JP4551962B2

JP4551962B2 - １Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンおよびその類似体のための方法

Info

Publication number: JP4551962B2
Application number: JP2008532484A
Authority: JP
Inventors: アール．クレプスキーラリー; ジェイ．マースザレックグレゴリー; エス．マッキーソンジャ; エフ．ゲースタージョン
Original assignee: コーリーファーマシューティカルグループ，インコーポレイテッド
Priority date: 2005-09-23
Filing date: 2006-09-22
Publication date: 2010-09-29
Anticipated expiration: 2026-09-22
Also published as: IL190402A0; EP1937683A4; WO2007035935A1; EA200800886A1; BRPI0616338A2; JP2009509971A; CA2623541A1; AU2006292119A8; EP1937683A1; US20090240055A1; AU2006292119A1; KR20080048551A; EA014244B1

Description

本出願は、いずれも参照により本明細書に援用される２００５年９月２３日に出願された米国特許仮出願第６０／７２０１７１号明細書および２００６年３月１６日に出願された米国特許仮出願第６０／７４３５０５号明細書に関して優先権を主張する。

ある種の化合物は、免疫応答調節剤（ＩＲＭ）として有用であることが判明しており、これらを様々な障害を治療する際に有用なものとしている。

しかしながら、サイトカイン生合成の誘発または他の機構により免疫応答を調節することができる化合物に対する関心および必要性は引き続き存在している。したがって、このような化合物を製造するための方法および中間体が必要とされている。

ある種の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンおよびその類似体または薬学的に許容できるそれらの塩を、
式ＩＶの化合物：

を得るステップと、
式ＩＶの化合物を式：Ｒ_１ＮＨ_２のアミンと反応させて、式Ｉの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンもしくはその類似体または薬学的に許容できるそれらの塩：

を得るステップ
を含む方法により調製することができることが判明した
［式中、Ｅ、Ｌ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは下記で定義される］。

他の実施形態では、ある種の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンおよびその類似体または薬学的に許容できるそれらの塩は、
式ＶＩＩＩの化合物：

を得るステップと、
式ＶＩＩＩの化合物を式：Ｒ_１ＮＨ_２のアミンと反応させて、式Ｉの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンもしくはその類似体または薬学的に許容できるそれらの塩：

を得るステップ
を含む方法により調製することができる
［式中、Ｅ、Ｌ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは下記で定義される］。

他の実施形態では、ある種の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンおよびその類似体または薬学的に許容できるそれらの塩は、
式ＸＩの化合物：

を得るステップと、
式Ｉの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンもしくはその類似体または薬学的に許容できるそれらの塩：

を形成するステップ
を含む方法により調製することができる
［式中、Ｅ、Ｌ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは下記で定義される］。

式Ｉの化合物および塩は、次式Ｘの免疫応答調節化合物またはその薬学的に許容できるそれらの塩：

を製造するために有用である［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは下記で定義される］。式Ｘの化合物および塩は、動物に投与されると、サイトカイン生合成を誘発または阻害する（例えば少なくとも１種のサイトカインの生合成を誘発または阻害する）ほか、免疫応答を調節するその能力により、免疫応答調節剤として有用であることが知られている。このことが、これらの化合物および塩を、免疫応答のこのような変化に応答するウイルス性疾患および腫瘍などの様々な状態を治療する際に有用なものとしている。

一実施形態では、
式ＩＶの化合物：

を得るステップと、
式Ｉの化合物中で、Ｅをアミノ基に変換して、式Ｘの化合物（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンもしくはその類似体）または薬学的に許容できるそれらの塩：

を得るステップを包含する方法を提供する［式中、Ｅ、Ｌ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは下記で定義される］。

他の態様では、本発明は、免疫応答調節剤を調製する際に有用な中間体を提供する。一実施形態では、式ＸＩの化合物：

を提供する［式中、Ｅ、Ｌ、Ｒ_１、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは下記で定義される］。

本明細書で使用する場合、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、「少なくとも１種」および／または「１種または複数」は互換的に使用される。

「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」との用語およびその変化形は、これらの用語が明細書および請求項に現れている場合、限定的な意味を有さない。

本発明の前記の概要は、開示されている各実施形態またはあらゆる本発明の実施を記載することを意図したものではない。下記の記載で、実例的な実施形態をさらに詳細に例示する。本明細書を通していくつかの箇所で、様々な組合せで使用することができる実施例のリストを介して、ガイダンスを提供する。それぞれの場合で、列挙されているリストは、代表的な群として役立つだけで、排他的なリストとして解釈されるべきではない。

本発明は、ある種の式Ｉの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンおよびその類似体または薬学的に許容できるそれらの塩：

を調製する方法および中間体を提供し、これは、式Ｘの化合物（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンまたはその類似体）または薬学的に許容できるそれらの塩：

を調製するために有用である［式中、Ｅ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは下記で定義される］。

一実施形態では、
式ＩＶの化合物：

を得るステップを含む方法（ｉ）を提供する
［式中、
Ｅは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、フェノキシ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ’および−Ｎ（Ｂｎ）_２からなる群から選択され、ここで、Ｒ’はアルキル、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択され、Ｂｎは、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メチルベンジルおよび２−フラニルメチルからなる群から選択されるか、または
Ｅは、式ＩおよびＩＶの隣接するピリジン窒素原子と結合して、式Ｉ−１およびＩＶ−１中で縮合テトラゾロ環を形成し：

Ｌは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェノキシおよび−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ’からなる群から選択され、ここで、Ｒ’は、アルキル、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択され、
Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは独立に、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−Ｎ（Ｒ_９）_２
からなる群から選択されるか、
Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは一緒になって、縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、ここで、前記ベンゼン環またはピリジン環は、非置換であるか、１個のＲ基により置換されているか、１個のＲ_３基により置換されているか、１個のＲ基および１個のＲ_３基により置換されているか、
Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは一緒になって、１個の窒素原子を含有してもよい５員から７員縮合飽和環を形成し、ここで、前記縮合環は、非置換であるか、１個または複数のＲ基により置換されており、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−Ｎ（Ｒ_９）_２
からなる群から選択され、
Ｒ_１は、
−Ｒ_４、
−Ｘ−Ｒ_４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ_４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ_４、
−Ｘ−Ｒ_５、
−Ｎ（Ｒ_１’）−Ｑ−Ｒ_４、
−Ｎ（Ｒ_１’）−Ｘ_１−Ｙ_１−Ｒ_４および
−Ｎ（Ｒ_１’）−Ｘ_１−Ｒ_５ｂ
からなる群から選択され、
Ｒ_２は、
−Ｒ_４、
−Ｘ−Ｒ_４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ_４および
−Ｘ−Ｒ_５
からなる群から選択され、
Ｒ_３は、
−Ｚ−Ｒ_４、
−Ｚ−Ｘ−Ｒ_４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ_４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ_４および
−Ｚ−Ｘ−Ｒ_５
からなる群から選択され、
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、前記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンにより中断または停止されていてもよく、１個または複数の−Ｏ−基により中断されていてもよく、
Ｘ_１は、Ｃ_２〜２０アルキレンであり、
Ｙは、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）_０〜２−、
−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ_８）−、
−Ｃ（Ｒ_６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ_６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ_８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ_６）−Ｎ（Ｒ_８）−、
−Ｃ（Ｒ_６）−Ｎ（ＯＲ_９）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ_８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_４）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ_８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ_８）−Ｑ−Ｒ_４）−、

からなる群から選択され、
Ｙ_１は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_０〜２−、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ_８）−、−Ｎ（Ｒ_８）−Ｑ−、−Ｃ（Ｒ_６）−Ｎ（Ｒ_８）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ_６）−Ｎ（Ｒ_８）−および

からなる群から選択され、
Ｚは、結合または−Ｏ−であり、
Ｒ_１’は、水素、Ｃ_１〜２０アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_２〜Ｃ_２０アルキレニルおよびアルコキシ−Ｃ_２〜２０アルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ_４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、非置換であるか、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、ならびに、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ_５は、

からなる群から選択され、
Ｒ_５ｂは、

からなる群から選択され、
Ｒ_６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ_７は、Ｃ_２〜７アルキレンであり、
Ｒ_８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ_９は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ_１０は、Ｃ_３〜８アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_０〜２−および−Ｎ（Ｒ_４）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_０〜２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ_４）−および−ＣＨ_２−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ_６）−、−Ｃ（Ｒ_６）−Ｃ（Ｒ_６）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｒ_６）−Ｎ（Ｒ_８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ_８）−、−Ｃ（Ｒ_６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ_６）−Ｓ−および−Ｃ（Ｒ_６）−Ｎ（ＯＲ_９）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ_６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ_６）−、−Ｎ（Ｒ_８）−Ｃ（Ｒ_６）−および−Ｓ（Ｏ）_２−からなる群から選択され、
Ｖ’は、−Ｏ−Ｃ（Ｒ_６）−、−Ｎ（Ｒ_８）−Ｃ（Ｒ_６）−および−Ｓ（Ｏ）_２−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）_２−からなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に、１から６の整数であるが、ただし、ａ＋ｂは≦７である］。

Ｌ基に隣接する強電子吸引性基なしに、Ｌ基が置換されるので、この環形成反応は、予想外である。

他の実施形態では、前記方法（ｉ）が、
式ＩＩＩの化合物：

を得るステップと、
式ＩＩＩの化合物を式：ｈａｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_２（式中、ｈａｌは、クロロまたはブロモである）のカルボン酸ハロゲン化物または式：Ｏ（−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_２）_２の無水物もしくは混合無水物と反応させて、式ＩＶの化合物を得るステップをさらに含む方法（ｉｉ）を提供する。

他の実施形態では、前記方法（ｉｉ）が、
式ＩＩの化合物：

を得るステップと、
式ＩＩの化合物を還元して、式ＩＩＩの化合物を得るステップをさらに含む方法（ｉｉｉ）を提供する。

他の実施形態では、前記方法（ｉｉ）が、
式ＶＩの化合物：

を得るステップと、
式ＶＩの４位に位置するヒドロキシ基をＬ基に変換して、式ＩＩＩの化合物を得るステップをさらに含む方法（ｉｖ）を提供する。

他の実施形態では、前記方法（ｉ）が、
式ＶＩＩの化合物：

を得るステップと、
式ＶＩＩの４位に位置するヒドロキシ基をＬ基に変換して、式ＩＶの化合物を得るステップをさらに含む方法（ｖ）を提供する。

他の実施形態では、前記方法（ｖ）が、
式ＶＩの化合物：

を得るステップと、
式ＶＩの化合物を式：ｈａｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_２（式中、ｈａｌは、クロロまたはブロモである）のカルボン酸ハロゲン化物または式：Ｏ（−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_２）_２の無水物もしくは混合無水物と反応させて、式ＶＩＩの化合物を得るステップをさらに含む方法（ｖｉ）を提供する。

他の実施形態では、前記方法（ｉｖ）または（ｖｉ）がそれぞれ、
式Ｖの化合物：

を得るステップと、
式Ｖの化合物を還元して、式ＶＩの化合物を得るステップをさらに含む方法（ｖｉｉ）または（ｖｉｉｉ）を提供する。

一実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物：

を得るステップを包含する方法（ｉｘ）を提供する
［式中、
Ｅは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、フェノキシ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ’および−Ｎ（Ｂｎ）_２からなる群から選択され、ここで、Ｒ’はアルキル、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択され、Ｂｎは、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メチルベンジルおよび２−フラニルメチルからなる群から選択されるか、または
Ｅは、式ＩおよびＶＩＩＩの隣接するピリジン窒素原子と結合して、式Ｉ−１およびＩＸ中で縮合テトラゾロ環を形成し：

Ｌは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェノキシおよび−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ’からなる群から選択され、ここで、Ｒ’は、アルキル、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択され、
Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは独立に、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−Ｎ（Ｒ_９）_２
からなる群から選択されるか、
Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは一緒になって、縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、ここで、前記ベンゼン環またはピリジン環は、非置換であるか、１個のＲ基により置換されているか、１個のＲ_３基により置換されているか、１個のＲ基および１個のＲ_３基により置換されているか、
Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは一緒になって、１個の窒素原子を含有してもよい５員から７員縮合飽和環を形成し、ここで、前記縮合環は、非置換であるか、１個または複数のＲ基により置換されており、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−Ｎ（Ｒ_９）_２
からなる群から選択され、
Ｒ_１は、
−Ｒ_４、
−Ｘ−Ｒ_４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ_４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ_４、
−Ｘ−Ｒ_５、
−Ｎ（Ｒ_１’）−Ｑ−Ｒ_４、
−Ｎ（Ｒ_１’）−Ｘ_１−Ｙ_１−Ｒ_４および
−Ｎ（Ｒ_１’）−Ｘ_１−Ｒ_５ｂ
からなる群から選択され、
Ｒ_２は、水素であり
Ｒ_３は、
−Ｚ−Ｒ_４、
−Ｚ−Ｘ−Ｒ_４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ_４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ_４および
−Ｚ−Ｘ−Ｒ_５
からなる群から選択され、
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、前記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンにより中断または停止されていてもよく、１個または複数の−Ｏ−基により中断されていてもよく、
Ｘ_１は、Ｃ_２〜２０アルキレンであり、
Ｙは、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）_０〜２−、
−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ_８）−、
−Ｃ（Ｒ_６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ_６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ_８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ_６）−Ｎ（Ｒ_８）−、
−Ｃ（Ｒ_６）−Ｎ（ＯＲ_９）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ_８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_４）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ_８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ_８）−Ｑ−Ｒ_４）−、

からなる群から選択され、
Ｚは、結合または−Ｏ−であり、
Ｒ_１’は、水素、Ｃ_１〜２０アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_２〜２０アルキレニルおよびアルコキシ−Ｃ_２〜２０アルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ_４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、非置換であるか、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、ならびに、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ_５は、

からなる群から選択され、
Ｒ_５ｂは、

からなる群から選択され、
Ｒ_６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ_７は、Ｃ_２〜７アルキレンであり、
Ｒ_８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ_９は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ_１０は、Ｃ_３〜８アルキレンであり、
Ｒ_１１およびＲ_１２は独立に、Ｃ_１〜４アルキルであるか、Ｒ_１１およびＲ_１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）−または−Ｓ−を含有してもよい５員または６員環を形成し、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_０〜２−および−Ｎ（Ｒ_４）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_０〜２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ_４）−および−ＣＨ_２−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ_６）−、−Ｃ（Ｒ_６）−Ｃ（Ｒ_６）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｒ_６）−Ｎ（Ｒ_８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ_８）−、−Ｃ（Ｒ_６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ_６）−Ｓ−および−Ｃ（Ｒ_６）−Ｎ（ＯＲ_９）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ_６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ_６）−、−Ｎ（Ｒ_８）−Ｃ（Ｒ_６）−および−Ｓ（Ｏ）_２−からなる群から選択され、
Ｖ’は、−Ｏ−Ｃ（Ｒ_６）−、−Ｎ（Ｒ_８）−Ｃ（Ｒ_６）−および−Ｓ（Ｏ）_２−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）_２−からなる群から選択され、
ａおよびｂは独立に、１から６の整数であるが、ただし、ａ＋ｂは≦７である］。

他の実施形態では、前記方法（ｉｘ）が、
式ＶＩＩＩの化合物を式：Ｒ_１ＮＨ_２と反応させた後に、式ＸＩの中間体：

を形成するステップをさらに含む方法（ｘ）を提供する。

他の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物を式：Ｒ_１ＮＨ_２のアミンと反応させた後に、前記方法（ｘ）中の式ＸＩの中間体を単離する方法（ｘｉ）を提供する。

他の実施形態では、前記方法（ｉｘ）または（ｘ）がそれぞれ、
式ＶＩの化合物：

を得るステップと、
４位に位置するヒドロキシ基をＬ基に変換するステップと、
３位に位置するアミノ基を式：Ｈ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１１）Ｒ_１２のホルムアミドと反応させて、式ＶＩＩＩの化合物を得るステップをさらに含む方法（ｘｉｉ）または（ｘｉｉｉ）を提供する。

他の実施形態では、式：Ｒ_１ＮＨ_２のアミンと反応させる前に、前記方法（ｘｉｉ）または（ｘｉｉｉ）中の式ＶＩＩＩの化合物をそれぞれ単離することなく得る方法（ｘｉｖ）または（ｘｖ）を提供する。

一実施形態では、式ＸＩの化合物：

を形成するステップを包含する方法（ｘｖｉ）を提供する
［式中、
Ｅは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、フェノキシ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ’および−Ｎ（Ｂｎ）_２からなる群から選択され、ここで、Ｒ’はアルキル、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択され、Ｂｎは、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メチルベンジルおよび２−フラニルメチルからなる群から選択されるか、または
Ｅは、式ＩおよびＸＩの隣接するピリジン窒素原子と結合して、式Ｉ−１およびＸＩＩＩ中で縮合テトラゾロ環を形成し：

Ｌは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェノキシおよび−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ’からなる群から選択され、ここで、Ｒ’は、アルキル、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択され、
Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは独立に、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−Ｎ（Ｒ_９）_２
からなる群から選択されるか、
Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは一緒になって、縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、ここで、前記ベンゼン環またはピリジン環は、非置換であるか、１個のＲ基により置換されているか、１個のＲ_３基により置換されているか、１個のＲ基および１個のＲ_３基により置換されているか、
Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは一緒になって、１個の窒素原子を含有してもよい５員から７員縮合飽和環を形成し、ここで、前記縮合環は、非置換であるか、１個または複数のＲ基により置換されており、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−Ｎ（Ｒ_９）_２
からなる群から選択され、
Ｒ_１は、
−Ｒ_４、
−Ｘ−Ｒ_４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ_４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ_４、
−Ｘ−Ｒ_５、
−Ｎ（Ｒ_１’）−Ｑ−Ｒ_４、
−Ｎ（Ｒ_１’）−Ｘ_１−Ｙ_１−Ｒ_４および
−Ｎ（Ｒ_１’）−Ｘ_１−Ｒ_５ｂ
からなる群から選択され、
Ｒ_２は、水素であり、
Ｒ_３は、
−Ｚ−Ｒ_４、
−Ｚ−Ｘ−Ｒ_４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ_４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ_４および
−Ｚ−Ｘ−Ｒ_５
からなる群から選択され、
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、前記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンにより中断または停止されていてもよく、１個または複数の−Ｏ−基により中断されていてもよく、
Ｘ_１は、Ｃ_２〜２０アルキレンであり、
Ｙは、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）_０〜２−、
−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ_８）−、
−Ｃ（Ｒ_６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ_６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ_８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ_６）−Ｎ（Ｒ_８）−、
−Ｃ（Ｒ_６）−Ｎ（ＯＲ_９）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ_８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_４）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ_８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ_８）−Ｑ−Ｒ_４）−、

からなる群から選択され、
Ｒ_５ｂは、

Ｌ基に隣接する強電子吸引性基なしに、Ｌ基が置換されるので、この環形成反応も、予想外である。

他の実施形態では、前記方法（ｘｖｉ）が、
式ＶＩの化合物：

を得るステップと、
４位に位置するヒドロキシ基をＬ基に変換するステップと、
３位に位置するアミノ基を式：Ｈ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ_１のホルムアミドと反応させて、式ＸＩの化合物を得るステップをさらに含む方法（ｘｖｉｉ）を提供する。

他の実施形態では、式Ｉの化合物を形成する前に、前記方法（ｘｖｉｉ）中の式ＸＩの化合物を単離することなく得る方法（ｘｖｉｉｉ）を提供する。

他の実施形態では、前記方法（ｘｉｉ）、（ｘｉｉｉ）、（ｘｉｖ）、（ｘｖ）、（ｘｖｉｉ）または（ｘｖｉｉｉ）が、
式Ｖの化合物：

を得るステップと、
式Ｖの化合物を還元して、式ＶＩの化合物を得るステップをさらに含む方法（ｘｉｘ）、（ｘｘ）、（ｘｘｉ）、（ｘｘｉｉ）、（ｘｘｉｉｉ）または（ｘｘｉｖ）を提供する。

他の実施形態では、方法（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｉｘ）、（ｘ）、（ｘｉ）、（ｘｉｉ）、（ｘｉｉｉ）、（ｘｉｖ）、（ｘｖ）、（ｘｖｉ）、（ｘｖｉｉ）、（ｘｖｉｉｉ）、（ｘｉｘ）、（ｘｘ）、（ｘｘｉ）、（ｘｘｉｉ）、（ｘｘｉｉｉ）または（ｘｘｉｖ）がそれぞれ、
式Ｉの化合物中で、Ｅをアミノ基に変換して、式Ｘの化合物：

