JP4551962B2 - Method for 1H- imidazo [4,5-c] pyridine and its analogues - Google Patents

Method for 1H- imidazo [4,5-c] pyridine and its analogues Download PDF

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    • C07D471/04Ortho-condensed systems

Description

本出願は、いずれも参照により本明細書に援用される2005年9月23日に出願された米国特許仮出願第60/720171号明細書および2006年3月16日に出願された米国特許仮出願第60/743505号明細書に関して優先権を主張する。 This application, both filed on the filed September 23, 2005 which is incorporated U.S. Patent Provisional Application No. 60/720171 and March 16, 2006 by reference U.S. Provisional claims priority with respect to application No. 60/743505 Pat.

ある種の化合物は、免疫応答調節剤(IRM)として有用であることが判明しており、これらを様々な障害を治療する際に有用なものとしている。 Certain compounds have been found to be useful as immune response modifiers (IRM), it is assumed that are useful in treating various disorders of these.

しかしながら、サイトカイン生合成の誘発または他の機構により免疫応答を調節することができる化合物に対する関心および必要性は引き続き存在している。 However, interest and need for compounds capable of modulating the immune response by induction or other mechanism of cytokine biosynthesis continues to exist. したがって、このような化合物を製造するための方法および中間体が必要とされている。 Thus, methods and intermediates for preparing such compounds are needed.

ある種の1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンおよびその類似体または薬学的に許容できるそれらの塩を、 Certain 1H- imidazo [4,5-c] pyridine and its analogues or pharmaceutically acceptable salts thereof,
式IVの化合物: A compound of formula IV:

を得るステップと、 Obtaining a,
式IVの化合物を式:R NH のアミンと反応させて、式Iの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンもしくはその類似体または薬学的に許容できるそれらの塩: A compound of formula IV: is reacted with an amine of R 1 NH 2, of the formula I 1H-imidazo [4,5-c] pyridine or an analogue or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

を得るステップを含む方法により調製することができることが判明した[式中、E、L、R 、R 、R およびR は下記で定義される]。 It has been found that can be prepared by a method comprising the steps of obtaining a wherein, E, L, R 1, R 2, R A and R B are defined below.

他の実施形態では、ある種の1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンおよびその類似体または薬学的に許容できるそれらの塩は、 In other embodiments, certain 1H- imidazo [4,5-c] pyridine and analogues or pharmaceutically acceptable salt thereof thereof,
式VIIIの化合物: The compounds of the formula VIII:

を得るステップと、 Obtaining a,
式VIIIの化合物を式:R NH のアミンと反応させて、式Iの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンもしくはその類似体または薬学的に許容できるそれらの塩: A compound of formula VIII: is reacted with an amine of R 1 NH 2, of the formula I 1H-imidazo [4,5-c] pyridine or an analogue or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

を得るステップを含む方法により調製することができる[式中、E、L、R 、R 、R 11 、R 12 、R およびR は下記で定義される]。 It can be prepared by a method comprising the steps of obtaining a wherein, E, L, R 1, R 2, R 11, R 12, R A and R B are defined below.

他の実施形態では、ある種の1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンおよびその類似体または薬学的に許容できるそれらの塩は、 In other embodiments, certain 1H- imidazo [4,5-c] pyridine and analogues or pharmaceutically acceptable salt thereof thereof,
式XIの化合物: A compound of formula XI:

を得るステップと、 Obtaining a,
式Iの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンもしくはその類似体または薬学的に許容できるそれらの塩: Of formula I 1H-imidazo [4,5-c] pyridine or an analogue or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

を形成するステップを含む方法により調製することができる[式中、E、L、R 、R 、R およびR は下記で定義される]。 It can be prepared by a method comprising the steps of forming a wherein, E, L, R 1, R 2, R A and R B are defined below.

式Iの化合物および塩は、次式Xの免疫応答調節化合物またはその薬学的に許容できるそれらの塩: Compounds and salts of formula I, immune response modifier compounds of the formula X or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

を製造するために有用である[式中、R 、R 、R およびR は下記で定義される]。 Useful for preparing the formula, R 1, R 2, R A and R B are defined below. 式Xの化合物および塩は、動物に投与されると、サイトカイン生合成を誘発または阻害する(例えば少なくとも1種のサイトカインの生合成を誘発または阻害する)ほか、免疫応答を調節するその能力により、免疫応答調節剤として有用であることが知られている。 Compounds and salts of formula X, when administered to an animal, to induce or inhibit cytokine biosynthesis (e.g., induce or inhibit the biosynthesis of at least one cytokine) In addition, by its ability to modulate the immune response, it is known to be useful as immune response modifiers. このことが、これらの化合物および塩を、免疫応答のこのような変化に応答するウイルス性疾患および腫瘍などの様々な状態を治療する際に有用なものとしている。 This is, these compounds and salts, it is assumed that are useful in treating various conditions such as viral diseases and tumors respond to such changes in the immune response.

一実施形態では、 In one embodiment,
式IVの化合物: A compound of formula IV:

を得るステップと、 Obtaining a,
式IVの化合物を式:R NH のアミンと反応させて、式Iの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンもしくはその類似体または薬学的に許容できるそれらの塩: A compound of formula IV: is reacted with an amine of R 1 NH 2, of the formula I 1H-imidazo [4,5-c] pyridine or an analogue or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

を得るステップと、 Obtaining a,
式Iの化合物中で、Eをアミノ基に変換して、式Xの化合物(1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンもしくはその類似体)または薬学的に許容できるそれらの塩: In the compounds of formula I, to convert the E amino group, a compound of formula X (1H-imidazo [4,5-c] pyridin-4-amine or analog thereof) or a pharmaceutically acceptable salt thereof :

を得るステップを包含する方法を提供する[式中、E、L、R 、R 、R およびR は下記で定義される]。 A method comprising the step of obtaining wherein, E, L, R 1, R 2, R A and R B are defined below.

他の態様では、本発明は、免疫応答調節剤を調製する際に有用な中間体を提供する。 In another aspect, the present invention provides intermediates useful in preparing the immune response modifier. 一実施形態では、式XIの化合物: In one embodiment, the Formula XI compounds:

を提供する[式中、E、L、R 、R およびR は下記で定義される]。 Providing wherein, E, L, R 1, R A and R B are defined below.

本明細書で使用する場合、「a」、「an」、「the」、「少なくとも1種」および/または「1種または複数」は互換的に使用される。 As used herein, "a", "an", "the", "at least one" and / or "one or more" are used interchangeably.

「含む(comprise)」との用語およびその変化形は、これらの用語が明細書および請求項に現れている場合、限定的な意味を有さない。 The terms and variations thereof of the "comprising (comprise)" where these terms are appearing in the description and claims, do not have a limiting meaning.

本発明の前記の概要は、開示されている各実施形態またはあらゆる本発明の実施を記載することを意図したものではない。 The summary of the present invention is not intended to describe exemplary embodiments or any present invention is disclosed. 下記の記載で、実例的な実施形態をさらに詳細に例示する。 In the following description, further illustrate details for the illustrative embodiments. 本明細書を通していくつかの箇所で、様々な組合せで使用することができる実施例のリストを介して、ガイダンスを提供する。 In several places throughout the specification, through lists of examples, which can be used in various combinations, to provide guidance. それぞれの場合で、列挙されているリストは、代表的な群として役立つだけで、排他的なリストとして解釈されるべきではない。 In each case, listed in that list, only serve as a representative group and should not be interpreted as an exclusive list.

本発明は、ある種の式Iの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンおよびその類似体または薬学的に許容できるそれらの塩: The present invention, certain of the formula I 1H-imidazo [4,5-c] pyridine and its analogues or pharmaceutically acceptable salts thereof:

を調製する方法および中間体を提供し、これは、式Xの化合物(1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンまたはその類似体)または薬学的に許容できるそれらの塩: Provides methods and intermediates for preparing, this is a compound of formula X (1H-imidazo [4,5-c] pyridin-4-amine or an analogue thereof) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

を調製するために有用である[式中、E、R 、R 、R およびR は下記で定義される]。 Useful for preparing the formula, E, R 1, R 2 , R A and R B are defined below.

一実施形態では、 In one embodiment,
式IVの化合物: A compound of formula IV:

を得るステップと、 Obtaining a,
式IVの化合物を式:R NH のアミンと反応させて、式Iの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンもしくはその類似体または薬学的に許容できるそれらの塩: A compound of formula IV: is reacted with an amine of R 1 NH 2, of the formula I 1H-imidazo [4,5-c] pyridine or an analogue or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

を得るステップを含む方法(i)を提供する[式中、 Wherein to provide a method (i) comprising the step of obtaining,
Eは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、フェノキシ、−O−S(O) −R'および−N(Bn) からなる群から選択され、ここで、R'はアルキル、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択され、Bnは、ベンジル、p−メトキシベンジル、p−メチルベンジルおよび2−フラニルメチルからなる群から選択されるか、または Eは、式IおよびIVの隣接するピリジン窒素原子と結合して、式I−1およびIV−1中で縮合テトラゾロ環を形成し: E is 'is selected from and -N (Bn) group consisting of 2, wherein, R' hydrogen, fluoro, chloro, bromo, iodo, hydroxy, phenoxy, -O-S (O) 2 -R is alkyl, or a haloalkyl, alkyl, selected from the group consisting of aryl optionally substituted by halo or nitro, Bn is benzyl, p- methoxybenzyl, is selected from the group consisting of p- methylbenzyl and 2-furanylmethyl or E is combined with the adjacent pyridine nitrogen atom of formula I and IV, form a fused tetrazolo ring in formula I-1 and IV-1:

Lは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェノキシおよび−O−S(O) −R'からなる群から選択され、ここで、R'は、アルキル、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択され、 L is fluoro, chloro, bromo, iodo, 'is selected from the group consisting of wherein, R' phenoxy and -O-S (O) 2 -R substitution, alkyl, and haloalkyl, alkyl, halo or nitro is selected from the group consisting of aryl which may be,
およびR は独立に、 R A and R B are independently
水素、 hydrogen,
ハロゲン、 halogen,
アルキル、 Alkyl,
アルケニル、 Alkenyl,
アルコキシ、 Alkoxy,
アルキルチオおよび −N(R Alkylthio and -N (R 9) 2
からなる群から選択されるか、 Is selected from the group consisting of,
およびR は一緒になって、縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、ここで、前記ベンゼン環またはピリジン環は、非置換であるか、1個のR基により置換されているか、1個のR 基により置換されているか、1個のR基および1個のR 基により置換されているか、 R A and R B are taken together to form a fused benzene ring or a fused pyridine ring, wherein said benzene ring or pyridine ring is unsubstituted or substituted by one R group, or which is substituted by one R 3 group, or substituted by one R group and one R 3 group,
およびR は一緒になって、1個の窒素原子を含有してもよい5員から7員縮合飽和環を形成し、ここで、前記縮合環は、非置換であるか、1個または複数のR基により置換されており、 R A and R B together form a 7-membered fused saturated rings from may also be 5-membered containing one nitrogen atom, wherein said or fused ring is unsubstituted or substituted by one or substituted by a plurality of R groups,
Rは、 R is,
ハロゲン、 halogen,
ヒドロキシ、 Hydroxy,
アルキル、 Alkyl,
アルケニル、 Alkenyl,
ハロアルキル、 Haloalkyl,
アルコキシ、 Alkoxy,
アルキルチオおよび −N(R Alkylthio and -N (R 9) 2
からなる群から選択され、 Is selected from the group consisting of,
は、 R 1 is,
−R -R 4,
−X−R -X-R 4,
−X−Y−R -X-Y-R 4,
−X−Y−X−Y−R -X-Y-X-Y- R 4,
−X−R -X-R 5,
−N(R ')−Q−R -N (R 1 ') -Q- R 4,
−N(R ')−X −Y −R および −N(R ')−X −R 5b -N (R 1 ') -X 1 -Y 1 -R 4 and -N (R 1') -X 1 -R 5b
からなる群から選択され、 Is selected from the group consisting of,
は、 R 2 is,
−R -R 4,
−X−R -X-R 4,
−X−Y−R および −X−R -X-Y-R 4 and -X-R 5
からなる群から選択され、 Is selected from the group consisting of,
は、 R 3 is,
−Z−R -Z-R 4,
−Z−X−R -Z-X-R 4,
−Z−X−Y−R -Z-X-Y-R 4 ,
−Z−X−Y−X−Y−R および −Z−X−R -Z-X-Y-X- Y-R 4 and -Z-X-R 5
からなる群から選択され、 Is selected from the group consisting of,
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、前記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンにより中断または停止されていてもよく、1個または複数の−O−基により中断されていてもよく、 X is alkylene, alkenylene, alkynylene, arylene is selected from the group consisting heteroarylene and heterocyclylene wherein the alkylene, alkenylene and alkynylene groups, arylene, be interrupted or stopped by heteroarylene or heterocyclylene at best, it may be interrupted by one or more -O- groups,
は、C 2〜20アルキレンであり、 X 1 is a C 2~20 alkylene,
Yは、 Y is,
−O−、 -O-,
−S(O) 0〜2 −、 -S (O) 0~2 -,
−S(O) −N(R )−、 -S (O) 2 -N (R 8) -,
−C(R )−、 -C (R 6) -,
−O−C(R )−、 -O-C (R 6) - ,
−O−C(O)−O−、 -O-C (O) -O-,
−N(R )−Q−、 -N (R 8) -Q-,
−O−C(R )−N(R )−、 -O-C (R 6) -N (R 8) -,
−C(R )−N(OR )−、 -C (R 6) -N (OR 9) -,
−O−N(R )−Q−、 -O-N (R 8) -Q- ,
−O−N=C(R )−、 -O-N = C (R 4 ) -,
−C(=N−O−R )−、 -C (= N-O-R 8) -,
−CH(−N(−O−R )−Q−R )−、 -CH (-N (-O-R 8 ) -Q-R 4) -,

からなる群から選択され、 Is selected from the group consisting of,
は、−O−、−S(O) 0〜2 −、−S(O) −N(R )−、−N(R )−Q−、−C(R )−N(R )−、−O−C(R )−N(R )−および Y 1 is, -O -, - S (O ) 0~2 -, - S (O) 2 -N (R 8) -, - N (R 8) -Q -, - C (R 6) -N (R 8) -, - O -C (R 6) -N (R 8) - and

からなる群から選択され、 Is selected from the group consisting of,
Zは、結合または−O−であり、 Z is a bond or -O-,
'は、水素、C 1〜20アルキル、ヒドロキシ−C 〜C 20アルキレニルおよびアルコキシ−C 2〜20アルキレニルからなる群から選択され、 R 1 'is selected from hydrogen, C 1 to 20 alkyl, hydroxy -C 2 -C 20 alkylenyl, and alkoxy -C 2 to 20 group consisting of alkylenyl,
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、非置換であるか、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、 R 4 is hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkylenyl, aryloxy arylalkylenyl, alkylaryl Les alkenyl, heteroaryl, heteroarylalkylenyl, heteroaryloxy arylalkylenyl, alkyl heteroarylene les is selected from the group consisting of alkenyl and heterocyclyl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkylenyl, aryloxy arylalkylenyl, alkylaryl Les alkenyl, heteroaryl, heteroarylalkylenyl, heteroaryloxy alkylenyl, alkyl heteroarylenyl and heterocyclyl groups can be unsubstituted or substituted, alkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxy, halogen, nitro, hydroxy, mercapto, シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、ならびに、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく、 Cyano, aryl, aryloxy, arylalkyleneoxy, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroaryl alkyleneoxy, heterocyclyl, amino, alkylamino, dialkylamino, (dialkylamino) alkyleneoxy, and, alkyl, alkenyl, alkynyl and heterocyclyl case may be substituted by one or more substituents independently selected from the group consisting of oxo,
は、 R 5 is,

からなる群から選択され、 Is selected from the group consisting of,
5bは、 R 5b is,

からなる群から選択され、 Is selected from the group consisting of,
は、=Oおよび=Sからなる群から選択され、 R 6 is selected from the group consisting of = O and = S,
は、C 2〜7アルキレンであり、 R 7 is a C 2~7 alkylene,
は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、 R 8 is hydrogen, alkyl, alkoxyalkylenyl, hydroxy arylalkylenyl, selected from arylalkylenyl the group consisting heteroarylalkylenyl,
は、水素およびアルキルからなる群から選択され、 R 9 is selected from the group consisting of hydrogen and alkyl,
10は、C 3〜8アルキレンであり、 R 10 is C 3 to 8 alkylene,
Aは、−O−、−C(O)−、−S(O) 0〜2 −および−N(R )−からなる群から選択され、 A is, -O -, - C (O ) -, - S (O) 0~2 - and -N (R 4) - is selected from the group consisting of,
A'は、−O−、−S(O) 0〜2 −、−N(−Q−R )−および−CH −からなる群から選択され、 A 'is, -O -, - S (O ) 0~2 -, - N (-Q-R 4) - and -CH 2 - is selected from the group consisting of,
Qは、結合、−C(R )−、−C(R )−C(R )−、−S(O) −、−C(R )−N(R )−W−、−S(O) −N(R )−、−C(R )−O−、−C(R )−S−および−C(R )−N(OR )−からなる群から選択され、 Q is a bond, -C (R 6) -, - C (R 6) -C (R 6) -, - S (O) 2 -, - C (R 6) -N (R 8) -W- , -S (O) 2 -N ( R 8) -, - C (R 6) -O -, - C (R 6) -S- , and -C (R 6) -N (oR 9) - consisting of is selected from the group,
Vは、−C(R )−、−O−C(R )−、−N(R )−C(R )−および−S(O) −からなる群から選択され、 V is, -C (R 6) -, - O-C (R 6) -, - N (R 8) -C (R 6) - , and -S (O) 2 - is selected from the group consisting of,
V'は、−O−C(R )−、−N(R )−C(R )−および−S(O) −からなる群から選択され、 V 'is, -O-C (R 6) -, - N (R 8) -C (R 6) - , and -S (O) 2 - is selected from the group consisting of,
Wは、結合、−C(O)−および−S(O) −からなる群から選択され、 W is bond, -C (O) - and -S (O) 2 - is selected from the group consisting of,
aおよびbは独立に、1から6の整数であるが、ただし、a+bは≦7である]。 a and b are independently is an integer of 1 to 6, provided that, a + b is ≦ 7].

L基に隣接する強電子吸引性基なしに、L基が置換されるので、この環形成反応は、予想外である。 Without strong electron withdrawing group adjacent to the L group, the L group is substituted, the ring-forming reaction is unexpected.

他の実施形態では、前記方法(i)が、 In another embodiment, the method (i) is,
式IIIの化合物: A compound of formula III:

を得るステップと、 Obtaining a,
式IIIの化合物を式:hal−C(O)−R (式中、halは、クロロまたはブロモである)のカルボン酸ハロゲン化物または式:O(−C(O)−R の無水物もしくは混合無水物と反応させて、式IVの化合物を得るステップをさらに含む方法(ii)を提供する。 A compound of formula III: hal-C (O) -R 2 ( wherein, hal is chloro or bromo) carboxylic acid halide or formula: O (-C (O) -R 2) 2 of It is reacted with an anhydride or a mixed anhydride, a method (ii), further comprising the step of obtaining a compound of formula IV.

他の実施形態では、前記方法(ii)が、 In another embodiment, the method (ii) is,
式IIの化合物: The compounds of the formula II:

を得るステップと、 Obtaining a,
式IIの化合物を還元して、式IIIの化合物を得るステップをさらに含む方法(iii)を提供する。 Reducing the compound of Formula II, it provides a method (iii), further comprising the step of obtaining a compound of formula III.

他の実施形態では、前記方法(ii)が、 In another embodiment, the method (ii) is,
式VIの化合物: A compound of formula VI:

を得るステップと、 Obtaining a,
式VIの4位に位置するヒドロキシ基をL基に変換して、式IIIの化合物を得るステップをさらに含む方法(iv)を提供する。 By converting the hydroxy group located in the 4-position of the formula VI to the L group, to provide a method (iv) further comprising the step of obtaining a compound of formula III.

他の実施形態では、前記方法(i)が、 In another embodiment, the method (i) is,
式VIIの化合物: The compounds of the formula VII:

を得るステップと、 Obtaining a,
式VIIの4位に位置するヒドロキシ基をL基に変換して、式IVの化合物を得るステップをさらに含む方法(v)を提供する。 By converting the hydroxy group located in the 4-position of the formula VII to the L group, to provide a method (v), further comprising the step of obtaining a compound of formula IV.

他の実施形態では、前記方法(v)が、 In another embodiment, the method (v) is,
式VIの化合物: A compound of formula VI:

を得るステップと、 Obtaining a,
式VIの化合物を式:hal−C(O)−R (式中、halは、クロロまたはブロモである)のカルボン酸ハロゲン化物または式:O(−C(O)−R の無水物もしくは混合無水物と反応させて、式VIIの化合物を得るステップをさらに含む方法(vi)を提供する。 A compound of formula VI: hal-C (O) -R 2 ( wherein, hal is chloro or bromo) carboxylic acid halide or formula: O (-C (O) -R 2) 2 of It is reacted with an anhydride or a mixed anhydride, a method (vi) further comprising the step of obtaining a compound of formula VII.

他の実施形態では、前記方法(iv)または(vi)がそれぞれ、 In another embodiment, the method (iv) or (vi), respectively,
式Vの化合物: The compounds of the formula V:

を得るステップと、 Obtaining a,
式Vの化合物を還元して、式VIの化合物を得るステップをさらに含む方法(vii)または(viii)を提供する。 Reducing the compound of of Formula V, provides further comprises methods to obtain a compound of formula VI (vii) or (viii).

一実施形態では、式VIIIの化合物: In one embodiment, the Formula VIII compound:

を得るステップと、 Obtaining a,
式VIIIの化合物を式:R NH のアミンと反応させて、式Iの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンもしくはその類似体または薬学的に許容できるそれらの塩: A compound of formula VIII: is reacted with an amine of R 1 NH 2, of the formula I 1H-imidazo [4,5-c] pyridine or an analogue or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

を得るステップを包含する方法(ix)を提供する[式中、 A method comprising the step of obtaining (ix) [in the formula,
Eは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、フェノキシ、−O−S(O) −R'および−N(Bn) からなる群から選択され、ここで、R'はアルキル、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択され、Bnは、ベンジル、p−メトキシベンジル、p−メチルベンジルおよび2−フラニルメチルからなる群から選択されるか、または Eは、式IおよびVIIIの隣接するピリジン窒素原子と結合して、式I−1およびIX中で縮合テトラゾロ環を形成し: E is 'is selected from and -N (Bn) group consisting of 2, wherein, R' hydrogen, fluoro, chloro, bromo, iodo, hydroxy, phenoxy, -O-S (O) 2 -R is alkyl, or a haloalkyl, alkyl, selected from the group consisting of aryl optionally substituted by halo or nitro, Bn is benzyl, p- methoxybenzyl, is selected from the group consisting of p- methylbenzyl and 2-furanylmethyl or E is combined with the adjacent pyridine nitrogen atom of formula I and VIII, form a fused tetrazolo ring in the formula I-1 and IX:

Lは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェノキシおよび−O−S(O) −R'からなる群から選択され、ここで、R'は、アルキル、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択され、 L is fluoro, chloro, bromo, iodo, 'is selected from the group consisting of wherein, R' phenoxy and -O-S (O) 2 -R substitution, alkyl, and haloalkyl, alkyl, halo or nitro is selected from the group consisting of aryl which may be,
およびR は独立に、 R A and R B are independently
水素、 hydrogen,
ハロゲン、 halogen,
アルキル、 Alkyl,
アルケニル、 Alkenyl,
アルコキシ、 Alkoxy,
アルキルチオおよび −N(R Alkylthio and -N (R 9) 2
からなる群から選択されるか、 Is selected from the group consisting of,
およびR は一緒になって、縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、ここで、前記ベンゼン環またはピリジン環は、非置換であるか、1個のR基により置換されているか、1個のR 基により置換されているか、1個のR基および1個のR 基により置換されているか、 R A and R B are taken together to form a fused benzene ring or a fused pyridine ring, wherein said benzene ring or pyridine ring is unsubstituted or substituted by one R group, or which is substituted by one R 3 group, or substituted by one R group and one R 3 group,
およびR は一緒になって、1個の窒素原子を含有してもよい5員から7員縮合飽和環を形成し、ここで、前記縮合環は、非置換であるか、1個または複数のR基により置換されており、 R A and R B together form a 7-membered fused saturated rings from may also be 5-membered containing one nitrogen atom, wherein said or fused ring is unsubstituted or substituted by one or substituted by a plurality of R groups,
Rは、 R is,
ハロゲン、 halogen,
ヒドロキシ、 Hydroxy,
アルキル、 Alkyl,
アルケニル、 Alkenyl,
ハロアルキル、 Haloalkyl,
アルコキシ、 Alkoxy,
アルキルチオおよび −N(R Alkylthio and -N (R 9) 2
からなる群から選択され、 Is selected from the group consisting of,
は、 R 1 is,
−R -R 4,
−X−R -X-R 4,
−X−Y−R -X-Y-R 4,
−X−Y−X−Y−R -X-Y-X-Y- R 4,
−X−R -X-R 5,
−N(R ')−Q−R -N (R 1 ') -Q- R 4,
−N(R ')−X −Y −R および −N(R ')−X −R 5b -N (R 1 ') -X 1 -Y 1 -R 4 and -N (R 1') -X 1 -R 5b
からなる群から選択され、 Is selected from the group consisting of,
は、水素であり R は、 R 2 is hydrogen R 3 is
−Z−R -Z-R 4,
−Z−X−R -Z-X-R 4,
−Z−X−Y−R -Z-X-Y-R 4 ,
−Z−X−Y−X−Y−R および −Z−X−R -Z-X-Y-X- Y-R 4 and -Z-X-R 5
からなる群から選択され、 Is selected from the group consisting of,
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、前記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンにより中断または停止されていてもよく、1個または複数の−O−基により中断されていてもよく、 X is alkylene, alkenylene, alkynylene, arylene is selected from the group consisting heteroarylene and heterocyclylene wherein the alkylene, alkenylene and alkynylene groups, arylene, be interrupted or stopped by heteroarylene or heterocyclylene at best, it may be interrupted by one or more -O- groups,
は、C 2〜20アルキレンであり、 X 1 is a C 2~20 alkylene,
Yは、 Y is,
−O−、 -O-,
−S(O) 0〜2 −、 -S (O) 0~2 -,
−S(O) −N(R )−、 -S (O) 2 -N (R 8) -,
−C(R )−、 -C (R 6) -,
−O−C(R )−、 -O-C (R 6) - ,
−O−C(O)−O−、 -O-C (O) -O-,
−N(R )−Q−、 -N (R 8) -Q-,
−O−C(R )−N(R )−、 -O-C (R 6) -N (R 8) -,
−C(R )−N(OR )−、 -C (R 6) -N (OR 9) -,
−O−N(R )−Q−、 -O-N (R 8) -Q- ,
−O−N=C(R )−、 -O-N = C (R 4 ) -,
−C(=N−O−R )−、 -C (= N-O-R 8) -,
−CH(−N(−O−R )−Q−R )−、 -CH (-N (-O-R 8 ) -Q-R 4) -,

からなる群から選択され、 Is selected from the group consisting of,
は、−O−、−S(O) 0〜2 −、−S(O) −N(R )−、−N(R )−Q−、−C(R )−N(R )−、−O−C(R )−N(R )−および Y 1 is, -O -, - S (O ) 0~2 -, - S (O) 2 -N (R 8) -, - N (R 8) -Q -, - C (R 6) -N (R 8) -, - O -C (R 6) -N (R 8) - and

からなる群から選択され、 Is selected from the group consisting of,
Zは、結合または−O−であり、 Z is a bond or -O-,
'は、水素、C 1〜20アルキル、ヒドロキシ−C 2〜20アルキレニルおよびアルコキシ−C 2〜20アルキレニルからなる群から選択され、 R 1 'is selected from hydrogen, C 1 to 20 alkyl, hydroxy -C 2 to 20 alkylenyl, and alkoxy -C 2 to 20 group consisting of alkylenyl,
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、非置換であるか、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、 R 4 is hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkylenyl, aryloxy arylalkylenyl, alkylaryl Les alkenyl, heteroaryl, heteroarylalkylenyl, heteroaryloxy arylalkylenyl, alkyl heteroarylene les is selected from the group consisting of alkenyl and heterocyclyl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkylenyl, aryloxy arylalkylenyl, alkylaryl Les alkenyl, heteroaryl, heteroarylalkylenyl, heteroaryloxy alkylenyl, alkyl heteroarylenyl and heterocyclyl groups can be unsubstituted or substituted, alkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxy, halogen, nitro, hydroxy, mercapto, シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、ならびに、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく、 Cyano, aryl, aryloxy, arylalkyleneoxy, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroaryl alkyleneoxy, heterocyclyl, amino, alkylamino, dialkylamino, (dialkylamino) alkyleneoxy, and, alkyl, alkenyl, alkynyl and heterocyclyl case may be substituted by one or more substituents independently selected from the group consisting of oxo,
は、 R 5 is,

からなる群から選択され、 Is selected from the group consisting of,
5bは、 R 5b is,

からなる群から選択され、 Is selected from the group consisting of,
は、=Oおよび=Sからなる群から選択され、 R 6 is selected from the group consisting of = O and = S,
は、C 2〜7アルキレンであり、 R 7 is a C 2~7 alkylene,
は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、 R 8 is hydrogen, alkyl, alkoxyalkylenyl, hydroxy arylalkylenyl, selected from arylalkylenyl the group consisting heteroarylalkylenyl,
は、水素およびアルキルからなる群から選択され、 R 9 is selected from the group consisting of hydrogen and alkyl,
10は、C 3〜8アルキレンであり、 R 10 is C 3 to 8 alkylene,
11およびR 12は独立に、C 1〜4アルキルであるか、R 11およびR 12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−O−、−N(C 1〜4アルキル)−または−S−を含有してもよい5員または6員環を形成し、 R 11 and R 12 are independently a C 1 to 4 alkyl, R 11 and R 12, together with the nitrogen atom to which they are attached, -O -, - N (C 1~4 alkyl) - or -S- may form a 5-membered or 6-membered ring containing,
Aは、−O−、−C(O)−、−S(O) 0〜2 −および−N(R )−からなる群から選択され、 A is, -O -, - C (O ) -, - S (O) 0~2 - and -N (R 4) - is selected from the group consisting of,
A'は、−O−、−S(O) 0〜2 −、−N(−Q−R )−および−CH −からなる群から選択され、 A 'is, -O -, - S (O ) 0~2 -, - N (-Q-R 4) - and -CH 2 - is selected from the group consisting of,
Qは、結合、−C(R )−、−C(R )−C(R )−、−S(O) −、−C(R )−N(R )−W−、−S(O) −N(R )−、−C(R )−O−、−C(R )−S−および−C(R )−N(OR )−からなる群から選択され、 Q is a bond, -C (R 6) -, - C (R 6) -C (R 6) -, - S (O) 2 -, - C (R 6) -N (R 8) -W- , -S (O) 2 -N ( R 8) -, - C (R 6) -O -, - C (R 6) -S- , and -C (R 6) -N (oR 9) - consisting of is selected from the group,
Vは、−C(R )−、−O−C(R )−、−N(R )−C(R )−および−S(O) −からなる群から選択され、 V is, -C (R 6) -, - O-C (R 6) -, - N (R 8) -C (R 6) - , and -S (O) 2 - is selected from the group consisting of,
V'は、−O−C(R )−、−N(R )−C(R )−および−S(O) −からなる群から選択され、 V 'is, -O-C (R 6) -, - N (R 8) -C (R 6) - , and -S (O) 2 - is selected from the group consisting of,
Wは、結合、−C(O)−および−S(O) −からなる群から選択され、 W is bond, -C (O) - and -S (O) 2 - is selected from the group consisting of,
aおよびbは独立に、1から6の整数であるが、ただし、a+bは≦7である]。 a and b are independently is an integer of 1 to 6, provided that, a + b is ≦ 7].

L基に隣接する強電子吸引性基なしに、L基が置換されるので、この環形成反応は、予想外である。 Without strong electron withdrawing group adjacent to the L group, the L group is substituted, the ring-forming reaction is unexpected.

他の実施形態では、前記方法(ix)が、 In another embodiment, the method (ix) is,
式VIIIの化合物を式:R NH と反応させた後に、式XIの中間体: A compound of formula VIII: after the reaction with R 1 NH 2, intermediates of formula XI:

を形成するステップをさらに含む方法(x)を提供する。 Provides further comprises a method forming a (x).

他の実施形態では、式VIIIの化合物を式:R NH のアミンと反応させた後に、前記方法(x)中の式XIの中間体を単離する方法(xi)を提供する。 In other embodiments, the compound of formula VIII wherein: after reaction with an amine of R 1 NH 2, an intermediate of formula XI in the method (x) provides a method of isolating (xi).

他の実施形態では、前記方法(ix)または(x)がそれぞれ、 In another embodiment, the method (ix) or (x), respectively,
式VIの化合物: A compound of formula VI:

を得るステップと、 Obtaining a,
4位に位置するヒドロキシ基をL基に変換するステップと、 Converting the hydroxy group into L groups located at the 4-position,
3位に位置するアミノ基を式:H−C(O)−N(R 11 )R 12のホルムアミドと反応させて、式VIIIの化合物を得るステップをさらに含む方法(xii)または(xiii)を提供する。 3-position amino group located on the formula: H-C (O) -N (R 11) is reacted with formamide R 12, the method further comprising the step of obtaining a compound of formula VIII with (xii) or (xiii) provide.

他の実施形態では、式:R NH のアミンと反応させる前に、前記方法(xii)または(xiii)中の式VIIIの化合物をそれぞれ単離することなく得る方法(xiv)または(xv)を提供する。 In other embodiments, the formula: prior to reacting with an amine of R 1 NH 2, the method of obtaining without isolating each compound of formula VIII in the process (xii) or (xiii) (xiv) or (xv )I will provide a.

