EA015990B1 - Способы получения замещенных пиримидинов - Google Patents

Способы получения замещенных пиримидинов Download PDF

Info

Publication number
EA015990B1
EA015990B1 EA200801372A EA200801372A EA015990B1 EA 015990 B1 EA015990 B1 EA 015990B1 EA 200801372 A EA200801372 A EA 200801372A EA 200801372 A EA200801372 A EA 200801372A EA 015990 B1 EA015990 B1 EA 015990B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
optionally substituted
aliphatic group
halogen
independently selected
aliphatic
Prior art date
Application number
EA200801372A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200801372A1 (ru
Inventor
Жан-Дамиен Шаррьер
Франческа Мадзей
Дэвид Кэй
Эндрю Миллер
Original Assignee
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Publication of EA200801372A1 publication Critical patent/EA200801372A1/ru
Publication of EA015990B1 publication Critical patent/EA015990B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к усовершенствованному способу получения три- и тетразамещенных пиримидинов общей формулыкоторые могут быть использованы в качестве ингибиторов протеинкиназ для лечения или ослабления опосредованных Aurora заболеваний или состояний.

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки
Поданной заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на патент США 60/390658, поданной 20 июня 2002 г., и предварительной заявкой на патент США 60/411609, поданной 18 сентября 2002 г., содержания которых включены здесь в качестве ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к легкому способу получения замещенных пиримидинов. Этот способ применим для получения ингибиторов протеинкиназ, в частности ЕЬТ-3 и киназ семейства Аигога, серин/треонинпротеинкиназ. Данное изобретение относится также к ингибиторам протеинкиназ ЕЬТ-3, Аигога-1, Аигога-2 и Аигога-2 и их композициям.
Уровень техники
Поиск новых терапевтических средств был в значительной степени облегчен в последние годы лучшим пониманием структуры ферментов и других биомолекул, ассоциированных с представляющими интерес заболеваниями. Одним важным классом ферментов, который был предметом интенсивного исследования, являются протеинкиназы.
Протеинкиназы опосредуют внутриклеточную трансдукцию сигналов. Они осуществляют это путем переноса фосфорила от нуклеозидтрифосфата к белковому акцептору, который участвует в пути передачи сигнала. Имеется ряд киназ и путей, посредством которых внеклеточные и другие стимулы индуцируют различные клеточные реакции внутри клетки. Примеры таких стимулов включают в себя сигналы окружающей среды и химического стресса (например, осмотический шок, тепловой шок, ультрафиолетовую радиацию, бактериальный эндотоксин и Н2О2), цитокины (например, интерлейкин-1 (ГС-1) и фактор некроза опухолей альфа (ΤΝΕ-α)) и факторы роста (например, колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов (ОМ-С8Е) и фактор роста фибробластов (РОЕ)). Внеклеточный стимул может действовать на одну или несколько клеточных реакций, связанных с ростом, миграцией, дифференцировкой клеток, секрецией гормонов, активацией факторов транскрипции, мышечным сокращением, метаболизмом глюкозы, регуляцией синтеза белка и регуляцией клеточного цикла.
Многие заболевания ассоциированы с нарушенными клеточными реакциями, запускаемыми опосредуемыми протеинкиназами событиями. Эти заболевания включают в себя аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, костные заболевания, метаболические заболевания, неврологические и нейродегенеративные заболевания, рак, сердечно-сосудистые заболевания, аллергии и астму, болезнь Альцгеймера и связанные с гормонами заболевания. Таким образом, в медицинской химии прилагались существенные усилия для нахождения ингибиторов протеинкиназ, которые являются эффективными в качестве терапевтических агентов.
Семейство Аигога серин/треонинкиназ является важным для пролиферации клеток |В15сИоГГ 1.К. & Р1о^шап Ο.Ό. (Тйе Аигога/1р11р ктаке Гатйу: геди1а!огк оГ сйготокоте кедгедайоп апб суЮкшекЬ) Тгепбк ίη Се11 Вю1оду 9, 454-459 (1999); О1е! К. апб Рг1деи( С. (АигогаЛр11р-ге1а1еб Ипакек, а пе\\' опсодешс Гашйу оГ шйобс кегте-!йтеошпе кшакек) 1оигпа1 оГ Се11 8с1еисе 112, 3591-3601 (1999); №дд Е.А. (Мйойс кшакек ак геди1а!огк оГ се11 бМкюпк апб йк сйескрош!к) №11. Кеу. Мо1. Се11 Вю1. 2, 21-32 (2001); Абатк К.К., Сагтепа М. апб Еагпкйате \У.С. (Сйготокота1 раккепдегк апб 1йе (аигога) АВС оГ тйокщ) Тгепбк ш Се11 Вю1оду 11, 49-54 (2001)]. Таким образом, ингибиторы семейства киназ Аигога имеют потенциал блокирования роста всех типов опухолей.
Три известных члена семейства млекопитающих, Аитота-А (1), В (2) и С (3) являются высокогомологичными белками, ответственными за хромосомное расщепление, функцию митотического веретена и цитокинез. Экспрессия Аигога является низкой или недетектируемой в покоящихся клетках, с повышением экспрессии и активности до максимума во время фазы 02 и митотической фазы в клеточном цикле. В клетках млекопитающих предполагаемые субстраты Аигога включают в себя гистон Н3, белок, участвующий в конденсации хромосом, и СЕ№-А, регуляторную легкую цепь миозина II, протеинфосфатазу 1, ТРХ2, которые все необходимы для деления клеток.
С его открытия в 1997 г. семейство киназ Аигога тесно связывали с онкогенезом. Наиболее привлекающим внимание доказательством этой связи является то, что сверхэкспрессия Аитота-А вызывает перерождение фибробластов грызунов (В1ксйоГГ 1.К., е! а1., А йото1одие оГ Эгокорйба аигога ктаке 1к опсодешс апб атрййеб ш йитап со1огес!а1 сапсегк. ЕМВО 1. 17, 3052-3065 (1998)). Клетки с повышенными уровнями этой киназы содержат множественные центросомы и мультиполярные веретена и быстро становятся анеуплоидными. Онкогенная активность киназ Аигога, по-видимому, связана с генерированием такой генетической нестабильности. Действительно, наблюдали корреляцию между амплификацией локуса Аитота-А и хромосомной нестабильностью в опухолях молочной железы и желудка (М1уокй1 Υ., 1\тао К., Еда^а С. апб №дис1и 8. Аккошайоп оГ сеп(гокота1 ктаке 8ТК15/ВТАК ιηΡΝΛ ехргеккюп тейй сйготокота1 шк!аЫ1йу ш йитап Ьгеак! сапсегк. 1п1. 1. Сапсег 92, 370-373 (2001). (8акакига С. е! а1. ТппогатрйПеб ктаке ВТАК 1к атрййеб апб оуегехргеккеб ш дак!пс сапсегк тейй рокыЫе шуокетеп! ш апеир1о1б Готтайоп. ВгШкй 1оигпа1 оГ Сапсег 84, 824-831 (2001)). Сообщалось, что киназы Аигога сверхэкспрессируются в большом диапазоне опухолей человека. Повышенная экспрессия Аитота-А была обнаружена в более чем 50% колоректальных опухолей (В1ксйоГГ 1.К. е! а1. А йото1одие оГ Этокорййа аигога ктаке 1к опсодешс апб атрййеб ш йитап со1огес!а1 сапсегк. ЕМВО 1. 17, 3052-3065 (1998)), (Такайакй Т.
- 1 015990 с1 а1. Ссп1го5ота1 ктакек. НкА1Кк1 апй НкА1КК3. аге оуегехргеккей ίη рптагу со1огсс1а1 сапсегк. ίρη. ί. Сапсег Кек. 91. 1007-1014 (2000)). опухолей яичников (СгИксЬко Т.М. е4 а1. ЛсОуаНоп апй оуегехргеккюп о! сегИгокоте ктаке ВТАК/Аигога-А ш Ьитап отапап сапсег. СНшса1 Сапсег КекеагсЬ 9. 1420-1426 (2003)) и опухолей желудка (Бакакига С. е4 а1. Ттюг-атрНПей ктаке ВТАК ίκ атркПей апй оуегехргеккей ш дак1г1с сапсегк \\'кЬ рокк1Ь1е туо1уетеп4 ш апеир1о1й ГогтаОоп. Вг111кЬ 1оита1 о! Сапсег 84. 824-831 (2001)) и в 94% инвазивных аденокарцином млечных протоков молочной железы (Тапака Т. е4 а1. Сеп4гокота1 ктаке А1К1 1к оуегехргеккей ш туакпе йис1а1 сагсшота оГ Не ЬгеакР Сапсег КекеагсЬ. 59. 2041-2044 (1999)). Высокие уровни Аигога-А сообщались также в почечных. цервикальных. нейробластомных. меланомных. лимфомных. панкреатических линиях опухолевых клеток и линиях клеток опухоли предстательной железы (В1ксЬоГГ 1.К. е4 а1. А Ьото1одие оГ ЭгокорЫ1а аигога ктаке 1к опсодеЫс апй атркПей ш Ьитап со1огес4а1 сапсегк. ЕМВО 1. 17. 3052-3065 (1998)). (Ккипга М.. Ма4кийа Υ.. ΥоκЫока Т. апй Окапо Υ. Се11 сус1е-йерепйеп4 ехргеккюп апй сеп1гокота1 1оса1|/а1юп оГ а 4Ыгй Ьитап Аигога/1р11-ге1а4ей рго4ет ктаке. А1Ь3. 1оита1 оГ Вю1одюа1 СЬет1к4гу 274. 7334-7340 (1999)). (2Ьои е4 а1. Титоиг атркПес ктаке 8ТК15/ВТАК Ыйисек сеШгокоте атрНПсакоп. апеир1о1йу апй ПапкГогтаОоп. ЫаШге Сепейск 20: 189-193 (1998)). (Ь1 е4 а1. Оуегехргеккюп оГ опсодеЫс 8ТК15/ВТАК/Аигога-А ктаке Ы Ьитап рапсгеайс сапсег. С1Ы Сапсег Кек. 9(3):991-7 (2003)). Амплификацию/сверхэкспрессию Аигога-А наблюдают в раках мочевого пузыря человека. и амплификация Аигога-А связана с анеуплоидией и агрессивным клиническим поведением (8еп 8. е4 а1. АтрЬДсайоп/оуегехргеккюп оГ тйойс ктаке депе т Ьитап Ыаййег сапсег. ί. Ыа41. Сапсег 1пк4. 94(17):132909 (2002)). Кроме того. амплификация локуса Аигога-А (20с.]13) коррелирует с плохим прогнозом для пациентов с лимфоузел-отрицательным раком молочной железы (1ко1а ί.ί. е4 а1. СепеОс аЬеггаЬопк йе4ес4ей Ьу сотрагаЬуе депотк ЬуЬг1й1ха(1оп ргейк4 оШсоте т пойе-педайуе Ьгеак4 сапсег. Атепсап 1оигпа1 оГ Ра4Ьо1оду 147. 905-911 (1995)). Аигога-В экспрессируется на высоком уровне во множественных линиях опухолевых клеток человека. в том числе лейкозных клетках (Ка4ауата е4 а1. Нитап А1М-1: сПЫА с1ошпд апй гейисей ехргеккюп йигтд епйотйокк т тедакагуосу4е-Ьпеаде се11к. Сепе 244:1-7)). Уровни этого фермента увеличиваются как функция стадии Пике в первичных колоректальных раках (Ка4ауата Н. е4 а1. МЬойс ктаке ехргеккюп апй со1огес4а1 сапсег ргодгеккюп. 1оигпа1 оГ 1Ье №Шопа1 Сапсег 1пк4Ьи4е 91. 1160-1162 (1999)). Аигога-С. которая обычно обнаруживается только в зародышевых клетках. сверхэкспрессируется также в высоком проценте первичных колоректальных раков и в различных линиях опухолевых клеток. в том числе клетках цервикальной аденокарциномы и карциномы молочной железы (Катит М.. Ма4кийа Υ.. ΥоκЬ^ока Т. апй Окапо Υ. Се11 сус1е-йерепйеп4 ехргеккюп апй сеп1гокота11оса1|/а1юп оГ а 4Ыгй Ьитап Аигога/1р11-ге1а4ей ргокт ктаке. А1К3. 1опгпа1 оГ Вю1одка1 СЬет1к4гу 274. 7334-7340 (1999)). (ТакаЬакЫ Т. е4 а1. Сеηΐ^оκоша1 ктакек. НкА1Кк1 апй НкА1КК3. аге оуегехргеккей т рптагу со1огес1а1 сапсегк. 1рп. 1. Сапсег Кек. 91. 1007-1014 (2000)).
На основе известного действия киназ Аигога ингибирование их активности должно нарушать митоз. приводя к остановке клеточного цикла. Таким образом. ш νί\Ό ингибитор Аигога замедляет рост и индуцирует регресс опухоли.
Повышенные уровни всех членов семейства Аигога наблюдаются в широком разнообразии линий опухолевых клеток. Киназы Аигога сверхэкспрессируются во многих опухолях человека и. как сообщается. ассоциированы с хромосомной нестабильностью в опухолях молочной железы (М1уокЫ е4 а1. 2001. 92. 370-373).
Аигога-2 экспрессируется на высоком уровне во множественных линиях опухолевых клеток человека. и уровни увеличиваются как функция стадии Пике в первичных колоректальных раках [Ка4ауата Н. е4 а1. МЬойс ктаке ехргеккюп апй со1огес1а1 сапсег ргодгеккюп. 1оигпа1 оГ 1Ье №Шопа1 Сапсег 1пкШп1е 91. 1160-1162 (1999)]. Аигога-2 играет роль в регуляции точного расщепления хромосом во время митоза. Ошибочная регуляция клеточного цикла может привести к клеточной пролиферации и другим нарушениям. Было обнаружено. что в ткани рака ободочной кишки человека сверхэкспрессируется белок Аигога-2 [ВЫсЬоГГ е4 а1.. ЕМВО 1.. 17. 3052-3065 (1998); БЛитасЬег е4 а1.. 1. Се11. Вю1.. 143. 1635-1646 (1998); Катит е4 а1.. ί. Вю1. СЬет.. 272. 13766-13771 (1997)]. Аигога-2 сверхэкспрессируется в большинстве трансформированных клеток. В1ксЬоГГ е4 а1. обнаружил высокие уровни Аигога-2 в 96% клеточных линий. полученных из опухолей легкого. ободочной кишки. почки. меланомы и молочной железы (В1ксЬоГГ е4 а1.. ЕМВО ί.. 1998. 17. 3052-3065). Два интенсивных исследования показывают повышенный уровень Аигога-2 в 54 и 68% (В1ксЬоГГ е4 а1.. ЕМВО 1.. 1998. 17. 3052-3065) (ТакаЬакЫ е4 а1. 2000. 1рп. 1. Сапсег Кек. 91. 1007-1014) колоректальных опухолей и в 94% инвазивных аденокарцином млечных протоков молочной железы (Тапака е4 а1.. 1999. 59. 2041-2044).
Экспрессия Аигога-1 является повышенной в клеточных линиях. полученных из опухолей ободочной кишки. молочной железы. легкого. меланомы. печени. яичника. поджелудочной железы. ЦНС. желудочно-кишечного тракта и лейкозов (Та4кика е4 а1.. 1998. 58. 4811-4816).
Высокие уровни Аигога-3 были обнаружены в нескольких линиях опухолевых клеток. хотя она ограничена яичком в нормальных тканях (Кпаига е4 а1.. 1999. 274. 7334-7340). Сверхэкспрессия Аигога-3 в высоком проценте (приблизительно 50%) колоректальных раков также была документирована (ТакаЬакЫ е4 а1.. 2000. 1рп. ί. Сапсег Кек. 91. 1007-1014). В противоположность этому семейство Аигога экспрессируется при низком уровне в большинстве нормальных тканей. за исключением тканей с высокой долей
- 2 015990 делящихся клеток, таких как вилочковая железа и яичко (ЫксйоГГ е! а1., ЕМВО 1., 1998, 17, 3052-3065).
В отношении дополнительного обзора роли киназ Аигога, которую они играют в пролиферативных нарушениях, см. ЫксйоГГ 1.В. & Р1отешап Ο.Ό. (Тйе Аигога/Ιρΐΐρ кшаке Гатбу: геди1а1огк оГ сйгошокоше кедгедабоп аиб суШкшекй) Тгепбк ίη Се11 Вю1оду 9, 454-459 (1999); С1е1 В. аиб Рг1деп1 С. (Аигога/Ιρΐΐρге1а!еб кшакек, а пете опсодешс Гатбу оГ шйобс кеппе-Шгеошпе кшакек) 1ошпа1 оГ Се11 8с1епсе 112, 35913601 (1999); Νί§§ Е.А. (Мйобс кшакек ак гедийИогк оГ се11 бМкюпк апб Ик сйескρο^ηΐк) №11. Веу. Мо1. Се11 Вю1. 2, 21-32 (2001); Абашк В.В., Сагшепа М. апб Еагпкйате \У.С. (Сйгошокоша1 цаккепдегк апб 1йе (аигога) АВС оГ шбокак) Тгепбк ш Се11 Вю1оду 11, 49-54 (2001) и Ои1ег1ге 8., ^ексашρк 8. & Рпдеп! Р. (Оп Ше го1е оГ аигога-А ш сепйокоше Гипсбоп) Опсодепе 21, 6175-6183 (2002).
Рецепторная тирозинкиназа типа III, Е1!3, играет важную роль в поддержании, росте и развитии гемопоэтических и негемопоэтических клеток [8сйеуеп В., ОпГГш Ι.Ό., Опсодепе, 2002, 21, 3314-3333 и ВеШу 1.Т., Впбкй 1ошпа1 оГ Наеша1о1оду, 2002, 116, 744-757]. ЕЬТ-3 регулирует поддержание пулов стволовых клеток/клеток-предшественников, а также развитие зрелых лимфоидных и миелоидных клеток [Ьушап 8., басойкеп 8., В1ооб, 1998, 91, 1101-1134]. ЕЬТ-3 содержит внутренний киназный домен, который активируется после опосредованной лигандом димеризации этих рецепторов. После активации киназный домен индуцирует аутофосфорилирование рецептора, а также фосфорилирование различных цитоплазматических белков, которые способствуют размножению сигнала активации, приводящего к росту, дифференцировке и выживанию. Некоторые из стоящих далее по ходу процесса регуляторов передачи сигнала ЕЬТ-3-рецептора включают в себя РЬСу, Р13-киназу, СгЬ-2. 8Н1Р и 8гс-родственные киназы [8сйеуеп В., ОпГГш Ι.Ό., Опсодепе, 2002, 21, 3314-3333]. Киназа ЕЬТ-3 играет роль во многих гемопоэтических и негемопоэтических злокачественностях. Считают, что мутации, которые индуцируют лиганднезависимую активацию ЕЬТ-3, участвуют в остром миелогенном лейкозе (АМЬ), остром лимфоцитарном лейкозе (АЬЬ), мастоцитозе и желудочно-кишечной стромальной опухоли (С18Т). Эти мутации включают в себя изменения единственной аминокислоты в киназном домене или внутренних тандемных удвоениях, точковые мутации или делеции в рамке считывания юкстамембранного района этих рецепторов. Кроме активации мутаций, лигандзависимая (аутокринная или паракринная) стимуляция сверхэкспрессируемой киназы ЕЬТ-3 дикого типа вносит вклад в злокачественный фенотип |8сйеуеп В., ОпГГш Ι.Ό., Опсодепе, 2002, 21, 3314-3333]. См. также 8атеуег С.1. (Ешбшд Ше пех! С1ееуех: ЕЬТ3 1агде!еб кшаке бйбййог бюи-узу Гог аси!е шуе1о1б 1еикаеш1а) Сапсег Се11. 1, 413-415 (2002).
