Hz,1H),7.58(d,J=8.0Hz,1H),7.49(d,J=8.8Hz,1H),7.41(t,J=7.8Hz,1H),7.20(dd,J=11.1,4.3Hz,1H),4.68(d,J=4.3Hz,1H),4.15(s,3H),3.81−3.75(m,1H),3.20−3.11(m,1H),1.79−1.61(m,2H),1.56−1.45(m,2H),1.40−1.30(m,1H),1.28−1.19(m,1H).
LC−MS(ESI):C17H17ClN2O5Sに対する計算質量 396.05,m/z 実測値 397.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)10.45(s,1H),8.62(s,1H),8.39(dd,J=17.0,5.0Hz,2H),7.97(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.57(dd,J=8.0,1.1Hz,1H),7.47(d,J=8.8Hz,1H),7.41(t,J=7.5Hz,1H),7.20(td,J=7.9,1.5Hz,1H),4.51(t,J=6.7Hz,2H),4.43−4.33(m,1H),4.27(t,J=6.3Hz,2H),4.14(s,3H).
LC−MS(ESI):C19H21FN2O4Sに対する計算質量 392.12,m/z 実測値 393.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.20(br.s.,1H),8.03−7.83(m,3H),7.68−7.52(m,2H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.13(t,J=8.8Hz,1H),3.96(s,3H),3.64−3.58(m,1H),2.24(s,3H),1.98−1.87(m,2H),1.81−1.66(m,2H),1.56−1.44(m,2H).
LC−MS(ESI):C15H17N3O5S2に対する計算質量 383.06,m/z 実測値 384.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.15(br.s,1H),8.04(d,J=2.4Hz,1H),7.89−7.97(m,2H),7.55(d,J=3.2Hz,1H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),7.32(d,J=3.6Hz,1H),3.98(s,3H),3.66−3.74(m,2H),3.55−3.64(m,2H),3.39−3.41(m,1H),1.86−1.96(m,1H),1.57−1.66(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H18F2N2O5Sに対する計算質量 412.09,m/z 実測値 413.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.12(br.s,1H),8.23(d,J=2.4Hz,1H),7.92−8.00(m,3H),7.35−7.45(m,2H),7.10−7.17(m,1H),3.93(s,3H),3.65−3.74(m,2H),3.55−3.64(m,2H),3.35−3.36(m,1H)1.85−1.95(m,1H),1.52−1.66(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H18ClFN2O5S 428.06,m/z 実測値 429.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.12(br.s,1H),8.23(d,J=2.4Hz,1H),7.92−8.00(m,3H),7.35−7.45(m,2H),7.10−7.17(m,1H),4.12(s,3H),3.65−3.74(m,2H),3.55−3.64(m,2H),3.35−3.36(m,1H)1.85−1.95(m,1H),1.52−1.66(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H18F2N2O5Sに対する計算質量 412.09,m/z 実測値 413.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.57(br.s,1H),7.83−7.89(m,3H),7.44(d,J=7.6Hz,2H),7.36(d,J=8.8Hz,1H),6.90−7.00(m,1H),3.93(s,3H),3.62−3.70(m,2H),3.52−3.61(m,2H),3.30−3.34(m,1H),1.82−1.92(m,1H),1.54−1.64(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H18ClFN2O5S 428.06,m/z 実測値 429.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.59(br.s,1H),8.00(d,J=2.4Hz,1H),7.91−7.97(m,2H),7.68(s,1H),7.60−7.65(m,1H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),7.16−7.21(m,1H),3.97(s,3H),3.65−3.73(m,2H),3.56−3.64(m,2H),3.30−3.34(m,1H),1.86−1.94(m,1H),1.58−1.66(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H18F2N2O5Sに対する計算質量 412.09,m/z 実測値 413.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.59(br.s,1H),8.00(d,J=2.4Hz,1H),7.91−7.97(m,2H),7.68(s,1H),7.60−7.65(m,1H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),7.16−7.21(m,1H),3.97(s,3H),3.65−3.73(m,2H),3.56−3.64(m,2H),3.30−3.34(m,1H),1.86−1.94(m,1H),1.58−1.66(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H18ClFN2O5Sに対する計算質量 428.06,m/z 実測値 429.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.61(br.s,1H),8.48(d,J=2.0Hz,1H),8.32(dd,J=11.2Hz,J=2.4Hz,1H),7.97−8.07(m,2H),7.65(dd,J=8.8Hz,J=6.0Hz,1H),7.52(d,J=8.8Hz,1H),7.04−7.14(m,1H),4.17(s,3H),3.66−3.74(m,2H),3.55−3.65(m,2H),3.33−3.35(m,1H),1.85−1.95(m,1H),1.56−1.66(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H18Cl2N2O5Sに対する計算質量 444.03,m/z 実測値 445.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.58(br.s,1H),8.50(d,J=2.0Hz,1H),8.46(d,J=2.0Hz,1H),7.98−8.10(m,2H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.52(d,J=8.8Hz,1H),8.00(dd,J=8.4Hz,J=2.4Hz,1H),4.16(s,3H),3.66−3.74(m,2H),3.54−3.65(m,2H),3.33−3.36(m,1H),1.85−1.96(m,1H),1.56−1.67(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H18Cl2N2O5Sに対する計算質量 444.03,m/z 実測値 445.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.53(br.s,1H),8.10(d,J=2.0Hz,1H),8.00(d,J=2.4Hz,1H),7.88−7.97(m,2H),7.58−7.71(m,2H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),3.97(s,3H),3.65−3.74(m,2H),3.55−3.64(m,2H),3.36−3.39(m,1H),1.86−1.96(m,1H),1.57−1.67(m,1H).
LC−MS(ESI):C19H18FN3O5Sに対する計算質量 419.10,m/z 実測値 420.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.53(br.s.,1H),8.43(t,J=7.9Hz,1H),8.27(s,1H),8.00(d,J=10.5Hz,3H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.47(d,J=8.8Hz,1H),4.07(s,3H),3.74−3.53(m,4H),3.39−3.36(m,1H),1.96−1.85(m,1H),1.67−1.57(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H17F3N2O5Sに対する計算質量 430.08,m/z 実測値 431.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.26(br. s,1H),8.24(d,J=2.3Hz,1H),8.16(td,J=8.1,12.0Hz,1H),8.01−7.94(m,2H),7.74(m,1H),7.45(d,J=9.0Hz,1H),4.05(s,3H),3.74−3.65(m,2H),3.64−3.54(m,2H),3.38−3.34(m,1H),1.96−1.85(m,1H),1.67−1.57(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H17ClF2N2O5Sに対する計算質量 446.05,m/z 実測値 447.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.24(br. s,1H),8.28−8.20(m,2H),8.01−7.93(m,2H),7.72(t,J=9.9Hz,1H),7.44(d,J=9.0Hz,1H),4.04(s,3H),3.73−3.65(m,2H),3.64−3.55(m,2H),3.38−3.34(m,1H),1.95−1.85(m,1H),1.64−1.59(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H17F3N2O5Sに対する計算質量 430.08,m/z 実測値 431.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.86(br.,s,1H),8.18(d,J=2.5Hz,1H),8.00−7.91(m,2H),7.42(d,J=8.8Hz,1H),7.34(t,J=8.5Hz,2H),4.01(s,3H),3.73−3.56(m,4H),3.37(s,1H),1.96−1.84(m,1H),1.66−1.57(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H17ClF2N2O5Sに対する計算質量 446.05,m/z 実測値 447.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.23(s,1H),8.22(d,J=2.0Hz,1H),8.02−7.86(m,3H),7.49−7.33(m,2H),4.04(s,3H),3.75−3.53(m,4H),3.39−3.35(m,1H),1.95−1.85(m,1H),1.67−1.57(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H17ClF2N2O5Sに対する計算質量 446.05,m/z 実測値 447.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.94(br.s.,1H),8.19(d,J=2.5Hz,1H),7.98(dd,J=2.4,8.7Hz,2H),7.57−7.46(m,2H),7.43(d,J=9.0Hz,1H),4.03(s,3H),3.74−3.54(m,4H),3.39−3.36(m,1H),1.96−1.85(m,1H),1.67−1.58(m,1H).
LC−MS(ESI):C16H20N4O5Sに対する計算質量 380.12,m/z 実測値 381.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.45(s,1H),8.09(d,J=2.5Hz,1H),7.95−7.88(m,2H),7.62(d,J=2.2Hz,1H),7.38(d,J=8.9Hz,1H),6.58(d,J=2.2Hz,1H),3.99(s,3H),3.77(s,3H),3.71−3.55(m,4H),3.35−3.31(m,1H),1.93−1.86(m,1H),1.65−1.58(m,1H).
LC−MS(ESI):C19H17F2N3O5Sに対する計算質量 437.09,m/z 実測値 438.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)10.25(s,1H),8.16(d,J=1.5Hz,1H),8.00(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.93(m,3H),7.43(d,J=8.8Hz,1H),4.01(s,3H),3.74−3.60(m,4H),3.39−3.33(m,1H),1.97−1.86(m,1H),1.67−1.57(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H18Cl2N2O5Sに対する計算質量 444.03,m/z 実測値 445.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.11(br.s,1H),8.18(d,J=2.8Hz,1H),7.97(dd,J=2.4Hz,J=8.8Hz,2H),7.59(d,J=8.0Hz,2H),7.45−7.35(m,2H),4.02(s,3H),3.74−3.54(m,4H),3.40−3.30(m,1H),1.96−1.85(m,1H),1.68−1.56(m,1H).
LC−MS(ESI):C16H19N3O5S2に対する計算質量 397.47,m/z 実測値 398.0[M+H]+,逆相1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.02(s,1H),8.05(d,J=2.0Hz,1H),7.89−7.98(m,2H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),6.85(s,1H),3.98(s,3H),3.65−3.74(m,2H),3.54−3.64(m,2H),3.35−3.38(m,1H),2.29(s,3H),1.85−1.96(m,1H),1.57−1.67(m,1H).
LC−MS(ESI):RT=4.12min,C17H21N3O5S2に対する計算質量 411.50,m/z 実測値 412.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.83(s,1H),8.04(d,J=2.4Hz,1H),7.88−7.98(m,2H),7.39(d,J=8.8Hz,1H),3.98(s,3H),3.65−3.73(m,2H),3.54−3.64(m,2H),3.35−3.38(m,1H),2.28(s,3H),2.19(s,3H),1.85−1.97(m,1H),1.57−1.66(m,1H).
LC−MS(ESI):RT=3.95min,C16H19N3O5S2に対する計算質量 397.47,m/z 実測値 398.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.94(s,1H),8.04(d,J=2.4Hz,1H),7.89−7.98(m,2H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),7.21(s,1H),3.98(s,3H),3.65−3.73(m,2H),3.55−3.64(m,2H),3.35−3.38(m,1H),2.39(s,3H),1.85−1.95(m,1H),1.57−1.67(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H18Cl2N2O5Sに対する計算質量 444.03,m/z 実測値 445.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.50(br.s,1H),8.44(d,J=2.4Hz,1H),8.39(d,J=8.8Hz,1H),8.05−7.95(m,2H),7.77(d,J=2.4Hz,1H),7.50(dd,J=2.0Hz,J=9.2Hz,2H),4.15(s,3H),3.74−3.54(m,4H),3.40−3.30(m,1H),1.96−1.85(m,1H),1.68−1.56(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H18Cl2N2O5Sに対する計算質量 444.03,m/z 実測値 445.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.56(br.s,1H),8.00(d,J=2.4Hz,1H),7.98−7.90(m,2H),7.82(d,J=1.6Hz,2H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),7.36(t,J=1.6Hz,1H),3.98(s,3H),3.74−3.54(m,4H),3.40−3.30(m,1H),1.96−1.85(m,1H),1.68−1.56(m,1H).
LC−MS(ESI):C19H18FN3O5Sに対する計算質量 419.10,m/z 実測値 420.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.73(br.s,1H),8.10−7.90(m,5H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.41(d,J=8.8Hz,1H),3.98(s,3H),3.74−3.54(m,4H),3.40−3.30(m,1H),1.96−1.85(m,1H),1.68−1.56(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H17F3N2O5Sに対する計算質量 430.08,m/z 実測値 431.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.24(br.s,1H),8.20(d,J=2.4Hz,1H),8.02−7.92(m,2H),7.80−7.70(m,1H),7.43(d,J=8.8Hz,1H),7.42−7.32(m,1H),4.04(s,3H),3.74−3.54(m,4H),3.40−3.30(m,1H),1.96−1.85(m,1H),1.68−1.56(m,1H).
LC−MS(ESI):C19H18ClN3O5Sに対する計算質量 435.07,m/z 実測値 436.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.83(br.s,1H),8.15(d,J=2.0Hz,1H),8.02−7.88(m,4H),7.80(dd,J=2.0Hz,J=8.4Hz,1H),7.41(d,J=8.8Hz,1H),3.97(s,3H),3.74−3.54(m,4H),3.40−3.30(m,1H),1.96−1.85(m,1H),1.68−1.56(m,1H).
LC−MS(ESI):C19H18FN3O5Sに対する計算質量 419.10,m/z 実測値 420.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.89(br.s,1H),8.02−7.84(m,5H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.41(d,J=8.8Hz,1H),3.96(s,3H),3.74−3.54(m,4H),3.40−3.30(m,1H),1.96−1.85(m,1H),1.68−1.56(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H17ClF2N2O5Sに対する計算質量 446.05,m/z 実測値 447.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.95(br.s,1H),8.17(d,J=2.4Hz,1H),8.02−7.92(m,2H),7.52(d,J=7.6Hz,2H),7.42(d,J=9.2Hz,1H),4.01(s,3H),3.74−3.54(m,4H),3.40−3.30(m,1H),1.96−1.85(m,1H),1.68−1.56(m,1H).