一実施形態では、式XIの化合物: In one embodiment, the Formula XI compounds:

を得るステップと、 Obtaining a,
式Iの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンもしくはその類似体または薬学的に許容できるそれらの塩: Of formula I 1H-imidazo [4,5-c] pyridine or an analogue or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

を形成するステップを包含する方法(xvi)を提供する[式中、 A method comprising the step of forming a (xvi) [in the formula,
Eは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、フェノキシ、−O−S(O) −R'および−N(Bn) からなる群から選択され、ここで、R'はアルキル、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択され、Bnは、ベンジル、p−メトキシベンジル、p−メチルベンジルおよび2−フラニルメチルからなる群から選択されるか、または Eは、式IおよびXIの隣接するピリジン窒素原子と結合して、式I−1およびXIII中で縮合テトラゾロ環を形成し: E is 'is selected from and -N (Bn) group consisting of 2, wherein, R' hydrogen, fluoro, chloro, bromo, iodo, hydroxy, phenoxy, -O-S (O) 2 -R is alkyl, or a haloalkyl, alkyl, selected from the group consisting of aryl optionally substituted by halo or nitro, Bn is benzyl, p- methoxybenzyl, is selected from the group consisting of p- methylbenzyl and 2-furanylmethyl or E is combined with the adjacent pyridine nitrogen atom of formula I and XI, form a fused tetrazolo ring in the formula I-1 and XIII:

Lは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェノキシおよび−O−S(O) −R'からなる群から選択され、ここで、R'は、アルキル、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択され、 L is fluoro, chloro, bromo, iodo, 'is selected from the group consisting of wherein, R' phenoxy and -O-S (O) 2 -R substitution, alkyl, and haloalkyl, alkyl, halo or nitro is selected from the group consisting of aryl which may be,
およびR は独立に、 R A and R B are independently
水素、 hydrogen,
ハロゲン、 halogen,
アルキル、 Alkyl,
アルケニル、 Alkenyl,
アルコキシ、 Alkoxy,
アルキルチオおよび −N(R Alkylthio and -N (R 9) 2
からなる群から選択されるか、 Is selected from the group consisting of,
およびR は一緒になって、縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、ここで、前記ベンゼン環またはピリジン環は、非置換であるか、1個のR基により置換されているか、1個のR 基により置換されているか、1個のR基および1個のR 基により置換されているか、 R A and R B are taken together to form a fused benzene ring or a fused pyridine ring, wherein said benzene ring or pyridine ring is unsubstituted or substituted by one R group, or which is substituted by one R 3 group, or substituted by one R group and one R 3 group,
およびR は一緒になって、1個の窒素原子を含有してもよい5員から7員縮合飽和環を形成し、ここで、前記縮合環は、非置換であるか、1個または複数のR基により置換されており、 R A and R B together form a 7-membered fused saturated rings from may also be 5-membered containing one nitrogen atom, wherein said or fused ring is unsubstituted or substituted by one or substituted by a plurality of R groups,
Rは、 R is,
ハロゲン、 halogen,
ヒドロキシ、 Hydroxy,
アルキル、 Alkyl,
アルケニル、 Alkenyl,
ハロアルキル、 Haloalkyl,
アルコキシ、 Alkoxy,
アルキルチオおよび −N(R Alkylthio and -N (R 9) 2
からなる群から選択され、 Is selected from the group consisting of,
は、 R 1 is,
−R -R 4,
−X−R -X-R 4,
−X−Y−R -X-Y-R 4,
−X−Y−X−Y−R -X-Y-X-Y- R 4,
−X−R -X-R 5,
−N(R ')−Q−R -N (R 1 ') -Q- R 4,
−N(R ')−X −Y −R および −N(R ')−X −R 5b -N (R 1 ') -X 1 -Y 1 -R 4 and -N (R 1') -X 1 -R 5b
からなる群から選択され、 Is selected from the group consisting of,
は、水素であり、 R 2 is hydrogen,
は、 R 3 is,
−Z−R -Z-R 4,
−Z−X−R -Z-X-R 4,
−Z−X−Y−R -Z-X-Y-R 4 ,
−Z−X−Y−X−Y−R および −Z−X−R -Z-X-Y-X- Y-R 4 and -Z-X-R 5
からなる群から選択され、 Is selected from the group consisting of,
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、前記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンにより中断または停止されていてもよく、1個または複数の−O−基により中断されていてもよく、 X is alkylene, alkenylene, alkynylene, arylene is selected from the group consisting heteroarylene and heterocyclylene wherein the alkylene, alkenylene and alkynylene groups, arylene, be interrupted or stopped by heteroarylene or heterocyclylene at best, it may be interrupted by one or more -O- groups,
は、C 2〜20アルキレンであり、 X 1 is a C 2~20 alkylene,
Yは、 Y is,
−O−、 -O-,
−S(O) 0〜2 −、 -S (O) 0~2 -,
−S(O) −N(R )−、 -S (O) 2 -N (R 8) -,
−C(R )−、 -C (R 6) -,
−O−C(R )−、 -O-C (R 6) - ,
−O−C(O)−O−、 -O-C (O) -O-,
−N(R )−Q−、 -N (R 8) -Q-,
−O−C(R )−N(R )−、 -O-C (R 6) -N (R 8) -,
−C(R )−N(OR )−、 -C (R 6) -N (OR 9) -,
−O−N(R )−Q−、 -O-N (R 8) -Q- ,
−O−N=C(R )−、 -O-N = C (R 4 ) -,
−C(=N−O−R )−、 -C (= N-O-R 8) -,
−CH(−N(−O−R )−Q−R )−、 -CH (-N (-O-R 8 ) -Q-R 4) -,

からなる群から選択され、 Is selected from the group consisting of,
は、−O−、−S(O) 0〜2 −、−S(O) −N(R )−、−N(R )−Q−、−C(R )−N(R )−、−O−C(R )−N(R )−および Y 1 is, -O -, - S (O ) 0~2 -, - S (O) 2 -N (R 8) -, - N (R 8) -Q -, - C (R 6) -N (R 8) -, - O -C (R 6) -N (R 8) - and

からなる群から選択され、 Is selected from the group consisting of,
Zは、結合または−O−であり、 Z is a bond or -O-,
'は、水素、C 1〜20アルキル、ヒドロキシ−C 〜C 20アルキレニルおよびアルコキシ−C 2〜20アルキレニルからなる群から選択され、 R 1 'is selected from hydrogen, C 1 to 20 alkyl, hydroxy -C 2 -C 20 alkylenyl, and alkoxy -C 2 to 20 group consisting of alkylenyl,
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、非置換であるか、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、 R 4 is hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkylenyl, aryloxy arylalkylenyl, alkylaryl Les alkenyl, heteroaryl, heteroarylalkylenyl, heteroaryloxy arylalkylenyl, alkyl heteroarylene les is selected from the group consisting of alkenyl and heterocyclyl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkylenyl, aryloxy arylalkylenyl, alkylaryl Les alkenyl, heteroaryl, heteroarylalkylenyl, heteroaryloxy alkylenyl, alkyl heteroarylenyl and heterocyclyl groups can be unsubstituted or substituted, alkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxy, halogen, nitro, hydroxy, mercapto, シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、ならびに、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく、 Cyano, aryl, aryloxy, arylalkyleneoxy, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroaryl alkyleneoxy, heterocyclyl, amino, alkylamino, dialkylamino, (dialkylamino) alkyleneoxy, and, alkyl, alkenyl, alkynyl and heterocyclyl case may be substituted by one or more substituents independently selected from the group consisting of oxo,
は、 R 5 is,

からなる群から選択され、 Is selected from the group consisting of,
5bは、 R 5b is,

からなる群から選択され、 Is selected from the group consisting of,
は、=Oおよび=Sからなる群から選択され、 R 6 is selected from the group consisting of = O and = S,
は、C 2〜7アルキレンであり、 R 7 is a C 2~7 alkylene,
は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、 R 8 is hydrogen, alkyl, alkoxyalkylenyl, hydroxy arylalkylenyl, selected from arylalkylenyl the group consisting heteroarylalkylenyl,
は、水素およびアルキルからなる群から選択され、 R 9 is selected from the group consisting of hydrogen and alkyl,
10は、C 3〜8アルキレンであり、 R 10 is C 3 to 8 alkylene,
Aは、−O−、−C(O)−、−S(O) 0〜2 −および−N(R )−からなる群から選択され、 A is, -O -, - C (O ) -, - S (O) 0~2 - and -N (R 4) - is selected from the group consisting of,
A'は、−O−、−S(O) 0〜2 −、−N(−Q−R )−および−CH −からなる群から選択され、 A 'is, -O -, - S (O ) 0~2 -, - N (-Q-R 4) - and -CH 2 - is selected from the group consisting of,
Qは、結合、−C(R )−、−C(R )−C(R )−、−S(O) −、−C(R )−N(R )−W−、−S(O) −N(R )−、−C(R )−O−、−C(R )−S−および−C(R )−N(OR )−からなる群から選択され、 Q is a bond, -C (R 6) -, - C (R 6) -C (R 6) -, - S (O) 2 -, - C (R 6) -N (R 8) -W- , -S (O) 2 -N ( R 8) -, - C (R 6) -O -, - C (R 6) -S- , and -C (R 6) -N (oR 9) - consisting of is selected from the group,
Vは、−C(R )−、−O−C(R )−、−N(R )−C(R )−および−S(O) −からなる群から選択され、 V is, -C (R 6) -, - O-C (R 6) -, - N (R 8) -C (R 6) - , and -S (O) 2 - is selected from the group consisting of,
V'は、−O−C(R )−、−N(R )−C(R )−および−S(O) −からなる群から選択され、 V 'is, -O-C (R 6) -, - N (R 8) -C (R 6) - , and -S (O) 2 - is selected from the group consisting of,
Wは、結合、−C(O)−および−S(O) −からなる群から選択され、 W is bond, -C (O) - and -S (O) 2 - is selected from the group consisting of,
aおよびbは独立に、1から6の整数であるが、ただし、a+bは≦7である]。 a and b are independently is an integer of 1 to 6, provided that, a + b is ≦ 7].

L基に隣接する強電子吸引性基なしに、L基が置換されるので、この環形成反応も、予想外である。 Without strong electron withdrawing group adjacent to the L group, the L group is substituted, the ring-forming reaction is also unexpected.

他の実施形態では、前記方法(xvi)が、 In another embodiment, the method (xvi) is,
式VIの化合物: A compound of formula VI:

を得るステップと、 Obtaining a,
4位に位置するヒドロキシ基をL基に変換するステップと、 Converting the hydroxy group into L groups located at the 4-position,
3位に位置するアミノ基を式:H−C(O)−N(H)R のホルムアミドと反応させて、式XIの化合物を得るステップをさらに含む方法(xvii)を提供する。 The amino group at the 3-position formula: is reacted with H-C (O) -N ( H) of R 1 formamide, it provides a method (xvii) further comprising the step of obtaining a compound of formula XI.

他の実施形態では、式Iの化合物を形成する前に、前記方法(xvii)中の式XIの化合物を単離することなく得る方法(xviii)を提供する。 In another embodiment, prior to forming the compound of Formula I, a compound of formula XI in the method (xvii) a method of obtaining without isolation (xviii).

他の実施形態では、前記方法(xii)、(xiii)、(xiv)、(xv)、(xvii)または(xviii)が、 In another embodiment, the method (xii), is (xiii), (xiv), (xv), (xvii) or (xviii),
式Vの化合物: The compounds of the formula V:

を得るステップと、 Obtaining a,
式Vの化合物を還元して、式VIの化合物を得るステップをさらに含む方法(xix)、(xx)、(xxi)、(xxii)、(xxiii)または(xxiv)を提供する。 Reducing the compound of of Formula V, the method further comprising the step of obtaining a compound of formula VI (xix), provides (xx), (xxi), (xxii), (xxiii) or (xxiv).

他の実施形態では、方法(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)、(viii)、(ix)、(x)、(xi)、(xii)、(xiii)、(xiv)、(xv)、(xvi)、(xvii)、(xviii)、(xix)、(xx)、(xxi)、(xxii)、(xxiii)または(xxiv)がそれぞれ、 In other embodiments, the method (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi), (vii), (viii), (ix), (x), (xi) , (xii), (xiii), (xiv), (xv), (xvi), (xvii), (xviii), (xix), (xx), (xxi), (xxii), (xxiii) or ( xxiv), respectively,
式Iの化合物中で、Eをアミノ基に変換して、式Xの化合物: In the compounds of formula I, to convert the E amino group, of the formula X compounds:

または薬学的に許容できるそれらの塩を得るステップをさらに含む方法(i−1)、(ii−1)、(iii−1)、(iv−1)、(v−1)、(vi−1)、(vii−1)、(viii−1)、(ix−1)、(x−1)、(xi−1)、(xii−1)、(xiii−1)、(xiv−1)、(xv−1)、(xvi−1)、(xvii−1)、(xviii−1)、(xix−1)、(xx−1)、(xxi−1)、(xxii−1)、(xxiii−1)または(xxiv−1)を提供する。 Or a pharmaceutically acceptable further comprises a method of obtaining a salt thereof (i-1), (ii-1), (iii-1), (iv-1), (v-1), (vi-1 ), (vii-1), (viii-1), (ix-1), (x-1), (xi-1), (xii-1), (xiii-1), (xiv-1), (xv-1), (xvi-1), (xvii-1), (xviii-1), (xix-1), (xx-1), (xxi-1), (xxii-1), (xxiii -1) or providing (xxiv-1).

他の実施形態では、方法(i−1)、(ii−1)、(iii−1)、(iv−1)、(v−1)、(vi−1)、(vii−1)、(viii−1)、(ix−1)、(x−1)、(xi−1)、(xii−1)、(xiii−1)、(xiv−1)、(xv−1)、(xvi−1)、(xvii−1)、(xviii−1)、(xix−1)、(xx−1)、(xxi−1)、(xxii−1)、(xxiii−1)または(xxiv−1)中のEが水素であり、式Iの化合物が式I−2: In other embodiments, the method (i-1), (ii-1), (iii-1), (iv-1), (v-1), (vi-1), (vii-1), ( viii-1), (ix-1), (x-1), (xi-1), (xii-1), (xiii-1), (xiv-1), (xv-1), (xvi- 1), (xvii-1), (xviii-1), (xix-1), (xx-1), (xxi-1), (xxii-1), (xxiii-1) or (xxiv-1) E in is hydrogen, a compound of formula I has the formula I-2:

であり、式I−2の化合物中で水素をアミノ基に変換するステップが、式I−2の化合物を酸化させて、式XXの5N−酸化物: , And the step of converting the hydrogen in the compounds of formula I-2 in the amino group, by oxidizing a compound of formula I-2, of formula XX 5 N- oxides:

を得るステップと、 Obtaining a,
式XXの化合物をアミノ化して、式Xの化合物または薬学的に許容できるそれらの塩を得るステップを含む方法(i−2)、(ii−2)、(iii−2)、(iv−2)、(v−2)、(vi−2)、(vii−2)、(viii−2)、(ix−2)、(x−2)、(xi−2)、(xii−2)、(xiii−2)、(xiv−2)、(xv−2)、(xvi−2)、(xvii−2)、(xviii−2)、(xix−2)、(xx−2)、(xxi−2)、(xxii−2)、(xxiii−2)または(xxiv−2)を提供する。 And aminating the compound of formula XX, method comprising the compounds or pharmaceutically acceptable obtaining a salt thereof of the formula X (i-2), (ii-2), (iii-2), (iv-2 ), (v-2), (vi-2), (vii-2), (viii-2), (ix-2), (x-2), (xi-2), (xii-2), (xiii-2), (xiv-2), (xv-2), (xvi-2), (xvii-2), (xviii-2), (xix-2), (xx-2), (xxi -2), provides (xxii-2), (xxiii-2) or (xxiv-2).

他の実施形態では、方法(i−1)、(ii−1)、(iii−1)、(iv−1)、(v−1)、(vi−1)、(vii−1)、(viii−1)、(ix−1)、(x−1)、(xi−1)、(xii−1)、(xiii−1)、(xiv−1)、(xv−1)、(xvi−1)、(xvii−1)、(xviii−1)、(xix−1)、(xx−1)、(xxi−1)、(xxii−1)、(xxiii−1)または(xxiv−1)中のEがHalであり、式Iの化合物が式I−3: In other embodiments, the method (i-1), (ii-1), (iii-1), (iv-1), (v-1), (vi-1), (vii-1), ( viii-1), (ix-1), (x-1), (xi-1), (xii-1), (xiii-1), (xiv-1), (xv-1), (xvi- 1), (xvii-1), (xviii-1), (xix-1), (xx-1), (xxi-1), (xxii-1), (xxiii-1) or (xxiv-1) E in is Hal, compounds of formula I has the formula I-3:

であり、ここで、Halがフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり、式I−3の化合物中でHal基をアミノ基に変換するステップが、式I−3の化合物をアミノ化し、式Xの化合物または薬学的に許容できるそれらの塩を得るステップを含む方法(i−3)、(ii−3)、(iii−3)、(iv−3)、(v−3)、(vi−3)、(vii−3)、(viii−3)、(ix−3)、(x−3)、(xi−3)、(xii−3)、(xiii−3)、(xiv−3)、(xv−3)、(xvi−3)、(xvii−3)、(xviii−3)、(xix−3)、(xx−3)、(xxi−3)、(xxii−3)、(xxiii−3)または(xxiv−3)を提供する。 , And the wherein a Hal is fluoro, chloro, bromo or iodo, converting the Hal group in the compounds of formula I-3 to an amino group, and aminated compound of formula I-3, of the formula X compound or a pharmaceutically acceptable method comprising the step of obtaining a salt thereof (i-3), (ii-3), (iii-3), (iv-3), (v-3), (vi-3 ), (vii-3), (viii-3), (ix-3), (x-3), (xi-3), (xii-3), (xiii-3), (xiv-3), (xv-3), (xvi-3), (xvii-3), (xviii-3), (xix-3), (xx-3), (xxi-3), (xxii-3), (xxiii -3) or providing (xxiv-3).

他の実施形態では、方法(i−1)、(ii−1)、(iii−1)、(iv−1)、(v−1)、(vi−1)、(vii−1)、(viii−1)、(ix−1)、(x−1)、(xi−1)、(xii−1)、(xiii−1)、(xiv−1)、(xv−1)、(xvi−1)、(xvii−1)、(xviii−1)、(xix−1)、(xx−1)、(xxi−1)、(xxii−1)、(xxiii−1)または(xxiv−1)中のEがヒドロキシであり、式Iの化合物が式I−4: In other embodiments, the method (i-1), (ii-1), (iii-1), (iv-1), (v-1), (vi-1), (vii-1), ( viii-1), (ix-1), (x-1), (xi-1), (xii-1), (xiii-1), (xiv-1), (xv-1), (xvi- 1), (xvii-1), (xviii-1), (xix-1), (xx-1), (xxi-1), (xxii-1), (xxiii-1) or (xxiv-1) E in is hydroxy, the compound of formula I is formula I-4:

であり、式I−4の化合物中でヒドロキシ基をアミノ基に変換するステップが、 , And the steps of converting a hydroxy group in the compounds of formula I-4 to an amino group,
式I−4の4位に位置するヒドロキシ基をハロ基に変換し、式I−3の化合物または塩: It converts the hydroxy group located in the 4-position of Formula I-4 in halo group, compounds of formula I-3 or salt:

[式中、Halは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである]を得るステップと、 Wherein, Hal is fluoro, chloro, bromo or iodo] obtaining a,
式I−3の化合物をアミノ化して、式Xの化合物または薬学的に許容できるそれらの塩を得るステップを含む方法(i−4)、(ii−4)、(iii−4)、(iv−4)、(v−4)、(vi−4)、(vii−4)、(viii−4)、(ix−4)、(x−4)、(xi−4)、(xii−4)、(xiii−4)、(xiv−4)、(xv−4)、(xvi−4)、(xvii−4)、(xviii−4)、(xix−4)、(xx−4)、(xxi−4)、(xxii−4)、(xxiii−4)または(xxiv−4)を提供する。 And aminating the compound of formula I-3, comprising the step of obtaining a salt thereof can be a compound or a pharmaceutically acceptable of the formula X (i-4), (ii-4), (iii-4), (iv -4), (v-4), (vi-4), (vii-4), (viii-4), (ix-4), (x-4), (xi-4), (xii-4 ), (xiii-4), (xiv-4), (xv-4), (xvi-4), (xvii-4), (xviii-4), (xix-4), (xx-4), (xxi-4), provides (xxii-4), (xxiii-4) or (xxiv-4).

他の実施形態では、方法(i−1)、(ii−1)、(iii−1)、(iv−1)、(v−1)、(vi−1)、(vii−1)、(viii−1)、(ix−1)、(x−1)、(xi−1)、(xii−1)、(xiii−1)、(xiv−1)、(xv−1)、(xvi−1)、(xvii−1)、(xviii−1)、(xix−1)、(xx−1)、(xxi−1)、(xxii−1)、(xxiii−1)または(xxiv−1)中のEがヒドロキシであり、式Iの化合物が式I−4: In other embodiments, the method (i-1), (ii-1), (iii-1), (iv-1), (v-1), (vi-1), (vii-1), ( viii-1), (ix-1), (x-1), (xi-1), (xii-1), (xiii-1), (xiv-1), (xv-1), (xvi- 1), (xvii-1), (xviii-1), (xix-1), (xx-1), (xxi-1), (xxii-1), (xxiii-1) or (xxiv-1) E in is hydroxy, the compound of formula I is formula I-4:

であり、式I−4中でヒドロキシ基をアミノ基に変換するステップが、 , And the steps of converting a hydroxy group in Formula I-4 to an amino group,
式:hal−S(O) −R'(ここで、halはクロロまたはブロモである)または式:O(−S(O) −R') の化合物と反応させることにより、式I−4の化合物をスルホン化し、式I−5の化合物: Formula: hal-S (O) 2 -R '( wherein, hal is chloro or bromo) or formula: O (-S (O) 2 -R') by reaction with 2 of the compound of formula I compounds -4 sulfonation, formula I-5 compounds:

を得るステップと、 Obtaining a,
式I−5中の−O−S(O) −R'基を式:−N(Bn) のアミノ基で置換して、式I−6の化合物: -O-S (O) a 2 -R 'group wherein in formula I-5: substituted with -N (Bn) 2 amino groups, compounds of formula I-6:

を得るステップと、 Obtaining a,
式I−6中のBn保護基を除去して、式Xの化合物または薬学的に許容できるそれらの塩を得るステップを含む方法(i−5)、(ii−5)、(iii−5)、(iv−5)、(v−5)、(vi−5)、(vii−5)、(viii−5)、(ix−5)、(x−5)、(xi−5)、(xii−5)、(xiii−5)、(xiv−5)、(xv−5)、(xvi−5)、(xvii−5)、(xviii−5)、(xix−5)、(xx−5)、(xxi−5)、(xxii−5)、(xxiii−5)または(xxiv−5)を提供する。 Removing the Bn protecting group in the formula I-6, the method comprising the compounds or pharmaceutically acceptable obtaining a salt thereof of the formula X (i-5), (ii-5), (iii-5) , (iv-5), (v-5), (vi-5), (vii-5), (viii-5), (ix-5), (x-5), (xi-5), ( xii-5), (xiii-5), (xiv-5), (xv-5), (xvi-5), (xvii-5), (xviii-5), (xix-5), (xx- 5), to provide (xxi-5), (xxii-5), (xxiii-5) or (xxiv-5).

他の実施形態では、方法(i−1)、(ii−1)、(iii−1)、(iv−1)、(v−1)、(vi−1)、(vii−1)、(viii−1)、(ix−1)、(x−1)、(xi−1)、(xii−1)、(xiii−1)、(xiv−1)、(xv−1)、(xvi−1)、(xvii−1)、(xviii−1)、(xix−1)、(xx−1)、(xxi−1)、(xxii−1)、(xxiii−1)または(xxiv−1)中のEがフェノキシであり、式Iの化合物が式I−7: In other embodiments, the method (i-1), (ii-1), (iii-1), (iv-1), (v-1), (vi-1), (vii-1), ( viii-1), (ix-1), (x-1), (xi-1), (xii-1), (xiii-1), (xiv-1), (xv-1), (xvi- 1), (xvii-1), (xviii-1), (xix-1), (xx-1), (xxi-1), (xxii-1), (xxiii-1) or (xxiv-1) E in is phenoxy, compound of formula I has the formula I-7:

[式中、Phはフェニルである]であり、式I−7の化合物中で前記フェノキシ基をアミノ基に変換するステップが、式I−7の化合物をアミノ化して、式Xの化合物または薬学的に許容できるそれらの塩を得るステップを含む方法(i−6)、(ii−6)、(iii−6)、(iv−6)、(v−6)、(vi−6)、(vii−6)、(viii−6)、(ix−6)、(x−6)、(xi−6)、(xii−6)、(xiii−6)、(xiv−6)、(xv−6)、(xvi−6)、(xvii−6)、(xviii−6)、(xix−6)、(xx−6)、(xxi−6)、(xxii−6)、(xxiii−6)または(xxiv−6)を提供する。 Wherein, Ph is phenyl] and the step of converting the phenoxy group to the amino group in the compounds of formula I-7 can be aminated compound of formula I-7, compound or pharmaceutical of formula X the method (i-6) which comprises obtaining an acceptable salt thereof, (ii-6), (iii-6), (iv-6), (v-6), (vi-6), ( vii-6), (viii-6), (ix-6), (x-6), (xi-6), (xii-6), (xiii-6), (xiv-6), (xv- 6), (xvi-6), (xvii-6), (xviii-6), (xix-6), (xx-6), (xxi-6), (xxii-6), (xxiii-6) or providing (xxiv-6).

他の実施形態では、方法(i−1)、(ii−1)、(iii−1)、(iv−1)、(v−1)、(vi−1)、(vii−1)、(viii−1)、(ix−1)、(x−1)、(xi−1)、(xii−1)、(xiii−1)、(xiv−1)、(xv−1)、(xvi−1)、(xvii−1)、(xviii−1)、(xix−1)、(xx−1)、(xxi−1)、(xxii−1)、(xxiii−1)または(xxxiv−1)中のEが−O−S(O) −R'であり、式Iの化合物が式I−5: In other embodiments, the method (i-1), (ii-1), (iii-1), (iv-1), (v-1), (vi-1), (vii-1), ( viii-1), (ix-1), (x-1), (xi-1), (xii-1), (xiii-1), (xiv-1), (xv-1), (xvi- 1), (xvii-1), (xviii-1), (xix-1), (xx-1), (xxi-1), (xxii-1), (xxiii-1) or (xxxiv-1) E in is -O-S (O) 2 is -R ', compound of formula I is formula I-5:

であり、式I−5の化合物中で前記−O−S(O) −R'基をアミノ基に変換するステップが、 , And the steps of converting the -O-S (O) 2 -R ' group in the compounds of formula I-5 in the amino group,
前記−O−S(O) −R'基を式:−N(Bn) のアミノ基で置換することにより、式I−6の化合物: The -O-S (O) 2 -R ' group of the formula: by replacing -N (Bn) 2 amino groups, compounds of formula I-6:

を得るステップと、 Obtaining a,
式I−6中のBn保護基を除去して、式Xの化合物または薬学的に許容できるそれらの塩を得るステップを含む方法(i−7)、(ii−7)、(iii−7)、(iv−7)、(v−7)、(vi−7)、(vii−7)、(viii−7)、(ix−7)、(x−7)、(xi−7)、(xii−7)、(xiii−7)、(xiv−7)、(xv−7)、(xvi−7)、(xvii−7)、(xviii−7)、(xix−7)、(xx−7)、(xxi−7)、(xxii−7)、(xxiii−7)または(xxiv−7)を提供する。 Removing the Bn protecting group in the formula I-6, the method comprising the compounds or pharmaceutically acceptable obtaining a salt thereof of the formula X (i-7), (ii-7), (iii-7) , (iv-7), (v-7), (vi-7), (vii-7), (viii-7), (ix-7), (x-7), (xi-7), ( xii-7), (xiii-7), (xiv-7), (xv-7), (xvi-7), (xvii-7), (xviii-7), (xix-7), (xx- 7) to provide (xxi-7), (xxii-7), (xxiii-7) or (xxiv-7).

他の実施形態では、方法(i−1)、(ii−1)、(iii−1)、(iv−1)、(v−1)、(vi−1)、(vii−1)、(viii−1)、(ix−1)、(x−1)、(xi−1)、(xii−1)、(xiii−1)、(xiv−1)、(xv−1)、(xvi−1)、(xvii−1)、(xviii−1)、(xix−1)、(xx−1)、(xxi−1)、(xxii−1)、(xxiii−1)または(xxiv−1)中のEが−N(Bn) であり、式Iの化合物が式I−6: In other embodiments, the method (i-1), (ii-1), (iii-1), (iv-1), (v-1), (vi-1), (vii-1), ( viii-1), (ix-1), (x-1), (xi-1), (xii-1), (xiii-1), (xiv-1), (xv-1), (xvi- 1), (xvii-1), (xviii-1), (xix-1), (xx-1), (xxi-1), (xxii-1), (xxiii-1) or (xxiv-1) E in is -N (Bn) 2, the compound of formula I has the formula I-6:

であり、式I−6の化合物中で前記−N(Bn) 基をアミノ基に変換するステップが、Bn保護基を除去して、式Xの化合物または薬学的に許容できる塩を得るステップを含む方法(i−8)、(ii−8)、(iii−8)、(iv−8)、(v−8)、(vi−8)、(vii−8)、(viii−8)、(ix−8)、(x−8)、(xi−8)、(xii−8)、(xiii−8)、(xiv−8)、(xv−8)、(xvi−8)、(xvii−8)、(xviii−8)、(xix−8)、(xx−8)、(xxi−8)、(xxii−8)、(xxiii−8)または(xxiv−8)を提供する。 , And the step of obtaining step of converting the -N (Bn) 2 group to an amino group in the compounds of formula I-6 can be removed Bn protecting group, a compound of formula X or a pharmaceutically acceptable salt thereof method comprising (i-8), (ii-8), (iii-8), (iv-8), (v-8), (vi-8), (vii-8), (viii-8) , (ix-8), (x-8), (xi-8), (xii-8), (xiii-8), (xiv-8), (xv-8), (xvi-8), ( xvii-8), (xviii-8), provides (xix-8), (xx-8), (xxi-8), (xxii-8), (xxiii-8) or (xxiv-8).

他の実施形態では、方法(i−1)、(ii−1)、(iii−1)、(iv−1)、(v−1)、(vi−1)、(vii−1)、(viii−1)、(ix−1)、(x−1)、(xi−1)、(xii−1)、(xiii−1)、(xiv−1)、(xv−1)、(xvi−1)、(xvii−1)、(xviii−1)、(xix−1)、(xx−1)、(xxi−1)、(xxii−1)、(xxiii−1)または(xxiv−1)中のEが式Iの隣接するピリジン窒素原子と結合して、式I−1中で縮合テトラゾロ環: In other embodiments, the method (i-1), (ii-1), (iii-1), (iv-1), (v-1), (vi-1), (vii-1), ( viii-1), (ix-1), (x-1), (xi-1), (xii-1), (xiii-1), (xiv-1), (xv-1), (xvi- 1), (xvii-1), (xviii-1), (xix-1), (xx-1), (xxi-1), (xxii-1), (xxiii-1) or (xxiv-1) E in is coupled with the adjacent pyridine nitrogen atom of formula I, fused tetrazolo ring in formula I-1:

を形成しており、式I−1の化合物中で前記縮合テトラゾロ環をアミノ基に変換するステップが、 Forms a, converting the condensed tetrazolo ring to an amino group in the compounds of formula I-1 is,
式I−1の化合物をトリフェニルホスフィンと反応させて、式XXIの化合物: The compounds of formula I-1 is reacted with triphenylphosphine, the Formula XXI compound:

を得るステップと、 Obtaining a,
式XXIの化合物を加水分解して、式Xの化合物または薬学的に許容できるそれらの塩を得るステップを含む方法(i−9)、(ii−9)、(iii−9)、(iv−9)、(v−9)、(vi−9)、(vii−9)、(viii−9)、(ix−9)、(x−9)、(xi−9)、(xii−9)、(xiii−9)、(xiv−9)、(xv−9)、(xvi−9)、(xvii−9)、(xviii−9)、(xix−9)、(xx−9)、(xxi−9)、(xxii−9)、(xxiii−9)または(xxiv−9)を提供する。 Hydrolyzing a compound of formula XXI, the method comprising the compounds or pharmaceutically acceptable obtaining a salt thereof of the formula X (i-9), (ii-9), (iii-9), (iv- 9), (v-9), (vi-9), (vii-9), (viii-9), (ix-9), (x-9), (xi-9), (xii-9) , (xiii-9), (xiv-9), (xv-9), (xvi-9), (xvii-9), (xviii-9), (xix-9), (xx-9), ( xxi-9), provides (xxii-9), (xxiii-9) or (xxiv-9).

他の実施形態では、方法(i−1)、(ii−1)、(iii−1)、(iv−1)、(v−1)、(vi−1)、(vii−1)、(viii−1)、(ix−1)、(x−1)、(xi−1)、(xii−1)、(xiii−1)、(xiv−1)、(xv−1)、(xvi−1)、(xvii−1)、(xviii−1)、(xix−1)、(xx−1)、(xxi−1)、(xxii−1)、(xxiii−1)または(xxiv−1)中のEが式Iの隣接するピリジン窒素原子と結合して、式I−1中で縮合テトラゾロ環: In other embodiments, the method (i-1), (ii-1), (iii-1), (iv-1), (v-1), (vi-1), (vii-1), ( viii-1), (ix-1), (x-1), (xi-1), (xii-1), (xiii-1), (xiv-1), (xv-1), (xvi- 1), (xvii-1), (xviii-1), (xix-1), (xx-1), (xxi-1), (xxii-1), (xxiii-1) or (xxiv-1) E in is coupled with the adjacent pyridine nitrogen atom of formula I, fused tetrazolo ring in formula I-1:

を形成しており、式I−1の化合物中で前記縮合テトラゾロ環をアミノ基に変換するステップが、 Forms a, converting the condensed tetrazolo ring to an amino group in the compounds of formula I-1 is,
式I−1の化合物からテトラゾロ環を還元的に除去し、式Xの化合物または薬学的に許容できるそれらの塩を得るステップを含む方法(i−10)、(ii−10)、(iii−10)、(iv−10)、(v−10)、(vi−10)、(vii−10)、(viii−10)、(ix−10)、(x−10)、(xi−10)、(xii−10)、(xiii−10)、(xiv−10)、(xv−10)、(xvi−10)、(xvii−10)、(xviii−10)、(xix−10)、(xx−10)、(xxi−10)、(xxii−10)、(xxiii−10)または(xxiv−10)を提供する。 Reductively removing the tetrazolo ring from a compound of formula I-1, comprising the step of obtaining a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of formula X (i-10), (ii-10), (iii- 10), (iv-10), (v-10), (vi-10), (vii-10), (viii-10), (ix-10), (x-10), (xi-10) , (xii-10), (xiii-10), (xiv-10), (xv-10), (xvi-10), (xvii-10), (xviii-10), (xix-10), ( xx-10), (xxi-10), (xxii-10), provides (xxiii-10) or (xxiv-10).

他の実施形態では、本発明は、式XIの中間体化合物または薬学的に許容できるそれらの塩を提供する In another embodiment, the present invention provides an intermediate compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the formula XI

[式中、 [In the formula,
Eは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、フェノキシ、−O−S(O) −R'および−N(Bn) からなる群から選択され、ここで、R'はアルキル、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択され、Bnは、ベンジル、p−メトキシベンジル、p−メチルベンジルおよび2−フラニルメチルからなる群から選択されるか、または Eは、式XIの隣接するピリジン窒素原子と結合して、式XIII中で縮合テトラゾロ環を形成し: E is 'is selected from and -N (Bn) group consisting of 2, wherein, R' hydrogen, fluoro, chloro, bromo, iodo, hydroxy, phenoxy, -O-S (O) 2 -R is alkyl, or a haloalkyl, alkyl, selected from the group consisting of aryl optionally substituted by halo or nitro, Bn is benzyl, p- methoxybenzyl, is selected from the group consisting of p- methylbenzyl and 2-furanylmethyl or E is combined with the adjacent pyridine nitrogen atom of formula XI, to form a fused tetrazolo ring in formula XIII:

Lは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェノキシおよび−O−S(O) −R'からなる群から選択され、ここで、R'は、アルキル、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択され、 L is fluoro, chloro, bromo, iodo, 'is selected from the group consisting of wherein, R' phenoxy and -O-S (O) 2 -R substitution, alkyl, and haloalkyl, alkyl, halo or nitro is selected from the group consisting of aryl which may be,
およびR は独立に、 R A and R B are independently
水素、 hydrogen,
ハロゲン、 halogen,
アルキル、 Alkyl,
アルケニル、 Alkenyl,
アルコキシ、 Alkoxy,
アルキルチオおよび −N(R Alkylthio and -N (R 9) 2
からなる群から選択されるか、 Is selected from the group consisting of,
およびR は一緒になって、縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、ここで、前記ベンゼン環またはピリジン環は、非置換であるか、1個のR基により置換されているか、1個のR 基により置換されているか、1個のR基および1個のR 基により置換されているか、 R A and R B are taken together to form a fused benzene ring or a fused pyridine ring, wherein said benzene ring or pyridine ring is unsubstituted or substituted by one R group, or which is substituted by one R 3 group, or substituted by one R group and one R 3 group,
およびR は一緒になって、1個の窒素原子を含有してもよい5員から7員縮合飽和環を形成し、ここで、前記縮合環は、非置換であるか、1個または複数のR基により置換されており、 R A and R B together form a 7-membered fused saturated rings from may also be 5-membered containing one nitrogen atom, wherein said or fused ring is unsubstituted or substituted by one or substituted by a plurality of R groups,
Rは、 R is,
ハロゲン、 halogen,
ヒドロキシ、 Hydroxy,
アルキル、 Alkyl,
アルケニル、 Alkenyl,
ハロアルキル、 Haloalkyl,
アルコキシ、 Alkoxy,
アルキルチオおよび −N(R Alkylthio and -N (R 9) 2
からなる群から選択され、 Is selected from the group consisting of,
は、 R 1 is,
−R -R 4,
−X−R -X-R 4,
−X−Y−R -X-Y-R 4,
−X−Y−X−Y−R -X-Y-X-Y- R 4,
−X−R -X-R 5,
−N(R ')−Q−R -N (R 1 ') -Q- R 4,
−N(R ')−X −Y −R および −N(R ')−X −R 5b -N (R 1 ') -X 1 -Y 1 -R 4 and -N (R 1') -X 1 -R 5b
からなる群から選択され、 Is selected from the group consisting of,
は、 R 3 is,
−Z−R -Z-R 4,
−Z−X−R -Z-X-R 4,
−Z−X−Y−R -Z-X-Y-R 4 ,
−Z−X−Y−X−Y−R および −Z−X−R -Z-X-Y-X- Y-R 4 and -Z-X-R 5
からなる群から選択され、 Is selected from the group consisting of,
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、前記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンにより中断または停止されていてもよく、1個または複数の−O−基により中断されていてもよく、 X is alkylene, alkenylene, alkynylene, arylene is selected from the group consisting heteroarylene and heterocyclylene wherein the alkylene, alkenylene and alkynylene groups, arylene, be interrupted or stopped by heteroarylene or heterocyclylene at best, it may be interrupted by one or more -O- groups,
は、C 2〜20アルキレンであり、 X 1 is a C 2~20 alkylene,
Yは、 Y is,
−O−、 -O-,
−S(O) 0〜2 −、 -S (O) 0~2 -,
−S(O) −N(R )−、 -S (O) 2 -N (R 8) -,
−C(R )−、 -C (R 6) -,
−O−C(R )−、 -O-C (R 6) - ,
−O−C(O)−O−、 -O-C (O) -O-,
−N(R )−Q−、 -N (R 8) -Q-,
−O−C(R )−N(R )−、 -O-C (R 6) -N (R 8) -,
−C(R )−N(OR )−、 -C (R 6) -N (OR 9) -,
−O−N(R )−Q−、 -O-N (R 8) -Q- ,
−O−N=C(R )−、 -O-N = C (R 4 ) -,
−C(=N−O−R )−、 -C (= N-O-R 8) -,
−CH(−N(−O−R )−Q−R )−、 -CH (-N (-O-R 8 ) -Q-R 4) -,

からなる群から選択され、 Is selected from the group consisting of,
は、−O−、−S(O) 0〜2 −、−S(O) −N(R )−、−N(R )−Q−、−C(R )−N(R )−、−O−C(R )−N(R )−および Y 1 is, -O -, - S (O ) 0~2 -, - S (O) 2 -N (R 8) -, - N (R 8) -Q -, - C (R 6) -N (R 8) -, - O -C (R 6) -N (R 8) - and

からなる群から選択され、 Is selected from the group consisting of,
Zは、結合または−O−であり、 Z is a bond or -O-,
'は、水素、C 1〜20アルキル、ヒドロキシ−C 〜C 20アルキレニルおよびアルコキシ−C 2〜20アルキレニルからなる群から選択され、 R 1 'is selected from hydrogen, C 1 to 20 alkyl, hydroxy -C 2 -C 20 alkylenyl, and alkoxy -C 2 to 20 group consisting of alkylenyl,
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、非置換であるか、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、 R 4 is hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkylenyl, aryloxy arylalkylenyl, alkylaryl Les alkenyl, heteroaryl, heteroarylalkylenyl, heteroaryloxy arylalkylenyl, alkyl heteroarylene les is selected from the group consisting of alkenyl and heterocyclyl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkylenyl, aryloxy arylalkylenyl, alkylaryl Les alkenyl, heteroaryl, heteroarylalkylenyl, heteroaryloxy alkylenyl, alkyl heteroarylenyl and heterocyclyl groups can be unsubstituted or substituted, alkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxy, halogen, nitro, hydroxy, mercapto, シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、ならびに、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく、 Cyano, aryl, aryloxy, arylalkyleneoxy, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroaryl alkyleneoxy, heterocyclyl, amino, alkylamino, dialkylamino, (dialkylamino) alkyleneoxy, and, alkyl, alkenyl, alkynyl and heterocyclyl case may be substituted by one or more substituents independently selected from the group consisting of oxo,
は、 R 5 is,

からなる群から選択され、 Is selected from the group consisting of,
5bは、 R 5b is,

からなる群から選択され、 Is selected from the group consisting of,
は、=Oおよび=Sからなる群から選択され、 R 6 is selected from the group consisting of = O and = S,
は、C 2〜7アルキレンであり、 R 7 is a C 2~7 alkylene,
は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、 R 8 is hydrogen, alkyl, alkoxyalkylenyl, hydroxy arylalkylenyl, selected from arylalkylenyl the group consisting heteroarylalkylenyl,
は、水素およびアルキルからなる群から選択され、 R 9 is selected from the group consisting of hydrogen and alkyl,
10は、C 3〜8アルキレンであり、 R 10 is C 3 to 8 alkylene,
Aは、−O−、−C(O)−、−S(O) 0〜2 −および−N(R )−からなる群から選択され、 A is, -O -, - C (O ) -, - S (O) 0~2 - and -N (R 4) - is selected from the group consisting of,
A'は、−O−、−S(O) 0〜2 −、−N(−Q−R )−および−CH −からなる群から選択され、 A 'is, -O -, - S (O ) 0~2 -, - N (-Q-R 4) - and -CH 2 - is selected from the group consisting of,
Qは、結合、−C(R )−、−C(R )−C(R )−、−S(O) −、−C(R )−N(R )−W−、−S(O) −N(R )−、−C(R )−O−、−C(R )−S−および−C(R )−N(OR )−からなる群から選択され、 Q is a bond, -C (R 6) -, - C (R 6) -C (R 6) -, - S (O) 2 -, - C (R 6) -N (R 8) -W- , -S (O) 2 -N ( R 8) -, - C (R 6) -O -, - C (R 6) -S- , and -C (R 6) -N (oR 9) - consisting of is selected from the group,
Vは、−C(R )−、−O−C(R )−、−N(R )−C(R )−および−S(O) −からなる群から選択され、 V is, -C (R 6) -, - O-C (R 6) -, - N (R 8) -C (R 6) - , and -S (O) 2 - is selected from the group consisting of,
V'は、−O−C(R )−、−N(R )−C(R )−および−S(O) −からなる群から選択され、 V 'is, -O-C (R 6) -, - N (R 8) -C (R 6) - , and -S (O) 2 - is selected from the group consisting of,
Wは、結合、−C(O)−および−S(O) −からなる群から選択され、 W is bond, -C (O) - and -S (O) 2 - is selected from the group consisting of,
aおよびbは独立に、1から6の整数であるが、ただし、a+bは≦7である]。 a and b are independently is an integer of 1 to 6, provided that, a + b is ≦ 7].