Три- или тетразамещенные производные пиримидинов, применимые в качестве ингибиторов киназ, известны в данной области. Обычно эти производные пиримидинов являются 2,4,6- или 2,4,5,6замещенными, как показано ниже
ί
-νννν
2,4,6-замещенный пиримидин
2,4,5,6-замещенный пиримидин
Известные способы получения таких производных пиримидинов обладают родом недостатков синтеза, такими как отсутствие возможности региоселективного введения заместителей в положении 2, 4 или 6 с высокими выходами. См. М. Войа, №.1с1еок1бек №с1еойбек, 13, 8, 1994, 1769-78; М. Вап, Вюогд. Меб. Сйеш., 6, 7, 1998, 1057-68; Υ. Ее11аЫ, Еиг. 1. Меб. Сйеш. СЫш. Тйег., 31, 1, 1996, 77-82; N.1. Оейа, 1.
Не!. Сйеш., 35, 2, 1998, 269-74; Н. Исйе1, Тейайебгоп Ьей., 36, 52, 1995, 9457-60 и Υ. №ζυ, Рекйс. 8сь, 47,
2, 1996, 115-24.
Существует потребность в синтетическом способе, который может быть легко использован для получения три- или тетразамещенных производных пиримидинов в крупном масштабе. Существует также потребность в способе, в котором имеется минимальное количество стадий и в котором используются легкодоступные исходные материалы и простые реакционные среды. В идеале, такой способ будет легко осуществим в крупном масштабе и он не будет дорогостоящим. Существует также потребность в способе, который не будет приводить к промежуточным региоизомерным смесям, которые требуют разделения, например, хроматографическими способами. Такие разделения снижают общие выходы.
Было бы желательно иметь синтетический способ получения три- или тетразамещенных производных пиримидинов, который обладает указанными выше преимуществами и, следовательно, является улучшенным в сравнении с доступными в настоящее время способами.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I
- 3 015990
ϊ где β и Т, каждый независимо, выбраны из кислорода, серы или Ν(Κ);
каждый К независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1_балифатической группы, где два К, связанные с одним и тем же атомом азота, необязательно взяты вместе с этим атомом азота с образованием необязательно замещенного 3-7-членного моноциклического или 8-10-членного бициклического насыщенного, частично ненасыщенного или полностью ненасыщенного кольца, содержащего 03 гетероатома, наряду со связанным с ними азотом, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Кх обозначает И-К5;
К5 выбран из галогена, ΝΟ2, СН К или Аг;
каждый и независимо выбран из валентной связи или С1-4алкилиденовой цепи, где до двух метиленовых звеньев в и необязательно и независимо заменены на -О-, -8-, -8О-, -8О2-, -Ν(Κ)8Ο2-, -8Ο2Ν(Κ)-, -Ν(Κ)-, -С(О)-, -СО2-, -Н(К)С(О)-, -Н(К)С(О)О-, -Ν(Κ)Ο3Ν(Κ)-, -Ν(Κ)8θ2Ν(Κ)-, -Ν(Κ)Ν(Κ)-, -С(О)Н(К)-, -ОС(О)НК)-, -С(К)=КЫ(К)- или -С(К)=НО-;
каждый Аг независимо выбран из необязательно замещенного кольца, выбранного из 3-7-членного моноциклического или 8-10-членного бициклического насыщенного, частично ненасыщенного или полностью ненасыщенного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Ку обозначает -Ν(Κ1)2, -ОК1 или -8К1;
каждый К1 независимо выбран из К или 3-8-членного моноциклического, 8-10-членного бициклического или 10-12-членного трициклического насыщенного, частично ненасыщенного или полностью ненасыщенного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и где каждый К1 необязательно и независимо содержит до четырех заместителей, независимо выбранных из К2;
каждый К независимо выбран из -К , -ОК , -8К , -СН -ΝΟ2, оксо, галогена, -Ы(К )2, -С(О)К , -ОС(О)К3, -СО2К3, -8О2К3, -8Ο2Ν(Υ)2, -\(К;)8О;К;. -С(О)НК(К3), -С(О)\(К У. -ОС(О)\К(К;). -ОС(О)Н(К3)2, -ИК3С(О)К3, -НК3С(О)Н(К3)2 или -ИК3СО2(К3);
каждый К3 выбран независимо из К или Аг;
К21 выбран из С1-балифатической группы или 3-8-членного моноциклического, 8-10-членного бициклического или 10-12-членного трициклического насыщенного, частично ненасыщенного или полностью ненасыщенного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, где
К21 замещен 0-4 независимо выбранными группами К2;
К22 обозначает 3-8-членное моноциклическое или 8-10-членное бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, где
К22 замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из оксо или И-К5;
где указанный способ включает первую стадию связывания соединения формулы IV с соединением формулы К22-Т-Н в первой подходящей среде с получением соединения формулы III, вторую стадию связывания соединения формулы III с соединением формулы К2|-0-Н во второй подходящей среде с получением соединения формулы II и третью стадию связывания соединения формулы II с соединением формулы К¥-Н в третьей подходящей среде
- 4 015990
где каждая первая, вторая и третья подходящая среды независимо содержат:
ί) подходящий растворитель и ίί) необязательно, подходящее основание; и
Ь1, Ь2, Ь3 обозначают подходящую уходящую группу.
В предпочтительном варианте Ь3 выбран из галогена, необязательно замещенного арилсульфонила или необязательно замещенного алкилсульфонила, предпочтительно Ь3 обозначает фтор, хлор, бром, йод, паратолуолсульфонил, метансульфонил, паранитрофенилсульфонил, парабромфенилсульфонил или трифторметансульфонат, более предпочтительно Ь3 обозначает хлор или йод.
В другом варианте Ь2 обозначает галоген, необязательно замещенный арилсульфонил или необязательно замещенный алкилсульфонил, предпочтительно Ь2 обозначает фтор, хлор, бром, йод, паратолуолсульфонил, метансульфонат, паранитрофенилсульфонил, парабромфенилсульфонил или трифторметансульфонат, более предпочтительно Ь2 обозначает хлор или йод.
В другом предпочтительном варианте Ь1 обозначает галоген, необязательно замещенный арилсульфонил или необязательно замещенный алкилсульфонил, предпочтительно Ь1 обозначает необязательно замещенный алкилсульфонил, более предпочтительно Ь1 обозначает метансульфонил.
В предпочтительном варианте О обозначает Ы(К).
В другом предпочтительном варианте Т обозначает кислород или серу, предпочтительно Т обозначает серу.
В одном из предпочтительных вариантов Ку обозначает -ОН1 или -Ν(Κ.')2-.
Предпочтительно Ку обозначает -Ы(К1)2 и где К1 выбран из К или 3-7-членного моноциклического или 8-10-членного бициклического насыщенного, частично ненасыщенного или полностью ненасыщенного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или каждый К1 обозначает К, так что эти два К на одном атоме азота взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного насыщенного кольца, содержащего до двух дополнительных гетроатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и где каждый К1 необязательно и независимо замещен до четырех заместителями, выбранными из -К3, -ОК3, -8К3, -ΟΝ, -ΝΟ2, оксо, галогена, -Ν(Κ3)2, -С(О)К3, -ОС(О)К3, -СО2К;. -8О2К;. -8О2\(К;)2. -ΜΖΖΟ.ΊΖ -С(О)\К(К;). -С(О)\(К;)2. -ОС(О)\К(Ю. -ОС(О)Ы(К3)2, -ЫК3С(О)К3, -\К;С(О)\(К;)2 или -\К;СО2(К;). предпочтительно Ку обозначает -Ν(Β1)2, и каждый К1 независимо выбран из К, где К обозначает водород или необязательно замещенную С1-4алифатическую группу.
Более предпочтительно Ку обозначает -Ы(К1)2, где каждый К1 обозначает К, так что эти две К группы взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного насыщенного кольца, содержащего до двух дополнительных гетроатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, предпочтительно Ку выбран из пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4ила, пиперазин-1-ила, диазепанила или тетрагидроизохинолинила, где каждое кольцо необязательно замещено одной или двумя группами, независимо выбранными из метила, этила, метилсульфонила, (СН2)28О2СН3, циклопропила, СН2циклопропила, (СН2)2ОН, СО2-трет-бутила, СН2фенила, фенила, ΝΗ2,
- 5 015990
ΝΗ(ΟΗ3), Ы(СН3)2, (ΟΉ;);ΝΗ;. (СН2)2морфолин-4-ила, (СН2)2М(СНз)2, изопропила, пропила, трет-бутила, (СН2)2СЫ или (СН2)2С(О)морфолин-4-ила.
В частном варианте К21 обозначает 3-7-членное моноциклическое или 8-10-членное бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота или серы, где указанное кольцо необязательно и независимо замещено тремя заместителями, выбранными из -К3, -ОК3, -8К3, -СН -ΝΟ2, оксо, галогена, -Ы(К3)2, -С(О)К3, -ОС(О)К3, -СО2К3, -8О2К3, -8Ο2Ν(Β3)2, -МАОК -С(О)Р1К(К3), -С(О)Ы(К3)2, -ОС(О)Р1К(К3), -ОС(О)Ы(К3)2, -НК3С(О)К3, -ЫК3С(О)М(К3)2 или -НК3СО2К3, предпочтительно Κζ1 обозначает 5-6-членное полностью ненасыщенное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, где указанное кольцо необязательно и независимо замещено тремя заместителями, выбранными из -К3, -ОК3, -8К3, -СН, -ΝΟ2, оксо, галогена, -44, -С(О)К3, -ОС(О)К3, -СО2К3, -8О2К3, -8О2Н(К3)2, -\(4)8О;14 -С(О)Р1К(К3), -С(О)Ы(В3)2, -ОС(О)Р1К(К3), -ОС(О)Ы(В3)2, -МК3С(О)К3, -НК3С(О)Н(К3)2 или -НК3СО2К3; более предпочтительно К обозначает необязательно замещенное кольцо, выбранное из пиразола или любого из следующих 5-6-членных колец:
Наиболее предпочтительно к обозначает пиразольное кольцо, содержащее до двух заместителей, независимо выбранных из -Ν(Β3)2, -ОК3 или С1-4алифатической группы, например Βζ1 обозначает пиразол, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, циклопропила или фенила.
Кроме того, в одном из вариантов Βζ2 обозначает необязательно замещенное кольцо, выбранное из 5-6-членного моноциклического или 8-10-членного бициклического насыщенного, частично ненасыщенного или полностью ненасыщенного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, где указанное кольцо необязательно замещено до трех заместителями, независимо выбранными из галогена, -СН, -ΝΟ2, -С(О)К3, -СО2К3, -С(О)НК(К3), -НК3С(О)К3, -Ы(К3)2, -Ы(К3)8О2К3, -НК3С(О)Н(К3)2 или -НК3СО2К3; предпочтительно Βζ2 выбран из фенила, имидазолила, пиразолила, пиридила, пиридазинила, пиразинила, нафтила, тетрагидронафтила, бензимидазолила, бензтиазолила, хинолинила, хиназолинила, бензодиоксинила, изобензофурана, инданила, индолила, индолинила, индазолила или изохинолинила, где Βζ2 необязательно замещен до трех заместителями, независимо выбранными из -С1, -Вг, -Р, -СН, -СР3, -СООН, -СОИНМе, -СОМ 11 + -ΝΗ2, -М1/4 -Μ 18ΟΛ4 -ΝΗ8Ο2Εΐ, -ЫН8О2(н-пропил), -Л^ОДизопропила), -ΝΗΟΟΕΐ, -ΝΗΟΧΗΝΗϋΗ, -Ν№Ο^2Ν^Ο2ΐ-ΒυΉΗ3, -ΝΗ^ΟΗ2Ν^Η3)2, -ΝΗ^^ΥΗ2Ν(ΟΗ3)2, Ν№Ο^ΥΗΥΗ2Ν^Η3)2, -РНСО^иклопропила), -NΗСΟ(изопропила), NΗСΟ(изобутила), -NΗСΟСΗ2(морфолин-4-ила), -NΗСΗ2СΟСΗ2(морфолин-4-ила), -NΗСΗ2СΟСΗ2СΗ2(морфолин-4-ила), -^СО^трет-бутила), ИЩциклогексила), -ШМе, -№Ме2, -ОН, -ОМе, метила, этила, циклопропила, изопропила или трет-бутила; более предпочтительно Βζ2 содержит один заместитель, выбранный из -ΝΑ^Ο)^3, где каждый К3 независимо выбран из К или Аг и где К обозначает водород или необязательно замещенную С1-4алифатическую группу.
При реализации одного из вариантов способа подходящим растворителем является протонный растворитель, галогенированный углеводород, простой эфир, ароматический углеводород, полярный или неполярный апротонный растворитель или любая их смесь, предпочтительно указанным растворителем является С1-5прямой или разветвленный алкиловый спирт, простой эфир или полярный или неполярный растворитель.
При реализации одного из вариантов подходящее основание выбрано из органического амина, карбоната щелочно-земельного металла, гидрида щелочно-земельного металла или гидроксида щелочноземельного металла, предпочтительно указанное подходящее основание выбрано из триалкиламина, карбоната натрия, карбоната калия, гидрида натрия, гидрида калия, гидроксида натрия или гидроксида натрия.
В одном из вариантов способа используют для получения соединения, выбранные из следующих соединений табл. 1 и 2:
- 6 015990
Таблица 1
Номер Структура Номер Структура
1 2
3 4
5 β
7 8
9 уйх 10 °%х
11 РН* Υ&ν 12
13 14
15 1β Р^Х
17 18
19 γίίον 20 ЛХг
- 7 015990
Таблица 2
- 8 015990
- 9 015990
Подходящим растворителем является растворитель или смесь растворителей, которые в сочетании со связываемыми соединениями могут облегчать протекания реакции между ними. Подходящий растворитель может солюбилизировать одно или несколько реакционных компонентов или, альтернативно, подходящий растворитель может облегчать перемешивание суспензии одного или нескольких реакционных компонентов. Примерами подходящих растворителей, применимых в данном изобретении, являются протонный растворитель, галогенированный углеводород, простой эфир, ароматический углеводород, полярный или неполярный апротонный растворитель или любые их смеси. Эти и другие подобные подходящие растворители хорошо известны в данной области, например, см. Лйуаисей Отдашс СйетМгу. 1епу Матей, 4'1' еййюи, 1о1ш \Уйеу апй §оп8, Ν.Υ. (1992).
Предпочтительно подходящим растворителем является С1-7 прямой или разветвленный алкиловый спирт, простой эфир или полярный или неполярный растворитель.
Для реакции между соединением формулы II и соединением Ку-Н более предпочтительный подходящий растворитель выбран из этанола, изопропанола, трет-бутанола, н-бутанола или тетрагидрофурана.
Для реакции между соединением формулы III и соединением Βζ|-Ο-Η более предпочтительный подходящий растворитель выбран из этанола, изопропанола, трет-бутанола, н-бутанола, Ν,Νдиметилформамида, диметилсульфоксида или тетрагидрофурана.
Для реакции между соединением формулы IV и соединением Κζ2-Τ-Η более предпочтительный подходящий растворитель выбран из Ν,Ν-диметилформамида, диметилсульфоксида или тетрагидрофурана.
В соответствии с альтернативным вариантом осуществления подходящим растворителем является К.у-Н. Таким образом, в таком варианте осуществления реагент К'-Н действует, частично, в качестве подходящего растворителя в сочетании с соединением формулы II, а также действует, частично, в качестве реагента и взаимодействует с соединением формулы II с образованием соединения формулы I.
В соответствии с другим альтернативным вариантом осуществления подходящим растворителем является Βζ|-Ο-Η. Таким образом, в таком варианте осуществления, реагент Βζ|-Ο-Η действует, частично, в качестве подходящего растворителя в сочетании с соединением формулы III, а также действует, частично, в качестве реагента и взаимодействует с соединением формулы III с образованием соединения формулы II.
В соответствии с другим альтернативным вариантом осуществления подходящим растворителем
- 10 015990 является Κζ2-Τ-Η, Таким образом, в таком варианте осуществления реагент Κζ2-Τ-Η действует, частично, в качестве подходящего растворителя в сочетании с соединением формулы IV, а также действует, частично, в качестве реагента и взаимодействует с соединением формулы IV с образованием соединения формулы III.
Подходящее основание является химическим соединением, которое способно быть акцептором протонов. Примеры включают в себя органические амины, карбонаты щелочно-земельных металлов, гидриды щелочно-земельных металлов и гидроксиды щелочно-земельных металлов. Эти и другие такие подходящие основания хорошо известны в данной области, например, см. Лбуаисеб Отдашс Сйетщйу, 1епу Матей, 4'1'. ебйюи, 248-253, Ιοίιη \УПеу апб 8ои5, Ν.Υ. (1992). Предпочтительные подходящие основания включают в себя триалкиламины, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия, гидрид натрия, гидроксид натрия или гидроксид калия. Более предпочтительно таким подходящим основанием является диизопропилэтиламин или триэтиламин.
Подходящей удаляемой группой является химическая группа, которая легко вытесняется желаемой присоединяемой химической группой. Таким образом, выбор конкретной подходящей удаляемой группы определяется ее способностью легко вытесняться присоединяемой химической группой Ку в Ку-Н, ΒζΙ-0 в ΒζΙ-Ο-Η или Κζ2-Τ в Κζ2-Τ-Η. Подходящие удаляемые группы хорошо известны в данной области, например, см. Лбуаисеб Отдашс Сйетщйу, 1епу Матей, 4'1' ебйюи, 351-352, Ιοίιη \УПеу апб 8оп§, Ν.Υ. (1992). Такие удаляемые группы включают в себя, но не ограничиваются ими, галоген, алкокси, сульфонилокси, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный алкенилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил и диазониевые группы. Примеры подходящих удаляемых групп включают в себя хлор, йод, бром, фтор, метансульфонил (мезил), тозил, трифлат, нитрофенилсульфонил (нозил) и бромфенилсульфонил (брозил).
Например, в способе получения соединения формулы I Ь3 вытесняется присоединяемой группой Ку из Ку-Н. Таким образом, если Ку-Н обозначает, например, пиперазин, то Ь3 является удаляемой группой, которая легко вытесняется группой -ΝΗ- в пиперазине.
Предпочтительные удаляемые группы Ь3 выбраны из галогена, необязательно замещенного арилсульфонила или необязательно замещенного алкилсульфонила. Более предпочтительно Ь3 обозначает хлор, йод или метансульфонил. Наиболее предпочтительно Ь3 обозначает хлор.
Например, в способе получения соединения формулы II Ь2 вытесняется присоединяемой группой ΒζΙ-0 из ΒζΙ-Ο-Η. Таким образом, если ΒζΙ-Ο-Η обозначает, например, 3-аминопиразол, то Ь2 является удаляемой группой, которая легко вытесняется 3-аминопиразолом.
Предпочтительные удаляемые группы Ь2 выбраны из галогена, необязательно замещенного арилсульфонила или необязательно замещенного алкилсульфонила. Более предпочтительно Ь2 обозначает хлор, йод или фтор. Наиболее предпочтительно Ь2 обозначает хлор.
Например, в способе получения соединения формулы III, Х вытесняется присоединяемой группой Κζ2-Τ из Κζ2-Τ-Η. Таким образом, если Κζ2-Τ обозначает, например, необязательно замещенный арилтиол, то X является удаляемой группой, которая легко вытесняется необязательно замещенным арилтиолом.
Предпочтительные удаляемые группы X выбраны из галогена, необязательно замещенного арилсульфонила или необязательно замещенного алкилсульфонила. Более предпочтительно X обозначает хлор, йод или метансульфонил. Наиболее предпочтительно Х обозначает метансульфонил.
В соответствии с другим вариантом осуществления подходящая удаляемая группа может образовываться ίη 811и в реакционной среде. Например, Ь3 в соединении формулы II может быть образован ίη ЙШ из предшественника соединения формулы II, где указанный предшественник содержит группу, легко вытесняемую Ь3 ίη ЙШ. В конкретном примере такого вытеснения указанный предшественник соединения формулы II содержит группу (например, группу хлор или гидроксильную группу), которая вытесняется ίη й!и Ь3, таким как йод-группа. Источником йод-группы может быть, например, йодид натрия. В соответствии с этим Ь2 и X могут быть также образованы ίη ЙШ аналогичным образом. Такое образование ίη й!и подходящей удаляемой группой хорошо известно в данной области, например, см. Αбνаηсеб Отдашс Сйетщйу, 1епу Матей, 4'1' ебают 430-43Ι, Ιοίιη \УПеу аиб δοηκ, Ν.Υ. (Ι992).