または薬学的に許容できるそれらの塩を得るステップをさらに含む方法（ｉ−１）、（ｉｉ−１）、（ｉｉｉ−１）、（ｉｖ−１）、（ｖ−１）、（ｖｉ−１）、（ｖｉｉ−１）、（ｖｉｉｉ−１）、（ｉｘ−１）、（ｘ−１）、（ｘｉ−１）、（ｘｉｉ−１）、（ｘｉｉｉ−１）、（ｘｉｖ−１）、（ｘｖ−１）、（ｘｖｉ−１）、（ｘｖｉｉ−１）、（ｘｖｉｉｉ−１）、（ｘｉｘ−１）、（ｘｘ−１）、（ｘｘｉ−１）、（ｘｘｉｉ−１）、（ｘｘｉｉｉ−１）または（ｘｘｉｖ−１）を提供する。

他の実施形態では、方法（ｉ−１）、（ｉｉ−１）、（ｉｉｉ−１）、（ｉｖ−１）、（ｖ−１）、（ｖｉ−１）、（ｖｉｉ−１）、（ｖｉｉｉ−１）、（ｉｘ−１）、（ｘ−１）、（ｘｉ−１）、（ｘｉｉ−１）、（ｘｉｉｉ−１）、（ｘｉｖ−１）、（ｘｖ−１）、（ｘｖｉ−１）、（ｘｖｉｉ−１）、（ｘｖｉｉｉ−１）、（ｘｉｘ−１）、（ｘｘ−１）、（ｘｘｉ−１）、（ｘｘｉｉ−１）、（ｘｘｉｉｉ−１）または（ｘｘｉｖ−１）中のＥが水素であり、式Ｉの化合物が式Ｉ−２：

であり、式Ｉ−２の化合物中で水素をアミノ基に変換するステップが、式Ｉ−２の化合物を酸化させて、式ＸＸの５Ｎ−酸化物：

を得るステップと、
式ＸＸの化合物をアミノ化して、式Ｘの化合物または薬学的に許容できるそれらの塩を得るステップを含む方法（ｉ−２）、（ｉｉ−２）、（ｉｉｉ−２）、（ｉｖ−２）、（ｖ−２）、（ｖｉ−２）、（ｖｉｉ−２）、（ｖｉｉｉ−２）、（ｉｘ−２）、（ｘ−２）、（ｘｉ−２）、（ｘｉｉ−２）、（ｘｉｉｉ−２）、（ｘｉｖ−２）、（ｘｖ−２）、（ｘｖｉ−２）、（ｘｖｉｉ−２）、（ｘｖｉｉｉ−２）、（ｘｉｘ−２）、（ｘｘ−２）、（ｘｘｉ−２）、（ｘｘｉｉ−２）、（ｘｘｉｉｉ−２）または（ｘｘｉｖ−２）を提供する。

他の実施形態では、方法（ｉ−１）、（ｉｉ−１）、（ｉｉｉ−１）、（ｉｖ−１）、（ｖ−１）、（ｖｉ−１）、（ｖｉｉ−１）、（ｖｉｉｉ−１）、（ｉｘ−１）、（ｘ−１）、（ｘｉ−１）、（ｘｉｉ−１）、（ｘｉｉｉ−１）、（ｘｉｖ−１）、（ｘｖ−１）、（ｘｖｉ−１）、（ｘｖｉｉ−１）、（ｘｖｉｉｉ−１）、（ｘｉｘ−１）、（ｘｘ−１）、（ｘｘｉ−１）、（ｘｘｉｉ−１）、（ｘｘｉｉｉ−１）または（ｘｘｉｖ−１）中のＥがＨａｌであり、式Ｉの化合物が式Ｉ−３：

であり、ここで、Ｈａｌがフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり、式Ｉ−３の化合物中でＨａｌ基をアミノ基に変換するステップが、式Ｉ−３の化合物をアミノ化し、式Ｘの化合物または薬学的に許容できるそれらの塩を得るステップを含む方法（ｉ−３）、（ｉｉ−３）、（ｉｉｉ−３）、（ｉｖ−３）、（ｖ−３）、（ｖｉ−３）、（ｖｉｉ−３）、（ｖｉｉｉ−３）、（ｉｘ−３）、（ｘ−３）、（ｘｉ−３）、（ｘｉｉ−３）、（ｘｉｉｉ−３）、（ｘｉｖ−３）、（ｘｖ−３）、（ｘｖｉ−３）、（ｘｖｉｉ−３）、（ｘｖｉｉｉ−３）、（ｘｉｘ−３）、（ｘｘ−３）、（ｘｘｉ−３）、（ｘｘｉｉ−３）、（ｘｘｉｉｉ−３）または（ｘｘｉｖ−３）を提供する。

他の実施形態では、方法（ｉ−１）、（ｉｉ−１）、（ｉｉｉ−１）、（ｉｖ−１）、（ｖ−１）、（ｖｉ−１）、（ｖｉｉ−１）、（ｖｉｉｉ−１）、（ｉｘ−１）、（ｘ−１）、（ｘｉ−１）、（ｘｉｉ−１）、（ｘｉｉｉ−１）、（ｘｉｖ−１）、（ｘｖ−１）、（ｘｖｉ−１）、（ｘｖｉｉ−１）、（ｘｖｉｉｉ−１）、（ｘｉｘ−１）、（ｘｘ−１）、（ｘｘｉ−１）、（ｘｘｉｉ−１）、（ｘｘｉｉｉ−１）または（ｘｘｉｖ−１）中のＥがヒドロキシであり、式Ｉの化合物が式Ｉ−４：

であり、式Ｉ−４の化合物中でヒドロキシ基をアミノ基に変換するステップが、
式Ｉ−４の４位に位置するヒドロキシ基をハロ基に変換し、式Ｉ−３の化合物または塩：

［式中、Ｈａｌは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである］を得るステップと、
式Ｉ−３の化合物をアミノ化して、式Ｘの化合物または薬学的に許容できるそれらの塩を得るステップを含む方法（ｉ−４）、（ｉｉ−４）、（ｉｉｉ−４）、（ｉｖ−４）、（ｖ−４）、（ｖｉ−４）、（ｖｉｉ−４）、（ｖｉｉｉ−４）、（ｉｘ−４）、（ｘ−４）、（ｘｉ−４）、（ｘｉｉ−４）、（ｘｉｉｉ−４）、（ｘｉｖ−４）、（ｘｖ−４）、（ｘｖｉ−４）、（ｘｖｉｉ−４）、（ｘｖｉｉｉ−４）、（ｘｉｘ−４）、（ｘｘ−４）、（ｘｘｉ−４）、（ｘｘｉｉ−４）、（ｘｘｉｉｉ−４）または（ｘｘｉｖ−４）を提供する。

であり、式Ｉ−４中でヒドロキシ基をアミノ基に変換するステップが、
式：ｈａｌ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ’（ここで、ｈａｌはクロロまたはブロモである）または式：Ｏ（−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ’）_２の化合物と反応させることにより、式Ｉ−４の化合物をスルホン化し、式Ｉ−５の化合物：

を得るステップと、
式Ｉ−５中の−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ’基を式：−Ｎ（Ｂｎ）_２のアミノ基で置換して、式Ｉ−６の化合物：

を得るステップと、
式Ｉ−６中のＢｎ保護基を除去して、式Ｘの化合物または薬学的に許容できるそれらの塩を得るステップを含む方法（ｉ−５）、（ｉｉ−５）、（ｉｉｉ−５）、（ｉｖ−５）、（ｖ−５）、（ｖｉ−５）、（ｖｉｉ−５）、（ｖｉｉｉ−５）、（ｉｘ−５）、（ｘ−５）、（ｘｉ−５）、（ｘｉｉ−５）、（ｘｉｉｉ−５）、（ｘｉｖ−５）、（ｘｖ−５）、（ｘｖｉ−５）、（ｘｖｉｉ−５）、（ｘｖｉｉｉ−５）、（ｘｉｘ−５）、（ｘｘ−５）、（ｘｘｉ−５）、（ｘｘｉｉ−５）、（ｘｘｉｉｉ−５）または（ｘｘｉｖ−５）を提供する。

他の実施形態では、方法（ｉ−１）、（ｉｉ−１）、（ｉｉｉ−１）、（ｉｖ−１）、（ｖ−１）、（ｖｉ−１）、（ｖｉｉ−１）、（ｖｉｉｉ−１）、（ｉｘ−１）、（ｘ−１）、（ｘｉ−１）、（ｘｉｉ−１）、（ｘｉｉｉ−１）、（ｘｉｖ−１）、（ｘｖ−１）、（ｘｖｉ−１）、（ｘｖｉｉ−１）、（ｘｖｉｉｉ−１）、（ｘｉｘ−１）、（ｘｘ−１）、（ｘｘｉ−１）、（ｘｘｉｉ−１）、（ｘｘｉｉｉ−１）または（ｘｘｉｖ−１）中のＥがフェノキシであり、式Ｉの化合物が式Ｉ−７：

［式中、Ｐｈはフェニルである］であり、式Ｉ−７の化合物中で前記フェノキシ基をアミノ基に変換するステップが、式Ｉ−７の化合物をアミノ化して、式Ｘの化合物または薬学的に許容できるそれらの塩を得るステップを含む方法（ｉ−６）、（ｉｉ−６）、（ｉｉｉ−６）、（ｉｖ−６）、（ｖ−６）、（ｖｉ−６）、（ｖｉｉ−６）、（ｖｉｉｉ−６）、（ｉｘ−６）、（ｘ−６）、（ｘｉ−６）、（ｘｉｉ−６）、（ｘｉｉｉ−６）、（ｘｉｖ−６）、（ｘｖ−６）、（ｘｖｉ−６）、（ｘｖｉｉ−６）、（ｘｖｉｉｉ−６）、（ｘｉｘ−６）、（ｘｘ−６）、（ｘｘｉ−６）、（ｘｘｉｉ−６）、（ｘｘｉｉｉ−６）または（ｘｘｉｖ−６）を提供する。

他の実施形態では、方法（ｉ−１）、（ｉｉ−１）、（ｉｉｉ−１）、（ｉｖ−１）、（ｖ−１）、（ｖｉ−１）、（ｖｉｉ−１）、（ｖｉｉｉ−１）、（ｉｘ−１）、（ｘ−１）、（ｘｉ−１）、（ｘｉｉ−１）、（ｘｉｉｉ−１）、（ｘｉｖ−１）、（ｘｖ−１）、（ｘｖｉ−１）、（ｘｖｉｉ−１）、（ｘｖｉｉｉ−１）、（ｘｉｘ−１）、（ｘｘ−１）、（ｘｘｉ−１）、（ｘｘｉｉ−１）、（ｘｘｉｉｉ−１）または（ｘｘｘｉｖ−１）中のＥが−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ’であり、式Ｉの化合物が式Ｉ−５：

であり、式Ｉ−５の化合物中で前記−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ’基をアミノ基に変換するステップが、
前記−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ’基を式：−Ｎ（Ｂｎ）_２のアミノ基で置換することにより、式Ｉ−６の化合物：

を得るステップと、
式Ｉ−６中のＢｎ保護基を除去して、式Ｘの化合物または薬学的に許容できるそれらの塩を得るステップを含む方法（ｉ−７）、（ｉｉ−７）、（ｉｉｉ−７）、（ｉｖ−７）、（ｖ−７）、（ｖｉ−７）、（ｖｉｉ−７）、（ｖｉｉｉ−７）、（ｉｘ−７）、（ｘ−７）、（ｘｉ−７）、（ｘｉｉ−７）、（ｘｉｉｉ−７）、（ｘｉｖ−７）、（ｘｖ−７）、（ｘｖｉ−７）、（ｘｖｉｉ−７）、（ｘｖｉｉｉ−７）、（ｘｉｘ−７）、（ｘｘ−７）、（ｘｘｉ−７）、（ｘｘｉｉ−７）、（ｘｘｉｉｉ−７）または（ｘｘｉｖ−７）を提供する。

他の実施形態では、方法（ｉ−１）、（ｉｉ−１）、（ｉｉｉ−１）、（ｉｖ−１）、（ｖ−１）、（ｖｉ−１）、（ｖｉｉ−１）、（ｖｉｉｉ−１）、（ｉｘ−１）、（ｘ−１）、（ｘｉ−１）、（ｘｉｉ−１）、（ｘｉｉｉ−１）、（ｘｉｖ−１）、（ｘｖ−１）、（ｘｖｉ−１）、（ｘｖｉｉ−１）、（ｘｖｉｉｉ−１）、（ｘｉｘ−１）、（ｘｘ−１）、（ｘｘｉ−１）、（ｘｘｉｉ−１）、（ｘｘｉｉｉ−１）または（ｘｘｉｖ−１）中のＥが−Ｎ（Ｂｎ）_２であり、式Ｉの化合物が式Ｉ−６：

であり、式Ｉ−６の化合物中で前記−Ｎ（Ｂｎ）_２基をアミノ基に変換するステップが、Ｂｎ保護基を除去して、式Ｘの化合物または薬学的に許容できる塩を得るステップを含む方法（ｉ−８）、（ｉｉ−８）、（ｉｉｉ−８）、（ｉｖ−８）、（ｖ−８）、（ｖｉ−８）、（ｖｉｉ−８）、（ｖｉｉｉ−８）、（ｉｘ−８）、（ｘ−８）、（ｘｉ−８）、（ｘｉｉ−８）、（ｘｉｉｉ−８）、（ｘｉｖ−８）、（ｘｖ−８）、（ｘｖｉ−８）、（ｘｖｉｉ−８）、（ｘｖｉｉｉ−８）、（ｘｉｘ−８）、（ｘｘ−８）、（ｘｘｉ−８）、（ｘｘｉｉ−８）、（ｘｘｉｉｉ−８）または（ｘｘｉｖ−８）を提供する。

他の実施形態では、方法（ｉ−１）、（ｉｉ−１）、（ｉｉｉ−１）、（ｉｖ−１）、（ｖ−１）、（ｖｉ−１）、（ｖｉｉ−１）、（ｖｉｉｉ−１）、（ｉｘ−１）、（ｘ−１）、（ｘｉ−１）、（ｘｉｉ−１）、（ｘｉｉｉ−１）、（ｘｉｖ−１）、（ｘｖ−１）、（ｘｖｉ−１）、（ｘｖｉｉ−１）、（ｘｖｉｉｉ−１）、（ｘｉｘ−１）、（ｘｘ−１）、（ｘｘｉ−１）、（ｘｘｉｉ−１）、（ｘｘｉｉｉ−１）または（ｘｘｉｖ−１）中のＥが式Ｉの隣接するピリジン窒素原子と結合して、式Ｉ−１中で縮合テトラゾロ環：

を形成しており、式Ｉ−１の化合物中で前記縮合テトラゾロ環をアミノ基に変換するステップが、
式Ｉ−１の化合物をトリフェニルホスフィンと反応させて、式ＸＸＩの化合物：

を得るステップと、
式ＸＸＩの化合物を加水分解して、式Ｘの化合物または薬学的に許容できるそれらの塩を得るステップを含む方法（ｉ−９）、（ｉｉ−９）、（ｉｉｉ−９）、（ｉｖ−９）、（ｖ−９）、（ｖｉ−９）、（ｖｉｉ−９）、（ｖｉｉｉ−９）、（ｉｘ−９）、（ｘ−９）、（ｘｉ−９）、（ｘｉｉ−９）、（ｘｉｉｉ−９）、（ｘｉｖ−９）、（ｘｖ−９）、（ｘｖｉ−９）、（ｘｖｉｉ−９）、（ｘｖｉｉｉ−９）、（ｘｉｘ−９）、（ｘｘ−９）、（ｘｘｉ−９）、（ｘｘｉｉ−９）、（ｘｘｉｉｉ−９）または（ｘｘｉｖ−９）を提供する。

を形成しており、式Ｉ−１の化合物中で前記縮合テトラゾロ環をアミノ基に変換するステップが、
式Ｉ−１の化合物からテトラゾロ環を還元的に除去し、式Ｘの化合物または薬学的に許容できるそれらの塩を得るステップを含む方法（ｉ−１０）、（ｉｉ−１０）、（ｉｉｉ−１０）、（ｉｖ−１０）、（ｖ−１０）、（ｖｉ−１０）、（ｖｉｉ−１０）、（ｖｉｉｉ−１０）、（ｉｘ−１０）、（ｘ−１０）、（ｘｉ−１０）、（ｘｉｉ−１０）、（ｘｉｉｉ−１０）、（ｘｉｖ−１０）、（ｘｖ−１０）、（ｘｖｉ−１０）、（ｘｖｉｉ−１０）、（ｘｖｉｉｉ−１０）、（ｘｉｘ−１０）、（ｘｘ−１０）、（ｘｘｉ−１０）、（ｘｘｉｉ−１０）、（ｘｘｉｉｉ−１０）または（ｘｘｉｖ−１０）を提供する。

他の実施形態では、本発明は、式ＸＩの中間体化合物または薬学的に許容できるそれらの塩を提供する

［式中、
Ｅは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、フェノキシ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ’および−Ｎ（Ｂｎ）_２からなる群から選択され、ここで、Ｒ’はアルキル、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択され、Ｂｎは、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メチルベンジルおよび２−フラニルメチルからなる群から選択されるか、または
Ｅは、式ＸＩの隣接するピリジン窒素原子と結合して、式ＸＩＩＩ中で縮合テトラゾロ環を形成し：

Ｌは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェノキシおよび−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ’からなる群から選択され、ここで、Ｒ’は、アルキル、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択され、
Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは独立に、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−Ｎ（Ｒ_９）_２
からなる群から選択されるか、
Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは一緒になって、縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、ここで、前記ベンゼン環またはピリジン環は、非置換であるか、１個のＲ基により置換されているか、１個のＲ_３基により置換されているか、１個のＲ基および１個のＲ_３基により置換されているか、
Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは一緒になって、１個の窒素原子を含有してもよい５員から７員縮合飽和環を形成し、ここで、前記縮合環は、非置換であるか、１個または複数のＲ基により置換されており、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−Ｎ（Ｒ_９）_２
からなる群から選択され、
Ｒ_１は、
−Ｒ_４、
−Ｘ−Ｒ_４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ_４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ_４、
−Ｘ−Ｒ_５、
−Ｎ（Ｒ_１’）−Ｑ−Ｒ_４、
−Ｎ（Ｒ_１’）−Ｘ_１−Ｙ_１−Ｒ_４および
−Ｎ（Ｒ_１’）−Ｘ_１−Ｒ_５ｂ
からなる群から選択され、
Ｒ_３は、
−Ｚ−Ｒ_４、
−Ｚ−Ｘ−Ｒ_４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ_４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ_４および
−Ｚ−Ｘ−Ｒ_５
からなる群から選択され、
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、前記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンにより中断または停止されていてもよく、１個または複数の−Ｏ−基により中断されていてもよく、
Ｘ_１は、Ｃ_２〜２０アルキレンであり、
Ｙは、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）_０〜２−、
−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ_８）−、
−Ｃ（Ｒ_６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ_６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ_８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ_６）−Ｎ（Ｒ_８）−、
−Ｃ（Ｒ_６）−Ｎ（ＯＲ_９）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ_８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_４）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ_８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ_８）−Ｑ−Ｒ_４）−、

からなる群から選択され、
Ｒ_５ｂは、

前記実施形態のいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｒ_４、−Ｘ−Ｒ_４、−Ｘ−Ｙ−Ｒ_４、−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ_４、−Ｘ−Ｒ_５、−Ｎ（Ｒ_１’）−Ｑ−Ｒ_４、−Ｎ（Ｒ_１’）−Ｘ_１−Ｙ_１−Ｒ_４および−Ｎ（Ｒ_１’）−Ｘ_１−Ｒ_５ｂからなる群から選択される。

前記実施形態のいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｒ_４、−Ｘ−Ｒ_４、−Ｘ−Ｙ−Ｒ_４、−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ_４および−Ｘ−Ｒ_５からなる群から選択される。