前記実施形態のいずれか1つを包含するある種の実施形態では、R は、−R 、−X−R 、−X−Y−R 、−X−Y−X−Y−R 、−X−R 、−N(R ')−Q−R 、−N(R ')−X −Y −R および−N(R ')−X −R 5bからなる群から選択される。 Wherein in certain embodiments, including any one of the embodiments, R 1, -R 4, -X-R 4 , -X-Y-R 4, -X-Y-X-Y-R 4, -X-R 5, -N (R 1 ') -Q-R 4, -N (R 1') -X 1 -Y 1 -R 4 and -N (R 1 ') -X 1 -R It is selected from the group consisting of 5b.

前記実施形態のいずれか1つを包含するある種の実施形態では、R は、−R 、−X−R 、−X−Y−R 、−X−Y−X−Y−R および−X−R からなる群から選択される。 Wherein in certain embodiments, including any one of the embodiments, R 1, -R 4, -X-R 4 , -X-Y-R 4, -X-Y-X-Y-R of 4 and -X-R 5 is selected from the group.

前記実施形態のいずれか1つを包含するある種の実施形態では、R は、−R または−X−R である。 Wherein in certain embodiments, including any one of the embodiments, R 1 is -R 4 or -X-R 4. これらの実施形態のうちのある種では、−R は、2−メチルプロピル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、2,2−ジメチル−4−オキソペンチルおよび(1−ヒドロキシシクロブチル)メチルからなる群から選択される。 In certain of these embodiments, -R 4 is 2-methylpropyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, 2,2-dimethyl-4-oxopentyl and (1-hydroxy) methyl It is selected from the group consisting of. これらの実施形態のうちのある種では、R は、−R であり、−R は、2−メチルプロピルまたは2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである。 In certain of these embodiments, R 1 is -R 4, -R 4 is 2-methylpropyl or 2-hydroxy-2-methylpropyl. これらの実施形態のうちのある種では、R は、−R であり、−R は、2−メチルプロピルである。 In certain of these embodiments, R 1 is -R 4, -R 4 is 2-methylpropyl. 別法では、これらの実施形態のうちのある種では、R は、−X−R であり、−X−R は、2,2−ジメチル−3−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピルである。 Alternatively, in certain of these embodiments, R 1 is -X-R 4, -X-R 4 is 2,2-dimethyl-3- (2-methyl-1,3 - a dioxolan-2-yl) propyl.

前記実施形態のいずれか1つを包含するある種の実施形態では、R が、−R または−X−R である実施形態を除き、R は、−X−Y−R である。 Wherein in the one certain embodiments, including one of the embodiment, R 1, except for embodiments where -R 4 or -X-R 4, R 1 is a -X-Y-R 4 is there. これらの実施形態のうちのある種では、Xは、C 2〜4アルキレンであり、Yは、−S(O) −または−N(R )−Q−である。 In certain of these embodiments, X is C 2 to 4 alkylene, Y is, -S (O) 2 - or -N (R 8) a -Q-. これらの実施形態のうちのある種では、−X−Y−R は、2−(プロピルスルホニル)エチル、2−メチル−2−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル、4−メチルスルホニルアミノブチルおよび2−(アセチルアミノ)−2−メチルプロピルからなる群から選択される。 In certain of these embodiments, -X-Y-R 4 is 2- (propylsulfonyl) ethyl, 2-methyl-2 - [(methylsulfonyl) amino] propyl, 4-methylsulfonylamino-butyl and 2 is selected from the group consisting of (acetylamino) -2-methyl-propyl.

前記実施形態のいずれか1つを包含するある種の実施形態では、R が−R 、−X−R または−X−Y−R である実施形態を除き、R は、−X−R である。 Wherein in the any one certain embodiments, including embodiments, except for the embodiment wherein R 1 is -R 4, -X-R 4 or -X-Y-R 4, R 1 is - it is an X-R 5. これらの実施形態のうちのある種では、−X−R は、4−[(モルホリン−4−イルカルボニル)アミノ]ブチルである。 In certain of these embodiments, -X-R 5 is 4 - is [(morpholin-4-ylcarbonyl) amino] butyl.

前記実施形態のいずれか1つを包含するある種の実施形態では、R が−R 、−X−R 、−X−Y−R 、−X−Y−X−Y−R または−X−R である実施形態を除き、R は、−N(R ')−Q−R 、−N(R ')−X −Y −R および−N(R ')−X −R 5bからなる群から選択される。 Wherein in certain embodiments, including any one embodiment, R 1 -R 4, -X-R 4, -X-Y-R 4, -X-Y-X-Y-R 4 or except -X-R 5 in which embodiment, R 1, -N (R 1 ') -Q -R 4, -N (R 1') -X 1 -Y 1 -R 4 and -N ( is selected from the group consisting of R 1 ') -X 1 -R 5b .

前記実施形態のいずれか1つを包含するある種の実施形態では、R が水素である実施形態を除き、R は、−R 、−X−R 、−X−Y−R および−X−R からなる群から選択される。 Wherein in the one certain embodiments, including one of the embodiment, except for the embodiment wherein R 2 is hydrogen, R 2 is, -R 4, -X-R 4 , -X-Y-R 4 and it is selected from the group consisting of -X-R 5.

前記実施形態のいずれか1つを包含するある種の実施形態では、排除される実施形態を除き、R は、−R である。 Wherein in certain embodiments, including any one of the embodiments, except for the embodiment to be eliminated, R 2 is -R 4. これらの実施形態のうちのある種では、R は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、2−メトキシエチル、2−ヒドロキシエチル、エトキシメチルおよびヒドロキシメチルからなる群から選択される。 In certain of these embodiments, R 2 is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, 2-methoxyethyl, 2-hydroxyethyl, is selected from the group consisting of ethoxy methyl and hydroxymethyl. これらの実施形態のうちのある種では、R は、水素、メチル、エチルおよびエトキシメチルからなる群から選択される。 In certain of these embodiments, R 2 is hydrogen, is selected from the group consisting of methyl, ethyl and ethoxymethyl. ある種の実施形態では、R は水素である。 In certain embodiments, R 2 is hydrogen.

前記実施形態のいずれか1つを包含するある種の実施形態では、R およびR はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオおよび−N(R からなる群から選択されるか、 Wherein in the one certain embodiments, including one of the embodiment, a group consisting each R A and R B independently represent hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl, alkoxy, alkylthio and -N (R 9) 2 It is selected from,
およびR は一緒になって、縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、ここで、ベンゼン環またはピリジン環は、非置換であるか、1個のR基により置換されているか、1個のR 基により置換されているか、1個のR基および1個のR 基により置換されているか、 R A and R B are taken together to form a fused benzene ring or a fused pyridine ring, wherein the benzene ring or pyridine ring is unsubstituted or substituted by one R group, 1 or it is substituted by number of R 3 groups, or substituted by one R group and one R 3 group,
およびR は一緒になって、1個の窒素原子を含有してもよい5員から7員縮合飽和環を形成し、ここで、縮合環は、非置換であるか、1個または複数のR基により置換されている。 R A and R B together form a 7-membered fused saturated rings from may also be 5-membered containing one nitrogen atom, wherein, either fused ring is unsubstituted or substituted by one or It has been replaced by a plurality of R groups.

前記実施形態のいずれか1つを包含するある種の実施形態では、R およびR はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオおよび−N(R からなる群から選択される。 Wherein in the one certain embodiments, including one of the embodiment, a group consisting each R A and R B independently represent hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl, alkoxy, alkylthio and -N (R 9) 2 It is selected from. これらの実施形態のうちのある種では、R およびR はそれぞれ、メチルである。 In certain of these embodiments, R A and R B are each methyl.

およびR が一緒になって、縮合ベンゼン環を形成することができる前記実施形態のいずれか1つを包含するある種の実施形態では、R およびR は一緒になって、縮合ベンゼン環を形成し、ここで、ベンゼン環は、非置換であるか、1個のR基により置換されているか、1個のR 基により置換されているか、1個のR基および1個のR 基により置換されている。 R A and R B together, in the above-described certain embodiments, including any one of the forms which may form a fused benzene ring, R A and R B taken together, condensation form a benzene ring, wherein the benzene ring is unsubstituted or substituted by one R group, or is substituted by one R 3 group, one R group and one substituted by R 3 groups. これらの実施形態のうちのある種では、Rは、ヒドロキシまたはブロモであり、R は、メトキシ、フェノキシまたはベンジルオキシである。 In certain of these embodiments, R is hydroxy or bromo, R 3 is methoxy, phenoxy or benzyloxy. これらの実施形態のうちのある種では、縮合ベンゼン環は、ヒドロキシおよびブロモからなる群から選択される1個のR基により置換されている。 In certain of these embodiments, the fused benzene ring is substituted by one R group selected from the group consisting of hydroxy, and bromo. 別法では、これらの実施形態のうちのある種では、縮合ベンゼン環は、1個のR 基により置換されており、ここで、R は、メトキシ、フェノキシまたはベンジルオキシである。 Alternatively, in certain of these embodiments, the fused benzene ring is substituted by one R 3 group, where, R 3 is methoxy, phenoxy or benzyloxy. ある種の実施形態では、R およびR は一緒になって、縮合ベンゼン環を形成し、ここで、ベンゼン環は非置換である。 In certain embodiments, R A and R B together form a fused benzene ring, wherein the benzene ring is unsubstituted.

およびR が一緒になって、縮合ピリジン環を形成することができる前記実施形態のいずれか1つを包含するある種の実施形態では、R およびR は一緒になって、縮合ピリジン環を形成し、ここで、縮合ピリジン環は、非置換であるか、1個のR基により置換されているか、1個のR 基により置換されているか、1個のR基および1個のR 基により置換されており、縮合ピリジン環は、 R A and R B together, in the above-described certain embodiments, including any one of the forms which can form a fused pyridine ring, R A and R B taken together, condensation form a pyridine ring, wherein the fused pyridine ring is unsubstituted or substituted by one R group, or is substituted by one R 3 group, one R group and 1 number of which is substituted by R 3 groups, fused pyridine ring,

であり、ここで、強調されている結合は、環が縮合している位置を示している。 , And the where the bond is highlighted, shows a position where the ring is fused. これらの実施形態のうちのある種では、Rは、ヒドロキシまたはブロモであり、R は、メトキシ、フェノキシまたはベンジルオキシである。 In certain of these embodiments, R is hydroxy or bromo, R 3 is methoxy, phenoxy or benzyloxy. これらの実施形態のうちのある種では、縮合ピリジン環は、ヒドロキシおよびブロモからなる群から選択される1個のR基により置換されている。 In certain of these embodiments, the fused pyridine ring is substituted by one R group selected from the group consisting of hydroxy, and bromo. 別法では、これらの実施形態のうちのある種では、縮合ピリジン環は1個のR 基により置換されており、ここで、R は、メトキシ、フェノキシまたはベンジルオキシである。 Alternatively, in certain of these embodiments, the fused pyridine ring is substituted by one R 3 group, where, R 3 is methoxy, phenoxy or benzyloxy. ある種の実施形態では、R およびR は一緒になって、縮合ピリジン環を形成し、ここで、縮合ピリジン環は、非置換であり、縮合ピリジン環は、 In certain embodiments, R A and R B together form a fused pyridine ring, wherein the fused pyridine ring is unsubstituted, fused pyridine ring,

であり、ここで、強調されている結合は、環が縮合している位置を示している。 , And the where the bond is highlighted, shows a position where the ring is fused.

およびR が一緒になって、5員から7員縮合飽和環を形成することができる前記実施形態のいずれか1つを包含するある種の実施形態では、R およびR は一緒になって、1個の窒素原子を含有してもよい5員から7員縮合飽和環を形成し、ここで、縮合環は、非置換であるか、1個または複数のR基により置換されている。 R A and R B taken together with either certain embodiments, including one of the embodiments can form a 7-membered fused saturated ring of 5-, R A and R B together is in the form a 7-membered fused saturated rings from may also be 5-membered containing one nitrogen atom, wherein the fused ring is unsubstituted or substituted, it is substituted by one or more R groups ing. これらの実施形態のうちのある種では、R およびR は一緒になって、5員から7員縮合炭素環を形成し、ここで、縮合環は、非置換であるか、1個または複数のR基により置換されている。 In certain of these embodiments, R A and R B are taken together to 7-membered fused carbocyclic ring formed from 5-membered, where fused ring is unsubstituted or substituted by one or It has been replaced by a plurality of R groups. これらの実施形態のうちのある種では、縮合環は、非置換である6員炭素環である。 In certain of these embodiments, the fused ring is a 6 membered carbocyclic ring is unsubstituted. 別法では、これらの実施形態のうちのある種では、R およびR は一緒になって、1個の窒素原子を含有する5員から7員縮合飽和環を形成し、ここで、縮合環は、非置換であるか、1個または複数のR基により置換されている。 Alternatively, in certain of these embodiments, R A and R B are taken together to form one 7 5 membered containing nitrogen atoms membered fused saturated ring, condensed ring is unsubstituted, substituted by one or more R groups. これらの実施形態のうちのある種では、縮合環は、非置換であるか、炭素原子の所で1個または複数のR基により置換されている6員縮合環である。 In certain of these embodiments, the fused ring is unsubstituted or substituted, it is a 6-membered fused ring substituted by one or more R groups at the carbon atoms. これらの実施形態のうちのある種では、6員縮合環は、 In certain of these embodiments, 6 membered fused ring is

であり、ここで、環は、非置換であり、強調されている結合は、環が縮合している位置を示している。 , And the where the ring is unsubstituted, bond are emphasized indicates the position where the ring is fused.

方法(i)から(viii)、方法(i−1)から(viii−1)、方法(i−2)から(viii−2)、方法(i−3)から(viii−3)、方法(i−4)から(viii−4)、方法(i−5)から(viii−5)、方法(i−6)から(viii−6)、方法(i−7)から(viii−7)、方法(i−8)から(viii−8)、方法(i−9)から(viii−9)および方法(i−10)から(viii−10)の前記実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、R はR A1であり、R はR B1であり、R はR 1aであり、R はR 2aであり、ここで、 The method (i) from (viii), the method (i-1) from (viii-1), the method (i-2) from (viii-2), from the process (i-3) (viii-3), method ( i-4 from) (viii-4), the method (i-5) from (viii-5), from the process (i-6) (viii-6), from the process (i-7) (viii-7), the method (i-8) from (viii-8), any one of the embodiments of the method (i-9) from (viii-9) and methods (i-10) from (viii-10) encompasses in certain embodiments, R a is R A1, R B is R B1, R 1 is R 1a, R 2 is R 2a, where
A1およびR B1は独立に、 R A1 and R B1 are independently selected from the group consisting of
水素、 hydrogen,
ハロゲン、 halogen,
アルキル、 Alkyl,
アルケニル、 Alkenyl,
アルコキシ、 Alkoxy,
アルキルチオおよび −N(R Alkylthio and -N (R 9) 2
からなる群から選択されるか、 Is selected from the group consisting of,
A1およびR B1は一緒になって、縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、ここで、ベンゼン環またはピリジン環は非置換であるか、1個のR 基により置換されているか、1個のR 3a基により置換されているか、1個のR 基および1個のR 3a基により置換されているか、 R A1 and R B1 together form a fused benzene ring or a fused pyridine ring, wherein either the benzene ring or pyridine ring is unsubstituted or substituted by one R a group, 1 number of R 3a or is substituted by group, or is substituted by one R a group and one R 3a group,
A1およびR B1は一緒になって、1個の窒素原子を含有してもよい5員から7員縮合飽和環を形成し、ここで、前記縮合環は非置換であるか、1個または複数のR 基により置換されており、 R A1 and R B1 together form a 7-membered fused saturated rings from may also be 5-membered containing one nitrogen atom, wherein said or fused ring is unsubstituted or substituted by one or is substituted by a plurality of R a group,
は、 R a is,
ハロゲン、 halogen,
ヒドロキシ、 Hydroxy,
アルキル、 Alkyl,
アルケニル、 Alkenyl,
トリフルオロメチル、 Trifluoromethyl,
アルコキシ、 Alkoxy,
アルキルチオおよび −N(R Alkylthio and -N (R 9) 2
からなる群から選択され、 Is selected from the group consisting of,
1aは、 R 1a is,
−R 4a -R 4a,
−X−R 4a -X-R 4a,
−X−Y −R 4a -X-Y a -R 4a,
−X−Y −X−Y −R 4a -X-Y a -X-Y a -R 4a,
−X−R 5a -X-R 5a,
−N(R ')−Q−R 4a -N (R 1 ') -Q- R 4a,
−N(R ')−X −Y −R 4aおよび −N(R ')−X −R 5b -N (R 1 ') -X 1 -Y 1 -R 4a and -N (R 1') -X 1 -R 5b
からなる群から選択され、 Is selected from the group consisting of,
2aは、 R 2a is,
−R 4a -R 4a,
−X−R 4a -X-R 4a,
−X−Y −R 4aおよび −X−R 5a -X-Y a -R 4a and -X-R 5a,
からなる群から選択され、 Is selected from the group consisting of,
3aは、 R 3a is,
−Z−R 4a -Z-R 4a,
−Z−X−R 4a -Z-X-R 4a,
−Z−X−Y −R 4a -Z-X-Y a -R 4a ,
−Z−X−Y −X−Y −R 4aおよび −Z−X−R 5a -Z-X-Y a -X- Y a -R 4a and -Z-X-R 5a
からなる群から選択され、 Is selected from the group consisting of,
は、 Y a is,
−O−、 -O-,
−S(O) 0〜2 −、 -S (O) 0~2 -,
−S(O) −N(R )−、 -S (O) 2 -N (R 8) -,
−N(R )−Q−、 -N (R 8) -Q-,
−O−C(R )−N(R )−、 -O-C (R 6) -N (R 8) -,
−C(R )−N(OR )−、 -C (R 6) -N (OR 9) -,

からなる群から選択され、 Is selected from the group consisting of,
4aは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、非置換であるか、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプ R 4a is hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkylenyl, aryloxy arylalkylenyl, alkylaryl Les alkenyl, heteroaryl, heteroarylalkylenyl, heteroaryloxy arylalkylenyl, alkyl heteroarylene les is selected from the group consisting of alkenyl and heterocyclyl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkylenyl, aryloxy arylalkylenyl, alkylaryl Les alkenyl, heteroaryl, heteroarylalkylenyl, heteroaryloxy alkylenyl, alkyl heteroarylenyl and heterocyclyl groups can be unsubstituted or substituted, alkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, hydroxy, mercapto ト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよび(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく、 DOO is cyano, aryl, aryloxy, arylalkyleneoxy, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroaryl alkyleneoxy, heterocyclyl, amino, alkylamino, independently from dialkylamino, and the group consisting of (dialkylamino) alkyleneoxy It may be substituted by one or more substituents,
5a R 5a is

からなる群から選択される。 It is selected from the group consisting of.

それぞれ生じた実施形態では、存在する場合、 In the embodiment resulting respectively, if present,
式Iは、式I であり: Formula I is Formula I a:

式I−1は、式I −1であり: Formula I-1 is Formula I a -1:

式I−2は、式I −2であり: Formula I-2 is Formula I a -2:

式I−3は、式I −3であり: Formula I-3 is Formula I a -3:

式I−4は、式I −4であり: Formula I-4 is Formula I a -4:

式I−5は、式I −5であり: Formula I-5 is Formula I a -5:

式I−6は、式I −6であり: Formula I-6 is Formula I a -6:

式I−7は、式I −7であり: Formula I-7 is Formula I a -7:

式IIは、式II であり: Formula II is Formula II a:

式IIIは、式III であり: Formula III is Formula III a:

式IVは、式IV であり: Formula IV is Formula IV a:

式IV−1は、式IV −1であり: Formula IV-1 is Formula IV a -1:

式Vは、式V であり: Formula V is Formula V a:

式VIは、式VI であり: Formula VI is Formula VI a:

式VIIは、式VII である: Formula VII is a formula VII a:

生じた実施形態のうちのある種では、存在する場合、 In certain of the resulting embodiments, when present,
式Xは、式X であり: Formula X is Formula X a:

式XXは、式XX であり: Formula XX is Formula XX a:

式XXIは、式XXI である Formula XXI is a formula XXI a

方法(ix)から(xxiv)、方法(ix−1)から(xxiv−1)、方法(ix−2)から(xxiv−2)、方法(ix−3)から(xxiv−3)、方法(ix−4)から(xxiv−4)、方法(ix−5)から(xxiv−5)、方法(ix−6)から(xxiv−6)、方法(ix−7)から(xxiv−7)、方法(ix−8)から(xxiv−8)、方法(ix−9)から(xxiv−9)および方法(ix−10)から(xxiv−10)の前記実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、R はR A1であり、R はR B1であり、R はR 1aであり、R は水素であり、ここで、R A1 、R B1およびR 1aは、R がR A1であり、R がR B1であり、R がR 1aであ The method (ix) from (xxiv), the method (ix-1) from (xxiv-1), the method (ix-2) from (xxiv-2), from the process (ix-3) (xxiv-3), method ( ix-4 from) (xxiv-4), methods (ix-5) from (xxiv-5), the method (ix-6 from) (xxiv-6), from the process (ix-7) (xxiv-7), from the process (ix-8) (xxiv-8), any one of the foregoing embodiments of the method (ix-9) from (xxiv-9) and methods (ix-10) (xxiv-10) encompasses in certain embodiments, R a is R A1, R B is R B1, R 1 is R 1a, R 2 is hydrogen, wherein, R A1, R B1 and R 1a is, R a is R A1, R B is R B1, R 1 is R 1a der 、R がR 2aである実施形態での前記と同様に定義される。 , R 2 are as defined above in an embodiment in which R 2a. 式I 、I −2、I −3、I −4、I −5、I −6およびI −7の生じた実施形態では、R 2aは、水素である。 Formula I a, I a -2, I a -3, I a -4, the resulting embodiment of I a -5, I a -6 and I a -7, R 2a is hydrogen. 式X 、XX およびXXI の生じた実施形態では、R 2aは、水素である。 In the embodiment resulting in the Formula X a, XX a and XXI a, R 2a is hydrogen.

式XIの前記実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、R はR A1であり、R はR B1であり、R はR 1aであり、ここで、R A1 、R B1およびR 1aは、R がR A1であり、R がR B1であり、R がR 1aであり、R がR 2aである実施形態での前記と同様に定義される。 In certain embodiments, including any one of the embodiments of formula XI, R A is R A1, R B is R B1, R 1 is R 1a, where R A1, R B1 and R 1a is, R a is R A1, R B is R B1, R 1 is R 1a, wherein similarly to the definition in the embodiment wherein R 2 is R 2a It is.

それぞれ生じた実施形態では、存在する場合、 In the embodiment resulting respectively, if present,
式VIIIは、式VIII であり: Formula VIII is Formula VIII a:

式IXは、式IX であり: Formula IX is Formula IX a:

式XIは、式XI であり Formula XI is Formula XI a

式XIIIは、式XIII である Formula XIII is a formula XIII a

それぞれ生じた実施形態では、存在する場合、RはR であり、R はR 3aであり、R はR 4aであり、R はR 5aであり、YはY である。 In the embodiment resulting respectively, when present, R is R a, R 3 is R 3a, R 4 is R 4a, R 5 is R 5a, Y is Y a.

がR A1であり、R がR B1であり、R がR 1aであり、R がR 2aである前記実施形態、R がR A1であり、R がR B1であり、R がR 1aであり、R が水素である実施形態およびXI の実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、R 1aは、−R 4a 、−X−R 4a 、−X−Y −R 4a 、−X−Y −X−Y −R 4a 、−X−R 5a 、−N(R ')−Q−R 4a 、−N(R ')−X −Y −R 4aおよび−N(R ')−X −R 5bからなる群から選択される。 R A is R A1, R B is R B1, R 1 is R 1a, the embodiment R 2 is R 2a, R A is R A1, R B is located in R B1 , R 1 is R 1a, in any certain embodiments encompassing one the of the embodiments of the embodiments and XI a R 2 is hydrogen, R 1a is, -R 4a, -X -R 4a, -X-Y a -R 4a, -X-Y a -X-Y a -R 4a, -X-R 5a, -N (R 1 ') -Q-R 4a, -N (R 1 ') -X 1 -Y 1 -R 4a and -N (R 1') is selected from the group consisting of -X 1 -R 5b.

がR A1であり、R がR B1であり、R がR 1aであり、R がR 2aである前記実施形態、R がR A1であり、R がR B1であり、R がR 1aであり、R が水素である実施形態およびXI の実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、R 1aは、−R 4a 、−X−R 4a 、−X−Y −R 4a 、−X−Y −X−Y −R 4aおよび−X−R 5aからなる群から選択される。 R A is R A1, R B is R B1, R 1 is R 1a, the embodiment R 2 is R 2a, R A is R A1, R B is located in R B1 , R 1 is R 1a, in any certain embodiments encompassing one the of the embodiments of the embodiments and XI a R 2 is hydrogen, R 1a is, -R 4a, -X -R 4a, -X-Y a -R 4a, is selected from the group consisting of -X-Y a -X-Y a -R 4a and -X-R 5a.

がR A1であり、R がR B1であり、R がR 1aであり、R がR 2aである前記実施形態、R がR A1であり、R がR B1であり、R がR 1aであり、R が水素である実施形態およびXI の実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、R 1aは、−R 4aまたは−X−R 4aである。 R A is R A1, R B is R B1, R 1 is R 1a, the embodiment R 2 is R 2a, R A is R A1, R B is located in R B1 , R 1 is R 1a, in any certain embodiments encompassing one the of the embodiments of the embodiments and XI a R 2 is hydrogen, R 1a is, -R 4a or -X it is a -R 4a. これらの実施形態のうちのある種では、−R 4aは、2−メチルプロピル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルおよび(1−ヒドロキシシクロブチル)メチルからなる群から選択され、−X−R 4aは、2,2−ジメチル−3−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピルである。 In certain of these embodiments, -R 4a is 2-methylpropyl, is selected from the group consisting of 2-hydroxy-2-methylpropyl and (1-hydroxy) methyl, -X-R 4a is 2,2-dimethyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) propyl. これらの実施形態のうちのある種では、R 1aは−R 4aであり、−R 4aは、2−メチルプロピルまたは2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである。 In certain of these embodiments, R 1a is -R 4a, -R 4a is 2-methylpropyl or 2-hydroxy-2-methylpropyl. これらの実施形態のうちのある種では、R 1aは−R 4aであり、−R 4aは、2−メチルプロピルである。 In certain of these embodiments, R 1a is -R 4a, -R 4a is 2-methylpropyl. 別法では、これらの実施形態のうちのある種では、R 1aは−X−R 4aであり、−X−R 4aは、2,2−ジメチル−3−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピルである。 Alternatively, in certain of these embodiments, R 1a is -X-R 4a, -X-R 4a is 2,2-dimethyl-3- (2-methyl-1,3 is dioxolan-2-yl) propyl.

がR A1であり、R がR B1であり、R がR 1aであり、R がR 2aである前記実施形態、R がR A1であり、R がR B1であり、R がR 1aであり、R が水素である実施形態およびXI の実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、R 1aが−R 4aまたは−X−R 4aである実施形態を除き、R 1aは−X−Y −R 4aである。 R A is R A1, R B is R B1, R 1 is R 1a, the embodiment R 2 is R 2a, R A is R A1, R B is located in R B1 , R 1 is R 1a, in certain embodiments, including any one of the embodiments of the embodiments and XI a R 2 is hydrogen, R 1a is -R 4a or -X- except in embodiments wherein R 4a, R 1a is -X-Y a -R 4a. これらの実施形態のうちのある種では、Xは、C 2〜4アルキレンであり、Y は、−S(O) −または−N(R )−Q−である。 In certain of these embodiments, X is C 2 to 4 alkylene, Y a is, -S (O) 2 - or -N (R 8) a -Q-. これらの実施形態のうちのある種では、−X−Y −R 4aは、2−(プロピルスルホニル)エチル、2−メチル−2−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル、4−メチルスルホニルアミノブチルおよび2−(アセチルアミノ)−2−メチルプロピルからなる群から選択される。 In certain of these embodiments, -X-Y a -R 4a is 2- (propylsulfonyl) ethyl, 2-methyl-2 - [(methylsulfonyl) amino] propyl, 4-methylsulfonylamino-butyl and 2 is selected from the group consisting of (acetylamino) -2-methyl-propyl.

がR A1であり、R がR B1であり、R がR 1aであり、R がR 2aである前記実施形態、R がR A1であり、R がR B1であり、R がR 1aであり、R が水素である実施形態およびXI の実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、R 1aが−R 4a 、−X−R 4aまたは−X−Y −R 4aである実施形態を除き、R 1aは−X−R 5aである。 R A is R A1, R B is R B1, R 1 is R 1a, the embodiment R 2 is R 2a, R A is R A1, R B is located in R B1 , R 1 is R 1a, in certain embodiments, including any one of the embodiments of the embodiments and XI a R 2 is hydrogen, R 1a is -R 4a, -X- except in embodiments wherein R 4a or -X-Y a -R 4a, R 1a is -X-R 5a. これらの実施形態のうちのある種では、−X−R 5aは、4−[(モルホリン−4−イルカルボニル)アミノ]ブチルである。 In certain of these embodiments, -X-R 5a is 4 - is [(morpholin-4-ylcarbonyl) amino] butyl.

がR A1であり、R がR B1であり、R がR 1aであり、R がR 2aである前記実施形態、R がR A1であり、R がR B1であり、R がR 1aであり、R が水素である実施形態およびXI の実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、R 1aが−R 4a 、−X−R 4a 、−X−Y −R 4a 、−X−Y −X−Y −R 4aまたは−X−R 5aである実施形態を除き、R 1aは、−N(R ')−Q−R 4a 、−N(R ')−X −Y −R 4aおよび−N(R ')−X −R 5bからなる群から選択される。 R A is R A1, R B is R B1, R 1 is R 1a, the embodiment R 2 is R 2a, R A is R A1, R B is located in R B1 , R 1 is R 1a, in certain embodiments, including any one of the embodiments of the embodiments and XI a R 2 is hydrogen, R 1a is -R 4a, -X- except embodiment R 4a, a -X-Y a -R 4a, -X -Y a -X-Y a -R 4a or -X-R 5a, R 1a is, -N (R 1 ') - Q-R 4a, -N (R 1 ') -X 1 -Y 1 -R 4a and -N (R 1') is selected from the group consisting of -X 1 -R 5b.

がR A1であり、R がR B1であり、R がR 1aであり、R がR 2aである前記実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、R 2aは、−R 4a 、−X−R 4a 、−X−Y −R 4aおよび−X−R 5aからなる群から選択される。 R A is R A1, R B is R B1, R 1 is R 1a, in certain embodiments, including any one of the embodiments wherein R 2 is R 2a , R 2a is selected from the group consisting of -R 4a, -X-R 4a, -X-Y a -R 4a and -X-R 5a.

がR A1であり、R がR B1であり、R がR 1aであり、R がR 2aである前記実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、R 2aは、−R 4aである。 R A is R A1, R B is R B1, R 1 is R 1a, in certain embodiments, including any one of the embodiments wherein R 2 is R 2a , R 2a is -R 4a. これらの実施形態のうちのある種では、R 2aは、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、2−メトキシエチル、2−ヒドロキシエチル、エトキシメチルおよびヒドロキシメチルからなる群から選択される。 In certain of these embodiments, R 2a is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, 2-methoxyethyl, 2-hydroxyethyl, is selected from the group consisting of ethoxy methyl and hydroxymethyl. これらの実施形態のうちのある種では、R 2aは、水素、メチル、エチルおよびエトキシメチルからなる群から選択される。 In certain of these embodiments, R 2a is hydrogen, is selected from the group consisting of methyl, ethyl and ethoxymethyl.

がR A1であり、R がR B1であり、R がR 1aであり、R がR 2aである前記実施形態、R がR A1であり、R がR B1であり、R がR 1aであり、R が水素である実施形態およびXI の実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、R A1およびR B1はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオおよび−N(R からなる群から選択されるか、 R A is R A1, R B is R B1, R 1 is R 1a, the embodiment R 2 is R 2a, R A is R A1, R B is located in R B1 , R 1 is R 1a, in certain embodiments, including any one of the embodiments of the embodiments and XI a R 2 is hydrogen, are each R A1 and R B1 independently, hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl, alkoxy, or is selected from the group consisting of alkylthio, and -N (R 9) 2,
A1およびR B1は一緒になって、縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、ここで、ベンゼン環またはピリジン環は、非置換であるか、1個のR 基により置換されているか、1個のR 3a基により置換されているか、1個のR 基および1個のR 3a基により置換されているか、 R A1 and R B1 together form a fused benzene ring or a fused pyridine ring, wherein the benzene ring or pyridine ring is unsubstituted or substituted by one R a group, or which is substituted by one of R 3a group, or is substituted by one R a group and one R 3a group,
A1およびR B1は一緒になって、1個の窒素原子を含有してもよい5員から7員縮合飽和環を形成し、ここで、縮合環は、非置換であるか、1個または複数のR 基により置換されている。 R A1 and R B1 together form a 7-membered fused saturated rings from may also be 5-membered containing one nitrogen atom, wherein, either fused ring is unsubstituted or substituted by one or It has been replaced by a plurality of R a group.

がR A1であり、R がR B1であり、R がR 1aであり、R がR 2aである前記実施形態、R がR A1であり、R がR B1であり、R がR 1aであり、R が水素である実施形態およびXI の実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、R A1およびR B1はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオおよび−N(R からなる群から選択される。 R A is R A1, R B is R B1, R 1 is R 1a, the embodiment R 2 is R 2a, R A is R A1, R B is located in R B1 , R 1 is R 1a, in certain embodiments, including any one of the embodiments of the embodiments and XI a R 2 is hydrogen, are each R A1 and R B1 independently, hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl, alkoxy, alkylthio, and -N (R 9) 2. これらの実施形態のうちのある種では、R A1およびR B1はそれぞれ、メチルである。 In certain of these embodiments, R A1 and R B1 are each a methyl.

がR A1であり、R がR B1であり、R がR 1aであり、R がR 2aである前記実施形態、R がR A1であり、R がR B1であり、R がR 1aであり、R が水素である実施形態およびXI の実施形態のうちのいずれか1つを包含し、R A1およびR B1が一緒になって縮合ベンゼン環を形成することができるある種の実施形態では、R A1およびR B1は一緒になって、縮合ベンゼン環を形成し、ここで、ベンゼン環は、非置換であるか、1個のR 基により置換されているか、1個のR 3a基により置換されているか、1個のR 基および1個のR 3a基により置換されている。 R A is R A1, R B is R B1, R 1 is R 1a, the embodiment R 2 is R 2a, R A is R A1, R B is located in R B1 , R 1 is R 1a, R 2 is encompasses any one of embodiments and XI a hydrogen, R A1 and R B1 form a fused benzene ring together in certain embodiments that may be, R A1 and R B1 together form a fused benzene ring, wherein the benzene ring is unsubstituted, substituted by one R a group and whether it, or which is substituted by one of R 3a groups are substituted by one R a group and one R 3a groups. これらの実施形態のうちのある種では、R は、ヒドロキシまたはブロモであり、R 3aは、メトキシ、フェノキシまたはベンジルオキシである。 In certain of these embodiments, R a is hydroxy or bromo, R 3a is methoxy, phenoxy or benzyloxy. これらの実施形態のうちのある種では、縮合ベンゼン環は、ヒドロキシおよびブロモからなる群から選択される1個のR 基により置換されている。 In certain of these embodiments, the fused benzene ring is substituted by one R a group selected from the group consisting of hydroxy, and bromo. 別法では、これらの実施形態のうちのある種では、縮合ベンゼン環は、1個のR 3a基により置換されており、ここで、R 3aは、メトキシ、フェノキシまたはベンジルオキシである。 Alternatively, in certain of these embodiments, the fused benzene ring is substituted by one of R 3a group, wherein, R 3a is methoxy, phenoxy or benzyloxy. ある種の実施形態では、R A1およびR B1は一緒になって、非置換である縮合ベンゼン環を形成する。 In certain embodiments, R A1 and R B1 together form a fused benzene ring is unsubstituted.