В соответствии с еще одним альтернативным вариантом осуществления анион любого из Ву в ΚΛΗ, ΒζΙ-0 в ΒζΙ-Ο-Η или А-Т в Βζ2-Τ-Η может быть образован перед добавлением к реакционной среде. Получение указанного аниона хорошо известно в данной области. Например, когда Т является кислородом, анион Βζ2-Τ-Η легко образуется при обработке Βζ2-Τ-Η основанием, таким как гидрид натрия. Затем этот кислородный анион может быть объединен с соединением формулы IV с образованием соединения формулы III.
В соответствии с другим вариантом осуществления описанные здесь реакции проводят при температуре, меньшей или равной температуре дефлегмации реакционной среды. В соответствии с другим вариантом осуществления указанная реакционная среда имеет температуру, меньшую, чем точка кипения указанного подходящего растворителя, или температуру, достигаемую при дефлегмации указанного подходящего растворителя в указанной реакционной среде. В другом варианте осуществления указанная реакционная среда имеет температуру между приблизительно 0 и приблизительно Ι90°Ο В соответствии с еще одним вариантом осуществления указанная реакционная среда имеет температуру между прибли
- ΙΙ 015990 зительно 40 и приблизительно 120°С. В соответствии с другим аспектом данного изобретения указанная реакционная среда имеет температуру между приблизительно 70 и приблизительно 115°С.
В данном контексте будут применяться следующие определения, если нет других указаний.
Термин Аигога относится к любой изоформе семейства Аигога протеинкиназ, в том числе Аигога1, Аигога-2 и Аигога-3. Термин Аигога относится также к изоформам семейства Аигога протеинкиназ, известных как Аигога-А, Аигога-В и Аигога-С.
Фраза необязательно замещенный используется здесь взаимозаменяемо с фразой замещенный или незамещенный. Если нет других указаний, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении этой группы, и каждое замещение является независимым от другого.
Термин алифатическая или алифатическая группа в данном контексте обозначает прямую или разветвленную С1-С8углеводородную цепь, которая является полностью насыщенной или которая содержит одно или несколько ненасыщенных звеньев, или моноциклический С3-С8углеводород, или бициклический С8-С12углеводород, который является полностью насыщенным или который содержит одно или несколько ненасыщенных звеньев, но который не является ароматическим (также называемый карбоциклом или циклоалкилом), который имеет единственную точку присоединения к остальной молекуле, где любое индивидуальное кольцо в указанной бициклической кольцевой системе состоит из 3-7 членов. Например, подходящие алифатические группы включают в себя, но не ограничиваются ими, линейные или разветвленные алкильную, алкенильную, алкинильную группы и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил.
Термины алкил, алкокси, гидроксиалкил, алкоксиалкил и алкоксикарбонил, используемые отдельно или в виде части большего радикала, включают в себя как прямые, так и разветвленные цепи, содержащие 1-12 атомов углерода. Термины алкенил и алкинил, используемые отдельно или в виде части большего радикала, будут включать в себя как прямые, так и разветвленные цепи, содержащие от 2 до 12 атомов углерода.
Термин гетероатом обозначает азот, кислород или серу и включает в себя любую окисленную форму азота и серы и кватернизованную форму любого основного азота. Термин азот включает в себя также замещаемый азот гетероциклического кольца. Например, в насыщенном или частично ненасыщенном кольце, имеющем 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, этот азот может быть N (как в 3,4-дигидро-3Н-пирролиле), ΝΗ (как в пирролидиниле) или ΝΚ.' (как в Ν-замещенном пирролидиниле).
Термин арил или арильное кольцо обозначает моноциклические, бициклические или трициклические кольцевые системы, имеющие в целом от 5 до 14 кольцевых атомов углерода, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и где каждое кольцо в этой системе содержит от 3 до 7 членов кольца. Термин арил может быть использован взаимозаменяемо с термином арильное кольцо. Примеры включают в себя фенил, инданил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрацил, 2-антрацил и бицикло[2.2.2]окт3-ил.
Более предпочтительные размеры колец для арильных колец приведены ниже для различных предпочтительных вариантов соединений формулы I.
Термин арил, используемый отдельно или в виде части большего радикала, как в аралкиле, аралкокси или арилоксиалкиле, обозначает моноциклические, бициклические или трициклические кольцевые системы, имеющие в целом от 5 до 14 членов кольца, где по меньшей мере одно кольцо в этой системе является ароматическим и где каждое кольцо в этой системе состоит из 3-7 членов кольца. Термин арил может быть использован взаимозаменяемо с термином арильное кольцо. Термин арил относится также к гетероарильным кольцевым системам, определенным ниже.
Термин гетероцикл, гетероциклил или гетероциклический в данном контексте обозначает неароматические, моноциклические, бициклические или трициклические системы, имеющие от 5 до 14 членов кольца, в которых один или несколько членов кольца являются гетероатомами, где каждое кольцо в этой системе содержит 3-7 членов кольца.
Термин гетероарил, используемый отдельно или в виде части большего радикала, как в гетероаралкиле или гетероарилалкокси, обозначает моноциклические, бициклические и трициклические кольцевые системы, имеющие от 5 до 14 членов кольца, где по меньшей мере одно кольцо в этой системе является ароматическим, по меньшей мере одно кольцо в этой системе содержит один или несколько гетероатомов и где каждое кольцо в этой системе состоит из 3-7 членов кольца. Термин гетероарил может быть использован взаимозаменяемо с термином гетероарильное кольцо или с термином гетероароматический.
Арильная (в том числе аралкильная, аралкокси, арилоксиалкильная и т.п.) или гетероарильная (в том числе гетероаралкильная и гетероарилалкокси и т.п.) группа может содержать один или несколько заместителей. Подходящие заместители ненасыщенного атома углерода арильной, гетероарильной, аралкильной или гетероаралкильной группы выбраны из галогена, -К°, -ОК°, -8К°, 1,2-метилендиокси, 1,2этилендиокси, фенила (Р11). необязательно замещенного К°, -О(Рй), необязательно замещенного К°, -СН2(Р11). необязательно замещенного К°, -СН2СН2(Рй), необязательно замещенного К°, -ΝΟ2, -СН
- 12 015990
-Ν(Κ°)2, НК°С(О)К°, -ΝΚο(Ο)Ν(Κ°)2, -НК°СО2К°, -ΝΚοΝΚο0(Θ)Κο, -ΝΚοΝΚο0(Θ)Ν(Κο)2, -νκονκοοο2κο, -С(О)С(О)к°, -с(О)Сн2с(О)к°, -со2к°, -с(О)к°, -ο(Θ)Ν(κο)2, -οο(Θ)Ν(κο)2, -8(О)2к°, -8Ο2ν(κ°)2, -8(О)К°, -ΝΚ°8Ο2Ν(Κ°)2, -ΝΚ°8Ο2Κ°, Χ=8)Ν(ΚΟ)2, -С (=ΝΗ)-Ν(Κ°)2 или -(СН2)уННС(О)К°, где каждый К° независимо выбран из водорода, необязательно замещенной С1-6алифатической группы, незамещеннного 5-6-членного гетероарильного или гетероциклического кольца, фенила, -О(Рй) или СН2(Рй). Необязательные заместители на алифатической группе К° выбраны из ΝΗ2, НН(С1-4алифатической группы), Н(С1-4алифатической группы)2, галогена, С1-4алифатической группы, ОН, О(С1-4алифатической группы), ΝΟ2, СН СО2Н, СО2(С1-4алифатической группы), О(галоген С1-4алифатической группы) или галоген(С1-4 алифатической группы). Алифатическая группа или неароматическое гетероциклическое кольцо могут содержать один или несколько заместителей. Подходящие заместители насыщенного углерода алифатической группы или неароматического гетероциклического кольца выбраны из заместителей, перечисленных выше для ненасыщенного углерода арильной или гетероарильной группы, и следующих: =О, =8, =ΝΝΗΚ*, =ΝΝ(Κ*)2, =НЫНС(О)К*, =Н1ННСО2(алкила), =НЫН8О2(алкила) или =ΝΚ*, где каждый К* независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-6алифатической группы. Необязательные заместители алифатической группы К* выбраны из ΝΗ2, НН(С1-4алифатической группы), Н(С1-4 алифатической группы)2, галогена, С1-4алифатической группы, ОН, О(С1-4алифатической группы) ΝΟ2, СН, СО2Н, СО2(С1-4алифатической группы), О(галоген С1-4алифатической группы) или галоген (С1-4 алифатической группы).
Необязательные заместители азота неароматического гетероциклического кольца выбраны из -К+, -Ν(Κ+)2, -С(О)К+, -СОТ', -С(О)С(О)К+, -С(О)СН2С(О)К+, -8О;К'. -8θ2Ν(Κ+)2, -С(==8)Ν(Κ+)2, -С(=ЫН)Ν(Κ+)2 или -ΝΚ+8Ο2Κ+; где К+ обозначает водород, необязательно замещенную С1-6алифатическую группу, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный -О(Рй), необязательно замещенный -СН2(Рй), необязательно замещенный -СН2СН2(Рй) или незамещенное 5-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо. Необязательные заместители алифатической группы или фенильного кольца К+ выбраны из ΝΗ, НН(С1-4алифатической группы), Н(С1-4алифатической группы)2, галогена, С1-4алифатической группы, ОН, О(С1-4алифатической группы) ΝΟ2, СН, СО2Н, СО2(С1-4алифатической группы), О(галоген С1-4алифатической группы) или галоген(С1-4алифатической группы). Термин алкилиденовая цепь обозначает прямую или разветвленную углеродную цепь, которая может быть полностью насыщенной или иметь одно или несколько ненасыщенных звеньев и имеет две точки присоединения к остальной части молекулы.
Комбинация заместителей или переменных является допустимой только в том случае, если такая комбинация приводит к стабильному или химически возможному соединению. Стабильным соединением или химически возможным соединением является соединение, которое, по существу, не изменяется при хранении при температуре 40°С или менее, в отсутствие влаги или других химически реакционноспособных условий, в течение по меньшей мере недели.
Обычному специалисту в данной области понятно, что некоторые соединения данного изобретения могут существовать в таутомерных формах, причем все такие таутомерные формы находятся в рамках данного изобретения.
Если нет других указаний, предполагается, что структуры, изображенные здесь, включают в себя все стереохимические формы такой структуры; т.е. К- и 8-конфигурации для каждого асимметричного центра. Таким образом, как отдельные стереохимические изомеры, так и энантиомерные и диастереомерные смеси данных соединений входят в рамках данного изобретения. Если нет других указаний, предполагается, что структуры, изображенные здесь, включают в себя соединения, которые отличаются только присутствием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие приведенные структуры, за исключением замены водорода дейтерием или тритием, или замены углерода обогащенным 13С- или 14С-углеродом, входят в объем данного изобретения. Такие соединения могут использоваться, например, в качестве аналитических инструментов или зондов в биологических анализах.
Для более полного понимания описанного здесь изобретения приводятся следующие примеры. Следует учесть, что эти примеры приведены только для иллюстративных целей и не должны рассматриваться как ограничивающие каким-либо образом данное изобретение.
- 13 015990
Общая схема:
Примеры
Пример 1. 4,6-Дихлорпиримидин-2-метилсульфон (А), полученный способами, по существу, одинаковыми со способами, приведенными в Корре1 с1 а1., ЮС, 26, 1961, 792, следующим образом. К перемешиваемому раствору 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидина (50 г, 0,26 моль) в дихлорметане (1 л) при 0°С добавляли метахлорпероксибензойную кислоту (143,6 г, 0,64 моль) в течение 20 мин. Раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном (1,5 л) и затем обрабатывали последовательно 50% раствором На282О3/ЫаНСО3 (2x200 мл), насыщенным раствором №1НСО3 (4x300 мл) и солевым раствором (200 мл), затем сушили (Мд8О4). Растворитель удаляли в вакууме с получением твердого вещества не совсем белого цвета, которое вновь растворяли в Е1ОАС (1 л) и обрабатывали последовательно насыщенным водным раствором №1НСО3, (3x300 мл) и солевым раствором (100 мл), затем сушили (Мд8О4). Растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (А) в виде белого твердого вещества (55,6 г, выход 96%).
!Н-ЯМР СИС13 δ 3,40 (3Н, с, СН3), 7,75 (1Н, с, АгН).
Пример 2. [4-(4,6-Дихлорпиримидин-2-илсульфанил)фенил]амид циклопропанкарбоновой кислоты (С).
Суспензию соединения А (10 г, 44,04 ммоль) и (4-меркаптофенил)амид циклопропанкарбоновой кислоты (В, 8,51 г, 44,04 ммоль) в трет-бутаноле (300 мл) дегазировали откачиванием воздуха с последующей продувкой азотом. Смесь перемешивали при 90°С в атмосфере азота в течение 1 ч, затем растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате (600 мл) и промывали водным раствором карбоната калия и хлорида натрия. Органический экстракт сушили над сульфатом магния, концентрировали до малого объема и давали кристаллизоваться. Продукт С собирали в виде бесцветных кристаллов (11,15 г, 74%).
!Н-ЯМР ДМСО-б6, δ 0,82-0,89 (4Н, м), 1,80-1,88 (1Н, м), 7,55 (2Н, д), 7,70-7,76 (3Н, м), 10,49 (1Н, с); М+Н, 340.
Пример 3. {4-[4-Хлор-6-(5-метил-2Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-илсульфанил]фенил}амид циклопропанкарбоновой кислоты (Ό).
Смесь соединения С (1,0 г, 2,94 ммоль) и 3-амино-5-метилпиразола (314 мг, 3,23 ммоль) в диметилформамиде (6 мл) обрабатывали диизопропилэтиламином (0,614 мл, 3,53 ммоль) и йодидом натрия (530 мг, 3,53 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере азота при 85°С в течение 4 ч, охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Раствор промывали водой (х4), сушили над сульфатом магния и концентрировали до 5 мл с получением после кристаллизации и сбора бесцветных кристаллов указанного в заголовке соединения Ό (920 мг, 78%).
!Н-ЯМР ДМСО-б6, δ 0,80-0,87 (4Н, м), 1,77-1,85 (1Н, м), 1,92 (1Н, с), 5,24 (1Н, шир.с), 6,47 (1Н, шир.с), 7,55 (2Н, д), 7,70-7,80 (2Н, м), 10,24 (1Н, с), 10,47 (1Н, с), 11,92 (1Н, с).
Пример 4. {4-[4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-6-(5-метил-2Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-илсульфанил] фенил} амид циклопропанкарбоновой кислоты (ν-1).
Соединение И (2,373 г, 5,92 ммоль) обрабатывали Ν-метилпиперазином (10 мл) и смесь перемешивали при 110°С в течение 2 ч. Избыток Ν-метилпиперазина удаляли в вакууме, затем остаток растворяли в этилацетате, промывали водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток кристаллизовали из метанола с получением бесцветных кристаллов желаемого продукта ν-1 (1,82 г, 66%).
!Н-ЯМР ДМСО-б6, δ 0,81 (4Н, д), 1,79 (1Н, м), 2,01 (3Н, с), 2,18 (3Н, с), 2,30 (4Н, м), 3,35 (маскированный сигнал), 5,42 (1Н, с), 6,02 (1Н, шир.с), 7,47 (2Н, д), 7,69 (2Н, д), 9,22 (1Н, с), 10,39 (1Н, с), 11,69
- 14 015990 (1Н, с).
Пример 5.
Мп
ν-5 №{4-[4-(5-Метил-2Н-пиразол-3-илметил)-6-(4-пропилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-илсульфанил] фенил}пропионамид (ν-5).
{4-[4-Хлор-6-(5-метил-2Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-илсульфанил]фенил}амид этанкарбоновой кислоты (119 мг, 0,306 ммоль), полученный способами, аналогичными способам, приведенным в примерах 1, 2 и 3, в н-ВиОН (5 мл) обрабатывали дигидробромидом Ν-пропилпиперазина (887 мг, 3,06 ммоль), затем диизопропилэтиламином (1,066 мл, 6,12 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 110°С в течение 20 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с использованием препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (ДМСО), δ 1,10 (3Н, т), 2,05 (3Н, с), 2,35 (2Н, д), 3,30 (4Н, с), 3,70 (4Н, с), 5,45 (1Н, с), 6,05 (1Н, шир.с), 7,45 (2Н, д), 7,70 (2Н, д), 9,20 (1Н, с), 10,05 (1Н, с), 11,70 (1Н, шир.с).
Пример 6.
№[4-(4,6-Дихлорпиримидин-2-илокси)фенил]ацетамид.
Раствор 4-ацетамидофенола (666 мг, 4,40 ммоль) в безводном ТГФ (40 мл), перемешивающийся при температуре окружающей среды, обрабатывали 60% дисперсией гидрида натрия в минеральном масле (176 мг, 4,40 ммоль). Затем реакционной смеси давали перемешиваться в течение 30 мин при температуре окружающей среды и добавляли 4,6-дихлор-2-метансульфонилпиримидин (1,0 г, 4,40 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали в течение еще 3 ч и разбавляли реакционную смесь насыщенным водным раствором №Н4С1 и ЕЮАС. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором Ν;·ιί.Ί и сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, МеОН:СН2С12, 5:95) с получением указанного в заголовке соединения 1,25 г (95%) в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 2,06 (3Н, с), 7,18 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,62 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 10,05 (1Н, с), Б8-МС: Е8+=298,16, Е8-=296,18).
Пример 7. {4-[4-(4-Метил-4-оксипиперазин-1-ил)-6-(5-метил-2Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2илсульфанил]фенил}амид циклопропанкарбоновой кислоты (ν-19).
Соединение ν-1 (1 г, 2,1 ммоль) суспендировали в дихлорметане (20 мл), охлаждали до 0°С и обрабатывали раствором дихлорметана в тСРВА в 10 аликвотах при 10-минутных интервалах (каждая аликвота состояла из 100 мг, 0,44 ммоль) в 1 мл ДХМ. Каждый раз при добавлении аликвоты этот раствор становился коричневым и постепенно возвращался к желтому цвету по мере расходования тСРВА. После расходования всего исходного материала растворитель удаляли в вакууме и полученное оранжевое масло очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества не совсем белого цвета (69 мг, 7%).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 0,85-0,91 (4Н, м), 1,90 (1Н, м), 2,10 (3Н, с), 3,10-3,17 (2Н, м), 3,25 (3Н, с), 3,50-3,66 (4Н, м), 3,98 (2Н, д), 5,50 (1Н, с), 6,11 (1Н, шир.с), 7,56 (2Н, д), 7,80 (2Н, д), 9,42 (1Н, с), 10,50 (1Н, с), 11,82 (1Н, шир.с).
Пример 8. Метансульфонат {4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-(5-метил-2Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-илсульфанил]фенил}амида циклопропанкарбоновой кислоты (ν-1ίί).
Соединение ν-1 (515 мг, 1,11 ммоль) суспендировали в этаноле (80 мл) и нагревали с обратным холодильником при кипичении. К прозрачному раствору добавляли метансульфоновую кислоту (106 мг, 1,11 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при кипичении в течение еще 10 мин. Смеси давали остыть до комнатной температуры и растворитель выпаривали, пока не начинал образовываться осадок. Затем смесь охлаждали до 0°С и полученный осадок собирали фильтрацией и затем сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества
- 15 015990 (290 мг, 47%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе): δ 0,81-0,82 (4Н, д), 1,82 (1Н, м), 2,36 (6Н, с), 2,83 (3Н, д), 3,03-3,12 (4Н, м), 3,40-3,47 (2Н, м), 3,79 (шир.с, ОН), 4,14-4,18 (2Н, м), 5,50 (1Н, с), 6,05 (1Н, с), 7,49 (2Н, д), 7,72 (2Н, д), 9,61 (1Н, с), 10,41 (1Н, шир.с), 10,80 (1Н, с).
Пример 9.
Следующие соединения, представленные в табл. 4 ниже, получали в соответствии со способами по данному изобретению и способами, по существу, одинаковыми с приведенными в примерах 1-8 выше. Данные, характеризующие эти соединения, суммированы в табл. 4 ниже и включают в себя 1Н-ЯМР, точку плавления (т. пл.) и данные масс-спектрометрии (М8).