LC−MS(ESI):C19H18FN3O5Sに対する計算質量 419.10,m/z 実測値 420.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.39(br.s,1H),8.35(t,J=7.6Hz,1H),8.23(d,J=2.0Hz,1H),8.10−7.94(m,2H),7.80−7.70(m,1H),7.50−7.40(m,2H),4.06(s,3H),3.74−3.54(m,4H),3.40−3.30(m,1H),1.96−1.85(m,1H),1.68−1.56(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H17ClF2N2O5Sに対する計算質量 446.05,m/z 実測値 447.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.07(br.s,1H),8.18(d,J=2.4Hz,1H),8.05−7.90(m,2H),7.70−7.60(m,1H),7.43(d,J=8.8Hz,1H),7.32(t,J=8.4Hz,1H),4.02(s,3H),3.74−3.54(m,4H),3.40−3.30(m,1H),1.96−1.85(m,1H),1.68−1.56(m,1H).
LC−MS(ESI):C19H18ClN3O5Sに対する計算質量 435.07,m/z 実測値 436.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.69(br.s,1H),8.16(t,J=2.0Hz,1H),8.11(t,J=1.6Hz,1H),8.03(d,J=2.4Hz,1H),8.00−7.90(m,2H),7.79(dd,J=1.2Hz,J=2.0Hz,1H),7.41(d,J=8.8Hz,1H),3.98(s,3H),3.74−3.54(m,4H),3.40−3.30(m,1H),1.96−1.85(m,1H),1.68−1.56(m,1H).
LC−MS(ESI):C19H18FN3O5Sに対する計算質量 419.10,m/z 実測値 420.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.59(br.s,1H),8.26−8.20(m,1H),8.08−8.00(m,2H),8.00−7.90(m,2H),7.56(t,J=9.2Hz,1H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),3.98(s,3H),3.74−3.54(m,4H),3.40−3.30(m,1H),1.96−1.85(m,1H),1.68−1.56(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H17ClF2N2O5Sに対する計算質量 446.05,m/z 実測値 447.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.68(br.s,1H),8.45(d,J=2.8Hz,1H),8.19(d,J=10.8Hz,1H),8.06−8.00(m,2H),7.52(d,J=9.2Hz,1H),7.40−7.30(m,1H),4.17(s,3H),3.74−3.54(m,4H),3.40−3.30(m,1H),1.96−1.85(m,1H),1.68−1.56(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H17F3N2O5Sに対する計算質量 430.08,m/z 実測値 431.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.58(br.s,1H),8.02−7.88(m,3H),7.66(dd,J=6.4Hz,J=10.4Hz,2H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),3.97(s,3H),3.74−3.54(m,4H),3.40−3.30(m,1H),1.96−1.85(m,1H),1.68−1.56(m,1H).
LC−MS(ESI):C19H17F2N3O5Sに対する計算質量 437.09,m/z 実測値 438.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.69(br.s,1H),8.41(dd,J=6.0Hz,J=11.2Hz,1H),8.25(d,J=2.8Hz,1H),8.13(dd,J=6.0Hz,J=10.8Hz,1H),8.05−7.95(m,2H),7.47(d,J=9.2Hz,1H),4.06(s,3H),3.74−3.54(m,4H),3.40−3.30(m,1H),1.96−1.85(m,1H),1.68−1.56(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H19FN2O5Sに対する計算質量 394.10,m/z 実測値 395.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.19(s,1H),8.28(d,J=2.4Hz,1H),8.15−8.06(m,1H),8.12−7.90(m,2H),7.45(d,J=8.8Hz,1H),7.38−7.30(m,1H),7.28−7.17(m,2H),4.07(s,3H),3.75−3.66(m,2H),3.65−3.54(m,2H),3.42−3.38(m,1H),1.97−1.84(m,1H),1.68−1.55(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H19FN2O5Sに対する計算質量 394.10,m/z 実測値 395.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.46(s,1H),7.99(d,J=2.4Hz,1H),7.96−7.89(m,2H),7.75−7.68(m,1H),7.47(d,J=8.7Hz,1H),7.43−7.36(m,2H),6.98−6.93(m,1H),3.97(s,3H),3.75−3.64(m,2H),3.63−3.55(m,2H),3.39−3.36(m,1H),1.96−1.85(m,1H),1.68−1.55(m,1H).
LC−MS(ESI):C19H19F3N2O5Sに対する計算質量 444.10,m/z 実測値 444.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.60(s,1H),8.02−7.86(m,5H),7.77−7.70(m,2H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),3.97(s,3H),3.74−3.66(m,2H),3.64−3.55(m,2H),3.41−3.38(m,1H),1.96−1.86(m,1H),1.68−1.58(m,1H).
LC−MS(ESI):C19H19N3O5Sに対する計算質量 401.10,m/z 実測値 402.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.57(s,1H),8.21(s,1H),8.02(d,J=2.4Hz,1H),8.01−7.89(m,3H),7.59−7.57(m,2H),7.40(d,J=8.9Hz,1H),3.98(s,3H),3.74−3.67(m,2H),3.65−3.57(m,2H),3.37(dd,J=8.7,4.2Hz,1H),1.97−1.86(m,1H),1.68−1.61(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H18ClFN2O5Sに対する計算質量 428.06,m/z 実測値 429.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.97(s,1H),8.20(d,J=2.4Hz,1H),8.01−7.96(m,2H),7.49−7.30(m,4H),4.03(s,3H),3.73−3.66(m,2H),3.65−3.54(m,2H),3.40−3.37(m,1H),1.96−1.87(m,1H),1.68−1.57(m,1H).
LC−MS(ESI):C19H19N3O5Sに対する計算質量 401.10,m/z 実測値 401.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.68(s,1H),8.01−7.88(m,5H),7.85−7.81(m,2H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),3.97(s,3H),3.74−3.67(m,2H),3.66−3.55(m,2H),3.38−3.35(m,1H),1.97−1.86(m,1H),1.67−1.58(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H18F2N2O5Sに対する計算質量 412.09,m/z 実測値 413.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.91(s,1H),8.18(d,J=2.4Hz,1H),8.01−7.91(m,2H),7.47−7.36(m,2H),7.27−7.15(m,2H),4.02(s,3H),3.73−3.65(m,2H),3.64−3.54(m,2H),3.38−3.35(m,1H),1.95−1.85(m,1H),1.66−1.56(m,1H).
LC−MS(ESI):C19H20F2N2O6Sに対する計算質量 442.10,m/z 実測値 443.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.34(br.s,1H),8.00(d,J=2.2Hz,1H),7.95−7.90(m,2H),7.78−7.73(m,2H),7.41−7.35(m,1H),7.21−7.16(m,3H),3.97(s,3H),3.73−3.66(m,2H),3.64−3.56(m,2H),3.50−3.44(m,1H),1.96−1.87(m,1H),1.66−1.58(m,1H).
LC−MS(ESI):C19H20F2N2O6Sに対する計算質量 442.10,m/z 実測値 442.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.44(br.s,1H),7.98(d,J=2.4Hz,1H),7.96−7.87(m,2H),7.73−7.67(m,1H),7.53(d,J=8.3Hz,1H),7.43−7.37(m,2H),7.23(s,1H),6.93(dd,J=2.0,8.1Hz,1H),3.97(s,3H),3.70−3.57(m,4H),3.39−3.38(m,1H),1.94−1.86(m,1H),1.66−1.59(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H19ClN2O5Sに対する計算質量 410.07,m/z 実測値 411.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.38(br.s,1H),7.99(d,J=2.4Hz,1H),7.95−7.89(m,2H),7.79−7.73(m,2H),7.44−7.36(m,3H),3.96(s,3H),3.73−3.66(m,2H),3.62−3.55(m,2H),3.38−3.38(m,1H),1.95−1.85(m,1H),1.66−1.59(m,1H).
LC−MS(ESI):C19H19F3N2O5Sに対する計算質量 444.10,m/z 実測値 445.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.58(br.s.,1H),8.21(s,1H),8.01(d,J=2.2Hz,1H),7.97−7.87(m,3H),7.61(t,J=7.9Hz,1H),7.48(d,J=7.6Hz,1H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),3.97(s,3H),3.72−3.66(m,2H),3.63−3.57(m,2H),3.41(br.s.,1H),1.96−1.88(m,1H),1.67−1.59(m,1H).
LC−MS(ESI):C20H22N4O5Sに対する計算質量 430.13,m/z 実測値 431.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.43(s,1H),8.21(s,1H),8.12(d,J=2.0Hz,1H),7.99−7.90(m,2H),7.84(d,J=4.5Hz,1H),7.46−7.34(m,3H),4.04(s,3H),4.04(s,3H),3.74−3.66(m,2H),3.66−3.55(m,2H),3.42−3.39(m,1H),1.98−1.85(m,1H),1.70−1.59(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H18F2N2O5Sに対する計算質量 412.09,m/z 実測値 413.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.46(s,1H),8.00(d,J=2.5Hz,1H),7.96−7.86(m,3H),7.51−7.42(m,2H),7.39(d,J=9.0Hz,1H),3.97(s,3H),3.74−3.65(m,2H),3.65−3.55(m,2H),3.42−3.39(m,1H),1.96−1.85(m,1H),1.68−1.57(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H18ClFN2O5Sに対する計算質量 428.06,m/z 実測値 429.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.45(s,1H),8.04(dd,J=2.5,7.0Hz,1H),8.00(d,J=2.5Hz,1H),7.97−7.89(m,2H),7.70−7.62(m,1H),7.47−7.36(m,2H),3.97(s,3H),3.74−3.65(m,2H),3.65−3.55(m,2H),3.36−3.34(m,1H),1.96−1.85(m,1H),1.68−1.58(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H18F2N2O5Sに対する計算質量 412.09,m/z 実測値 429.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.30(s,1H),8.23(d,J=2.0Hz,1H),8.03−7.91(m,2H),7.87−7.77(m,1H),7.44(d,J=8.5Hz,1H),7.32−7.20(m,2H),4.05(s,3H),3.74−3.65(m,2H),3.64−3.54(m,2H),3.42−3.39(m,1H),1.95−1.85(m,1H),1.67−1.57(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H18ClFN2O5Sに対する計算質量 428.06,m/z 実測値 429.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.23(s,1H),8.25(d,J=2.5Hz,1H),8.10(t,J=8.8Hz,1H),8.01−7.87(m,2H),7.58(dd,J=2.0,10.5Hz,1H),7.44(d,J=9.0Hz,1H),7.34(d,J=8.5Hz,1H),4.05(s,3H),3.74−3.64(m,2H),3.64−3.54(m,2H),3.35−3.33(m,1H),1.95−1.84(m,1H),1.67−1.57(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H18ClFN2O5Sに対する計算質量 428.06,m/z 実測値 428.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.57(s,1H),7.99(d,J=2.5Hz,1H),7.97−7.86(m,3H),7.60−7.54(m,1H),7.54−7.49(m,1H),7.39(d,J=8.5Hz,1H),3.96(s,3H),3.74−3.64(m,2H),3.64−3.55(m,2H),3.36−3.34(m,1H),1.96−1.85(m,1H),1.67−1.57(m,1H).
LC−MS(ESI):C17H18FN3O5Sに対する計算質量 395.10,m/z 実測値 396.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.70(br.s,1H),8.39(d,J=3.2Hz,1H),8.28(dd,J=4.0,9.2Hz,1H),8.16(d,J=2.4Hz,1H),8.00−7.90(m,2H),7.83(td,J=3.2,8.8Hz,1H),7.42(d,J=8.8Hz,1H),4.03(s,3H),3.74−3.54(m,4H),3.40−3.30(m,1H),1.96−1.85(m,1H),1.68−1.56(m,1H).
LC−MS(ESI):C16H17FN4O5Sに対する計算質量 396.09,m/z 実測値 397.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.02(br.s,1H),8.77(s,2H),7.98(d,J=2.4Hz,1H),7.92(dd,J=2.4,8.4Hz,2H),7.34(d,J=8.8Hz,1H),3.90(s,3H),3.74−3.54(m,4H),3.40−3.30(m,1H),1.96−1.85(m,1H),1.68−1.56(m,1H).
LC−MS(ESI):C17H17F2N3O5Sに対する計算質量 413.09,m/z 実測値 414.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.49(brs,1H),8.40(d,J=2.0Hz,1H),8.17−8.05(m,2H),8.00−7.91(m,2H),7.40(d,J=8.0,1H),3.98(s,3H),3.74−3.55(m,4H),3.40−3.30(m,1H),1.96−1.85(m,1H),1.67−1.57(m,1H).
LC−MS(ESI):C17H17ClFN3O5Sに対する計算質量 429.06,m/z 実測値 430.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.49(br.s.,1H),8.50(d,J=2.5Hz,1H),8.25(dd,J=2.5,8.0Hz,1H),8.17(d,J=2.5Hz,1H),7.96(dd,J=2.3,8.8Hz,2H),7.40(d,J=8.5Hz,1H),4.00(s,3H),3.74−3.54(m,4H),3.39−3.35(m,1H),1.96−1.85(m,1H),1.62(dt,J=6.3,12.4Hz,1H).
LC−MS(ESI):C17H17ClFN3O5Sに対する計算質量 429.06,m/z 実測値 430.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.58(br.s.,1H),8.42−8.36(m,1H),8.21(d,J=9.5Hz,1H),8.10(br.s.,1H),8.00−7.89(m,2H),7.39(d,J=9.0Hz,1H),3.97(br.s.,3H),3.73−3.56(m,4H),3.37(br.s.,1H),1.89(d,J=5.5Hz,1H),1.62(d,J=6.0Hz,1H).
LC−MS(ESI):C17H18ClN3O5Sに対する計算質量 411.07,m/z 実測値 412.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.52(s,1H),8.41(dd,J=1.4,4.8Hz,1H),8.18(d,J=2.4Hz,1H),8.06(dd,J=1.4,8.0Hz,1H),7.96(dd,J=2.4,8.8Hz,2H),7.43−7.32(m,2H),4.00(s,3H),3.73−3.55(m,4H),3.39−3.35(m,1H),1.95−1.84(m,1H),1.62(dt,J=5.4,12.4Hz,1H).