がR A1であり、R がR B1であり、R がR 1aであり、R がR 2aである前記実施形態、R がR A1であり、R がR B1であり、R がR 1aであり、R が水素である実施形態およびXI の実施形態のうちのいずれか1つを包含し、R A1およびR B1が一緒になって縮合ピリジン環を形成することができるある種の実施形態では、R A1およびR B1は一緒になって、縮合ピリジン環を形成し、ここで、縮合ピリジン環は、非置換であるか、1個のR 基により置換されているか、1個のR 3a基により置換されているか、1個のR 基および1個のR 3a基により置換されており、縮合ピリジン環は、 R A is R A1, R B is R B1, R 1 is R 1a, the embodiment R 2 is R 2a, R A is R A1, R B is located in R B1 , R 1 is R 1a, R 2 is encompasses any one of embodiments and XI a hydrogen, R A1 and R B1 form a fused pyridine ring together in certain embodiments that may be, R A1 and R B1 together substituted, form a fused pyridine ring, fused pyridine ring is unsubstituted, by one R a group are either, or which is substituted by one of R 3a groups are substituted by one R a group and one R 3a group, fused pyridine ring,

であり、ここで、強調されている結合は、環が縮合している位置を示している。 , And the where the bond is highlighted, shows a position where the ring is fused. これらの実施形態のうちのある種では、R は、ヒドロキシまたはブロモであり、R 3aは、メトキシ、フェノキシまたはベンジルオキシである。 In certain of these embodiments, R a is hydroxy or bromo, R 3a is methoxy, phenoxy or benzyloxy. これらの実施形態のうちのある種では、縮合ピリジン環は、ヒドロキシおよびブロモからなる群から選択される1個のR 基により置換されている。 In certain of these embodiments, the fused pyridine ring is substituted by one R a group selected from the group consisting of hydroxy, and bromo. 別法では、これらの実施形態のうちのある種では、縮合ピリジン環は1個のR 3a基により置換されており、ここで、R 3aは、メトキシ、フェノキシまたはベンジルオキシである。 Alternatively, in certain of these embodiments, the fused pyridine ring is substituted by one of R 3a group, wherein, R 3a is methoxy, phenoxy or benzyloxy. 別法で、これらの実施形態のうちのある種では、縮合ピリジン環は、非置換である。 In another method, in certain of these embodiments, the fused pyridine ring is unsubstituted.

がR A1であり、R がR B1であり、R がR 1aであり、R がR 2aである前記実施形態、R がR A1であり、R がR B1であり、R がR 1aであり、R が水素である実施形態およびXI の実施形態のうちのいずれか1つを包含し、R A1およびR B1が一緒になって5員から7員縮合飽和環を形成することができるある種の実施形態では、、R およびR は一緒になって、1個の窒素原子を含有してもよい5員から7員縮合飽和環を形成し、ここで、縮合環は、非置換であるか、1個または複数のR 基により置換されている。 R A is R A1, R B is R B1, R 1 is R 1a, the embodiment R 2 is R 2a, R A is R A1, R B is located in R B1 , R 1 is R 1a, R 2 is encompasses any one of embodiments and XI a hydrogen, 7-membered fused five membered R A1 and R B1 together the ,, R a and R B in certain embodiments can form a saturated ring together form a 7-membered fused saturated rings from may also be 5-membered containing one nitrogen atom, here, fused ring is unsubstituted, substituted by one or more R a groups. これらの実施形態のうちのある種では、R A1およびR B1は一緒になって、5員から7員縮合炭素環を形成し、ここで、縮合環は、非置換であるか、1個または複数のR 基により置換されている。 In certain of these embodiments, R A1 and R B1 together to 7-membered fused carbocyclic ring formed from 5-membered, where fused ring is unsubstituted or substituted by one or It has been replaced by a plurality of R a group. これらの実施形態のうちのある種では、縮合環は、非置換である6員炭素環である。 In certain of these embodiments, the fused ring is a 6 membered carbocyclic ring is unsubstituted. 別法では、これらの実施形態のうちのある種では、R A1およびR B1は一緒になって、1個の窒素原子を含有する5員から7員縮合飽和環を形成し、ここで、縮合環は、非置換であるか、1個または複数のR 基により置換されている。 Alternatively, in certain of these embodiments, R A1 and R B1 together form a single 7 5 membered containing nitrogen atoms membered fused saturated ring, condensed ring is unsubstituted, substituted by one or more R a groups. これらの実施形態のうちのある種では、縮合環は、非置換であるか、炭素原子の所で1個または複数のR 基により置換されている6員縮合環である。 In certain of these embodiments, the fused ring is unsubstituted or substituted, is a 6-membered fused ring substituted by one or more R a groups at the carbon atoms. これらの実施形態のうちのある種では、6員縮合環は、 In certain of these embodiments, 6 membered fused ring is

であり、ここで、環は、非置換であり、強調されている結合は、環が縮合している位置を示している。 , And the where the ring is unsubstituted, bond are emphasized indicates the position where the ring is fused.

式IVの化合物を式:R NH のアミンと反応させるステップを包含する前記実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、ステップをそのまま、高温で実施する。 The compound of formula IV wherein: Either certain embodiments encompassing one the of R 1 NH 2 in the embodiment comprising the step of reacting with an amine, as it steps, carried out at high temperatures.

式IVが式IV Formula IV has the formula IV a:

であり、式IV の化合物を式:R 1a NH のアミンと反応させるステップを包含する前記実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、反応をそのまま、高温で実施する。 , And the compounds of the formula IV a Formula: Either certain embodiments encompassing one the of R 1a step the embodiments, including the reacted with an amine of NH 2, reaction directly, at high temperatures carry out.

式IVの化合物を式:R NH のアミンと反応させるステップを包含する前記実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、ステップを溶媒中、高温で実施するが、ただし、ステップをそのまま実施する実施形態を除く。 A compound of formula IV: In any one certain embodiments, including among R 1 NH 2 in the embodiment comprising the step of reacting with an amine, in a solvent step will be performed at elevated temperature , except for the embodiment to directly implement step. これらの実施形態のうちのある種では、溶媒は、メタノール、エタノール、トリフルオロエタノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、水、アセトニトリル、1−メチル−2−ピロリジノンおよびトルエンからなる群から選択される。 In certain of these embodiments, the solvent is methanol, ethanol, trifluoroethanol, isopropanol, tert- butanol, water, acetonitrile, is selected from the group consisting of 1-methyl-2-pyrrolidinone and toluene. これらの実施形態のうちのある種では、溶媒は、トリフルオロエタノール、イソプロパノールおよびtert−ブタノールからなる群から選択される。 In certain of these embodiments, the solvent is selected from the group consisting of trifluoroethanol, isopropanol and tert- butanol.

式IVが式IV Formula IV has the formula IV a:

であり、式IV の化合物を式:R 1a NH のアミンと反応させるステップを包含する前記実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、ステップを溶媒中、高温で実施するが、ただし、ステップをそのまま実施する実施形態を除く。 , And the expression a compound of the formula IV a: In any one certain embodiments, including among R 1a step the embodiments, including the reacted with an amine of NH 2, in a solvent step, high temperature in implementing it, except for the embodiment to directly implement step. これらの実施形態のうちのある種では、溶媒は、メタノール、エタノール、トリフルオロエタノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、水、アセトニトリル、1−メチル−2−ピロリジノンおよびトルエンからなる群から選択される。 In certain of these embodiments, the solvent is methanol, ethanol, trifluoroethanol, isopropanol, tert- butanol, water, acetonitrile, is selected from the group consisting of 1-methyl-2-pyrrolidinone and toluene. これらの実施形態のうちのある種では、溶媒は、トリフルオロエタノール、イソプロパノールおよびtert−ブタノールからなる群から選択される。 In certain of these embodiments, the solvent is selected from the group consisting of trifluoroethanol, isopropanol and tert- butanol.

式VIIIの化合物を式:R NH のアミンと反応させるステップを包含する前記実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、ステップをそのまま実施する。 The compound of formula VIII wherein: Either certain embodiments encompassing one the of R 1 NH 2 in the embodiment comprising the step of reacting with an amine, as it performs step. これらの実施形態のうちのある種では、アミンは、式:R 1a NH である。 In certain of these embodiments, the amine is of the formula: R 1a NH 2. これらの実施形態のうちのある種では、ステップを高温で実施する。 In certain of these embodiments, to perform the steps at elevated temperatures. これらの実施形態のうちのある種では、式VIIIの化合物は、式VIII である。 In certain of these embodiments, the compound of Formula VIII is a Formula VIII a.

式VIIIの化合物を式:R NH のアミンと反応させるステップを包含する前記実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、ステップを溶媒中で実施する。 The compound of formula VIII wherein: In certain embodiments, including any one of the embodiments, including the step of reacting an amine of R 1 NH 2, to implement the step in a solvent. これらの実施形態のうちのある種では、溶媒は、メタノール、エタノール、トリフルオロエタノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、水、アセトニトリル、1−メチル−2−ピロリジノン、トルエンおよびテトラヒドロフランからなる群から選択される。 In certain of these embodiments, the solvent is selected from methanol, ethanol, trifluoroethanol, isopropanol, tert- butanol, water, acetonitrile, 1-methyl-2-pyrrolidinone, from the group consisting of toluene and tetrahydrofuran . これらの実施形態のうちのある種では、溶媒は、トリフルオロエタノール、イソプロパノール、tert−ブタノールおよびアセトニトリルからなる群から選択される。 In certain of these embodiments, the solvent is trifluoroethanol, isopropanol, is selected from the group consisting of tert- butanol and acetonitrile. これらの実施形態のうちのある種では、アミンは、式:R 1a NH である。 In certain of these embodiments, the amine is of the formula: R 1a NH 2. これらの実施形態のうちのある種では、ステップを高温で実施する。 In certain of these embodiments, to perform the steps at elevated temperatures. これらの実施形態のうちの他のある種では、ステップを室温で実施する。 In other certain of these embodiments, to perform the steps at room temperature. これらの実施形態のうちのある種では、式VIIIの化合物は、式VIII である。 In certain of these embodiments, the compound of Formula VIII is a Formula VIII a.

高温を包含する前記実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、高温は、80℃以上である。 In certain embodiments, including any one of the embodiments, including high temperature, high temperature is 80 ° C. or higher.

高温を包含する前記実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、高温は、110℃以上である。 In certain embodiments, including any one of the embodiments, including high temperature, high temperature is 110 ° C. or higher.

高温を包含する前記実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、高温は、200℃以下である。 In certain embodiments, including any one of the embodiments, including high temperature, high temperature is 200 ° C. or less.

高温を包含する前記実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、高温は、180℃以下である。 In certain embodiments, including any one of the embodiments, including high temperature, high temperature is 180 ° C. or less.

高温を包含する前記実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、高温は、165℃以下である。 In any certain embodiments encompassing one the of the embodiments, including high temperature, high temperature is 165 ° C. or less.

高温を包含する前記実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、高温は、150℃以下である。 In certain embodiments, including any one of the embodiments, including high temperature, high temperature is 0.99 ° C. or less.

高温を包含する前記実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、高温は、135℃以下である。 In certain embodiments, including any one of the embodiments, including high temperature, high temperature is 135 ° C. or less.

一実施形態では、本発明は、式IVの化合物: In one embodiment, the present invention is of formula IV compounds:

を提供する[式中、R 、R 、R 、EおよびLは、方法(i)中での前記と同様に定義される]。 Providing wherein, R A, R B, R 2, E and L are the same as defined in in the method (i)]. これらの実施形態のうちのある種では、R 、R 、R 、EおよびLは、方法(i)の前記実施形態のうちのいずれか1つにおいてと同様に定義される。 In certain of these embodiments, R A, R B, R 2, E and L are as defined for in any one of the embodiments of the method (i).

他の実施形態では、本発明は、式IV の化合物: In another embodiment, the present invention is of the formula IV a compound:

を提供する[式中、R A1 、R B1 、R 2a 、EおよびLは、R がR A1であり、R がR B1であり、R がR 2aである方法(i)においての前記と同様に定義される]。 Providing wherein, R A1, R B1, R 2a, E and L, R A is the R A1, R B is R B1, R 2 is in the process (i) is R 2a wherein a is defined similarly. これらの実施形態のうちのある種では、R A1 、R B1 、R 2a 、EおよびLは、R がR A1であり、R がR B1であり、R がR 2aである方法(i)の前記実施形態のうちのいずれか1つにおいてと同様に定義される。 METHOD In certain of these embodiments, R A1, R B1, R 2a, E and L, R A is the R A1, R B is R B1, R 2 is R 2a ( It is defined as well as in any one of the foregoing embodiments of i).

方法(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)、(viii)または式IVもしくはIV の前記実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、Eは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、フェノキシ、−O−S(O) −R'および−N(Bn) からなる群から選択され、ここで、R'は、アルキル、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択され、Bnは、ベンジル、p−メトキシベンジル、p−メチルベンジルおよび2−フラニルメチルからなる群から選択されるか、Eは、隣接するピリジン窒素原子と結合して、式I−1およびIV−1に示される縮合テトラゾロ環: The method (i), any one of (ii), (iii), (iv), (v), (vi), (vii), (viii) or the embodiments of Formula IV or IV a It encompasses in certain embodiments, E is selected from hydrogen, fluoro, chloro, bromo, iodo, hydroxy, phenoxy, from -O-S (O) 2 -R ' , and -N (Bn) group consisting of 2 , wherein, R 'is alkyl, and haloalkyl, alkyl, selected from the group consisting of aryl optionally substituted by halo or nitro, Bn is benzyl, p- methoxybenzyl, p- methylbenzyl, and 2 - is selected from the group consisting furanylmethyl, E is, in combination with the adjacent pyridine nitrogen atom, fused tetrazolo ring shown in formula I-1 and IV-1:

を形成する。 To form.

方法(ix)、(x)、(xi)、(xii)、(xiii)、(xiv)、(xv)、(xix)、(xx)、(xxi)または(xxii)の前記実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、Eは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、フェノキシ、−O−S(O) −R'および−N(Bn) からなる群から選択され、ここで、R'は、アルキル、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択され、Bnは、ベンジル、p−メトキシベンジル、p−メチルベンジルおよび2−フラニルメチルからなる群から選択されるか、 The method (ix), (x), (xi), (xii), (xiii), (xiv), (xv), (xix), (xx), among the embodiments of (xxi) or (xxii) in certain embodiments, including any one of, E is hydrogen, fluoro, chloro, bromo, iodo, hydroxy, phenoxy, -O-S (O) 2 -R ' , and -N (Bn) 2 is selected from the group consisting of wherein, R 'is alkyl, and haloalkyl, alkyl, selected from the group consisting of aryl optionally substituted by halo or nitro, Bn is benzyl, p- methoxybenzyl, is selected from the group consisting of p- methylbenzyl and 2-furanylmethyl,
Eは、式IおよびVIIIの隣接するピリジン窒素原子と結合して、式I−1およびIX中で縮合テトラゾロ環: E is combined with the adjacent pyridine nitrogen atom of Formula I and VIII, fused tetrazolo ring in the formula I-1 and IX:

を形成する。 To form.

方法(xvi)、(xvii)、(xviii)、(xxiii)および(xxiv)の前記実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、Eは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、フェノキシ、−O−S(O) −R'および−N(Bn) からなる群から選択され、ここで、R'は、アルキル、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択され、Bnは、ベンジル、p−メトキシベンジル、p−メチルベンジルおよび2−フラニルメチルからなる群から選択されるか、 The method (xvi), (xvii), (xviii), in certain embodiments, including any one of the embodiments of (xxiii) and (xxiv), E is hydrogen, fluoro, chloro, bromo, iodo, hydroxy, phenoxy, 'is selected from and -N (Bn) group consisting of 2, wherein, R' -O-S (O ) 2 -R is alkyl, and haloalkyl, alkyl, halo or nitro is selected from the group consisting of aryl optionally substituted by, or Bn is benzyl, p- methoxybenzyl, is selected from the group consisting of p- methylbenzyl and 2-furanylmethyl,
Eは、式IおよびXIの隣接するピリジン窒素原子と結合して、式I−1およびXIII中で縮合テトラゾロ環: E is combined with the adjacent pyridine nitrogen atom of Formula I and XI, fused tetrazolo ring in the formula I-1 and XIII:

を形成する。 To form.

式XIまたはXI の前記実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、Eは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、フェノキシ、−O−S(O) −R'および−N(Bn) からなる群から選択され、ここで、R'は、アルキル、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択され、Bnは、ベンジル、p−メトキシベンジル、p−メチルベンジルおよび2−フラニルメチルからなる群から選択されるか、 In certain embodiments, including any one of the embodiments of formula XI or XI a, E is hydrogen, fluoro, chloro, bromo, iodo, hydroxy, phenoxy, -O-S (O) 2 -R 'and is selected from the group consisting of -N (Bn) 2, wherein, R' is alkyl, is selected and haloalkyl, alkyl, from the group consisting of aryl optionally substituted by halo or nitro or Bn is benzyl, p- methoxybenzyl, is selected from the group consisting of p- methylbenzyl and 2-furanylmethyl,
Eは、式XIの隣接するピリジン窒素原子と結合して、式XIII中で縮合テトラゾロ環: E is combined with the adjacent pyridine nitrogen atom of Formula XI, fused tetrazolo ring in formula XIII:

を形成する。 To form.

これらの実施形態のうちのある種では、Eは、水素である。 In certain of these embodiments, E is hydrogen. 別法では、これらの実施形態のうちのある種では、Eは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり、これらの実施形態のうちのある種では、Eは、クロロである。 Alternatively, in certain of these embodiments, E is fluoro, chloro, bromo or iodo, in certain of these embodiments, E is chloro. 別法では、これらの実施形態のうちのある種では、Eは、ヒドロキシである。 Alternatively, in certain of these embodiments, E is hydroxy. 別法では、これらの実施形態のうちのある種では、Eは、フェノキシ(OPh)である。 Alternatively, in certain of these embodiments, E is a phenoxy (OPh). 別法では、これらの実施形態のうちのある種では、Eは、−O−S(O) −R'であり、ここで、R'は、アルキル、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択される。 Alternatively, in certain of these embodiments, E ', wherein, R' -O-S (O ) 2 -R is alkyl, and haloalkyl, alkyl, halo or nitro substituted are also selected from the group consisting of aryl. 別法では、これらの実施形態のうちのある種では、Eは、−N(Bn) であり、ここで、Bnは、ベンジル、p−メトキシベンジル、p−メチルベンジルおよび2−フラニルメチルからなる群から選択される。 Alternatively, in certain of these embodiments, E is a -N (Bn) 2, wherein, Bn is benzyl, p- methoxybenzyl, consisting p- methylbenzyl and 2-furanylmethyl It is selected from the group. 別法では、これらの実施形態のうちのある種では、Eは、隣接するピリジン窒素原子と結合して、縮合テトラゾロ環を形成する。 Alternatively, in certain of these embodiments, E is, in combination with the adjacent pyridine nitrogen atom, form a fused tetrazolo ring.

前記実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、Lは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェノキシおよび−O−S(O) −R'からなる群から選択され、ここで、R'は、アルキル、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択される。 Wherein in certain embodiments, including any one of the embodiments, L is fluoro, chloro, selected bromo, iodo, from the group consisting of phenoxy and -O-S (O) 2 -R ' , wherein, R 'is alkyl, and haloalkyl, alkyl, selected from the group consisting of aryl optionally substituted by halo or nitro. 前記実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、Lは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェノキシおよび−O−S(O) −R'からなる群から選択され、ここで、R'は、アルキル、ハロアルキルと、アルキルまたはハロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択される。 Wherein in certain embodiments, including any one of the embodiments, L is fluoro, chloro, selected bromo, iodo, from the group consisting of phenoxy and -O-S (O) 2 -R ' , wherein, R 'is selected from alkyl, haloalkyl and the group consisting of aryl optionally substituted by alkyl or halo. これらの実施形態のうちのある種では、Lは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり、これらの実施形態のうちのある種では、Lは、クロロである。 In certain of these embodiments, L is fluoro, chloro, bromo or iodo, in certain of these embodiments, L is chloro. 別法では、これらの実施形態のうちのある種では、Lは、フェノキシである。 Alternatively, in certain of these embodiments, L is phenoxy. 別法では、これらの実施形態のうちのある種では、Lは、−O−S(O) −R'であり、ここで、R'は、アルキル、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択される。 Alternatively, in certain of these embodiments, L is 'a, wherein, R' -O-S (O ) 2 -R is alkyl, and haloalkyl, alkyl, halo or nitro substituted are also selected from the group consisting of aryl. これらの実施形態のうちのある種では、Lは、−O−S(O) −R'であり、ここで、R'は、アルキル、ハロアルキルと、アルキルまたはハロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択される。 In certain of these embodiments, L is ', wherein, R' -O-S (O ) 2 -R is alkyl, haloalkyl and may be substituted by alkyl or halo It is selected from the group consisting of aryl.

R'が存在する前記実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、R'は、アルキル、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択される。 'In one certain embodiments encompassing one the of the embodiments are present, R' R is consisting of alkyl, and haloalkyl, alkyl, halo or aryl optionally substituted by nitro It is selected from the group. ある種の実施形態では、R'は、アルキル、ハロアルキルと、アルキルまたはハロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択される。 In certain embodiments, R 'is selected from alkyl, haloalkyl and the group consisting of aryl optionally substituted by alkyl or halo. これらの実施形態のうちのある種では、R'はアルキルであり、これらの実施形態のうちのある種では、R'はメチルである。 In certain of these embodiments, R 'is an alkyl, in certain of these embodiments, R' is methyl. 別法では、これらの実施形態のうちのある種では、R'はハロアルキルであり、これらの実施形態のうちのある種では、R'は、トリフルオロメチルである。 Alternatively, in certain of these embodiments, R 'is a haloalkyl, in certain of these embodiments, R' is trifluoromethyl. 別法では、これらの実施形態のうちのある種では、R'は、アルキルまたはハロにより置換されていてもよいアリールであり、これらの実施形態のうちのある種では、R'は、フェニル、p−ブロモフェニルまたはp−トリルである。 Alternatively, in certain of these embodiments, R 'is alkyl or aryl which may be substituted with halo, in the R certain of these embodiments' is phenyl, is p- bromophenyl or p- tolyl. これらの実施形態のうちのある種では、R'は、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールであり、これらの実施形態のうちのある種では、R'は、フェニル、p−ブロモフェニル、p−トリル、2−ニトロフェニルまたは4−ニトロフェニルである。 In certain of these embodiments, R 'is alkyl, halo or aryl optionally substituted by nitro, in certain of these embodiments, R' is phenyl, p- bromophenyl, p- tolyl, 2-nitrophenyl or 4-nitrophenyl.

Rが存在する前記実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、Rは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオおよび−N(R からなる群から選択される。 In any certain embodiments encompassing one the of the embodiments R is present, R consists of halogen, hydroxy, alkyl, alkenyl, haloalkyl, alkoxy, alkylthio and -N (R 9) 2 It is selected from the group. これらの実施形態のうちのある種では、Rは、ヒドロキシおよびブロモからなる群から選択される。 In certain of these embodiments, R is selected from the group consisting of hydroxy, and bromo. これらの実施形態のうちのある種では、Rは、7位または8位に位置する。 In certain of these embodiments, R is located at the 7-position or 8-position. これらの実施形態のうちのある種では、Rは、7位に位置する。 In certain of these embodiments, R is located at the 7-position. 別法では、これらの実施形態のうちのある種では、Rは、8位に位置する。 Alternatively, in certain of these embodiments, R is located at the 8-position.

Rが存在するが、Rがヒドロキシおよびブロモからなる群から選択される場合を除く前記実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、Rは、R である。 While R is present, in certain embodiments, including any one of the embodiments unless R is selected from the group consisting of hydroxy and bromo, R is R a.

が存在する前記実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、R は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオおよび−N(R からなる群から選択される。 In any one certain embodiments, including among the embodiments R a is present, R a is halogen, hydroxy, alkyl, alkenyl, trifluoromethyl, alkoxy, alkylthio and -N (R 9 ) is selected from the group consisting of 2. これらの実施形態のうちのある種では、R は、ヒドロキシおよびブロモからなる群から選択される。 In certain of these embodiments, R a is selected from the group consisting of hydroxy, and bromo. これらの実施形態のうちのある種では、R は、7位または8位に位置する。 In certain of these embodiments, R a is located at the 7-position or 8-position. これらの実施形態のうちのある種では、R は、7位に位置する。 In certain of these embodiments, R a is located at the 7-position. 別法では、これらの実施形態のうちのある種では、R は、8位に位置する。 Alternatively, in certain of these embodiments, R a is located at the 8-position.

が存在する前記実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、R は、−Z−R 、−Z−X−R 、−Z−X−Y−R 、−Z−X−Y−X−Y−R および−Z−X−R からなる群から選択される。 In any one certain embodiments, including among the embodiments R 3 is present, R 3 is, -Z-R 4, -Z- X-R 4, -Z-X-Y- R 4, is selected from the group consisting of -Z-X-Y-X- Y-R 4 and -Z-X-R 5. これらの実施形態のうちのある種では、R は、−Z−R または−Z−X−R である。 In certain of these embodiments, R 3 is -Z-R 4 or -Z-X-R 4. これらの実施形態のうちのある種では、R は、−Z−R である。 In certain of these embodiments, R 3 is -Z-R 4. 別法では、これらの実施形態のうちのある種では、R は、−Z−X−R である。 Alternatively, in certain of these embodiments, R 3 is -Z-X-R 4. これらの実施形態のうちの任意のある種では、Zは、−O−である。 In any kind of these embodiments, Z is -O-. これらの実施形態のうちのある種では、R は、メトキシ、フェノキシまたはベンジルオキシである。 In certain of these embodiments, R 3 is methoxy, phenoxy or benzyloxy. これらの実施形態のうちのある種では、R は、7位または8位に位置する。 In certain of these embodiments, R 3 is located at the 7-position or 8-position. これらの実施形態のうちのある種では、R は、7位に位置する。 In certain of these embodiments, R 3 is located at the 7-position. これらの実施形態のうちのある種では、R は、7位に位置するベンジルオキシ基である。 In certain of these embodiments, R 3 is a benzyloxy group located at the 7-position. 別法では、これらの実施形態のうちのある種では、R は、8位に位置する。 Alternatively, in certain of these embodiments, R 3 is located at the 8-position.

が存在するが、R が、−Z−R 、−Z−X−R 、メトキシ、フェノキシまたはベンジルオキシである場合を除く前記実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、R は、R 3aである。 R 3 is present but, R 3 is, there, including any one of the embodiments except -Z-R 4, -Z-X -R 4, methoxy, those which are phenoxy or benzyloxy in seeds embodiments, R 3 is R 3a.

3aが存在する前記実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、R 3aは、−Z−R 4a 、−Z−X−R 4a 、−Z−X−Y −R 4a 、−Z−X−Y −X−Y −R 4aおよび−Z−X−R 5aからなる群から選択される。 In any one certain embodiments, including among the embodiments R 3a is present, R 3a is, -Z-R 4a, -Z- X-R 4a, -Z-X-Y a -R 4a, is selected from the group consisting of -Z-X-Y a -X- Y a -R 4a and -Z-X-R 5a. これらの実施形態のうちのある種では、R 3aは、−Z−R 4aまたは−Z−X−R 4aである。 In certain of these embodiments, R 3a is -Z-R 4a or -Z-X-R 4a. これらの実施形態のうちのある種では、R 3aは、−Z−R 4aである。 In certain of these embodiments, R 3a is -Z-R 4a. 別法では、これらの実施形態のうちのある種では、R 3aは、−Z−X−R 4aである。 Alternatively, in certain of these embodiments, R 3a is -Z-X-R 4a. これらの実施形態のうちの任意のある種では、Zは、−O−である。 In any kind of these embodiments, Z is -O-. これらの実施形態のうちのある種では、R 3aは、メトキシ、フェノキシまたはベンジルオキシである。 In certain of these embodiment, R 3a, methoxy, phenoxy or benzyloxy. これらの実施形態のうちのある種では、R 3aは、7位または8位に位置する。 In certain of these embodiment, R 3a, located at the 7-position or 8-position. これらの実施形態のうちのある種では、R 3aは、7位に位置する。 In certain of these embodiment, R 3a, located at the 7-position. これらの実施形態のうちのある種では、R 3aは、7位に位置するベンジルオキシ基である。 In certain of these embodiments, R 3a is benzyl group which is located at the 7-position. 別法では、これらの実施形態のうちのある種では、R 3aは、8位に位置する。 Alternatively, in certain of these embodiment, R 3a, located at the 8-position.

が存在する前記実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、R は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、非置換であるか、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキ In any one certain embodiments, including among the embodiments wherein R 4 is present, R 4 is hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkylenyl, aryloxy arylalkylenyl, alkylaryl Les alkenyl, heteroaryl, heteroarylalkylenyl, heteroaryloxy arylalkylenyl, is selected from the group consisting of alkyl heteroarylenyl and heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkylenyl , aryloxy arylalkylenyl, alkylaryl Les alkenyl, heteroaryl, heteroarylalkylenyl, heteroaryloxy arylalkylenyl, alkyl heteroarylenyl and heterocyclyl groups can be unsubstituted or substituted, alkyl, alkoxy, hydroxyalkyl 、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、ならびに、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよい。 , Haloalkyl, haloalkoxy, halogen, nitro, hydroxy, mercapto, cyano, aryl, aryloxy, arylalkyleneoxy, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroaryl alkyleneoxy, heterocyclyl, amino, alkylamino, dialkylamino, (dialkylamino ) alkyleneoxy, and, alkyl, alkenyl, in the case of alkynyl, and heterocyclyl may be optionally substituted by one or more substituents independently selected from the group consisting of oxo. これらの実施形態のうちのある種では、R は、ヒドロキシまたはオキソにより置換されていてもよいアルキルである。 In certain of these embodiments, R 4 is alkyl optionally substituted by hydroxy or oxo. これらの実施形態のうちのある種では、R は、2−メチルプロピル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、2,2−ジメチル−4−オキソペンチルおよび(1−ヒドロキシシクロブチル)メチルからなる群から選択される。 In certain of these embodiments, R 4 is comprised of 2-methylpropyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, 2,2-dimethyl-4-oxopentyl and (1-hydroxy) methyl It is selected from the group. これらの実施形態のうちのある種では、R は、2−メチルプロピルまたは2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである。 In certain of these embodiments, R 4 is 2-methylpropyl or 2-hydroxy-2-methylpropyl. これらの実施形態のうちのある種では、R は、2−メチルプロピルである。 In certain of these embodiments, R 4 is 2-methylpropyl.

−X−Y−R 中にR が存在する前記実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、R は、C 1〜4アルキルである。 In certain embodiments, including any one of the embodiments wherein R 4 is present in the -X-Y-R 4, R 4 is a C 1 to 4 alkyl. これらの実施形態のうちのある種では、R は、メチルである。 In certain of these embodiments, R 4 is methyl.

4aが存在する前記実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、R 4aは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、非置換であるか、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシア In any certain embodiments encompassing one the of the embodiments R 4a are present, R 4a is hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkylenyl, aryloxy arylalkylenyl, alkylaryl Les alkenyl, heteroaryl, heteroarylalkylenyl, heteroaryloxy arylalkylenyl, is selected from the group consisting of alkyl heteroarylenyl and heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkylenyl , aryloxy arylalkylenyl, alkylaryl Les alkenyl, heteroaryl, heteroarylalkylenyl, heteroaryloxy arylalkylenyl, alkyl heteroarylenyl and heterocyclyl groups can be unsubstituted or substituted, alkyl, alkoxy, hydroxyalkyl キル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよび(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよい。 Kill, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, hydroxy, mercapto, cyano, aryl, aryloxy, arylalkyleneoxy, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroaryl alkyleneoxy, heterocyclyl, amino, alkylamino, dialkylamino and ( dialkylamino) may be substituted by one or more substituents independently selected from the group consisting of alkyleneoxy. これらの実施形態のうちのある種では、R 4aは、ヒドロキシにより置換されていてもよいアルキルである。 In certain of these embodiments, R 4a is also alkyl substituted by hydroxy. これらの実施形態のうちのある種では、R 4aは、2−メチルプロピル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルおよび(1−ヒドロキシシクロブチル)メチルからなる群から選択される。 In certain of these embodiments, R 4a is 2-methylpropyl, is selected from the group consisting of 2-hydroxy-2-methylpropyl and (1-hydroxy) methyl. これらの実施形態のうちのある種では、R 4aは、2−メチルプロピルまたは2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである。 In certain of these embodiments, R 4a is 2-methylpropyl or 2-hydroxy-2-methylpropyl. これらの実施形態のうちのある種では、R 4aは、2−メチルプロピルである。 In certain of these embodiments, R 4a is 2-methylpropyl.

−X−Y−R 4a中にR 4aが存在する前記実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、R 4aは、C 1〜4アルキルである。 In certain embodiments, including any one of the embodiments R 4a are present in -X-Y-R 4a, R 4a is a C 1 to 4 alkyl. これらの実施形態のうちのある種では、R 4aは、メチルである。 In certain of these embodiments, R 4a is methyl.

が存在する前記実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、R は、 In any one certain embodiments, including among the embodiments R 5 is present, R 5 is

からなる群から選択される。 It is selected from the group consisting of. これらの実施形態のうちのある種では、R は、 In certain of these embodiments, R 5 is

である。 It is. これらの実施形態のうちのある種では、V'は、−NH−C(O)−である。 In certain of these embodiments, V 'is, -NH-C (O) - is. これらの実施形態のうちのある種では、Aは、−O−である。 In certain of these embodiments, A is -O-. これらの実施形態のうちのある種では、aおよびbはそれぞれ、2である。 In certain of these embodiments, a and b are each a 2.

が存在する前記実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、R は、R 5aである。 In certain embodiments, including any one of the embodiments R 5 is present, R 5 is R 5a.

5aが存在する前記実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、R 5aは、 In certain embodiments, including any one of the embodiments R 5a is present, R 5a is

からなる群から選択される。 It is selected from the group consisting of. これらの実施形態のうちのある種では、R 5aは、 In certain of these embodiments, R 5a is

である。 It is. これらの実施形態のうちのある種では、V'は、−NH−C(O)−である。 In certain of these embodiments, V 'is, -NH-C (O) - is. これらの実施形態のうちのある種では、Aは、−O−である。 In certain of these embodiments, A is -O-. これらの実施形態のうちのある種では、aおよびbはそれぞれ、2である。 In certain of these embodiments, a and b are each a 2.

ある種の実施形態では、R 11およびR 12は独立に、C 1〜4アルキルであるか、R 11およびR 12はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、−O−、−N(C 1〜4アルキル)−または−S−を含有してもよい5員または6員環を形成する。 In certain embodiments, R 11 and R 12 are independently a C 1 to 4 alkyl, R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached, -O -, - N (C 1 to 4 alkyl) - or even to form a 5-membered or 6-membered ring containing -S-. ある種の実施形態では、R 11およびR 12はそれぞれ、メチルである。 In certain embodiments, R 11 and R 12 are each methyl.

Xが存在する前記実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンにより中断または停止されていてもよく、1個または複数の−O−基により中断されていてもよい。 In any certain embodiments encompassing one the of the embodiments X is present, X is selected alkylene, alkenylene, alkynylene, arylene, from the group consisting heteroarylene and heterocyclylene, wherein , alkylene, alkenylene and alkynylene groups, arylene, may be interrupted or stopped by heteroarylene or heterocyclylene, may be interrupted by one or more -O- groups. これらの実施形態のうちのある種では、Xは、C 2〜6アルキレンである。 In certain of these embodiments, X is C 2 to 6 alkylene. これらの実施形態のうちのある種では、Xは、C 2〜4アルキレンである。 In certain of these embodiments, X is C 2 to 4 alkylene.

Yが存在する前記実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、Yは、−O−、−S(O) 0〜2 −、−S(O) −N(R )−、−C(R )−、−O−C(R )−、−O−C(O)−O−、−N(R )−Q−、−O−C(R )−N(R )−、−C(R )−N(OR )−、−O−N(R )−Q−、−O−N=C(R )−、−C(=N−O−R )−、−CH(−N(−O−R )−Q−R )−、 In any certain embodiments encompassing one the of the embodiments wherein Y is present, Y is, -O -, - S (O ) 0~2 -, - S (O) 2 -N ( R 8) -, - C ( R 6) -, - O-C (R 6) -, - O-C (O) -O -, - N (R 8) -Q -, - O-C (R 6) -N (R 8) - , - C (R 6) -N (OR 9) -, - O-N (R 8) -Q -, - O-N = C (R 4) -, - C (= N-O-R 8 ) -, - CH (-N (-O-R 8) -Q-R 4) -,

からなる群から選択される。 It is selected from the group consisting of. これらの実施形態のうちのある種では、Yは、−S(O) −または−N(R )−Q−である。 In certain of these embodiments, Y is, -S (O) 2 - or -N (R 8) a -Q-.

Yが存在する前記実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、Yは、Y である。 In certain embodiments, including any one of the embodiments wherein Y is present, Y is a Y a.

が存在する前記実施形態のうちのいずれか1つを包含するある種の実施形態では、Y は、−O−、−S(O) 0〜2 −、−S(O) −N(R )−、−N(R )−Q−、−O−C(R )−N(R )−、−C(R )−N(OR )−、 In certain embodiments, including any one of the embodiments Y a is present, Y a is, -O -, - S (O ) 0~2 -, - S (O) 2 - N (R 8) -, - N (R 8) -Q -, - O-C (R 6) -N (R 8) -, - C (R 6) -N (OR 9) -,

からなる群から選択される。 It is selected from the group consisting of. これらの実施形態のうちのある種では、Y は、−S(O) −または−N(R )−Q−である。 In certain of these embodiments, Y a is, -S (O) 2 - or -N (R 8) a -Q-.

本明細書で使用する場合、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」との用語および「アルキ」との接頭語は、直鎖基および分枝鎖基の両方ならびに環式基、例えばシクロアルキルおよびシクロアルケニルを包含する。 As used herein, "alkyl", "alkenyl", prefix the term "alkynyl" and "alkylene" are both well cyclic group straight chain and branched chain groups, for example cycloalkyl and encompasses cycloalkenyl. 他に明示のない限り、これらの基は、1から20個の炭素原子を含有し、ここで、アルケニル基は、2から20個の炭素原子を含有し、アルキニル基は2から20個の炭素原子を含有する。 Unless otherwise specified, these groups, from 1 contains 20 carbon atoms, wherein the alkenyl group contains from 2 to 20 carbon atoms, 20 carbon alkynyl groups 2 containing an atom. いくつかの実施形態では、これらの基は、全部で10個までの炭素原子、8個までの炭素原子、6個までの炭素原子または4個までの炭素原子を有する。 In some embodiments, these groups have a carbon atom of a total of up to 10, up to 8 carbon atoms, carbon atoms up to carbon atoms, or 4 to 6. 環式基は、単環式または多環式であってよく、好ましくは3から10個の環炭素原子を有する。 Cyclic groups can be monocyclic or polycyclic and preferably have from 3 to 10 ring carbon atoms. 例示的な環式基には、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、アダマンチルならびに置換および非置換ボルニル、ノルボルニルおよびノルボルネニルが包含される。 Exemplary cyclic groups include cyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutyl, cyclobutylmethyl, cyclopentyl, cyclopentylmethyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, adamantyl, and substituted and unsubstituted bornyl, norbornyl, and norbornenyl and the like.

他に明示のない限り、「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」は、前記で定義された「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」基の二価形態を指している。 Unless expressly stated otherwise, "alkylene", "alkenylene" and "alkynylene", as defined in the "alkyl" refers to a bivalent form of the "alkenyl" and "alkynyl" groups. 「アルキレニル」、「アルケニレニル」および「アルキニレニル」との用語は、「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」がそれぞれ置換されている場合に使用される。 The term "alkylenyl", "alkenylenyl", and "alkynylenyl" are used when "alkylene", "alkenylene" and "alkynylene" are substituted, respectively. 例えば、アリールアルキレニル基は、アリール基が結合している「アルキレン」部分を含む。 For example, an arylalkylenyl group comprises an "alkylene" moiety to which an aryl group is attached.