Если нет других указаний, все представленные данные 1Н-ЯМР, приведенные в табл. 4, были получены при 400 МГц в дейтерированном диметилсульфоксиде (ДМСО-66).
Таблица 4
Данные характеристики представительных соединений
Номер Структура Т.ПЛ. (точка плавления) гН-ЯМР Масс- спектр
ν-2 - 1,09 (ЗН, т), 2,00 (ЗН, с), 2,34 (2Н, кв.), 2,72 (4Н, м), 3,3 (маскированный сигнал), 5,42 (1Н, с), 5,98 (1Н, с), 7,47 (2Н, д), 7,69 (2Н, д), 9,20 (1Н, с), 10,07 (1Н, с), 11,69 (1Н, с) Е3+439,4 Ε3-437,4
ν-з 178-181°С 1,24 (ЭН, с), 1,98 (ЗН, с), 2,68-2,70 (4Н, м), 3,31 (4Н, маскированный сигнал), 5,35 (1Н, с), 5,96 (1Н, шир.с), 7,47 (2Н, д), 7,79 (2Н, Д), 9,20 (1Н, с), 9,33 (1Н, с), 11,66 (1Н, с) ЕЗ+467,35 ЕЗ-465,38
ν-4 - 0,97 (6Н, д) , 1,10 (ЗН, т) , 2,00 (ЗН, с), 2,35 (2Н, кв.), 2,45 (4Н, шир.с), 2,65 (1Н, шир.с), 3,35 (4Н, шир.с), 5,40 (1Н, с), 6,00 (1Н, шир.с), 7,50 (2Н, д) , 7,70 (2Н, д), 9,20 (1Н, с), 10,10 (1Н, с), 11,70 (1Н, шир.с) ЕЗ+481,4
ν-6 χζυΟήΓ ΑΧ777 - 1,01 (ЗН, т), 1,09 (ЗН, т), 2,00 (ЗН, с), 2,31-2,37 (8Н, м), 3,35 (маскированный сигнал), 5,42 (1Н, с), 6,01 (1Н, шир.с), 7,47 (2Н, д), 7,70 (2Н, д), 9,22 (1Н, с), 10,07 (1Н, с) , 11,69 (1Н, с) ЕЗ+467,3 ЕЗ-465,4
ν-7 - 0,80-0,82 (4Н, м), 1,81 (1Н, м), 2,01 (ЗН, с), 2,68 (4Н, м) , 3,1-3,5 (5Н, и), 5,43 (1Н, с), 5,99 (1Н, шир.с), 7,47 (2Н, д), 7,69 (2Н, д), 9,21 (1Н, с), 10,40 (1Н, с), 11,70(1Н, с) Е3+451,3 Е5-449,4
ν-ε - 0,08 (2Н, м) , 0,46 (2Н, м), 0,84 (1Н, м), 1,09 (ЗН, т) , 2,00 (ЗН, с), 2,19 (2Н, д) , 2,34 (2Н, кв.), 2,44 (4Н, м) , 3,35 (маскированный сигнал), 5,41 (1Н, с), 6,00 (1Н, шир.с), 7,47 (2Н, д), 7,70 (2Н, д), 9,23 (1Н, с), 10,08 (1Н, с), 11,66 (1Н, с) Е5+493,4 ЕЗ-491,4
ν-9 - 0,33 (2Н, м), 0,42 (2Н, м), 1,09 (ЗН, т), 1,62 (1Н, м), 2,00 (ЗН, с), 2,34 (2Н, кв.), 2,53 (4Н, м), 3,32 (маскированный сигнал), 5,42 (1Н, с), 6,00 (1Н, шир.с), 7,47 (2Н, д), 7,70 (2Н, д) , 9,22 (1Н, с), 10,07 (1Н, с), 11,69 (1Н, с) ЕЗ+479,4 Е5-477,4
- 16 015990
ν-ιο 161-163 1,01 (9Η, с), 1,09 (ЗН, τ), 2,00 (ЗН, с), 2,34 (2Η, кв.}, 2,5 (маскированный сигнал), 3,36 (маскированный сигнал), 5,42 (1Н, с), 5,98 (1Н, шир.с), 7,47 (2Н, д), 7,70 (2Н, д) , 9,21 (1Н, с), 10,08 (1Н, с), 11,69 (1Н, с) Е5+495,4 Е3-493,4
ν-11 - 0, 80-0, 82 (4Н, м), 1,01 (ЗН, т) , 1,81 (1Н, м), 2,01 (ЗН, с), 2,32-2,37 (бН, м) , 3,35 (маскированный сигнал), 5,43 (1Н, с), 6,01 {1Н, шир.с), 7,47 (2Н, д) , 7,69 (2Н, д) , 9,23 (1Н, с), 10,40 (1Н, с), 11,69 (1Н, с) Е3+479,3 ЕЗ-477,4
ν-12 - 0,48-0,59 (2Н, м), 1,75-1,87 (2Н, м), 1,08 (ЗН, т, 6=7,5 Гц), 1,61-1,75 (1Н, м) , 2,32 (2Н, кв., 6=7,5 Гц), 2,61-2,71 (4Н, м), 3,20-3,30 (4Н, м), 5,47 (1Н, с), 6,10 (1Н, шир.с), 7,47 (2Н, д, 6=8,4 Гц), 7,70 (2Н, д, 6=8,4 Гц), 9,20 (1Н, шир.с), 10,13 (1Н, с), 11,74 (1Н, шир.с} ЕЗ+465,34 ЕЗ-463,37
ν-13 - 0,81-0,82 (4Н, м), 1,01 (ЗН, т) , 1,05 (ЗН, т), 1,81 (1Н, м), 2,26-2,38 (8Н, м), 3,35 (маскированный сигнал), 5,44 (1Н, с), 6,03 (1Н, шир.с), 7,47 (2Н, д) , 7,70 (2Н, д), 9,25 (1Н, с), 10,39 (1Н, с), 11,74 (1Н, с) Ε3+493,4 ЕЗ-491,4
ν-14 - 0,54 (2Н, м) , 0,79-0,82 (6Н, м} , 1,01 (ЗН, т), 1,69 (1Н, м) , 1,82 (1Н, м), 2,32-2,36 (6Н, м), 3,35 (маскированный сигнал), 5,45 (1Н, с), 6,07 (1Н, шир.с), 7,47 (2Н, д) , 7,70 (2Н, д) , 9,2.3 (1Н, с), 10,38 (1Н, с), 11,70 (1Н, с) ЕЗ+505,4 ЕЗ-5ОЗ,4
У-15 - 0,49-0,59 (2Н, м), 0,76-0,85 (2Н, м), 1,08 (ЗН, т, 6=7,5Гц), 1,63-1,72 (1Н, м), 2,19 (ЗН, с), 2,23-2,38 (6Н, м), 3, 30-3,43 (4Н, м), 5,50 (1Н, с), 6,15 (1Н, шир.с), 7,48 (2Н, д, 6=8,6 Гц), 7,70 (2Н, д, 6=8,6 Гц), 9,23 (1Н, шир.с), 10,04 (1Н, с), 11,71 (1Н, шир.с) Е8+479,34 ЕЗ-477,37
- 17 015990
ν-16 Λχή - 2,02 (ЗН, с), 2,07 (ЗН, с), 2,18 (ЗН, с), 2,30 (4Η, м), 3,35 (маскированный сигнал), 5,44 (1Н, с), 6,03 (1Н, шир.с), 7,47 (2Н, д), 7,67 (2Н, д), 9,23 (1Н, с), 10,14 (1Н, с), 11,71 (1Н, с) Е5+439,3 ΕΞ-437,4
ν-17 - 1.23 (9Н, с), 1,97 (ЗН, с), 2,20 (ЗН, с), 2,30-2,33 (4Н, м) , 3,31 (4Н, маскированный сигнал), 5,37 <1Н, с), 5,96 (1Н, шир.с), 7,47 (2Н, д), 7,79 (2Н, д), 9.24 (1Н, с), 9,38 (1Н, с), 11,67 (1Н, шир.с) ЕЗ+481,4 Е8-479,4
ν-18 - 0,76-0,91 (4Н, м), 1,00-1,18 (ЗН, вд) , 1,76-1,86 (1Н, м), 2,18 (ЗН, с), 2,22-2,43 (6Н, м) , 3,3-3,4 (4Н, слабый), 5,46 (1Н, с), 6,08 (1Н, шир.с), 7,49 (2Н, д) , 7,72 (2Н, д), 9,30 (1Н, с), 10,40 (1Н, с), 11,72 (1Н, с) ЕЗ+479,3 Е3-477,3
ν-20 137,5-138,9 1.10 (ЗН, т), 2,00 (2Н, с), 2,18 (ЗН, с), 2,28-2,36 (5Н, м), 2,98 (2Н, шир.с), 3,32 (4Н, м) , 5,40 (1Н, с), 6,05 (1Н, шир.с), 7,45 (2Н, д), 7,70 (2Н, д) , 9,20 (1Н, с), 10.10 (1Н, с), 11,70 (1Н, с) МС 453,5 (М+Н)+
1-1 238-239 1,10 (ЗН, т), 2,00 (ЗН, с), 2,45 (2Н, кв.), 3,65 (4Н, с), 5,45 (1Н, с), 6,05 (1Н, шир.с), 7,50 (2Н, д), 7,80 (2Н, д) , 9,25 (1Н, с), 10,05 (1Н, с), 11,70 (1Н, шир.с) МС 440,3 (М+Н)+
1-2 - 1,09 (ЗН, т), 2,00 (ЗН, с), 2,34 <2Н, кв.), 2,59 (2Н, м) , 3,04 (2Н, м) , 3,3 (маскированный сигнал), 5,39 (1Н, с), 5,77 (1Н, шир.с), 6,85 (1Н, с), 7,47 (2Н, д), 7,69 (2Н, д) , 9,07 (1Н, с), 10,07 (1Н, с), 11,63 (1Н, шир.с) Ε3+413,3 ЕЗ-411,4
1-3 - 1,09 (ЗН, т), 1,35-1,37 (2Н, м), 1,44-1,46 (4Н, м) , 2,03 (ЗН, с), 2,26 (6Н, м) , 2,33 (2Н, кв.), 3,13 (2Н, м) , 5,45 (1Н, с), 5,84 (1Н, шир.с), 6,75 (1Н, шир.с), 7,46 (2Н, д), 7,68 (2Н, д), 9,05 (1Н, с), 10,05 (1Н, с), 11,65 (1Н, шир.с) ЕЗ+481,3 Е5-479,4
1-4 - 2,01 (ЗН, с), 2,07 (ЗН, с), 2,34-2,44 (12Н, м) , 3,3 (маскированный сигнал), 3,55 (4Н, м) , 5,43 (1Н, с), 6,02 [1Н, шир.с), 7,47 (2Н, д), 7,67 (2Н, д), 9,22 (1Н, с), 10,14 (1Н, с), 11,70 (1Н, с) Ε3+538,3 Ε3-536,4
- 18 015990
1,06 (ЗН, т), 1,98 (ЗН, с). 2,20 (ЗН, с),
2,31 (2Н, кв . ) , 2,50 (маскированный
сигнал), 2,84 (ЗН, с), 3,38 (2Н, м), 5,42
(1Н, с), 5,77 (1Н, с), 7,45 (2Н, Д), 7,65
(2Н, Д) , 9,00 (1Н , с), 10,18 (1Н, с),
11,68 (1Н, шир.с)
2,35 (2Н, кв.), 3,35 (4Н,
с) , 6, 05 (1Н, шир. с) , 7,50
1 (2Н, д), 9,15 (1Н, с) ,
11,80 (1Н, шир.с)
(2Н с) , 2,05 (ЗН, с) ,
,70 (2Н, с), 2,75 (2Н,
5,50 (1Н, с), 6,00 (1Н,
д), 7,70 (2Н, д). 9,15
,с), 11,70 (1Н, шир .с)
1,09 (ЗН, т), 1,78 (2Н, м), 2,03 (ЗН, с),
2,22 (ЗН, с), 2,33 (2Н, кв.), 2,41 (4Н,
м), 3,3 (маскированный сигнал), 3,50 (2Н, ЕЗ+467,4
м), 5,48 (1Н, с), 5,97 (1Н, шир.с), 7,46 ЕЗ-465,4 (2Н, д), 7,68 (2Н, д), 9,14 (1Н, с).
10,06 (1Н, с), 11,70 (1Н, с)
1,09 (ЗН, т), 1,94 (ЗН, с), 2,20 (ЗН, с), 2,30-2,38 (6Н, м) , 3,42 (4Н, м) , 6,94 (1Н, с), 7,49 (2Н, д), 7,69 (2Н, д), 7,95 (1Н, с), 9,27 (1Н, с), 10,07 (1Н, с)
1,10 (ЗН, т), 2,05 (ЗН, с), 3,30 (4Н, с), 3,70 (4Н, с). 2,35 (2Н, д), 5,45 (1Н, с), д), 7,70 (2Н, 1Н, с), 11,70
6,05 (1Н, шир.с), 7,45 (2Н, , 10,05 (
д), (1Н, 9,20 (1Н, с) шир.с)
1,09 (ЗН, т}, 2 ,00 (ЗН, С), 2,25-2,41
(8Н, м), 3,35 (частично маскированный
сигнал), 3,51 (2Н , м), 4,45 (1Н, м), 5,42
(1Н, с), 6,00 (1Н, шир.с), 7,47 (2Н, д),
7,70 (2Н, д), 9, 22 (1Н, с), 10,08 (1Н,
с) , 11,70 (1Н, с)
Е5+470,2
Е3-468,3
Е5+456,2
Е3+483,4
ЕЗ-481,4
- 19 015990
1-13 .ζζ - 1,10 (3Η, τ), 1,23 (2Η, кв.), 1,37 (9Η, с), 1,70 (2Η, д) , 2,00 (ЗН, с), 2,35 (2Η, кв.), 2,83 (2Η, τ), 3,47 (ΙΗ, μ), 3,95 (2Η, д) , 5,45 (ΙΗ, с), 6,05 (ΙΗ, шир.с), 6,85 (ΙΗ, д), 7,50 (2Η, д) , 7,70 (2Η, д) , 9,20 (ΙΗ, с), 10,10 (ΙΗ, с), 11,70 (ΙΗ, шир.С) Е5+553,4
1-14 οΖ^ - 0,46-0,58 (2Η, м), 0,78-0,89 (2Η, м) , 1,08 (ЗН, τ, σ=7,5 Гц), 1, 62-1,72 (1Η, м), 2,21-2,43 (6Н, м), 3,23’3,40 (4Н, м) , 3,50 (2Н, с), 5,48 (1Н, с), 6,10 (1Н, шир.с), 7,19-7,36 (5Н, и), 7,46 (2Н, д, σ=8,5 Гц), 7,68 (2Н, д, 0=8,5 Гц), 9,21 (1Н, с), 10,03 (1Н, с), 11,70 (1Н, шир.с) ЕЗ+555,34 Е5-553,40
1-15 - 1,07 (ЗН, т), 1,12-1,22 (2Н, м) , 1,70 (2Н, д) , 2,02 (ЗН, с), 2,35 (2Н, кв.), 2,80-2, 90 (ЗН, м), 3,95 (2Н, д), 5,45 (1Н, с), 6,00 (1Н, шир.с), 7,45 (2Н, д) , 7,70 (2Н, д) , 9,20 (1Н, с), 10,15 {1Н, с), 11,75 (1Н, шир.с) Е5+453,3
1-16 - 1,00 (ЗН, д), 1,08 (ЗН, т), 2,00 (ЗН, с), 2,35 (2Н, кв.}, 2,55-2,90 (ЗН, м) , 3, 65-4,25 (5Н, м), 5,45 (1Н, с), 6,00 (1Н, шир.с), 7,45 (2Н, д), 7,70 (2Н, д), 9,25 (1Н, шир.с), 10,20 (1Н, с), 11,70 (1Н, шир.с) Е3+453,3
1-17 - 0,47-0,55 (2Н, м) , 0,72-0,81 (2Н, м) , 1,08 (ЗН, τ, σ=7,5 Гц), 1,41 (9Н, с), 1,62-1,73 (1Н, м), 2,32 (2Н, кв., σ= 7,5 Гц), 3,30-3,41 (8Н, м), 5,48 (1Н, с), 6,10 (1Н, шир.с), 7,47 (2Н, д, ^8,5 Гц), 7,70 (2Н, д, σ=8,5 Гц), 9,29 (1Н, шир.с), 10,05 (1Н, с), 11,74 (1Н, шир.с) ΕΞ+565,33 Е5-563,36
1-18 - 1,10 (ЗН, τ) , 2,01 (ЗН, с), 2,35 (2Н, кв.), 3,16-3,18 (4Н, м) , 3,52-3,54 (4Н, м.) , 5,43 (1Н, с), 6,08 (1Н, шир.с), 6,891 (1Н, т), 6,97 (2Н, д), 7,23 (2Н, τ), 7,49 (2Н, д), 7,71 (2Н, д), 9,28 (1Н, с), 10,09 (1Н, с), 11,72 (1Н, с) Е3+515,3 Е8-513,4
- 20 015990
1-19 151-152 0,95 (6Η, с), 1,10 (ЗН, т), 2,05 (ЗН, с), 2,20 (2Н, т), 2,35 (2Н, кв.), 2,60 (2Н, шир.с), 3,80 (2Н, шир.с), 5,50 (1Н, с), 6,05 (1Н, шир.с), 7,50 (2Н, д) , 7,70 (2Н, д), 9,15 (1Н, с), 10,05 (1Н, с), 11,70 (1Н, шир.с) Е3+467,3
1-20 159-160 1,10 (ЗН, т) , 1,75 (1Н, шир.с), 2,00 (ЗН, с), 2,30-2,40 (ЗН, м) , 2,65 (1Н, м) , 3,25-3,45 (ЗН, м), 3,60 (1Н, шир.с), 5,45 (1Н, с), 5,80 (1Н, шир.с), 7,50 (2Н, д) , 7,70 (2Н, д), 9,15 (1Н, шир.с), 10,05 (1Н, с), 11,70 (1Н, шир.с) Е3+439,3
1-21 - 0,50-0,58 (2Н, м), 0,78-0,85 (2Н, м) , 0,90 (ЗН, д, Д=6,1 Гц), 0, 95-1,05 (2Н, м) , 1,09 (ЗН, т, Л=7,6 Гц), 1,51-1,64 (ЗН, м), 1,66-1, 75 (1Н, м), 2,32 (2Н, кв., Д=7,5 Гц), 2,66-2,78 (2Н, м) , 3,96-4,08 (2Н, м), 5,48 (1Н, с), 6,16 (1Н, шир.с), 7,48 (2Н, кв., σ=8,6 Гц), 7,69 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 9,18 (1Н, шир.с), 10,04 (1Н, с), 11,74 (1Н, шир.с) Е5+478,37 Е3-47б,39
1-22 - 0,80-0,81 (4Н, м) , 1,23-1,38 (6Н, м) , 1,82 (1Н, м), 2,04 (ЗН, с), 2,34 (6Н, м), 3,17 (2Н, м), 5,47 (1Н, с), 5,86 (1Н, шир. с), 6,90 (1Н, шир. с), 7,4 6 (2Н, д), 7,6-9 (2Н, д) , 9,07 (1Н, с), 10,41 (1Н, с), 11,65 (1Н, шир.с) Е3+493,4 Е5-491,4
1-23 - 0, 80-0,82 (4Н, м), 1,81 (1Н, м), 2,04 (ЗН, с), 2,28 (6Н, м), 3,15 (2Н, м), 3,53 (4Н, м) , 5,48 (1Н, с), 5,89 (1Н, шир.с), 6,81 (1Н, шир.с), 7,46 (2Н, д), 7,68 (2Н, д), 9,06 (1Н, с), 10,38 (1Н, с), 11,66 (1Н, шир.с) Е5+495,4 Ε3-493,4
1-24 - I, 10 (ЗН, т) , 1,47 (2Н, кв.), 1,90 (2Н, д), 2,03 (ЗН, с), 2,35 (2Н, кв.), 2,85 (2Н, шир.с), 3,23 (2Н, д), 5,45 (1Н, с), 5,90 (1Н, шир.с), 7,05 (1Н, д), 7,50 (2Н, д) , 7,70 (2Н, д), 8,30 (1Н, шир.с), 8,55 (1Н, шир.с), 9,10 (1Н, с), 10,10 (1Н, с), II, 70 (1Н, шир.с) ΕΞ+453,3
- 21 015990
1-25 - 0,83 (4Η, μ), 1,82 (ΙΗ, μ), 2,22 (ЗН, с), 2,89 (4Η, μ), 3,33 (4Η, μ) (маскированный), 5,81 (ΙΗ, с), 6,24 (ΙΗ, шир.с), 7,36 (ΙΗ, с), 7,48 (2Η, д), 7,65 (2Η, д), 9,32 (ΙΗ, шир.с), 10,35 (ΙΗ, с), 12,10 (ΙΗ, шир.с) Е5-449,4 ЕЗ+451,3
1-26 ΑΑ21 - 0,81-0,83 (4Η, Μ), 1,81 (1Η, μ), 3,29-3,31 {4Η, μ), 3,59-3,61 (4Η, μ), 5,82 (ΙΗ, с), 6,22 (ΙΗ, шир.с), 7,36 (ΙΗ, с), 7,48 (2Η, д), 7,64 (2Η, д), 9,38 (ΙΗ, с), 10,37 (ΙΗ, с), 12,10 (ΙΗ, с) Ε3+438,3 Е8-436,4
1-27 - 0,81-0,83 (4Η, μ), 1,81 (ΙΗ, μ), 2,37-2,41 (6Η, μ), 3,3 (маскированный сигнал), 3,50 (2Η, м), 4,44 (1Н, с), 5,81 (ΙΗ, с), 6,23 (ΙΗ, шир.с), 7,36 (ΙΗ, с), 7,47 (2Η, д), 7,65 (2Н, д), 9,32 (1Н, с), 10,38 (1Н, с), 12,10 (1Н, с) ЕЗ+481, 3 ЕЗ-479,4
1-28 - 0,81-0,83 (4Н, м), 0,96 (6Н, л), 1,81 (1Н, м), 2,41-2,43 (4Н, м), 2,65 (1Н, м), 3,3 (маскированный сигнал), 5,82 (1Н, с), 6,24 (1Н, шир.с), 7,36 (1Н, с), 7,47 (2Н, д), 7,65 (2Н, д), 9,31 (1Н, с), 10,37 (1Н, с), 12,10 (1Н, с) Е3+479,3 ЕЗ-477,4