LC−MS(ESI):C18H19FN2O5Sに対する計算質量 394.10,m/z 実測値 395.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.30(brs,1H),8.00(d,J=2.3Hz,1H),7.96−7.88(m,2H),7.80−7.71(m,2H),7.38(d,J=8.8Hz,1H),7.20(t,J=8.9Hz,2H),3.97(s,3H),3.74−3.54(m,4H),3.39−3.35(m,1H),1.97−1.84(m,1H),1.68−1.58(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H19BrN2O5Sに対する計算質量 454.02,m/z 実測値 454.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.42(s,1H),8.48(d,J=2.4Hz,1H),8.37(d,J=8.0Hz,1H),8.02(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.73(dd,J=1.4,8.0Hz,1H),7.51(d,J=8.8Hz,1H),7.44(t,J=7.8Hz,1H),7.14(dt,J=1.4,7.8Hz,1H),4.18(s,3H),3.73−3.55(m,4H),3.38−3.36(m,1H),1.97−1.82(m,1H),1.68−1.56(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H19BrN2O5Sに対する計算質量 454.02,m/z 実測値 455.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.40(s,1H),8.08−8.04(m,1H),7.99(d,J=2.4Hz,1H),7.95−7.88(m,2H),7.67(td,J=2.4,6.8Hz,1H),7.39(d,J=8.4Hz,1H),7.35−7.28(m,2H),3.97(s,3H),3.74−3.65(m,2H),3.64−3.55(m,2H),3.40−3.34(m,1H),1.96−1.85(m,1H),1.68−1.58(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H19BrN2O5Sに対する計算質量 454.02,m/z 実測値 455.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.37(s,1H),8.02−7.97(m,1H),7.95−7.88(m,2H),7.74−7.67(m,2H),7.57−7.51(m,2H),7.38(d,J=9.0Hz,1H),3.96(s,3H),3.74−3.54(m,4H),3.40−3.34(m,1H),1.96−1.85(m,1H),1.68−1.58(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H19ClN2O5Sに対する計算質量 410.07,m/z 実測値 410.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.43(br.s,1H),7.99(d,J=2.2Hz,1H),7.96−7.87(m,3H),7.62(d,J=8.3Hz,1H),7.42−7.35(m,2H),7.21−7.16(m,1H),3.97(s,3H),3.74−3.55(m,4H),3.41−3.35(m,1H),1.96−1.86(m,1H),1.68−1.61(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H19ClN2O5Sに対する計算質量 410.07,m/z 実測値 411.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.47(s,1H),8.45(d,J=2.5Hz,1H),8.37(d,J=7.3Hz,1H),8.01(dd,J=2.5,8.8Hz,2H),7.59(dd,J=1.4,8.2Hz,1H),7.51(d,J=8.8Hz,1H),7.42(t,J=7.8Hz,1H),7.21(dt,J=1.6,7.7Hz,1H),4.15(s,3H),3.73−3.65(m,2H),3.64−3.54(m,2H),3.33−3.30(m,1H),1.97−1.87(m,1H),1.66−1.57(m,1H).
LC−MS(ESI):C19H20F2N2O6Sに対する計算質量 442.10,m/z 実測値 443.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.44(s,1H),8.50−8.44(m,2H),8.04−7.97(m,2H),7.51(d,J=8.8Hz,1H),7.36(s,1H),7.35−7.29(m,2H),7.25−7.19(m,1H),7.18(s,0.25H),4.14(s,3H),3.73−3.64(m,2H),3.64−3.54(m,2H),3.39−3.35(m,1H),1.95−1.84(m,1H),1.66−1.57(m,1H).
LC−MS(ESI):C19H22N2O5Sに対する計算質量 390.12,m/z 実測値 391.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.16(s,1H),8.01(d,J=2.5Hz,1H),7.94−7.88(m,2H),7.61(d,J=8.3Hz,2H),7.37(d,J=9.0Hz,1H),7.16(d,J=8.3Hz,2H),3.97(s,3H),3.73−3.55(m,4H),3.39−3.35(m,1H),2.28(s,3H),1.96−1.85(m,1H),1.68−1.58(m,1H).
LC−MS(ESI):C19H21FN2O6Sに対する計算質量 424.11,m/z 実測値 425.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.52(s,1H),8.22(d,J=2.0Hz,1H),7.99−7.91(m,2H),7.41(d,J=8.8Hz,1H),7.35−7.27(m,1H),6.98−6.86(m,2H),4.03(s,3H),3.83(s,3H),3.73−3.66(m,2H),3.64−3.55(m,2H),3.39−3.32(m,1H),1.96−1.84(m,1H),1.67−1.56(m,1H).
LC−MS(ESI):C19H21FN2O5Sに対する計算質量 408.12,m/z 実測値 409.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.82(s,1H),8.24(d,J=2.3Hz,1H),7.98−7.91(m,2H),7.73(dd,J=5.5,8.8Hz,1H),7.43(d,J=9.0Hz,1H),7.16(dd,J=2.9,9.7Hz,1H),7.07(dt,J=3.0,8.7Hz,1H),4.05(s,3H),3.73−3.65(m,2H),3.64−3.55(m,2H),3.39−3.35(m,1H),2.31(s,3H),1.96−1.86(m,1H),1.67−1.58(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H20FN3O5Sに対する計算質量 409.11,m/z 実測値 410.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.29(br.s,1H),8.27(s,1H),8.08(s,1H),7.93(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.75(dd,J=9.0,2.8Hz,1H),7.37(d,J=8.5Hz,1H),3.97(s,3H),3.76−3.51(m,5H),2.28(s,3H),1.96−1.82(m,1H),1.68−1.54(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H21N3O5Sに対する計算質量 391.12,m/z 実測値 392.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.27(br.s,1H),8.26(s,1H),8.09(s,1H),7.93(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),7.73(d,J=7.3Hz,1H),7.36(d,J=8.6Hz,1H),7.30−7.16(m,1H),3.96(s,3H),3.75−3.53(m,5H),2.26(s,3H),1.96−1.84(m,1H),1.68−1.55(m,1H).
LC−MS(ESI):C19H21FN2O6Sに対する計算質量 424.11,m/z 実測値 425.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.68(s,1H),8.52(d,J=2.5Hz,1H),8.29(dd,J=10.8,3.1Hz,1H),8.07−7.95(m,2H),7.51(d,J=8.9Hz,1H),7.12(dd,J=9.1,5.1Hz,1H),6.94(td,J=8.6,3.2Hz,1H),4.17(s,3H),3.96(s,3H),3.75−3.52(m,4H),3.40−3.35(m,1H),1.96−1.83(m,1H),1.65−1.55(m,1H).
LC−MS(ESI):C19H21FN2O6Sに対する計算質量 424.11,m/z 実測値 425.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.45(s,1H),8.49(d,J=2.4Hz,1H),8.43−8.32(m,1H),8.06−7.90(m,2H),7.49(d,J=8.8Hz,1H),7.07(dd,J=10.7,2.7Hz,1H),6.82(td,J=8.7,2.7Hz,1H),4.15(s,3H),3.97(s,3H),3.74−3.64(m,2H),3.64−3.53(m,2H),3.33−3.26(m,1H),1.95−1.82(m,1H),1.67−1.54(m,1H).
LC−MS(ESI):C20H24N2O6Sに対する計算質量 420.14,m/z 実測値 421.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.43(s,1H),8.53(d,J=2.5Hz,1H),8.48(d,J=7.6Hz,1H),8.05−7.95(m,2H),7.50(d,J=8.9Hz,1H),7.15−7.04(m,2H),7.00−6.90(m,1H),4.23−4.17(m,2H),4.16(s,3H),3.73−3.64(m,2H),3.64−3.53(m,2H),3.33−3.30(m,1H),1.93−1.83(m,1H),1.65−1.57(m,1H),1.47(t,J=7.0Hz,3H).
LC−MS(ESI):C19H21ClN2O5Sに対する計算質量 424.1,m/z 実測値 425.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.41(br.s.,1H),8.41(br. s,1H),8.22(br. s,1H),8.08−7.83(m,2H),7.47(dd,J=8.4,15.0Hz,2H),7.13−6.93(m,J=7.8Hz,1H),4.96(s,1H),4.14(br.s.,3H),3.84−3.64(m,1H),3.55−3.43(m,1H),2.34(br.s.,3H),2.13−1.75(m,4H).
LC−MS(ESI):C19H21ClN2O5Sに対する計算質量 424.1,m/z 実測値 425.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.42(s,1H),8.42(s,1H),8.22(s,1H),8.02−7.85(m,2H),7.53−7.40(m,2H),7.03(dd,J=1.5,8.1Hz,1H),5.02(d,J=5.6Hz,1H),4.21−4.08(m,3H),3.72−3.61(m,1H),3.16−3.05(m,1H),2.34(s,3H),2.30−2.19(m,2H),1.64−1.52(m,2H).
LC−MS(ESI):C19H21ClN2O5Sに対する計算質量 424.1,m/z 実測値 425.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.88(s,1H),8.09(br.s.,1H),7.89(d,J=8.6Hz,2H),7.39(d,J=8.8Hz,2H),7.33−7.23(m,2H),4.96(d,J=3.9Hz,1H),4.13(m,1H),4.01(s,3H),3.73(m.,1H),2.35−2.22(m,3H),2.04−1.85(m,4H).
LC−MS(ESI):C19H21ClN2O5Sに対する計算質量 424.1,m/z 実測値 425.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.87(s,1H),8.11(d,J=2.5Hz,1H),7.93−7.85(m,2H),7.43−7.35(m,2H),7.32−7.23(m,2H),5.03(d,J=6.0Hz,1H),4.01(s,3H),3.74−3.59(m,1H),3.17−3.04(m,1H),2.30−2.18(m,5H),1.65−1.52(m,2H).
LC−MS(ESI):C19H21ClN2O6Sに対する計算質量 440.1.,m/z 実測値 441.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.51(s,1H),8.43(d,J=1.7Hz,1H),8.05(d,J=8.1Hz,1H),7.96(dd,J=2.1,8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.8Hz,1H),7.37(t,J=8.4Hz,1H),7.00(d,J=8.3Hz,1H),4.95(d,J=4.9Hz,1H),4.20−4.07(m,4H),3.90(s,3H),3.73(br.s.,1H),2.01−1.84(m,4H).
LC−MS(ESI):C19H21ClN2O6Sに対する計算質量 440.1.,m/z 実測値 441.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.52(s,1H),8.44(d,J=2.0Hz,1H),8.05(d,J=8.5Hz,1H),8.00−7.89(m,2H),7.49(d,J=8.5Hz,1H),7.36(t,J=8.3Hz,1H),6.99(d,J=8.0Hz,1H),5.02(d,J=5.5Hz,1H),4.16(s,3H),3.90(s,3H),3.73−3.60(m,1H),3.16−3.04(m,1H),2.28−2.17(m,2H),1.63−1.51(m,2H).
LC−MS(ESI):C19H21ClN2O5Sに対する計算質量 424.1,m/z 実測値 425.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.51(s,1H),8.45−8.39(m,1H),8.24(d,J=8.0Hz,1H),8.02−7.91(m,2H),7.49(d,J=9.0Hz,1H),7.34−7.27(m,1H),7.22−7.15(m,1H),4.98(d,J=5.0Hz,1H),4.19−4.08(m,4H),3.78−3.68(m,1H),2.40(s,3H),2.04−1.83(m,4H).
LC−MS(ESI):C19H21ClN2O5Sに対する計算質量 424.1,m/z 実測値 425.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.51(s,1H),8.43(d,J=2.5Hz,1H),8.25(d,J=8.0Hz,1H),8.00−7.87(m,2H),7.48(d,J=9.0Hz,1H),7.35−7.26(m,1H),7.19(d,J=7.5Hz,1H),5.03(d,J=5.5Hz,1H),4.15(s,3H),3.73−3.60(m,1H),3.18−3.01(m,1H),2.40(s,3H),2.29−2.17(m,2H),1.62−1.50(m,2H).
LC−MS(ESI):C18H20FN3O5Sに対する計算質量 409.11,m/z 実測値 410.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.59(s,1H),8.17−8.06(m,2H),7.93−7.83(m,2H),7.72(t,J=8.9Hz,1H),7.39(d,J=9.0Hz,1H),5.02(d,J=5.6Hz,1H),4.02(s,3H),3.71−3.62(m,1H),3.14−3.04(m,1H),2.41(d,J=2.7Hz,3H),2.29−2.19(m,2H),1.64−1.51(m,2H).
LC−MS(ESI):C19H19F3N2O5Sに対する計算質量 444.10,m/z 実測値 445.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.48(br.s,1H),8.07(d,J=3.6Hz,1H),7.95(d,J=2.4Hz,1H),7.92−7.82(m,3H),7.43−7.10(m,3H),4.96(d,J=4.8Hz,1H),4.15−4.08(m,1H),3.96(s,3H),3.75−3.65(m,1H),2.02−1.85(m,4H).
LC−MS(ESI):C19H19F3N2O5Sに対する計算質量 444.10,m/z 実測値 445.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.48(br.s,1H),8.08(dd,J=2.4Hz,J=6.0Hz,1H),7.96(d,J=2.4Hz,1H),7.92−7.80(m,3H),7.43−7.10(m,3H),5.03(d,J=5.6Hz,1H),3.96(s,3H),3.70−3.60(m,1H),3.15−3.05(m,1H),2.30−2.18(m,2H),1.62−1.50(m,2H).
LC−MS(ESI):C18H18ClFN2O5Sに対する計算質量 428.06,m/z 実測値 429.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.23(br.s,1H),8.21(d,J=2.8Hz,1H),8.11(t,J=8.8Hz,1H),7.96−7.88(m,2H),7.59(dd,J=2.4Hz,J=10.4Hz,1H),7.43(d,J=9.2Hz,1H),7.36−7.30(m,1H),4.96(d,J=4.8Hz,1H),4.15−4.09(m,1H),4.05(s,3H),3.76−3.65(m,1H),2.00−1.85(m,4H).