「ハロアルキル」との用語は、過フッ素化基を包含する、1個または複数のハロゲン原子により置換されている基を包含する。 The term "haloalkyl" embraces perfluorinated groups, including one or more groups have been replaced by halogen atoms. このことは、接頭語「ハロ−」を包含する他の基にも当てはまる。 This is, prefix - also applies to other groups including the "halo". 適切なハロアルキル基の例は、クロロメチル、トリフルオロメチルなどである。 Examples of suitable haloalkyl groups are chloromethyl, trifluoromethyl and the like.

本明細書で使用される「アリール」との用語は、炭素環式芳香族環または環系を包含する。 The term "aryl" as used herein includes carbocyclic aromatic rings or ring systems. アリール基の例には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルが包含される。 Examples of aryl groups include phenyl, naphthyl, biphenyl, fluorenyl and indenyl and the like.

他に指示されていない限り、「ヘテロ原子」との用語は、原子O、S、またはNを指している。 Unless indicated otherwise, the term "heteroatom" refers to an atom O, S or N,.

「ヘテロアリール」との用語は、少なくとも1個の環ヘテロ原子(例えばO、S、N)を含有する芳香族環または環系を包含する。 The term "heteroaryl" includes at least one ring heteroatom (eg, O, S, N) aromatic rings or ring systems that contain. いくつかの実施形態では、「ヘテロアリール」との用語は、2から12個の炭素原子、1から3個の環、1から4個のヘテロ原子ならびにヘテロ原子としてO、Sおよび/またはNを含有する環または環系を包含する。 In some embodiments, the term "heteroaryl", 2 to 12 carbon atoms, one to three rings, O 1 as 4 heteroatoms and heteroatom, S and / or N including rings or ring systems that contain. ヘテロアリール基の例には、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、ピラジニル、1−オキシドピリジル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルなどが包含される。 Examples of heteroaryl groups include furyl, thienyl, pyridyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, isoindolyl, triazolyl, pyrrolyl, tetrazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, carbazolyl, benzoxazolyl, pyrimidinyl , benzimidazolyl, quinoxalinyl, benzothiazolyl, naphthyridinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, purinyl, quinazolinyl, pyrazinyl, 1-oxidopyridyl, pyridazinyl, triazinyl, tetrazinyl, oxadiazolyl, such as thiadiazolyl, and the like.

「ヘテロシクリル」との用語は、少なくとも1個の環ヘテロ原子(例えばO、S、N)を含有する非芳香族環または環系を包含し、前記ヘテロアリール基の全飽和および部分飽和誘導体全てを包含する。 The term "heterocyclyl", at least one ring heteroatom (eg, O, S, N) includes a non-aromatic rings or ring systems that contain, all total saturated and partially saturated derivatives of the heteroaryl group It encompasses. いくつかの実施形態では、「ヘテロシクリル」との用語は、2から12個の炭素原子、1から3個の環、1から4個のヘテロ原子ならびにヘテロ原子としてO、SおよびNを含有する環または環系を包含する。 In some embodiments, the term "heterocyclyl", 2 to 12 carbon atoms, 3 rings from 1, O 1 as 4 heteroatoms and heteroatom ring containing S and N or including a ring system. 例示的なヘテロシクリル基には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,1−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、キヌクリジニル、ホモピペリジニル(アゼパニル)、1,4−オキサゼパニル、ホモピペラジニル(ジアゼパニル)、1,3−ジオキソラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロイソキノリン−(1H)−イル、オクタヒドロイソキノリン−(1H)−イル、ジヒドロキノリン−(2H)−イル、オクタヒドロキノリン−(2H)−イル、ジヒドロ−1H−イミダゾリル、3−アザビシクロ[3.2.2]ノン−3−イルなどが包含される。 Exemplary heterocyclyl groups include pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 1,1-dioxothiomorpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, thiazolidinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, tetrahydropyranyl, quinuclidinyl, homopiperidinyl (azepanyl ), 1,4-oxazepanyl, homopiperazinyl (diazepanyl), 1,3-dioxolanyl, aziridinyl, azetidinyl, dihydroisoquinolin- - (IH) - yl, octahydro-isoquinoline - (IH) - yl, dihydroquinoline - (2H) - yl , octahydro-quinolin - (2H) - yl, dihydro -1H- imidazolyl, 3-azabicyclo [3.2.2] non-3-yl and the like.

「ヘテロシクリル」との用語は、二環式および三環式複素環系を包含する。 The term "heterocyclyl" includes bicyclic and tricyclic heterocyclic ring systems. このような環系には、縮合および/または架橋環ならびにスピロ環が包含される。 Such ring systems, fused and / or bridged ring and spiro ring is included. 縮合環には、飽和または部分飽和環に加えて、芳香族環、例えばベンゼン環も包含されうる。 The fused ring, in addition to a saturated or partially saturated ring, an aromatic ring, for example, even the benzene ring may be included. スピロ環は、1個のスピロ原子により結合されている2個の環および2個のスピロ原子により結合されている3個の環を包含する。 Spiro rings include three rings linked by two rings and two spiro atoms bonded by one spiro atom.

「ヘテロシクリル」が窒素原子を含有する場合、ヘテロシクリル基の結合点は、窒素原子であってよい。 When "heterocyclyl" contains a nitrogen atom, the point of attachment of the heterocyclyl group can be a nitrogen atom.

「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」および「ヘテロシクリレン」との用語は、前記で定義された「アリール」、「ヘテロアリール」および「ヘテロシクリル」基の二価形態を指している。 The term "arylene", "heteroarylene" and "heterocyclylene" are defined in the "aryl" refers to a bivalent form of the "heteroaryl" and "heterocyclyl" groups. 「アリーレニル」、「ヘテロアリーレニル」および「ヘテロシクリレニル」との用語は、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」および「ヘテロシクリレン」がそれぞれ置換されている場合に使用される。 The term "Arireniru", "heteroarylenyl", and "heterocyclenyl alkenyl" is "arylene", "heteroarylene" and "heterocyclylene" is used in the case of substitution, respectively. 例えば、アルキルアリーレニル基は、アルキル基が結合している「アリーレン」部分を含む。 For example, alkylaryl Les alkenyl groups include "arylene" moiety to which an alkyl group is attached.

「5員から7員縮合飽和環」との用語は、環が縮合している結合を除き、完全に飽和している環を包含する。 The term "7-membered fused saturated ring of 5 members", except for the coupling ring is fused, including fully saturated and has ring.

基(または置換基または変数)が、本明細書に記載の任意の式中に1回よりも多く存在している場合、明確に述べられていても述べられていなくても、それぞれの基(または置換基または変数)は独立に選択される。 Group (or substituent or variable) is, if present more than one time in any Formula described herein, even though also described have explicitly stated, each group ( or substituent or variable) is independently selected. 例えば、1個を越えるR'基が存在する場合、各R'基は独立に選択される。 For example, 'if the groups are present, each R' R exceeding one group is independently selected. 他の例では、式:O(−C(O)−R 中、各R 基は、独立に選択される。 In another example, the formula: in O (-C (O) -R 2 ) 2, each R 2 group is independently selected.

本発明は、異性体(例えばジアステレオ異性体および鏡像異性体)、塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグなどを包含する任意のその薬学的に許容できる形態である本明細書に記載の化合物を包含する。 The present invention, isomers (e.g. diastereoisomers and enantiomers), salts, solvates, polymorphs, as described herein which is in a form such as can be any pharmaceutically acceptable prodrugs It encompasses compounds. 特に、化合物が光学的に活性な場合、本発明は特に、化合物の各鏡像異性体、さらに鏡像異性体のラセミ混合物を包含する。 In particular, embraces the case where the compound is optically active, the invention specifically, each enantiomer of a compound, the more racemic mixture of enantiomers. 「化合物」との用語は、明白に述べられているかいないかに関わらず、任意または全てのこのような形態を包含することを理解すべきである(時には「塩」が明白に述べられているが)。 The term "compound", whether or not it is explicitly stated, but it should be understood to encompass any or all such forms (sometimes "salts" are explicitly stated ).

化合物の調製 本明細書に記載の反応のより具体的な詳細を、次のスキームに関連して検討する。 More specific details of the reactions described in Preparation herein compounds, discussed in connection with the following scheme.

本発明のいくつかの実施形態を下記で、反応スキームIからIXにおいて記載する。 Some embodiments of the present invention below are described in IX from Reaction Scheme I. 個々の反応ステップのさらに詳細な記載に関しては、下記の実施例部分を参照のこと。 For a more detailed description of the individual reaction steps, see the Examples section below. 出発原料は通常、Aldrich Chemicals(Milwaukee、Wisconsin、USA)などの商業的供給源から入手することができるか、当業者によく知られている方法を使用して容易に調製することができる(例えば、Louis F.FieserおよびMary Fieser、Reagents for Organic Synthesis、v.1〜19、Wiley、New York(1967〜1999年編);Alan R.Katritsky、Otto Meth−Cohn、Charles W.Rees、Comprehensive Organic Functional Group Transformations、v1〜6、Pergamon Press、Oxford、England(1 The starting material can usually be Aldrich Chemicals or can be obtained (Milwaukee, Wisconsin, USA) from commercial sources such as, readily prepared using methods well known to those skilled in the art (e.g. , Louis F.Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v.1~19, Wiley, New York (1967 ~ 1999 years, eds); Alan R.Katritsky, Otto Meth-Cohn, Charles W.Rees, Comprehensive Organic Functional Group Transformations, v1~6, Pergamon Press, Oxford, England (1 95年);Barry M.TrostおよびIan Fleming、Comprehensive Organic Synthesis、v.1〜8、Pergamon Press、Oxford、England(1991年);または補足を包含するBeilsteins Handbuch der organischen Chemie、4版、Springer−Verlag編、Berlin、Germany(Beilstein online databaseを介しても利用可能)に一般的に記載されている方法により調製することができる)。 1995); Barry M.Trost and Ian Fleming, Comprehensive Organic Synthesis, v.1~8, Pergamon Press, Oxford, England (1991 years); or including supplementary Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4 Edition, Springer-Verlag eds, Berlin, can be prepared by methods generally described in Germany (also via the Beilstein online database available)).

特定の出発原料および試薬が反応スキームに示されており、下記で検討されているが、当業者に知られている他の出発原料および試薬を代わりにして、様々な誘導体および/または反応条件を得ることもできる。 Although specific starting materials and reagents are depicted in the reaction schemes have been discussed below, other starting materials and reagents known to those skilled in the alternative, a variety of derivatives and / or reaction conditions It can also be obtained. 加えて、下記に記載されている多くの方法を、この開示を考慮し、当業者によく知られている従来の方法を使用して、さらに綿密にすることもできる。 In addition, many of the methods described below, in consideration of this disclosure using conventional methods well known to those skilled in the art can also be more closely.

本発明の方法を実施する際に、特定の官能基を、中間体で他の官能基を反応させている間に保護することが時には必要なことがある。 In practicing the method of the present invention, the specific functional group, it may be that sometimes need to be protected while reacting other functional groups in the intermediate. このような保護の必要性は、特定の官能基の性質および反応ステップの条件に応じて変化する。 The need for such protection will vary depending on the conditions of the nature and reaction step for a specific functional group. 適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニルおよび9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)が包含される。 Suitable amino protecting groups include acetyl, trifluoroacetyl, tert- butoxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl and 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) and the like. 適切なヒドロキシ保護基には、アセチルおよびtert−ブチルジメチルシリル基などのシリル基が包含される。 Suitable hydroxy protecting groups, silyl groups such as acetyl and tert- butyldimethylsilyl groups. 保護基およびその使用の一般的な記載に関しては、T. For a general description of protecting groups and their use, T. W. W. GreeneおよびP. Greene and P. G. G. M. M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、John Wiley&Sons、New York、USA、1999年参照のこと。 Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, New York, USA, see 1999.

分離および精製の従来の方法および技術を使用して、下記の反応スキームに示されている化合物を単離することができる。 Using conventional methods and techniques of separation and purification, the compounds shown in the following reaction scheme can be isolated. このような技術には例えば、全てのタイプのクロマトグラフィー(高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、シリカゲルなどの一般的な吸着剤を使用するカラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィー)、再結晶化および微分(液液)抽出技術が包含されうる。 Such techniques, such as, all types of chromatography (high performance liquid chromatography (HPLC), column chromatography and thin-layer chromatography using common adsorbents such as silica gel), recrystallization and differential ( liquid-liquid) extraction techniques can be included.

本発明の方法を、R 、R 、R 、R 、EおよびLが前記と同様に定義される反応スキームIに示す。 The method of the present invention, shown in R A, R B, R 1 , R 2, Reaction Scheme I where E and L are as defined above. 反応スキームIのステップ(1)または(1a)では、式VまたはIIの3−ニトロピリジン、3−ニトロキノリンまたは3−ニトロナフチリジンを還元して、それぞれ式VIまたはIIIの3−アミノピリジン、3−アミノキノリンまたは3−アミノナフチリジンにする。 In step of Reaction Scheme I (1) or (1a), 3-nitropyridine of Formula V or II, 3-nitro quinoline or 3-nitro naphthyridine by reducing 3-amino pyridine of each formula VI or III, 3 - to aminoquinoline or 3-amino-naphthyridine. いくつかの従来方法により、還元を実施することができる。 Several prior art methods can be carried reduction. 例えば、炭素に担持されている白金またはラネーニッケルなどの不均一系水素化触媒を使用する水素化により、反応を実施することができる。 For example, it is possible to by hydrogenation using a heterogeneous hydrogenation catalyst such as platinum or Raney nickel, which is supported on carbon, the reaction is carried out. 水素化は、室温で、Parr装置中、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)などの適切な溶媒中で、簡便には実施することができる。 Hydrogenation at room temperature, in a Parr apparatus, N, N-dimethylformamide (DMF) in a suitable solvent such as, conveniently can be carried out. さらに還元は、ホウ水素化ナトリウムおよび塩化ニッケル(II)からその場で調製されるホウ化ニッケルを使用して実施することができる。 Further reduction can be carried out using nickel boride, prepared in situ from sodium borohydride and nickel chloride (II). 式VまたはIIの化合物の適切な溶媒またはジクロロメタン/メタノールなどの溶媒混合物中の溶液を、メタノール中の過剰なホウ水素化ナトリウムおよび触媒量または化学量論的量の塩化ニッケル(II)の混合物に加えることにより、ホウ化ニッケル還元を簡便には実施する。 The solution in the solvent mixture, such as a suitable solvent or dichloromethane / methanol of a compound of formula V or II, a mixture of excess sodium borohydride and a catalytic amount or stoichiometric amount of nickel chloride in methanol (II) it allows carrying out the simple nickel boride reduction added. 反応は、室温で実施することができる。 The reaction can be carried out at room temperature. 別法では、還元を、1相または2相の亜ジチオン酸ナトリウム還元を使用して実施することができる。 Alternatively, reducing it can be carried out using sodium dithionite reduction of 1-phase or 2-phase. Park,K. Park, K. K. K. ;Oh,C. ; Oh, C. H. H. ;およびJoung,W. ; And Joung, W. K. K. (Tetrahedron Lett.、34、7445〜7446頁(1993年))により記載された条件を使用して、周囲温度で、炭酸カリウムおよび二臭化エチルビオロゲン、二ヨウ化エチルビオロゲンまたは二臭化1,1'−ジ−n−オクチル−4,4'−ビピリジニウムの存在下に、亜ジチオン酸ナトリウムを、ジクロロメタンおよび水の混合物中の式VまたはIIの化合物に加えることにより、亜ジチオン酸ナトリウム還元を簡便に実施することができる。 Using the conditions described by (Tetrahedron Lett., Pp 34,7445~7446 (1993)), at ambient temperature, potassium carbonate and dibromide Echirubiorogen, diiodide Echirubiorogen or dibromide 1, 1'in the presence of di -n- octyl-4,4'-bipyridinium, sodium dithionite, by adding to the compound of formula V or II in a mixture of dichloromethane and water, the sodium dithionite reduction it can be conveniently carried out.

多くの式VおよびIIの化合物が知られていて、他も、知られている方法により調製することができる。 Many have compounds of formula V and II are known, others may also be prepared by known methods. Eが水素であり、Lがクロロである式VおよびIIのキノリンおよび[1,5]ナフチリジンに関しては、米国特許第4689338号明細書(Gerster)および同第6194425号明細書(Gersterら)ならびにこれらに挙げられている参照文献を参照のこと。 E is hydrogen, L is respect to the quinoline and [1,5] naphthyridine of Formula V and II is chloro, U.S. Patent No. 4689338 (Gerster) and the second 6,194,425 Pat (Gerster et al.) And their see references listed in. EおよびLがそれぞれクロロまたは−O−S(O) −R'である式IIのキノリン、テトラヒドロキノリンおよびピリジンは、Eがヒドロキシである式Vの化合物から調製することができる。 E and L are quinoline of Formula II are each chloro or -O-S (O) 2 -R ', tetrahydroquinoline and pyridine may be E is prepared from a compound of formula V is hydroxy. 例えば、米国特許第4988815号明細書(Andreら)、同第5395937号明細書(Nikolaidesら)、同第5352784号明細書(Nikolaidesら)、同第5446153号明細書(Lindstromら)および同第6743920号明細書(Lindstromら)ならびにこれらに挙げられている参照文献を参照のこと。 For example, U.S. Pat. No. 4988815 (Andre et al.), The first 5395937 Pat (Nikolaides et al.), The first 5352784 Pat (Nikolaides et al.), The first 5446153 Pat (Lindstrom et al.) And the second 6,743,920 Pat (Lindstrom et al.) as well as see the references listed in these. Eがテトラゾロ環の一部であり、Lがクロロまたは−O−S(O) −R'である式VまたはIIのキノリンおよびナフチリジンでは、米国特許第6194425号明細書(Gersterら)および同第5741908号明細書(Gersterら)ならびにこれらに挙げられている参照文献を参照のこと。 E is part of tetrazolo ring, L is the quinoline and naphthyridine chloro or -O-S (O) 2 is -R 'formula V or II, U.S. Patent No. 6194425 (Gerster et al.) And the specification No. 5741908 (Gerster et al.) as well as see the references listed in these. Eおよび/またはLがフェノキシである式IIの化合物は、Eおよび/またはLがクロロである式IIの化合物から、同第6743920号明細書(Lindstromら)に記載の方法を使用して調製することができる。 Compounds of formula II E and / or L is a phenoxy from E and / or L is a compound of Formula II is chloro, is prepared using the method described in the first 6743920 Pat (Lindstrom et al.) be able to. Eが−N(Bn) である式IIの化合物は、Eが−O−S(O) −R'である式IIの化合物から、同第5395937号明細書(Nikolaidesら)および同第5352784号明細書(Nikolaidesら)に従い調製することができる。 E is a compound of Formula II is -N (Bn) 2 can be prepared from compounds of E is -O-S (O) 2 is -R 'Formula II, the first 5395937 Pat (Nikolaides et al.) And the second it can be prepared in accordance 5,352,784 Pat (Nikolaides et al.).

Eが水素である数種の式VIの化合物は、知られている化合物であり、それぞれの異性体変異の非置換および置換ピリジン、キノリンおよびナフチリジンを包含する。 E is a compound of formula VI in several hydrogen is a compound known encompasses each unsubstituted and substituted pyridine isomer mutation, quinoline and naphthyridine. 例えば、米国特許第6110929号明細書(Gersterら)およびそこに挙げられている参照文献参照のこと。 For example, U.S. Patent No. 6110929 (Gerster et al.) And there are are references refer to the like. さらに、いくつかの式IIIの化合物が知られている。 Furthermore, some of the compounds of formula III are known. 例えば、3−アミノ−4−クロロキノリン、3−アミノ−4,5−ジクロロキノリンおよび3−アミノ−4,7−ジクロロキノリンが、Surreyら(Journal of the American Chemical Society、73、2413〜2416頁(1951年))により調製されている。 For example, 3-amino-4-chloroquinoline, 3-amino-4,5-dichloro-quinoline and 3-amino-4,7-dichloro-quinoline, Surrey et al (Journal of the American Chemical Society, pp 73,2413~2416 have been prepared by the (1951)).

反応スキームIのステップ(2)または(3a)では、式VIまたはIIIの3−アミノピリジン、3−アミノキノリンまたは3−アミノナフチリジンを、カルボン酸またはその等価物と反応させて、それぞれ式VIIまたはIVのアミド置換化合物を得る。 In step of Reaction Scheme I (2) or (3a), 3-aminopyridine of the formula VI or III, 3-amino quinoline or 3-amino naphthyridine, is reacted with a carboxylic acid or an equivalent thereof, respectively formula VII or give the amide substituted compounds of the IV. カルボン酸に対する適切な等価物には、酸無水物および酸ハロゲン化物が包含される。 Suitable equivalents to carboxylic acid, acid anhydrides and acid halides and the like. カルボン酸等価物の選択は、R に位置する所望の置換基により決定される。 Selection of the carboxylic acid equivalent is determined by the desired substituent located R 2. 例えば、塩化ブチリルの使用は、R がプロピル基である化合物をもたらし、塩化エトキシアセチルの使用は、R がエトキシメチル基である化合物をもたらす。 For example, the use of butyryl chloride leads to compounds wherein R 2 is a propyl group, the use of chloride ethoxyacetyl leads to compounds wherein R 2 is ethoxymethyl group. ジクロロメタン、アセトニトリルまたは1,2−ジクロロエタンなどの適切な溶媒中、場合によってトリエチルアミンンなどの3級アミン、ピリジンまたは4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)の存在下に、式:R C(O)ClまたはR C(O)Brの酸ハロゲン化物を式VIまたはIIIの化合物と混合することにより、反応を簡便に実施することができる。 Dichloromethane, in a suitable solvent such as acetonitrile or 1,2-dichloroethane, tertiary amines such as triethylamine down optionally in the presence of pyridine or 4-dimethylaminopyridine (DMAP), wherein: R 2 C (O) Cl or R 2 by a C (O) Br acid halide is mixed with the compound of formula VI or III, it can be conveniently carried out the reaction. 反応は、低温、例えば0℃、室温または40℃から90℃などの高温で運転することができる。 The reaction is a low temperature, for example 0 ° C., can be operated at an elevated temperature such as 90 ° C. from room temperature or 40 ° C.. が水素である化合物では、式VIまたはIIIの化合物を、例えば酢酸ジエトキシメチルまたは酢酸ギ酸無水物などのホルミル化剤と反応させることができる。 The compounds wherein R 2 is hydrogen, can be a compound of the formula VI or III, for example, it is reacted with formylating agents such as acetic acid diethoxymethyl acetate or formic acid anhydride. いくつかの式VIIの化合物は知られており、例えば、米国特許第6110929号明細書(Gersterら)参照のこと。 Some of the compounds of formula VII are known, for example, U.S. Patent No. 6110929 (Gerster et al.) See.

反応スキームIのステップ(3)では、従来の活性化方法を使用して、式VIIの化合物中のヒドロキシ基を脱離基に変換して、式IVの化合物を得る。 In step of Reaction Scheme I (3), using conventional activation methods, to convert the hydroxy group in a compound of formula VII into a leaving group, to give a compound of formula IV. 例えば、式VIIの化合物をオキシ塩化リン(III)と混合することにより、ヒドロキシ基からクロロ基への変換を簡便に実施することができる。 For example, it is possible by mixing a compound of formula VII with phosphorous oxychloride (III), conveniently performed for conversion to a chloro group from a hydroxy group. 塩素化反応は、そのまま、またはN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジクロロメタン、アセトニトリル、1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)および1,2−ジクロロエタンなどの適切な溶媒中で実施することができる。 Chlorination reaction directly, or N, N- dimethylformamide (DMF), can be carried out in dichloromethane, acetonitrile, in a suitable solvent such as 1-methyl-2-pyrrolidinone (NMP) and 1,2-dichloroethane . 反応は、室温または還流温度までの高温、例えば25℃から120℃の温度で実施することができる。 The reaction can be carried out at room temperature or elevated temperatures up to the reflux temperature, for example 25 ° C. from 120 ° C. temperature. 塩素化剤の他の例には、例えば塩化チオニル、ホスゲン、塩化オキサリルおよび五塩化リンが包含される。 Other examples of the chlorinating agent, for example thionyl chloride, phosgene, oxalyl and phosphorus pentachloride chloride and the like. 他のハロゲン化剤には、オキシ臭化リン(III)、五臭化リン、塩化ジフェニルホスフィン酸および臭素の存在下のトリフェニルホスフィンが包含される。 Other halogenating agents, phosphorus oxybromide (III), phosphorus pentabromide, triphenylphosphine in the presence of chloride diphenyl phosphinic acid and bromine, and the like. 例えばスルホニルハロゲン化物またはスルホン酸無水物との反応により、式VIIの化合物中のヒドロキシ基をさらに、スルホン酸エステルに変換することもできる。 For example by reaction with sulfonyl halide or sulfonic anhydride, a hydroxy group in a compound of formula VII may further be converted into a sulfonic acid ester. 適切なスルホン化剤には、塩化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物、塩化トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、N−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)、塩化ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホン酸無水物、塩化p−ブロモベンゼンスルホニル、p−ブロモベンゼンスルホン酸無水物、塩化p−トルエンスルホニル、p−トルエンスルホン酸無水物、塩化2−ニトロベンゼンスルホニルおよび塩化4−ニトロベンゼンスルホニルが包含される。 Suitable sulfonating agents, methanesulfonyl chloride, methanesulfonic anhydride, trifluoromethanesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonic anhydride, N- phenylbis (trifluoromethanesulfonimide) benzenesulfonyl chloride, benzenesulfonic anhydride , p- bromobenzenesulfonyl chloride, p- bromobenzene sulfonic acid anhydride, p- toluenesulfonyl chloride, p- toluenesulfonic anhydride, 2-nitrobenzenesulfonyl chloride and 4-nitrobenzenesulfonyl chloride and the like. スルホン化剤との反応は典型的には、塩基の存在下に実施する。 Reaction of the sulfonating agent is typically carried out in the presence of a base. 好ましくは塩基は、トリエチルアミンなどの第3級アミンである。 Preferably the base is a tertiary amine such as triethylamine. 反応は、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(THF)、DMFおよびNMPなどの適切な溶媒中で実施することができる。 The reaction can be carried dichloromethane, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, tetrahydrofuran (THF), in a suitable solvent such as DMF and NMP. 反応をさらに、反応のための塩基および溶媒の両方として使用することができるピリジン中で実施することができる。 The reaction can furthermore be carried out in pyridine which can be used as both base and solvent for the reaction. 反応は、室温または溶媒の還流温度などの高温で実施することができる。 The reaction may be carried out at elevated temperature such as the reflux temperature of room temperature or solvents. 好ましくは、反応温度はほぼ室温から90℃以下である。 Preferably, the reaction temperature is 90 ° C. or less from about room temperature. 反応スキームIのステップ(3)に関して記載されたこれらの方法をさらに、反応スキームIのステップ(2a)に示されているように、式VIの3−アミノピリジン、3−アミノキノリンまたは3−アミノナフチリジンを式IIIの化合物に変換するために使用することができる。 Step of Reaction Scheme I (3) further these methods described for, as shown in step (2a) of Reaction Scheme I, the Formula VI 3-amino pyridine, 3-aminoquinoline or 3-amino naphthyridine can be used to convert the compound of formula III.

反応スキームIのステップ(4)では、式IVのアミドを式:R NH のアミンまたはその適切な塩と反応させて、式Iの1H−イミダゾ化合物を得る。 In step (4) of Reaction Scheme I, wherein the amide of formula IV: is reacted with an amine or a suitable salt of the R 1 NH 2, to obtain a 1H- imidazo compound of Formula I. 反応は、そのまま、混合物を溶融するために必要な温度などの高温で実施することができる。 The reaction can be directly carried out at elevated temperature such as the temperature required to melt the mixture. 反応はさらに、適切な溶媒中、高温で実施することができる。 The reaction is further in a suitable solvent, it can be carried out at elevated temperature. 適切な溶媒には、メタノール、エタノール、トリフルオロエタノール、イソプロパノールおよびtert−ブタノールなどのアルコール;水;アセトニトリル;NMPならびにトルエンが包含される。 Suitable solvents include methanol, ethanol, trifluoroethanol, alcohols such as isopropanol and tert- butanol; water; acetonitrile; is NMP and toluene and the like. 好ましい溶媒には、トリフルオロエタノール、イソプロパノールおよびtert−ブタノールが包含される。 Preferred solvents include trifluoroethanol, isopropanol and tert- butanol and the like. 好ましくは、反応温度は80℃以上および200℃以下である。 Preferably, the reaction temperature is 80 ° C. or higher and 200 ° C. or less. さらに好ましくは、反応温度は、180℃以下である。 More preferably, the reaction temperature is 180 ° C. or less. さらに好ましくは、反応温度は110℃から165℃である。 More preferably, the reaction temperature is 165 ° C. from 110 ° C.. 任意選択で、塩基を反応で使用することができる。 Optionally, it is possible to use a base in the reaction. 適切な塩基には、トリエチルアミンが包含される。 Suitable bases include triethylamine and the like. 任意選択で、塩酸ピリジン、p−トルエンスルホン酸ピリジニウムまたはp−トルエンスルホン酸などの触媒を加えることができる。 Optionally, it is possible to add a catalyst such as pyridine hydrochloride, p- toluenesulfonic acid pyridinium or p- toluenesulfonic acid. いくつかの式:R NH のアミンでは、ある種の条件下に、非環化3−アミノ−4−アミノ中間体を単離することができる。 Some of formula: In the amine of R 1 NH 2, under certain conditions, the uncyclized 3-amino-4-amino intermediate can be isolated. 次いで、トルエンなどの溶媒中、任意選択で塩酸ピリジンまたはp−トルエンスルホン酸ピリジニウムなどの触媒の存在下に加熱することによる後続のステップで、中間体を環化することができる。 Then, in a solvent such as toluene, at a subsequent step by heating in the presence of a catalyst such as pyridine hydrochloride or p- toluenesulfonic acid pyridinium optionally can be cyclized intermediate. 環化は、溶媒の還流温度などの高温で実施することができる。 Cyclization may be carried out at elevated temperature such as the reflux temperature of the solvent.

この反応に適している数多くの式:R NH の第1級アミンが市販されており、他も、知られている方法により調製することができる。 Numerous expression are suitable for the reaction: R 1 is a primary amine of NH 2 are commercially available, others can also be prepared by methods known. 例えば、米国特許第6451810号明細書(Colemanら)、同第6660747号明細書(Crooksら)、同第6683088号明細書(Crooksら)および同第6656938号明細書(Crooksら)、米国特許出願公開第2004/0147543号明細書(Haysら)および国際公開第2005/051317号明細書(Krepskiら)の方法を参照のこと。 For example, U.S. Pat. No. 6451810 (Coleman et al.), The first 6660747 Pat (Crooks et al.), The first 6683088 Pat (Crooks et al.) And the second 6,656,938 Pat (Crooks et al.), U.S. Patent Application it methods Pat Publication No. 2004/0147543 (Hays et al.) and WO 2005/051317 Pat (Krepski et al.) of the reference.

いくつかの式:R NH のアミンは、次の方法に従い製造することができる。 Some formula: amine R 1 NH 2 can be prepared according to the following method. いくつかの実施形態では、R は、1−ヒドロキシシクロアルキルメチル基である。 In some embodiments, R 1 is 1-hydroxy-cycloalkylmethyl group. エタノールまたはメタノールなどの適切な溶媒中、触媒量のナトリウムエトキシドまたは水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下にシクロペンタノンまたはシクロブタノンなどの環式ケトンを過剰のニトロメタンと混合し、生じたニトロメチル置換化合物を、従来の不均一系水素化条件を使用して還元することにより、式:R NH の対応するアミンを調製することができる。 Suitable solvent such as ethanol or methanol, in the presence of a base such as sodium ethoxide or sodium hydroxide catalytic amount of cyclic ketones such as cyclopentanone or cyclobutanone was mixed with an excess of nitromethane, resulting nitromethyl-substituted compound the, by reduction using a conventional heterogeneous hydrogenation conditions, wherein: it is possible to prepare the corresponding amine of R 1 NH 2. 水素化は典型的には、炭素に担持されている水酸化パラジウム、炭素に担持されているパラジウムまたはラネーニッケルなどの触媒の存在下、エタノールなどの適切な溶媒中で実施する。 Hydrogenation is typically hydroxide palladium on carbon in the presence of a catalyst such as palladium or Raney nickel, which is supported on carbon, it is carried out in a suitable solvent such as ethanol. ニトロメタンとの反応および還元は両方とも、室温で実施することができる。 Both reaction and reduction of the nitromethane, it may be carried out at room temperature. 幅広い環式ケトンを、商業的供給源から得ることができ、他も、知られている合成方法を使用して合成することができる。 Broad cyclic ketones can be obtained from commercial sources, and so, synthetic methods known can be synthesized using.

Eの個性に応じて様々な方法を使用して、式Iの化合物を式Xの化合物に変換することができる。 Using a variety of methods depending on the identity of E, it is possible to convert a compound of formula I to the compound of formula X. これらの方法の例を反応スキームIIからVに示す。 Examples of these methods are shown in V from Reaction Scheme II.

ある種の実施形態では、式I の化合物のアミノ化は反応スキームIIで示され、ここで、E は、ハロゲン、フェノキシまたは−O−S(O) −R'であり、R 、R 、R 、R は、前記と同様に定義される。 In certain embodiments, the amination of the compound of formula I 1 is shown in Reaction Scheme II, wherein, E 1 is halogen, phenoxy or -O-S (O) 2 -R ', R A , R B, R 1, R 2 are the same as defined. 反応スキームIIのステップ(1)を使用して、Eがヒドロキシである式I−4の化合物を式I の化合物に変換することができる。 Using Step (1) of Reaction Scheme II, a compound of formula I-4 E is hydroxy can be converted to compounds of formula I 1. 反応スキームIのステップ(3)およびステップ(2a)に記載されている方法のいずれか1つを使用することができる。 One any of the methods described in step of Reaction Scheme I (3) and step (2a) may be used. 式I の化合物と、アンモニアのメタノールなどの適切な溶媒中の溶液との組合せを加熱することにより、反応スキームIIのステップ(2)におけるアミノ化を簡便に実施することができる。 A compound of formula I 1, by heating a combination of a solution in a suitable solvent such as ammonia methanol, can be conveniently carried out amination in step (2) of Reaction Scheme II. さらに、酢酸アンモニウムまたは水酸化アンモニウムを式I の化合物と組み合わせて使用し、加熱することにより、アミノ化を実施することもできる。 Furthermore, ammonium acetate or ammonium hydroxide used in combination with a compound of formula I 1, by heating, it is also possible to carry out amination. アミノ化を好ましくは、100℃以上、好ましくは125℃以上、さらに好ましくは140℃以上の温度で実施する。 Preferably aminated, 100 ° C. or higher, preferably 125 ° C. or higher, more preferably at temperatures above 140 ° C.. 反応を好ましくは、200℃以下、さらに好ましくは170℃以下の温度で実施する。 Preferably the reaction is, 200 ° C. or less, more preferably at temperatures below 170 ° C..

別法では、反応スキームIIIに示されているように、式I の化合物を2ステップで、式Xの化合物に変換することができ、ここで、R 、R 、R 、R 、E およびBnは、前記と同様に定義される。 Alternatively, as shown in Reaction Scheme III, a compound of formula I 1 in two steps, can be converted into a compound of formula X, wherein, R A, R B, R 1, R 2 , E 1 and Bn are the same as defined. 反応スキームIIIのステップ(1)を使用して、式I の化合物中のE 基を式:HN(Bn) のアミンで置換すると、式I−6の化合物を得ることができる。 Using Step (1) of Reaction Scheme III, the E 1 group in the compound of formula I 1 wherein: substitution with HN (Bn) 2 amine, to give compounds of formula I-6. 式:HN(Bn) のアミンおよび式I の化合物を、トルエンまたはキシレンなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下に混合し、溶媒の還流温度などの高温で加熱することにより、置換を簡便に実施することができる。 Wherein: the HN (Bn) 2 amine and a compound of formula I 1, in a suitable solvent such as toluene or xylene, and mixed in the presence of a base such as triethylamine, by heating at elevated temperature such as the reflux temperature of the solvent it can be conveniently carried out replacement. 反応スキームIIIのステップ(2)では、保護基を式I−6の化合物の4−アミンから除去して、式Xの化合物を得る。 In step of Reaction Scheme III (2), the protecting group is removed from the 4-amine compounds of Formula I-6, to give a compound of formula X. ある種の実施形態では、Parr装置で、炭素に担持されているパラジウムなどの適切な不均一系触媒を使用する水素化分解条件下に、エタノールなどの溶媒中で、脱保護を簡便に実施することができる。 In certain embodiments, a Parr apparatus, to hydrogenolysis conditions using a suitable heterogeneous catalyst such as palladium on carbon, in a solvent such as ethanol, conveniently carried Deprotection be able to. 別法では、Bnがp−メトキシベンジルの場合、トリフルオロ酢酸および式I−6の化合物を混合し、室温で攪拌するか、50℃から70℃などの高温で加熱することにより、ステップ(2)を実施することができる。 Alternatively, when Bn is p- methoxybenzyl, mixed trifluoroacetic acid and the compound of formula I-6, or stirred at room temperature, by heating at elevated temperature such as 70 ° C. from 50 ° C., the step (2 ) can be carried out.

ある種の実施形態では、反応スキームIVに示されているような酸化およびアミノ化により、Eが水素である式Iの化合物を式X の化合物に変換することができ、ここで、R A2およびR B2は一緒になって、縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、ここで、ベンゼン環またはピリジン環は、非置換であるか、1個のR基により置換されているか、1個のR 基により置換されているか、1個のR基および1個のR 基により置換されており、R およびR は前記と同様に定義される。 In certain embodiments, the oxidation and amination as shown in Reaction Scheme IV, it is possible to convert the compound of formula I E is hydrogen to a compound of formula X 2, wherein, R A2 and R B2 together form a fused benzene ring or a fused pyridine ring, a benzene ring or a pyridine ring is unsubstituted or substituted by one R group, one or substituted by R 3 groups is substituted by one R group and one R 3 group, R 1 and R 2 are as defined above. 反応スキームIVのステップ(1)では、N−酸化物を形成することができる従来の酸化剤を使用して、式I−2 の化合物を酸化し、式XX の5N−酸化物にする。 In step (1) of Reaction Scheme IV, using conventional oxidizing agent capable of forming N- oxide, oxidizing a compound of formula I-2 2, to 5N- oxide of Formula XX 2 . ジクロロメタンまたはクロロホルムなどの適切な溶媒中で3−クロロペルオキシ安息香酸を式I−2 の化合物と混合することにより、反応を簡便に実施する。 By mixing a compound of formula I-2 2 3-chloroperoxybenzoic acid in a suitable solvent such as dichloromethane or chloroform, conveniently carry out the reaction. 反応を室温で実施することができる。 The reaction can be carried out at room temperature. 別法では、過酢酸などの他の過酸を酸化剤として使用することもできる。 Alternatively, it is also possible to use other peracid such as peracetic acid as oxidizing agent. 過酢酸との反応は、エタノールなどの適切な溶媒中、50℃から60℃などの高温で実施することができる。 Reaction with peracetic acid in a suitable solvent such as ethanol, can be carried out at elevated temperature such as 60 ° C. from 50 ° C.. 次いで、式XX の5N−酸化物を反応スキームIVのステップ(2)でアミノ化すると、式X の化合物が得られる。 Next, when the aminated 5N- oxide of Formula XX 2 in Step (2) of Reaction Scheme IV, a compound of formula X 2 is obtained. 5N−酸化物をエステルに変換することにより活性化し、次いで、このエステルをアミノ化剤と反応させることにより、アミノ化を実施することができる。 5N- oxide was activated by conversion to an ester, followed by reacting the ester with an aminating agent can be performed amination. 適切な活性化剤には、塩化ベンゼンスルホニル、塩化メタンスルホニルまたは塩化p−トルエンスルホニルなどのアルキル−またはアリールスルホニル塩化物が包含される。 Suitable activating agents, benzenesulfonyl chloride, alkyl such as methanesulfonyl chloride or chloride p- toluenesulfonyl - or arylsulfonyl chloride are included. 適切なアミノ化剤には、例えば水酸化アンモニウムならびに炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウムおよびリン酸アンモニウムなどのアンモニウム塩の形態のアンモニアが包含される。 Suitable aminating agents, such as ammonium and ammonium carbonate hydroxide, ammonia in the form of an ammonium salt such as ammonium hydrogencarbonate and ammonium phosphate and the like. 塩化p−トルエンスルホニルを、水酸化アンモニウムと5N−酸化物のジクロロメタンまたはクロロホルムなどの適切な溶媒中の溶液との混合物に加えることにより、反応を簡便に実施する。 Chloride p- toluenesulfonyl, by adding to a mixture of a solution in a suitable solvent such as dichloromethane or chloroform ammonium hydroxide and 5N- oxide, conveniently carry out the reaction. 反応を室温で実施することができる。 The reaction can be carried out at room temperature. 酸化およびアミノ化ステップは、ワンポット手順として、式XX の5N−酸化物を単離することなく実施することができる。 Oxidation and amination steps, as a one-pot procedure can be carried out without isolating the 5N- oxide of Formula XX 2. 別法では、5N−酸化物をステップ(2)においてイソシアン酸エステルで処理することができ、ここで、イソシアナト基は、加水分解的に活性な官能基に結合しており、生じた中間体の後続の加水分解により、式X の化合物が得られる。 Alternatively, 5 N- oxide can be treated with isocyanate ester in step (2), wherein the isocyanato group is bonded to hydrolytically active functional group, the resulting intermediate subsequent hydrolysis, compounds of formula X 2 is obtained. (i)イソシアン酸トリクロロアセチルなどのイソシアン酸エステルおよび5N−酸化物のジクロロメタンなどの溶媒中の溶液を混合し、室温で攪拌して、分離可能なアミド中間体を得ることにより、2ステップで反応を簡便に実施することができる。 (I) mixing a solution in a solvent such as dichloromethane isocyanate ester, such as trichloroacetyl isocyanate and 5N- oxide and stirred at room temperature, to obtain a separable amide intermediates, the reaction in two steps it can be easily implemented. ステップ(ii)では、中間体のメタノール溶液を、ナトリウムメトキシドなどの塩基で室温で処理することができる。 In step (ii), a methanol solution of intermediate may be treated at room temperature with a base such as sodium methoxide.

別法では、反応スキームIのステップ(3)に記載されている方法のうちのいずれかを使用して、式XXの5N−酸化物を、E がクロロである式I の化合物に変換することができる。 Alternatively, using any of the methods described in step (3) of Reaction Scheme I conversion, the 5N- oxide of formula XX, the compounds of formula I 1 E 1 is chloro can do. 次いで、反応スキームIIに記載されている方法に従い、生じた4−クロロ化合物をアミノ化することができる。 Then, according to the method described in Reaction Scheme II, the resulting 4-chloro compound may be aminated.

Eが式Iの化合物中のピリジン窒素原子と結合して、縮合テトラゾロ環を形成している実施形態では、反応スキームVに示されているように、テトラゾロ環を除去して、式Xの化合物を形成させることができ、ここで、R 、R 、R およびR は前記と同様に定義され、Phはフェニルである。 E is bonded to the pyridine nitrogen atom in the compound of formula I, in the embodiment form a fused tetrazolo ring, as shown in Reaction Scheme V, to remove the tetrazolo ring, compounds of formula X can be formed, where, R a, R B, R 1 and R 2 are as defined above, Ph is phenyl. 反応スキームVのステップ(1)では、式I−1の化合物を、トリフェニルホスフィンと混合して、式XXIのN−トリフェニルホスフィニル中間体を形成する。 In step (1) of Reaction Scheme V, a compound of formula I-1, was mixed with triphenylphosphine, to form a N- triphenylphosphinyl intermediate of Formula XXI. トリフェニルホスフィンとの反応は、トルエンまたは1,2−ジクロロベンゼンなどの適切な溶媒中、窒素雰囲気下で加熱しながら、例えば還流温度で運転することができる。 The reaction with triphenylphosphine in a suitable solvent such as toluene or 1,2-dichlorobenzene, with heating in a nitrogen atmosphere, for example, can be operated at reflux.

反応スキームVのステップ(2)では、式XXIのN−トリフェニルホスフィニル中間体を加水分解して、式Xの化合物を得る。 In step of Reaction Scheme V (2), by hydrolyzing N- triphenylphosphinyl intermediate of formula XXI, to give a compound of formula X. 加水分解は、当業者によく知られている一般的な方法により、例えば、低級アルカノールまたはアルカノール/水溶液中、トリフルオロ酢酸、酢酸または塩酸などの酸の存在下に加熱することにより実施することができる。 Hydrolysis by common methods well known to those skilled in the art, for example, in a lower alkanol or alkanol / water solution, trifluoroacetic acid, be carried out by heating in the presence of an acid such as acetic acid or hydrochloric acid it can. 式Xの化合物はさらに、反応スキームVのステップ(1a)に示されているような別の経路を介して得ることもできる。 Compounds of formula X may further be obtained via another route, such as shown in step (1a) of Reaction Scheme V. ステップ(1a)では、式I−1の化合物から、テトラゾロ環を還元により除去して、式Xの化合物を得る。 In step (1a), from compounds of formula I-1, was removed by reduced tetrazolo ring, to give a compound of formula X. 触媒および酸の存在下に、式I−1の化合物を水素と反応させることにより、反応を実施することができる。 In the presence of a catalyst and an acid, by reacting with hydrogen a compound of formula I-1, the reaction can be carried out. 周囲温度で、Parr装置で、酸化白金IVなどの適切な触媒およびトリフルオロ酢酸または塩酸などの適切な酸を用いて、水素化を簡便に運転することができる。 At ambient temperature, on a Parr apparatus, using an appropriate acid such as a suitable catalyst and trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, such as platinum oxide IV, it can be operated easily hydrogenated. 反応を、例えばエタノールなどの溶媒の存在下に実施することもできる。 The reaction, for example, can also be carried out in the presence of a solvent such as ethanol. ステップ(1a)を使用する場合、R およびR が一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成している式I−1の化合物を、R およびR が一緒になって、1個の窒素原子を含有してもよい5員から7員縮合飽和環を形成している式Xの化合物に変換することができる。 When using the step (1a), a compound of formula I-1 to R A and R B form a fused benzene ring or a fused pyridine ring together, R A and R B together, can be converted to a compound of formula X which forms a 7-membered fused saturated rings from may also be 5-membered containing one nitrogen atom. 当業者であれば、アルケニル、アルキニルおよびアリール基などの還元可能な他の基がステップ(1a)で還元されることを理解するであろう。 Those skilled in the art will appreciate that the alkenyl, the reducible other groups such as alkynyl and aryl groups are reduced in step (1a).

ある種の実施形態では、式X の化合物を、反応スキームVIに従って還元することができ、ここで、R A3およびR B3は一緒になって、縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、ここで、ベンゼン環またはピリジン環は非置換であるか、1個のR 基により置換されているか、1個のR 3b基により置換されているか、1個のR 基および1個のR 3b基により置換されており、R A4およびR B4は一緒になって、1個の窒素原子を含有してもよい5員から7員縮合飽和環を形成しており、ここで、縮合環は、非置換であるか、1個または複数のR 基により置換されており、R 1b 、R 2b 、R 3bおよびR は、前記で定義されたR 、R 、R およびRのサブセットであるが、これには、当業者が、反応 In certain embodiments, a compound of formula X b, can be reduced according to Reaction Scheme VI, wherein, R A3 and R B3 together form a fused benzene ring or a fused pyridine ring wherein in either benzene ring or a pyridine ring is unsubstituted or substituted by one R b group, or substituted by one of R 3b group, one R b group and one R 3b is substituted by a group, R A4 and R B4 are taken together to form a 7-membered fused saturated rings from may also be 5-membered containing one nitrogen atom, wherein condensed rings, which is unsubstituted or substituted by one or more of which is substituted by R b group, R 1b, R 2b, R 3b and R b are a subset of the defined R 1, R 2, R 3 and R in the although, this is, those skilled in the art, the reaction 酸性水素化条件下に還元可能と認める置換基は包含されない。 Substituents deemed reducible acidic hydrogenation conditions are not included. これらの可能な基には例えば、アルケニル、アルキニルおよびアリール基ならびにニトロ置換基を有する基が含まれる。 These groups include, for example, a group having an alkenyl, alkynyl and aryl groups and a nitro substituent.

反応スキームVIに示されているように、式X の1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンまたは1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンを還元して、式X の6,7,8,9−テトラヒドロキノリンまたはテトラヒドロナフチリジンにすることができる。 As shown in Reaction Scheme VI, the Formula X b 1H-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amine or a 1H-imidazo [4,5-c] [1,5] naphthyridin-4 by reducing the amine can be a 6,7,8,9-tetrahydroquinoline or tetrahydronaphthyridine of formula X c. 反応スキームII、III、IVまたはVに記載されている方法に従い、式X の化合物を調製することができる。 Reaction Scheme II, III, according to the method described in IV or V, it is possible to prepare compounds of formula X b. 不均一系水素化条件下に、酸化白金(IV)を式X の化合物のトリフルオロ酢酸溶液に加え、反応を水素圧力下に置くことにより、反応を簡便に実施する。 A heterogeneous hydrogenation conditions, added platinum oxide (IV) in trifluoroacetic acid solution of the compound of formula X b, by placing the reaction under hydrogen pressure, conveniently the reaction is carried out. 反応は、Parr装置で周囲温度で実施することができる。 The reaction may be carried out at ambient temperature on a Parr apparatus.

いくつかの実施形態では、従来の合成方法を使用して、反応スキームIからVIに示されている化合物をさらに綿密にすることができる。 In some embodiments, using conventional synthetic methods, the compounds shown in VI from Reaction Scheme I can be made more closely. 反応スキームIのステップ(4)で使用されている式:R NH のアミンは、tert−ブトキシカルボニル保護されているアミノ基などの保護されている官能基を含有してもよい。 Expression is used in step of Reaction Scheme I (4): an amine of R 1 NH 2 may contain Protected functional group such as amino group protected tert- butoxycarbonyl. 例えば、式:Boc−N(R )−X−NH For example, the formula: Boc-N (R 8) -X-NH 2,

の保護されているジアミンは、市販されているか、知られている方法により調製することができる。 Diamines of being protected, may be prepared by methods are either commercially available, are known. 例えば、米国特許第6660747号明細書(Crooksら)、同第6683088号明細書(Crooksら)および同第6656938号明細書(Crooksら)およびCarceller,E. For example, U.S. Patent No. 6660747 (Crooks et al.), The first 6683088 Pat (Crooks et al.) And the second 6,656,938 Pat (Crooks et al.) And Carceller, E. ら、J. Et al., J. Med. Med. Chem. Chem. 、39、487〜493頁(1996年)参照のこと。 , Pp. 39,487~493 (1996) See. 反応スキームIのステップ(4)に示されている環化ステップの後または反応スキームIIからVIに示されているステップの後に、保護基を除去して、例えばR 基上のアミノ置換基を現すこともできる。 After After cyclization step shown in step (4) of Reaction Scheme I or from Reaction Scheme II the steps shown in VI, the protecting group is removed, the amino substituent on eg R 1 group It can also be expressed. この方法で導入されたアミノ基を、式:R C(O)Clの酸塩化物、式:R S(O) Clのスルホニル塩化物、式:(R S(O) Oのスルホン酸無水物または式:R N=C=Oのイソシアン酸エステルと反応させて、R が−X−N(R )−Q−R The introduced amino groups by this method, the formula: R 4 C (O) Cl in the acid chloride of the formula: R 4 S (O) 2 Cl sulfonyl chlorides of the formula: (R 4 S (O) 2) 2 O sulfonic acid anhydride or the formula: R 4 N = C = is reacted with O isocyanate ester of, R 1 is -X-N (R 8) -Q -R 4,

である式Xの化合物を得ることもでき、ここで、X、R 、R 、R およびR 10は、前記と同様に定義され、Qは、−C(O)−、−SO −または−C(O)−NH−である。 Can give a compound of formula X is, wherein, X, R 4, R 7 , R 8 and R 10 are, similarly to the defined, Q is, -C (O) -, - SO 2 - or -C (O) -NH-. 多数の酸塩化物、塩化スルホニル、スルホン酸無水物およびイソシアン酸エステルが市販されており、他も、知られている合成方法を使用して容易に調製することができる。 Numerous acid chlorides, sulfonyl chlorides, sulfonic acid anhydride and has isocyanate ester is commercially available, others also, known synthetic methods can be readily prepared using. 酸塩化物、スルホニル塩化物、スルホン酸無水物またはイソシアン酸エステルと、アミノ置換化合物およびトリエチルアミンなどの塩基のジクロロメタンなどの適切な溶媒中の溶液を混合することにより、反応を簡便に実施することができる。 Acid chlorides, sulfonyl chlorides, and acid anhydride or isocyanate ester, by mixing a solution in a suitable solvent such as a base dichloromethane, such as amino-substituted compound and triethylamine, may be conveniently carried out the reaction it can. 反応は、室温で実施することができる。 The reaction can be carried out at room temperature.

式:R NH のアミンはさらに、ケタール保護されているケトンなどの他の保護官能基を含有することもできる。 Formula: Amine of R 1 NH 2 may also further contain other protected functional groups such as ketones being ketal protecting. 例えば、国際公開第2005/051317号パンフレット(Krepskiら)の実施例22で調製された2,2−ジメチル−3−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピルアミンを、反応スキームIのステップ(4)で使用することができる。 For example, prepared in example 22 of WO 2005/051317 pamphlet (Krepski et al.) 2,2-dimethyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) propylamine, the reaction can be used in scheme I in step (4). 後で、ケタール保護基を従来の方法により除去すると、R が2,2−ジメチル−4−オキソペンチルである式IまたはXの化合物を得ることができる。 Later, the ketal protecting group is removed by conventional methods, to give compounds of formula I or X R 1 is 2,2-dimethyl-4-oxopentyl.

式:H N−X−OHのアミノアルコールを反応スキームIのステップ(4)で使用することができ、後続のステップで、それぞれ米国特許第6664264号明細書(Dellariaら)および国際公開第WO2005/066169号パンフレット(BonkおよびDellaria)、国際公開第2005/018551号パンフレット(Kshirsagarら)、国際公開第2005/018556号パンフレット(Kshirsagarら)および国際公開第2005/051324号パンフレット(Krepskiら)に記載されている方法を使用して、ヒドロキシ官能基を、R 位に−X−S(O) 0〜2 −R 、−X−S(O) −N(R )−R 、−X−O−N(R )−Q−R 、−X−O−N=C Formula: H 2 amino alcohols N-X-OH can be used in step (4) of Reaction Scheme I, in a subsequent step, respectively U.S. Patent No. 6,664,264 (Dellaria et al.) And WO WO2005 / 066169 pamphlet (Bonk and Dellaria), WO 2005/018551 pamphlet (Kshirsagar et al), described in WO 2005/018556 pamphlet (Kshirsagar et al.) and WO 2005/051324 pamphlet (Krepski et al.) using methods that are, a hydroxy functional group, R 1 of the -X-S (O) 0~2 -R 4, -X-S (O) 2 -N (R 8) -R 4, -X-O-N (R 8 ) -Q-R 4, -X-O-N = C )−R 、−X−CH(−N(−O−R )−Q−R )−R 基を有する式IまたはXの化合物に変換することができる。 R 4) -R 4, can be converted to compounds of formula I or X has the -X-CH (-N (-O- R 8) -Q-R 4) -R 4 group.

ステップ(1)で使用されるアミンは、カルバジン酸tert−ブチルであってよく、R がBoc保護アミノ基である生じた式Iの化合物または後で変換された式Xの化合物を脱保護して、1−アミノ化合物またはそれらの塩(例えば塩酸塩)を得ることができる。 Amine used in step (1) may be a carbazate acid tert- butyl, deprotection of the compound or after the compounds of the converted expression X of Formula I produced R 1 is Boc protected amino group Te, it is possible to obtain the 1-amino compound or a salt thereof (e.g. hydrochloride). 式IまたはXの化合物の塩酸エタノール溶液中の溶液を還流で加熱することにより、脱保護を実施することができる。 By heating a solution of hydrochloric acid ethanol solution of a compound of formula I or X at reflux, it can be carried out deprotection. がアミノ基である生じた式IまたはXの化合物を、ケトン、アルデヒドまたはそれらの対応するケタールもしくはアセタールで酸性条件下に処理することができる。 The formula I or X in the compound resulting R 1 is an amino group, a ketone can be treated under acidic conditions with aldehyde or their corresponding ketal or acetal. 例えば、p−トルエンスルホン酸ピリジニウムもしくは酢酸などの酸または酸樹脂、例えばDOWEX W50−X1酸樹脂の存在下に、ケトンを、R がアミノ基である式IまたはXの化合物の塩酸塩のイソプロパノールまたはアセトニトリルなどの適切な溶媒中の溶液に加えることができる。 For example, acid or acid resins such as p- toluenesulfonic acid pyridinium or acetic acid, for example DOWEX the presence of W50-X1 acid resin, ketone, isopropanol hydrochloride of the compound of formula I or X R 1 is an amino group or it can be added to the solution in a suitable solvent such as acetonitrile. 反応を、高温で行うことができる。 The reaction can be carried out at high temperatures. 生じたイミンを還元して、R が−N(R ')−Q−R である式IまたはXの化合物を得ることができ、ここで、Qは、結合である。 The resulting imine is reduced, it is possible to obtain a compound of formula I or X R 1 is -N (R 1 ') -Q- R 4, wherein, Q is a bond. 還元は、室温で、ホウ水素化ナトリウムを用いて、適切な溶媒、例えばメタノール中で実施することができる。 Reduction, at room temperature, can be used sodium borohydride is carried out in a suitable solvent, such as methanol. 米国特許出願公開第2005/0054640号明細書の方法を使用する後続のステップで、ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルをさらに操作して、R が−N(R ')−Q−R 、−N(R ')−X −Y −R または−N(R ')−X −R 5bである他の式IまたはXの化合物を得ることができる。 In subsequent step using the methods of U.S. Patent Application Publication No. 2005/0054640 Pat, further manipulated hydrazine carboxylic acid tert- butyl, R 1 is -N (R 1 ') -Q- R 4, - N (R 1 ') -X 1 -Y 1 -R 4 or -N (R 1') -X 1 to give compounds of other formula I or X is -R 5b.

位での他の転換を行うこともできる。 It is also possible to perform other conversion at R 1 position. 例えば、米国特許第5389640号明細書(Gersterら)、同第6331539号明細書(Crooksら)、同第6451810号明細書(Colemanら)、同第6541485号明細書(Crooksら)、同第6660747号明細書(Crooksら)、同第6670372号明細書(Charlesら)、同第6683088号明細書(Crooksら)、同第6656938号明細書(Crooksら)、同第6664264号明細書(Dellariaら)、同第6677349号明細書(Griesgraber)および同第6664260号明細書(Charlesら)参照。 For example, U.S. Pat. No. 5389640 (Gerster et al.), The first 6331539 Pat (Crooks et al.), The first 6451810 Pat (Coleman et al.), The first 6541485 Pat (Crooks et al.), The first 6660747 Pat (Crooks et al.), the first 6670372 Pat (Charles et al.), the first 6683088 Pat (Crooks et al.), the first 6656938 Pat (Crooks et al.), the first 6664264 Pat (Dellaria et al. ), see the first 6677349 Pat (Griesgraber) and the second 6,664,260 Pat (Charles et al.).

いくつかの実施形態では、例えば、反応スキームIのステップ(2)または(3a)で使用されるカルボン酸等価物が保護もしくは未保護ヒドロキシ基または保護アミノ基を含有する場合には、合成転換を、式IまたはXの化合物のR 位で行うことができる。 In some embodiments, for example, when a carboxylic acid equivalent used in step of Reaction Scheme I (2) or (3a) contains a protected or unprotected hydroxy group or a protected amino group, a synthetic transformation can be done by R 2-position of the compound of formula I or X. このタイプのいくつかのカルボン酸等価物は市販されており、他も、知られている合成法により調製することができる。 Some carboxylic acid equivalent of this type are commercially available, others can also be prepared by synthetic methods known. 位に設置された保護ヒドロキシまたはアミノ基は、当業者によく知られている様々な方法により脱保護することができる。 Protected hydroxy or amino group has been installed in R 2 position can be deprotected by a variety of methods well known to those skilled in the art. 例えば、反応スキームIのステップ(2)または(3a)でメトキシ置換またはエトキシ置換カルボン酸等価物を使用することにより設置することができるメトキシアルキレニル基またはエトキシアルキレニル基の脱アルキル化により、ヒドロキシアルキレニル基をR 位に簡便に導入する。 For example, by dealkylation of Reaction Scheme I step (2) or (3a) methoxy substituted or ethoxy-substituted carboxylic acid equivalent to it can be installed by using methoxy arylalkylenyl or ethoxy arylalkylenyl group , conveniently introduce hydroxy arylalkylenyl group R 2 position. ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、0℃などの周囲以下の温度で、R がアルコキシアルキレニル基である式Iまたは式Xの化合物を三臭化ホウ素で処理することにより、脱アルキル化を実施することができる。 Suitable solvent such as dichloromethane, at a temperature below ambient, such as 0 ° C., by a compound of formula I or formula X R 2 is alkoxyalkylenyl group treated with boron tribromide, a dealkylating it can be carried out. 次いで、生じたヒドロキシ基を酸化させて、アルデヒドまたはカルボン酸にするか、例えば塩化チオニルを使用してクロロ基またはトリフルオロメタンスルホン酸無水物を使用してトリフルオロメタンスルホネート基などの脱離基に変換することができる。 Then, by oxidizing the resulting hydroxy group, or an aldehyde or carboxylic acids, for example using a chloro group or trifluoromethanesulfonic anhydride using thionyl chloride to a leaving group such as trifluoromethane sulfonate group transformation can do. 次いで、生じた脱離基を、様々な求核基に置換することができる。 Then, a leaving group generated can be replaced with a variety of nucleophilic groups. アジ化ナトリウムを、アジド基を設置するための求核試薬として使用することができ、次いでこれを、不均一系水素化条件を使用して、アミノ基に還元することができる。 Sodium azide, can be used as a nucleophile for installing an azide group, which then, by using the heterogeneous hydrogenation conditions, can be reduced to amino groups. 位のアミノ基を、従来の方法を使用してアミド、スルホンアミド、スルファミドまたは尿素に変換することができる。 The amino group of R 2 of the amide using conventional methods, a sulfonamide can be converted to the sulfamide or urea. クロロまたはトリフルオロメタンスルホネート基などのR に位置する脱離基をさらに、炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、第2級アミン、置換フェノールまたはメルカプタンで置換することもできる。 The leaving group located R 2, such as chloro or trifluoromethanesulfonate group further can be in the presence of a base such as potassium carbonate, secondary amine, also be substituted with a substituted phenol or a mercaptan. 位に様々な基を設置するために使用されるこれらの方法および他の方法の例に関しては、米国特許第5389640号明細書(Gersterら)参照のこと。 For an example of these methods and other methods used to install the various groups on the R 2 position, U.S. Pat. No. 5.38964 million (Gerster et al.) See. これらの合成転換は、合成の最後のステップとして、または反応スキームIIからVIに示されているステップの前に簡便に実施することができる。 These synthetic transformation can be conveniently carried out before the final step of the synthesis, or from Reaction Scheme II the steps shown in VI.

キノリン環がブロモ、ベンジルオキシまたはメトキシ置換基により置換されており、Eが水素である式IIおよびVの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンは知られているか、米国特許出願公開第2004/0147543号明細書(Haysら)および国際公開第2005/020999号パンフレット(Lindstromら)に記載されている方法に従って製造することができる。 Or quinoline ring is bromo is substituted by benzyloxy or methoxy substituent, E is 1H- imidazo [4,5-c] quinoline of Formula II and V is hydrogen is known, US Patent Application Publication No. 2004 / 0147543 Pat can be prepared according to the method described in (Hays et al.) and WO 2005/020999 pamphlet (Lindstrom et al.). これらの化合物を、反応スキームIの方法に掛けて、式I−2 の1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンを用意し、次いでこれを、反応スキームIVの方法に従って酸化およびアミノ化することができる。 These compounds are subjected to the method of Reaction Scheme I, to prepare formula I-2 2 of 1H- imidazo [4,5-c] quinoline, which is then, oxidized and aminated according to the method of Reaction Scheme IV be able to. 次いで、キノリン環がベンジルオキシまたはメトキシ基により置換されている化合物を、下記の反応スキームVIIに示されているように、式XXIIのヒドロキシ−置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンに変換することができる。 Then, a compound quinoline ring is substituted by benzyloxy or methoxy group, as shown in Reaction Scheme VII below, hydroxy of formula XXII - substituted 1H- imidazo [4,5-c] quinoline -4 - it can be converted to the amine. 先行するパラグラフに記載されているように、三臭化ホウ素を用いて、メトキシ置換化合物の脱メチル化を実施することができる。 Preceding as described in paragraph using boron tribromide may be carried demethylation of methoxy-substituted compounds. 別法では、メトキシ置換化合物を無水塩化ピリジニウムと共に、210℃などの高温で加熱することにより、脱メチル化を実施することができる。 Alternatively, a methoxy-substituted compound with anhydrous pyridinium chloride, by heating at a high temperature such as 210 ° C., can be carried demethylation. 国際公開第2005/020999号明細書(Lindstromら)に記載されているように、ベンジルオキシ基の除去を実施することができる。 As described in WO 2005/020999 Pat (Lindstrom et al.), It can be performed to remove the benzyl group.

次いで、1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンのさらなる合成綿密化を反応スキームVIIに示されているように実施することができ、ここで、R 3cは、−R 、−X−R 、−X−Y−R 、−X−Y−X−Y−R または−X−R であり、R 3dは、−O−R 、−O−X−R 、−O−X−Y−R 、−O−X−Y−X−Y−R または−O−X−R であり、R は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、トリフルオロメチルおよびジアルキルアミノからなる群から選択され、nは、0または1であり、R およびR は前記と同様に定義される。 Then, 1H-imidazo [4,5-c] can further synthesis depth of quinolin-4-amine is carried out as shown in Reaction Scheme VII, wherein, R 3c is, -R 4, -X-R 4, -X-Y -R 4, -X-Y-X-Y-R 4 or a -X-R 5, R 3d are, -O-R 4, -O- X-R 4, -O-X-Y- R 4, -O-X-Y-X-Y-R 4 or a -O-X-R 5, R d is halogen, alkyl, alkenyl, trifluoromethyl and It is selected from the group consisting of dialkylamino, n is 0 or 1, R 1 and R 2 are as defined above. 反応スキームVIIのステップ(1)では、反応スキームIのステップ(2a)または(3)に記載されている方法のうちのいずれか1つに従い、式XXIIの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンのヒドロキシ基を、トリフルオロメタンスルホネート(トリフラート)基に変換することにより活性化させて、式XXIIIの化合物を得る。 In step of Reaction Scheme VII (1), in accordance with one any of the methods described in step of Reaction Scheme I (2a) or (3), of formula XXII 1H-imidazo [4,5-c] the hydroxy group of quinoline-4-amine, by activating by conversion to trifluoromethanesulfonate (triflate) group, to give a compound of formula XXIII.

米国特許出願公開第2004/0147543号明細書(Haysら)に記載されている方法のいずれかに従い、スズキカップリング、Heck反応、StilleカップリングおよびSonogashiraカップリングなどの知られているパラジウム触媒カップリング反応を使用して、反応スキームVIIのステップ(2)を実施すると、式XXIVの化合物を得ることができる。 Accordance with any of the methods described in U.S. Patent Application Publication No. 2004/0147543 Pat (Hays et al.), Suzuki coupling, Heck reaction, palladium-catalyzed coupling known, such as Stille coupling and Sonogashira coupling using the reaction, when carrying out the step (2) of reaction scheme VII, to give a compound of formula XXIV. 別法では、式XXIIIの化合物中でトリフラート基の代わりにブロモ置換基が使用されている化合物をこの転換で使用することができる。 Alternatively, it is possible to use a compound bromo substituent instead of the triflate group in the compound of formula XXIII is used in this conversion. スズキカップリングは、アリールもしくはビニルボロン酸、それらの無水物またはボロン酸エステルを用いて実施する。 Suzuki coupling, aryl or vinyl boronic acids is carried out using their anhydrides or boronate ester. Heck反応は、ビニル置換化合物を用いて実施する。 Heck reaction is carried out using vinyl-substituted compound. SonogashiraおよびStilleカップリング反応は、アルキンを用いて実施することができ、これらのカップリングにより調製された任意の不飽和化合物を、アルケニレンまたはアルキニレン基の還元に掛けることができる。 Sonogashira and Stille coupling reaction can be carried out using an alkyne, any unsaturated compound prepared by these coupling, can be subjected to reduction of the alkenylene or alkynylene group.

反応スキームVIIのステップ(1a)では、ウィリアムソン型エーテル合成を使用して、式XXIIのヒドロキシ置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを式XXVの化合物に変換する。 In step of Reaction Scheme VII (1a), using a Williamson-type ether synthesis, to convert the hydroxy-substituted 1H- imidazo [4,5-c] quinolin-4-amine of Formula XXII to a compound of formula XXV. 国際公開第2005/020999号パンフレット(Lindstromら)および国際公開第2005/032484号パンフレット(Lindstromら)に記載されている方法を使用することができる。 Can be used methods described in WO 2005/020999 pamphlet (Lindstrom et al.) And WO 2005/032484 pamphlet (Lindstrom et al.).

ある種の実施形態では、本発明の方法は、反応スキームVIIIで示され、ここで、R 、R 、R 、R 11 、R 12 、EおよびLは、前記と同様に定義される。 In certain embodiments, the method of the present invention is shown in Reaction Scheme VIII, wherein, R A, R B, R 1, R 11, R 12, E and L are as defined above . 反応スキームVIIIのステップ(1)では、式VIの3−アミノピリジン、3−アミノキノリンまたは3−アミノナフチリジンを式VIIIのイミドホルムアミドに変換する。 In step of Reaction Scheme VIII (1), converting 3-amino-pyridine of formula VI, 3-amino-quinoline or 3-amino-naphthyridine imide formamide of formula VIII. 式VIの3−アミノピリジン、3−アミノキノリンもしくは3−アミノナフチリジンまたはこれらの塩を反応スキームIのステップ(3)または(2a)に記載されているハロゲン化剤またはスルホン化剤と、式:HC(O)−N(R 11 )R 12のホルムアルデヒドの存在下に混合することにより、反応を実施することができる。 3-aminopyridine of the formula VI, and 3-amino-quinoline or 3-amino-naphthyridine or a halogenating agent or sulfonating agent which is described in Step (3) or (2a) of these salts Reaction Scheme I, formula: by mixing in the presence of HC (O) -N (R 11 ) of the R 12 formaldehyde, the reaction can be carried out. 例えば、DMF、N,N−ジエチルホルムアミドおよび1−ホルミルピペリジンなど、いくつかの式:HC(O)−N(R 11 )R 12のホルムアルデヒドが市販されている。 For example, DMF, N, etc. N- diethylformamide and 1-formyl piperidine, some of formula: HC (O) -N (R 11) of the R 12 formaldehyde are commercially available. 他のこの式のホルムアミドも、知られている方法により調製することができ、例えば、THF、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、tert−ブチルメチルエーテル、DMF、NMP、ジクロロメタン、トルエン、キシレン、メタノールおよびエタノールなどの適切な溶媒中で、アミンを、ギ酸および無水酢酸の混合物と混合することができる。 Other formamide this expression also can be prepared by methods known, for example, THF, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, tert- butyl methyl ether, DMF, NMP, dichloromethane, toluene, xylene, methanol and ethanol in a suitable solvent such as, an amine can be mixed with a mixture of formic acid and acetic anhydride. 反応は、室温で、室温未満で、約0℃の温度で、室温までまたは溶媒の還流温度までの高温で実施することができる。 The reaction is at room temperature, below room temperature at a temperature of about 0 ° C., it can be carried out at elevated temperature up to the reflux temperature to room temperature or solvent. 反応スキームVIIIのステップ(1)は、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、アセトニトリル、THF、トルエンおよびNMPなどの溶媒中で実施してもよいし、いくつかの実施形態では、反応を過剰なDMF中で実施することができる。 Step of Reaction Scheme VIII (1) are dichloromethane, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, THF, may be carried out in a solvent such as toluene and NMP, in some embodiments, in an excess of DMF and the reaction in can be carried out. 反応は、室温で、0℃以上の温度などの室温未満で、または溶媒の還流温度以下の温度などの高温で実施することができる。 The reaction may be carried out at elevated temperature, such as room temperature, at below room temperature, such as 0 ℃ higher temperature or reflux temperature below the temperature of the solvent. いくつかの実施形態では、反応温度は、40℃以下である。 In some embodiments, the reaction temperature is 40 ° C. or less. いくつかの実施形態では、過剰のDMF中、室温または150℃以下の温度などの高温で、式VIの化合物をオキシ塩化リン(III)と混合することにより、反応スキームVIIIのステップ(1)を実施することができる。 In some embodiments, an excess of DMF, at elevated temperature such as room temperature or 0.99 ° C. temperatures below by mixing a compound of formula VI with phosphorus oxychloride (III), the step (1) of Reaction Scheme VIII it can be carried out. いくつかの実施形態では、DMFを溶媒として使用してもよい。 In some embodiments, it may be used DMF as solvent. いくつかの実施形態では、反応温度は、15℃から30℃である。 In some embodiments, the reaction temperature is 30 ° C. from 15 ° C..

いくつかの実施形態では、式VIの3−アミノピリジン、3−アミノキノリンまたは3−アミノナフチリジンから式VIIIのイミドホルムアミドへの変換は、反応スキームVIIIのステップ(1a)および(2a)または(1b)および(2b)などの2ステップで実施することができる。 In some embodiments, 3-aminopyridine of formula VI, 3-amino-conversion of quinoline or 3-amino-naphthyridine to imidoformamide of formula VIII, step of Reaction Scheme VIII (1a) and (2a) or (1b ) and it can be carried out in two steps, such as (2b). ステップ(1b)および(2a)は、反応スキームIのステップ(3)または(2a)に記載されている方法に従い、DMF以外の溶媒中で実施することができる。 Step (1b) and (2a) are, according to the method described in step of Reaction Scheme I (3) or (2a), may be carried out in a solvent other than DMF. 反応スキームVIIIのステップ(1)に記載されているように、ただし、ハロゲン化剤またはスルホン化剤の不在下に、ステップ(1a)および(2b)を実施することができる。 As described in Step (1) of Reaction Scheme VIII, however, can be carried out in the absence of halogenating agents or sulfonating agent, step (1a) and a (2b).

反応スキームVIIIのステップ(3)では、式VIIIのイミドホルムアミドを式:R NH のアミンまたはその適切な塩と反応させて、式I−Hの1H−イミダゾ化合物を得る。 In step (3) of Reaction Scheme VIII, wherein the imide formamide of formula VIII: is reacted with an amine or a suitable salt of the R 1 NH 2, to obtain a 1H- imidazo compound of Formula I-H. 反応は、そのまま、混合物を溶融するために必要な温度などの高温で実施することができる。 The reaction can be directly carried out at elevated temperature such as the temperature required to melt the mixture. さらに反応は、適切な溶媒中、室温で、または高温で実施することができる。 Further reaction is carried out in a suitable solvent, it can be carried out at room temperature or at elevated temperature. 適切な溶媒には、メタノール、エタノール、トリフルオロエタノール、イソプロパノールおよびtert−ブタノールなどのアルコール;水;アセトニトリル;NMP;トルエン;ならびにテトラヒドロフランが包含される。 Suitable solvents include alcohols such as methanol, ethanol, trifluoroethanol, isopropanol and tert- butanol; water; acetonitrile; NMP; toluene; is and tetrahydrofuran and the like. 好ましい溶媒には、トリフルオロエタノール、イソプロパノール、tert−ブタノールおよびアセトニトリルが包含される。 Preferred solvents include trifluoroethanol, isopropanol, tert- butanol and acetonitrile and the like. 好ましくは、反応温度は、250℃以下である。 Preferably, the reaction temperature is 250 ° C. or less. 反応は、200℃以下の温度または180℃以下の温度で実施することができる。 The reaction can be carried out at 200 ° C. or less in temperature or 180 ° C. or lower. 任意選択で、塩基を反応で使用することもできる。 Optionally, a base may be used in the reaction. 適切な塩基には、トリエチルアミンが含まれる。 Suitable bases include triethylamine. 任意選択で、塩酸ピリジン、p−トルエンスルホン酸ピリジニウムまたはp−トルエンスルホン酸などの触媒を加えることができる。 Optionally, it is possible to add a catalyst such as pyridine hydrochloride, p- toluenesulfonic acid pyridinium or p- toluenesulfonic acid.