1-29 220-222 - М+Н 479
1-30 - 0,77-0,88 (4Н, м), 1,28-1,55 (6Н, м), 1,76-1,88 (1Н, м), 2,12-2,43 (6Н, м), 3,05-3,17 (2Н, м), 5,81 (1Н, шир.с), 6,04 (1Н, шир.с), 6,84 (1Н, шир.с), 7,39 (1Н, шир.с), 7,47 (2Н, д, 0=8,6 Гц), 7,65 (2Н, д, 0=8,6 Гц), 9,12 (1Н, шир.с), 10,33 (1Н, с), 12,06 (1Н, шир.с) Е3+479,35 Е5-477,41
1-31 АА - 0,78-0,89 (4Н, м) , 1,59-1,86 (ЗН, м) , 2,18-2,26 (ЗН, м), 2,38-2,52 (2Н, м), 2,70-2,83 (2Н, ы) , 3,28-3,55 (4Н, м) , 5,88 (1Н, с), 6,15 (1Н, шир.с), 7,39 (1Н, с), 7,47 (2Н, д, Ц=8,6 Гц), 7,63 (2Н, д, 0=8,6 Гц), 9,25 (1Н, шир.с), 10,35 (1Н, с), 12,11 (1Н, шир.с) Е3+465,34 Е8-463,41
1-32 х> - 0,72-0,90 (4Н, м), 1,31-1,54 (ЗН, м), 2,20-2,35 (2Н, м), 2,57-2,75 (ЗН, м), 3,12-3,50 (2Н, м), 5,80 (1Н, с), 6,22 (1Н, шир.с), 7,38 (1Н, шир.с), 7,47 (2Н, д, Ц=8,6 ГЦ), 7,64 (2Н, д, 0=8,6 Гц), 9,29 (1Н, с), 10,36 (1Н, с), 12,08 (1Н, шир.с) Е3+437,3 Е5-435,37
- 22 015990
1-33 А - 1,15 (ЗН, т, σ=7,5 Гц) г 2,19 (ЗН, с), 2,25-2,40 (6Н, м)г 3,30-3,40 (4Н, м), 5,80 (1Н, с), 6,25 (1Н, шир.с), 7,38 (1Н, с), 7,48 (2Н, д, σ=8,6 Гц), 7,66 (2Н, д, σ=8,6 Гц), 9,32 (1Н, с), 10,06 (1Н, с), 12,12 (1Н, шир.с) Ε3+439,34 Ε3-437,39
1-34 - 1,10 (ЗН, т, σ=7,5 Гц), 2,36 (2Н, кв., σ=7,5 ГЦ), 3,25-3,40 (4Н, м) , 3,55-3,69 (4Н, м), 5,80 (1Н, с), 6,21 (1Н, шир.с), 7,32 (1Н, шир.с), 7,47 (2Н, д, 1=8,6Гц)г 7,65 (2Н, д, σ=8,6 Гц), 9,38 (1Н, с), 10,04 (1Н, с), 12,10 (1Н, шир.с) ЕЗ+426,29 Е3-424,38
1-35 Уменьшение в объеме 140°С Т.пл 280-282°С 0,81-0,82 (4Н, м) , 1,81 (1Н, м) , 2,08 (6Н, с), 2,33 (2Н, шир.с), 3,10-3,12 (2Н, м) , 5,81 (1Н, с), 6,03 (1Н, шир.с), 6,79 (1Н, шир.с), 7,38 (1Н, С), 7,47 (2Н, д) , 7,64 (2Н, д), 9,12 (1Н, шир.с), 10,34 (1Н, с), 12,05 (1Н, шир.с) Ε3Ή39,40 Е3-437,24
1-36 СсхХСГХ т.пл. Уменьшение в объеме 140°С Т.пл 209-212°С 0,81-0,82 (4Н, м), 1,80 {1Н, м) , 2,24 (6Н, м), 3,10-3,15 (2Н, м), 3,51-3,53 (4Н, м) , 5,84 (1Н, шир.с), 6,05 (1Н, шир.с), 6,87 (1Н, шир.с), 7,41 (1Н, с), 7,48 (2Н, д), 7,66 (2Н, д) , 9,13 (1Н, шир.с), 10,35 (1Н, с), 12,07 (1Н, шир.с) Е3+481,34 Е3-479,39
1-37 131-132 0,80-0,85 (4Н, м) , 1,82 (1Н, кв.), 2,40-2,45 (4Н, м) , 2,58 (2Н, т), 2,70 (2Н, т), 3,33-3,38 (4Н, м) , 5,85 (1Н, с), 6,30 (1Н, шир.с), 7,40 (1Н, с), 7,50 (2Н, д), 7,70 (2Н, д) , 9,35 (1Н, с), 10,40 (1Н, с), 12,10 (1Н, шир.с) ЕЗ+490,3
1-38 Уменьшение в объеме 220°С Т.пл. выше 340°С 0,80-0,82 (4Н, и), 1,63 (4Н, м) , 1,63 (1Н, м), 2,33 (6Н, м) , 3,10-3,13 (2Н, м) , 5,82 (1Н, с), 5,99 (1Н, шир.с), 6,87 (1Н, шир.с), 7,38 (1Н, с), 7,46 (2Н, д), 7,65 (2Н, д), 9,17 С1Н, шир.с), 10,37 (1Н, с), 12,07 (1Н, шир.с) Е3+465,39 Е3-463,31
1-39 - 0,80-0,83 (4Н, м), 1,15-2,02 (5Н, м), 2,22-2,47 (1Н, 2м), 2,63-2,79 (1Н, 2м), 2,91-3,62 (6Н, м) , 4,03-4,53 (1Н, 2м), 5,80 (1Н, с), 6,15 и 6,24 (1Н, 2шир.с), 7,35 (1Н, с), 7,46-4,49 (2Н, д), 7,65-7,69 (2Н, 2д), 9,32 и 9,37 (1Н, 2с), 10,48 и 10,49 (1Н, 2с), 12,09 (1Н, шир.с). Е5+477,3 ЕЗ-475,4
- 23 015990
0,80-0,83 (4Η, и), 1,15-2,02 (5Н, м) ,
2,22-2,47 (ΙΗ, 2м), 2,63-2,79 (1Н, 2м) ,
2,31-3,62 (бн. м), 4,03-4,53 (1Н, 2м) ,
5,80 (ΙΗ, с), 6,15 и 6,24 (1Н 2шир.с) ,
7,35 (ΙΗ с ), 7,46-4,49 (2Н, Д) /
7,65-7,69 (2Н, 2С), 9,32 и 9,37 (1Н, 2с) ,
10,48 и 10 ,49 1Н, 2с), 12,09 (1Н, шир.с)
шир.с), 6,95-7,20 (4Н , м), 7,40 (1Н, с) ,
7,50 (2Н, д, СГ-8, 6 Гц), 7,69 (2Н, Ду
0=8,6 Гц), 9,36 (1Н, с), 10,40 (1н, с) ,
12,15 (1Н, шир.с)
0,80-0,88 (4Н, м) , 1,82 (1Н, м). 2,8ί
(ЗН, с), 3,13 (4Н, шир.с), 3, 48 (4Н,
шир.с) , 5,82 (1Н, с) , 6,27 (1Н, шир • с) ,
7,40 (1Н, с), 7,50 (2Н, д), 7,68 (2Н, Д) ,
9,41 (1Н, с), 10,40 (1Н, с), 12 , 15 <1Н.
шир.с}
- 24 015990
1-47 158-159 0,80-0,85 (4Н, м) , 1,82 (1Н, кв,), 2,35-2,45 (4Н, м), 3,17 (2Н, шир.с), 3,22-3,26 (2Н, м), 3,42-3,45 (2Н, м) , 3,50-3,58 (6Н, м) , 5,85 (1Н, с), 6,25 (1Н, шир.с), 7,40 (1Н, с), 7,50 (2Н, д) , 7,70 (2Н, д) , 9,35 (1Н, шир.с), 10,40 (1Н, с), 12,10 (1Н, шир.с) Е3+564,3
1-48 - 0,78-0,82 (4Н, м), 1,79 (1Н, м) , 2,36 (4Н, м), 3,3 (маскированный сигнал), 3,48 (2Н, С), 5,81 (1Н, с), 6,19 (1Н. шир.с), 7,24-7,35 (6Н, м), 7,47 (2Н, д) , 7,63 (2Н, д) , 9,33 (1Н, с), 10,34 {1Н, с), 12,09 (1Н, с) ЕЗ+527.4 ЕЗ-525,4
1-49 - 0,80-0,81 (4Н, м) , 1,80 (1Н, м) , 2,00 (ЗН, с), 2,36-2,38 (4Н, м), 3,3 (маскированный сигнал), 3,49 (2Н, с), 5,42 (1Н, с), 5,99 (1Н, шир.с), 7,25-7,35 (5Н, м), 7,47 (2Н, д), 7,69 (2Н, д), 9,23 (1Н, с), 10,39 (1Н, с),11,69 (1Н, с) Е5+541,4 Е5-539,4
1-50 -А уЭ’.СГ - 0,80 (4Н, м) , 0,93 (6Н, д), 1,82 (1Н, м) , 2,20 (2Н, т), 2,58 (2Н, м), 3,79 (2Н, м), 5,87 (1Н, с), 6,23 (1И, шир.с), 7,40 {1Н, с), 7,47 (2Н, д), 7,74 (2Н, д), 9,27 (1Н, шир.с), 10,35 (1Н, с), 12,11 (1Н, шир.с) Е5-463,5 ЕЗ+465,4
1-51 X - 1,10 (£Ь, т, 3= 7,5 Гц), 2,36 (2Н, кв., 3=7,5 Гц), 3,32 (ЗН, с), 5,80 (1Н, шир.с), 6,05 (1Н, шир.с), 7,12-7,45 (6Н, м) , 7,49 (2Н, д, 3=8,6 Гц) 7,71 (2Н, д, σ-8,6 Гц), 9,48 (1Н, шир.с), 10,11 (1Н, с), 12,05 (1Н, шир.с) ЕЗ+446,31 Е5-444,34
1-52 - 0,75-0, 89 (4Н, м), 0,89-1,03 (6Н, м), 1,74-1,88 (1Н, м), 3,153,29 (4Н, и), 5,89 (1Н, шир.с), 6 ,18 (1Н, шир.с), 7,42 (1Н, шир.с), 7,47 (2Н, д, 3=8,6 Гц), 7,63 (2Н, д, 3=8,6 Гц), 9,19 (1Н, шир.с), 10,34 (1Н, с), 12,10 (1Н, шир.с) ЕЗ+ 424,34 Е5-422,35
1-53 167-169 0,81-0,83 (4Н, м) , 1,00 (9Н, с), 1,81 (1Н, м), 2,47 (4Н, м), 3,14 (4Н, м), 5,82 (1Н, с), 6,20 (1Н, шир.с), 7,36 (1Н, с), 7,47 (2Н, д), 7,65 (2Н, д), 9,32 (1Н, с), 10,37 (1Н, с), 12,09 (1Н, с) Ε3+493,4 ЕЗ-491,4
- 25 015990
1-54 - 2,21 (ЗН, с), 2,27-2,40 (4Н, м), 3,31-3,50 (4Н, м) , 5,90 (1Н, с), 6,31 (1Н, шир.с), 7,10-7,25 (ЗН, м) , 7,35-7,50 (ЗН, м), 9,38 (1Н, с), 12,14 (1Н, шир.с) ЕЗ+352,28 ЕЗ-350,32
1-55 - 2,05 (ЗН, с), 2,19 (ЗН, с), 2,26-2,39 (4Н, м), 3,36-3,46 (4Н, м), 5,95 (1Н, шир.с), 6,37 <1Н, шир.с), 7, 06 (2Н, д, 1=8, 9 Гц), 7,45 (1Н, шир.с), 7,56 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 9,30 (1Н, шир.с), 9,95 (1Н, с), 12,12 (1Н, с) Е31409,31 ЕЗ-407,37
1-56 дгкпз 250 277-9 ЕЗ+485,3
1-57 - 1,34 (ЗН, т, 1=7,1 Гц), 3, 33-3,42 (4Н, м) , 3,59-3, 68 (4Н, м) , 4,32 (2Н, кв., 1=7,1 Гц), 5,94 (1Н, с), 6,40 (1Н, шир.с), 7,29 (2Н, д, 1=8, 7 Гц), 7,49 (1Н, шир.с), 7,99 (2Н, д, 1=8, 7 Гц), 9,50 (1Н, с), 12,20 (1Н, шир.с) ЕЗ+411,30 Е3-4О9,37
1-58 σ1^ - 3,30-3,39 (4Н, м), 3,60-3,65 (4Н, м), 5,89 (1Н, с), 6,25 (1Н, шир.с), 7,15-7,50 (9Н, и), 9,40 (1Н, шир.с), 12,12 (1Н, с) Е5+415,32 Ε3-413,37
1-59 хО σόΧ'Ν - 2,05 (ЗН, с), 3,25-3,45 (4Н, м) , 3,593,70 (4Н, м) , 5,94 (1Н, с), 6,35 (1Н, шир.с), 7,07 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,46 (1Н, шир.с), 7,58 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 9,40 (1Н, с), 9,98 (1Н, с), 12,13 (1Н, шир.с) ΕΞ+396,32 Ε3-394,38
1-60 - 0,38-0,48 (2Н, м) , 0,79-0,89 (2Н, м) , 1, 64-1,73 (1Н, м) , 2,04 (ЗН, с), 3,34-3,40 (4Н, м), 3,61-3,69 (4Н, м), 5,46 (1Н, с), 6,10 (1Н, шир.с), 7,05 (2Н, д, 1=8, 9 Гц), 7,61 (2Н, д, 1=8, 9 Гц), 9,34 (1Н, с), 9,99 (1Н, с), 11,85 (1Н, шир.с). Ε3+436,36 Ε3-434,41
1-61 238-239 0,85 (4Н, с), 1,80 (1Н, м), 2,00 (ЗН, с), 3,35 (4Н, с), 3,60 (4Н, с), 5,43 (1Н, с), 6,00 (1Н, шир.с), 7,50 (2Н, д), 7,70 (2Н, д), 9,30 (1Н, с), 10,40 (1Н, с), 11,70 (1Н, шир.с). ЕЗ+452,2
- 26 015990
ν-ϋ - 0,81 (4Η, д) , 1,83 (ΙΗ, μ), 2,02 (ЗН, с), 2,77 (ЗН, с), 2,90-3,17 (4Η, м), 4,09-4,33 (4Н, м) , 5,46 (1Н, с), 6,06 (1Н, с), 7,47 (2Н, л), 7,72 (2Н, д), 9,35 (1Н, с), 1,45 (1Н, с), 10,62 (1Н, с), 11,72 (1Н, с) -
ν-1ιϋ - 0,81-0/83 (4Н, д), 1,81 (1Н, м) , 2,04 (ЗН, с), 2,82-2,83 (ЗН, м), 3,08-3,11 (4Н, м) , 3,42-3,47 (4Н, м) , 4,14-4,17 (шир.м, ОН), 5,49 (1Н, с), 6,04 (1Н, с), 7,48 (2Н, д), 7,71 (2Н, д), 9,53 (1Н, с), У,64 (1н, с), 10,39 (1н, с) -
ν-1ιν - 0,82 (4Н, д) , 1,80 (1Н, м) , 2,02 (ЗН, с), 2,45 (ЗН, с), 2,69 (шир.с, ОН), 3,01 (2Н, с), 3,38-3,47 (8Н, м), 5,45 (1Н, с), 6,05 (1Н, с), 7,47 (2Н, д) , 7,70 (2Н, д), 9,25 (1Н, с), 10,36 (1Н, с) -
ν-1ν ΑΑ - 0,80-0, 82 (4Н, м), 1,81 (1Н, м), 2,02 (ЗН, с), 2,21 (ЗН, с), 2,34-2,36 (4Н, м), 3,36-3,38 (маскированный сигнал для 4Н+ОН), 5,45 (1Н, с), 6,04 (1Н, с), 6,61 (1Н, с), 7,47 (2Н, д), 7,69 (2Н, д), 9,18 (1Н, с), 10,36 (1Н, с) -
ν~1νΐ к ύ^* χγδίσν - 0, 80-0,82 (4Н, д), 1,81 (1Н, м) , 2,02 (ЗН, с), 2,21 (ЗН, с), 2,33-2,36 (4Н, м) , 2,41 (4Н, с), 3,30-3,45 (маскированный сигнал, 4Н, м), 4,19 (1Н, шир. с), 5,4 5 (1Н, с), 6,03 (1Н, шир.с), 7,47 (2Н, д) , 7,69 (2Н, д), 9,18 (1Н, с), 10,35 (1Н,с), 11,70 (1Н шир.с) -
ν-ΐνϋ - 0,81-0,83 (4Н, д) , 1,81 (1Н, м) , 2,02 (ЗН, с), 2,80 (ЗН, с), 3,11-3,45 (маскированный сигнал, 8Н, м) , 5,45 (1Н, с), 6,07 (ЗН, с), 7,48 (2Н, д), 7,71 (2Н, д), 9,36 (1Н, с), 10,38 (1Н, с), 11,75 (1Н, шир.с) -
ν-ΐνϋί X - 0,81-0,82 (4Н, д) , 1,81 (1Н, м) , 2,02 (ЗН, с), 2,27 (ЗН, с), 2,43 (4Н, м) , 3,38-3, 47 (маскированный сигнал, 4Н, м) , 4,20 (2Н, с), 5,45 (1Н, с), 6,04 (1Н, шир.с), 7,47 (2Н, д), 7,69 (2Н, д), 9,20 1 (1Н, О, 10,36 (1Н, с) -
- 27 015990
0,81-0,83 (4Н, д), 1,81 (1Н, м), 2,02 (ЗН, с), 2,82 (ЗН, с), 3,03-3,13 (4Н, м),
3, 36-3, 75 (маскированный сигнал, 6Н, м) ,
4,12-4,15 (2Н, м), 5,45 (1Н, с), 6,05 (1Н, с), 7,48 (2Н, д), 7,71 (2Н, д), 9,37 (1Н, с), 9,61 (1Н, шир.с), 10,38 (1Н, с) 0,81-0782 (Ж дП 1,81 (ПЁ мЁ 2,02 (ЗН, с), 2,40 (ЗН, с), 2,54-2,68 (8Н, м) , 3, 40-3, 45 (маскированный сигнал, 4Н, м), 4,32 (1Н, шир.с), 5,45 (1Н, с), 6,05 (1Н, шир.с), 7,47 (2Н, д) , 7,69 (2Н, л), 9,24 (1Н, с) , 10,36 (1Н, с)
0, 80-0,82 (4Н] дП 1,80 (ЙЦ мЕ 2,02 (ЗН, с), 2,31 (ЗН, с), 2,50 (маскированный сигнал, 4Н), 3,36-3,47 (4Н, м) , 4,88 (шир.м, ОН), 5,45 (1Н, с), 6,04 (1Н, с), 7,47 (2Н, д), 7,69 (2Н, д) ,
9,22 (1Н, с), 10,36 (1Н, с)
1,09 (ЗН, т), 2,00 (ЗН, с), 2,38 (2Н, кв,), 2,77 (ЗН, с), 3,00 (2Н, м), 3,18 (2Н, м), 3,40 <2Н, д), 4,10 (2Н, д) , 5,41 (1Н, с), 6,06 (1Н, шир.с), 7,48 (2Н, д) , 7,73 (2Н, Д), 9,42 (1Н, с), 10,15 (1Н,
с), 10,64 <1Н, шир.с), 11,77 (1Н, шир.с)
ЕЗ-451,4
ΕΞ+453,4 (М+Н)+
1,09 (ЗН, т). 2,0 (ЗН, с), 2,35 (5Н, м) ,
2,81 (ЗН, с), 3,09 (4Н, м), 3,44 (2Н, д) ,
4,12 (2Н, д) , 5,41 (1Н, с), 6,02 {1Н,
шир.с), 7,48 (2Н, д), 7,73 (2Н, д), 9,44
(1Н, с), 9,70 (1Н, шир.с), 10,10 (1Н, с),
11,80 (1Н, шир.с)
ЕЗ-451,4
Ε3+453,4 (М+Н)+
Биологические анализы
Активность соединений по данному изобретению в качестве ингибиторов киназ может анализироваться ίη νίίτο, ίη νίνο или в клеточной линии. Анализы ίη νίίτο включают в себя анализы, которые определяют ингибирование либо киназной активности, либо АТФ-азной активности активированного фермента Аигога и/или ЕЬТ-3. Другие анализы ίη νίίτο количественно определяют способность ингибитора связываться с Ашота и/или ЕЬТ-3 и могут быть измерены либо радиоактивным мечением ингибитора перед связыванием, выделением комплекса ингибитор/Ашота и/или ингибитор/ЕЬТ-3 и определением количества связанной радиоактивной метки, либо проведением конкурентного эксперимента, в котором новые соединения инкубируют с Ашота и/или ЕЬТ-3, связанными с известными радиоактивными лигандами. Можно использовать любой тип или любую изоформу Ашота, в зависимости от того, какой тип или какая изоформа должны быть ингибированы. Подробности используемых условий для этих анализов ферментов описаны в примерах ниже.