LC−MS(ESI):C18H18ClFN2O5Sに対する計算質量 428.06,m/z 実測値 429.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.24(br.s,1H),8.23(d,J=2.0Hz,1H),8.11(t,J=8.8Hz,1H),7.96−7.88(m,2H),7.59(dd,J=2.0Hz,J=10.4Hz,1H),7.43(d,J=8.8Hz,1H),7.36−7.30(m,1H),5.03(d,J=5.2Hz,1H),4.05(s,3H),3.70−3.60(m,1H),3.15−3.05(m,1H),2.30−2.18(m,2H),1.62−1.50(m,2H).
LC−MS(ESI):C18H18ClFN2O5Sに対する計算質量 428.06,m/z 実測値 429.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)10.38(br.s,1H),8.37(d,J=2.8Hz,1H),8.29(dd,J=5.6Hz,J=8.8Hz,1H),8.00−7.90(m,2H),7.62(dd,J=2.8Hz,J=8.4Hz,1H),7.48(d,J=8.8Hz,1H),7.31(td,J=2.8Hz,J=8.8Hz,1H),4.94(d,J=4.8Hz,1H),4.13(s,3H),4.16−4.06(m,1H),3.76−3.65(m,1H),2.00−1.85(m,4H).
LC−MS(ESI):C18H18ClFN2O5Sに対する計算質量 428.06,m/z 実測値 429.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)10.38(br.s,1H),8.39(d,J=2.8Hz,1H),8.29(dd,J=2.0Hz,J=9.2Hz,1H),8.00−7.85(m,2H),7.62(dd,J=2.8Hz,J=8.4Hz,1H),7.47(d,J=8.8Hz,1H),7.31(td,J=2.8Hz,J=8.8Hz,1H),5.02(d,J=5.6Hz,1H),4.13(s,3H),3.70−3.60(m,1H),3.16−3.06(m,1H),2.30−2.18(m,2H),1.62−1.50(m,2H).
LC−MS(ESI):C18H18F2N2O5Sに対する計算質量 412.09,m/z 実測値 413.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.12(br.s,1H),8.19(d,J=2.4Hz,1H),8.04−7.86(m,3H),7.45−7.35(m,2H),7.19−7.10(m,1H),4.95(d,J=4.8Hz,1H),4.16−4.06(m,1H),4.04(s,3H),3.75−3.65(m,1H),2.00−1.82(m,4H).
LC−MS(ESI):C18H18F2N2O5Sに対する計算質量 412.09,m/z 実測値 413.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.12(br.s,1H),8.22(d,J=2.8Hz,1H),8.04−7.86(m,3H),7.45−7.35(m,2H),7.19−7.10(m,1H),5.03(d,J=5.6Hz,1H),4.04(s,3H),3.70−3.60(m,1H),3.15−3.05(m,1H),2.30−2.18(m,2H),1.62−1.50(m,2H).
LC−MS(ESI):C18H18ClFN2O5Sに対する計算質量 428.06,m/z 実測値 429.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.62(br.s,1H),8.44(d,J=2.4Hz,1H),8.33(dd,J=3.2Hz,J=11.2Hz,1H),8.04−7.94(m,2H),7.68−7.60(m,1H),7.51(d,J=8.8Hz,1H),7.15−7.05(m,1H),4.95(d,J=5.2Hz,1H),4.16(s,3H),4.15−4.05(m,1H),3.78−3.65(m,1H),2.00−1.85(m,4H).
LC−MS(ESI):C18H18ClFN2O5Sに対する計算質量 428.06,m/z 実測値 429.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.63(br.s,1H),8.45(d,J=2.4Hz,1H),8.33(dd,J=2.8Hz,J=11.2Hz,1H),8.02−7.92(m,2H),7.70−7.62(m,1H),7.50(d,J=8.8Hz,1H),7.15−7.05(m,1H),5.03(d,J=5.6Hz,1H),4.17(s,3H),3.70−3.60(m,1H),3.15−3.05(m,1H),2.30−2.18(m,2H),1.62−1.50(m,2H).
LC−MS(ESI):RT=5.06min,C20H24F2N2O6Sに対する計算質量 458.13,m/z 実測値 459.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.12(s,1H),8.26(d,J=2.0Hz,1H),8.04−7.94(m,2H),7.72(s,1H),7.47−7.35(m,2H),7.15(t,J=8.3Hz,1H),4.05(s,3H),3.41−3.38(m,2H),3.36−3.31(m,2H),3.31−3.23(m,2H),3.20(s,3H),3.18−3.13(m,1H),0.93(d,J=6.0Hz,3H).
LC−MS(ESI):C20H24F2N2O6Sに対する計算質量 458.13,m/z 実測値 459.1[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.12(s,1H),8.26(d,J=2.4Hz,1H),8.05−7.93(m,2H),7.71(d,J=6.8Hz,1H),7.46−7.34(m,2H),7.14(t,J=8.2Hz,1H),4.04(s,3H),3.39−3.36(m,2H),3.36−3.31(m,2H),3.31−3.22(m,2H),3.20(s,3H),3.18−3.13(m,1H),0.92(d,J=6.4Hz,3H).
LC−MS(ESI):RT=4.23min,C14H12F2N2O4Sに対する計算質量 342.05,m/z 実測値 343.0[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.12(s,1H),8.28(d,J=2.5Hz,1H),8.03−7.93(m,2H),7.45−7.35(m,4H),7.18−7.10(m,1H),4.03(s,3H).
LC−MS(ESI):C19H19F3N2O5Sに対する計算質量 444.10,m/z 実測値 445.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)d 10.24(br.s,1H),8.40(d,J=2.0Hz,1H),8.11(d,J=8.0Hz,1H),8.01(dd,J=8.0Hz,J=2.0Hz,2H),7.80(d,J=8.0Hz,1H),7.75(t,J=8.0Hz,1H),7.53−7.40(m,2H),4.08(s,3H),3.75−3.64(m,2H),3.63−2.53(m,2H),3.43−3.35(m,1H),1.94−1.84(m,1H),1.65−1.54(m,1H).
LC−MS(ESI):C19H19F3N2O6Sに対する計算質量 460.09,m/z 実測値 461.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)d 10.31(br.s,1H),8.43−8.30(m,2H),8.06−7.96(m,2H),7.50(d,J=8.0Hz,2H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.30(t,J=8.0Hz,1H),4.10(s,3H),3.75−3.64(m,2H),3.63−2.53(m,2H),3.43−3.35(m,1H),1.94−1.84(m,1H),1.65−1.54(m,1H).
LC−MS(ESI):C21H24N2O5Sに対する計算質量 416.14,m/z 実測値 417.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)d 10.12(s,1H),8.40(d,J=2.5Hz,1H),8.06(d,J=8.0Hz,1H),8.01−7.95(m,2H),7.47(d,J=9.0Hz,1H),7.28−7.21(m,1H),7.17−7.08(m,2H),4.08(s,3H),3.74−3.55(m,4H),3.40−3.37(m,1H),2.05−1.85(m,2H),1.71−1.57(m,1H),1.04−0.96(m,2H),0.72−0.62(m,2H).
LC−MS(ESI):C18H19FN2O5Sに対する計算質量 394.10,m/z 実測値 395.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.29(br.s,1H),7.95(d,J=2.0Hz,1H),7.91−7.82(m,2H),7.78−7.70(m,2H),7.36(d,J=8.8Hz,1H),7.20(t,J=8.8Hz,2H),4.95(d,J=5.2Hz,1H),4.17−4.09(m,1H),3.96(s,3H),3.74−3.66(m,1H),2.02−1.84(m,4H).
LC−MS(ESI):C18H19FN2O5Sに対する計算質量 394.10,m/z 実測値 395.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.29(br.s,1H),7.97(d,J=2.4Hz,1H),7.91−7.81(m,2H),7.78−7.71(m,2H),7.36(d,J=9.2Hz,1H),7.20(t,J=8.8Hz,2H),5.03(d,J=5.6Hz,1H),,3.97(s,3H),3.70−3.61(m,1H),3.14−3.04(m,1H),2.28−2.18(m,2H),1.63−1.52(m,2H).
LC−MS(ESI):C18H19ClN2O5Sに対する計算質量 410.07,m/z 実測値 411.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.49(br.s,1H),8.43(d,J=2.0Hz,1H),8.39(d,J=8.4Hz,1H),8.00−7.93(m,2H),7.60(dd,J=8.0Hz,J=1.6Hz,1H),7.50(d,J=9.2Hz,1H),7.42(t,J=7.6Hz,1H),7.25−7.19(m,1H),4.96(d,J=5.2Hz,1H),4.16(s,3H),4.14−4.09(m,1H),3.78−3.69(m,1H),2.01−1.93(m,2H),1.93−1.85(m,2H).
LC−MS(ESI):C18H19ClN2O5Sに対する計算質量 410.07,m/z 実測値 411.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.49(br.s,1H),8.45(d,J=2.4Hz,1H),8.40(d,J=8.0Hz,1H),8.01−7.90(m,2H),7.60(dd,J=8.0Hz,J=1.2Hz,1H),7.49(d,J=9.2Hz,1H),7.42(t,J=7.6Hz,1H),7.25−7.19(m,1H),5.02(d,J=5.2Hz,1H),4.16(s,3H),3.72−3.61(m,1H),3.19−3.03(m,1H),2.29−2.19(m,2H),1.64−1.52(m,2H).
LC−MS(ESI):C17H18FN3O5Sに対する計算質量 395.10,m/z 実測値 396.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.68(br.s,1H),8.39(d,J=2.8Hz,1H),8.32−8.24(m,1H),8.13(d,J=2.4Hz,1H),7.93−7.87(m,2H),7.86−7.80(m,1H),7.41(d,J=8.8Hz,1H),4.95(d,J=4.8Hz,1H),4.16−4.09(m,1H),4.02(s,3H),3.75−3.67(m,1H),2.01−1.93(m,2H),1.92−1.85(m,2H).
LC−MS(ESI):C17H18FN3O5Sに対する計算質量 395.10,m/z 実測値 396.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.68(br.s,1H),8.39(d,J=2.8Hz,1H),8.32−8.25(m,1H),8.15(d,J=2.4Hz,1H),7.95−7.79(m,3H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),5.02(d,J=5.6Hz,1H),4.03(s,3H),3.71−3.59(m,1H),3.15−3.04(m,1H),2.28−2.18(m,2H),1.63−1.52(m,2H).
LC−MS(ESI):C18H19FN2O5Sに対する計算質量 394.10,m/z 実測値 395.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.30(br.s,1H),8.00(d,J=2.5Hz,1H),7.96−7.84(m,2H),7.80−7.70(m,2H),7.38(d,J=8.8Hz,1H),7.20(t,J=9.0Hz,2H),3.97(s,3H),3.74−3.65(m,2H),3.64−3.55(m,2H),3.39−3.37(m,1H),1.96−1.85(m,1H),1.68−1.57(m,1H).
LC−MS(ESI):C19H22N2O5Sに対する計算質量 390.12,m/z 実測値 391.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.17(br.s,1H),8.00(d,J=2.3Hz,1H),7.95−7.88(m,2H),7.55−7.53(m,2H),7.38(d,J=8.8Hz,1H),7.23(t,J=7.8Hz,1H),6.94(d,J =7.5Hz,1H),3.97(s,3H),3.74−3.66(m,2H),3.65−3.56(m,2H),3.40−3.35(m,1H),2.31(s,3H),1.97−1.83(m,1H),1.72−1.54(m,1H).
LC−MS(ESI):C19H18F4N2O5Sに対する計算質量 462.09,m/z 実測値 463.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.60(br.s,1H),8.26−8.20(m,1H),8.04−7.90(m,4H),7.54(t,J=9.8Hz,1H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),3.97(s,3H),3.74−3.66(m,2H),3.65−3.55(m,2H),3.39−3.36(m,1H),1.96−1.85(m,1H),1.69−1.57(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H20FN3O5Sに対する計算質量 409.11,m/z 実測値 410.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.60(br.s,1H),8.27(s,1H),8.19(d,J=4.8Hz,1H),8.15(d,J=2.0Hz,1H),7.96(d,J=2.0Hz,1H),7.94(d,J=2.4Hz,1H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),4.02(s,3H),3.73−3.64(m,2H),3.64−3.55(m,2H),3.39−3.38(m,1H),2.34(s,3H),1.96−1.85(m,1H),1.67−1.59(m,1H).
LC−MS(ESI):C20H22FN3O5Sに対する計算質量 435.13,m/z 実測値 436.0[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.50(br.s,1H),8.11(s,1H),8.02−7.87(m,3H),7.68(t,J=9.2Hz,1H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),4.00(s,3H),3.73−3.64(m,2H),3.64−3.54(m,2H),3.42−3.38(m,1H),2.25−2.23(m,1H),1.96−1.83(m,1H),1.67−1.55(m,1H),1.07−0.97(m,4H).
LC−MS(ESI):C19H22N2O5Sに対する計算質量 390.12,m/z 実測値 391.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.87(br.s,1H),8.29(s,1H),8.02−7.92(m,2H),7.84(d,J=7.6Hz,1H),7.46(d,J=8.8Hz,1H),7.33−7.21(m,2H),7.14(t,J=7.2Hz,1H),4.09(s,3H),3.75−3.55(m,4H),3.38−3.30(m,1H),2.33(s,3H),1.97−1.85(m,1H),1.69−1.59(m,1H).
LC−MS(ESI):C19H19N3O5S 401.10,m/z 実測値 402.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.61(br.s,1H),8.37(br.s,1H),8.21(d,J=8.4Hz,1H),8.06−7.97(m,2H),7.89(d,J=7.2Hz,1H),7.77(t,J=7.6Hz,1H),7.49(d,J=8.8Hz,1H),7.38(t,J=7.6Hz,1H),4.12(s,3H),3.74−3.56(m,4H),3.39−3.35(m,1H),1.95−1.85(m,1H),1.68−1.58(m,1H).