ある種の条件下では、式XIのイミドホルムアミド中間体: Under certain conditions, the imide of formula XI formamide intermediates:

が反応スキームVIIIのステップ(3)の間に形成されることがある。 There is sometimes formed during step (3) of Reaction Scheme VIII. いくつかの実施形態では、式XIの中間体を反応混合物から単離する。 In some embodiments, isolating the intermediate from the reaction mixture of the formula XI. 次いで、中間体を後続のステップで環化することができる。 It can then be cyclized intermediates in subsequent steps. 任意選択で、先行するパラグラフに記載されているものなどの溶媒中、任意選択で、塩酸ピリジン、p−トルエンスルホン酸ピリジニウムまたはp−トルエンスルホン酸などの触媒の存在下に加熱することにより、環化を実施することができる。 Optionally, a solvent such as those described in the preceding paragraph, optionally, by heating in the presence of a catalyst such as pyridine hydrochloride, p- toluenesulfonic acid pyridinium or p- toluenesulfonic acid, ring it is possible to carry out the reduction. 好ましくは、環化反応温度は、250℃以下である。 Preferably, the cyclization reaction temperature is 250 ° C. or less. 環化は、200℃以下の温度でまたは180℃以下の温度で実施することができる。 Cyclization can be carried out at 200 ° C. or less of the temperature or 180 ° C. or lower.

いくつかの実施形態では、反応スキームVIIIのステップ(1)および(3)は、式VIIIの化合物を単離せずに、ワンポット手順として実施する。 In some embodiments, the step of Reaction Scheme VIII (1) and (3) is a compound of Formula VIII to without isolation, be implemented as a one-pot procedure. 式:R NH のアミンまたはその適切な塩を、反応スキームVIIIのステップ(1)からの反応混合物に直接加えることにより、方法を実施することができる。 Formula: amine or a suitable salt of the R 1 NH 2, by adding directly to the reaction mixture from step (1) of Reaction Scheme VIII, the method can be carried out. 任意選択で、式:R NH のアミンを加える前に、反応混合物を濾過することもできる。 Optionally, the formula: before adding the amine R 1 NH 2, the reaction mixture may be filtered. 次いで、生じた混合物をステップ(3)の条件に掛けると、式I−Hの化合物を得ることができる。 Then, the resulting mixture when subjected to conditions in step (3), to give compounds of Formula I-H.

ある種の実施形態では、発明の方法は、反応スキームIXで示され、ここで、R 、R 、R 、EおよびLは前記と同様に定義される。 In certain embodiments, the method of the invention is shown in Reaction Scheme IX, wherein, R A, R B, R 1, E and L are as defined above. 反応スキームIXのステップ(1)では、式VIの3−アミノピリジン、3−アミノキノリンまたは3−アミノナフチリジンを式XIのイミドホルムアミドに変換する。 In step of Reaction Scheme IX (1), converting 3-amino-pyridine of formula VI, 3-amino-quinoline or 3-amino-naphthyridine imide formamide of formula XI. 反応スキームIXのステップ(1)は、反応スキームVIIIのステップ(1)に関して記載された条件下に、式:HC(O)−N(R 11 )R 12の代わりにHC(O)−NHR のホルムアミドを使用して実施することができる。 Step of Reaction Scheme IX (1) is under the conditions described for step (1) of Reaction Scheme VIII, formula: HC (O) -N (R 11) instead of HC of R 12 (O) -NHR 1 it can be implemented using formamide. いくつかの式:HC(O)−NHR のホルムアミドは市販されている。 Some formula: formamide HC (O) -NHR 1 are commercially available. 他も、知られている方法により調製することができ、例えば、HC(O)−N(R 11 )R 12の調製に関する反応スキームVIIIのステップ(1)に記載されている任意の溶媒および条件を使用して、式:R NH のアミンをギ酸および無水酢酸の混合物と混合することができる。 Other also be prepared by methods known, for example, HC (O) -N (R 11) any solvents and conditions described in Step (1) of Reaction Scheme VIII for the preparation of R 12 use the formula: amine R 1 NH 2 can be mixed with a mixture of formic acid and acetic anhydride. 別法では、水酸化ナトリウムの存在下、当業者に知られている条件下に、式:R NH のアミンを、ギ酸メチル、ホルムアミドおよびクロロホルムなどの他のホルミル化剤と混合することができる。 Alternatively, the presence of sodium hydroxide, under conditions known to those skilled in the art, wherein: the amine R 1 NH 2, methyl formate, be mixed with other formylating agents such as formamide and chloroform it can. 例えば、J. For example, J. Org. Org. Chem. Chem. 、23、1032頁(1958年)、J. , Pp. 23,1032 (1958), J. Am. Am. Chem. Chem. Soc. Soc. 78、2467頁(1956年)、J. Pp. 78,2467 (1956), J. Chem. Chem. Soc. Soc. 、858頁(1957年)、J. , 858 pp. (1957), J. Am. Am. Chem. Chem. Soc. Soc. 74、5619頁(1952年)およびTetrahedron Lett. Pp. 74,5619 (1952) and Tetrahedron Lett. 、7、5頁(1959年)参照。 , 7, 5, pp. (1959) reference. 式XIの化合物を、反応スキームIXのステップ(2)の前に反応混合物から単離することもできるし、ステップ(1)および(2)を、式XIの化合物を単離することなく実施することもできる。 The compound of formula XI, can be isolated from the reaction mixture prior to step (2) of Reaction Scheme IX, step (1) and (2), is carried out without isolating the compound of formula XI it is also possible.

式XIのイミドホルムアミドを単離する場合、反応スキームIXのステップ(2)を使用して、式XIの化合物を環化し、式I−Hの化合物にすることができる。 When isolating the imide formamide of the formula XI, using Step (2) of Reaction Scheme IX, cyclized a compound of Formula XI, it can be a compound of Formula I-H. 反応はそのまま、式XIの化合物を溶融するために必要な温度などの高温で実施することができる。 The reaction as it is, can be carried out at elevated temperature such as the temperature required to melt a compound of formula XI. さらに反応は、適切な溶媒中、室温で、または高温で実施することもできる。 Further reaction is carried out in a suitable solvent, it can also be carried out at room temperature or at elevated temperature. 適切な溶媒には、メタノール、エタノール、トリフルオロエタノール、イソプロパノールおよびtert−ブタノールなどのアルコール;水;アセトニトリル;NMP;ならびにトルエンが包含される。 Suitable solvents include methanol, ethanol, trifluoroethanol, alcohols such as isopropanol and tert- butanol; water; acetonitrile; NMP; is and toluene and the like. 好ましい溶媒には、トリフルオロエタノール、イソプロパノール、tert−ブタノールおよびアセトニトリルが包含される。 Preferred solvents include trifluoroethanol, isopropanol, tert- butanol and acetonitrile and the like. 好ましくは、環化反応温度は、250℃以下である。 Preferably, the cyclization reaction temperature is 250 ° C. or less. 環化は、200℃以下の温度または180℃以下の温度で実施することができる。 Cyclization can be carried out at 200 ° C. or less in temperature or 180 ° C. or lower. 任意選択で、塩基を反応で使用することもできる。 Optionally, a base may be used in the reaction. 適切な塩基には、トリエチルアミンが含まれる。 Suitable bases include triethylamine. 任意選択で、塩酸ピリジン、p−トルエンスルホン酸ピリジニウムまたはp−トルエンスルホン酸などの触媒を加えることができる。 Optionally, it is possible to add a catalyst such as pyridine hydrochloride, p- toluenesulfonic acid pyridinium or p- toluenesulfonic acid.

Eの個性に応じて様々な方法を使用して、式I−Hの化合物を、R が水素である式Xの化合物に変換することができる。 Using a variety of methods depending on the identity of E, the compound of Formula I-H, R 2 can be converted to a compound of formula X is hydrogen. これらの方法の例は、R が水素である反応スキームIIからVに示されている。 Examples of these methods is shown from Reaction Scheme II R 2 is hydrogen to V. 反応スキームVIおよびVIIの合成方法はさらに、R 2bおよびR がそれぞれ水素である出発原料X およびXXIIを使用して実施することができる。 Synthesis method of Reaction Scheme VI and VII can be further carried out using starting materials X b and XXII R 2b and R 2 are each hydrogen.

本発明の目的および利点を次の実施例でさらに詳述するが、これらの実施例に挙げられている特定の原料およびその量、さらに他の条件および詳細は、本発明を不当に限定するものと理解されるべきではない。 Those objects and advantages of the present invention is further described in the following examples, but the particular starting materials and amounts thereof listed in these examples, still other conditions and details, to unduly limit this invention not to be understood as.

(実施例1) (Example 1)
1−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オールの調製 1- [4-amino-2- (ethoxymethyl)-1H-imidazo [4,5-c] quinolin-1-yl] -2-Preparation of methyl-2-ol

パートA Part A
トリエチルアミン(13.1mL、94.1mmol)を攪拌しながら、3−アミノ−4−クロロキノリン(Surreyら、Journal of the American Chemical Society、73、2413〜2416頁(1951年))(11.2g、62.7mmol)のジクロロメタン(125mL)溶液に加えた。 Triethylamine (13.1 mL, 94.1 mmol) with stirring, 3-amino-4-chloroquinoline (Surrey et al, Journal of the American Chemical Society, pp 73,2413~2416 (1951)) (11.2 g, It was added to dichloromethane (125 mL) solution of 62.7 mmol). 次いで、塩化エトキシアセチル(9.2g、75mmol)のジクロロメタン(35mL)溶液を滴加し、反応を室温で一晩攪拌した。 Then, ethoxy acetyl chloride (9.2 g, 75 mmol) was added dropwise dichloromethane (35 mL) solution and the reaction was stirred overnight at room temperature. 液体クロマトグラフィー/質量分析(LC/MX)による分析により、出発原料の存在が示され、追加の塩化エトキシアセチル(2.3g、19mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液を滴加した。 Analysis by liquid chromatography / mass spectrometry (LC / MX), the presence of the starting material is indicated, it was added dropwise additional dichloromethane (10 mL) solution of ethoxyacetyl chloride (2.3 g, 19 mmol). 反応を室温で一晩攪拌した。 The reaction was stirred overnight at room temperature. 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を加え、生じた混合物を室温で30分間攪拌した。 Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 mL) was added and the resulting mixture was stirred for 30 minutes at room temperature. 有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)および水(2×50mL)で順次洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、N−(4−クロロキノリン−3−イル)−2−エトキシアセトアミド17.0gが暗色のオイルとして得られ、これを放置すると結晶化した。 The organic layer was separated, washed sequentially with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (50 mL) and water (2 × 50 mL), dried over potassium carbonate, filtered, and concentrated under reduced pressure, N-(4-chloroquinoline - 3-yl) -2-ethoxy-acetamide 17.0g was obtained as a dark oil which crystallized on standing.

パートB Part B
N−(4−クロロ−キノリン−3−イル)−2−エトキシアセトアミド(4.5g、17mmol)、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(2.3g、26mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(150mg、0.79mmol)の混合物を、フッ素樹脂(Teflon(登録商標))でライニングされている圧力容器に入れ、125℃に15時間加熱し、室温に冷却した。 N-(4-chloro - 3-yl) -2-ethoxy-acetamide (4.5g, 17mmol), 1- amino-2-methylpropan-2-ol (2.3 g, 26 mmol) and p- toluenesulfonic acid monohydrate (150 mg, 0.79 mmol) the mixture of a fluororesin (Teflon (registered trademark)) were placed in a pressure vessel which is lined with, heated for 15 h to 125 ° C., and cooled to room temperature. ジクロロメタン(150mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25mL)を加え、混合物を15分間攪拌した。 Dichloromethane (150 mL) and saturated aqueous sodium bicarbonate (25 mL) was added and the mixture was stirred for 15 minutes. 有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×35mL)および水(25mL)で順次洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、1−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール4.6gが暗茶色のオイルとして得られた。 The organic layer was separated, washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate (2 × 35 mL) and water (25 mL), dried over potassium carbonate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give 1- [2- (ethoxymethyl )-1H-imidazo [4,5-c] quinolin-1-yl] -2-methylpropan-2-ol 4.6g was obtained as a dark brown oil.
1721 M+H でのHRMS(ESI)計算値:300.1712、実測値300.1713。 C 17 H 21 N 3 O 2 M + H + in the HRMS (ESI) calculated: 300.1712, found 300.1713.

パートC Part C
1−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール(0.98g、3.3mmol)のジクロロメタン(35mL)溶液を約0℃に冷却し、3−クロロペルオキシ安息香酸(純度約77%の物質1.1g、5mmol)を加えた。 1- [2- (ethoxymethyl)-1H-imidazo [4,5-c] quinolin-1-yl] -2-methylpropan-2-ol (0.98 g, 3.3 mmol) in dichloromethane (35 mL) solution of was cooled to approximately 0 ° C., 3- chloroperoxybenzoic acid (purity about 77% of the material 1.1 g, 5 mmol) was added. 反応を0℃で10分間攪拌し、室温で3時間攪拌し、ジクロロメタン(50mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(35mL)で希釈し、15分間攪拌した。 The reaction was stirred 10 min at 0 ° C., and stirred for 3 hours at room temperature, diluted with dichloromethane (50 mL) and saturated aqueous sodium bicarbonate solution (35 mL), and stirred for 15 minutes. 水性層を分離し、ジクロロメタン(3×25mL)で抽出し、合わせた有機フラクションを炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、1−[2−(エトキシメチル)−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール0.96gが茶色のオイルとして得られた。 The aqueous layer was separated and extracted with dichloromethane (3 × 25 mL), dried combined organic fractions over potassium carbonate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give 1- [2- (ethoxymethyl) -5- oxide -1H- imidazo [4,5-c] quinolin-1-yl] -2-methylpropan-2-ol 0.96g was obtained as a brown oil.
1721 M+H でのHRMS(ESI)計算値:316.1661、実測値316.1664。 C 17 H 21 N 3 O 3 M + H + in the HRMS (ESI) calculated: 316.1661, found 316.1664.

パートD Part D
1−[2−(エトキシメチル)−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール(0.96g、3.0mmol)のジクロロメタン(35mL)溶液を0℃に冷却し、イソシアン酸トリクロロアセチル(0.60mL、5.0mmol)を攪拌しながら加えた。 1 dichloromethane [2- (ethoxymethyl) -5-oxide -1H- imidazo [4,5-c] quinolin-1-yl] -2-methylpropan-2-ol (0.96 g, 3.0 mmol) (35 mL) was cooled to 0 ℃ was added with stirring trichloroacetyl isocyanate (0.60 mL, 5.0 mmol). 反応を0℃で15分間攪拌し、次いで、室温で一晩攪拌した。 The reaction was stirred 15 min at 0 ° C., then stirred overnight at room temperature. メタノール(10mL)を加え、混合物を15分間攪拌し、減圧下に濃縮した。 Methanol (10 mL) was added and the mixture was stirred for 15 minutes and concentrated under reduced pressure. 残渣をメタノール(10mL)に溶かし、ナトリウムメトキシド(メタノール中25%w/w溶液0.25mL)を加えた。 The residue was dissolved in methanol (10 mL), was added sodium methoxide (25% w / w solution 0.25mL methanol). 混合物を室温で3時間攪拌した。 The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. LC/MSによる分析により、反応が完了していないことが示され、追加のナトリウムメトキシド溶液(1.0mL)を加えた。 Analysis by LC / MS, the reaction is shown to be not completed, adding additional sodium methoxide solution (1.0 mL). 反応を室温で一晩攪拌し、完了していないと決定した。 The reaction was stirred overnight at room temperature, it was determined not to be completed. 塩酸(10%w/wを5mL)を加え、混合物を1時間攪拌した。 (A 10% w / w 5mL) hydrochloric acid was added and the mixture was stirred for 1 hour. 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)および水酸化ナトリウム水溶液(50%w/wを10滴)を加え、反応を室温で一晩攪拌した。 Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (15 mL) and aqueous sodium hydroxide (10 drops of 50% w / w) was added and the reaction was stirred overnight at room temperature. LC/MSによる分析により再び、反応が完了していないことが示された。 Again analysis by LC / MS, it was shown that the reaction was not complete. 水酸化カリウム(メタノール中0.5Nの溶液を5mL)を加え、反応混合物を環流で4時間加熱し、室温に冷却し、減圧下に濃縮した。 Potassium hydroxide (solution in methanol 0.5N a 5mL) was added and the reaction mixture was heated at reflux 4 hours, cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. 残渣をジクロロメタン(75mL)に溶かし、溶液を水(2×50mL)で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。 The residue was dissolved in dichloromethane (75 mL), the solution was washed with water (2 × 50 mL), dried over potassium carbonate, filtered, and concentrated under reduced pressure. 残渣(0.64g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤1リットル当たり水酸化アンモニウム水溶液2mLを含有するジクロロメタン中5%のメタノールで溶離)。 The residue (0.64 g) was purified by column chromatography on silica gel (eluted with 5% methanol in dichloromethane containing eluent per liter aqueous solution of ammonium hydroxide 2 mL). 生じた固体をメタノール/水から再結晶化させ、メタノールから3回、再結晶化させ、真空下に70℃で一晩乾燥させると、1−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オールが黄褐色の針状物として得られた、融点192〜194℃。 The resulting solid was recrystallized from methanol / water, 3 times from methanol, recrystallized, and dried overnight at 70 ° C. under vacuum, 1- [4-amino-2- (ethoxymethyl) -1H - imidazo [4,5-c] quinolin-1-yl] -2-methylpropan-2-ol was obtained as needles tan, mp 192-194 ° C..
MS(APCI)m/z315(M+H );C 1722 M+H でのHRMS(ESI)計算値:315.1821、実測値315.1819。 MS (APCI) m / z315 ( M + H +); C 17 H 22 N 4 O 2 M + H + in the HRMS (ESI) calculated: 315.1821, found 315.1819.
1722での分析計算値:C、64.95、H、7.05;N、17.82。 Calcd at C 17 H 22 N 4 O 2 : C, 64.95, H, 7.05; N, 17.82. 実測値:C、64.94;H、6.94;N、17.74。 Found: C, 64.94; H, 6.94; N, 17.74.

(実施例2) (Example 2)
N−[4−(4−アミノ−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル]メタンスルホンアミドの調製 Preparation of N- [4- (4- amino-2-ethyl--1H- imidazo [4,5-c] quinolin-1-yl) butyl] methanesulfonamide

パートA Part A
3−アミノ−4−クロロキノリン(5.0g、28mmol)およびトリエチルアミン(5.8mL、42mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液を約0℃に冷却した。 3-amino-4-chloroquinoline (5.0 g, 28 mmol) and triethylamine (5.8 mL, 42 mmol) was cooled in dichloromethane (100 mL) solution at about 0 ° C.. 次いで、塩化プロピオニル(2.8g、31mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液を、15分掛けて滴加し、反応を室温に加温し、一晩攪拌した。 Then, propionyl chloride (2.8 g, 31 mmol) in dichloromethane (15 mL) was added dropwise over 15 minutes, the reaction was warmed to room temperature and stirred overnight. 高速液体クロマトグラフィー(HPLC)による分析により、出発原料の存在が示され、ジクロロメタン(5mL)中の追加のトリエチルアミン(1.95mL、14.0mmol)および塩化プロピオニル(0.85g、9.2mmol)を加えた。 Analysis by high performance liquid chromatography (HPLC), the presence of the starting material is indicated, dichloromethane (5 mL) in additional triethylamine (1.95 mL, 14.0 mmol) and propionyl chloride (0.85 g, 9.2 mmol) and added. 反応を室温で一晩攪拌し、ジクロロメタン(100mL)で希釈し、水、飽和炭酸ナトリウム水溶液、10%w/wの水酸化ナトリウム水溶液、飽和炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。 The reaction was stirred at room temperature overnight, diluted with dichloromethane (100 mL), water, saturated aqueous sodium carbonate solution, the 10% w / w aqueous sodium hydroxide, washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate and brine, magnesium sulfate and sulfuric acid dried over sodium, filtered, and concentrated under reduced pressure. 生じた茶色の固体(8.1g)をトルエンから再結晶化させると、N−(4−クロロキノリン−3−イル)プロパンアミド4.5gがベージュの小板として得られた、融点151〜152℃。 When the resulting brown solid (8.1 g) is recrystallized from toluene, N-(4-chloro-3-yl) propanamide 4.5g was obtained as platelets beige, melting point 151-152 ℃.

パートB Part B
ガラスでライニングされた圧力容器中で、N−(4−クロロキノリン−3−イル)プロパンアミド(3.3g、14mmol)、塩酸N−(4−アミノブチル)メタンスルホンアミド(米国特許出願公開第2004/0147543号明細書の実施例199参照、3.14g、15.5mmol)およびトリエチルアミン(3.9mL、28mmol)のトリフルオロエタノール(35mL)中の溶液を150℃に16時間加熱し、室温に冷却した。 In lined pressure vessel with a glass, N-(4-chloro-3-yl) propanamide (3.3 g, 14 mmol), hydrochloric acid N-(4-aminobutyl) methanesulfonamide (U.S. Patent Application Publication No. example 199 references 2004/0147543 Pat, 3.14 g, 15.5 mmol) and triethylamine (3.9 mL, trifluoroethanol (35 mL) solution of was heated 16 hours 0.99 ° C. in 28 mmol), room temperature It cooled. 揮発性物質を減圧下に除去し、生じたコハク色のペーストをジクロロメタンに溶かした。 The volatiles were removed under reduced pressure and the resulting amber paste was dissolved in dichloromethane. 溶液を、希塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸ナトリウム水溶液(2×)およびブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。 Solution, dilute aqueous solution of ammonium chloride, washed sequentially with saturated aqueous sodium carbonate solution (2 ×) and brine, dried over sodium magnesium sulfate, and sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. 生じたコハク色のシロップ(4.8g)を温い酢酸プロピルから再結晶化させた。 The resulting amber syrup (4.8 g) was recrystallized from warm propyl acetate. 結晶を酢酸プロピルで洗浄すると、N−[4−(2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル]メタンスルホンアミド3.8gが淡いコハク色の顆粒として得られた、融点166〜168℃。 When crystals are washed with propyl acetate, obtained as N- [4- (2- ethyl--1H- imidazo [4,5-c] quinolin-1-yl) butyl] methanesulfonamide 3.8g pale amber granules It was, mp 166-168 ° C..

パートC Part C
固体の3−クロロペルオキシ安息香酸(純度約77%の物質2.7g、13mmol)を少量ずつ、N−[4−(2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル]メタンスルホンアミド(3.8g、11mmol)のジクロロメタン(75mL)溶液に加えた。 Solid 3-chloroperoxybenzoic acid (purity about 77% of the material 2.7 g, 13 mmol) in small portions, N- [4- (2- ethyl--1H- imidazo [4,5-c] quinolin-1-yl ) butyl] methanesulfonamide (3.8 g, was added to dichloromethane (75 mL) solution of 11 mmol). 反応を室温で5時間攪拌した。 The reaction was stirred at room temperature for 5 hours. HPLCによる分析により、出発原料の存在が示され、追加の3−クロロペルオキシ安息香酸(0.5g)を加えた。 Analysis by HPLC, the presence of the starting material is indicated, with additional 3-chloroperoxybenzoic acid (0.5 g). 反応を室温で1時間攪拌し、水酸化アンモニウム(50mL)を加えた。 The reaction was stirred for 1 hour at room temperature, it was added ammonium hydroxide (50 mL). 生じた混合物を室温で15分間激しく攪拌し、次いで、塩化p−トルエンスルホニル(2.5g、0.013モル)を1回で加えた。 The resulting mixture was 15 minutes vigorously stirred at room temperature, then added p- toluenesulfonyl chloride (2.5 g, 0.013 mol) in one portion. 混合物を室温で一晩激しく攪拌した。 The mixture was vigorously stirred overnight at room temperature. 微細な固体が存在し、これを真空濾過により集め(3.4g)、エタノール(100mL)から再結晶化させた。 There is a fine solid which was collected by vacuum filtration (3.4 g), was recrystallized from ethanol (100 mL). 結晶を真空炉中、60℃で4時間乾燥させると、N−[4−(4−アミノ−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル]メタンスルホンアミド3.0gが麦わら色の羽毛状結晶として得られた、融点198〜200℃。 Vacuum oven crystals, and dried for 4 hours at 60 ℃, N- [4- (4- amino-2-ethyl--1H- imidazo [4,5-c] quinolin-1-yl) butyl] methanesulfonamide 3.0g was obtained as fluffy crystals straw colored, mp 198-200 ° C..
MS(APCI)m/z362(M+H) MS (APCI) m / z362 ( M + H) +;
1723 Sでの分析計算値:C、56.49;H、6,41;N、19.37。 Calcd at C 17 H 23 N 5 O 2 S: C, 56.49; H, 6,41; N, 19.37. 実測値:C、56.31;H、6.49;N、19.13。 Found: C, 56.31; H, 6.49; N, 19.13.

(実施例3) (Example 3)
N−{2−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}メタンスルホンアミド一水和物の調製 Preparation of N- {2- [4- amino-2- (ethoxymethyl)-1H-imidazo [4,5-c] quinolin-1-yl] -1,1-dimethylethyl} methanesulfonamide monohydrate

パートA Part A
1,2−ジアミノ−2−メチルプロパン(11.9mL、113mmol)、カルボン酸tert−ブチルフェニル(42.1mL、227mmol)および無水エタノール(500mL)の溶液を還流で窒素雰囲気下に20.5時間加熱した。 1,2-diamino-2-methylpropane (11.9mL, 113mmol), carboxylic acid tert- butylphenyl (42.1mL, 227mmol) and the solution for 20.5 hours under a nitrogen atmosphere at reflux absolute ethanol (500 mL) heated. 揮発性物質を減圧下に除去し、残渣を水(560mL)に溶かした。 The volatiles were removed under reduced pressure, the residue was dissolved in water (560 mL). 塩酸(1Nを140mL)を加えて、溶液を約pH3に調節し、ジクロロメタン(2×1L)で洗浄した。 By addition of hydrochloric acid (a 1N 140 mL), the solution was adjusted to about pH 3, and washed with dichloromethane (2 × 1L). 次いで、水酸化ナトリウム水溶液(2Nを70mL)を加えて、水溶液を約pH12に調節し、ジクロロメタン(5×800mL)で抽出した。 Then, by adding an aqueous solution of sodium hydroxide (the 2N 70 mL), and adjust the aqueous solution to about pH 12, and extracted with dichloromethane (5 × 800 mL). 合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮し、減圧下にさらに乾燥させると、2−アミノ−2−メチルプロピルカルバミン酸tert−ブチル13.05gが得られ、これを、他の運転からの物質と混合した。 The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure and further dried under reduced pressure, 2-amino-2-methylpropyl carbamic acid tert- butyl 13.05g is obtained, which was mixed with material from another run.

パートB Part B
2−アミノ−2−メチルプロピルカルバミン酸tert−ブチル(20.8g、111mmol)およびトリエチルアミン(23.2mL、167mmol)のジクロロメタン(125mL)溶液を−9℃に冷却した。 2-amino-2-methylpropyl carbamic acid tert- butyl (20.8 g, 111 mmol) and triethylamine (23.2 mL, 167 mmol) was cooled in dichloromethane (125 mL) solution of the -9 ° C.. メタンスルホン酸無水物(21.25g、122mmol)のジクロロメタン(106mL)溶液を50分掛けて加え、その間、反応温度を4℃以下に維持した。 Methanesulfonic anhydride (21.25 g, 122 mmol) in dichloromethane (106 mL) was added over 50 minutes while maintaining the reaction temperature at 4 ° C. or less. 添加の後に、反応を30分間攪拌し、ジクロロメタン(80mL)で希釈し、ブライン(30mL)、飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)、10%w/w塩酸(20mL)、ブライン(10mL)、飽和炭酸ナトリウム水溶液(20mL)およびブライン(10mL)で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮し、真空下に乾燥させると、2−メチル−2−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピルカルバミン酸tert−ブチルが得られた。 After the addition, the reaction was stirred for 30 minutes, diluted with dichloromethane (80 mL), brine (30 mL), saturated aqueous ammonium chloride solution (30mL), 10% w / w hydrochloric acid (20 mL), brine (10 mL), saturated sodium carbonate successively washed with an aqueous solution (20 mL) and brine (10 mL), dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure, and dried under vacuum, 2-methyl-2 - [(methylsulfonyl) amino] butyl tert- propyl carbamate was obtained.

パートC Part C
塩化水素(1,4−ジオキサン中4Nの溶液153mL)を0℃に冷却し、攪拌した。 (Solution 153mL of 1,4-dioxane 4N) hydrogen chloride was cooled to 0 ° C., and stirred. パートBからの物質を少量ずつ加え、続いてエタノールですすいだ。 Added portionwise material from Part B, followed by rinsing with ethanol. 反応を室温に加温し、一晩攪拌した。 The reaction was warmed to room temperature and stirred overnight. 溶媒を減圧下に除去し、残渣をエタノールから2回濃縮し、真空下に乾燥させると、塩酸N−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチル)メタンスルホンアミドが得られた。 The solvent was removed under reduced pressure, the residue was concentrated twice from ethanol and dried under vacuum, hydrochloride N-(2-Amino-1,1-dimethylethyl) methanesulfonamide was obtained.

パートD Part D
ガラスでライニングされた圧力容器中で、N−(4−クロロキノリン−3−イル)−2−エトキシアセトアミド(2.0g、7.6mmol)、塩酸N−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチル)メタンスルホンアミド(2.16g、10.7mmol)およびトリエチルアミン(2.6mL、19mmol)のトリフルオロエタノール(30mL)中の溶液を150℃で16時間加熱した。 In lined pressure vessel with a glass, N-(4-chloro-3-yl) -2-ethoxy-acetamide (2.0 g, 7.6 mmol), hydrochloride N-(2-Amino-1,1-dimethyl ethyl) methanesulfonamide (2.16 g, 10.7 mmol) and triethylamine (2.6 mL, was heated for 16 hours at solution 0.99 ° C. the trifluoroacetic ethanol (30 mL) in 19 mmol). HPLCによる分析により、出発原料の存在が示され、追加の塩酸N−(2−アミノ−1,1−ジメチルエチル)メタンスルホンアミド(0.5g)およびトリエチルアミン(0.3mL)を加えた。 Analysis by HPLC, the presence of the starting material is indicated, with additional hydrochloric acid N-(2-Amino-1,1-dimethylethyl) methanesulfonamide (0.5 g) and triethylamine (0.3 mL). 加熱をさらに16時間継続した。 Heating was continued for a further 16 hours. 揮発性物質を減圧下に除去し、生じたコハク色のペーストをジクロロメタンに溶かした。 The volatiles were removed under reduced pressure and the resulting amber paste was dissolved in dichloromethane. 溶液を、希塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸ナトリウム水溶液(2×)およびブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。 Solution, dilute aqueous solution of ammonium chloride, washed sequentially with saturated aqueous sodium carbonate solution (2 ×) and brine, dried over sodium magnesium sulfate, and sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. 生じたコハク色のシロップ(4g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、N−{2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}メタンスルホンアミド1.6gがコハク色のシロップとして得られた。 When the resulting amber syrup (4g) was purified by column chromatography on silica gel, N- {2- (ethoxymethyl)-1H-imidazo [4,5-c] quinolin-1-yl] -1,1 - dimethylethyl} methanesulfonamide 1.6g was obtained as a syrup amber.

パートE Part E
固体の3−クロロペルオキシ安息香酸(純度約77%の物質1.1g、5mmol)を少量ずつ、N−{2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}メタンスルホンアミド(1.6g、4.2mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に加えた。 Solid 3-chloroperoxybenzoic acid (purity about 77% of the material 1.1 g, 5 mmol) in small portions, N-{2-(ethoxymethyl)-1H-imidazo [4,5-c] quinolin-1-yl ] -1,1-dimethylethyl} methanesulfonamide (1.6 g, 4.2 mmol) was added in dichloromethane (30 mL) solution of. 反応を3時間室温で攪拌した。 The reaction was stirred at room temperature for 3 hours. HPLCによる分析により、少量の出発原料の存在が示され、追加の3−クロロペルオキシ安息香酸(0.2g)を加えた。 Analysis by HPLC, the presence of small amounts of starting materials indicated, with additional 3-chloroperoxybenzoic acid (0.2 g). 反応を室温で1時間攪拌し、水酸化アンモニウム(30mL)を加えた。 The reaction was stirred for 1 hour at room temperature, it was added ammonium hydroxide (30 mL). 生じた混合物を室温で15分間激しく攪拌し、次いで、塩化p−トルエンスルホニル(0.97g、0.0051モル)を1回で加えた。 The resulting mixture was 15 minutes vigorously stirred at room temperature, then added p- toluenesulfonyl chloride (0.97 g, 0.0051 mol) in one portion. 反応混合物を室温で2時間激しく攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(2×)およびブライン(1×)で順次洗浄し、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、コハク色のシロップが得られた。 The reaction mixture was stirred vigorously at room temperature for 2 hours, diluted with dichloromethane, washed sequentially with saturated aqueous sodium carbonate solution (2 ×) and brine (1 ×), dried over sodium sulfate and magnesium sulfate, filtered under reduced pressure and concentrated, syrup amber were obtained. シロップをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し(ジクロロメタンで溶離)、続いて、酢酸プロピル(10mL/g)から再結晶化させると、黄褐色の固体0.8gが得られた。 The syrup was purified by column chromatography on silica gel (eluted with dichloromethane), followed by, and recrystallized from propyl acetate (10 mL / g), solid 0.8g of tan was obtained. 固体をエタノール(4mL)および水(2滴)から再結晶化させ、結晶を真空炉中、60℃で4時間乾燥させると、N−{2−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}メタンスルホンアミド一水和物0.55gが淡黄色の結晶として得られた、融点161〜163℃。 The solid was recrystallized from ethanol (4 mL) and water (2 drops), vacuum oven crystals, and dried for 4 hours at 60 ℃, N- {2- [4- amino-2- (ethoxymethyl) - 1H- imidazo [4,5-c] quinolin-1-yl] -1,1-dimethylethyl} methanesulfonamide monohydrate 0.55g as pale yellow crystals, mp 161 to 163 ° C..
MS(ESI)m/z392(M+H) MS (ESI) m / z392 ( M + H) +;
1825 S・1.0H Oでの分析計算値:C、52.79;H、6.65;N、17.10。 C 18 H 25 N 5 O 3 S · 1.0H 2 Calcd at O: C, 52.79; H, 6.65; N, 17.10. 実測値:C、52.69;H、6.56;N、16.87。 Found: C, 52.69; H, 6.56; N, 16.87.

(実施例4) (Example 4)
N−[4−(2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル]メタンスルホンアミドの調製 Preparation of N- [4- (2- ethyl--1H- imidazo [4,5-c] quinolin-1-yl) butyl] methanesulfonamide

N−(4−クロロキノリン−3−イル)プロパンアミド(0.1g、0.4mmol)および塩酸N−(4−アミノブチル)メタンスルホンアミド(0.095g、0.5mmol)の混合物をバイアル中に密閉し、125℃で16時間加熱し、室温に冷却した。 N-(4-chloro-3-yl) propanamide (0.1 g, 0.4 mmol) and hydrochloric acid N-(4-aminobutyl) mixture vials methanesulfonamide (0.095 g, 0.5 mmol) It was sealed in, and heated 16 hours at 125 ° C., and cooled to room temperature. 水を加え、炭酸ナトリウムを加えて、溶液を約pH10に調節した。 Water was added, the addition of sodium carbonate, the solution was adjusted to about pH 10. 水溶液をジクロロメタン(50mL)で2回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。 The aqueous solution was extracted twice with dichloromethane (50 mL), the combined extracts were washed with brine, dried over sodium magnesium sulfate, and sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. HPLCおよび質量分析による分析により、N−[4−(2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル]メタンスルホンアミドが主な生成物である証拠が得られた。 Analysis by HPLC and mass spectrometry, N- [4- (2- ethyl--1H- imidazo [4,5-c] quinolin-1-yl) butyl] methanesulfonamide provided evidence the major product It was. MS(APCI)m/z347(M+H) MS (APCI) m / z347 ( M + H) +.

(実施例5および6) (Examples 5 and 6)
N−[4−(2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル]メタンスルホンアミドの調製 Preparation of N- [4- (2- ethyl--1H- imidazo [4,5-c] quinolin-1-yl) butyl] methanesulfonamide

N−(4−クロロキノリン−3−イル)プロパンアミド(0.05g、0.2mmol)、塩酸N−(4−アミノブチル)メタンスルホンアミド(0.047g、0.2mmol)およびトリエチルアミン(0.059mL、0.40mmol)の下記に示されている溶媒中の溶液をバイアル中に密閉し、128℃で48時間加熱した。 N-(4-chloro-3-yl) propanamide (0.05 g, 0.2 mmol), hydrochloride N-(4-aminobutyl) methanesulfonamide (0.047 g, 0.2 mmol) and triethylamine (0. 059ML, a solution in a solvent shown below was sealed in a vial of 0.40 mmol), was heated at 128 ° C. 48 hours. HPLCによる分析により、下記に示されているN−[4−(2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル]メタンスルホンアミドとN−(4−クロロキノリン−3−イル)プロパンアミドとの比が示された。 Analysis by HPLC, shown below N- [4- (2- ethyl--1H- imidazo [4,5-c] quinolin-1-yl) butyl] methanesulfonamide and N-(4-chloro-quinoline 3-yl) ratio of propanamide showed.

(実施例7) (Example 7)
2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンの調製 Preparation of 2-methyl-1- (2-methylpropyl)-1H-imidazo [4,5-c] [1,5] naphthyridin-4-amine

パートA Part A
Parr容器を窒素でフラッシュし、炭素に担持されている5%白金(1.1g)および水(5mL)を充填した。 The Parr vessel was flushed with nitrogen and charged with 5% platinum (1.1 g) and water carried on carbon (5 mL). 3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−オール(22.0g、0.115モル)のトリエチルアミン(23.3g、0.230モル)および水(1.1L)溶液を加え、混合物を水素圧力(35psi、2.4×10 Pa)下に3時間置き、次いでCELITEフィルター材の層で濾過した。 3-nitro [1,5] naphthyridin-4-ol (22.0 g, 0.115 mole) of triethylamine (23.3 g, 0.230 mol) and water (1.1 L) was added, the mixture of hydrogen pressure Place (35psi, 2.4 × 10 5 Pa ) 3 hours under, then filtered through a layer of CELITE filter material. 濾液を、75℃でのフラッシュ蒸発により400mLの体積まで濃縮し、冷却した。 The filtrate was concentrated to a volume of 400mL by flash evaporation at 75 ° C., and cooled. 固体が生じ、これを真空濾過により集めると、3−アミノ[1,5]ナフチリジン−4−オール(16.4g)が微細なマスタード色の粉末として得られた、融点315〜320℃。 Solid occurs and it is collected by vacuum filtration, 3-amino [1,5] naphthyridin-4-ol (16.4 g) was obtained as a powder fine mustard color, melting point three hundred fifteen to three hundred and twenty ° C..
MS(ESI)m/z162(M+H) MS (ESI) m / z162 ( M + H) +.

パートB Part B
オキシ塩化リン(III)(47.0g、0.304mol)を30分掛けて、3−アミノ[1,5]ナフチリジン−4−オール(20.0g、0.124モル)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(200mL)中の混合物に滴加し;添加の間、反応温度を10℃から20℃に維持した。 Phosphorus oxychloride (III) (47.0g, 0.304mol) and over 30 minutes, 3-amino [1, 5] N naphthyridin-4-ol (20.0 g, 0.124 mol), N- dimethyl was added dropwise to the mixture in formamide (DMF) (200mL); was maintained during the addition, the reaction temperature from 10 ° C. to 20 ° C.. 添加が完了したら、反応を室温で3時間攪拌し、90℃に15分間加熱し、室温に冷却した。 Upon complete addition, the reaction was stirred for 3 hours at room temperature, heated for 15 minutes to 90 ° C., cooled to room temperature. 水(150mL)および氷を加えたが、その間、温度を55℃未満に維持した。 Water was added (150 mL) and ice, but while maintaining the temperature below 55 ° C.. 混合物を室温で30分間攪拌し、100℃で3時間加熱し、室温に一晩冷却した。 The mixture was stirred for 30 minutes at room temperature, then heated for 3 hours at 100 ° C., and cooled to room temperature overnight. 固体の炭酸ナトリウムおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液を徐々に加えることにより、生じた黒色の溶液を塩基性にした。 By gradual addition of sodium carbonate and saturated aqueous sodium carbonate solid black solution resulting was basic. 塩基性溶液をジクロロメタンで3回抽出した。 The basic solution was extracted 3 times with dichloromethane. 合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮すると、粘着性でコハク色のペーストが得られた。 The combined brine extracts were dried over magnesium sodium sulphate and sulfuric acid, and concentrated under reduced pressure, amber paste was obtained tacky. ペーストを温かいジエチルエーテルで30分間粉砕し、生じた固体を真空濾過により集めると、4−クロロ[1,5]ナフチリジン−3−アミン(11g)が茶色の顆粒として得られた、融点188〜190℃。 Paste was triturated for 30 minutes in warm diethyl ether, the resulting solid collected by vacuum filtration, 4-chloro [1,5] naphthyridin-3-amine (11g) was obtained as granules brown, melting point 188-190 ℃.
MS(ESI)m/z180(M+H) MS (ESI) m / z180 ( M + H) +.

パートC Part C
4−クロロ[1,5]ナフチリジン−3−アミン(4.0g、0.022モル)およびトリエチルアミン(4.6mL、0.033モル)の1,2−ジクロロエタン(80mL)溶液を3℃に冷却した。 4-Chloro [1,5] naphthyridin-3-amine (4.0 g, 0.022 mol) and triethylamine (4.6 mL, 0.033 mol) cooled to 3 ° C. The 1,2-dichloroethane (80 mL) solution of did. 塩化アセチル(4.4g、0.056モル)の1,2−ジクロロエタン(5mL)溶液を5分掛けて滴加した。 Acetyl chloride (4.4 g, 0.056 mol) was added dropwise over 5 minutes to 1,2-dichloroethane (5 mL) solution of. 次いで、反応を還流で5時間加熱し、室温に冷却し、ジクロロメタン(100mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(2×)、水(1×)およびブライン(1×)で順次洗浄し、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、暗茶色の固体4.7gが得られた。 The reaction was then heated for 5 hours at reflux, cooled to room temperature, diluted with dichloromethane (100 mL), saturated aqueous sodium carbonate solution (2 ×), sequentially washed with water (1 ×) and brine (1 ×), sulfate dried over sodium and magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure, the solid 4.7g of a dark brown was obtained. 固体をアセトニトリル(20mL)から再結晶化させ、2回の収穫で集めると、N−(4−クロロ[1,5]ナフチリジン−3−イル)アセトアミド(3.0g)が茶色の固体として得られた。 The solid was recrystallized from acetonitrile (20 mL), the collected twice harvest, N-(4-chloro [1,5] naphthyridin-3-yl) acetamide (3.0 g) was obtained as a brown solid It was.
MS(ESI)m/z222(M+H) MS (ESI) m / z222 ( M + H) +.

パートD Part D
N−(4−クロロ[1,5]ナフチリジン−3−イル)アセトアミド(1.6g、0.073モル)およびイソブチルアミン(7.3mL、0.0722モル)の混合物を密閉バイアル中、120℃で一晩加熱し、室温に冷却し、水(100mL)および飽和炭酸ナトリウム水溶液(20mL)の溶液に加えた。 N-(4-chloro [1,5] naphthyridin-3-yl) acetamide (1.6 g, 0.073 mol) and isobutylamine (7.3 mL, 0.0722 mol) in a sealed vial a mixture of, 120 ° C. in heated overnight, cooled to room temperature and added to a solution of water (100 mL) and saturated aqueous sodium carbonate (20 mL). 沈殿物が形成された。 Precipitate formed. 混合物を室温で1.5時間攪拌し、沈殿物を真空濾過により集め、濾過用漏斗で乾燥させると、2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン(1.45g)が灰色の粉末として得られた、融点110〜11℃。 The mixture was stirred for 1.5 hours at room temperature, the precipitate was collected by vacuum filtration and dried on a filter funnel, 2-methyl-1- (2-methylpropyl)-1H-imidazo [4,5-c] [1,5] naphthyridine (1.45 g) was obtained as a gray powder, mp 110 to 11 ° C..
MS(APCI)m/z241(M+H) MS (APCI) m / z241 ( M + H) +.
パートE Part E
固体の3−クロロペルオキシ安息香酸(純度約77%の物質1.8g、0.0078mol)を少量ずつ、2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン(1.45g、0.0060モル)のジクロロメタン(30mL)溶液に加えた。 Solid 3-chloroperoxybenzoic acid (purity about 77% of the material 1.8g, 0.0078mol) in portions, 2-methyl-1- (2-methylpropyl)-1H-imidazo [4,5-c] [1,5] naphthyridine (1.45 g, 0.0060 mol) was added in dichloromethane (30 mL) solution of. 反応を室温で3時間攪拌し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄した。 The reaction was stirred 3 hours at room temperature, washed with saturated aqueous sodium carbonate solution (100 mL). 水性フラクションをジクロロメタンで3回抽出した。 The aqueous fraction was extracted three times with dichloromethane. 合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン(1.3g)が黄色の固体として得られた。 The combined organic fractions were washed with brine, dried over magnesium sodium sulphate and sulfuric acid, filtered, and concentrated under reduced pressure, 2-methyl-1- (2-methylpropyl) -5-oxide -1H- imidazo [ 4,5-c] [1,5] naphthyridine (1.3 g) as a yellow solid.
MS(APCI)m/z257(M+H) MS (APCI) m / z257 ( M + H) +.

パートF Part F
塩化p−トルエンスルホニル(1.2g、0.0061モル)を、激しく攪拌されている2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン(1.3g、0.0051モル)、ジクロロメタン(25mL)および水酸化アンモニウム(17mL)の混合物に加えた。 p- toluenesulfonyl chloride (1.2 g, 0.0061 mol) with vigorous a stirred 2-methyl-1- (2-methylpropyl) -5-oxide -1H- imidazo [4,5-c] [ 1,5] naphthyridine (1.3 g, 0.0051 mol) was added to a mixture of dichloromethane (25 mL) and ammonium hydroxide (17 mL). 反応を室温で2時間激しく攪拌し、次いで、攪拌を停止し、層を2時間分離させた。 The reaction was stirred vigorously at room temperature for 2 hours, then the stirring was stopped, the layers were separated 2 hours. 沈殿物が形成し、これを真空濾過により集めると、アイボリー色の針状物0.9gが得られた。 A precipitate formed and this collected by vacuum filtration, needles 0.9g ivory was obtained. 針状物をイソプロパノール(12mL)から再結晶化させ、集めた結晶を真空炉中、60℃で5時間乾燥させると、2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミン(0.7g)が無色の針状物として得られた、融点227〜229℃。 The needles were recrystallized from isopropanol (12 mL), in a vacuum oven crystals were collected and dried for 5 hours at 60 ° C., 2-methyl-1- (2-methylpropyl)-1H-imidazo [4, 5-c] [1,5] naphthyridin-4-amine (0.7 g) was obtained as colorless needles, mp 227 to 229 ° C..
MS(ESI)m/z256(M+H) MS (ESI) m / z256 ( M + H) +;
1417での分析計算値;C、65.86;H、6.71;N、27.43。 Calcd at C 14 H 17 N 5; C , 65.86; H, 6.71; N, 27.43. 実測値:C、65.53;H、6.68;N、27.35。 Found: C, 65.53; H, 6.68; N, 27.35.

(実施例8) (Example 8)
1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンの調製 1- Preparation of (2-methylpropyl)-1H-imidazo [4,5-c] quinoline

パートA Part A
ギ酸(0.36mL)を、攪拌しながら無水酢酸(0.8mL)に徐々に加え、反応を室温で2.75時間攪拌し、次いで、3−アミノ−4−クロロキノリン(0.50g、2.8mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に加えた。 Formic acid (0.36 mL), slowly added to acetic anhydride (0.8 mL) with stirring, and the reaction was stirred for 2.75 h at room temperature, then 3-amino-4-chloroquinoline (0.50 g, 2 It was added in tetrahydrofuran (5 mL) solution of .8mmol). 生じた混合物を室温で1時間攪拌した。 The resulting mixture was stirred for 1 hour at room temperature. 固体が存在し、これを濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄すると、4−クロロキノリン−3−イルホルムアミド0.48gがベージュ色の固体として得られた、融点175〜177℃。 The solid is present, which was collected by filtration and washed with diethyl ether, 4-chloro-3-yl formamide 0.48g was obtained as a beige solid, mp one hundred seventy-five to one hundred and seventy-seven ° C..

パートB Part B
4−クロロキノリン−3−イルホルムアミド(0.050g、0.24モル)およびイソブチルアミン(0.25mL、2.4mmol)の混合物を密閉バイアル中、110℃で一晩加熱し、室温に冷却した。 4-chloro-3-yl formamide (0.050 g, 0.24 mol) and sealed vial a mixture of isobutylamine (0.25 mL, 2.4 mmol), heated overnight at 110 ° C., and cooled to room temperature . ジクロロメタン(1mL)および塩化アンモニウム水溶液(10%w/wを1mL)を加えた。 Dichloromethane (a 10% w / w 1mL) (1mL) and an aqueous solution of ammonium chloride was added. 有機層を分離し、10%w/wの塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮し、真空炉中、35℃で一晩乾燥させると、茶色の結晶固体41mgが得られ、これをLC/MSにより分析すると、1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンおよび3−アミノ−4−クロロキノリンの混合物であることが判明した。 The organic layer was separated, washed with 10% w / w of aqueous ammonium chloride solution, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure in a vacuum oven and dried overnight at 35 ° C., a brown crystalline solid 41mg was obtained, which upon analysis by LC / MS, be a mixture of 1- (2-methylpropyl)-1H-imidazo [4,5-c] quinoline and 3-amino-4-chloroquinoline was found .

(実施例9) (Example 9)
1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンの調製 1- Preparation of (2-methylpropyl)-1H-imidazo [4,5-c] quinoline

パートA Part A
オキシ塩化リン(90mL、0.97モル)を、塩酸3−アミノキノリン−4−オール(150g、0.76モル)のDMF500mL中の攪拌されているスラリーに滴加した。 Phosphorus oxychloride (90 mL, 0.97 mol) was added dropwise to a slurry which is stirred in DMF500mL hydrochloride 3-Amino-4-ol (150 g, 0.76 mol). 混合物の温度は、添加の過程で約100℃に上昇した。 The temperature of the mixture rose to about 100 ° C. during the course of the addition with. 反応混合物を室温に冷却し、次いで、DMFの約2/3を減圧下に除去した。 The reaction mixture was cooled to room temperature and then remove about 2/3 of the DMF under reduced pressure. 次いで、混合物を濾過し、固体を乾燥させると、N'−(4−クロロキノリン−3−イル)−N,N−ジメチルイミドホルムアミド(118g)が得られた、MS(ESI)m/z234(M+H) The mixture was then filtered and the solid is dried, N '- (4-chloro-3-yl) -N, N-dimethylimidoformamide (118 g) was obtained, MS (ESI) m / z234 ( M + H) +.

パートB Part B
ガラスバイアルに、N'−(4−クロロキノリン−3−イル)−N,N−ジメチルイミドホルムアミド(0.10g、0.40mmol)、イソブチルアミン(0.50mL、5.4ミリモル)およびp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(5mg、0.02mmol)を充填した。 A glass vial, N '- (4- chloro-3-yl) -N, N-dimethylimidoformamide (0.10 g, 0.40 mmol), isobutylamine (0.50 mL, 5.4 mmol) and p- pyridinium (5 mg, 0.02 mmol) was charged with. バイアルを鋼製圧力反応器の内部に入れ、容器を炉中、150℃で15時間加熱した。 The vial was placed inside the steel pressure reactor, a furnace vessel and heated at 0.99 ° C. 15 hours. 室温に冷却した後に、液体クロマトグラフィー/質量分析により反応混合物を検査すると、反応が完了していないことが示されたので、容器を炉の内部に戻し入れ、175℃で15時間加熱した。 After cooling to room temperature and examining the reaction mixture by liquid chromatography / mass spectrometry, because the reaction was shown to be not completed, reversed the container into the interior of the furnace was heated at 175 ° C. 15 hours. 室温に冷却した後に、液体クロマトグラフィー/質量分析により反応混合物を検査すると、反応の主な生成物は1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンであることが示された、MS(ESI)m/z226(M+H) After cooling to room temperature and examining the reaction mixture by liquid chromatography / mass spectrometry, that the major product of the reaction is 1- (2-methylpropyl)-1H-imidazo [4,5-c] quinoline indicated, MS (ESI) m / z226 (M + H) +.

(実施例10) (Example 10)
1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンの調製 1- Preparation of (2-methylpropyl)-1H-imidazo [4,5-c] quinoline

フラスコに、塩酸3−アミノキノリン−4−オール(1.0g、5.1mmol)、アセトニトリル20mLおよびDMF1.5mLを充填した。 The flask hydrochloride 3-amino-4-ol (1.0 g, 5.1 mmol), was charged with acetonitrile 20mL and DMF1.5ML. オキシ塩化リン(0.7mL、7.5mmol)を攪拌されているスラリーに加えた。 Phosphorus oxychloride (0.7 mL, 7.5 mmol) was added to the slurry being stirred. 混合物を周囲温度で21時間攪拌した。 The mixture was stirred for 21 hours at ambient temperature. 混合物を濾過して固体を除去し、アセトニトリルですすいだ。 The mixture was filtered to remove the solids, rinsed with acetonitrile. 濾液に、イソブチルアミン(2.5mL、25.5mmol)を加えた。 To the filtrate was added isobutylamine (2.5 mL, 25.5 mmol). 加えると、発熱が観察され、溶液がスラリーになった。 The addition, exotherm was observed, the solution became slurry. 混合物をガラス製圧力容器に入れ、炉中、120℃で3時間加熱した。 The mixture was placed in a glass pressure vessel, a furnace, and heated 3 hours at 120 ° C.. 室温に冷却した後、液体クロマトグラフィー/質量分析により反応混合物を検査すると、反応が大体完了したことが示された。 After cooling to room temperature and examining the reaction mixture by liquid chromatography / mass spectrometry showed that the reaction was complete roughly. スラリーを水50mLおよびジクロロメタン50mLに入れた。 The slurry was placed in a water 50mL and dichloromethane 50mL. 層を分離した。 The layers were separated. 水性層をジクロロメタン25mLで抽出し、これを、分離されたジクロロメタン層と合わせた。 The aqueous layer was extracted with dichloromethane 25 mL, which was combined with the separated dichloromethane layer. 液体クロマトグラフィー/質量分析により合わせたジクロロメタン層を検査すると、主な生成物は1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンであることが示された、MS(ESI)m/z226(M+H) When examining the dichloromethane layer was combined by liquid chromatography / mass spectrometry, the main product was shown to be 1- (2-methylpropyl)-1H-imidazo [4,5-c] quinoline, MS ( ESI) m / z226 (M + H) +. 硫酸マグネシウムで層を乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粘着性でコハク色の残渣0.17g(15%)が得られた。 Dry the layer with magnesium sulfate, filtered, and concentrated to an amber residue 0.17 g (15%) was obtained in the adhesive. H NMR(300MHz,DMSO−d )δ 9.24(s,1H)、8.43(s,1H)、8.35(m,1H)、8.18(m,1H)、7.74(m,2H)、4.53(d,J=7.5Hz,2H)、2.22(m,1H)、0.93(d,J=6.6Hz,6H);HRMS(ESI)C 1415 [M+H] の計算値:226.1344、実測値:226.1352。 1 H NMR (300MHz, DMSO- d 6) δ 9.24 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 7. 74 (m, 2H), 4.53 (d, J = 7.5Hz, 2H), 2.22 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.6Hz, 6H); HRMS (ESI) C 14 H 15 N 3 [M + H] + calculated: 226.1344, Found: 226.1352.

本明細書に挙げられている特許、特許文献および刊行物の全開示は、それぞれが個々に援用されるかのように、その全体が参照により援用される。 Patents listed herein, the entire disclosures of Patent Documents and publications, as if each is individually incorporated, and the contents are incorporated herein by reference. 本発明の範囲および意図から逸脱せずに、本発明の様々な変更および変化が、当業者には明らかであろう。 Without departing from the scope and spirit of the present invention, various modifications and variations of the present invention will be apparent to those skilled in the art. 本発明は、本明細書に記載されている実例的な実施形態および実施例により不当に制限されることを意図しないこと、このような実施例および実施形態は、単なる例として示されていて、本発明の範囲は、下記のように本明細書に記載されている請求項によってのみ制限されることを意図されていることを理解すべきである。 The present invention is not intended to be unduly limited by the illustrative embodiments and examples described herein, such examples and embodiments are have been shown by way of example only, the scope of the invention, it should be understood that it is intended to be limited only by the claims as described herein as follows.

Claims (14)

  1. 1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン化合物もしくはその類似体または薬学的に許容できるそれらの塩を調製する方法であって、 1H- imidazo [4,5-c] pyridine compound or a method for preparing the analogs or pharmaceutically acceptable salts thereof,
    式IVの化合物: A compound of formula IV:
    を得るステップと、 Obtaining a,
    式IVの化合物を式:R NH のアミンと反応させて、式Iの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンもしくはその類似体または薬学的に許容できるそれらの塩: A compound of formula IV: is reacted with an amine of R 1 NH 2, of the formula I 1H-imidazo [4,5-c] pyridine or an analogue or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
    を得るステップを含む方法[式中、 Method wherein including the step of obtaining,
    Eは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、フェノキシ、−O−S(O) −R'および−N(Bn) からなる群から選択され、ここで、R'はアルキルと、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択され、Bnは、ベンジル、p−メトキシベンジル、p−メチルベンジルおよび2−フラニルメチルからなる群から選択されるか、または Eは、式IおよびIVの隣接するピリジン窒素原子と結合して、式I−1およびIV−1中で縮合テトラゾロ環を形成し: E is hydrogen, fluoro, chloro, bromo, iodo, hydroxy, phenoxy, 'is selected from and -N (Bn) group consisting of 2, wherein, R' -O-S (O ) 2 -R is an alkyl , a haloalkyl, alkyl, selected from the group consisting of aryl optionally substituted by halo or nitro, Bn is selected benzyl, p- methoxybenzyl, from the group consisting of p- methylbenzyl and 2-furanylmethyl or E is combined with the adjacent pyridine nitrogen atom of formula I and IV, form a fused tetrazolo ring in formula I-1 and IV-1:
    Lは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェノキシおよび−O−S(O) −R'からなる群から選択され、ここで、R'は、アルキルと、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択され L is fluoro, chloro, bromo, iodo, 'is selected from the group consisting of, wherein, R' phenoxy and -O-S (O) 2 -R is an alkyl, a haloalkyl, alkyl, halo or nitro substituted are selected from the group consisting of which may aryl,
    およびR は一緒になって、縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、ここで、前記ベンゼン環またはピリジン環は、非置換であるか、1個のR基により置換されているか、1個のR 基により置換されているか、1個のR基および1個のR 基により置換されており R A and R B are taken together to form a fused benzene ring or a fused pyridine ring, wherein said benzene ring or pyridine ring is unsubstituted or substituted by one R group, or which is substituted by one R 3 group, it is optionally substituted with one R group and one R 3 group,
    Rは、 R is,
    ブロモおよび Bromo, and
    ヒドロキシからなる群から選択され、 Is selected from the group consisting of hydroxy,
    は、 R 1 is,
    2−(プロピルスルホニル)エチル、2−メチル−2−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル、4−メチルスルホニルアミノブチルおよび2−(アセチルアミノ)−2−メチルプロピル 2- (propylsulfonyl) ethyl, 2-methyl-2 - [(methylsulfonyl) amino] propyl, 4-methylsulfonylamino-butyl and 2- (acetylamino) -2-methylpropyl
    からなる群から選択され、 Is selected from the group consisting of,
    は、 R 2 is,
    水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、2−メトキシエチル、2−ヒドロキシエチル、エトキシメチルおよびヒドロキシメチル Hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, 2-methoxyethyl, 2-hydroxyethyl, ethoxymethyl and hydroxymethyl
    からなる群から選択され、 Is selected from the group consisting of,
    は、 R 3 is,
    メトキシ、フェノキシおよびベンジルオキシ Methoxy, phenoxy and benzyloxy
    からなる群から選択され ]。 Ru is selected from the group consisting of.
  2. 1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン化合物もしくはその類似体または薬学的に許容できるそれらの塩を調製する方法であって、 1H- imidazo [4,5-c] pyridine compound or a method for preparing the analogs or pharmaceutically acceptable salts thereof,
    式VIIIの化合物: The compounds of the formula VIII:
    を得るステップと、 Obtaining a,
    式VIIIの化合物を式:R NH のアミンと反応させて、式Iの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンもしくはその類似体または薬学的に許容できるそれらの塩: A compound of formula VIII: is reacted with an amine of R 1 NH 2, of the formula I 1H-imidazo [4,5-c] pyridine or an analogue or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
    を得るステップを含む方法[式中、 Method wherein including the step of obtaining,
    Eは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、フェノキシ、−O−S(O) −R'および−N(Bn) からなる群から選択され、ここで、R'はアルキルと、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択され、Bnは、ベンジル、p−メトキシベンジル、p−メチルベンジルおよび2−フラニルメチルからなる群から選択されるか、または Eは、式IおよびVIIIの隣接するピリジン窒素原子と結合して、式I−1およびIX中で縮合テトラゾロ環を形成し: E is hydrogen, fluoro, chloro, bromo, iodo, hydroxy, phenoxy, 'is selected from and -N (Bn) group consisting of 2, wherein, R' -O-S (O ) 2 -R is an alkyl , a haloalkyl, alkyl, selected from the group consisting of aryl optionally substituted by halo or nitro, Bn is selected benzyl, p- methoxybenzyl, from the group consisting of p- methylbenzyl and 2-furanylmethyl or E, combines with the adjacent pyridine nitrogen atom of formula I and VIII, form a fused tetrazolo ring in the formula I-1 and IX:
    Lは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェノキシおよび−O−S(O) −R'からなる群から選択され、ここで、R'は、アルキルと、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択され L is fluoro, chloro, bromo, iodo, 'is selected from the group consisting of, wherein, R' phenoxy and -O-S (O) 2 -R is an alkyl, a haloalkyl, alkyl, halo or nitro substituted are selected from the group consisting of which may aryl,
    およびR は一緒になって、縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、ここで、前記ベンゼン環またはピリジン環は、非置換であるか、1個のR基により置換されているか、1個のR 基により置換されているか、1個のR基および1個のR 基により置換されており R A and R B are taken together to form a fused benzene ring or a fused pyridine ring, wherein said benzene ring or pyridine ring is unsubstituted or substituted by one R group, or which is substituted by one R 3 group, it is optionally substituted with one R group and one R 3 group,
    Rは、 R is,
    ブロモおよび Bromo, and
    ヒドロキシからなる群から選択され、 Is selected from the group consisting of hydroxy,
    は、 R 1 is,
    2−(プロピルスルホニル)エチル、2−メチル−2−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル、4−メチルスルホニルアミノブチルおよび2−(アセチルアミノ)−2−メチルプロピル 2- (propylsulfonyl) ethyl, 2-methyl-2 - [(methylsulfonyl) amino] propyl, 4-methylsulfonylamino-butyl and 2- (acetylamino) -2-methylpropyl
    からなる群から選択され、 Is selected from the group consisting of,
    は、水素であり R は、 R 2 is hydrogen R 3 is
    メトキシ、フェノキシおよびベンジルオキシ Methoxy, phenoxy and benzyloxy
    からなる群から選択され、 Is selected from the group consisting of,
    11およびR 12は独立に、C 1〜4アルキルであるか、R 11およびR 12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−O−、−N(C 1〜4アルキル)−または−S−を含有してもよい5員または6員環を形成する]。 R 11 and R 12 are independently a C 1 to 4 alkyl, R 11 and R 12, together with the nitrogen atom to which they are attached, -O -, - N (C 1~4 alkyl) - or -S- also form a 5-membered or 6-membered ring containing.
  3. 1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン化合物もしくはその類似体または薬学的に許容できるそれらの塩を調製する方法であって、 1H- imidazo [4,5-c] pyridine compound or a method for preparing the analogs or pharmaceutically acceptable salts thereof,
    式XIの化合物: A compound of formula XI:
    を得るステップと、 Obtaining a,
    式Iの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンもしくはその類似体または薬学的に許容できるそれらの塩: Of formula I 1H-imidazo [4,5-c] pyridine or an analogue or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
    を形成するステップを含む方法[式中、 Method wherein including the step of forming,
    Eは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、フェノキシ、−O−S(O) −R'および−N(Bn) からなる群から選択され、ここで、R'はアルキルと、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択され、Bnは、ベンジル、p−メトキシベンジル、p−メチルベンジルおよび2−フラニルメチルからなる群から選択されるか、または Eは、式IおよびXIの隣接するピリジン窒素原子と結合して、式I−1およびXIII中で縮合テトラゾロ環を形成し: E is hydrogen, fluoro, chloro, bromo, iodo, hydroxy, phenoxy, 'is selected from and -N (Bn) group consisting of 2, wherein, R' -O-S (O ) 2 -R is an alkyl , a haloalkyl, alkyl, selected from the group consisting of aryl optionally substituted by halo or nitro, Bn is selected benzyl, p- methoxybenzyl, from the group consisting of p- methylbenzyl and 2-furanylmethyl or E, combines with the adjacent pyridine nitrogen atom of formula I and XI, form a fused tetrazolo ring in the formula I-1 and XIII:
    Lは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェノキシおよび−O−S(O) −R'からなる群から選択され、ここで、R'は、アルキルと、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択され L is fluoro, chloro, bromo, iodo, 'is selected from the group consisting of, wherein, R' phenoxy and -O-S (O) 2 -R is an alkyl, a haloalkyl, alkyl, halo or nitro substituted are selected from the group consisting of which may aryl,
    およびR は一緒になって、縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、ここで、前記ベンゼン環またはピリジン環は、非置換であるか、1個のR基により置換されているか、1個のR 基により置換されているか、1個のR基および1個のR 基により置換されており R A and R B are taken together to form a fused benzene ring or a fused pyridine ring, wherein said benzene ring or pyridine ring is unsubstituted or substituted by one R group, or which is substituted by one R 3 group, it is optionally substituted with one R group and one R 3 group,
    Rは、 R is,
    ブロモおよび Bromo, and
    ヒドロキシからなる群から選択され、 Is selected from the group consisting of hydroxy,
    は、 R 1 is,
    2−(プロピルスルホニル)エチル、2−メチル−2−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル、4−メチルスルホニルアミノブチルおよび2−(アセチルアミノ)−2−メチルプロピル 2- (propylsulfonyl) ethyl, 2-methyl-2 - [(methylsulfonyl) amino] propyl, 4-methylsulfonylamino-butyl and 2- (acetylamino) -2-methylpropyl
    からなる群から選択され、 Is selected from the group consisting of,
    は、水素であり、 R 2 is hydrogen,
    は、 R 3 is,
    メトキシ、フェノキシおよびベンジルオキシ Methoxy, phenoxy and benzyloxy
    からなる群から選択され ]。 Ru is selected from the group consisting of.
  4. 式Iの化合物中のEをアミノ基に変換して、式Xの化合物または薬学的に許容できるそれらの塩: Converts the E in the compound of formula I to an amino group, a compound of formula X or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
    を得るステップをさらに含む請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。 The method according to any one of claims 1 to 3, further comprising a step of obtaining.
  5. Eが水素であり、式Iの化合物が式I−2: E is hydrogen, a compound of formula I has the formula I-2:
    であり、式I−2の化合物中で水素をアミノ基に変換するステップが、 , And the steps of converting the hydrogen in the compounds of formula I-2 to an amino group,
    式I−2の化合物を酸化させて、式XXの5N−酸化物: By oxidizing a compound of formula I-2, of formula XX 5 N- oxides:
    を得るステップと、 Obtaining a,
    式XXの化合物をアミノ化して、式Xの化合物または薬学的に許容できるそれらの塩を得るステップを含む請求項4に記載の方法。 And aminating the compound of formula XX, A method according to claim 4 comprising a compound or a pharmaceutically acceptable obtaining a salt thereof of formula X.
  6. EがHalであり、式Iの化合物が式I−3: E is Hal, compounds of formula I has the formula I-3:
    であり、ここで、Halはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり、式I−3の化合物中のHal基をアミノ基に変換するステップが、式I−3の化合物をアミノ化し、式Xの化合物または薬学的に許容できるそれらの塩を得るステップを含む請求項4に記載の方法。 , And the where, Hal is fluoro, chloro, bromo or iodo, converting the Hal group in a compound of formula I-3 to an amino group, and aminated compound of formula I-3, of the formula X compound or a pharmaceutically acceptable method of claim 4 including the step of obtaining a salt thereof.
  7. Eがヒドロキシであり、式Iの化合物が式I−4: E is hydroxy, the compound of Formula I is Formula I-4:
    であり、式I−4の化合物中で前記ヒドロキシ基をアミノ基に変換するステップが、 , And the steps of converting the hydroxy group to an amino group in the compounds of formula I-4,
    式I−4の4位に位置するヒドロキシ基をハロ基に変換し、式I−3の化合物または塩: It converts the hydroxy group located in the 4-position of Formula I-4 in halo group, compounds of formula I-3 or salt:
    [式中、Halは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである]を得るステップと、 Wherein, Hal is fluoro, chloro, bromo or iodo] obtaining a,
    式I−3の化合物をアミノ化して、式Xの化合物または薬学的に許容できるそれらの塩を得るステップを含む請求項4に記載の方法。 And aminating the compound of formula I-3, The method of claim 4 comprising a compound or a pharmaceutically acceptable obtaining a salt thereof of formula X.
  8. Eがヒドロキシであり、式Iの化合物が式I−4: E is hydroxy, the compound of Formula I is Formula I-4:
    であり、式I−4の化合物中の前記ヒドロキシ基をアミノ基に変換するステップが、 , And the steps of converting the hydroxy group in a compound of formula I-4 to an amino group,
    式:hal−S(O) −R'(ここで、halはクロロまたはブロモである)または式:O(−S(O) −R') の化合物と反応させることにより、式I−4の化合物をスルホン化し、式I−5の化合物: Formula: hal-S (O) 2 -R '( wherein, hal is chloro or bromo) or formula: O (-S (O) 2 -R') by reaction with 2 of the compound of formula I compounds -4 sulfonation, formula I-5 compounds:
    を得るステップと、 Obtaining a,
    式I−5中の前記−O−S(O) −R'基を式:−N(Bn) のアミノ基で置換して、式I−6の化合物: The -O-S (O) 2 -R ' group of the formula in formula I-5: substituted with -N (Bn) 2 amino groups, compounds of formula I-6:
    を得るステップと、 Obtaining a,
    式I−6中のBn保護基を除去して、式Xの化合物または薬学的に許容できるそれらの塩を得るステップを含む請求項4に記載の方法。 Removing the Bn protecting group in the formula I-6, The method of claim 4 comprising a compound or a pharmaceutically acceptable obtaining a salt thereof of formula X.
  9. Eがフェノキシであり、式Iの化合物が式I−7: E is phenoxy, compound of formula I has the formula I-7:
    [式中、Phはフェニルである]であり、式I−7の化合物中で前記フェノキシ基をアミノ基に変換するステップが、式I−7の化合物をアミノ化して、式Xの化合物または薬学的に許容できるそれらの塩を得るステップを含む請求項4に記載の方法。 Wherein, Ph is phenyl] and the step of converting the phenoxy group to the amino group in the compounds of formula I-7 can be aminated compound of formula I-7, compound or pharmaceutical of formula X the method of claim 4 including acceptable to obtain a salt thereof.
  10. Eが−O−S(O) −R'であり、式Iの化合物が式I−5: E is -O-S (O) 2 -R ', compound of Formula I is Formula I-5:
    であり、式I−5の化合物中で前記−O−S(O) −R'基をアミノ基に変換するステップが、 , And the steps of converting the -O-S (O) 2 -R ' group in the compounds of formula I-5 in the amino group,
    前記−O−S(O) −R'基を式:−N(Bn) のアミノ基で置換して、式I−6の化合物: The -O-S (O) 2 -R ' group of the formula: substituted with -N (Bn) 2 amino groups, compounds of formula I-6:
    を得るステップと、 Obtaining a,
    式I−6中のBn保護基を除去して、式Xの化合物または薬学的に許容できるそれらの塩を得るステップを含む請求項4に記載の方法。 Removing the Bn protecting group in the formula I-6, The method of claim 4 comprising a compound or a pharmaceutically acceptable obtaining a salt thereof of formula X.
  11. Eが−N(Bn) であり、式Iの化合物が式I−6: E is -N (Bn) 2, the compound of Formula I has the formula I-6:
    であり、式I−6の化合物中で前記−N(Bn) 基をアミノ基に変換するステップが、 , And the steps of converting the amino group of said -N (Bn) 2 group in the compounds of formula I-6,
    前記Bn保護基を除去して、式Xの化合物または薬学的に許容できるそれらの塩を得るステップを含む請求項4に記載の方法。 Wherein removing the Bn protecting group, The method of claim 4 comprising a compound or a pharmaceutically acceptable obtaining a salt thereof of formula X.
  12. Eが式Iの隣接するピリジン窒素原子と結合して、式I−1中で縮合テトラゾロ環: E is combined with the adjacent pyridine nitrogen atom of Formula I, fused tetrazolo ring in formula I-1:
    を形成しており、式I−1の化合物中で前記縮合テトラゾロ環をアミノ基に変換するステップが、 Forms a, converting the condensed tetrazolo ring to an amino group in the compounds of formula I-1 is,
    式I−1の化合物をトリフェニルホスフィンと反応させて、式XXIの化合物: The compounds of formula I-1 is reacted with triphenylphosphine, the Formula XXI compound:
    を得るステップと、 Obtaining a,
    式XXIの化合物を加水分解して、式Xの化合物または薬学的に許容できるそれらの塩を得るステップを含む請求項4に記載の方法。 Hydrolyzing a compound of formula XXI, Method according to claim 4 comprising a compound or a pharmaceutically acceptable obtaining a salt thereof of formula X.
  13. Eが式Iの隣接するピリジン窒素原子と結合して、式I−1中で縮合テトラゾロ環: E is combined with the adjacent pyridine nitrogen atom of Formula I, fused tetrazolo ring in formula I-1:
    を形成しており、式I−1の化合物中で前記縮合テトラゾロ環をアミノ基に変換するステップが、 Forms a, converting the condensed tetrazolo ring to an amino group in the compounds of formula I-1 is,
    式I−1の化合物からテトラゾロ環を還元的に除去し、式Xの化合物または薬学的に許容できるそれらの塩を得るステップを含む請求項4に記載の方法。 The tetrazolo ring is removed reductively from a compound of formula I-1, The method of claim 4 including the step of obtaining a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of formula X.
  14. 式XIの化合物または薬学的に許容できるそれらの塩: Compounds of formula XI or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
    [式中、 [In the formula,
    Eは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、フェノキシ、−O−S(O) −R'および−N(Bn) からなる群から選択され、ここで、R'はアルキルと、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択され、Bnは、ベンジル、p−メトキシベンジル、p−メチルベンジルおよび2−フラニルメチルからなる群から選択されるか、または Eは、式XIの隣接するピリジン窒素原子と結合して、式XIII中で縮合テトラゾロ環を形成し: E is hydrogen, fluoro, chloro, bromo, iodo, hydroxy, phenoxy, 'is selected from and -N (Bn) group consisting of 2, wherein, R' -O-S (O ) 2 -R is an alkyl , a haloalkyl, alkyl, selected from the group consisting of aryl optionally substituted by halo or nitro, Bn is selected benzyl, p- methoxybenzyl, from the group consisting of p- methylbenzyl and 2-furanylmethyl or E, combines with the adjacent pyridine nitrogen atom of formula XI, to form a fused tetrazolo ring in formula XIII:
    Lは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェノキシおよび−O−S(O) −R'からなる群から選択され、ここで、R'は、アルキルと、ハロアルキルと、アルキル、ハロまたはニトロにより置換されていてもよいアリールとからなる群から選択され、 L is fluoro, chloro, bromo, iodo, 'is selected from the group consisting of, wherein, R' phenoxy and -O-S (O) 2 -R is an alkyl, a haloalkyl, alkyl, halo or nitro substituted are selected from the group consisting of which may aryl,
    およびR は一緒になって、縮合ベンゼン環形成し、ここで、前記ベンゼン環 、非置換であ R A and R B are taken together to form a fused benzene ring, wherein said benzene ring, Ri unsubstituted der,
    は、 R 1 is,
    2−(プロピルスルホニル)エチル、2−メチル−2−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル、4−メチルスルホニルアミノブチルおよび2−(アセチルアミノ)−2−メチルプロピル 2- (propylsulfonyl) ethyl, 2-methyl-2 - [(methylsulfonyl) amino] propyl, 4-methylsulfonylamino-butyl and 2- (acetylamino) -2-methylpropyl
    からなる群から選択され ]。 Ru is selected from the group consisting of.
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