Пример 10. Определение К1 для ингибирования Ашота.
Соединения подвергали скринингу на их способность ингибировать Ашота с использованием стандартного ферментсвязанного анализа следующим образом (Εοχ еί а1. (1998) Ргоует δει 7, 2249). К исходного буферному раствору для анализа, содержащему 0,1 М ΗΕΡΕδ 7,5, 10 мМ МдС12, 1 мМ ДТТ, 25 мМ ЫаС1, 2,5 мМ фосфоенолпируват, 3000 мМ НАДН, 30 мг/мл пируваткиназы, 10 мг/мл лактатдегидрогеназы, 40 мМ АТФ и 800 мкМ пептид (ЬЕКАЗЬС, Ате^^саη Рерйбе, 8иηηуνа1е, СА) добавляли раствор в ДМСО соединения данного изобретения до конечной концентрации 30 мкМ. Полученную смесь инкубировали при 30°С в течение 10 мин. Реакцию инициировали добавлением 10 мкл исходного раствора Ашота с получением конечной концентрации 70 нМ в этом анализе. Скорости реакции получали мониторингом оптической плотности при 340 нм в течение 5-минутного времени считывания результатов при 30°С с использованием планшет-ридера ΒίοΚηά ЬЙгатагк (Нетеи1е8, СА). Величины К1 определяли из данных скорости как функцию концентрации ингибитора.
Было обнаружено, что соединения формулы V данного изобретения являются ингибиторами Ашота-1, Ашота-2 и Ашота-3.
Пример 11. Определение К1 для ингибирования ЕЬТ-3.
Соединения подвергали скринингу на их способность ингибировать активность ЕЬТ-3 с использованием радиометрического анализа связывания на фильтре. Этот анализ выполняет мониторинг включе
- 28 015990 ния 33Р в субстрат иоли(С1и,Туг)4:1 (ρΕ4Υ). Реакции проводили в растворе, содержащем 100 мМ НЕРЕ8 (рН 7,5), 10 мМ МдС12, 25 мМ ИаС1, 1 мМ ДТТ, 0,01% БСА и 2,5% ДМСО. Конечные концентрации субстрата в этом анализе были 90 мкМ АТФ и 0,5 мг/мл ρΕ4Υ (оба из 81дта Сйеткак, 8ΐ Ьоик, МО). Конечная концентрация соединения данного изобретения обычно была между 0,01 и 5 мкМ. Обычно проводили титрование с 12 точками приготовлением серийных разведений из исходного ДМСО-раствора тест-соединения. Реакции проводили при комнатной температуре.
Готовили два раствора для анализа. Раствор 1 содержит 100 мМ НЕРЕ8 (рН 7,5), 10 мМ МдС12, 25 мМ ЫаС1, 1мг/мл ρΕ4Υ и 180 мкМ АТФ (содержащий 0,3 мкКи [у-33Р]АТФ для каждой реакции). Раствор 2 содержит 100 мМ НЕРЕ8 (рН 7,5), 10 мМ М§С12, 25 мМ ИаС1, 2 мМ ДТТ, 0,02% БСА и 3 нМ ЕЬТ-3. Анализ проводили на 96-луночном планшете смешиванием 50 мкл каждого из раствора 1 и 2,5 мл соединения данного изобретения. Реакцию инициировали раствором 2. После инкубирования в течение 20 мин при комнатной температуре реакцию останавливали 50 мкл 20% ТХУ, содержащей 0,4 мМ АТФ. Затем весь объем реакции переносили на фильтрующий планшет и промывали 5% ТХУ с использованием харвестера 9600 из ТОМТЕС (Натбеп, СТ). Количество включения 33Р в ρΕ4Υ анализировали сцинтилляционным счетчиком для счета в микропланшетах Раскагб Тор Соип! М1сгор1а!е 8стб11абоп СоиШег (Мепбеп, СТ). Данные строили с использованием программы Ргкт с получением 1С50 или К1.
Было обнаружено, что соединения формулы V данного изобретения являются ингибиторами ЕЬТ-3.
Пример 12. Определение 1С50 для ингибирования Аигога в анализе с клетками Со1о205.
Соединения анализировали также на ингибирование пролиферации клеток. В этом анализе полную среду готовили добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки, Ь-глутамина и раствора пенициллина/стрептомицина к среде КРМ1 1640 (81дта). Клетки рака ободочной кишки (клеточной линии СОЬО205) добавляли в 96-луночный планшет при плотности посева 1,25х104 клеток/лунка/150 мкл. Раствор тест-соединения готовили в полной среде серийным разведением, тест-соединение (50 мкл) добавляли в каждую лунку.
Каждый планшет содержал ряд лунок, в которые добавляли только полную среду (200 мкл), для образования контрольной группы для измерения максимальной пролиферации. Контрольную группу с носителем также добавляли на каждом планшете. Планшеты инкубировали при 37°С в течение 2 дней. Исходный раствор 3Н-тимидина (1 мКи/мл, Атегайат Рйагтааа ИК) разбавляли до 20 мкКи/мл в среде КРМ1 1640, затем 25 мкл этого раствора добавляли в каждую лунку. Планшеты инкубировали дополнительно при 37°С в течение 3 ч и анализировали на поглощение 3Н-тимидина с использованием жидкостного сцинтилляционного счетчика.
Было обнаружено, что соединения формулы V являются ингибиторами пролиферации раковых клеток Со1о205.
Пример 13. Измерение пролиферации клеток в панели опухолевых и нормальных типов клеток: анализ включения 3Н-тимидина.
Анализ включения 3Н-тимидина был выбран в качестве хорошо охарактеризованного способа определения пролиферации клеток.
Клетки из нормальных тканей и большое разнообразие различных типов опухолей были выбраны для анализа. Многие опухолевые клетки были выбраны потому, что они экспрессируют высокие уровни белков Аигога (например, МСЕ-7, РС3, А375, А549) (см. раздел 5.3.5 и ВксйоЛ е! а1. ЕМВО I. 1998, 17, 3052-3065) и/или способны образовывать опухоли в голых мышах или крысах (например, НСТ116, МСЕ7 и МИА-МВ-231).
Логарифмически растущие клетки инкубировали с соединением в течение 96 ч. Для измерения пролиферации клеток за 3 ч перед окончанием этого эксперимента в каждую лунку добавляли 0,5 мкКи 3Нтимидина. Затем клетки собирали, промывали и включенную радиоактивность считали на β-счетчике для микропланшетов \Уа11ас. Для определения ингибирования пролиферации, имп/мин строили в зависимости от концентрации соединения и определяли графически 1С50.
В табл. 5 ниже представлены клеточные линии, использованные в описанном выше анализе пролиферации клеток. Для каждой клеточной линии определяли ингибирование пролиферации клеток и включение 3Н-тимидина (временная точка 96 ч).
- 29 015990
Таблица 5 Клеточные линии
Происхождение Клеточная линия
Колоректальная аденокарцинома НСТ-116
Колоректальная аденокарцинома Ь3174Т
Лейкоз НЪбО
Аденокарцинома молочной железы МЦА-МВ-231
Аденокарцинома молочной железы ΖΒ-75-1
Аденокарцинома молочной железы МСГ-7
Аденокарцинома предстательной железы РСЗ
Поджелудочная железа М1Д-Ра-Са-2
Меланома Р375
Первичные стимулируемые ФГА ФГА-бласты лимфоциты человека
Хотя описан ряд вариантов осуществления данного изобретения. очевидно. что эти основные примеры могут быть изменены для получения других вариантов. которые используют соединения и способы данного изобретения. Таким образом. должно быть понятно. что объем данного изобретения должен определяться прилагаемой формулой изобретения. а не конкретными вариантами осуществления. которые были представлены в качестве примеров.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения соединения формулы I где О и Т. каждый независимо. выбраны из кислорода. серы или И(К);
    каждый К независимо выбран из водорода или С1-6алифатической группы. необязательно замещенной одним или несколькими заместителями. выбранными из галогена. -К°. -ОК°. -8К°. 1.2метилендиокси. 1.2-этилендиокси. фенила (РЬ). необязательно замещенного К°. -О(РЬ) необязательно замещенного К°. -СН2(РЬ). необязательно замещенного К°. -СН2СН2(РЬ). необязательно замещенного К°. -ИО2. -СИ. -И(К°)2. -ИК°С(О)К°. -ИК°С(О)И(К°)2. -ИК°СО2К°. -ИК°ИК°С(О)К°. -\К::\К::С(О)\(К::);. -ИК°МК°СО2К°. -С(О)С(О)К°. -С(О)СН2С(О)К°. -СО2К°. -С(О)К°. -С(О)И(К°)2. -ОС(О)И(К°)2. -8(О)2К°. -8О2И(К°)2. -8(О)К°. -ИК°8О2И(К°)2. -ИК°8О2К°. -С(=8)И(К°)2. -С(=ИН)-И(Ко)2 или -(СН2)уИНС(О)К°. где каждый К° независимо выбран из водорода. необязательно замещенной С1-6алифатической группы. незамещеннного 5-6-членного гетероарильного или гетероциклического кольца. фенила. -О(РЬ) или СН2(РЬ).
    необязательные заместители алифатической группы К° выбраны из ИН2. ИН(С1-4алифатической группы). И(С1-4алифатической группы)2. галогена. С1-4алифатической группы. ОН. О(С1-4алифатической группы). ИО2. СИ. СО2Н. СО2(С1-4алифатической группы). О(галоген-С1-4алифатической группы) или галоген(С1-4алифатической группы). =О. =8. =ИИНК*. =ИИ(К*)2. =ИИНС(О)К*. =ИИНСО2(алкила). =ИИН8О2(алкила) или =ИК*. где каждый К* независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-6алифатической группы; и необязательные заместители алифатической группы К* выбраны из ИН2. ИН(С1-4алифатической группы). И(С1-4алифатической группы)2. галогена. С!-4алифатической группы. ОН. О(С!-4алифатической группы). ИО2. СИ. СО2Н. СО2(С1-4алифатической группы). О(галоген-С1-4алифатической группы) или галоген(С1-4алифатической группы).
    где два К. связанные с одним и тем же атомом азота. необязательно взяты вместе с этим атомом азота с образованием необязательно замещенного 3-7-членного моноциклического или 8-10-членного бициклического насыщенного. частично ненасыщенного или полностью ненасыщенного кольца. содержащего 0-3 гетероатома. наряду со связанным с ними азотом. независимо выбранных из азота. кислорода или серы;
    - 30 015990
    Кх обозначает И-К5;
    К5 выбран из галогена, ΝΟ2, СН К или Аг;
    каждый и независимо выбран из валентной связи или (/^алкилиденовой цепи, где до двух метиленовых звеньев в и необязательно и независимо заменены на -О-, -8-, -8О-, -8Ο2-, -И(К)8О2-, -8О2И(К)-, -Ν(Κ)-, -С(О)-, -СО2-, -И(К)С(О)-, -И(К)С(О)О-, -И(К)СОИ(К)-, -И(К)8О2И(К)-, -Ν(Κ)Ν(Κ)-, -С(О)И(К)-, -ОС(О)И(К)-, С(К)=ИИ(К)- или -С(К)=И-О-;
    каждый Аг независимо выбран из необязательно замещенного кольца, выбранного из 3-7-членного моноциклического или 8-Ю-членного бициклического насыщенного, частично ненасыщенного или полностью ненасыщенного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
    Ку обозначает -Ν(ΚΙ)2, -ОК? или -8ΚΙ;
    каждый ΚΙ независимо выбран из К или 3-8-членного моноциклического, 8-Ю-членного бициклического или Ι0-12-членного трициклического насыщенного, частично ненасыщенного или полностью ненасыщенного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и где каждый К необязательно и независимо содержит до четырех заместителей, независимо выбранных из К2;
    каждый К независимо выбран из -К , -ОК , -8К , -СН -ИО2, оксо, галогена, -И(К )2, -С(О)К , -ОС(О)К3, -СО2К3, -8О2К3, -8О2ИК3)2, -\(1О8О;К/ -С(О)ИК(К3), -С(О)И(К3)2, -ОС(О)ИК(К3), -ОС(О)И(К3)2, -ИК3С(О)К3, -НК3С(О)И(К3)2 или -МК3СО2(К3);
    каждый К3 выбран независимо из К или Аг;
    К^ выбран из С1-6алифатической группы или 3-8-членного моноциклического, 8-Ю-членного бициклического или Ι0-12-членного трициклического насыщенного, частично ненасыщенного или полностью ненасыщенного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, где К^ замещен 0-4 независимо выбранными группами К2;
    К/2 обозначает 3-8-членное моноциклическое или 8-Ю-членное бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, где К/2 замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из оксо или и-К5;
    где указанный способ включает первую стадию, на которой связывают соединения формулы IV с соединением формулы β^-Τ-Η в первой подходящей среде с получением соединения формулы III, вторую стадию, на которой связывают соединения формулы III с соединением формулы К^ -О-Η во второй подходящей среде с получением соединения формулы II, и третью стадию, на которой связывают соединения формулы II с соединением формулы ^-Η в третьей подходящей среде где каждая первая, вторая и третья подходящая среды независимо содержат:
    ί) подходящий растворитель, выбранный из протонного растворителя, галогенированный углеводород, простой эфир, ароматический углеводород, полярный или неполярный апротонный растворитель
    - 3Ι 015990 или любую их смесь, ίί) необязательно подходящее основание, выбранное из органического амина, карбоната щелочноземельного металла, гидрида щелочно-земельного металла или гидроксида щелочно-земельного металла; и
    Ь1, Ь2, Ь3 независимо выбраны из глогена, алкокси, сульфонилокси, необязательно замещенного алкилсульфонила, необязательно замещенного алкенилсульфонила, необязательно замещенного арилсульфонила, и диазониевый фрагмент.
  2. 2. Способ по п.1, где Ь3 выбран из галогена, необязательно замещенного арилсульфонила или необязательно замещенного алкилсульфонила, предпочтительно Ь3 обозначает фтор, хлор, бром, йод, паратолуолсульфонил, метансульфонил, паранитрофенилсульфонил, парабромфенилсульфонил или трифторметансульфонат, более предпочтительно Ь3 обозначает хлор или йод.
  3. 3. Способ по п.1, где Ь2 обозначает галоген, необязательно замещенный арилсульфонил или необязательно замещенный алкилсульфонил, предпочтительно Ь2 обозначает фтор, хлор, бром, йод, паратолуолсульфонил, метансульфонат, паранитрофенилсульфонил, парабромфенилсульфонил или трифторметансульфонат, более предпочтительно Ь2 обозначает хлор или йод.
  4. 4. Способ по п.1, где Ь1 обозначает галоген, необязательно замещенный арилсульфонил или необязательно замещенный алкилсульфонил, предпочтительно Ь1 обозначает необязательно замещенный алкилсульфонил, более предпочтительно Ь1 обозначает метансульфонил.
  5. 5. Способ по п.1, где О обозначает Ы(Я).
  6. 6. Способ по п.1, где Т обозначает кислород или серу, предпочтительно Т обозначает серу.
  7. 7. Способ по п.1, где Яу обозначает -ОЯ1 или -Ν(Κ.')2.