前記実施形態のいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｒ_４または−Ｘ−Ｒ_４である。これらの実施形態のうちのある種では、−Ｒ_４は、２−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２，２−ジメチル−４−オキソペンチルおよび（１−ヒドロキシシクロブチル）メチルからなる群から選択される。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_１は、−Ｒ_４であり、−Ｒ_４は、２−メチルプロピルまたは２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_１は、−Ｒ_４であり、−Ｒ_４は、２−メチルプロピルである。別法では、これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_１は、−Ｘ−Ｒ_４であり、−Ｘ−Ｒ_４は、２，２−ジメチル−３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピルである。

前記実施形態のいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｒ_１が、−Ｒ_４または−Ｘ−Ｒ_４である実施形態を除き、Ｒ_１は、−Ｘ−Ｙ−Ｒ_４である。これらの実施形態のうちのある種では、Ｘは、Ｃ_２〜４アルキレンであり、Ｙは、−Ｓ（Ｏ）_２−または−Ｎ（Ｒ_８）−Ｑ−である。これらの実施形態のうちのある種では、−Ｘ−Ｙ−Ｒ_４は、２−（プロピルスルホニル）エチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、４−メチルスルホニルアミノブチルおよび２−（アセチルアミノ）−２−メチルプロピルからなる群から選択される。

前記実施形態のいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｒ_１が−Ｒ_４、−Ｘ−Ｒ_４または−Ｘ−Ｙ−Ｒ_４である実施形態を除き、Ｒ_１は、−Ｘ−Ｒ_５である。これらの実施形態のうちのある種では、−Ｘ−Ｒ_５は、４−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］ブチルである。

前記実施形態のいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｒ_１が−Ｒ_４、−Ｘ−Ｒ_４、−Ｘ−Ｙ−Ｒ_４、−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ_４または−Ｘ−Ｒ_５である実施形態を除き、Ｒ_１は、−Ｎ（Ｒ_１’）−Ｑ−Ｒ_４、−Ｎ（Ｒ_１’）−Ｘ_１−Ｙ_１−Ｒ_４および−Ｎ（Ｒ_１’）−Ｘ_１−Ｒ_５ｂからなる群から選択される。

前記実施形態のいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｒ_２が水素である実施形態を除き、Ｒ_２は、−Ｒ_４、−Ｘ−Ｒ_４、−Ｘ−Ｙ−Ｒ_４および−Ｘ−Ｒ_５からなる群から選択される。

前記実施形態のいずれか１つを包含するある種の実施形態では、排除される実施形態を除き、Ｒ_２は、−Ｒ_４である。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_２は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、エトキシメチルおよびヒドロキシメチルからなる群から選択される。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_２は、水素、メチル、エチルおよびエトキシメチルからなる群から選択される。ある種の実施形態では、Ｒ_２は水素である。

前記実施形態のいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂはそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオおよび−Ｎ（Ｒ_９）_２からなる群から選択されるか、
Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは一緒になって、縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、ここで、ベンゼン環またはピリジン環は、非置換であるか、１個のＲ基により置換されているか、１個のＲ_３基により置換されているか、１個のＲ基および１個のＲ_３基により置換されているか、
Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは一緒になって、１個の窒素原子を含有してもよい５員から７員縮合飽和環を形成し、ここで、縮合環は、非置換であるか、１個または複数のＲ基により置換されている。

前記実施形態のいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂはそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオおよび−Ｎ（Ｒ_９）_２からなる群から選択される。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂはそれぞれ、メチルである。

Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂが一緒になって、縮合ベンゼン環を形成することができる前記実施形態のいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは一緒になって、縮合ベンゼン環を形成し、ここで、ベンゼン環は、非置換であるか、１個のＲ基により置換されているか、１個のＲ_３基により置換されているか、１個のＲ基および１個のＲ_３基により置換されている。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒは、ヒドロキシまたはブロモであり、Ｒ_３は、メトキシ、フェノキシまたはベンジルオキシである。これらの実施形態のうちのある種では、縮合ベンゼン環は、ヒドロキシおよびブロモからなる群から選択される１個のＲ基により置換されている。別法では、これらの実施形態のうちのある種では、縮合ベンゼン環は、１個のＲ_３基により置換されており、ここで、Ｒ_３は、メトキシ、フェノキシまたはベンジルオキシである。ある種の実施形態では、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは一緒になって、縮合ベンゼン環を形成し、ここで、ベンゼン環は非置換である。

Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂが一緒になって、縮合ピリジン環を形成することができる前記実施形態のいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは一緒になって、縮合ピリジン環を形成し、ここで、縮合ピリジン環は、非置換であるか、１個のＲ基により置換されているか、１個のＲ_３基により置換されているか、１個のＲ基および１個のＲ_３基により置換されており、縮合ピリジン環は、

であり、ここで、強調されている結合は、環が縮合している位置を示している。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒは、ヒドロキシまたはブロモであり、Ｒ_３は、メトキシ、フェノキシまたはベンジルオキシである。これらの実施形態のうちのある種では、縮合ピリジン環は、ヒドロキシおよびブロモからなる群から選択される１個のＲ基により置換されている。別法では、これらの実施形態のうちのある種では、縮合ピリジン環は１個のＲ_３基により置換されており、ここで、Ｒ_３は、メトキシ、フェノキシまたはベンジルオキシである。ある種の実施形態では、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは一緒になって、縮合ピリジン環を形成し、ここで、縮合ピリジン環は、非置換であり、縮合ピリジン環は、

であり、ここで、強調されている結合は、環が縮合している位置を示している。

Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂが一緒になって、５員から７員縮合飽和環を形成することができる前記実施形態のいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは一緒になって、１個の窒素原子を含有してもよい５員から７員縮合飽和環を形成し、ここで、縮合環は、非置換であるか、１個または複数のＲ基により置換されている。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは一緒になって、５員から７員縮合炭素環を形成し、ここで、縮合環は、非置換であるか、１個または複数のＲ基により置換されている。これらの実施形態のうちのある種では、縮合環は、非置換である６員炭素環である。別法では、これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは一緒になって、１個の窒素原子を含有する５員から７員縮合飽和環を形成し、ここで、縮合環は、非置換であるか、１個または複数のＲ基により置換されている。これらの実施形態のうちのある種では、縮合環は、非置換であるか、炭素原子の所で１個または複数のＲ基により置換されている６員縮合環である。これらの実施形態のうちのある種では、６員縮合環は、

であり、ここで、環は、非置換であり、強調されている結合は、環が縮合している位置を示している。

方法（ｉ）から（ｖｉｉｉ）、方法（ｉ−１）から（ｖｉｉｉ−１）、方法（ｉ−２）から（ｖｉｉｉ−２）、方法（ｉ−３）から（ｖｉｉｉ−３）、方法（ｉ−４）から（ｖｉｉｉ−４）、方法（ｉ−５）から（ｖｉｉｉ−５）、方法（ｉ−６）から（ｖｉｉｉ−６）、方法（ｉ−７）から（ｖｉｉｉ−７）、方法（ｉ−８）から（ｖｉｉｉ−８）、方法（ｉ−９）から（ｖｉｉｉ−９）および方法（ｉ−１０）から（ｖｉｉｉ−１０）の前記実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｒ_ＡはＲ_Ａ１であり、Ｒ_ＢはＲ_Ｂ１であり、Ｒ_１はＲ_１ａであり、Ｒ_２はＲ_２ａであり、ここで、
Ｒ_Ａ１およびＲ_Ｂ１は独立に、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−Ｎ（Ｒ_９）_２
からなる群から選択されるか、
Ｒ_Ａ１およびＲ_Ｂ１は一緒になって、縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、ここで、ベンゼン環またはピリジン環は非置換であるか、１個のＲ_ａ基により置換されているか、１個のＲ_３ａ基により置換されているか、１個のＲ_ａ基および１個のＲ_３ａ基により置換されているか、
Ｒ_Ａ１およびＲ_Ｂ１は一緒になって、１個の窒素原子を含有してもよい５員から７員縮合飽和環を形成し、ここで、前記縮合環は非置換であるか、１個または複数のＲ_ａ基により置換されており、
Ｒ_ａは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
トリフルオロメチル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−Ｎ（Ｒ_９）_２
からなる群から選択され、
Ｒ_１ａは、
−Ｒ_４ａ、
−Ｘ−Ｒ_４ａ、
−Ｘ−Ｙ_ａ−Ｒ_４ａ、
−Ｘ−Ｙ_ａ−Ｘ−Ｙ_ａ−Ｒ_４ａ、
−Ｘ−Ｒ_５ａ、
−Ｎ（Ｒ_１’）−Ｑ−Ｒ_４ａ、
−Ｎ（Ｒ_１’）−Ｘ_１−Ｙ_１−Ｒ_４ａおよび
−Ｎ（Ｒ_１’）−Ｘ_１−Ｒ_５ｂ
からなる群から選択され、
Ｒ_２ａは、
−Ｒ_４ａ、
−Ｘ−Ｒ_４ａ、
−Ｘ−Ｙ_ａ−Ｒ_４ａおよび
−Ｘ−Ｒ_５ａ、
からなる群から選択され、
Ｒ_３ａは、
−Ｚ−Ｒ_４ａ、
−Ｚ−Ｘ−Ｒ_４ａ、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ_ａ−Ｒ_４ａ、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ_ａ−Ｘ−Ｙ_ａ−Ｒ_４ａおよび
−Ｚ−Ｘ−Ｒ_５ａ
からなる群から選択され、
Ｙ_ａは、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）_０〜２−、
−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ_８）−、
−Ｎ（Ｒ_８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ_６）−Ｎ（Ｒ_８）−、
−Ｃ（Ｒ_６）−Ｎ（ＯＲ_９）−、

からなる群から選択され、
Ｒ_４ａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、非置換であるか、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよび（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ_５ａは

からなる群から選択される。

それぞれ生じた実施形態では、存在する場合、
式Ｉは、式Ｉ_ａであり：

式Ｉ−１は、式Ｉ_ａ−１であり：

式Ｉ−２は、式Ｉ_ａ−２であり：

式Ｉ−３は、式Ｉ_ａ−３であり：

式Ｉ−４は、式Ｉ_ａ−４であり：

式Ｉ−５は、式Ｉ_ａ−５であり：

式Ｉ−６は、式Ｉ_ａ−６であり：

式Ｉ−７は、式Ｉ_ａ−７であり：

式ＩＩは、式ＩＩ_ａであり：

式ＩＩＩは、式ＩＩＩ_ａであり：

式ＩＶは、式ＩＶ_ａであり：

式ＩＶ−１は、式ＩＶ_ａ−１であり：

式Ｖは、式Ｖ_ａであり：

式ＶＩは、式ＶＩ_ａであり：

式ＶＩＩは、式ＶＩＩ_ａである：

生じた実施形態のうちのある種では、存在する場合、
式Ｘは、式Ｘ_ａであり：

式ＸＸは、式ＸＸ_ａであり：

式ＸＸＩは、式ＸＸＩ_ａである

方法（ｉｘ）から（ｘｘｉｖ）、方法（ｉｘ−１）から（ｘｘｉｖ−１）、方法（ｉｘ−２）から（ｘｘｉｖ−２）、方法（ｉｘ−３）から（ｘｘｉｖ−３）、方法（ｉｘ−４）から（ｘｘｉｖ−４）、方法（ｉｘ−５）から（ｘｘｉｖ−５）、方法（ｉｘ−６）から（ｘｘｉｖ−６）、方法（ｉｘ−７）から（ｘｘｉｖ−７）、方法（ｉｘ−８）から（ｘｘｉｖ−８）、方法（ｉｘ−９）から（ｘｘｉｖ−９）および方法（ｉｘ−１０）から（ｘｘｉｖ−１０）の前記実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｒ_ＡはＲ_Ａ１であり、Ｒ_ＢはＲ_Ｂ１であり、Ｒ_１はＲ_１ａであり、Ｒ_２は水素であり、ここで、Ｒ_Ａ１、Ｒ_Ｂ１およびＲ_１ａは、Ｒ_ＡがＲ_Ａ１であり、Ｒ_ＢがＲ_Ｂ１であり、Ｒ_１がＲ_１ａであり、Ｒ_２がＲ_２ａである実施形態での前記と同様に定義される。式Ｉ_ａ、Ｉ_ａ−２、Ｉ_ａ−３、Ｉ_ａ−４、Ｉ_ａ−５、Ｉ_ａ−６およびＩ_ａ−７の生じた実施形態では、Ｒ_２ａは、水素である。式Ｘ_ａ、ＸＸ_ａおよびＸＸＩ_ａの生じた実施形態では、Ｒ_２ａは、水素である。

式ＸＩの前記実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｒ_ＡはＲ_Ａ１であり、Ｒ_ＢはＲ_Ｂ１であり、Ｒ_１はＲ_１ａであり、ここで、Ｒ_Ａ１、Ｒ_Ｂ１およびＲ_１ａは、Ｒ_ＡがＲ_Ａ１であり、Ｒ_ＢがＲ_Ｂ１であり、Ｒ_１がＲ_１ａであり、Ｒ_２がＲ_２ａである実施形態での前記と同様に定義される。

それぞれ生じた実施形態では、存在する場合、
式ＶＩＩＩは、式ＶＩＩＩ_ａであり：

式ＩＸは、式ＩＸ_ａであり：

式ＸＩは、式ＸＩ_ａであり

式ＸＩＩＩは、式ＸＩＩＩ_ａである

それぞれ生じた実施形態では、存在する場合、ＲはＲ_ａであり、Ｒ_３はＲ_３ａであり、Ｒ_４はＲ_４ａであり、Ｒ_５はＲ_５ａであり、ＹはＹ_ａである。

Ｒ_ＡがＲ_Ａ１であり、Ｒ_ＢがＲ_Ｂ１であり、Ｒ_１がＲ_１ａであり、Ｒ_２がＲ_２ａである前記実施形態、Ｒ_ＡがＲ_Ａ１であり、Ｒ_ＢがＲ_Ｂ１であり、Ｒ_１がＲ_１ａであり、Ｒ_２が水素である実施形態およびＸＩ_ａの実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｒ_１ａは、−Ｒ_４ａ、−Ｘ−Ｒ_４ａ、−Ｘ−Ｙ_ａ−Ｒ_４ａ、−Ｘ−Ｙ_ａ−Ｘ−Ｙ_ａ−Ｒ_４ａ、−Ｘ−Ｒ_５ａ、−Ｎ（Ｒ_１’）−Ｑ−Ｒ_４ａ、−Ｎ（Ｒ_１’）−Ｘ_１−Ｙ_１−Ｒ_４ａおよび−Ｎ（Ｒ_１’）−Ｘ_１−Ｒ_５ｂからなる群から選択される。

Ｒ_ＡがＲ_Ａ１であり、Ｒ_ＢがＲ_Ｂ１であり、Ｒ_１がＲ_１ａであり、Ｒ_２がＲ_２ａである前記実施形態、Ｒ_ＡがＲ_Ａ１であり、Ｒ_ＢがＲ_Ｂ１であり、Ｒ_１がＲ_１ａであり、Ｒ_２が水素である実施形態およびＸＩ_ａの実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｒ_１ａは、−Ｒ_４ａ、−Ｘ−Ｒ_４ａ、−Ｘ−Ｙ_ａ−Ｒ_４ａ、−Ｘ−Ｙ_ａ−Ｘ−Ｙ_ａ−Ｒ_４ａおよび−Ｘ−Ｒ_５ａからなる群から選択される。

Ｒ_ＡがＲ_Ａ１であり、Ｒ_ＢがＲ_Ｂ１であり、Ｒ_１がＲ_１ａであり、Ｒ_２がＲ_２ａである前記実施形態、Ｒ_ＡがＲ_Ａ１であり、Ｒ_ＢがＲ_Ｂ１であり、Ｒ_１がＲ_１ａであり、Ｒ_２が水素である実施形態およびＸＩ_ａの実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｒ_１ａは、−Ｒ_４ａまたは−Ｘ−Ｒ_４ａである。これらの実施形態のうちのある種では、−Ｒ_４ａは、２−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルおよび（１−ヒドロキシシクロブチル）メチルからなる群から選択され、−Ｘ−Ｒ_４ａは、２，２−ジメチル−３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピルである。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_１ａは−Ｒ_４ａであり、−Ｒ_４ａは、２−メチルプロピルまたは２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_１ａは−Ｒ_４ａであり、−Ｒ_４ａは、２−メチルプロピルである。別法では、これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_１ａは−Ｘ−Ｒ_４ａであり、−Ｘ−Ｒ_４ａは、２，２−ジメチル−３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピルである。

Ｒ_ＡがＲ_Ａ１であり、Ｒ_ＢがＲ_Ｂ１であり、Ｒ_１がＲ_１ａであり、Ｒ_２がＲ_２ａである前記実施形態、Ｒ_ＡがＲ_Ａ１であり、Ｒ_ＢがＲ_Ｂ１であり、Ｒ_１がＲ_１ａであり、Ｒ_２が水素である実施形態およびＸＩ_ａの実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｒ_１ａが−Ｒ_４ａまたは−Ｘ−Ｒ_４ａである実施形態を除き、Ｒ_１ａは−Ｘ−Ｙ_ａ−Ｒ_４ａである。これらの実施形態のうちのある種では、Ｘは、Ｃ_２〜４アルキレンであり、Ｙ_ａは、−Ｓ（Ｏ）_２−または−Ｎ（Ｒ_８）−Ｑ−である。これらの実施形態のうちのある種では、−Ｘ−Ｙ_ａ−Ｒ_４ａは、２−（プロピルスルホニル）エチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、４−メチルスルホニルアミノブチルおよび２−（アセチルアミノ）−２−メチルプロピルからなる群から選択される。

Ｒ_ＡがＲ_Ａ１であり、Ｒ_ＢがＲ_Ｂ１であり、Ｒ_１がＲ_１ａであり、Ｒ_２がＲ_２ａである前記実施形態、Ｒ_ＡがＲ_Ａ１であり、Ｒ_ＢがＲ_Ｂ１であり、Ｒ_１がＲ_１ａであり、Ｒ_２が水素である実施形態およびＸＩ_ａの実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｒ_１ａが−Ｒ_４ａ、−Ｘ−Ｒ_４ａまたは−Ｘ−Ｙ_ａ−Ｒ_４ａである実施形態を除き、Ｒ_１ａは−Ｘ−Ｒ_５ａである。これらの実施形態のうちのある種では、−Ｘ−Ｒ_５ａは、４−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］ブチルである。

Ｒ_ＡがＲ_Ａ１であり、Ｒ_ＢがＲ_Ｂ１であり、Ｒ_１がＲ_１ａであり、Ｒ_２がＲ_２ａである前記実施形態、Ｒ_ＡがＲ_Ａ１であり、Ｒ_ＢがＲ_Ｂ１であり、Ｒ_１がＲ_１ａであり、Ｒ_２が水素である実施形態およびＸＩ_ａの実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｒ_１ａが−Ｒ_４ａ、−Ｘ−Ｒ_４ａ、−Ｘ−Ｙ_ａ−Ｒ_４ａ、−Ｘ−Ｙ_ａ−Ｘ−Ｙ_ａ−Ｒ_４ａまたは−Ｘ−Ｒ_５ａである実施形態を除き、Ｒ_１ａは、−Ｎ（Ｒ_１’）−Ｑ−Ｒ_４ａ、−Ｎ（Ｒ_１’）−Ｘ_１−Ｙ_１−Ｒ_４ａおよび−Ｎ（Ｒ_１’）−Ｘ_１−Ｒ_５ｂからなる群から選択される。

Ｒ_ＡがＲ_Ａ１であり、Ｒ_ＢがＲ_Ｂ１であり、Ｒ_１がＲ_１ａであり、Ｒ_２がＲ_２ａである前記実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｒ_２ａは、−Ｒ_４ａ、−Ｘ−Ｒ_４ａ、−Ｘ−Ｙ_ａ−Ｒ_４ａおよび−Ｘ−Ｒ_５ａからなる群から選択される。

Ｒ_ＡがＲ_Ａ１であり、Ｒ_ＢがＲ_Ｂ１であり、Ｒ_１がＲ_１ａであり、Ｒ_２がＲ_２ａである前記実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｒ_２ａは、−Ｒ_４ａである。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_２ａは、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、エトキシメチルおよびヒドロキシメチルからなる群から選択される。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_２ａは、水素、メチル、エチルおよびエトキシメチルからなる群から選択される。