LC−MS(ESI):C16H18N4O5Sに対する計算質量 378.10,m/z 実測値 379.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.97(br.s,1H),8.94(br.s,1H),8.75(d,J=5.6Hz,1H),8.21(d,J=5.6Hz,1H),8.10(d,J=1.6Hz,1H),8.01−7.91(m,2H),7.42(d,J=8.8Hz,1H),4.01(s,3H),3.74−3.66(m,2H),3.65−3.56(m,2H),3.39−3.36(m,1H),1.97−1.85(m,1H),1.69−1.57(m,1H).
LC−MS(ESI):C19H22N2O6Sに対する計算質量 406.12,m/z 実測値 407.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.58(br.s,1H),8.52(d,J=2.4Hz,1H),8.44(d,J=8.0Hz,1H),8.04−7.96(m,2H),7.50(d,J=8.8Hz,1H),7.12(d,J=3.6Hz,2H),7.03−6.96(m,1H),4.18(s,3H),3.97(s,3H),3.73−3.65(m,2H),3.64−3.54(m,2H),3.38−3.35(m,1H),1.94−1.84(m,1H),1.66−1.57(m,1H).
LC−MS(ESI):C19H19F3N2O5Sに対する計算質量 444.10,m/z 実測値 445.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)d 10.48(br.s,1H),8.07(d,J=2.0Hz,1H),8.03−7.97(m,1H),7.96−7.88(m,2H),7.86−7.82(m,1H),7.43−7.35(m,2H),7.40−7.07(m,1H),3.97(s,3H),3.75−3.65(m,2H),3.65−3.55(m,2H),3.40−3.35(m,1H),1.95−1.85(m,1H),1.70−1.55(m,1H).
3−((5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル)−4−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロリド(200mg、0.557mmol)を、1−(トリフルオロメチル)シクロプロパン−1−アミンおよびピリジン(2mL)からなる溶液に0℃で加えた。混合物を20℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固させて残渣を得て、これをシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:石油エーテル:酢酸エチル 100:0〜50:50)により精製して標題の化合物を得た(100mg、純度99.99%、収率40%)。LC−MS(ESI):RT=4.89min,C18H17F4N3O4Sに対する計算質量 447.09,m/z 実測値 448.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.60(s,1H),9.14(br.s.,1H),8.18−8.03(m,2H),7.90(dd,J=2.0,8.5Hz,1H),7.72(t,J=9.0Hz,1H),7.40(d,J=9.0Hz,1H),4.02(s,3H),2.41(d,J=2.0Hz,3H),1.21−1.12(m,2H),1.07−0.96(m,2H).
中間体169.2:3−(3−((5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル)−4−メトキシ
フェニルスルホンアミド)アゼチジン−1−カルボン酸(tert)−ブチル
3−((5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル)−4−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロリド(600mg、1.34mmol、純度80%)を乾燥DCM(5mL)中で溶解させた。3−アミノアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(461mg、2.68mmol)およびTEA(406mg、4.01mmol)を、20℃で上記の混合物に加えた。混合物を20℃で1時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:石油エーテル:酢酸エチル 100:0〜0:100)により精製して標題の化合物を得た(500mg、収率64%、純度85%)。LC−MS(ESI):室温=0.78min,C22H27FN4O6Sに対する計算質量 494.16,m/z実測値 495.0[M+H]+.
tert−ブチル−3−(3−((5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル)−4−メトキシフェニルスルホンアミド)アゼチジン−1−カルボキシラートをHCl/ジオキサン(4N、10mL)中で溶解させた。反応物を20℃で12時間撹拌した後、これを濃縮乾固させた。混合物を飽和Na2CO3水溶液でpH7〜8に調整した。水(10mL)を加えた。沈殿物を回収し、乾燥させ、続いてDMF(20mL)から再結晶させて標題の化合物を得た(300mg、収率85%)。
LC−MS(ESI):RT=4.05min,C17H19FN4O4Sに対する計算質量 394.11,m/z 実測値 395.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.63(s,1H),9.38(br.s.,1H),8.87(br.s.,1H),8.12−8.05(m,2H),7.94(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),7.71(t,J=9.0Hz,1H),7.41(d,J=8.8Hz,1H),4.13(d,J=7.0Hz,1H),4.00(s,3H),3.88−3.81(m,2H),3.79−3.71(m,2H),2.40(d,J=2.8Hz,3H).
5−(N−(アゼチジン−3−イル)スルファモイル)−N−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イル)−2−メトキシベンズアミド(120mg、0.304mmol)を、50mLの丸底フラスコにおいてメタノール(2mL)中で溶解させ、続いてホルムアルデヒド(49.3mg、0.608mmol、w/w 37%)で処理した。混合物を20℃で30分間撹拌した後、NaBH3CN(57.3mg、0.912mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮乾固させた。酢酸エチル(20mL)を加えた。得られた混合物を水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮乾固させて残渣を得て、これをさらに分取HPLC(Waters Xbridge Prep OBD C18 150mm*30mm、5um(溶出液:CH3CN/H2O(10mM NH4HCO3−ACN)25%〜55%、流速:30ml/分)により精製して標題の化合物を得た(14.2mg、収率11%)。
LC−MS(ESI):RT=3.89min,C18H21FN4O4Sに対する計算質量 408.13,m/z 実測値 409.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.61(s,1H),8.18(br.s.,1H),8.09(d,J=2.3Hz,2H),7.90(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),7.72(t,J=9.0Hz,1H),7.38(d,J=9.0Hz,1H),4.01(s,3H),3.69(br.s.,1H),3.33−3.30(m,2H),2.65(t,J=7.5Hz,2H),2.41(d,J=2.8Hz,3H),2.13(s,3H).
2−メトキシ−5−(N−(テトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)安息香酸(S)−メチル(300mg、0.95mmol)および4−クロロ−5−フルオロ−6−メチルピリミジン−2−アミン(207mg、1.05mmol)を乾燥THF(5mL)中で溶解させた後、トリメチルアルミニウム(1.90mL)を0℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、続いて飽和NH4Cl(5mL)でクエンチした。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得て、これを分取TLCにより精製して、淡黄色固体として標題の化合物を得た(39.10mg、収率:9.25%)。
LC−MS(ESI):RT=4.18min,C17H18ClFN4O5Sに対する計算質量 444.07,m/z 実測値 445.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.15(br.s,1H),8.07−7.73(m,3H),7.32(d,J=7.2Hz,1H),3.88(s,3H),3.75−3.64(m,2H),3.63−2.53(m,2H),3.40−3.35(m,1H),2.46−2.36(m,3H),1.94−1.84(m,1H),1.65−1.54(m,1H).
(S)−N−(4−クロロ−5−フルオロ−6−メチルピリミジン−2−イル)−2−メトキシ−5−(N−(テトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)ベンズアミド(300mg、0.67mmol)およびTEA(1mL)をMeOH(5mL)中で溶解させた後、Pd/C(50mg、10% w/w)を加えた。反応混合物をH2(30psi)下にて室温で16時間撹拌し、続いて濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得て、これをDCM(2〜3mL)でトリチュレートした。固体を濾過し、続いて真空中で乾燥させて、褐色の固体として標題の化合物を得た(47.50mg、収率:17.06%)。
LC−MS(ESI):RT=3.67min,C17H19FN4O5Sに対する計算質量 410.11,m/z 実測値 411.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.92(br.s,1H),8.59(br.s,1H),7.95(d,J=2.0Hz,1H),7.91(dd,J=8.8Hz,J=2.4Hz,2H),7.32(d,J=8.8Hz,1H),3.88(s,3H),3.75−3.64(m,2H),3.63−2.53(m,2H),3.40−3.35(m,1H),2.46−2.36(m,3H),1.94−1.84(m,1H),1.65−1.54(m,1H).
2,4−ジフルオロ−3−メチルアニリン(95mg、0.664mmol)、トリエチルアミン(0.14mL、1.00mmol)、HATU(252mg、0.664mmol)およびDCM(2mL)からなる溶液に、5−(N−((シス)−3−ヒドロキシシクロブチル)スルファモイル)−2−メトキシ安息香酸(106mg、0.332mmol)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で3時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を分取HPLC(溶出液:CH3CN/H2O(0.05%HCl)37%〜77%、v/v)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色粉末として標題の化合物を得た(15.60mg、純度97.62%、収率10.84%)。
LC−MS(ESI):RT=4.84min,C19H20F2N2O5Sに対する計算質量 426.1,m/z 実測値 427.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.10(s,1H),8.23(d,J=2.0Hz,1H),7.98−7.79(m,3H),7.42(d,J=9.0Hz,1H),7.10(t,J=9.3Hz,1H),5.03(d,J=5.5Hz,1H),4.05(s,3H),3.72−3.59(m,1H),3.16−3.03(m,1H),2.28−2.16(m,5H),1.65−1.49(m,2H).
中間体174.2:6−クロロ−2−(ジフルオロメチル)−3−フルオロピリジン
6−クロロ−3−フルオロピコリンアルデヒド(1.0g、6.27mmol)およびDCM(20mL)からなる溶液にDAST(1.5g、9.32mmol)を0℃で加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、続いて飽和NaHCO3(20mL)でクエンチした。有機層を分離し、塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮乾固させて標題の化合物を得た(1g、収率88%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.56−7.46(m,2H),6.71(t,J=53.2Hz,1H).
6−クロロ−2−(ジフルオロメチル)−3−フルオロピリジン(700mg、3.86mmol)、ジフェニルメタンイミン(1.40g、7.73mmol)、Cs2CO3(2.51g、7.70mmol)、Pd(OAc)2(86mg、0.38mmol)およびBINAP(240mg、0.38mmol)を乾燥ジオキサン(15mL)中で懸濁させた。得られた反応混合物を、N2下にて100℃で一晩撹拌した。次に、混合物を真空中で濃縮した。残渣をDCM(40mL)で希釈し、続いて濾過した。濾液を濃縮して、褐色の油として標題の化合物を得て(2.5g、粗製物)、これを次の工程のために直接使用した。
HCl(1M、20mL、20mmol)を、6−(ジフルオロメチル)−N−(ジフェニルメチレン)−5−フルオロピリジン−2−アミン(2.5g、粗製物)およびTHF(20mL)からなる溶液に加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した後、これを濃縮乾固させた。残渣を分取HPLCにより精製して、淡黄色固体として標題の化合物を得た(600mg)。
化合物174b:N−(6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロピリジン−2−イル)−5−(N−((シス)−3−ヒドロキシシクロブチル)スルファモイル)−2−メトキシベンズアミド:
5−(N−(3−ヒドロキシシクロブチル)スルファモイル)−2−メトキシ安息香酸メチル(200mg、0.634mmol)、6−(ジフルオロメチル)−5−フルオロピリジン−2−アミン(525mg、1.901mmol)および乾燥ジオキサン(6mL)からなる溶液に、Me3Al(2M溶液、1.9mL、3.8mmol)を25℃で滴下して加えた。混合物を50℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水(0.5mL)でクエンチし、MeOH(20mL)で希釈し、濾過した。濾液を濃縮乾固させた。残渣を分取HPLC(添加物としてNH3.H2O)により精製して、白色固体としてラセミ混合物を得た。ラセミ混合物をSFC(分離条件:カラム:ChiralPak AD、Daicel Chemical Industries,Ltd,250×30mm I.D.、10μm;移動相:A:超臨界CO2、B:エタノール(0.1%NH3.H2O)、A:B=75:25 80mL/分;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)により分離して、174a(16.20mg 純度96.8%、収率:5.52%)および174b(77.10mg 純度99.9%、収率:27.29%)を得た。
中間体175.2:3−(3−((5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル)−4−
メトキシフェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル
3−((5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル)−4−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロリド(1.0g、2.23mmol)を乾燥DCM(10mL)中で溶解させた。3−アミノピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(498mg、2.68mmol)およびTEA(677mg、6.69mmol)を、上記の混合物に0℃で加えた。混合物を20℃で4時間撹拌した。混合物をH2O(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラム(勾配溶出液:石油エーテル:酢酸エチル 100:0〜0:100)により精製した。残渣を酢酸エチルから再結晶させて標題の化合物を得た(600mg、収率50%)。
LC−MS(ESI):RT=0.76min,C23H29FN4O6Sに対する計算質量 508.2,m/z 実測値 509.2[M+H]+.
(S)−tert−ブチル−3−(3−((5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル)−4−メトキシフェニルスルホンアミド)
ピロリジン−1−カルボキシラートをHCl/ジオキサン(10mL)中で溶解させた。反応物を20℃で4時間撹拌し、溶媒を真空中で濃縮した。残渣をDMSO(10mL)中で溶解させた。Na2CO3(1N)水溶液を、pH=7になるまで20℃で撹拌しながら滴下して加えた。その後、白色の沈殿物が形成した。沈殿物を濾別し、乾燥させて標題の化合物を得た(400mg、収率85%)。
LC−MS(ESI):RT=3.60min,C18H21FN4O4Sに対する計算質量 408.1,m/z 実測値 409.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.60(s,1H),8.16−8.07(m,2H),7.93(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),7.72(t,J=9.0Hz,1H),7.40(d,J=9.0Hz,1H),4.02(s,3H),3.50−3.42(m,1H),2.76−2.66(m,2H),2.64−2.55(m,2H),2.41(d,J=2.8Hz,3H),2.39−2.31(m,2H),1.74−1.64(m,1H),1.42−1.34(m,1H).
(S)−N−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イル)−2−メトキシ−5−(N−(ピロリジン−3−イル)スルファモイル)ベンズアミド(150mg、0.367mmol)を、50mLの丸底フラスコにおいてメタノール(5mL)中で溶解させ、続いてホルムアルデヒド(59.6mg、0.74mmol、純度37%)で処理した。混合物を20℃で30分間撹拌した。シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(34.6mg、0.55mmol)を混合物に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固させた。粗製物を、DMSO:水=1:2の混合物から再結晶させた。残渣を分取HPLC(カラム:Synergi Max−RP 200mm*25mm、4μm;移動相:CH3CN/水(0.075%TFA水)18%〜48%、流速:30ml/分)により精製した。純粋な画分を回収し、揮発性物質を真空下で除去した。水相を1MのNa2CO3水溶液でpH=7まで塩基性化した。酢酸エチル(50mL)を加えた。有機層を分離し、濾過した。濾液を真空下で蒸発乾固させて標題の化合物を得た(79.8mg、収率52%)。
LC−MS(ESI):RT=3.65min,C19H23FN4O4Sに対する計算質量 422.1,m/z 実測値 423.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.56(s,1H),8.14−8.02(m,2H),7.94−7.82(m,2H),7.68(t,J=8.9Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),3.98(s,3H),3.65−3.56(m,1H),2.68−2.59(m,1H),2.54−2.49(m,1H),2.45−2.40(m,1H),2.37(d,J=2.4Hz,3H),2.33−2.26(m,1H),2.22(s,3H),1.94−1.83(m,1H),1.53−1.42(m,1H).
化合物177:(R)−N−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イル)−2−メトキシ−5−(N−(ピロリジン−3−イル)スルファモイル)ベンズアミド
LC−MS(ESI):C18H21FN4O4Sに対する計算質量 408.13,m/z 実測値 409.1[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.61(s,1H),8.14(d,J=2.5Hz,1H),8.09(d,J=8.3Hz,1H),7.96(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),7.72(t,J=9.0Hz,1H),7.43(d,J=9.0Hz,1H),4.02(s,3H),3.73−3.65(m,2H),3.13−3.02(m,4H),2.91−2.84(m,1H),2.41(d,J=2.8Hz,3H),1.95−1.84(m,1H),1.74−1.64(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H20FN3O4Sに対する計算質量 393.12,m/z 実測値 394.1[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.30(s,1H),7.99(s,1H),7.91(d,J=8.8Hz,1H),7.74(dd,J=5.3,8.5Hz,2H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),7.20(t,J=8.8Hz,2H),3.96(s,3H),2.79−2.70(m,2H),2.69−2.59(m,1H),2.47−2.37(m,2H),1.76−1.65(m,1H),1.48−1.35(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H20ClN3O4Sに対する計算質量 409.09,m/z 実測値 410.1[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.48(s,1H),8.45(br.s.,1H),8.38(d,J=7.8Hz,1H),8.00(d,J=8.3Hz,1H),7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.50(d,J=8.5Hz,1H),7.41(t,J=7.7Hz,1H),7.21(t,J=7.7Hz,1H),4.15(s,3H),3.55−3.47(m,2H),2.82−2.72(m,2H),2.70−2.65(m,1H),1.78−1.64(m,1H),1.47−1.37(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H20FN3O4Sに対する計算質量 393.12,m/z 実測値 394.1[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.39(s,1H),8.06(d,J=1.8Hz,1H),7.99(d,J=8.8Hz,1H),7.81(dd,J=5.0,8.8Hz,2H),7.44(d,J=8.8Hz,1H),7.26(t,J=8.8Hz,2H),4.03(s,3H),3.66−3.58(m,1H),2.97−2.86(m,2H),2.86−2.77(m,1H),2.66−2.57(m,1H),1.89−1.78(m,1H),1.61−1.51(m,1H).
LC−MS(ESI):C19H20F3N3O4Sに対する計算質量 443.11,m/z 実測値 444.11[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.48(s,1H),8.11−8.05(m,1H),8.03−7.98(m,1H),7.97−7.82(m,2H),7.43−7.33(m,1),7.10(s,1H),3.97(s,3H),3.56−3.49(m,3H),2.84−2.75(m,2H),2.73−2.65(m,1H),1.80−1.65(m,1H),1.51−1.39(m,1H).
中間体182.2:3−(4−メトキシ−3−(メトキシカルボニル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル
3−アミノピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(10.0g、53.7mmol)、TEA(22.5mL、161mmol)およびDCM(100mL)からなる溶液に、5−(クロロスルホニル)−2−メトキシ安息香酸メチル(14.2g、53.7mmol)を0℃で加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。水(60mL)を加えた。水層をジクロロメタン(80mL*2)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して標題の化合物を得た(14.5g、収率58.6%)。
スルホンアミド)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル
3−(4−メトキシ−3−(メトキシカルボニル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(200mg、0.483mmol)、2,4−ジフルオロアニリン(74.9mg、0.580mmol)およびTHF(3mL)からなる溶液にLiHMDS(2.42mL、2.42mmol)を加えた。混合物を室温で12時間撹拌し、続いて飽和塩化アンモニウムでクエンチした。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して標題の化合物を得た(250mg、収率78.1%)。
3−(3−((2,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−4−メトキシフェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(250mg、0.489mmol)および酢酸エチル(3mL)からなる溶液に、HCl/酢酸エチル(3mL、4N)を加えた。混合物を室温で12時間撹拌し、続いて飽和炭酸水素ナトリウムでpH7に調整した。水層を酢酸エチル(30mL*2)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得て、これを分取HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18 200*25mm*10um、流速:25ml/分、移動相A:塩基水(0.05%NH3.H2Oを含有する)、移動相B:アセトニトリル)により精製した。所望の画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。水相を凍結乾燥させて標題の化合物を得た(26.10mg、収率12.3%)。
LC−MS(ESI):RT=4.74min,C18H19F2N3O4S 411.42,m/z 実測値 412.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.12(br.s,1H),8.23(d,J=2.0Hz,1H),7.94−8.02(m,2H),7.37−7.45(m,2H),7.14(t,J=8.0Hz,1H),4.04(s,3H),2.61−2.77(m,4H),2.38−2.43(m,1H),1.65−1.74(m,1H),1.35−1.43(m,1H).
化合物183:(S)−N−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−2−メトキシ−5−(N−(ピロリジン−3−イル)スルファモイル)ベンズアミド
LC−MS(ESI):C19H20F3N3O4Sに対する計算質量 443.44,m/z 実測値 444.0[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.51(br.s,2H),8.06−8.10(m,1H),8.00(d,J=2.0Hz,1H),7.94(dd,J=8.8Hz,J=2.4Hz,1H),7.84−7.90(m,1H),7.36−7.42(m,2H),7.24−7.21(m,1H),3.97(s,3H),2.74−2.94(m,4H),2.57−2.63(m,1H),1.74−1.83(m,1H),1.48−1.56(m,1H).
LC−MS(ESI):C19H23N3O5Sに対する計算質量 405.47,m/z 実測値 406.2[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.59(br.s,2H),8.52(s,1H),8.43(d,J=8.0Hz,1H),7.95−8.02(m,1H),7.50(d,J=8.8Hz,1H),7.13(d,J=3.6Hz,2H),6.96−7.03(m,1H),4.17(s,3H),3.97(s,3H),2.57−2.80(m,4H),2.38−2.44(m,1H),1.65−1.76(m,1H),1.34−1.44(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H19ClFN3O4Sに対する計算質量 427.88,m/z 実測値 428.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.24(br.s,2H),8.24(s,1H),8.11(t,J=8.4Hz,1H),7.94−7.99(m,1H),7.57(d,J=10.4Hz,1H),7.44(d,J=8.8Hz,1H),7.34(d,J=8.8Hz,1H),4.05(s,3H),2.58−2.78(m,4H),2.38−2.42(m,1H),1.64−1.73(m,1H),1.32−1.43(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H19ClFN3O4Sに対する計算質量 427.88,m/z 実測値 428.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.63(br.s,2H),8.47(s,1H),8.32(d,J=10.4Hz,1H),8.02(d,J=10.8Hz,1H),7.61−7.67(m,1H),7.51(d,J=8.8Hz,1H),7.13(t,J=6.4Hz,1H),4.16(s,3H),2.60−2.89(m,4H),1.65−1.85(m,2H).
LC−MS(ESI):C19H22FN3O4Sに対する計算質量 407.46,m/z 実測値 408.1 M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.23(br.s,1H),7.97−8.02(m,1H),7.87−7.95(m,1H),7.61−7.65(m,1H),7.52−7.58(m,1H),7.34−7.41(m,1H),7.13(t,J=9.2Hz,1H),3.97(s,3H),2.58−2.80(m,4H),2.39−2.45(m,1H),2.24(s,3H),1.66−1.75(m,1H),1.36−1.45(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H19F2N3O4Sに対する計算質量 411.11,m/z 実測値 412.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.12(br.s.,1H),8.24(d,J=2.0Hz,1H),8.05−7.90(m,2H),7.49−7.30(m,2H),7.14(t,J=7.8Hz,1H),4.04(s,3H),2.82−2.71(m,2H),2.70−2.61(m,2H),2.44(m,1H),1.78−1.65(m,1H),1.41(m,J=5.8,13.2Hz,1H).
中間体189.2:2−メトキシ−5−(N−メチル−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)安息香酸(S)−メチル
2−メトキシ−5−(N−(テトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)安息香酸(S)−メチル(1.00g、3.17mmol)および炭酸カリウム(893mg、6.46mmol)をDMF(5mL)中において0℃で溶解させた。次に、ヨードメタン(539mg、3.80mmol)を混合物に加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、沈殿物が形成した。沈殿物を回収した。粗生成物(1.00g粗製物)を、さらに精製することなく次の工程のために直接使用した。
THF(4mL)およびH2O(1mL)中の2−メトキシ−5−(N−メチル−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)安息香酸(S)−メチル(1.00g、3.04mmol)からなる溶液に水酸化リチウム水和物(151mg、3.60mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をpH=5〜6に調整し(1N HCl)、沈殿物が形成した。沈殿物を回収した。粗生成物(800mg粗製物)を、さらに精製することなく次の工程のために直接使用した。
DCM(3mL)中の(S)−2−メトキシ−5−(N−メチル−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)安息香酸(300mg、0.95mmol)の溶液に二塩化オキサリル(150mg、1.18mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物(310mg粗製物)を、さらに精製することなく次の工程のために直接使用した。
(S)−2−メトキシ−5−(N−メチル−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)ベンゾイルクロリド(310mg、0.93mmol)を、5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−アミン(117mg、0.93mmol)、トリエチルアミン(202mg、2.00mmol)およびDCM(3mL)からなる溶液に加えた。反応物を25℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取TLCにより精製して、淡黄色固体として標題の化合物を得た(154.80mg、収率37.4%、純度:95.0%)。
LC−MS(ESI):RT=4.71min,C19H22FN3O5S 423.5,m/z 実測値 424.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.65(br.s,1H),8.06(d,J=6.4Hz,1H),7.97(s,1H),7.90(dd,J=8.8Hz,J=2.4Hz,1H),7.69(t,J=8.8Hz,1H),7.36(d,J=4.8Hz,1H),4.59−4.49(m,2H),3.98(s,3H),3.81−3.69(m,2H),3.55−3.45(m,1H),2.62(s,3H),2.42−2.32(m,3H),1.94−1.84(m,1H),1.56−1.45(m,1H).
中間体190.2:4−(メトキシ−d3)−3−(メトキシカルボニル)ベンゼンスルホン酸
クロロスルホン酸(20mL)を、2−(メトキシ−d3)安息香酸メチル(3.00g、17.7mmol)に室温で滴下して加えた。混合物を当該温度で2時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮して粗生成物を得た(2.20g)。残渣を、さらに精製することなく次の工程のために使用した。
二塩化硫黄(10mL)を4−(メトキシ−d3)−3−(メトキシカルボニル)ベンゼンスルホン酸(2.20g、8.83mmol)に室温で滴下して加えた。混合物を当該温度で2時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮して粗生成物を得た(2.00g)。残渣を、さらに精製することなく次の工程のために使用した。
(S)−3−アミノテトラヒドロフラン塩酸塩(1.01g、8.17mmol、Shanghai Nuohey Chemical Technology CO.、LTD.)、TEA(2.23g、22.04mmol)およびDCM(20mL)からなる溶液に、5−(クロロスルホニル)−2−(メトキシ−d3)安息香酸メチル(2.00g、7.47mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標題の化合物を得た(2.00g、収率84.09%)。
水酸化リチウム(158mg、3.77mmol)を、2−(メトキシ−d3)−5−(N−(テトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)安息香酸(S)−メチル(2.00g、6.28mmol)、THF(4mL)およびH2O(1mL)からなる溶液に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、減圧下でこれを濃縮して揮発性物質を除去した。得られた水相を、HCl水溶液でpH=5〜6に調整し、沈殿物を回収し、乾燥させて生成物を得た(1.40g、収率73.22%)。
(S)−2−(メトキシ−d3)−5−(N−(テトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)ベンゾイルクロリド(200mg、0.62mmol)を乾燥DCM(2mL)中で溶解させ、得られた溶液を、4−フルオロアニリン(76.0mg、0.68mmol)、TEA(182mg、1.80mmol)およびDCM(3mL)からなる十分に撹拌した溶液に室温で滴下して加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、続いてDCM(5mL)で希釈した。水(5mL)を加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得て、これを分取TLCにより精製した。
LC−MS(ESI):RT=4.21min,C18H16D3FN2O5S 397.44,m/z 実測値 398.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.30(br.s,1H),8.00(d,J=4.0Hz,1H),7.98−7.86(m,2H),7.81−7.68(m,2H),7.38(d,J=8.8Hz,1H),7.20(t,J=8.8Hz,2H),3.74−3.54(m,4H),3.30−3.20(m,1H),1.96−1.85(m,1H),1.68−1.58(m,1H).
化合物191:(S)−N−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−(メトキシ−d3)−5−(N−(テトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)ベンズアミド
LC−MS(ESI):C19H18D3FN2O5Sに対する計算質量 411.46,m/z 実測値 412.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.23(br.s,1H),8.00(d,J=4.0Hz,1H),7.98−7.86(m,2H),7.68−7.51(m,2H),7.38(d,J=8.8Hz,1H),7.13(t,J=8.8Hz,1H),3.74−3.54(m,4H),3.30−3.20(m,1H),2.24(s,3H),1.96−1.85(m,1H),1.68−1.58(m,1H).
LC−MS(ESI):C19H16D3F3N2O5Sに対する計算質量 447.44,m/z 実測値 448.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.50(br.s,1H),8.15−7.77(m,5H),7.47−7.32(m,2H),7.25(t,J=56.0Hz,1H),3.74−3.54(m,4H),3.30−3.20(m,1H),1.96−1.85(m,1H),1.68−1.58(m,1H).
LC−MS(ESI):C17H15D3FN3O5Sに対する計算質量 398.42,m/z 実測値 399.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.69(br.s,1H),8.44−8.10(m,3H),8.03−7.76(m,3H),7.42(d,J=8.8Hz,1H),3.74−3.54(m,4H),3.30−3.20(m,1H),1.96−1.85(m,1H),1.68−1.58(m,1H).
LC−MS(ESI):C18H17D3FN3O5Sに対する計算質量 412.45,m/z 実測値 413.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.61(br.s,1H),8.14(d,J=4.0Hz,1H),8.10(d,J=8.8Hz,1H),7.94(dd,J=8.8Hz,J=4.0Hz,2H),7.72(t,J=8.8Hz,1H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),3.74−3.54(m,4H),3.30−3.20(m,1H),2.47−2.24(m,3H),1.96−1.85(m,1H),1.68−1.58(m,1H).
LC−MS(ESI):C20H19D3FN3O5Sに対する計算質量 438.49,m/z 実測値 439.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.47(br.s,1H),8.10(s,1H),7.93(d,J=8.8Hz,2H),7.66(t,J=9.2Hz,1H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),3.74−3.54(m,4H),3.30−3.20(m,1H),2.32−2.18(m,1H),1.96−1.85(m,1H),1.68−1.58(m,1H),1.17−0.76(m,4H).
LC−MS(ESI):C17H14D3F2N3O5Sに対する計算質量 416.41,m/z 実測値 417.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.49(br.s,1H),8.40(s,1H),8.16−8.04(m,2H),8.02−7.92(m,1H),7.39(d,J=8.8Hz,1H),3.75−3.53(m,4H),3.40−3.35(m,1H),1.96−1.85(m,1H),1.68−1.58(m,1H).
中間体197.2:2−イソプロポキシ安息香酸メチル
2−ヒドロキシ安息香酸メチル(2.00g、13.1mmol)、K2CO3(5.45g、39.4mmol)およびDMF(20mL)からなる溶液に2−ヨードプロパン(4.47g、26.3mmol)を加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。水(20mL)を混合物に加えた。水層を酢酸エチル(40mL×2)で抽出した。合わせた有機層を塩水(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して標題の化合物を得た。(2.00g、収率78.3%)。
2−イソプロポキシ安息香酸メチル(1.00g、5.15mmol)および二塩化硫黄(8mL)からなる溶液に、クロロ亜硫酸(0.847mL、12.9mmol)を0℃で加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を氷水に注いだ。標題の化合物を沈殿させ、濾過した。(1.00g、収率77.5%)1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.02(d,J=2.4Hz,1H),7.70(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),3.89(s,3H).
(S)−3−アミノテトラヒドロフラン塩酸塩(172mg、1.40mmol、Shanghai Nuohey Chemical Technology CO.,LTD.)、TEA(0.584mL、4.19mmol)およびDCM(5mL)からなる溶液に5−(クロロスルホニル)−2−ヒドロキシ安息香酸メチル(350mg、1.40mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水相を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して標題の化合物を得た(250mg、収率59.5%)。
2−ヒドロキシ−5−(N−(テトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)安息香酸(S)−メチル(250mg、0.830mmol)、K2CO3(344mg、2.49mmol)およびDMF(4mL)からなる溶液に2−ヨードプロパン(169mg、0.996mmol)を加えた。混合物を50℃で12時間撹拌した。水(20mL)を混合物に加えた。水層を酢酸エチル(40mL×2)で抽出した。合わせた有機層を塩水(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して標題の化合物を得た(200mg、収率70.1%)。
2−イソプロポキシ−5−(N−(テトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)安息香酸(S)−メチル(200mg、0.582mmol)、5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−アミン(87.8mg、0.696mmol)およびTHF(4mL)からなる溶液にLiHMDS(2.91mL、2.91mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチした。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex Gemini 150*25mm*5um、流速:25ml/分、移動相A:塩基水(0.05%NH3.H2Oを含有する)、移動相B:アセトニトリル)により精製して標題の化合物を得た(17.20mg、収率6.70%)。
LC−MS(ESI):RT=5.38min,C20H24FN3O5S 437.14,m/z 実測値 438.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.74(br.s,1H),8.33(s,1H),8.11(d,J=6.4Hz,1H),7.90−7.99(m,2H),7.72(t,J=9.2Hz,1H),7.47(d,J=8.8Hz,1H),4.97−5.04(m,1H),3.66−3.73(m,2H),3.56−3.64(m,2H),2.41(s,3H),1.85−1.95(m,1H),1.58−1.67(m,1H),1.45(d,J=6.0Hz,6H).
中間体198.2:2−エトキシ安息香酸メチル
2−ヒドロキシ安息香酸メチル(2.00g、13.1mmol)、K2CO3(5.45g、39.4mmol)およびDMF(20mL)からなる溶液にヨードエタン(4.10g、26.3mmol)を加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。水(20mL)を混合物に加えた。水層を酢酸エチル(40mL×2)で抽出した。合わせた有機層を塩水(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して標題の化合物を得た(2.00g、収率84.4%)。
2−エトキシ安息香酸メチル(1.00g、5.55mmol)および二塩化硫黄(8mL)からなる溶液に、0℃でクロロ亜硫酸(0.913mL、13.9mmol)を加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を氷水に注いだ。標題の化合物を沈殿させ、濾過した(500mg、収率32.3%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.87(d,J=1.6Hz,1H),7.71−7.68(m,1H),7.08(d,J=8.8Hz,1H),4.08(q,J=6.8Hz,2H),3.77(s,3H),1.30(t,J=7.2Hz,3H).
(S)−3−アミノテトラヒドロフラン塩酸塩(155mg、1.26mmol、Shanghai Nuohey Chemical Technology CO.,LTD.)、TEA(0.527mL、3.78mmol)およびDCM(5mL)からなる溶液に5−(クロロスルホニル)−2−エトキシ安息香酸メチル(350mg、1.26mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水相を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して標題の化合物を得た(300mg、収率72.5%)。
2−エトキシ−5−(N−(テトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)安息香酸(S)−メチル(300mg、0.911mmol)、5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−アミン(138mg、1.09mmol)およびTHF(4mL)からなる溶液にLiHMDS(4.56mL、4.56mmol)を加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチした。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Xtimate C18 150*25mm*5um、流速:25ml/分、移動相A:塩基水(0.05%NH3.H2Oを含有する)、移動相B:アセトニトリル)により精製して、標題の化合物を得た(138.30mg、収率35.89%)。
LC−MS(ESI):RT=5.11min,C19H22FN3O5S 423.13,m/z 実測値 424.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.69(br.s,1H),8.25(d,J=1.6Hz,1H),8.11(d,J=6.4Hz,1H),7.91−7.97(m,2H),7.72(t,J=9.2Hz,1H),7.41(d,J=8.8Hz,1H),4.34(q,J=6.8Hz,2H),3.66−3.73(m,2H),3.55−3.64(m,2H),3.34−3.37(m,1H),2.40(d,J=2.4Hz,3H),1.85−1.95(m,1H),1.57−1.67(m,1H)1.48(t,J=6.8Hz,3H).
中間体199.2:2−プロポキシ安息香酸メチル
2−ヒドロキシ安息香酸メチル(2.00g、13.1mmol)、K2CO3(5.45g、39.4mmol)およびDMF(20mL)からなる溶液に1−ヨードプロパン(4.47g、26.3mmol)を加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。水(20mL)を混合物に加えた。水層を酢酸エチル(40mL×2)で抽出した。合わせた有機層を塩水(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して標題の化合物を得た(2.00g、収率78.33%)。
2−プロポキシ安息香酸メチル(1.00g、5.15mmol)および二塩化硫黄(8mL)からなる溶液に、クロロ亜硫酸(0.847mL、12.9mmol)を0℃で加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を氷水に注いだ。水層を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を塩水(15mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:石油エーテル:酢酸エチル=10:1)により精製して、標題の化合物を得た(350mg、収率23.2%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.89(d,J=2.0Hz,1H),7.71(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),7.09(d,J=8.4Hz,1H),4.01(t,J=6.4Hz,2H),3.79(s,3H),1.75−1.70(m,2H),0.99(t,J=7.6Hz,3H).
(S)−3−アミノテトラヒドロフラン塩酸塩(148mg、1.20mmol、Shanghai Nuohey Chemical Technology CO.,LTD.)、TEA(0.500mL、3.59mmol)およびDCM(5mL)からなる溶液に5−(クロロスルホニル)−2−プロポキシ安息香酸メチル(350mg、1.20mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水相を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して標題の化合物を得た(300mg、収率73.1%)。
2−プロポキシ−5−(N−(テトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)安息香酸(S)−メチル(300mg、0.874mmol)、5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−アミン(132mg、1.05mmol)およびTHF(3mL)からなる溶液にLiHMDS(4.37mL、4.37mmol)を加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチした。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を得た(187.80mg、収率47.60%)。
LC−MS(ESI):RT=5.48min,C20H24FN3O5S 437.14,m/z 実測値 438.1[M+H]+.総実行時間は9.5分であった。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.67(br.s,1H),8.28(s,1H),8.11(d,J=6.4Hz,1H),7.91−7.98(m,2H),7.72(t,J=9.2Hz,1H),7.42(d,J=8.8Hz,1H),4.25(t,J=6.0Hz,2H),3.66−3.73(m,2H),3.56−3.64(m,2H),2.40(d,J=1.2Hz,3H),1.85−1.94(m,3H),1.58−1.66(m,1H)1.10(t,J=7.2Hz,3H).
中間体200.2:5−(クロロスルホニル)−3−フルオロ−2−メトキシ安息香酸
クロロ亜硫酸(0.484mL、7.35mmol)を、3−フルオロ−2−メトキシ安息香酸(500mg、2.94mmol)および二塩化硫黄(5mL)からなる溶液に0℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を氷水に注いだ。水層を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:石油エーテル:酢酸エチル=10:1)により精製して、標題の化合物を得た(200mg、収率23%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.67(s,1H),7.48(d,J=10.8Hz,2H),3.82(s,3H).
二塩化オキサリル(0.315mL、3.72mmol)を、5−(クロロスルホニル)−3−フルオロ−2−メトキシ安息香酸(200mg、0.744mmol)およびDCM(4mL)からなる溶液に0℃で加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。混合反応物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た(200mg、収率75%)。
4−フルオロ−3−メチルアニリン(87.2mg、0.697mmol)を、5−(クロロスルホニル)−3−フルオロ−2−メトキシベンゾイルクロリド(200mg、0.697mmol)およびトルエン(5mL)からなる溶液に加えた。反応物を1時間還流した。混合反応物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た(250mg、収率76%)。
3−フルオロ−5−((4−フルオロ−3−メチルフェニル)カルバモイル)−4−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロリド(250mg、0.665mmol)を、(S)−3−アミノテトラヒドロフラン塩酸塩(82.2mg、0.665mmol、Shanghai Nuohey Chemical Technology CO.,LTD.)、TEA(0.278mL、2.00mmol)およびDCM(5mL)からなる溶液に加えた。反応物を室温で2時間撹拌した。混合反応物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC:(カラム:Phenomenex Gemini C18 200×25mm×10μm、流速:25mL/分、移動相A:塩基水(0.05%NH3.H2Oを含有する)、移動相B:アセトニトリル)により精製した。所望の画分を回収し、真空中で蒸発させてCH3CNを除去した。残渣を凍結乾燥させて、標題の化合物を得た(102.90mg、収率36%、純度99.99%)。
LC−MS(ESI):RT=4.68min,C19H20F2N2O5S 426.43,m/z 実測値 427.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.45(br.s,1H),8.08(s,1H),7.83(dd,J=11.2Hz,J=2.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.63(dd,J=7.2Hz,J=2.0Hz,1H),7.47−7.55(m,1H),,7.14(t,J=9.6Hz,1H),4.02(d,J=2.0Hz,3H),3.57−3.80(m,4H),3.37−3.42(m,1H),2.25(s,3H),1.90−2.01(m,1H),1.60−1.70(m,1H).
中間体201.2:5−(クロロスルホニル)−4−フルオロ−2−メトキシ安息香酸
クロロ亜硫酸(0.894mL、13.6mmol)を、4−フルオロ−2−メトキシ安息香酸(1.00g、5.43mmol)および二塩化硫黄(4mL)からなる溶液に0℃で加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を80℃で4時間撹拌した。混合物を氷水に注いだ。水層を酢酸エチル(80mL×2)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、標題の化合物を得た(600mg、収率37%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.00(d,J=8.8Hz,1H),6.93(d,J=12.4Hz,2H),3.78(s,3H).
二塩化オキサリル(0.473mL、5.59mmol)を、5−(クロロスルホニル)−4−フルオロ−2−メトキシ安息香酸(300mg、1.12mmol)およびDCM(4mL)からなる溶液に0℃で加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。混合反応物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た(320mg、収率90%)。
4−フルオロ−3−メチルアニリン(126mg、1.00mmol)を、5−(クロロスルホニル)−4−フルオロ−2−メトキシベンゾイルクロリド(320mg、1.12mmol)およびトルエン(5mL)からなる溶液に加えた。反応物を1時間還流した。混合反応物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た(419mg、収率80%)。
4−フルオロ−5−((4−フルオロ−3−メチルフェニル)カルバモイル)−4−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロリド(400mg、1.06mmol)を、(S)−3−アミノテトラヒドロフラン塩酸塩(131mg、1.06mmol、Shanghai Nuohey Chemical Technology CO.,LTD.)、TEA(0.445mL、3.19mmol)およびDCM(5mL)からなる溶液に加えた。反応物を室温で2時間撹拌した。混合反応物を減圧下で濃縮した。残渣を高速液体クロマトグラフィーにより精製した。HPLC条件:(カラム:Phenomenex Gemini C18 200×25mm×10μm、流速:25mL/分、移動相A:塩基水(0.05%NH3.H2Oを含有する)、移動相B:アセトニトリル)。所望の画分を回収し、真空中で蒸発させてCH3CNを除去した。残渣を凍結乾燥させて、標題の化合物を得た(33.80mg、収率7.33%、純度99.01%)。
LC−MS(ESI):RT=4.60min,C19H20F2N2O5S 426.43,m/z 実測値 427.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.65(br.s,1H),8.22(s,1H),7.85(t,J=8.8Hz,1H),7.61(dd,J=6.8Hz,J=2.4Hz,1H),7.45−7.50(m,1H),7.10−7.17(m,2H),3.91(s,3H),3.58−3.77(m,4H),3.40−3.41(m,1H),2.24(s,3H),1.93−2.00(m,1H),1.68−1.75(m,1H).
中間体202.2:N−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−メトキシ−5−ニトロベンズアミド
2−メトキシ−5−ニトロ安息香酸(2.0g、10mmol)を乾燥DMF(20mL)中で溶解させた。4−フルオロ−3−メチルアニリン(1.9g、15mmol)、HATU(5.7g、15mmol)およびDIEA(3.9g、30mmol)を上記混合物に加えた。混合物を25℃で3時間撹拌した。混合物を水(100mL)に注ぎ、DCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をNaHCO3飽和水溶液(50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)により精製して、標題の化合物を得た(3g、収率97.2%)。
N−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−メトキシ−5−ニトロベンズアミド(2.8g、9.2mmol)を乾燥MeOH(50mL)中で溶解させた。Pd/C(280mg、10%)を上記混合物に加えた。混合物をH2(50psi)下にて25℃で5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題の化合物を得た(2.5g、収率99%)。
(S*)N−4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−メトキシ−5−(テトラヒドロフラン−3−スルホンアミド)ベンズアミド
化合物202b
(R*)N−4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−メトキシ−5−(テトラヒドロフラン−3−スルホンアミド)ベンズアミド
5−アミノ−N−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−メトキシベンズアミド(300mg、1.09mmol)、DBU(500mg、3.28mmol)およびTHF(6mL)からなる溶液にテトラヒドロフラン−3−スルホニルクロリド(373mg、2.19mmol)を加えた。反応混合物を12時間還流した。水(10mL)を混合物に加えた。得られた混合物を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:OJ(250×30mm 5μm)、流速:25ml/分、移動相A:40%MeOH+NH3H2O 50mL/分 220nm 水、移動相B:アセトニトリル)により精製して粗化合物を得て、これをさらに分取SFC(分離条件:カラム:ChiralPak OJ−H、Daicel Chemical Industries,Ltd,250×30mm I.D.、5μm;移動相:A:超臨界CO2、B:メタノール(0.1%NH3.H2O)、A:B=65:35 60mL/分;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)により精製して、化合物202a(58.5mg、収率13.08%、純度100%)および化合物202b(55.8mg、収率12.53%、純度100%)を得た。化合物202a:
LC−MS(ESI):RT=4.65min,C19H21FN2O5S 408.12,m/z 実測値 409.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.10(br.s,1H),7.63(dd,J=6.8Hz,J=2.4Hz1H),7.52−7.58(m,1H),7.49(d,J=2.8Hz,1H),7.35(dd,J=8.8Hz,J=2.8Hz1H),7.07−7.20(m,2H),3.91−3.97(m,1H),3.88(s,3H),3.77−3.85(m,3H),3.60−3.67(m,1H),2.23(d,J=1.6Hz,3H),2.10−2.16(m,2H).化合物202b:LC−MS(ESI):RT=4.65min,C19H21FN2O5S 408.12,m/z 実測値 409.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.10(br.s,1H),7.63(dd,J=6.8Hz,J=2.4Hz1H),7.52−7.58(m,1H),7.49(d,J=2.8Hz,1H),7.35(dd,J=8.8Hz,J=2.8Hz1H),7.07−7.20(m,2H),3.91−3.97(m,1H),3.88(s,3H),3.76−3.85(m,3H),3.60−3.67(m,1H),2.23(d,J=1.6Hz,3H),2.10−2.16(m,2H).
中間体203.2:4−メトキシ−3−ニトロベンゼン−1−スルホニルクロリド
1−メトキシ−2−ニトロベンゼン(3.00g、19.6mmol)をクロロ亜硫酸(30.0g、257mmol)中において0℃で溶解させ、続いて室温で1時間撹拌した。混合物を氷水に注いだ。標題の化合物を沈殿させ、濾過した。(4.15g、収率75.76%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.94(s,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),3.89(s,3H).
(S)−3−アミノテトラヒドロフラン塩酸塩(589mg、4.77mmol)、TEA(1.66mL、11.9mmol)およびDCM(10mL)からなる溶液に4−メトキシ−3−ニトロベンゼン−1−スルホニルクロリド(1.00g、3.97mmol)を0℃で加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮して標題の化合物を得た(1.00g、収率67%)。
(S)−4−メトキシ−3−ニトロ−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(1g、3.31mmol)およびメタノール(30mL)からなる溶液にPd(OH)2/C(20% w/w、100mg)を加えた。混合物を室温(30psi)で2時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を濃縮乾固させて標題の化合物を得た(800mg、収率67%)。
4−フルオロ−3−メチル安息香酸(226mg、1.47mmol)、(S)−3−アミノ−4−メトキシ−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(400mg、1.47mmol)、TEA(0.614mL、4.41mmol)およびDMF(5mL)からなる溶液にHATU(670mg、1.76mmol)を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。水を混合物に加えた。水層を酢酸エチル(25mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残渣を分取HPLC(カラム:YMC−Actus.Triart C18 150×30×5um、流速:30mL/分、移動相A:塩基水(0.05%NH3.H2Oを含有する)、移動相B:アセトニトリル、勾配:25〜55%(%B))により精製して、標題の化合物を得た(191.00mg、純度99.99%、収率31.86%)。LC−MS(ESI):RT=4.63min,C19H21FN2O5S 408.12,m/z 実測値 409.1[M+H]+ , 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.63(br.s,1H),8.25(d,J=2.5Hz,1H),7.94(dd,J=1.9,7.4Hz,1H),7.89−7.83(m,1H),7.65(dd,J=2.3,8.8Hz,1H),7.33−7.28(m,2H),3.93(s,3H)3.73−3.54(m,4H),3.38−3.36(m,1H),2.32(d,J=1.8Hz,3H),1.97−1.86(m,1H),1.69−1.58(m,1H).
中間体204.2:N−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−メトキシ−5−(テトラヒドロフラン−3−スルホンアミド)ベンズアミド
5−アミノ−N−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−メトキシベンズアミド(300mg、1.094mmol)およびDBU(426mg、2.798mmol)をTHF(10mL)中で溶解させた後、テトラヒドロフラン−3−スルホニルクロリド(313mg、1.835mmol)を加えた。混合物を90℃で16時間撹拌した後、これを濃縮乾固させた。残渣を分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)および分取HPLC(添加剤としてギ酸)により精製して、標題の化合物を得た(80mg、収率17.92%)。
化合物204b:(S*)−N−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−メトキシ−5−(N−メチルテトラヒドロフラン−3−スルホンアミド)ベンズアミド
N−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−メトキシ−5−(テトラヒドロフラン−3−スルホンアミド)ベンズアミド(80mg、0.196mmol)およびK2CO3(59mg、0.427mmol)をDMF(3mL)中で溶解させた後、ヨードメタン(34mg、0.24mmol)を加えた。混合物を90℃で16時間撹拌した後、これを濃縮乾固させた。残渣を分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)、分取HPLC(RP−18(添加剤としてNH4HCO3)およびSFCにより精製して、標題の2種の化合物を得た。化合物204a(9.11mg、収率11.22%)。
LC−MS(ESI):C20H23FN2O5Sに対する計算質量 422.13,m/z 実測値 423.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)10.14(br.s,1H),7.69−7.60(m,2H),7.59−7.50(m,2H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),7.11(t,J=8.0Hz,1H),4.18−4.08(m,1H),3.95−3.91(m,1H),3.90(s,3H),3.79−3.72(m,2H),3.66−3.59(m,1H),3.27(s,3H),2.23(s,3H),2.21−2.15(m,1H),2.04−1.95(m,1H).化合物204b(24.60mg、収率29.59%)。LC−MS(ESI):C20H23FN2O5Sに対する計算質量 422.13,m/z 実測値 423.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)10.14(br.s,1H),7.69−7.60(m,2H),7.59−7.50(m,2H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),7.11(t,J=8.0Hz,1H),4.18−4.08(m,1H),3.95−3.91(m,1H),3.90(s,3H),3.79−3.72(m,2H),3.66−3.59(m,1H),3.27(s,3H),2.23(s,3H),2.21−2.15(m,1H),2.04−1.95(m,1H).
5HTR2B拮抗薬活性を、カルシウム動員アッセイにおいてヒトMaverick/293細胞を用いて測定した。測定を、ヒトMaverick/293細胞(対数期)を96ウェル黒色プレートにプレーティングして始め、37℃で一晩インキュベートした後、完全培地からFBSを欠くDMEMに変えることにより細胞を2時間飢餓状態にして、96ウェルプレートから培地を除いた。カルシウム染色緩衝液を各ウェルにローディングし、プレートを37℃で50分間インキュベートした。カルシウム染色緩衝液を除去した後、希釈された拮抗薬をウェルに加え、15〜30分間インキュベートした。5HTR2B拮抗薬としてセロトニンを各ウェルに分注した。励起波長485nmとともに波長525nmでの発光を観測することにより、細胞内カルシウム濃度を80秒間記録する。細胞株の阻害効率を式:%阻害=100%−(D−B)/(S−B)*100%に従って決定した。(S:作動薬セロトニンの存在下でのピーク値;D:様々な希釈度の化合物またはセロトニンの存在下でのピーク値;B:カルシウムHBSS緩衝液のみの存在下でのピーク値)。最後に、データをGraphPad Prism 5.0を用いて図表により示した。用量反応曲線を、非線形回帰モデルを用いてシグモイド用量反応にフィットさせた。IC50はGraphPad Prism 5.0により自動的に生成された。結果を表3に示す。
Claims (12)
- 式(I)
の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性形態(式中:
Arは、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を任意選択的に含有する単環式または二環式芳香環を表し、このような芳香環は、ハロゲン、−CN、−OR6、C1〜C3アルキル、C3〜C7シクロアルキル、CHF2、CH2FおよびCF3からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され;
R1は、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を任意選択的に含有する3〜7員飽和環を表し、このような3〜7員飽和環は、フルオロ、−OH、オキソ、ならびに1つ以上のフルオロおよび/またはOHで任意選択的に置換されたC1〜C3アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され;
R6は、水素、1つ以上のフルオロで任意選択的に置換されたC1〜C3アルキル、または−C1〜C3アルキル−O(R5)を表し;
R5は、水素またはC1〜C3アルキルを表す)
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - Arが、−CN、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3シクロアルキル、CHF2、CH2FおよびCF3からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されたフェニル、ピリジンまたはベンゾイミダゾールである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、炭素原子および任意選択的に1つの酸素原子を含有する4〜7員飽和環を表し、このような4〜7員飽和環が、1つ以上のC1〜C3アルキルおよび/またはOHで任意選択的に置換される、請求項1または2に記載の化合物。
- R1が、炭素原子および1つの酸素原子を含有する5員飽和環を表す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- Arが、ハロゲン、−OH、C1〜C3アルキル、C1〜C3シクロアルキル、CHF2、CH2FおよびCF3からそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されたフェニルまたはピリジンである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- 式A
による化合物またはその立体異性体もしくは互変異性形態、および/またはその塩もしくは溶媒和物の、哺乳動物における線維症および/もしくは肝硬変の予防または治療のための医薬品の製造における使用(式中、
Arは、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を任意選択的に含有する単環式または二環式芳香環を表し、このような芳香環は、水素、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜C3アルキル、C3〜C7シクロアルキル、−O(R6)、CHF2、CH2FおよびCF3からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され;
R1は、水素、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を任意選択的に含有する3〜7員飽和環、またはC1〜C6アルキルを表し、このような3〜7員飽和環またはC1〜C6アルキルは、C1〜C3アルキル、ハロゲン、CHF2、CH2FおよびCF3、−CN、−C(=O)R5、オキソ−C(=O)N(R6)2、−N(R6)2ならびに−OR6からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され;
R2は、水素、またはC1〜C3アルキルを表し;
R3は、フルオロまたは1つ以上のフルオロで任意選択的に置換された−OC1〜C3アルキルを表し;
R4は、水素、フルオロまたは−OC1〜C3アルキルを表し;
R6は、水素、1つ以上のフルオロで任意選択的に置換されたC1〜C3アルキル、または−C1〜C3アルキル−O(R5)を表し;
R5は、水素またはC1〜C3アルキルを表す)。 - R3がフルオロまたは−OC1〜C3アルキルを表し、かつR2およびR4が水素を表す、請求項6に記載の使用。
- Arが、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3シクロアルキル、CHF2、CH2FおよびCF3からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されたフェニル、ピリジンまたはベンゾイミダゾールである、請求項6または7に記載の使用。
- R1が、炭素原子および1つの酸素原子を含有する5員飽和環を表す、請求項6〜8のいずれか一項に記載の使用。
- Arが、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3シクロアルキル、CHF2、CH2FおよびCF3からそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されたフェニルである、請求項6〜9のいずれか一項に記載の使用。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 線維症および/または肝硬変の治療における同時の、別個の、または逐次的な使用のための組み合わせ製剤としての、(a)請求項1〜5のいずれか一項で定義される式(I)の化合物、ならびに(b)別の線維症および/または肝硬変阻害剤を含有する製品。
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