  8. 8. Способ по п.7, где Яу обозначает -Ν(Κ.')2 и где Я1 выбран из Я или 3-7-членного моноциклического или 8-10-членного бициклического насыщенного, частично ненасыщенного или полностью ненасыщенного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или каждый Я1 обозначает Я, так что эти два Я на одном атоме азота взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного насыщенного кольца, содержащего до двух дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и где каждый Я1 необязательно и независимо замещен до четырех заместителями, выбранными из -Я3, -ОЯ3, -8Я3, -СЫ, -ΝΟ2, оксо, галогена, -\(1С);. -С(О)Я3, -ОС(О)Я3, -СО2Я3, -8О2Я3, -8О;\(1С);. -\(1С)8О;1С. -С(О)ЫЯ(Я3), -С(О)Ы(Я3)2, -ОС(О)ЫЯ(Я3), -ОС(О)Ы(Я3)2, -ЫЯ3С(О)Я3, -ЫЯ3С(О)Ы(Я3) 2 или -ЫЯ3СО2(Я3), предпочтительно Яу обозначает -Ы(Я1)2 и каждый Я1 независимо выбран из Я, где Я обозначает водород или С1-4алифатическую группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -Я°, -ОЯ°, -8Я°, 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, фенила (Рй), необязательно замещенного Я°, -О(Рй), необязательно замещенного Я°, -СН2(Рй), необязательно замещенного Я°, -СН2СН2(Рй), необязательно замещенного Я°, -ЫО2, -СЫ, -Ы(Я°)2, -ЫЯ°С(О)Я°, -ЫЯ°С(О)Ы(Я°)2, -ЫЯ°СО2Я°, -МЯ°ЫЯ°С(О)Я°, -ЫЯ°ЫЯОС(О)Ы(Я°)2, -ЫЯ°ЫЯ°СО2ЯО, -С(О)С(О)Я°, -С(О)СН2С(О)Я°, -СО2Я°, -С(О)Я°, -С(О)Ы(Я°)2, -ОС(О)Ы(Я°)2, -8(О)2Я°, -8О;\(Я::);. -8(О)Я°, -\Я::8О;\(Я::);. -\Я::8О;Я::. -С(=8)Ы(Я°Ц, -С(=ЫН)-Ы(Я°)2 или -(СН2)уЫНС(О)Я°, где
    Я° независимо выбран из водорода, необязательно замещенной С1-6алифатической группы, незамещеннного 5-6-членного гетероарильного или гетероциклического кольца, фенила, -О(Рй) или СН2(Рй), необязательные заместители алифатической группы Я° выбраны из ЫН2, ЫН(С1-4алифатической группы), Ы(С1-4алифатической группы)2, галогена, С1-4алифатической группы, ОН, О(С1-4алифатической группы), ЫО2, СЫ, СО2Н, СО2(С1-4алифатической группы), О(галоген-С1-4алифатической группы) или галоген(С1-4алифатической группы), =О, =8, =ЫЫНЯ*, =ЫЫ(Я*)2, =ЫЫНС(О)Я*, =ЫЫНСО2(алкила), =ЫЫН8О2(алкила) или =ЫЯ*, где каждый Я* независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-6алифатической группы; и алифатическая группа Я* выбрана из ЫН2, ЫН(С1-4алифатической группы), Ы(С1-4алифатической группы)2, галогена, С1-4алифатической группы, ОН, О(С1-4алифатической группы), ЫО2, СЫ, СО2Н, СО2(С1-4алифатической группы), О(галоген-С1-4алифатической группы) или галоген(С1-4алифатической группы).
  9. 9. Способ по п.8, где Яу обозначает -Ы(Я1)2, где каждый Я1 обозначает Я, так что эти две Я группы взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного насыщенного кольца, содержащего до двух дополнительных гетроатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, предпочтительно Яу выбран из пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, пиперазин-1-ила, диазепанила или тетрагидроизохинолинила, где каждое кольцо необязательно замещено одной или двумя группами, независимо выбранными из метила, этила, метилсульфонила, (СН2)28О2СН3, циклопропила, СН2циклопропила, (СН2)2ОН, СО2-трет-бутила, СН2фенила, фенила, ЫН2, ЫН(СН3), Ы(СН3)2, (СН2)2ЫН2, (СН2)2морфолин-4-ила, (СН2)2Ы(СН3)2, изопропила, пропила, трет-бутила, (СН2)2СЫ или (СН2)2С(О)морфолин-4-ила.
  10. 10. Способ по п.1, где Я21 обозначает 3-7-членное моноциклическое или 8-10-членное бицикличе
    - 32 015990 ское насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота или серы, где указанное кольцо необязательно и независимо замещено тремя заместителями, выбранными из -К3, -ОК3, -8Κ3, -СН, -ΝΟ2, оксо, галогена, -Ν(Κ3)2, -С(О)К3, -ОС(О)К3, -СО2К3, -§О2К3, -8Ο2Ν(Κ3)2, -Ν(Κ3)8Ο2Κ3, -С(О)НК(К3), -С(О)Н(К3)2, -ОС(О)Н1К(К3), -ОС^НК3)^ -ΝΚ^^Κ3, -ΝΚ^^ΗΚ3^ или -МК3СО2К3, предпочтительно Κζ1 обозначает 5-6-членное полностью ненасыщенное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, где указанное кольцо необязательно и независимо замещено тремя заместителями, выбранными из -Κ3, -ОИ3, -8Κ3, -СН ^О2, оксо, галогена, -Ν(Κ3)2, -С(ОЖ3, -ОС(ОЖ3, -^Κ3, -804/ -8Ο2N(Κ3)2, -N(Κ3)8Ο2Κ3, -ССО^Щ3), -ΟС(Ο)NΚ(Κ3), -ΟС(Ο)N(Κ3)2, -ΝΚ^^Κ3, -NΚ3С(Ο)N(Κ3)2 или -Б^СО^3;
    более предпочтительно Κζ1 обозначает необязательно замещенное кольцо, выбранное из пиразола или любого из следующих 5-6-членных колец:
    наиболее предпочтительно ΚΖ1 обозначает пиразольное кольцо, содержащее до двух заместителей, независимо выбранных из -Ν(Κ3)2, -ОР3 или С1-4алифатической группы, например Κζ1 обозначает пиразол, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, циклопропила или фенила.
  11. 11. Способ по п.1, где Κζ2 обозначает необязательно замещенное кольцо, выбранное из 5-6-членного моноциклического или 8-10-членного бициклического насыщенного, частично ненасыщенного или полностью ненасыщенного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, где указанное кольцо необязательно замещено до трех заместителями, независимо выбранными из галогена, -ΌΝ, ^О^ -Ό^Κ3, -СОЗЛ -Ό^ΝΚΚ3), -ΝΚ^^Κ3, -Ν(Κ3)2, -N(Κ3)8Ο2Κ3, -ΝΚ^^ΗΚ3^ или предпочтительно Κζ2 выбран из фенила, имидазолила, пиразолила, пиридила, пиридазинила, пиразинила, нафтила, тетрагидронафтила, бензимидазолила, бензтиазолила, хинолинила, хиназолинила, бензодиоксинила, изобензофурана, инданила, индолила, индолинила, индазолила или изохинолинила, где
    Κζ2 необязательно замещен до трех заместителями, независимо выбранными из -С1, -Вг, -Е, -СН -СРз, -СООН, -^ΝΗΜβ, (ΌΝΙIΕ1, -ΝΗ2, -ΝΗΆς, -NΗ8Ο2Μе, -NΗ8Ο2Εΐ, -NΗ8Ο2(н-пропила), -NΗ8Ο2 (изопропила), -ΝΗ^Εΐ, -NΗСΟСΗ2NΗСΗ3, -NΗСΟСΗ2N(СΟ2ΐ-Ви)СΗ3, -NΗСΟСΗ2N(СΗ3)2, -NΗСΟСΗ2СΗ2N(СΗ3)2, -NΗСΟСΗ2СΗ2СΗ2N(СΗ3)2, -NΗСΟ(циклопропила), -NΗСΟ(изопропила), -ΝΙΚΌ (изобутила), -NΗСΟСΗ2(морфолин-4-ила), -NΗСΗ2СΟСΗ2(морфолин-4-ила), -NΗСΗ2СΟСΗ2СΗ2 (морфолин-4-ила), -NΗСΟ2(трет-бутила), -NΗ(циклогексила), -ΝΗΜβ, -ΝΜβ2, -ОН, -ОМе, метила, этила, циклопропила, изопропила или трет-бутила;
    более предпочтительно Κζ2 содержит один заместитель, выбранный из -NΚ3С(Ο)Κ3, где каждый Κ3 независимо выбран из Κ или Аг и где
    Κ обозначает водород или С1-4алифатическую группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -Κ°, -О^, -8Κ°, 1,2-метилендиокси, 1,2этилендиокси, фенила (Рй), необязательно замещенного Κ°, -О(Рй), необязательно замещенного Κ°, необязательно замещенного Κ°, -СИСН^й), необязательно замещенного Κ°, ЛОз, -ΟΝ, -Ν(Κ°)2, -ΝΚ^^Κ^ -ΝΚ^^ΗΚ^, -NΚ°СΟ2Κ°, -Ν^ΝΚ^^)^, -NΚ°NΚ°С(Ο)N(Κ°)2, -Ν^Ν^^Κ^ -С(Ο)С(Ο)Κ°, -С(0)СΗ2С(0)Κ°, -^Κ^ -С(Ο)Κ°, -ОДНЯ0),, -ОС(О)N(Κ°)2, -8Ο2N(Κ°)2, ^(О)^, -NΚ°8Ο2N(Κ°)2, -NΚ°8Ο2Κ°, -С(=8)N(Κ°)2, -С(=NΗ)-N(Κ°)2 или -(СΗ2)УNΗС(Ο)Κ°, где каждый Κ° независимо выбран из водорода, необязательно замещенной С1-6алифатической группы, незамещеннного 5-6-членного гетероарильного или гетероциклического кольца, фенила, -О(Рй) или СН^), алифатическая группа Κ° выбрана из ΝΗ2, NΗ(С1-4алифатической группы), НС1-4алифатической
    - 33 015990 группы)2, галогена, С1-4алифатической группы, ОН, О(С1-4алифатической группы), ΝΟ2, ΟΝ, СО2Н, СО2(С1-4алифатической группы), О(галоген-С1-4алифатическойгруппы) или галоген(С1-4алифатической группы), =О, =8, =ΝΝΗΚ*, =ΝΝ(Κ*)2, =ΝΝΗΟ(Ο)Κ*, =NNΗСΟ2(алкила), =NNΗ8Ο2(алкила) или =ΝΚ*, где каждый К* независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-6алифатической группы; и алифатическая группа К* выбрана из ΝΗ2, NΗ(С1-4алифатической группы), МС1-4алифатической группы)2, галогена, С1-4алифатической группы, ОН, О(С1-4алифатической группы), NΟ2, ΟΝ, СО2Н, СО2(С1-4алифатической группы), О(галоген-С1-4алифатической группы) или галоген(С1-4алифатической группы).
  12. 12. Способ по п.1, где указанным подходящим растворителем является С1-5прямой или разветвленный алкиловый спирт, простой эфир или полярный или неполярный растворитель.
  13. 13. Способ по п.1, где указанное подходящее основание выбрано из триалкиламина, карбоната натрия, карбоната калия, гидрида натрия, гидрида калия, гидроксида натрия или гидроксида натрия.
  14. 14. Способ по п.1, где указанный способ используют для получения соединения, выбранного из следующих соединений табл. 1 и 2:
EA200801372A 2002-06-20 2003-06-19 Способы получения замещенных пиримидинов EA015990B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39065802P 2002-06-20 2002-06-20
US41160902P 2002-09-18 2002-09-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200801372A1 EA200801372A1 (ru) 2008-08-29
EA015990B1 true EA015990B1 (ru) 2012-01-30

Family

ID=30003168

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500053A EA012869B1 (ru) 2002-06-20 2003-06-19 Замещённые пиримидины, композиции на их основе и применение замещенных пиримидинов в качестве ингибиторов протеинкиназ
EA200801372A EA015990B1 (ru) 2002-06-20 2003-06-19 Способы получения замещенных пиримидинов

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500053A EA012869B1 (ru) 2002-06-20 2003-06-19 Замещённые пиримидины, композиции на их основе и применение замещенных пиримидинов в качестве ингибиторов протеинкиназ

Country Status (27)

Country Link
US (4) US20040049032A1 (ru)
EP (4) EP1746093B1 (ru)
JP (5) JP4237701B2 (ru)
KR (2) KR101067254B1 (ru)
CN (1) CN100484934C (ru)
AR (1) AR040286A1 (ru)
AT (2) ATE498621T1 (ru)
AU (1) AU2003245568B2 (ru)
BR (1) BR0312443A (ru)
CA (1) CA2489824C (ru)
CO (1) CO5680433A2 (ru)
DE (1) DE60336092D1 (ru)
EA (2) EA012869B1 (ru)
EC (1) ECSP055561A (ru)
ES (1) ES2386781T3 (ru)
HK (3) HK1077057A1 (ru)
HR (1) HRP20050064A2 (ru)
IL (1) IL165849A0 (ru)
IS (2) IS7606A (ru)
MX (1) MXPA05000068A (ru)
MY (1) MY141867A (ru)
NO (2) NO331925B1 (ru)
NZ (4) NZ549142A (ru)
PL (1) PL374953A1 (ru)
SG (1) SG170614A1 (ru)
TW (2) TWI354554B (ru)
WO (1) WO2004000833A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2674249C2 (ru) * 2012-11-05 2018-12-06 НэнтБайо, Инк. Замещенные производные индол-5-ола и их терапевтическое применение

Families Citing this family (133)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6660731B2 (en) * 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
DE60120193T2 (de) * 2000-09-15 2007-03-29 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Pyrazolverbindungen als protein-kinasehemmer
ATE528303T1 (de) * 2000-12-21 2011-10-15 Vertex Pharma Pyrazoleverbindungen als proteinkinasehemmer
SG159380A1 (en) * 2002-02-06 2010-03-30 Vertex Pharma Heteroaryl compounds useful as inhibitors of gsk-3
DE60332604D1 (de) 2002-03-15 2010-07-01 Vertex Pharma Azolylaminoazine als proteinkinasehemmer
MY141867A (en) * 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
JP4733388B2 (ja) 2002-08-02 2011-07-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｇｓｋ−３のインヒビターとして有用なピラゾール組成物
WO2004072029A2 (en) * 2003-02-06 2004-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridazines useful as inhibitors of protein kinases
AU2004297235A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases
WO2005061519A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
JP2007522233A (ja) 2004-02-11 2007-08-09 アムジエン・インコーポレーテツド バニロイド受容体リガンド及び治療におけるそれらの使用
RU2006139258A (ru) 2004-04-08 2008-05-20 Таргеджен, Инк. (US) Бензотриазиновые ингибиторы киназ
JP2007533753A (ja) * 2004-04-23 2007-11-22 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド インドール誘導体及びキナーゼ阻害剤としてのその使用
EP1778669A2 (en) * 2004-08-18 2007-05-02 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
AU2005276974B2 (en) 2004-08-25 2012-08-02 Targegen, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
AR050948A1 (es) 2004-09-24 2006-12-06 Hoffmann La Roche Derivados de ftalazinona; su obtencion y su utilizacion en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento del cancer.
US7713973B2 (en) * 2004-10-15 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
US8153630B2 (en) 2004-11-17 2012-04-10 Miikana Therapeutics, Inc. Kinase inhibitors
AU2005322855B2 (en) 2004-12-30 2012-09-20 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
EP1879894A1 (en) 2005-04-14 2008-01-23 F.Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US8071768B2 (en) * 2005-06-10 2011-12-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators
US7825244B2 (en) * 2005-06-10 2010-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Intermediates useful in the synthesis of alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators, and related methods of synthesis
US20060281788A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
US20060281768A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Gaul Michael D Thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators
WO2007014250A2 (en) * 2005-07-26 2007-02-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Abl kinase inhibition
US7737151B2 (en) * 2005-08-18 2010-06-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine kinase inhibitors
KR20140025610A (ko) * 2005-09-30 2014-03-04 미카나 테라퓨틱스, 인크. 치환된 피라졸 화합물
US8119655B2 (en) * 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
AU2006304897B2 (en) 2005-10-18 2012-07-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of inhibiting FLT3 kinase
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
CA2627830A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
AU2013201630B2 (en) * 2005-11-03 2016-12-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
CN101360740A (zh) * 2005-11-16 2009-02-04 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作激酶抑制剂的氨基嘧啶
EP1968950A4 (en) * 2005-12-19 2010-04-28 Genentech Inc PYRIMIDINKINASEINHIBITOREN
KR101300424B1 (ko) 2006-01-23 2013-08-26 암젠 인크 오로라 키나제 조절제 및 사용 방법
US7560551B2 (en) 2006-01-23 2009-07-14 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
EP1978964A4 (en) * 2006-01-24 2009-12-09 Merck & Co Inc JAK2 tyrosine kinase Inhibition
US7868177B2 (en) 2006-02-24 2011-01-11 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and method of use
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
MX2008013529A (es) 2006-04-20 2009-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de c-fms cinasa.
EP2021335B1 (en) * 2006-04-20 2011-05-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic compounds as inhibitors of c-fms kinase
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
US7615627B2 (en) 2006-06-21 2009-11-10 Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. RNA interference mediated inhibition of aurorakinase B and its combinations as anticancer therapy
EP2043651A2 (en) 2006-07-05 2009-04-08 Exelixis, Inc. Methods of using igf1r and abl kinase modulators
GB0619343D0 (en) * 2006-09-30 2006-11-08 Vernalis R&D Ltd New chemical compounds
EP2223925A1 (en) * 2006-10-09 2010-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
SG158147A1 (en) 2006-10-09 2010-01-29 Takeda Pharmaceutical Kinase inhibitors
EP2073807A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008044041A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US8236823B2 (en) 2006-10-27 2012-08-07 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and methods of use
JP2010509231A (ja) * 2006-11-02 2010-03-25 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼの阻害剤として有用なアミノピリジンおよびアミノピリミジン
AU2007333650A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
ES2435997T3 (es) * 2007-03-09 2013-12-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Aminopirimidinas útiles como inhibidores de las proteínas cinasas
AU2008226461A1 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases
EP2137183B1 (en) * 2007-03-09 2011-09-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
MX2009010037A (es) * 2007-03-20 2009-11-05 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de cinasas.
ES2470341T3 (es) 2007-04-05 2014-06-23 Amgen, Inc Moduladores de la aurora cinasa y método de uso
JP2010523700A (ja) * 2007-04-13 2010-07-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼインヒビターとして有用なアミノピリミジン
CN101801959A (zh) * 2007-05-02 2010-08-11 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物
EP2155730A2 (en) * 2007-05-02 2010-02-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
CA2685876A1 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
WO2008147626A2 (en) * 2007-05-24 2008-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
WO2008154026A1 (en) * 2007-06-11 2008-12-18 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted pyrazole compounds
CN101790532B (zh) * 2007-07-31 2013-11-20 沃泰克斯药物股份有限公司 5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺及其衍生物的制备方法
AU2008297877C1 (en) 2007-09-14 2013-11-07 Addex Pharma S.A. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 H-pyridin-2-ones
MY152078A (en) 2007-09-14 2014-08-15 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h,1'h-[1,4']bipyridinyl-2'-ones
TW200922566A (en) 2007-09-14 2009-06-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3 disubstituted 4-(aryl-X-phenyl)-1H-pyridin-2-ones
JO3240B1 (ar) * 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
CA2704436C (en) 2007-11-14 2016-01-05 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CA2706075A1 (en) * 2007-11-20 2009-05-28 University Health Network Cancer diagnostic and therapeutic methods that target plk4/sak
WO2009073224A1 (en) * 2007-12-07 2009-06-11 Ambit Biosciences Corp. Methods of treating certain diseases using pyrimidine derivatives
WO2009086012A1 (en) * 2007-12-20 2009-07-09 Curis, Inc. Aurora inhibitors containing a zinc binding moiety
MX2010010151A (es) 2008-03-20 2010-10-25 Amgen Inc Moduladores de cinasa aurora y metodo de uso.
US9126935B2 (en) 2008-08-14 2015-09-08 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and methods of use
US8691849B2 (en) 2008-09-02 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MX2011002312A (es) * 2008-09-03 2011-04-26 Vertex Pharma Co-cristales y formulaciones farmaceuticas que comprenden los mismos.