Ｒ_ＡがＲ_Ａ１であり、Ｒ_ＢがＲ_Ｂ１であり、Ｒ_１がＲ_１ａであり、Ｒ_２がＲ_２ａである前記実施形態、Ｒ_ＡがＲ_Ａ１であり、Ｒ_ＢがＲ_Ｂ１であり、Ｒ_１がＲ_１ａであり、Ｒ_２が水素である実施形態およびＸＩ_ａの実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｒ_Ａ１およびＲ_Ｂ１はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオおよび−Ｎ（Ｒ_９）_２からなる群から選択されるか、
Ｒ_Ａ１およびＲ_Ｂ１は一緒になって、縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、ここで、ベンゼン環またはピリジン環は、非置換であるか、１個のＲ_ａ基により置換されているか、１個のＲ_３ａ基により置換されているか、１個のＲ_ａ基および１個のＲ_３ａ基により置換されているか、
Ｒ_Ａ１およびＲ_Ｂ１は一緒になって、１個の窒素原子を含有してもよい５員から７員縮合飽和環を形成し、ここで、縮合環は、非置換であるか、１個または複数のＲ_ａ基により置換されている。

Ｒ_ＡがＲ_Ａ１であり、Ｒ_ＢがＲ_Ｂ１であり、Ｒ_１がＲ_１ａであり、Ｒ_２がＲ_２ａである前記実施形態、Ｒ_ＡがＲ_Ａ１であり、Ｒ_ＢがＲ_Ｂ１であり、Ｒ_１がＲ_１ａであり、Ｒ_２が水素である実施形態およびＸＩ_ａの実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｒ_Ａ１およびＲ_Ｂ１はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオおよび−Ｎ（Ｒ_９）_２からなる群から選択される。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_Ａ１およびＲ_Ｂ１はそれぞれ、メチルである。

Ｒ_ＡがＲ_Ａ１であり、Ｒ_ＢがＲ_Ｂ１であり、Ｒ_１がＲ_１ａであり、Ｒ_２がＲ_２ａである前記実施形態、Ｒ_ＡがＲ_Ａ１であり、Ｒ_ＢがＲ_Ｂ１であり、Ｒ_１がＲ_１ａであり、Ｒ_２が水素である実施形態およびＸＩ_ａの実施形態のうちのいずれか１つを包含し、Ｒ_Ａ１およびＲ_Ｂ１が一緒になって縮合ベンゼン環を形成することができるある種の実施形態では、Ｒ_Ａ１およびＲ_Ｂ１は一緒になって、縮合ベンゼン環を形成し、ここで、ベンゼン環は、非置換であるか、１個のＲ_ａ基により置換されているか、１個のＲ_３ａ基により置換されているか、１個のＲ_ａ基および１個のＲ_３ａ基により置換されている。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_ａは、ヒドロキシまたはブロモであり、Ｒ_３ａは、メトキシ、フェノキシまたはベンジルオキシである。これらの実施形態のうちのある種では、縮合ベンゼン環は、ヒドロキシおよびブロモからなる群から選択される１個のＲ_ａ基により置換されている。別法では、これらの実施形態のうちのある種では、縮合ベンゼン環は、１個のＲ_３ａ基により置換されており、ここで、Ｒ_３ａは、メトキシ、フェノキシまたはベンジルオキシである。ある種の実施形態では、Ｒ_Ａ１およびＲ_Ｂ１は一緒になって、非置換である縮合ベンゼン環を形成する。

Ｒ_ＡがＲ_Ａ１であり、Ｒ_ＢがＲ_Ｂ１であり、Ｒ_１がＲ_１ａであり、Ｒ_２がＲ_２ａである前記実施形態、Ｒ_ＡがＲ_Ａ１であり、Ｒ_ＢがＲ_Ｂ１であり、Ｒ_１がＲ_１ａであり、Ｒ_２が水素である実施形態およびＸＩ_ａの実施形態のうちのいずれか１つを包含し、Ｒ_Ａ１およびＲ_Ｂ１が一緒になって縮合ピリジン環を形成することができるある種の実施形態では、Ｒ_Ａ１およびＲ_Ｂ１は一緒になって、縮合ピリジン環を形成し、ここで、縮合ピリジン環は、非置換であるか、１個のＲ_ａ基により置換されているか、１個のＲ_３ａ基により置換されているか、１個のＲ_ａ基および１個のＲ_３ａ基により置換されており、縮合ピリジン環は、

であり、ここで、強調されている結合は、環が縮合している位置を示している。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_ａは、ヒドロキシまたはブロモであり、Ｒ_３ａは、メトキシ、フェノキシまたはベンジルオキシである。これらの実施形態のうちのある種では、縮合ピリジン環は、ヒドロキシおよびブロモからなる群から選択される１個のＲ_ａ基により置換されている。別法では、これらの実施形態のうちのある種では、縮合ピリジン環は１個のＲ_３ａ基により置換されており、ここで、Ｒ_３ａは、メトキシ、フェノキシまたはベンジルオキシである。別法で、これらの実施形態のうちのある種では、縮合ピリジン環は、非置換である。

Ｒ_ＡがＲ_Ａ１であり、Ｒ_ＢがＲ_Ｂ１であり、Ｒ_１がＲ_１ａであり、Ｒ_２がＲ_２ａである前記実施形態、Ｒ_ＡがＲ_Ａ１であり、Ｒ_ＢがＲ_Ｂ１であり、Ｒ_１がＲ_１ａであり、Ｒ_２が水素である実施形態およびＸＩ_ａの実施形態のうちのいずれか１つを包含し、Ｒ_Ａ１およびＲ_Ｂ１が一緒になって５員から７員縮合飽和環を形成することができるある種の実施形態では、、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは一緒になって、１個の窒素原子を含有してもよい５員から７員縮合飽和環を形成し、ここで、縮合環は、非置換であるか、１個または複数のＲ_ａ基により置換されている。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_Ａ１およびＲ_Ｂ１は一緒になって、５員から７員縮合炭素環を形成し、ここで、縮合環は、非置換であるか、１個または複数のＲ_ａ基により置換されている。これらの実施形態のうちのある種では、縮合環は、非置換である６員炭素環である。別法では、これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_Ａ１およびＲ_Ｂ１は一緒になって、１個の窒素原子を含有する５員から７員縮合飽和環を形成し、ここで、縮合環は、非置換であるか、１個または複数のＲ_ａ基により置換されている。これらの実施形態のうちのある種では、縮合環は、非置換であるか、炭素原子の所で１個または複数のＲ_ａ基により置換されている６員縮合環である。これらの実施形態のうちのある種では、６員縮合環は、

式ＩＶの化合物を式：Ｒ_１ＮＨ_２のアミンと反応させるステップを包含する前記実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、ステップをそのまま、高温で実施する。

式ＩＶが式ＩＶ_ａ：

であり、式ＩＶ_ａの化合物を式：Ｒ_１ａＮＨ_２のアミンと反応させるステップを包含する前記実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、反応をそのまま、高温で実施する。

式ＩＶの化合物を式：Ｒ_１ＮＨ_２のアミンと反応させるステップを包含する前記実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、ステップを溶媒中、高温で実施するが、ただし、ステップをそのまま実施する実施形態を除く。これらの実施形態のうちのある種では、溶媒は、メタノール、エタノール、トリフルオロエタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、水、アセトニトリル、１−メチル−２−ピロリジノンおよびトルエンからなる群から選択される。これらの実施形態のうちのある種では、溶媒は、トリフルオロエタノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールからなる群から選択される。

式ＩＶが式ＩＶ_ａ：

であり、式ＩＶ_ａの化合物を式：Ｒ_１ａＮＨ_２のアミンと反応させるステップを包含する前記実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、ステップを溶媒中、高温で実施するが、ただし、ステップをそのまま実施する実施形態を除く。これらの実施形態のうちのある種では、溶媒は、メタノール、エタノール、トリフルオロエタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、水、アセトニトリル、１−メチル−２−ピロリジノンおよびトルエンからなる群から選択される。これらの実施形態のうちのある種では、溶媒は、トリフルオロエタノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールからなる群から選択される。

式ＶＩＩＩの化合物を式：Ｒ_１ＮＨ_２のアミンと反応させるステップを包含する前記実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、ステップをそのまま実施する。これらの実施形態のうちのある種では、アミンは、式：Ｒ_１ａＮＨ_２である。これらの実施形態のうちのある種では、ステップを高温で実施する。これらの実施形態のうちのある種では、式ＶＩＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩ_ａである。

式ＶＩＩＩの化合物を式：Ｒ_１ＮＨ_２のアミンと反応させるステップを包含する前記実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、ステップを溶媒中で実施する。これらの実施形態のうちのある種では、溶媒は、メタノール、エタノール、トリフルオロエタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、水、アセトニトリル、１−メチル−２−ピロリジノン、トルエンおよびテトラヒドロフランからなる群から選択される。これらの実施形態のうちのある種では、溶媒は、トリフルオロエタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールおよびアセトニトリルからなる群から選択される。これらの実施形態のうちのある種では、アミンは、式：Ｒ_１ａＮＨ_２である。これらの実施形態のうちのある種では、ステップを高温で実施する。これらの実施形態のうちの他のある種では、ステップを室温で実施する。これらの実施形態のうちのある種では、式ＶＩＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩ_ａである。

高温を包含する前記実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、高温は、８０℃以上である。

高温を包含する前記実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、高温は、１１０℃以上である。

高温を包含する前記実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、高温は、２００℃以下である。

高温を包含する前記実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、高温は、１８０℃以下である。

高温を包含する前記実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、高温は、１６５℃以下である。

高温を包含する前記実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、高温は、１５０℃以下である。

高温を包含する前記実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、高温は、１３５℃以下である。

一実施形態では、本発明は、式ＩＶの化合物：

を提供する［式中、Ｒ_Ａ、Ｒ_Ｂ、Ｒ_２、ＥおよびＬは、方法（ｉ）中での前記と同様に定義される］。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_Ａ、Ｒ_Ｂ、Ｒ_２、ＥおよびＬは、方法（ｉ）の前記実施形態のうちのいずれか１つにおいてと同様に定義される。

他の実施形態では、本発明は、式ＩＶ_ａの化合物：

を提供する［式中、Ｒ_Ａ１、Ｒ_Ｂ１、Ｒ_２ａ、ＥおよびＬは、Ｒ_ＡがＲ_Ａ１であり、Ｒ_ＢがＲ_Ｂ１であり、Ｒ_２がＲ_２ａである方法（ｉ）においての前記と同様に定義される］。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_Ａ１、Ｒ_Ｂ１、Ｒ_２ａ、ＥおよびＬは、Ｒ_ＡがＲ_Ａ１であり、Ｒ_ＢがＲ_Ｂ１であり、Ｒ_２がＲ_２ａである方法（ｉ）の前記実施形態のうちのいずれか１つにおいてと同様に定義される。

方法（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）または式ＩＶもしくはＩＶ_ａの前記実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｅは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、フェノキシ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ’および−Ｎ（Ｂｎ）_２からなる群から選択され、ここで、Ｒ’は、アルキル、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択され、Ｂｎは、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メチルベンジルおよび２−フラニルメチルからなる群から選択されるか、Ｅは、隣接するピリジン窒素原子と結合して、式Ｉ−１およびＩＶ−１に示される縮合テトラゾロ環：

を形成する。

方法（ｉｘ）、（ｘ）、（ｘｉ）、（ｘｉｉ）、（ｘｉｉｉ）、（ｘｉｖ）、（ｘｖ）、（ｘｉｘ）、（ｘｘ）、（ｘｘｉ）または（ｘｘｉｉ）の前記実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｅは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、フェノキシ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ’および−Ｎ（Ｂｎ）_２からなる群から選択され、ここで、Ｒ’は、アルキル、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択され、Ｂｎは、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メチルベンジルおよび２−フラニルメチルからなる群から選択されるか、
Ｅは、式ＩおよびＶＩＩＩの隣接するピリジン窒素原子と結合して、式Ｉ−１およびＩＸ中で縮合テトラゾロ環：

を形成する。

方法（ｘｖｉ）、（ｘｖｉｉ）、（ｘｖｉｉｉ）、（ｘｘｉｉｉ）および（ｘｘｉｖ）の前記実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｅは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、フェノキシ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ’および−Ｎ（Ｂｎ）_２からなる群から選択され、ここで、Ｒ’は、アルキル、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択され、Ｂｎは、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メチルベンジルおよび２−フラニルメチルからなる群から選択されるか、
Ｅは、式ＩおよびＸＩの隣接するピリジン窒素原子と結合して、式Ｉ−１およびＸＩＩＩ中で縮合テトラゾロ環：

を形成する。

式ＸＩまたはＸＩ_ａの前記実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｅは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、フェノキシ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ’および−Ｎ（Ｂｎ）_２からなる群から選択され、ここで、Ｒ’は、アルキル、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択され、Ｂｎは、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メチルベンジルおよび２−フラニルメチルからなる群から選択されるか、
Ｅは、式ＸＩの隣接するピリジン窒素原子と結合して、式ＸＩＩＩ中で縮合テトラゾロ環：

を形成する。

これらの実施形態のうちのある種では、Ｅは、水素である。別法では、これらの実施形態のうちのある種では、Ｅは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり、これらの実施形態のうちのある種では、Ｅは、クロロである。別法では、これらの実施形態のうちのある種では、Ｅは、ヒドロキシである。別法では、これらの実施形態のうちのある種では、Ｅは、フェノキシ（ＯＰｈ）である。別法では、これらの実施形態のうちのある種では、Ｅは、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、アルキル、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択される。別法では、これらの実施形態のうちのある種では、Ｅは、−Ｎ（Ｂｎ）_２であり、ここで、Ｂｎは、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メチルベンジルおよび２−フラニルメチルからなる群から選択される。別法では、これらの実施形態のうちのある種では、Ｅは、隣接するピリジン窒素原子と結合して、縮合テトラゾロ環を形成する。

前記実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｌは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェノキシおよび−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ’からなる群から選択され、ここで、Ｒ’は、アルキル、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択される。前記実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｌは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェノキシおよび−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ’からなる群から選択され、ここで、Ｒ’は、アルキル、ハロアルキルと、アルキルまたはハロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択される。これらの実施形態のうちのある種では、Ｌは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり、これらの実施形態のうちのある種では、Ｌは、クロロである。別法では、これらの実施形態のうちのある種では、Ｌは、フェノキシである。別法では、これらの実施形態のうちのある種では、Ｌは、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、アルキル、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択される。これらの実施形態のうちのある種では、Ｌは、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、アルキル、ハロアルキルと、アルキルまたはハロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択される。

Ｒ’が存在する前記実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｒ’は、アルキル、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択される。ある種の実施形態では、Ｒ’は、アルキル、ハロアルキルと、アルキルまたはハロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択される。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ’はアルキルであり、これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ’はメチルである。別法では、これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ’はハロアルキルであり、これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ’は、トリフルオロメチルである。別法では、これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ’は、アルキルまたはハロにより置換されていてもよいアリールであり、これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ’は、フェニル、ｐ−ブロモフェニルまたはｐ−トリルである。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ’は、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールであり、これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ’は、フェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｐ−トリル、２−ニトロフェニルまたは４−ニトロフェニルである。

Ｒが存在する前記実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオおよび−Ｎ（Ｒ_９）_２からなる群から選択される。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒは、ヒドロキシおよびブロモからなる群から選択される。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒは、７位または８位に位置する。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒは、７位に位置する。別法では、これらの実施形態のうちのある種では、Ｒは、８位に位置する。

Ｒが存在するが、Ｒがヒドロキシおよびブロモからなる群から選択される場合を除く前記実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｒは、Ｒ_ａである。

Ｒ_ａが存在する前記実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｒ_ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオおよび−Ｎ（Ｒ_９）_２からなる群から選択される。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_ａは、ヒドロキシおよびブロモからなる群から選択される。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_ａは、７位または８位に位置する。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_ａは、７位に位置する。別法では、これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_ａは、８位に位置する。

Ｒ_３が存在する前記実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｒ_３は、−Ｚ−Ｒ_４、−Ｚ−Ｘ−Ｒ_４、−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ_４、−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ_４および−Ｚ−Ｘ−Ｒ_５からなる群から選択される。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_３は、−Ｚ−Ｒ_４または−Ｚ−Ｘ−Ｒ_４である。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_３は、−Ｚ−Ｒ_４である。別法では、これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_３は、−Ｚ−Ｘ−Ｒ_４である。これらの実施形態のうちの任意のある種では、Ｚは、−Ｏ−である。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_３は、メトキシ、フェノキシまたはベンジルオキシである。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_３は、７位または８位に位置する。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_３は、７位に位置する。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_３は、７位に位置するベンジルオキシ基である。別法では、これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_３は、８位に位置する。

Ｒ_３が存在するが、Ｒ_３が、−Ｚ−Ｒ_４、−Ｚ−Ｘ−Ｒ_４、メトキシ、フェノキシまたはベンジルオキシである場合を除く前記実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｒ_３は、Ｒ_３ａである。

Ｒ_３ａが存在する前記実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｒ_３ａは、−Ｚ−Ｒ_４ａ、−Ｚ−Ｘ−Ｒ_４ａ、−Ｚ−Ｘ−Ｙ_ａ−Ｒ_４ａ、−Ｚ−Ｘ−Ｙ_ａ−Ｘ−Ｙ_ａ−Ｒ_４ａおよび−Ｚ−Ｘ−Ｒ_５ａからなる群から選択される。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_３ａは、−Ｚ−Ｒ_４ａまたは−Ｚ−Ｘ−Ｒ_４ａである。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_３ａは、−Ｚ−Ｒ_４ａである。別法では、これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_３ａは、−Ｚ−Ｘ−Ｒ_４ａである。これらの実施形態のうちの任意のある種では、Ｚは、−Ｏ−である。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_３ａは、メトキシ、フェノキシまたはベンジルオキシである。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_３ａは、７位または８位に位置する。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_３ａは、７位に位置する。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_３ａは、７位に位置するベンジルオキシ基である。別法では、これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_３ａは、８位に位置する。

Ｒ_４が存在する前記実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｒ_４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、非置換であるか、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、ならびに、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよい。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_４は、ヒドロキシまたはオキソにより置換されていてもよいアルキルである。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_４は、２−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２，２−ジメチル−４−オキソペンチルおよび（１−ヒドロキシシクロブチル）メチルからなる群から選択される。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_４は、２−メチルプロピルまたは２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_４は、２−メチルプロピルである。

−Ｘ−Ｙ−Ｒ_４中にＲ_４が存在する前記実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｒ_４は、Ｃ_１〜４アルキルである。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_４は、メチルである。

Ｒ_４ａが存在する前記実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｒ_４ａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、非置換であるか、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよび（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよい。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_４ａは、ヒドロキシにより置換されていてもよいアルキルである。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_４ａは、２−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルおよび（１−ヒドロキシシクロブチル）メチルからなる群から選択される。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_４ａは、２−メチルプロピルまたは２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_４ａは、２−メチルプロピルである。

−Ｘ−Ｙ−Ｒ_４ａ中にＲ_４ａが存在する前記実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｒ_４ａは、Ｃ_１〜４アルキルである。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_４ａは、メチルである。

Ｒ_５が存在する前記実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｒ_５は、

からなる群から選択される。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_５は、

である。これらの実施形態のうちのある種では、Ｖ’は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。これらの実施形態のうちのある種では、Ａは、−Ｏ−である。これらの実施形態のうちのある種では、ａおよびｂはそれぞれ、２である。

Ｒ_５が存在する前記実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｒ_５は、Ｒ_５ａである。

Ｒ_５ａが存在する前記実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｒ_５ａは、

からなる群から選択される。これらの実施形態のうちのある種では、Ｒ_５ａは、

ある種の実施形態では、Ｒ_１１およびＲ_１２は独立に、Ｃ_１〜４アルキルであるか、Ｒ_１１およびＲ_１２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）−または−Ｓ−を含有してもよい５員または６員環を形成する。ある種の実施形態では、Ｒ_１１およびＲ_１２はそれぞれ、メチルである。

Ｘが存在する前記実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンにより中断または停止されていてもよく、１個または複数の−Ｏ−基により中断されていてもよい。これらの実施形態のうちのある種では、Ｘは、Ｃ_２〜６アルキレンである。これらの実施形態のうちのある種では、Ｘは、Ｃ_２〜４アルキレンである。

Ｙが存在する前記実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_０〜２−、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ_８）−、−Ｃ（Ｒ_６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ_６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ_８）−Ｑ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ_６）−Ｎ（Ｒ_８）−、−Ｃ（Ｒ_６）−Ｎ（ＯＲ_９）−、−Ｏ−Ｎ（Ｒ_８）−Ｑ−、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_４）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ_８）−、−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ_８）−Ｑ−Ｒ_４）−、

からなる群から選択される。これらの実施形態のうちのある種では、Ｙは、−Ｓ（Ｏ）_２−または−Ｎ（Ｒ_８）−Ｑ−である。

Ｙが存在する前記実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｙは、Ｙ_ａである。

Ｙ_ａが存在する前記実施形態のうちのいずれか１つを包含するある種の実施形態では、Ｙ_ａは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_０〜２−、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ_８）−、−Ｎ（Ｒ_８）−Ｑ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ_６）−Ｎ（Ｒ_８）−、−Ｃ（Ｒ_６）−Ｎ（ＯＲ_９）−、

からなる群から選択される。これらの実施形態のうちのある種では、Ｙ_ａは、−Ｓ（Ｏ）_２−または−Ｎ（Ｒ_８）−Ｑ−である。

本明細書で使用する場合、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」との用語および「アルキ」との接頭語は、直鎖基および分枝鎖基の両方ならびに環式基、例えばシクロアルキルおよびシクロアルケニルを包含する。他に明示のない限り、これらの基は、１から２０個の炭素原子を含有し、ここで、アルケニル基は、２から２０個の炭素原子を含有し、アルキニル基は２から２０個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、これらの基は、全部で１０個までの炭素原子、８個までの炭素原子、６個までの炭素原子または４個までの炭素原子を有する。環式基は、単環式または多環式であってよく、好ましくは３から１０個の環炭素原子を有する。例示的な環式基には、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、アダマンチルならびに置換および非置換ボルニル、ノルボルニルおよびノルボルネニルが包含される。

他に明示のない限り、「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」は、前記で定義された「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」基の二価形態を指している。「アルキレニル」、「アルケニレニル」および「アルキニレニル」との用語は、「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」がそれぞれ置換されている場合に使用される。例えば、アリールアルキレニル基は、アリール基が結合している「アルキレン」部分を含む。

「ハロアルキル」との用語は、過フッ素化基を包含する、１個または複数のハロゲン原子により置換されている基を包含する。このことは、接頭語「ハロ−」を包含する他の基にも当てはまる。適切なハロアルキル基の例は、クロロメチル、トリフルオロメチルなどである。

本明細書で使用される「アリール」との用語は、炭素環式芳香族環または環系を包含する。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルが包含される。

他に指示されていない限り、「ヘテロ原子」との用語は、原子Ｏ、Ｓ、またはＮを指している。

「ヘテロアリール」との用語は、少なくとも１個の環ヘテロ原子（例えばＯ、Ｓ、Ｎ）を含有する芳香族環または環系を包含する。いくつかの実施形態では、「ヘテロアリール」との用語は、２から１２個の炭素原子、１から３個の環、１から４個のヘテロ原子ならびにヘテロ原子としてＯ、Ｓおよび／またはＮを含有する環または環系を包含する。ヘテロアリール基の例には、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、ピラジニル、１−オキシドピリジル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルなどが包含される。

「ヘテロシクリル」との用語は、少なくとも１個の環ヘテロ原子（例えばＯ、Ｓ、Ｎ）を含有する非芳香族環または環系を包含し、前記ヘテロアリール基の全飽和および部分飽和誘導体全てを包含する。いくつかの実施形態では、「ヘテロシクリル」との用語は、２から１２個の炭素原子、１から３個の環、１から４個のヘテロ原子ならびにヘテロ原子としてＯ、ＳおよびＮを含有する環または環系を包含する。例示的なヘテロシクリル基には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、キヌクリジニル、ホモピペリジニル（アゼパニル）、１，４−オキサゼパニル、ホモピペラジニル（ジアゼパニル）、１，３−ジオキソラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、ジヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イルなどが包含される。

「ヘテロシクリル」との用語は、二環式および三環式複素環系を包含する。このような環系には、縮合および／または架橋環ならびにスピロ環が包含される。縮合環には、飽和または部分飽和環に加えて、芳香族環、例えばベンゼン環も包含されうる。スピロ環は、１個のスピロ原子により結合されている２個の環および２個のスピロ原子により結合されている３個の環を包含する。

「ヘテロシクリル」が窒素原子を含有する場合、ヘテロシクリル基の結合点は、窒素原子であってよい。

「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」および「ヘテロシクリレン」との用語は、前記で定義された「アリール」、「ヘテロアリール」および「ヘテロシクリル」基の二価形態を指している。「アリーレニル」、「ヘテロアリーレニル」および「ヘテロシクリレニル」との用語は、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」および「ヘテロシクリレン」がそれぞれ置換されている場合に使用される。例えば、アルキルアリーレニル基は、アルキル基が結合している「アリーレン」部分を含む。

「５員から７員縮合飽和環」との用語は、環が縮合している結合を除き、完全に飽和している環を包含する。

基（または置換基または変数）が、本明細書に記載の任意の式中に１回よりも多く存在している場合、明確に述べられていても述べられていなくても、それぞれの基（または置換基または変数）は独立に選択される。例えば、１個を越えるＲ’基が存在する場合、各Ｒ’基は独立に選択される。他の例では、式：Ｏ（−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_２）_２中、各Ｒ_２基は、独立に選択される。

本発明は、異性体（例えばジアステレオ異性体および鏡像異性体）、塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグなどを包含する任意のその薬学的に許容できる形態である本明細書に記載の化合物を包含する。特に、化合物が光学的に活性な場合、本発明は特に、化合物の各鏡像異性体、さらに鏡像異性体のラセミ混合物を包含する。「化合物」との用語は、明白に述べられているかいないかに関わらず、任意または全てのこのような形態を包含することを理解すべきである（時には「塩」が明白に述べられているが）。

化合物の調製
本明細書に記載の反応のより具体的な詳細を、次のスキームに関連して検討する。

本発明のいくつかの実施形態を下記で、反応スキームＩからＩＸにおいて記載する。個々の反応ステップのさらに詳細な記載に関しては、下記の実施例部分を参照のこと。出発原料は通常、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、ＵＳＡ）などの商業的供給源から入手することができるか、当業者によく知られている方法を使用して容易に調製することができる（例えば、ＬｏｕｉｓＦ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙＦｉｅｓｅｒ、ＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、ｖ．１〜１９、Ｗｉｌｅｙ、ＮｅｗＹｏｒｋ（１９６７〜１９９９年編）；ＡｌａｎＲ．Ｋａｔｒｉｔｓｋｙ、ＯｔｔｏＭｅｔｈ−Ｃｏｈｎ、ＣｈａｒｌｅｓＷ．Ｒｅｅｓ、ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＧｒｏｕｐＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ｖ１〜６、ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、Ｅｎｇｌａｎｄ（１９９５年）；ＢａｒｒｙＭ．ＴｒｏｓｔおよびＩａｎＦｌｅｍｉｎｇ、ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、ｖ．１〜８、ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、Ｅｎｇｌａｎｄ（１９９１年）；または補足を包含するＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓＨａｎｄｂｕｃｈｄｅｒｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ、４版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ編、Ｂｅｒｌｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎｏｎｌｉｎｅｄａｔａｂａｓｅを介しても利用可能）に一般的に記載されている方法により調製することができる）。

特定の出発原料および試薬が反応スキームに示されており、下記で検討されているが、当業者に知られている他の出発原料および試薬を代わりにして、様々な誘導体および／または反応条件を得ることもできる。加えて、下記に記載されている多くの方法を、この開示を考慮し、当業者によく知られている従来の方法を使用して、さらに綿密にすることもできる。

本発明の方法を実施する際に、特定の官能基を、中間体で他の官能基を反応させている間に保護することが時には必要なことがある。このような保護の必要性は、特定の官能基の性質および反応ステップの条件に応じて変化する。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニルおよび９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が包含される。適切なヒドロキシ保護基には、アセチルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基などのシリル基が包含される。保護基およびその使用の一般的な記載に関しては、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ、ＵＳＡ、１９９９年参照のこと。

分離および精製の従来の方法および技術を使用して、下記の反応スキームに示されている化合物を単離することができる。このような技術には例えば、全てのタイプのクロマトグラフィー（高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、シリカゲルなどの一般的な吸着剤を使用するカラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィー）、再結晶化および微分（液液）抽出技術が包含されうる。

本発明の方法を、Ｒ_Ａ、Ｒ_Ｂ、Ｒ_１、Ｒ_２、ＥおよびＬが前記と同様に定義される反応スキームＩに示す。反応スキームＩのステップ（１）または（１ａ）では、式ＶまたはＩＩの３−ニトロピリジン、３−ニトロキノリンまたは３−ニトロナフチリジンを還元して、それぞれ式ＶＩまたはＩＩＩの３−アミノピリジン、３−アミノキノリンまたは３−アミノナフチリジンにする。いくつかの従来方法により、還元を実施することができる。例えば、炭素に担持されている白金またはラネーニッケルなどの不均一系水素化触媒を使用する水素化により、反応を実施することができる。水素化は、室温で、Ｐａｒｒ装置中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの適切な溶媒中で、簡便には実施することができる。さらに還元は、ホウ水素化ナトリウムおよび塩化ニッケル（ＩＩ）からその場で調製されるホウ化ニッケルを使用して実施することができる。式ＶまたはＩＩの化合物の適切な溶媒またはジクロロメタン／メタノールなどの溶媒混合物中の溶液を、メタノール中の過剰なホウ水素化ナトリウムおよび触媒量または化学量論的量の塩化ニッケル（ＩＩ）の混合物に加えることにより、ホウ化ニッケル還元を簡便には実施する。反応は、室温で実施することができる。別法では、還元を、１相または２相の亜ジチオン酸ナトリウム還元を使用して実施することができる。Ｐａｒｋ，Ｋ．Ｋ．；Ｏｈ，Ｃ．Ｈ．；およびＪｏｕｎｇ，Ｗ．Ｋ．（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．、３４、７４４５〜７４４６頁（１９９３年））により記載された条件を使用して、周囲温度で、炭酸カリウムおよび二臭化エチルビオロゲン、二ヨウ化エチルビオロゲンまたは二臭化１，１’−ジ−ｎ−オクチル−４，４’−ビピリジニウムの存在下に、亜ジチオン酸ナトリウムを、ジクロロメタンおよび水の混合物中の式ＶまたはＩＩの化合物に加えることにより、亜ジチオン酸ナトリウム還元を簡便に実施することができる。

多くの式ＶおよびＩＩの化合物が知られていて、他も、知られている方法により調製することができる。Ｅが水素であり、Ｌがクロロである式ＶおよびＩＩのキノリンおよび［１，５］ナフチリジンに関しては、米国特許第４６８９３３８号明細書（Ｇｅｒｓｔｅｒ）および同第６１９４４２５号明細書（Ｇｅｒｓｔｅｒら）ならびにこれらに挙げられている参照文献を参照のこと。ＥおよびＬがそれぞれクロロまたは−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ’である式ＩＩのキノリン、テトラヒドロキノリンおよびピリジンは、Ｅがヒドロキシである式Ｖの化合物から調製することができる。例えば、米国特許第４９８８８１５号明細書（Ａｎｄｒｅら）、同第５３９５９３７号明細書（Ｎｉｋｏｌａｉｄｅｓら）、同第５３５２７８４号明細書（Ｎｉｋｏｌａｉｄｅｓら）、同第５４４６１５３号明細書（Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍら）および同第６７４３９２０号明細書（Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍら）ならびにこれらに挙げられている参照文献を参照のこと。Ｅがテトラゾロ環の一部であり、Ｌがクロロまたは−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ’である式ＶまたはＩＩのキノリンおよびナフチリジンでは、米国特許第６１９４４２５号明細書（Ｇｅｒｓｔｅｒら）および同第５７４１９０８号明細書（Ｇｅｒｓｔｅｒら）ならびにこれらに挙げられている参照文献を参照のこと。Ｅおよび／またはＬがフェノキシである式ＩＩの化合物は、Ｅおよび／またはＬがクロロである式ＩＩの化合物から、同第６７４３９２０号明細書（Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍら）に記載の方法を使用して調製することができる。Ｅが−Ｎ（Ｂｎ）_２である式ＩＩの化合物は、Ｅが−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ’である式ＩＩの化合物から、同第５３９５９３７号明細書（Ｎｉｋｏｌａｉｄｅｓら）および同第５３５２７８４号明細書（Ｎｉｋｏｌａｉｄｅｓら）に従い調製することができる。

Ｅが水素である数種の式ＶＩの化合物は、知られている化合物であり、それぞれの異性体変異の非置換および置換ピリジン、キノリンおよびナフチリジンを包含する。例えば、米国特許第６１１０９２９号明細書（Ｇｅｒｓｔｅｒら）およびそこに挙げられている参照文献参照のこと。さらに、いくつかの式ＩＩＩの化合物が知られている。例えば、３−アミノ−４−クロロキノリン、３−アミノ−４，５−ジクロロキノリンおよび３−アミノ−４，７−ジクロロキノリンが、Ｓｕｒｒｅｙら（ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ、７３、２４１３〜２４１６頁（１９５１年））により調製されている。

反応スキームＩのステップ（２）または（３ａ）では、式ＶＩまたはＩＩＩの３−アミノピリジン、３−アミノキノリンまたは３−アミノナフチリジンを、カルボン酸またはその等価物と反応させて、それぞれ式ＶＩＩまたはＩＶのアミド置換化合物を得る。カルボン酸に対する適切な等価物には、酸無水物および酸ハロゲン化物が包含される。カルボン酸等価物の選択は、Ｒ_２に位置する所望の置換基により決定される。例えば、塩化ブチリルの使用は、Ｒ_２がプロピル基である化合物をもたらし、塩化エトキシアセチルの使用は、Ｒ_２がエトキシメチル基である化合物をもたらす。ジクロロメタン、アセトニトリルまたは１，２−ジクロロエタンなどの適切な溶媒中、場合によってトリエチルアミンンなどの３級アミン、ピリジンまたは４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下に、式：Ｒ_２Ｃ（Ｏ）ＣｌまたはＲ_２Ｃ（Ｏ）Ｂｒの酸ハロゲン化物を式ＶＩまたはＩＩＩの化合物と混合することにより、反応を簡便に実施することができる。反応は、低温、例えば０℃、室温または４０℃から９０℃などの高温で運転することができる。Ｒ_２が水素である化合物では、式ＶＩまたはＩＩＩの化合物を、例えば酢酸ジエトキシメチルまたは酢酸ギ酸無水物などのホルミル化剤と反応させることができる。いくつかの式ＶＩＩの化合物は知られており、例えば、米国特許第６１１０９２９号明細書（Ｇｅｒｓｔｅｒら）参照のこと。

反応スキームＩのステップ（３）では、従来の活性化方法を使用して、式ＶＩＩの化合物中のヒドロキシ基を脱離基に変換して、式ＩＶの化合物を得る。例えば、式ＶＩＩの化合物をオキシ塩化リン（ＩＩＩ）と混合することにより、ヒドロキシ基からクロロ基への変換を簡便に実施することができる。塩素化反応は、そのまま、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン、アセトニトリル、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）および１，２−ジクロロエタンなどの適切な溶媒中で実施することができる。反応は、室温または還流温度までの高温、例えば２５℃から１２０℃の温度で実施することができる。塩素化剤の他の例には、例えば塩化チオニル、ホスゲン、塩化オキサリルおよび五塩化リンが包含される。他のハロゲン化剤には、オキシ臭化リン（ＩＩＩ）、五臭化リン、塩化ジフェニルホスフィン酸および臭素の存在下のトリフェニルホスフィンが包含される。例えばスルホニルハロゲン化物またはスルホン酸無水物との反応により、式ＶＩＩの化合物中のヒドロキシ基をさらに、スルホン酸エステルに変換することもできる。適切なスルホン化剤には、塩化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物、塩化トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）、塩化ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホン酸無水物、塩化ｐ−ブロモベンゼンスルホニル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸無水物、塩化ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、塩化２−ニトロベンゼンスルホニルおよび塩化４−ニトロベンゼンスルホニルが包含される。スルホン化剤との反応は典型的には、塩基の存在下に実施する。好ましくは塩基は、トリエチルアミンなどの第３級アミンである。反応は、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ＤＭＦおよびＮＭＰなどの適切な溶媒中で実施することができる。反応をさらに、反応のための塩基および溶媒の両方として使用することができるピリジン中で実施することができる。反応は、室温または溶媒の還流温度などの高温で実施することができる。好ましくは、反応温度はほぼ室温から９０℃以下である。反応スキームＩのステップ（３）に関して記載されたこれらの方法をさらに、反応スキームＩのステップ（２ａ）に示されているように、式ＶＩの３−アミノピリジン、３−アミノキノリンまたは３−アミノナフチリジンを式ＩＩＩの化合物に変換するために使用することができる。

反応スキームＩのステップ（４）では、式ＩＶのアミドを式：Ｒ_１ＮＨ_２のアミンまたはその適切な塩と反応させて、式Ｉの１Ｈ−イミダゾ化合物を得る。反応は、そのまま、混合物を溶融するために必要な温度などの高温で実施することができる。反応はさらに、適切な溶媒中、高温で実施することができる。適切な溶媒には、メタノール、エタノール、トリフルオロエタノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；水；アセトニトリル；ＮＭＰならびにトルエンが包含される。好ましい溶媒には、トリフルオロエタノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールが包含される。好ましくは、反応温度は８０℃以上および２００℃以下である。さらに好ましくは、反応温度は、１８０℃以下である。さらに好ましくは、反応温度は１１０℃から１６５℃である。任意選択で、塩基を反応で使用することができる。適切な塩基には、トリエチルアミンが包含される。任意選択で、塩酸ピリジン、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムまたはｐ−トルエンスルホン酸などの触媒を加えることができる。いくつかの式：Ｒ_１ＮＨ_２のアミンでは、ある種の条件下に、非環化３−アミノ−４−アミノ中間体を単離することができる。次いで、トルエンなどの溶媒中、任意選択で塩酸ピリジンまたはｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムなどの触媒の存在下に加熱することによる後続のステップで、中間体を環化することができる。環化は、溶媒の還流温度などの高温で実施することができる。

この反応に適している数多くの式：Ｒ_１ＮＨ_２の第１級アミンが市販されており、他も、知られている方法により調製することができる。例えば、米国特許第６４５１８１０号明細書（Ｃｏｌｅｍａｎら）、同第６６６０７４７号明細書（Ｃｒｏｏｋｓら）、同第６６８３０８８号明細書（Ｃｒｏｏｋｓら）および同第６６５６９３８号明細書（Ｃｒｏｏｋｓら）、米国特許出願公開第２００４／０１４７５４３号明細書（Ｈａｙｓら）および国際公開第２００５／０５１３１７号明細書（Ｋｒｅｐｓｋｉら）の方法を参照のこと。

いくつかの式：Ｒ_１ＮＨ_２のアミンは、次の方法に従い製造することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、１−ヒドロキシシクロアルキルメチル基である。エタノールまたはメタノールなどの適切な溶媒中、触媒量のナトリウムエトキシドまたは水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下にシクロペンタノンまたはシクロブタノンなどの環式ケトンを過剰のニトロメタンと混合し、生じたニトロメチル置換化合物を、従来の不均一系水素化条件を使用して還元することにより、式：Ｒ_１ＮＨ_２の対応するアミンを調製することができる。水素化は典型的には、炭素に担持されている水酸化パラジウム、炭素に担持されているパラジウムまたはラネーニッケルなどの触媒の存在下、エタノールなどの適切な溶媒中で実施する。ニトロメタンとの反応および還元は両方とも、室温で実施することができる。幅広い環式ケトンを、商業的供給源から得ることができ、他も、知られている合成方法を使用して合成することができる。

Ｅの個性に応じて様々な方法を使用して、式Ｉの化合物を式Ｘの化合物に変換することができる。これらの方法の例を反応スキームＩＩからＶに示す。

ある種の実施形態では、式Ｉ_１の化合物のアミノ化は反応スキームＩＩで示され、ここで、Ｅ_１は、ハロゲン、フェノキシまたは−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ’であり、Ｒ_Ａ、Ｒ_Ｂ、Ｒ_１、Ｒ_２は、前記と同様に定義される。反応スキームＩＩのステップ（１）を使用して、Ｅがヒドロキシである式Ｉ−４の化合物を式Ｉ_１の化合物に変換することができる。反応スキームＩのステップ（３）およびステップ（２ａ）に記載されている方法のいずれか１つを使用することができる。式Ｉ_１の化合物と、アンモニアのメタノールなどの適切な溶媒中の溶液との組合せを加熱することにより、反応スキームＩＩのステップ（２）におけるアミノ化を簡便に実施することができる。さらに、酢酸アンモニウムまたは水酸化アンモニウムを式Ｉ_１の化合物と組み合わせて使用し、加熱することにより、アミノ化を実施することもできる。アミノ化を好ましくは、１００℃以上、好ましくは１２５℃以上、さらに好ましくは１４０℃以上の温度で実施する。反応を好ましくは、２００℃以下、さらに好ましくは１７０℃以下の温度で実施する。

別法では、反応スキームＩＩＩに示されているように、式Ｉ_１の化合物を２ステップで、式Ｘの化合物に変換することができ、ここで、Ｒ_Ａ、Ｒ_Ｂ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｅ_１およびＢｎは、前記と同様に定義される。反応スキームＩＩＩのステップ（１）を使用して、式Ｉ_１の化合物中のＥ_１基を式：ＨＮ（Ｂｎ）_２のアミンで置換すると、式Ｉ−６の化合物を得ることができる。式：ＨＮ（Ｂｎ）_２のアミンおよび式Ｉ_１の化合物を、トルエンまたはキシレンなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下に混合し、溶媒の還流温度などの高温で加熱することにより、置換を簡便に実施することができる。反応スキームＩＩＩのステップ（２）では、保護基を式Ｉ−６の化合物の４−アミンから除去して、式Ｘの化合物を得る。ある種の実施形態では、Ｐａｒｒ装置で、炭素に担持されているパラジウムなどの適切な不均一系触媒を使用する水素化分解条件下に、エタノールなどの溶媒中で、脱保護を簡便に実施することができる。別法では、Ｂｎがｐ−メトキシベンジルの場合、トリフルオロ酢酸および式Ｉ−６の化合物を混合し、室温で攪拌するか、５０℃から７０℃などの高温で加熱することにより、ステップ（２）を実施することができる。

ある種の実施形態では、反応スキームＩＶに示されているような酸化およびアミノ化により、Ｅが水素である式Ｉの化合物を式Ｘ_２の化合物に変換することができ、ここで、Ｒ_Ａ２およびＲ_Ｂ２は一緒になって、縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、ここで、ベンゼン環またはピリジン環は、非置換であるか、１個のＲ基により置換されているか、１個のＲ_３基により置換されているか、１個のＲ基および１個のＲ_３基により置換されており、Ｒ_１およびＲ_２は前記と同様に定義される。反応スキームＩＶのステップ（１）では、Ｎ−酸化物を形成することができる従来の酸化剤を使用して、式Ｉ−２_２の化合物を酸化し、式ＸＸ_２の５Ｎ−酸化物にする。ジクロロメタンまたはクロロホルムなどの適切な溶媒中で３−クロロペルオキシ安息香酸を式Ｉ−２_２の化合物と混合することにより、反応を簡便に実施する。反応を室温で実施することができる。別法では、過酢酸などの他の過酸を酸化剤として使用することもできる。過酢酸との反応は、エタノールなどの適切な溶媒中、５０℃から６０℃などの高温で実施することができる。次いで、式ＸＸ_２の５Ｎ−酸化物を反応スキームＩＶのステップ（２）でアミノ化すると、式Ｘ_２の化合物が得られる。５Ｎ−酸化物をエステルに変換することにより活性化し、次いで、このエステルをアミノ化剤と反応させることにより、アミノ化を実施することができる。適切な活性化剤には、塩化ベンゼンスルホニル、塩化メタンスルホニルまたは塩化ｐ−トルエンスルホニルなどのアルキル−またはアリールスルホニル塩化物が包含される。適切なアミノ化剤には、例えば水酸化アンモニウムならびに炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウムおよびリン酸アンモニウムなどのアンモニウム塩の形態のアンモニアが包含される。塩化ｐ−トルエンスルホニルを、水酸化アンモニウムと５Ｎ−酸化物のジクロロメタンまたはクロロホルムなどの適切な溶媒中の溶液との混合物に加えることにより、反応を簡便に実施する。反応を室温で実施することができる。酸化およびアミノ化ステップは、ワンポット手順として、式ＸＸ_２の５Ｎ−酸化物を単離することなく実施することができる。別法では、５Ｎ−酸化物をステップ（２）においてイソシアン酸エステルで処理することができ、ここで、イソシアナト基は、加水分解的に活性な官能基に結合しており、生じた中間体の後続の加水分解により、式Ｘ_２の化合物が得られる。（ｉ）イソシアン酸トリクロロアセチルなどのイソシアン酸エステルおよび５Ｎ−酸化物のジクロロメタンなどの溶媒中の溶液を混合し、室温で攪拌して、分離可能なアミド中間体を得ることにより、２ステップで反応を簡便に実施することができる。ステップ（ｉｉ）では、中間体のメタノール溶液を、ナトリウムメトキシドなどの塩基で室温で処理することができる。

別法では、反応スキームＩのステップ（３）に記載されている方法のうちのいずれかを使用して、式ＸＸの５Ｎ−酸化物を、Ｅ_１がクロロである式Ｉ_１の化合物に変換することができる。次いで、反応スキームＩＩに記載されている方法に従い、生じた４−クロロ化合物をアミノ化することができる。

Ｅが式Ｉの化合物中のピリジン窒素原子と結合して、縮合テトラゾロ環を形成している実施形態では、反応スキームＶに示されているように、テトラゾロ環を除去して、式Ｘの化合物を形成させることができ、ここで、Ｒ_Ａ、Ｒ_Ｂ、Ｒ_１およびＲ_２は前記と同様に定義され、Ｐｈはフェニルである。反応スキームＶのステップ（１）では、式Ｉ−１の化合物を、トリフェニルホスフィンと混合して、式ＸＸＩのＮ−トリフェニルホスフィニル中間体を形成する。トリフェニルホスフィンとの反応は、トルエンまたは１，２−ジクロロベンゼンなどの適切な溶媒中、窒素雰囲気下で加熱しながら、例えば還流温度で運転することができる。

反応スキームＶのステップ（２）では、式ＸＸＩのＮ−トリフェニルホスフィニル中間体を加水分解して、式Ｘの化合物を得る。加水分解は、当業者によく知られている一般的な方法により、例えば、低級アルカノールまたはアルカノール／水溶液中、トリフルオロ酢酸、酢酸または塩酸などの酸の存在下に加熱することにより実施することができる。式Ｘの化合物はさらに、反応スキームＶのステップ（１ａ）に示されているような別の経路を介して得ることもできる。ステップ（１ａ）では、式Ｉ−１の化合物から、テトラゾロ環を還元により除去して、式Ｘの化合物を得る。触媒および酸の存在下に、式Ｉ−１の化合物を水素と反応させることにより、反応を実施することができる。周囲温度で、Ｐａｒｒ装置で、酸化白金ＩＶなどの適切な触媒およびトリフルオロ酢酸または塩酸などの適切な酸を用いて、水素化を簡便に運転することができる。反応を、例えばエタノールなどの溶媒の存在下に実施することもできる。ステップ（１ａ）を使用する場合、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂが一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成している式Ｉ−１の化合物を、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂが一緒になって、１個の窒素原子を含有してもよい５員から７員縮合飽和環を形成している式Ｘの化合物に変換することができる。当業者であれば、アルケニル、アルキニルおよびアリール基などの還元可能な他の基がステップ（１ａ）で還元されることを理解するであろう。

ある種の実施形態では、式Ｘ_ｂの化合物を、反応スキームＶＩに従って還元することができ、ここで、Ｒ_Ａ３およびＲ_Ｂ３は一緒になって、縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、ここで、ベンゼン環またはピリジン環は非置換であるか、１個のＲ_ｂ基により置換されているか、１個のＲ_３ｂ基により置換されているか、１個のＲ_ｂ基および１個のＲ_３ｂ基により置換されており、Ｒ_Ａ４およびＲ_Ｂ４は一緒になって、１個の窒素原子を含有してもよい５員から７員縮合飽和環を形成しており、ここで、縮合環は、非置換であるか、１個または複数のＲ_ｂ基により置換されており、Ｒ_１ｂ、Ｒ_２ｂ、Ｒ_３ｂおよびＲ_ｂは、前記で定義されたＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲのサブセットであるが、これには、当業者が、反応の酸性水素化条件下に還元可能と認める置換基は包含されない。これらの可能な基には例えば、アルケニル、アルキニルおよびアリール基ならびにニトロ置換基を有する基が含まれる。

反応スキームＶＩに示されているように、式Ｘ_ｂの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを還元して、式Ｘ_ｃの６，７，８，９−テトラヒドロキノリンまたはテトラヒドロナフチリジンにすることができる。反応スキームＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶに記載されている方法に従い、式Ｘ_ｂの化合物を調製することができる。不均一系水素化条件下に、酸化白金（ＩＶ）を式Ｘ_ｂの化合物のトリフルオロ酢酸溶液に加え、反応を水素圧力下に置くことにより、反応を簡便に実施する。反応は、Ｐａｒｒ装置で周囲温度で実施することができる。

いくつかの実施形態では、従来の合成方法を使用して、反応スキームＩからＶＩに示されている化合物をさらに綿密にすることができる。反応スキームＩのステップ（４）で使用されている式：Ｒ_１ＮＨ_２のアミンは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護されているアミノ基などの保護されている官能基を含有してもよい。例えば、式：Ｂｏｃ−Ｎ（Ｒ_８）−Ｘ−ＮＨ_２、

の保護されているジアミンは、市販されているか、知られている方法により調製することができる。例えば、米国特許第６６６０７４７号明細書（Ｃｒｏｏｋｓら）、同第６６８３０８８号明細書（Ｃｒｏｏｋｓら）および同第６６５６９３８号明細書（Ｃｒｏｏｋｓら）およびＣａｒｃｅｌｌｅｒ，Ｅ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３９、４８７〜４９３頁（１９９６年）参照のこと。反応スキームＩのステップ（４）に示されている環化ステップの後または反応スキームＩＩからＶＩに示されているステップの後に、保護基を除去して、例えばＲ_１基上のアミノ置換基を現すこともできる。この方法で導入されたアミノ基を、式：Ｒ_４Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物、式：Ｒ_４Ｓ（Ｏ）_２Ｃｌのスルホニル塩化物、式：（Ｒ_４Ｓ（Ｏ）_２）_２Ｏのスルホン酸無水物または式：Ｒ_４Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアン酸エステルと反応させて、Ｒ_１が−Ｘ−Ｎ（Ｒ_８）−Ｑ−Ｒ_４、

である式Ｘの化合物を得ることもでき、ここで、Ｘ、Ｒ_４、Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_１０は、前記と同様に定義され、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。多数の酸塩化物、塩化スルホニル、スルホン酸無水物およびイソシアン酸エステルが市販されており、他も、知られている合成方法を使用して容易に調製することができる。酸塩化物、スルホニル塩化物、スルホン酸無水物またはイソシアン酸エステルと、アミノ置換化合物およびトリエチルアミンなどの塩基のジクロロメタンなどの適切な溶媒中の溶液を混合することにより、反応を簡便に実施することができる。反応は、室温で実施することができる。

式：Ｒ_１ＮＨ_２のアミンはさらに、ケタール保護されているケトンなどの他の保護官能基を含有することもできる。例えば、国際公開第２００５／０５１３１７号パンフレット（Ｋｒｅｐｓｋｉら）の実施例２２で調製された２，２−ジメチル−３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピルアミンを、反応スキームＩのステップ（４）で使用することができる。後で、ケタール保護基を従来の方法により除去すると、Ｒ_１が２，２−ジメチル−４−オキソペンチルである式ＩまたはＸの化合物を得ることができる。

式：Ｈ_２Ｎ−Ｘ−ＯＨのアミノアルコールを反応スキームＩのステップ（４）で使用することができ、後続のステップで、それぞれ米国特許第６６６４２６４号明細書（Ｄｅｌｌａｒｉａら）および国際公開第ＷＯ２００５／０６６１６９号パンフレット（ＢｏｎｋおよびＤｅｌｌａｒｉａ）、国際公開第２００５／０１８５５１号パンフレット（Ｋｓｈｉｒｓａｇａｒら）、国際公開第２００５／０１８５５６号パンフレット（Ｋｓｈｉｒｓａｇａｒら）および国際公開第２００５／０５１３２４号パンフレット（Ｋｒｅｐｓｋｉら）に記載されている方法を使用して、ヒドロキシ官能基を、Ｒ_１位に−Ｘ−Ｓ（Ｏ）_０〜２−Ｒ_４、−Ｘ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ_８）−Ｒ_４、−Ｘ−Ｏ−Ｎ（Ｒ_８）−Ｑ−Ｒ_４、−Ｘ−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_４）−Ｒ_４、−Ｘ−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ_８）−Ｑ−Ｒ_４）−Ｒ_４基を有する式ＩまたはＸの化合物に変換することができる。

ステップ（１）で使用されるアミンは、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチルであってよく、Ｒ_１がＢｏｃ保護アミノ基である生じた式Ｉの化合物または後で変換された式Ｘの化合物を脱保護して、１−アミノ化合物またはそれらの塩（例えば塩酸塩）を得ることができる。式ＩまたはＸの化合物の塩酸エタノール溶液中の溶液を還流で加熱することにより、脱保護を実施することができる。Ｒ_１がアミノ基である生じた式ＩまたはＸの化合物を、ケトン、アルデヒドまたはそれらの対応するケタールもしくはアセタールで酸性条件下に処理することができる。例えば、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムもしくは酢酸などの酸または酸樹脂、例えばＤＯＷＥＸＷ５０−Ｘ１酸樹脂の存在下に、ケトンを、Ｒ_１がアミノ基である式ＩまたはＸの化合物の塩酸塩のイソプロパノールまたはアセトニトリルなどの適切な溶媒中の溶液に加えることができる。反応を、高温で行うことができる。生じたイミンを還元して、Ｒ_１が−Ｎ（Ｒ_１’）−Ｑ−Ｒ_４である式ＩまたはＸの化合物を得ることができ、ここで、Ｑは、結合である。還元は、室温で、ホウ水素化ナトリウムを用いて、適切な溶媒、例えばメタノール中で実施することができる。米国特許出願公開第２００５／００５４６４０号明細書の方法を使用する後続のステップで、ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをさらに操作して、Ｒ_１が−Ｎ（Ｒ_１’）−Ｑ−Ｒ_４、−Ｎ（Ｒ_１’）−Ｘ_１−Ｙ_１−Ｒ_４または−Ｎ（Ｒ_１’）−Ｘ_１−Ｒ_５ｂである他の式ＩまたはＸの化合物を得ることができる。

Ｒ_１位での他の転換を行うこともできる。例えば、米国特許第５３８９６４０号明細書（Ｇｅｒｓｔｅｒら）、同第６３３１５３９号明細書（Ｃｒｏｏｋｓら）、同第６４５１８１０号明細書（Ｃｏｌｅｍａｎら）、同第６５４１４８５号明細書（Ｃｒｏｏｋｓら）、同第６６６０７４７号明細書（Ｃｒｏｏｋｓら）、同第６６７０３７２号明細書（Ｃｈａｒｌｅｓら）、同第６６８３０８８号明細書（Ｃｒｏｏｋｓら）、同第６６５６９３８号明細書（Ｃｒｏｏｋｓら）、同第６６６４２６４号明細書（Ｄｅｌｌａｒｉａら）、同第６６７７３４９号明細書（Ｇｒｉｅｓｇｒａｂｅｒ）および同第６６６４２６０号明細書（Ｃｈａｒｌｅｓら）参照。

いくつかの実施形態では、例えば、反応スキームＩのステップ（２）または（３ａ）で使用されるカルボン酸等価物が保護もしくは未保護ヒドロキシ基または保護アミノ基を含有する場合には、合成転換を、式ＩまたはＸの化合物のＲ_２位で行うことができる。このタイプのいくつかのカルボン酸等価物は市販されており、他も、知られている合成法により調製することができる。Ｒ_２位に設置された保護ヒドロキシまたはアミノ基は、当業者によく知られている様々な方法により脱保護することができる。例えば、反応スキームＩのステップ（２）または（３ａ）でメトキシ置換またはエトキシ置換カルボン酸等価物を使用することにより設置することができるメトキシアルキレニル基またはエトキシアルキレニル基の脱アルキル化により、ヒドロキシアルキレニル基をＲ_２位に簡便に導入する。ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、０℃などの周囲以下の温度で、Ｒ_２がアルコキシアルキレニル基である式Ｉまたは式Ｘの化合物を三臭化ホウ素で処理することにより、脱アルキル化を実施することができる。次いで、生じたヒドロキシ基を酸化させて、アルデヒドまたはカルボン酸にするか、例えば塩化チオニルを使用してクロロ基またはトリフルオロメタンスルホン酸無水物を使用してトリフルオロメタンスルホネート基などの脱離基に変換することができる。次いで、生じた脱離基を、様々な求核基に置換することができる。アジ化ナトリウムを、アジド基を設置するための求核試薬として使用することができ、次いでこれを、不均一系水素化条件を使用して、アミノ基に還元することができる。Ｒ_２位のアミノ基を、従来の方法を使用してアミド、スルホンアミド、スルファミドまたは尿素に変換することができる。クロロまたはトリフルオロメタンスルホネート基などのＲ_２に位置する脱離基をさらに、炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、第２級アミン、置換フェノールまたはメルカプタンで置換することもできる。Ｒ_２位に様々な基を設置するために使用されるこれらの方法および他の方法の例に関しては、米国特許第５３８９６４０号明細書（Ｇｅｒｓｔｅｒら）参照のこと。これらの合成転換は、合成の最後のステップとして、または反応スキームＩＩからＶＩに示されているステップの前に簡便に実施することができる。

キノリン環がブロモ、ベンジルオキシまたはメトキシ置換基により置換されており、Ｅが水素である式ＩＩおよびＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンは知られているか、米国特許出願公開第２００４／０１４７５４３号明細書（Ｈａｙｓら）および国際公開第２００５／０２０９９９号パンフレット（Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍら）に記載されている方法に従って製造することができる。これらの化合物を、反応スキームＩの方法に掛けて、式Ｉ−２_２の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを用意し、次いでこれを、反応スキームＩＶの方法に従って酸化およびアミノ化することができる。次いで、キノリン環がベンジルオキシまたはメトキシ基により置換されている化合物を、下記の反応スキームＶＩＩに示されているように、式ＸＸＩＩのヒドロキシ−置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンに変換することができる。先行するパラグラフに記載されているように、三臭化ホウ素を用いて、メトキシ置換化合物の脱メチル化を実施することができる。別法では、メトキシ置換化合物を無水塩化ピリジニウムと共に、２１０℃などの高温で加熱することにより、脱メチル化を実施することができる。国際公開第２００５／０２０９９９号明細書（Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍら）に記載されているように、ベンジルオキシ基の除去を実施することができる。

次いで、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンのさらなる合成綿密化を反応スキームＶＩＩに示されているように実施することができ、ここで、Ｒ_３ｃは、−Ｒ_４、−Ｘ−Ｒ_４、−Ｘ−Ｙ−Ｒ_４、−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ_４または−Ｘ−Ｒ_５であり、Ｒ_３ｄは、−Ｏ−Ｒ_４、−Ｏ−Ｘ−Ｒ_４、−Ｏ−Ｘ−Ｙ−Ｒ_４、−Ｏ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ_４または−Ｏ−Ｘ−Ｒ_５であり、Ｒ_ｄは、ハロゲン、アルキル、アルケニル、トリフルオロメチルおよびジアルキルアミノからなる群から選択され、ｎは、０または１であり、Ｒ_１およびＲ_２は前記と同様に定義される。反応スキームＶＩＩのステップ（１）では、反応スキームＩのステップ（２ａ）または（３）に記載されている方法のうちのいずれか１つに従い、式ＸＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンのヒドロキシ基を、トリフルオロメタンスルホネート（トリフラート）基に変換することにより活性化させて、式ＸＸＩＩＩの化合物を得る。

米国特許出願公開第２００４／０１４７５４３号明細書（Ｈａｙｓら）に記載されている方法のいずれかに従い、スズキカップリング、Ｈｅｃｋ反応、ＳｔｉｌｌｅカップリングおよびＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングなどの知られているパラジウム触媒カップリング反応を使用して、反応スキームＶＩＩのステップ（２）を実施すると、式ＸＸＩＶの化合物を得ることができる。別法では、式ＸＸＩＩＩの化合物中でトリフラート基の代わりにブロモ置換基が使用されている化合物をこの転換で使用することができる。スズキカップリングは、アリールもしくはビニルボロン酸、それらの無水物またはボロン酸エステルを用いて実施する。Ｈｅｃｋ反応は、ビニル置換化合物を用いて実施する。ＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａおよびＳｔｉｌｌｅカップリング反応は、アルキンを用いて実施することができ、これらのカップリングにより調製された任意の不飽和化合物を、アルケニレンまたはアルキニレン基の還元に掛けることができる。

反応スキームＶＩＩのステップ（１ａ）では、ウィリアムソン型エーテル合成を使用して、式ＸＸＩＩのヒドロキシ置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを式ＸＸＶの化合物に変換する。国際公開第２００５／０２０９９９号パンフレット（Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍら）および国際公開第２００５／０３２４８４号パンフレット（Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍら）に記載されている方法を使用することができる。

ある種の実施形態では、本発明の方法は、反応スキームＶＩＩＩで示され、ここで、Ｒ_Ａ、Ｒ_Ｂ、Ｒ_１、Ｒ_１１、Ｒ_１２、ＥおよびＬは、前記と同様に定義される。反応スキームＶＩＩＩのステップ（１）では、式ＶＩの３−アミノピリジン、３−アミノキノリンまたは３−アミノナフチリジンを式ＶＩＩＩのイミドホルムアミドに変換する。式ＶＩの３−アミノピリジン、３−アミノキノリンもしくは３−アミノナフチリジンまたはこれらの塩を反応スキームＩのステップ（３）または（２ａ）に記載されているハロゲン化剤またはスルホン化剤と、式：ＨＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１１）Ｒ_１２のホルムアルデヒドの存在下に混合することにより、反応を実施することができる。例えば、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミドおよび１−ホルミルピペリジンなど、いくつかの式：ＨＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１１）Ｒ_１２のホルムアルデヒドが市販されている。他のこの式のホルムアミドも、知られている方法により調製することができ、例えば、ＴＨＦ、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ジクロロメタン、トルエン、キシレン、メタノールおよびエタノールなどの適切な溶媒中で、アミンを、ギ酸および無水酢酸の混合物と混合することができる。反応は、室温で、室温未満で、約０℃の温度で、室温までまたは溶媒の還流温度までの高温で実施することができる。反応スキームＶＩＩＩのステップ（１）は、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ＴＨＦ、トルエンおよびＮＭＰなどの溶媒中で実施してもよいし、いくつかの実施形態では、反応を過剰なＤＭＦ中で実施することができる。反応は、室温で、０℃以上の温度などの室温未満で、または溶媒の還流温度以下の温度などの高温で実施することができる。いくつかの実施形態では、反応温度は、４０℃以下である。いくつかの実施形態では、過剰のＤＭＦ中、室温または１５０℃以下の温度などの高温で、式ＶＩの化合物をオキシ塩化リン（ＩＩＩ）と混合することにより、反応スキームＶＩＩＩのステップ（１）を実施することができる。いくつかの実施形態では、ＤＭＦを溶媒として使用してもよい。いくつかの実施形態では、反応温度は、１５℃から３０℃である。

いくつかの実施形態では、式ＶＩの３−アミノピリジン、３−アミノキノリンまたは３−アミノナフチリジンから式ＶＩＩＩのイミドホルムアミドへの変換は、反応スキームＶＩＩＩのステップ（１ａ）および（２ａ）または（１ｂ）および（２ｂ）などの２ステップで実施することができる。ステップ（１ｂ）および（２ａ）は、反応スキームＩのステップ（３）または（２ａ）に記載されている方法に従い、ＤＭＦ以外の溶媒中で実施することができる。反応スキームＶＩＩＩのステップ（１）に記載されているように、ただし、ハロゲン化剤またはスルホン化剤の不在下に、ステップ（１ａ）および（２ｂ）を実施することができる。

反応スキームＶＩＩＩのステップ（３）では、式ＶＩＩＩのイミドホルムアミドを式：Ｒ_１ＮＨ_２のアミンまたはその適切な塩と反応させて、式Ｉ−Ｈの１Ｈ−イミダゾ化合物を得る。反応は、そのまま、混合物を溶融するために必要な温度などの高温で実施することができる。さらに反応は、適切な溶媒中、室温で、または高温で実施することができる。適切な溶媒には、メタノール、エタノール、トリフルオロエタノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；水；アセトニトリル；ＮＭＰ；トルエン；ならびにテトラヒドロフランが包含される。好ましい溶媒には、トリフルオロエタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールおよびアセトニトリルが包含される。好ましくは、反応温度は、２５０℃以下である。反応は、２００℃以下の温度または１８０℃以下の温度で実施することができる。任意選択で、塩基を反応で使用することもできる。適切な塩基には、トリエチルアミンが含まれる。任意選択で、塩酸ピリジン、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムまたはｐ−トルエンスルホン酸などの触媒を加えることができる。

ある種の条件下では、式ＸＩのイミドホルムアミド中間体：

が反応スキームＶＩＩＩのステップ（３）の間に形成されることがある。いくつかの実施形態では、式ＸＩの中間体を反応混合物から単離する。次いで、中間体を後続のステップで環化することができる。任意選択で、先行するパラグラフに記載されているものなどの溶媒中、任意選択で、塩酸ピリジン、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムまたはｐ−トルエンスルホン酸などの触媒の存在下に加熱することにより、環化を実施することができる。好ましくは、環化反応温度は、２５０℃以下である。環化は、２００℃以下の温度でまたは１８０℃以下の温度で実施することができる。

いくつかの実施形態では、反応スキームＶＩＩＩのステップ（１）および（３）は、式ＶＩＩＩの化合物を単離せずに、ワンポット手順として実施する。式：Ｒ_１ＮＨ_２のアミンまたはその適切な塩を、反応スキームＶＩＩＩのステップ（１）からの反応混合物に直接加えることにより、方法を実施することができる。任意選択で、式：Ｒ_１ＮＨ_２のアミンを加える前に、反応混合物を濾過することもできる。次いで、生じた混合物をステップ（３）の条件に掛けると、式Ｉ−Ｈの化合物を得ることができる。

ある種の実施形態では、発明の方法は、反応スキームＩＸで示され、ここで、Ｒ_Ａ、Ｒ_Ｂ、Ｒ_１、ＥおよびＬは前記と同様に定義される。反応スキームＩＸのステップ（１）では、式ＶＩの３−アミノピリジン、３−アミノキノリンまたは３−アミノナフチリジンを式ＸＩのイミドホルムアミドに変換する。反応スキームＩＸのステップ（１）は、反応スキームＶＩＩＩのステップ（１）に関して記載された条件下に、式：ＨＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１１）Ｒ_１２の代わりにＨＣ（Ｏ）−ＮＨＲ_１のホルムアミドを使用して実施することができる。いくつかの式：ＨＣ（Ｏ）−ＮＨＲ_１のホルムアミドは市販されている。他も、知られている方法により調製することができ、例えば、ＨＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１１）Ｒ_１２の調製に関する反応スキームＶＩＩＩのステップ（１）に記載されている任意の溶媒および条件を使用して、式：Ｒ_１ＮＨ_２のアミンをギ酸および無水酢酸の混合物と混合することができる。別法では、水酸化ナトリウムの存在下、当業者に知られている条件下に、式：Ｒ_１ＮＨ_２のアミンを、ギ酸メチル、ホルムアミドおよびクロロホルムなどの他のホルミル化剤と混合することができる。例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２３、１０３２頁（１９５８年）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７８、２４６７頁（１９５６年）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、８５８頁（１９５７年）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７４、５６１９頁（１９５２年）およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．、７、５頁（１９５９年）参照。式ＸＩの化合物を、反応スキームＩＸのステップ（２）の前に反応混合物から単離することもできるし、ステップ（１）および（２）を、式ＸＩの化合物を単離することなく実施することもできる。

式ＸＩのイミドホルムアミドを単離する場合、反応スキームＩＸのステップ（２）を使用して、式ＸＩの化合物を環化し、式Ｉ−Ｈの化合物にすることができる。反応はそのまま、式ＸＩの化合物を溶融するために必要な温度などの高温で実施することができる。さらに反応は、適切な溶媒中、室温で、または高温で実施することもできる。適切な溶媒には、メタノール、エタノール、トリフルオロエタノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；水；アセトニトリル；ＮＭＰ；ならびにトルエンが包含される。好ましい溶媒には、トリフルオロエタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールおよびアセトニトリルが包含される。好ましくは、環化反応温度は、２５０℃以下である。環化は、２００℃以下の温度または１８０℃以下の温度で実施することができる。任意選択で、塩基を反応で使用することもできる。適切な塩基には、トリエチルアミンが含まれる。任意選択で、塩酸ピリジン、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムまたはｐ−トルエンスルホン酸などの触媒を加えることができる。

Ｅの個性に応じて様々な方法を使用して、式Ｉ−Ｈの化合物を、Ｒ_２が水素である式Ｘの化合物に変換することができる。これらの方法の例は、Ｒ_２が水素である反応スキームＩＩからＶに示されている。反応スキームＶＩおよびＶＩＩの合成方法はさらに、Ｒ_２ｂおよびＲ_２がそれぞれ水素である出発原料Ｘ_ｂおよびＸＸＩＩを使用して実施することができる。

本発明の目的および利点を次の実施例でさらに詳述するが、これらの実施例に挙げられている特定の原料およびその量、さらに他の条件および詳細は、本発明を不当に限定するものと理解されるべきではない。

（実施例１）
１−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールの調製

パートＡ
トリエチルアミン（１３．１ｍＬ、９４．１ｍｍｏｌ）を攪拌しながら、３−アミノ−４−クロロキノリン（Ｓｕｒｒｅｙら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ、７３、２４１３〜２４１６頁（１９５１年））（１１．２ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２５ｍＬ）溶液に加えた。次いで、塩化エトキシアセチル（９．２ｇ、７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液を滴加し、反応を室温で一晩攪拌した。液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＸ）による分析により、出発原料の存在が示され、追加の塩化エトキシアセチル（２．３ｇ、１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を滴加した。反応を室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、生じた混合物を室温で３０分間攪拌した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および水（２×５０ｍＬ）で順次洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、Ｎ−（４−クロロキノリン−３−イル）−２−エトキシアセトアミド１７．０ｇが暗色のオイルとして得られ、これを放置すると結晶化した。

パートＢ
Ｎ−（４−クロロ−キノリン−３−イル）−２−エトキシアセトアミド（４．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（２．３ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、フッ素樹脂（Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標））でライニングされている圧力容器に入れ、１２５℃に１５時間加熱し、室温に冷却した。ジクロロメタン（１５０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を加え、混合物を１５分間攪拌した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×３５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で順次洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、１−［２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール４．６ｇが暗茶色のオイルとして得られた。
Ｃ_１７Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_２Ｍ＋Ｈ^＋でのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３００．１７１２、実測値３００．１７１３。

パートＣ
１−［２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール（０．９８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液を約０℃に冷却し、３−クロロペルオキシ安息香酸（純度約７７％の物質１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で１０分間攪拌し、室温で３時間攪拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３５ｍＬ）で希釈し、１５分間攪拌した。水性層を分離し、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機フラクションを炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、１−［２−（エトキシメチル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール０．９６ｇが茶色のオイルとして得られた。
Ｃ_１７Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３Ｍ＋Ｈ^＋でのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３１６．１６６１、実測値３１６．１６６４。

パートＤ
１−［２−（エトキシメチル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール（０．９６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、イソシアン酸トリクロロアセチル（０．６０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。反応を０℃で１５分間攪拌し、次いで、室温で一晩攪拌した。メタノール（１０ｍＬ）を加え、混合物を１５分間攪拌し、減圧下に濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％ｗ／ｗ溶液０．２５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析により、反応が完了していないことが示され、追加のナトリウムメトキシド溶液（１．０ｍＬ）を加えた。反応を室温で一晩攪拌し、完了していないと決定した。塩酸（１０％ｗ／ｗを５ｍＬ）を加え、混合物を１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（５０％ｗ／ｗを１０滴）を加え、反応を室温で一晩攪拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析により再び、反応が完了していないことが示された。水酸化カリウム（メタノール中０．５Ｎの溶液を５ｍＬ）を加え、反応混合物を環流で４時間加熱し、室温に冷却し、減圧下に濃縮した。残渣をジクロロメタン（７５ｍＬ）に溶かし、溶液を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣（０．６４ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤１リットル当たり水酸化アンモニウム水溶液２ｍＬを含有するジクロロメタン中５％のメタノールで溶離）。生じた固体をメタノール／水から再結晶化させ、メタノールから３回、再結晶化させ、真空下に７０℃で一晩乾燥させると、１−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールが黄褐色の針状物として得られた、融点１９２〜１９４℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３１５（Ｍ＋Ｈ^＋）；Ｃ_１７Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２Ｍ＋Ｈ^＋でのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３１５．１８２１、実測値３１５．１８１９。
Ｃ_１７Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２での分析計算値：Ｃ、６４．９５、Ｈ、７．０５；Ｎ、１７．８２。実測値：Ｃ、６４．９４；Ｈ、６．９４；Ｎ、１７．７４。

（実施例２）
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドの調製

パートＡ
３−アミノ−４−クロロキノリン（５．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．８ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を約０℃に冷却した。次いで、塩化プロピオニル（２．８ｇ、３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を、１５分掛けて滴加し、反応を室温に加温し、一晩攪拌した。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による分析により、出発原料の存在が示され、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の追加のトリエチルアミン（１．９５ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）および塩化プロピオニル（０．８５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で一晩攪拌し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水、飽和炭酸ナトリウム水溶液、１０％ｗ／ｗの水酸化ナトリウム水溶液、飽和炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。生じた茶色の固体（８．１ｇ）をトルエンから再結晶化させると、Ｎ−（４−クロロキノリン−３−イル）プロパンアミド４．５ｇがベージュの小板として得られた、融点１５１〜１５２℃。

パートＢ
ガラスでライニングされた圧力容器中で、Ｎ−（４−クロロキノリン−３−イル）プロパンアミド（３．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（４−アミノブチル）メタンスルホンアミド（米国特許出願公開第２００４／０１４７５４３号明細書の実施例１９９参照、３．１４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．９ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）のトリフルオロエタノール（３５ｍＬ）中の溶液を１５０℃に１６時間加熱し、室温に冷却した。揮発性物質を減圧下に除去し、生じたコハク色のペーストをジクロロメタンに溶かした。溶液を、希塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×）およびブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。生じたコハク色のシロップ（４．８ｇ）を温い酢酸プロピルから再結晶化させた。結晶を酢酸プロピルで洗浄すると、Ｎ−［４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド３．８ｇが淡いコハク色の顆粒として得られた、融点１６６〜１６８℃。

パートＣ
固体の３−クロロペルオキシ安息香酸（純度約７７％の物質２．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）を少量ずつ、Ｎ−［４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド（３．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液に加えた。反応を室温で５時間攪拌した。ＨＰＬＣによる分析により、出発原料の存在が示され、追加の３−クロロペルオキシ安息香酸（０．５ｇ）を加えた。反応を室温で１時間攪拌し、水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）を加えた。生じた混合物を室温で１５分間激しく攪拌し、次いで、塩化ｐ−トルエンスルホニル（２．５ｇ、０．０１３モル）を１回で加えた。混合物を室温で一晩激しく攪拌した。微細な固体が存在し、これを真空濾過により集め（３．４ｇ）、エタノール（１００ｍＬ）から再結晶化させた。結晶を真空炉中、６０℃で４時間乾燥させると、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド３．０ｇが麦わら色の羽毛状結晶として得られた、融点１９８〜２００℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６２（Ｍ＋Ｈ）^＋；
Ｃ_１７Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_２Ｓでの分析計算値：Ｃ、５６．４９；Ｈ、６，４１；Ｎ、１９．３７。実測値：Ｃ、５６．３１；Ｈ、６．４９；Ｎ、１９．１３。

（実施例３）
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミド一水和物の調製

パートＡ
１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（１１．９ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）、カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルフェニル（４２．１ｍＬ、２２７ｍｍｏｌ）および無水エタノール（５００ｍＬ）の溶液を還流で窒素雰囲気下に２０．５時間加熱した。揮発性物質を減圧下に除去し、残渣を水（５６０ｍＬ）に溶かした。塩酸（１Ｎを１４０ｍＬ）を加えて、溶液を約ｐＨ３に調節し、ジクロロメタン（２×１Ｌ）で洗浄した。次いで、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎを７０ｍＬ）を加えて、水溶液を約ｐＨ１２に調節し、ジクロロメタン（５×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮し、減圧下にさらに乾燥させると、２−アミノ−２−メチルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１３．０５ｇが得られ、これを、他の運転からの物質と混合した。

パートＢ
２−アミノ−２−メチルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０．８ｇ、１１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３．２ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２５ｍＬ）溶液を−９℃に冷却した。メタンスルホン酸無水物（２１．２５ｇ、１２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０６ｍＬ）溶液を５０分掛けて加え、その間、反応温度を４℃以下に維持した。添加の後に、反応を３０分間攪拌し、ジクロロメタン（８０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）、１０％ｗ／ｗ塩酸（２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮し、真空下に乾燥させると、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。

パートＣ
塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｎの溶液１５３ｍＬ）を０℃に冷却し、攪拌した。パートＢからの物質を少量ずつ加え、続いてエタノールですすいだ。反応を室温に加温し、一晩攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をエタノールから２回濃縮し、真空下に乾燥させると、塩酸Ｎ−（２−アミノ−１，１−ジメチルエチル）メタンスルホンアミドが得られた。

パートＤ
ガラスでライニングされた圧力容器中で、Ｎ−（４−クロロキノリン−３−イル）−２−エトキシアセトアミド（２．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（２−アミノ−１，１−ジメチルエチル）メタンスルホンアミド（２．１６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．６ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）のトリフルオロエタノール（３０ｍＬ）中の溶液を１５０℃で１６時間加熱した。ＨＰＬＣによる分析により、出発原料の存在が示され、追加の塩酸Ｎ−（２−アミノ−１，１−ジメチルエチル）メタンスルホンアミド（０．５ｇ）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ）を加えた。加熱をさらに１６時間継続した。揮発性物質を減圧下に除去し、生じたコハク色のペーストをジクロロメタンに溶かした。溶液を、希塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×）およびブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。生じたコハク色のシロップ（４ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ−｛２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミド１．６ｇがコハク色のシロップとして得られた。

パートＥ
固体の３−クロロペルオキシ安息香酸（純度約７７％の物質１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）を少量ずつ、Ｎ−｛２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミド（１．６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に加えた。反応を３時間室温で攪拌した。ＨＰＬＣによる分析により、少量の出発原料の存在が示され、追加の３−クロロペルオキシ安息香酸（０．２ｇ）を加えた。反応を室温で１時間攪拌し、水酸化アンモニウム（３０ｍＬ）を加えた。生じた混合物を室温で１５分間激しく攪拌し、次いで、塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．９７ｇ、０．００５１モル）を１回で加えた。反応混合物を室温で２時間激しく攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×）およびブライン（１×）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、コハク色のシロップが得られた。シロップをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタンで溶離）、続いて、酢酸プロピル（１０ｍＬ／ｇ）から再結晶化させると、黄褐色の固体０．８ｇが得られた。固体をエタノール（４ｍＬ）および水（２滴）から再結晶化させ、結晶を真空炉中、６０℃で４時間乾燥させると、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミド一水和物０．５５ｇが淡黄色の結晶として得られた、融点１６１〜１６３℃。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９２（Ｍ＋Ｈ）^＋；
Ｃ_１８Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_３Ｓ・１．０Ｈ_２Ｏでの分析計算値：Ｃ、５２．７９；Ｈ、６．６５；Ｎ、１７．１０。実測値：Ｃ、５２．６９；Ｈ、６．５６；Ｎ、１６．８７。

（実施例４）
Ｎ−［４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドの調製

Ｎ−（４−クロロキノリン−３−イル）プロパンアミド（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）および塩酸Ｎ−（４−アミノブチル）メタンスルホンアミド（０．０９５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物をバイアル中に密閉し、１２５℃で１６時間加熱し、室温に冷却した。水を加え、炭酸ナトリウムを加えて、溶液を約ｐＨ１０に調節した。水溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。ＨＰＬＣおよび質量分析による分析により、Ｎ−［４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドが主な生成物である証拠が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３４７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例５および６）
Ｎ−［４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドの調製

Ｎ−（４−クロロキノリン−３−イル）プロパンアミド（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（４−アミノブチル）メタンスルホンアミド（０．０４７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５９ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）の下記に示されている溶媒中の溶液をバイアル中に密閉し、１２８℃で４８時間加熱した。ＨＰＬＣによる分析により、下記に示されているＮ−［４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドとＮ−（４−クロロキノリン−３−イル）プロパンアミドとの比が示された。

（実施例７）
２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンの調製

パートＡ
Ｐａｒｒ容器を窒素でフラッシュし、炭素に担持されている５％白金（１．１ｇ）および水（５ｍＬ）を充填した。３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オール（２２．０ｇ、０．１１５モル）のトリエチルアミン（２３．３ｇ、０．２３０モル）および水（１．１Ｌ）溶液を加え、混合物を水素圧力（３５ｐｓｉ、２．４×１０^５Ｐａ）下に３時間置き、次いでＣＥＬＩＴＥフィルター材の層で濾過した。濾液を、７５℃でのフラッシュ蒸発により４００ｍＬの体積まで濃縮し、冷却した。固体が生じ、これを真空濾過により集めると、３−アミノ［１，５］ナフチリジン−４−オール（１６．４ｇ）が微細なマスタード色の粉末として得られた、融点３１５〜３２０℃。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

パートＢ
オキシ塩化リン（ＩＩＩ）（４７．０ｇ、０．３０４ｍｏｌ）を３０分掛けて、３−アミノ［１，５］ナフチリジン−４−オール（２０．０ｇ、０．１２４モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２００ｍＬ）中の混合物に滴加し；添加の間、反応温度を１０℃から２０℃に維持した。添加が完了したら、反応を室温で３時間攪拌し、９０℃に１５分間加熱し、室温に冷却した。水（１５０ｍＬ）および氷を加えたが、その間、温度を５５℃未満に維持した。混合物を室温で３０分間攪拌し、１００℃で３時間加熱し、室温に一晩冷却した。固体の炭酸ナトリウムおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液を徐々に加えることにより、生じた黒色の溶液を塩基性にした。塩基性溶液をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮すると、粘着性でコハク色のペーストが得られた。ペーストを温かいジエチルエーテルで３０分間粉砕し、生じた固体を真空濾過により集めると、４−クロロ［１，５］ナフチリジン−３−アミン（１１ｇ）が茶色の顆粒として得られた、融点１８８〜１９０℃。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

パートＣ
４−クロロ［１，５］ナフチリジン−３−アミン（４．０ｇ、０．０２２モル）およびトリエチルアミン（４．６ｍＬ、０．０３３モル）の１，２−ジクロロエタン（８０ｍＬ）溶液を３℃に冷却した。塩化アセチル（４．４ｇ、０．０５６モル）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）溶液を５分掛けて滴加した。次いで、反応を還流で５時間加熱し、室温に冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×）、水（１×）およびブライン（１×）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、暗茶色の固体４．７ｇが得られた。固体をアセトニトリル（２０ｍＬ）から再結晶化させ、２回の収穫で集めると、Ｎ−（４−クロロ［１，５］ナフチリジン−３−イル）アセトアミド（３．０ｇ）が茶色の固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

パートＤ
Ｎ−（４−クロロ［１，５］ナフチリジン−３−イル）アセトアミド（１．６ｇ、０．０７３モル）およびイソブチルアミン（７．３ｍＬ、０．０７２２モル）の混合物を密閉バイアル中、１２０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、水（１００ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）の溶液に加えた。沈殿物が形成された。混合物を室温で１．５時間攪拌し、沈殿物を真空濾過により集め、濾過用漏斗で乾燥させると、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン（１．４５ｇ）が灰色の粉末として得られた、融点１１０〜１１℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２４１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
パートＥ
固体の３−クロロペルオキシ安息香酸（純度約７７％の物質１．８ｇ、０．００７８ｍｏｌ）を少量ずつ、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン（１．４５ｇ、０．００６０モル）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に加えた。反応を室温で３時間攪拌し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。水性フラクションをジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン（１．３ｇ）が黄色の固体として得られた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２５７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

パートＦ
塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．２ｇ、０．００６１モル）を、激しく攪拌されている２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン（１．３ｇ、０．００５１モル）、ジクロロメタン（２５ｍＬ）および水酸化アンモニウム（１７ｍＬ）の混合物に加えた。反応を室温で２時間激しく攪拌し、次いで、攪拌を停止し、層を２時間分離させた。沈殿物が形成し、これを真空濾過により集めると、アイボリー色の針状物０．９ｇが得られた。針状物をイソプロパノール（１２ｍＬ）から再結晶化させ、集めた結晶を真空炉中、６０℃で５時間乾燥させると、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（０．７ｇ）が無色の針状物として得られた、融点２２７〜２２９℃。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５６（Ｍ＋Ｈ）^＋；
Ｃ_１４Ｈ_１７Ｎ_５での分析計算値；Ｃ、６５．８６；Ｈ、６．７１；Ｎ、２７．４３。実測値：Ｃ、６５．５３；Ｈ、６．６８；Ｎ、２７．３５。

（実施例８）
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの調製

パートＡ
ギ酸（０．３６ｍＬ）を、攪拌しながら無水酢酸（０．８ｍＬ）に徐々に加え、反応を室温で２．７５時間攪拌し、次いで、３−アミノ−４−クロロキノリン（０．５０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に加えた。生じた混合物を室温で１時間攪拌した。固体が存在し、これを濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄すると、４−クロロキノリン−３−イルホルムアミド０．４８ｇがベージュ色の固体として得られた、融点１７５〜１７７℃。

パートＢ
４−クロロキノリン−３−イルホルムアミド（０．０５０ｇ、０．２４モル）およびイソブチルアミン（０．２５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を密閉バイアル中、１１０℃で一晩加熱し、室温に冷却した。ジクロロメタン（１ｍＬ）および塩化アンモニウム水溶液（１０％ｗ／ｗを１ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、１０％ｗ／ｗの塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮し、真空炉中、３５℃で一晩乾燥させると、茶色の結晶固体４１ｍｇが得られ、これをＬＣ／ＭＳにより分析すると、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンおよび３−アミノ−４−クロロキノリンの混合物であることが判明した。

（実施例９）
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの調製

パートＡ
オキシ塩化リン（９０ｍＬ、０．９７モル）を、塩酸３−アミノキノリン−４−オール（１５０ｇ、０．７６モル）のＤＭＦ５００ｍＬ中の攪拌されているスラリーに滴加した。混合物の温度は、添加の過程で約１００℃に上昇した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、ＤＭＦの約２／３を減圧下に除去した。次いで、混合物を濾過し、固体を乾燥させると、Ｎ’−（４−クロロキノリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（１１８ｇ）が得られた、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

パートＢ
ガラスバイアルに、Ｎ’−（４−クロロキノリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（０．１０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、イソブチルアミン（０．５０ｍＬ、５．４ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルを鋼製圧力反応器の内部に入れ、容器を炉中、１５０℃で１５時間加熱した。室温に冷却した後に、液体クロマトグラフィー／質量分析により反応混合物を検査すると、反応が完了していないことが示されたので、容器を炉の内部に戻し入れ、１７５℃で１５時間加熱した。室温に冷却した後に、液体クロマトグラフィー／質量分析により反応混合物を検査すると、反応の主な生成物は１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンであることが示された、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１０）
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの調製

フラスコに、塩酸３−アミノキノリン−４−オール（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル２０ｍＬおよびＤＭＦ１．５ｍＬを充填した。オキシ塩化リン（０．７ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を攪拌されているスラリーに加えた。混合物を周囲温度で２１時間攪拌した。混合物を濾過して固体を除去し、アセトニトリルですすいだ。濾液に、イソブチルアミン（２．５ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を加えた。加えると、発熱が観察され、溶液がスラリーになった。混合物をガラス製圧力容器に入れ、炉中、１２０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、液体クロマトグラフィー／質量分析により反応混合物を検査すると、反応が大体完了したことが示された。スラリーを水５０ｍＬおよびジクロロメタン５０ｍＬに入れた。層を分離した。水性層をジクロロメタン２５ｍＬで抽出し、これを、分離されたジクロロメタン層と合わせた。液体クロマトグラフィー／質量分析により合わせたジクロロメタン層を検査すると、主な生成物は１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンであることが示された、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２６（Ｍ＋Ｈ）^＋。硫酸マグネシウムで層を乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粘着性でコハク色の残渣０．１７ｇ（１５％）が得られた。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｍ，２Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２２（ｍ，１Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１４Ｈ_１５Ｎ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２２６．１３４４、実測値：２２６．１３５２。

本明細書に挙げられている特許、特許文献および刊行物の全開示は、それぞれが個々に援用されるかのように、その全体が参照により援用される。本発明の範囲および意図から逸脱せずに、本発明の様々な変更および変化が、当業者には明らかであろう。本発明は、本明細書に記載されている実例的な実施形態および実施例により不当に制限されることを意図しないこと、このような実施例および実施形態は、単なる例として示されていて、本発明の範囲は、下記のように本明細書に記載されている請求項によってのみ制限されることを意図されていることを理解すべきである。

Claims

１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン化合物もしくはその類似体または薬学的に許容できるそれらの塩を調製する方法であって、
式ＩＶの化合物：

を得るステップと、
式ＩＶの化合物を式：Ｒ_１ＮＨ_２のアミンと反応させて、式Ｉの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンもしくはその類似体または薬学的に許容できるそれらの塩：

を得るステップを含む方法
［式中、
Ｅは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、フェノキシ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ’および−Ｎ（Ｂｎ）_２からなる群から選択され、ここで、Ｒ’はアルキルと、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択され、Ｂｎは、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メチルベンジルおよび２−フラニルメチルからなる群から選択されるか、または
Ｅは、式ＩおよびＩＶの隣接するピリジン窒素原子と結合して、式Ｉ−１およびＩＶ−１中で縮合テトラゾロ環を形成し：

Ｌは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェノキシおよび−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ’からなる群から選択され、ここで、Ｒ’は、アルキルと、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択され、
Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは一緒になって、縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、ここで、前記ベンゼン環またはピリジン環は、非置換であるか、１個のＲ基により置換されているか、１個のＲ_３基により置換されているか、１個のＲ基および１個のＲ_３基により置換されており、
Ｒは、
ブロモおよび
ヒドロキシ
からなる群から選択され、
Ｒ_１は、
２−（プロピルスルホニル）エチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、４−メチルスルホニルアミノブチルおよび２−（アセチルアミノ）−２−メチルプロピル
からなる群から選択され、
Ｒ_２は、
水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、エトキシメチルおよびヒドロキシメチル
からなる群から選択され、
Ｒ_３は、
メトキシ、フェノキシおよびベンジルオキシ
からなる群から選択される］。
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン化合物もしくはその類似体または薬学的に許容できるそれらの塩を調製する方法であって、
式ＶＩＩＩの化合物：

を得るステップと、
式ＶＩＩＩの化合物を式：Ｒ_１ＮＨ_２のアミンと反応させて、式Ｉの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンもしくはその類似体または薬学的に許容できるそれらの塩：

を得るステップを含む方法
［式中、
Ｅは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、フェノキシ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ’および−Ｎ（Ｂｎ）_２からなる群から選択され、ここで、Ｒ’はアルキルと、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択され、Ｂｎは、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メチルベンジルおよび２−フラニルメチルからなる群から選択されるか、または
Ｅは、式ＩおよびＶＩＩＩの隣接するピリジン窒素原子と結合して、式Ｉ−１およびＩＸ中で縮合テトラゾロ環を形成し：

Ｌは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェノキシおよび−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ’からなる群から選択され、ここで、Ｒ’は、アルキルと、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択され、
Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは一緒になって、縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、ここで、前記ベンゼン環またはピリジン環は、非置換であるか、１個のＲ基により置換されているか、１個のＲ_３基により置換されているか、１個のＲ基および１個のＲ_３基により置換されており、
Ｒは、
ブロモおよび
ヒドロキシ
からなる群から選択され、
Ｒ_１は、
２−（プロピルスルホニル）エチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、４−メチルスルホニルアミノブチルおよび２−（アセチルアミノ）−２−メチルプロピル
からなる群から選択され、
Ｒ_２は、水素であり
Ｒ_３は、
メトキシ、フェノキシおよびベンジルオキシ
からなる群から選択され、
Ｒ_１１およびＲ_１２は独立に、Ｃ_１〜４アルキルであるか、Ｒ_１１およびＲ_１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）−または−Ｓ−を含有してもよい５員または６員環を形成する］。
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン化合物もしくはその類似体または薬学的に許容できるそれらの塩を調製する方法であって、
式ＸＩの化合物：

を得るステップと、
式Ｉの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンもしくはその類似体または薬学的に許容できるそれらの塩：

を形成するステップを含む方法
［式中、
Ｅは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、フェノキシ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ’および−Ｎ（Ｂｎ）_２からなる群から選択され、ここで、Ｒ’はアルキルと、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択され、Ｂｎは、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メチルベンジルおよび２−フラニルメチルからなる群から選択されるか、または
Ｅは、式ＩおよびＸＩの隣接するピリジン窒素原子と結合して、式Ｉ−１およびＸＩＩＩ中で縮合テトラゾロ環を形成し：

Ｌは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェノキシおよび−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ’からなる群から選択され、ここで、Ｒ’は、アルキルと、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択され、
Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは一緒になって、縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、ここで、前記ベンゼン環またはピリジン環は、非置換であるか、１個のＲ基により置換されているか、１個のＲ_３基により置換されているか、１個のＲ基および１個のＲ_３基により置換されており、
Ｒは、
ブロモおよび
ヒドロキシ
からなる群から選択され、
Ｒ_１は、
２−（プロピルスルホニル）エチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、４−メチルスルホニルアミノブチルおよび２−（アセチルアミノ）−２−メチルプロピル
からなる群から選択され、
Ｒ_２は、水素であり、
Ｒ_３は、
メトキシ、フェノキシおよびベンジルオキシ
からなる群から選択される］。
式Ｉの化合物中のＥをアミノ基に変換して、式Ｘの化合物または薬学的に許容できるそれらの塩：

を得るステップをさらに含む請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
Ｅが水素であり、式Ｉの化合物が式Ｉ−２：

であり、式Ｉ−２の化合物中で水素をアミノ基に変換するステップが、
式Ｉ−２の化合物を酸化させて、式ＸＸの５Ｎ−酸化物：

を得るステップと、
式ＸＸの化合物をアミノ化して、式Ｘの化合物または薬学的に許容できるそれらの塩を得るステップを含む請求項４に記載の方法。
ＥがＨａｌであり、式Ｉの化合物が式Ｉ−３：

であり、ここで、Ｈａｌはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり、式Ｉ−３の化合物中のＨａｌ基をアミノ基に変換するステップが、式Ｉ−３の化合物をアミノ化し、式Ｘの化合物または薬学的に許容できるそれらの塩を得るステップを含む請求項４に記載の方法。
Ｅがヒドロキシであり、式Ｉの化合物が式Ｉ−４：

であり、式Ｉ−４の化合物中で前記ヒドロキシ基をアミノ基に変換するステップが、
式Ｉ−４の４位に位置するヒドロキシ基をハロ基に変換し、式Ｉ−３の化合物または塩：

［式中、Ｈａｌは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである］を得るステップと、
式Ｉ−３の化合物をアミノ化して、式Ｘの化合物または薬学的に許容できるそれらの塩を得るステップを含む請求項４に記載の方法。
Ｅがヒドロキシであり、式Ｉの化合物が式Ｉ−４：

であり、式Ｉ−４の化合物中の前記ヒドロキシ基をアミノ基に変換するステップが、
式：ｈａｌ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ’（ここで、ｈａｌはクロロまたはブロモである）または式：Ｏ（−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ’）_２の化合物と反応させることにより、式Ｉ−４の化合物をスルホン化し、式Ｉ−５の化合物：

を得るステップと、
式Ｉ−５中の前記−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ’基を式：−Ｎ（Ｂｎ）_２のアミノ基で置換して、式Ｉ−６の化合物：

を得るステップと、
式Ｉ−６中のＢｎ保護基を除去して、式Ｘの化合物または薬学的に許容できるそれらの塩を得るステップを含む請求項４に記載の方法。
Ｅがフェノキシであり、式Ｉの化合物が式Ｉ−７：

［式中、Ｐｈはフェニルである］であり、式Ｉ−７の化合物中で前記フェノキシ基をアミノ基に変換するステップが、式Ｉ−７の化合物をアミノ化して、式Ｘの化合物または薬学的に許容できるそれらの塩を得るステップを含む請求項４に記載の方法。
Ｅが−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ’であり、式Ｉの化合物が式Ｉ−５：

であり、式Ｉ−５の化合物中で前記−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ’基をアミノ基に変換するステップが、
前記−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ’基を式：−Ｎ（Ｂｎ）_２のアミノ基で置換して、式Ｉ−６の化合物：

を得るステップと、
式Ｉ−６中のＢｎ保護基を除去して、式Ｘの化合物または薬学的に許容できるそれらの塩を得るステップを含む請求項４に記載の方法。
Ｅが−Ｎ（Ｂｎ）_２であり、式Ｉの化合物が式Ｉ−６：

であり、式Ｉ−６の化合物中で前記−Ｎ（Ｂｎ）_２基をアミノ基に変換するステップが、
前記Ｂｎ保護基を除去して、式Ｘの化合物または薬学的に許容できるそれらの塩を得るステップを含む請求項４に記載の方法。
Ｅが式Ｉの隣接するピリジン窒素原子と結合して、式Ｉ−１中で縮合テトラゾロ環：

を形成しており、式Ｉ−１の化合物中で前記縮合テトラゾロ環をアミノ基に変換するステップが、
式Ｉ−１の化合物をトリフェニルホスフィンと反応させて、式ＸＸＩの化合物：

を得るステップと、
式ＸＸＩの化合物を加水分解して、式Ｘの化合物または薬学的に許容できるそれらの塩を得るステップを含む請求項４に記載の方法。
Ｅが式Ｉの隣接するピリジン窒素原子と結合して、式Ｉ−１中で縮合テトラゾロ環：

を形成しており、式Ｉ−１の化合物中で前記縮合テトラゾロ環をアミノ基に変換するステップが、
式Ｉ−１の化合物からテトラゾロ環を還元的に除去し、式Ｘの化合物または薬学的に許容できるそれらの塩を得るステップを含む請求項４に記載の方法。
式ＸＩの化合物または薬学的に許容できるそれらの塩：

［式中、
Ｅは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、フェノキシ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ’および−Ｎ（Ｂｎ）_２からなる群から選択され、ここで、Ｒ’はアルキルと、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択され、Ｂｎは、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メチルベンジルおよび２−フラニルメチルからなる群から選択されるか、または
Ｅは、式ＸＩの隣接するピリジン窒素原子と結合して、式ＸＩＩＩ中で縮合テトラゾロ環を形成し：

Ｌは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェノキシおよび−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ’からなる群から選択され、ここで、Ｒ’は、アルキルと、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択され、
Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは一緒になって、縮合ベンゼン環を形成し、ここで、前記ベンゼン環は、非置換であり、
Ｒ_１は、
２−（プロピルスルホニル）エチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、４−メチルスルホニルアミノブチルおよび２−（アセチルアミノ）−２−メチルプロピル
からなる群から選択される］。