MY156789A (en) * 2008-09-05 2016-03-31 Celgene Avilomics Res Inc Algorithm for designing irreversible inhibitors
JP5656848B2 (ja) 2008-10-16 2015-01-21 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体モジュレーターとしてのインドールおよびベンゾモルホリンの誘導体
TWI491605B (zh) 2008-11-24 2015-07-11 Boehringer Ingelheim Int 新穎化合物
RU2512283C2 (ru) 2008-11-28 2014-04-10 Янссен Фармасьютикалз, Инк. Производные индола и бензоксазина в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
WO2010074724A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of aurora kinase inhibitors and anti-cd20 antibodies
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
EA020671B1 (ru) 2009-05-12 2014-12-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2
PT2430022E (pt) 2009-05-12 2013-12-26 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,3-triazolo[4,3-a]piridina e a sua utilização para o tratamento ou prevenção de doenças neurológicas e psiquiátricas
SG179172A1 (en) 2009-09-16 2012-04-27 Avila Therapeutics Inc Protein kinase conjugates and inhibitors
SG181965A1 (en) 2009-12-30 2012-08-30 Avila Therapeutics Inc Ligand-directed covalent modification of protein
WO2012059932A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Aurigene Discovery Technologies Limited 2, 4 -diaminopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
US9012448B2 (en) 2010-11-08 2015-04-21 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
ES2552455T3 (es) 2010-11-08 2015-11-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
US8993591B2 (en) 2010-11-08 2015-03-31 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
WO2012112674A2 (en) * 2011-02-15 2012-08-23 The Johns Hopkins University Compounds and methods of use thereof for treating neurodegenerative disorders
CN104024246B (zh) * 2012-03-27 2016-03-02 广东东阳光药业有限公司 作为欧若拉激酶抑制剂的取代嘧啶衍生物
HUE054031T2 (hu) 2012-04-24 2021-08-30 Vertex Pharma DNS-PK inhibitorok
EP2852388A4 (en) 2012-05-23 2016-01-13 Univ Johns Hopkins COMPOUNDS AND METHOD FOR USE THEREOF FOR THE TREATMENT OF NEURODEEGENERATIVE DISEASES
EP2861580B1 (en) * 2012-06-07 2018-04-25 Georgia State University Research Foundation, Inc. Seca inhibitors and methods of making and using thereof
ES2608628T3 (es) 2012-08-07 2017-04-12 Janssen Pharmaceutica Nv Procedimiento para la preparacion de derivados de ester heterociclicos
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
JP6407504B2 (ja) 2012-09-21 2018-10-17 アログ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＡｒｏｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 恒常的に活性であるリン酸化型ｆｌｔ３キナーゼの阻害方法
CN103202843B (zh) * 2012-12-31 2015-04-29 刘强 一种嘧啶衍生物在制备预防和/或治疗和/或辅助治疗癌症的药物中的用途
BR112015016282A2 (pt) 2013-01-07 2017-07-11 Arog Pharmaceuticals Inc crenolanibe para tratamento de distúrbios proliferativos de flt3 mutado
WO2014134772A1 (en) * 2013-03-04 2014-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
WO2014134776A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
WO2014134774A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
US9440952B2 (en) 2013-03-04 2016-09-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
HUE041544T2 (hu) 2013-03-12 2019-05-28 Vertex Pharma DNS-PK inhibitorok
US9550760B2 (en) * 2013-03-15 2017-01-24 Nantbioscience, Inc. Substituted indol-5-ol derivatives and their therapeutic applications
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
SI3057953T1 (sl) 2013-10-17 2018-12-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ko-kristali(s)-n-metil-8-(1-((2'-metil-(4,5'-bipimiridin)-6-il)amino) propan-2-il)kinolin-4-karboksamida in njegovi devterirani derivati kot inhibitorji dna-pk
US10463658B2 (en) 2013-10-25 2019-11-05 Videra Pharmaceuticals, Llc Method of inhibiting FLT3 kinase
EP3076963A4 (en) 2013-12-06 2017-09-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of aurora kinase inhibitors and anti-cd30 antibodies
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
JP6434530B2 (ja) * 2014-10-30 2018-12-05 富士フイルム株式会社 有機アミン塩及びその製造方法、並びに、アゾ色素の製造方法
AU2016247858B2 (en) * 2015-04-17 2020-10-15 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. PLK4 inhibitors
AU2017275657B2 (en) 2016-06-02 2021-08-19 Novartis Ag Potassium channel modulators
CA3038657A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna-damaging agents and dna-pk inhibitors
EA201991078A1 (ru) 2016-11-02 2019-11-29 Креноланиб для лечения пролиферативных расстройств, связанных с мутацией flt3
CN110198935B (zh) 2017-01-23 2022-05-31 卡登特治疗公司 钾通道调节剂
CN108250191B (zh) * 2018-03-15 2020-10-20 兰州大学 一种3,5-二取代的2-氨基-吡嗪化合物及其制备工艺与应用
WO2019195658A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Sting levels as a biomarker for cancer immunotherapy
WO2020049208A1 (es) 2018-09-09 2020-03-12 Fundacio Privada Institut De Recerca De La Sida - Caixa Aurora cinasa como diana para tratar, prevenir o curar una infección por vih o sida
MA53978A (fr) 2018-10-22 2021-09-01 Cadent Therapeutics Inc Formes cristallines de modulateurs des canaux potassiques
WO2021041532A1 (en) 2019-08-26 2021-03-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Use of heparin to promote type 1 interferon signaling
US11969420B2 (en) 2020-10-30 2024-04-30 Arog Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy of crenolanib and apoptosis pathway agents for the treatment of proliferative disorders
WO2023196959A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Eli Lilly And Company Process for making a kras g12c inhibitor
WO2023196887A1 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Eli Lilly And Company Method of treatment including kras g12c inhibitors and aurora a inhibitors
US20240108618A1 (en) 2022-06-30 2024-04-04 Eli Lilly And Company Kras g12c inhibitor dosing regimens

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4540698A (en) * 1982-01-20 1985-09-10 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated 5-Methylthiopyrimidine derivatives, their preparation process and fungicides containing same as active ingredients
WO2002022607A1 (en) * 2000-09-15 2002-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
WO2002057259A2 (en) * 2000-12-21 2002-07-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133081A (en) 1964-05-12 J-aminoindazole derivatives
US3935183A (en) 1970-01-26 1976-01-27 Imperial Chemical Industries Limited Indazole-azo phenyl compounds
BE754242A (fr) 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US3939183A (en) * 1973-10-05 1976-02-17 Chevron Research Company Purification of maleic anhydride
US3998951A (en) 1974-03-13 1976-12-21 Fmc Corporation Substituted 2-arylquinazolines as fungicides
GB1446126A (en) 1974-05-16 1976-08-18 Res Inst For Medicine Chemistr Photolytic preparation of diol mononitrates
DE2458965C3 (de) 1974-12-13 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 3-Amino-indazol-N-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel
MA18829A1 (fr) 1979-05-18 1980-12-31 Ciba Geigy Ag Derives de la pyrimidine,procedes pour leur preparation,compositions pharmaceutiques contenant ces composes et leur utilisation therapeutique
DE2922436A1 (de) 1979-06-01 1980-12-18 Sueddeutsche Kalkstickstoff Verfahren zur gewinnung von harnstoffkoernern mit verbesserten eigenschaften
DOP1981004033A (es) 1980-12-23 1990-12-29 Ciba Geigy Ag Procedimiento para proteger plantas de cultivo de la accion fitotoxica de herbicidas.
SE8102194L (sv) 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och farmaceutisk beredning innehallande denna
SE8102193L (sv) 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och dess anvendning
US4477450A (en) * 1983-03-03 1984-10-16 Riker Laboratories, Inc. Triazolo [4,3-c]pyrimidines substituted by nitrogen-containing heterocyclic rings
EP0136976A3 (de) 1983-08-23 1985-05-15 Ciba-Geigy Ag Verwendung von Phenylpyrimidinen als Pflanzenregulatoren
NO157836C (no) 1985-04-19 1988-05-25 Jacobsen As J Anordning ved asymmetrisk belysning.
DE3725638A1 (de) 1987-08-03 1989-02-16 Bayer Ag Neue aryloxy (bzw. thio)aminopyrimidine
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5597920A (en) 1992-04-30 1997-01-28 Neurogen Corporation Gabaa receptor subtypes and methods for screening drug compounds using imidazoquinoxalines and pyrrolopyrimidines to bind to gabaa receptor subtypes
JPH0665237A (ja) 1992-05-07 1994-03-08 Nissan Chem Ind Ltd 置換ピラゾール誘導体および農園芸用殺菌剤
HU212308B (en) * 1992-06-09 1996-05-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing novel pregnane steroids and pharmaceutical compositions containing the same
JP3588116B2 (ja) 1993-10-01 2004-11-10 ノバルティス アクチェンゲゼルシャフト 薬理活性のピリミジンアミン誘導体およびその製造方法
CN1165482A (zh) 1994-11-10 1997-11-19 科西雷佩蒂斯公司 用作蛋白激酶抑制剂的吡唑药物组合物
IL117659A (en) 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same
WO1997009325A1 (en) 1995-09-01 1997-03-13 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
US5935966A (en) 1995-09-01 1999-08-10 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6716575B2 (en) 1995-12-18 2004-04-06 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
AU3766897A (en) 1996-07-13 1998-02-09 Glaxo Group Limited Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
JPH10130150A (ja) 1996-09-05 1998-05-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 酢酸アミド誘導体からなる医薬
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE69732780T2 (de) 1996-10-02 2006-04-06 Novartis Ag Pyrimiderivate und verfahren zu ihrer herstellung
CA2268098A1 (en) 1996-10-11 1998-04-23 Warner-Lambert Company Aspartate ester inhibitors of interleukin-1.beta. converting enzyme
KR100580333B1 (ko) 1997-10-10 2006-05-16 시토비아 인크. 디펩티드 고사 억제제 및 그의 용도
US6267952B1 (en) 1998-01-09 2001-07-31 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Lipase inhibiting polymers
JP2000026421A (ja) 1998-01-29 2000-01-25 Kumiai Chem Ind Co Ltd ジアリ―ルスルフィド誘導体及び有害生物防除剤
JP2002503662A (ja) 1998-02-17 2002-02-05 テュラリク インコーポレイテッド 抗ウイルス性ピリミジン誘導体
AU755273B2 (en) 1998-03-16 2002-12-05 Cytovia, Inc. Dipeptide caspase inhibitors and the use thereof
BR9911612A (pt) 1998-06-02 2001-02-06 Osi Pharm Inc Composições de pirrolo[2,3d]pirimidina e seus usos
ATE274510T1 (de) 1998-06-19 2004-09-15 Chiron Corp Glycogen synthase kinase 3 inhibitoren
EP1105394A1 (en) 1998-08-21 2001-06-13 Du Pont Pharmaceuticals Company ISOXAZOLO 4,5-d]PYRIMIDINES AS CRF ANTAGONISTS
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
CN1161352C (zh) 1998-10-08 2004-08-11 阿斯特拉曾尼卡有限公司 喹唑啉衍生物
GB9828640D0 (en) 1998-12-23 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US20020065270A1 (en) 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
CA2396693A1 (en) * 1999-12-28 2001-07-05 Stephen T. Wrobleski Cytokine, especially tnf-alpha, inhibitors
EP1200422A2 (en) 2000-02-05 2002-05-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk
CA2400447C (en) 2000-02-17 2008-04-22 Amgen Inc. Kinase inhibitors
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
CN1440393A (zh) * 2000-04-28 2003-09-03 田边制药株式会社 环状化合物
PL360439A1 (en) 2000-06-28 2004-09-06 Astrazeneca Ab Substituted quinazoline derivatives and their use as inhibitors
US6610677B2 (en) 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7473691B2 (en) 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6613776B2 (en) 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6495582B1 (en) 2000-09-15 2002-12-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoxazole compositions useful as inhibitors of ERK
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6641579B1 (en) 2000-09-29 2003-11-04 Spectrasonics Imaging, Inc. Apparatus and method for ablating cardiac tissue
DE10061863A1 (de) 2000-12-12 2002-06-13 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Triethylendiamin (TEDA)
US6716851B2 (en) 2000-12-12 2004-04-06 Cytovia, Inc. Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators or caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
MY130778A (en) 2001-02-09 2007-07-31 Vertex Pharma Heterocyclic inhibitiors of erk2 and uses thereof
MXPA03008888A (es) 2001-03-29 2005-03-07 Vertex Pharma Inhibidores de n-terminal c-jun cinasas (jnk) y otras proteinas cinasas.
JP2004535381A (ja) 2001-04-13 2004-11-25 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド ｃ−ＪｕｎＮ末端キナーゼ（ＪＮＫ）および他のプロテインキナーゼのインヒビター
WO2002085909A1 (en) 2001-04-20 2002-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 9-deazaguanine derivatives as inhibitors of gsk-3
AU2002308748A1 (en) 2001-05-16 2002-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
ATE432929T1 (de) 2001-06-15 2009-06-15 Vertex Pharma 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)benzisoxazole als proteinkinasehemmer
WO2003004492A1 (en) 2001-07-03 2003-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoxazolyl-pyrimidines as inhibitors of src and lck protein kinases
US6569499B2 (en) 2001-10-02 2003-05-27 Xerox Corporation Apparatus and method for coating photoreceptor substrates
EP1474147B1 (en) 2001-12-07 2010-05-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine-based compounds useful as gsk-3 inhibitors
DE60332604D1 (de) 2002-03-15 2010-07-01 Vertex Pharma Azolylaminoazine als proteinkinasehemmer
US7179826B2 (en) 2002-03-15 2007-02-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
US7091343B2 (en) 2002-03-15 2006-08-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
WO2003078423A1 (en) 2002-03-15 2003-09-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful as inhibitors of protein kinases
US20030207873A1 (en) 2002-04-10 2003-11-06 Edmund Harrington Inhibitors of Src and other protein kinases
WO2003091246A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
US7361665B2 (en) 2002-07-09 2008-04-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases
JP4733388B2 (ja) 2002-08-02 2011-07-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｇｓｋ−３のインヒビターとして有用なピラゾール組成物
KR20140025610A (ko) 2005-09-30 2014-03-04 미카나 테라퓨틱스, 인크. 치환된 피라졸 화합물
AU2007333650A1 (en) 2006-12-19 2008-06-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4540698A (en) * 1982-01-20 1985-09-10 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated 5-Methylthiopyrimidine derivatives, their preparation process and fungicides containing same as active ingredients
WO2002022607A1 (en) * 2000-09-15 2002-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
WO2002057259A2 (en) * 2000-12-21 2002-07-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CAMPBELL S.F. ET AL.: "2,4-DIAMINO-6,7-DIMETHOXYQUINAZOLINES. 3. 2-(4-HETEROCYCLCYLPIPERAZIN-1-YL) DERIVATIVES AS ALPHA1-ADRENOCEPTOR ANTAGONIST AND ANTIHYPERTENSIVE AGENTS" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 30, no. 10, 1 October 1987 (1987-10-01), pages 1794-1798, XP000611891 ISSN: 0022-2623 Scheme I, Route B. Tab. l, compounds 26, 30, 31 *
HEANEY F. ET AL.: "Pyrimidine annelated heterocycles-synthesis and cycloaddition of the first pyrimido'1,4!diazepine N-oxides" J. CHEM. SOC. PERKIN TRANS., vol. I, 2001, pages 622-632, XP002254480 Preparation of the compound 21, page 628, right-hand column *
NEZU Y. ET AL.: "DIMETHOXYPYRIMIDINES AS NOVEL HERBICIDES. PART 1. SYNTHESIS AND HERBICIDAL ACTIVITY OF DIMETHOXYPHENOXYPHENOXYPYRIMIDINES AND ANALOGUES" PESTICIDE SCIENCE, ELSEVIER APPLIED SCIENCE PUBLISHER. BARKING, GB, vol. 47, no. 2, 1 June 1996 (1996-06-01), pages 103-113, XP000629091 ISSN: 0031-613X page 105; figure 4 *
NEZU Y. ET AL.: "DIMETHOXYPYRIMIDINES AS NOVEL HERBICIDES. PART 2. SYNTHESIS AND HERBICIDAL ACTIVITY OF O-PYRIMIDINYLSALICYLATES AND ANALOGUES" PESTICIDE SCIENCE, ELSEVIER APPLIED SCIENCE PUBLISHER. BARKING, GB, vol. 47, no. 2, 1 June 1996 (1996-06-01), pages 115-124, XP000629092 ISSN: 0031-613X see preparation of 23; figure 3 *
OKAFOR O.C. ET AL.: "Studies in the Heterocyclic Series. X. 1,3,9-Triazaphenothiazine Ring System, a New Phenothiazine Ring" J. ORG. CHEM., vol. 40, no. 19, 1975, pages 2753-2755, XP002254481 Preparation of the compound 8, page 2755, right-hand column *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2674249C2 (ru) * 2012-11-05 2018-12-06 НэнтБайо, Инк. Замещенные производные индол-5-ола и их терапевтическое применение

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP055561A (es) 2005-03-10
US20040049032A1 (en) 2004-03-11
EA200801372A1 (ru) 2008-08-29
HK1081178A1 (en) 2006-05-12
HK1077057A1 (en) 2006-02-03
JP2010202673A (ja) 2010-09-16
EP1746093A1 (en) 2007-01-24
EA200500053A1 (ru) 2005-08-25
AU2003245568B2 (en) 2009-12-17
CN100484934C (zh) 2009-05-06
MY141867A (en) 2010-07-16
IL165849A0 (en) 2006-01-15
US20130066069A1 (en) 2013-03-14
HRP20050064A2 (en) 2006-07-31
JP2005320351A (ja) 2005-11-17
US8268829B2 (en) 2012-09-18
US8779127B2 (en) 2014-07-15
NO20110523L (no) 2005-03-21
SG170614A1 (en) 2011-05-30
EA012869B1 (ru) 2009-12-30
EP1517905B1 (en) 2012-05-02
US20090221602A1 (en) 2009-09-03
JP2014111662A (ja) 2014-06-19
NZ576752A (en) 2010-11-26
CA2489824C (en) 2011-05-03
TW200406210A (en) 2004-05-01
US7557106B2 (en) 2009-07-07
NZ537720A (en) 2007-01-26
BR0312443A (pt) 2005-05-10
IS7661A (is) 2005-01-21
EP2292614A1 (en) 2011-03-09
NZ549142A (en) 2008-04-30
MXPA05000068A (es) 2005-04-11
NO331925B1 (no) 2012-05-07
KR101067254B1 (ko) 2011-09-27
CA2489824A1 (en) 2003-12-31
JP2006501176A (ja) 2006-01-12
WO2004000833A1 (en) 2003-12-31
NO20050144D0 (no) 2005-01-11
KR20110010794A (ko) 2011-02-07
JP4662823B2 (ja) 2011-03-30
CN1675199A (zh) 2005-09-28
NZ562953A (en) 2009-06-26
CO5680433A2 (es) 2006-09-29
AU2003245568A1 (en) 2004-01-06
IS7606A (is) 2004-12-20
TWI297684B (en) 2008-06-11
ES2386781T3 (es) 2012-08-30
ATE556068T1 (de) 2012-05-15
PL374953A1 (en) 2005-11-14
EP1517905A1 (en) 2005-03-30
JP4237701B2 (ja) 2009-03-11
TWI354554B (en) 2011-12-21
HK1100081A1 (en) 2007-09-07
EP1746093B1 (en) 2011-02-16
KR20050009756A (ko) 2005-01-25
US20060270660A1 (en) 2006-11-30
NO20050144L (no) 2005-03-21
KR101141959B1 (ko) 2012-05-04
EP2277876A1 (en) 2011-01-26
DE60336092D1 (de) 2011-03-31
TW200736231A (en) 2007-10-01
AR040286A1 (es) 2005-03-23
ATE498621T1 (de) 2011-03-15
JP2010235626A (ja) 2010-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA015990B1 (ru) Способы получения замещенных пиримидинов
EP2694486B1 (en) Substituted n-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase btk inhibitors
WO2012061337A1 (en) Fgfr2 modulators
EP3389663A1 (en) Pyrrolopyrimidine compounds, use as inhibitors of the kinase lrrk2, and methods for preparation thereof
CA2875877A1 (en) Syk inhibitors
KR20080110998A (ko) Ｊａｋ­２ 조절자로서 ４­아릴­２­아미노­피리미딘 또는 4­아릴­２­아미노알킬­피리미딘 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물
KR20210144853A (ko) 암 치료를 위한 n-헤테로방향족 아미드 유도체
CN109867676A (zh) 一种吡咯并嘧啶衍生的化合物、药物组合物以及其用途
JP5193033B2 (ja) ヒスタミンｈ３受容体薬剤、製剤及び治療的使用
CN111253370A (zh) N-多取代吡啶-2-氨基嘧啶类衍生物及用途
JP2023543080A (ja) ピロロ複素環系誘導体の結晶及びその製造方法
CN103373971B (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的脲类化合物
JP7315806B1 (ja) 単環ピリジン誘導体の製造方法
ES2361335T3 (es) Procedimiento para preparar pirimidinas sustituidas.
JP2021526557A (ja) ピラゾロピリミジン誘導体、その用途並びに医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU