JP2010235626A - タンパク質キナーゼの阻害剤としての置換ピリミジンおよびピリミジン誘導体を調製する方法 - Google Patents

Abstract

【課題】三置換または四置換ピリミジン誘導体を大量に調製するのに容易に使用できる
合成方法を提供すること。また、最小限の工程を使用しかつ容易に入手できる出発物質お
よび簡単な反応媒体を利用する方法を提供すること。
【解決手段】本発明は、三置換および四置換ピリミジンを調製する容易な方法を提供す
る。この方法は、タンパク質キナーゼ（特に、Ａｕｒｏｒａキナーゼ）の阻害剤を調製す
るのに有用である。これらの阻害剤は、Ａｕｒｏｒａが媒介する疾患または病気を治療す
るかその重症度を軽減するのに有用である。本発明は、患者における癌を処置する方法を
提供し、該方法は、該患者に、式Ｖの化合物またはそれらの組成物を投与する工程を包含
する。
【選択図】なし

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、２００２年６月２０日に出願された米国仮特許出願第６０／３９０，６５８号
および２００２年９月１８日に出願された米国仮特許出願第６０／４１１，６０９号から
優先権を主張しており、それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている。

（発明の分野）
本発明は、置換ピリミジンを調製する容易な方法を提供する。この方法は、タンパク質
キナーゼ（特に、ＦＬＴ−３のタンパク質キナーゼおよびＡｕｒｏｒａ系統タンパク質キ
ナーゼ、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼ）の阻害剤を調製するのに有用である。
本発明はまた、ＦＬＴ−３、Ａｕｒｏｒａ−１、Ａｕｒｏｒａ−２およびＡｕｒｏｒａ−
３タンパク質キナーゼの阻害剤、およびそれらの組成物に関する。

（発明の背景）
新しい治療剤の研究は、近年、標的疾患に関連した酵素および他の生体分子の構造をよ
く理解することにより、非常に促進されている。広範囲な研究の対象となっている１つの
重要な種類の酵素には、タンパク質キナーゼがある。

タンパク質キナーゼは、細胞内の情報伝達を媒介する。それらは、ヌクレオシド三リン
酸から情報伝達経路に関与しているタンパク質へのホスホリルの移動に影響を与えること
により、これを行う。そこを通って細胞外および他の刺激による種々の細胞応答が細胞の
内側で起こるようにする多数のキナーゼおよび経路が存在している。このような刺激の例
には、環境および化学ストレス信号（例えば、浸透圧ショック、熱ショック、紫外線照射
、菌体内毒素およびＨ_２Ｏ_２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−
１）および腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α））、成長因子（例えば、顆粒球マクロフ
ァージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）および線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ））が挙げ
られる。細胞外刺激は、細胞の成長、移動、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、
筋肉の収縮、グルコースの代謝、タンパク質合成の抑制および細胞分裂周期の調節に関連
した１種またはそれ以上の細胞応答に影響し得る。

多くの疾患状態は、タンパク質キナーゼ媒介事象により誘発される異常な細胞応答に関
連している。これらの疾患には、自己免疫疾患、炎症疾患、骨疾患、代謝疾患、神経疾患
および神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病および
ホルモン関連疾患が挙げられる。従って、医薬品化学において、治療薬として有効なタン
パク質キナーゼ阻害剤を発見する相当な努力がなされている。

セリン／トレオニンキナーゼのＡｕｒｏｒａファミリーは、細胞増殖に必須である［Ｂ
ｉｓｃｈｏｆｆ，Ｊ．Ｒ．およびＰｌｏｗｍａｎ，Ｇ．Ｄ．（Ｔｈｅ Ａｕｒｏｒａ／Ｉ
ｐｌ１ｐ ｋｉｎａｓｅ ｆａｍｉｌｙ：ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｈｒｏｍｏｓ
ｏｍｅ ｓｅｇｒｅｇａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｓ）Ｔｒｅｎｄｓ ｉ
ｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ９，４５４−４５９（１９９９）；Ｇｉｅｔ，Ｒ．およ
びＰｒｉｇｅｎｔ，Ｃ．（Ａｕｒｏｒａ／Ｉｐｌ１ｐ−ｒｅｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅｓ
， ａ ｎｅｗ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｍｉｔｏｔｉｃ ｓｅｒｉ
ｎｅ−ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ １１２，３５９１−３６０１（１９９９）；Ｎｉｇｇ，Ｅ．Ａ．（Ｍｉｔｏｔ
ｉｃ ｋｉｎａｓｅｓ ａｓ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｄｉｖｉｓｉｏ
ｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｓ）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂ
ｉｏｌ．２，２１−３２（２００１）；Ａｄａｍｓ，Ｒ．Ｒ，Ｃａｒｍｅｎａ，Ｍ．，お
よびＥａｒｎｓｈａｗ，Ｗ．Ｃ．（Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ｐａｓｓｅｎｇｅｒｓ ａ
ｎｄ ｔｈｅ（ａｕｒｏｒａ）ＡＢＣｓ ｏｆ ｍｉｔｏｓｉｓ）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ
Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １１，４９−５４（２００１）］。従って、Ａｕｒｏｒａキ
ナーゼファミリーの阻害剤は、全ての腫瘍型の増殖をブロックする能力を有する。

３つの公知の哺乳動物ファミリーメンバーであるＡｕｒｏｒａ−Ａ（「１」）、Ｂ（「
２」）およびＣ（「３」）は、染色体分離、有糸分裂紡錘体機能および細胞質分裂に応答
性の、高度に相同なタンパク質である。Ａｕｒｏｒａ発現は、休止細胞においては低いか
または検出不能であり、細胞の周期におけるＧ２期および有糸分裂期の間にピークになる
発現および活性を有する。哺乳動物細胞において、Ａｕｒｏｒａの基質として提唱された
ものとしては、ヒストンＨ３（染色体凝縮に関するタンパク質）、およびＣＥＮＰ−Ａ、
ミオシンＩＩ調節性軽鎖、タンパク質ホスファターゼ１、ＴＰＸ２（これら全ては細胞分
裂に必要である）が挙げられる。

１９９７年に発見されて以来、哺乳動物Ａｕｒｏｒａキナーゼファミリーは、腫瘍形成
と密接に関連付けられてきた。これに関する最も強力な証拠は、Ａｕｒｏｒａ−Ａの過剰
発現が、げっ歯類の線維芽細胞を形質転換させることである（Ｂｉｓｃｈｏｆｆ，Ｊ．Ｒ
．ら，Ａ ｈｏｍｏｌｏｇｕｅ ｏｆ Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ａｕｒｏｒａ ｋｉｎａ
ｓｅ ｉｓ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ａｎｄ ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃ
ｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒｓ．ＥＭＢＯ Ｊ．１７，３０５２−３０６５（１９
９８））。このキナーゼを上昇したレベルで有する細胞は、多くの中心体および多極紡錘
体を含み、そして急速に異数体になる。Ａｕｒｏｒａキナーゼの腫瘍形成活性は、おそら
くこのような遺伝的不安定性の誘発と関連付けられる。実際、哺乳動物の胃腫瘍において
、ａｕｒｏｒａ−Ａ遺伝子座の増幅と染色体不安定性との相関関係が、観察されている（
Ｍｉｙｏｓｈｉ，Ｙ．，Ｉｗａｏ，Ｋ．，Ｅｇａｗａ，Ｃ．およびＮｏｇｕｃｈｉ，Ｓ．
Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｎｔｒｏｓｏｍａｌ ｋｉｎａｓｅ ＳＴＫ１５／
ＢＴＡＫ ｍＲＮＡ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ｉｎ
ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒｓ．Ｉｎｔ．Ｊ．
Ｃａｎｃｅｒ ９２，３７０−３７３（２００１）．（Ｓａｋａｋｕｒａ，Ｃ．ら Ｔｕ
ｍｏｒ−ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ｋｉｎａｓｅ ＢＴＡＫ ｉｓ ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ａ
ｎｄ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒｓ ｗｉｔｈ
ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ａｎｅｕｐｌｏｉｄ ｆｏｒｍａ
ｔｉｏｎ．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ８４，８２４−８３
１（２００１））。Ａｕｒｏｒａキナーゼは、広範な範囲のヒト腫瘍において過剰発現さ
れることが報告されている。Ａｕｒｏｒａ−Ａの上昇した発現は、５０％を超える結腸直
腸腫瘍（Ｂｉｓｃｈｏｆｆ，Ｊ．Ｒ．ら，Ａ ｈｏｍｏｌｏｇｕｅ ｏｆ Ｄｒｏｓｏｐ
ｈｉｌａ ａｕｒｏｒａ ｋｉｎａｓｅ ｉｓ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ａｎｄ ａｍｐｌ
ｉｆｉｅｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒｓ．ＥＭＢＯ Ｊ
．１７，３０５２−３０６５（１９９８））（Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｔ．ら，Ｃｅｎｔｒ
ｏｓｏｍａｌ ｋｉｎａｓｅｓ，ＨｓＡＩＲｋ１ ａｎｄ ＨｓＡＩＲＫ３，ａｒｅ ｏ
ｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅ
ｒｓ．Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．９１，１００７−１０１４（２０００））、
卵巣腫瘍（Ｇｒｉｔｓｋｏ，Ｔ．Ｍ．ら，Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｏｖｅｒｅｘ
ｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｅｎｔｒｏｓｏｍｅ ｋｉｎａｓｅ ＢＴＡＫ／Ａｕｒｏｒ
ａ−Ａ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎ
ｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ９，１４２０−１４２６（２００３））、および胃腫瘍（Ｓ
ａｋａｋｕｒａ，Ｃ．ら，Ｔｕｍｏｒ− ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ｋｉｎａｓｅ ＢＴＡＫ
ｉｓ ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ａｎｄ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｇａｓｔｒ
ｉｃ ｃａｎｃｅｒｓ ｗｉｔｈ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｉｎ
ａｎｅｕｐｌｏｉｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃ
ａｎｃｅｒ ８４，８２４−８３１（２００１））、ならびに乳房の侵襲性の腺管癌の９
４％（Ｔａｎａｋａ，Ｔ．ら，Ｃｅｎｔｒｏｓｏｍａｌ ｋｉｎａｓｅ ＡＩＫ１ ｉｓ
ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｉｎｖａｓｉｖｅ ｄｕｃｔａｌ ｃａｒｃｉｎ
ｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ ｂｒｅａｓｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．５９，２０４
１−２０４４（１９９９））において検出されている。高レベルのＡｕｒｏｒａ−Ａはま
た、腎腫瘍細胞株、子宮頚腫瘍細胞株、神経芽腫細胞株、黒色腫細胞株、リンパ腫細胞株
、膵臓腫瘍細胞株および前立腺腫瘍細胞株においても報告されている（Ｂｉｓｃｈｏｆｆ
，Ｊ．Ｒ．ら，Ａ ｈｏｍｏｌｏｇｕｅ ｏｆ Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ａｕｒｏｒａ
ｋｉｎａｓｅ ｉｓ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ａｎｄ ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ｉｎ ｈｕｍ
ａｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒｓ．ＥＭＢＯ Ｊ．１７，３０５２−３０６
５（１９９８）（Ｋｉｍｕｒａ，Ｍ．，Ｍａｔｓｕｄａ，Ｙ．，Ｙｏｓｈｉｏｋａ，Ｔ．
およびＯｋａｎｏ，Ｙ．Ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｅｘｐｒｅｓｓｉ
ｏｎ ａｎｄ ｃｅｎｔｒｏｓｏｍａｌ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｔｈｉ
ｒｄ ｈｕｍａｎ Ａｕｒｏｒａ／Ｉｐｌ１−ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎ
ａｓｅ，ＡＩＫ３．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｆｙ
２７４，７３３４−７３４０（１９９９））（Ｚｈｏｕら，Ｔｕｍｏｕｒ ａｍｐｌｉ
ｆｉｅｃ ｋｉｎａｓｅ ＳＴＫ１５／ＢＴＡＫ ｉｎｄｕｃｅｓ ｃｅｎｔｒｏｓｏｍ
ｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ａｎｅｕｐｌｏｉｄｙ ａｎｄ ｔｒａｎｓｆｏｒｍ
ａｔｉｏｎ Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ２０：１８９−１９３（１９９８））（
Ｌｉら，Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ＳＴＫ１５／ＢＴ
ＡＫ／Ａｕｒｏｒａ−Ａ ｋｉｎａｓｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃ
ａｎｃｅｒ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．９（３）：９９１−７（２００３））。
Ａｕｒｏｒａ−Ａの増幅／過剰発現は、ヒト膀胱癌において観察され、そしてＡｕｒｏｒ
ａ−Ａの増幅は、異数性および攻撃的臨床行動に関連する（Ｓｅｎ Ｓ．ら Ａｍｐｌｉ
ｆｉｃａｔｉｏｎ／ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａ ｍｉｔｏｔｉｃ ｋｉｎ
ａｓｅ ｇｅｎｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｎａｔｌ
Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９４（１７）：１３２０−９（２００２））。さらに、ａｕｒ
ｏｒａ−Ａ遺伝子座（２０ｑ１３）の増幅は、結節陰性乳癌（ｎｏｄｅ−ｎｅｇａｔｉｖ
ｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）を有する患者の悪い予後と相関する（Ｉｓｏｌａ，Ｊ
．Ｊ．ら Ｇｅｎｅｔｉｃ ａｂｅｒｒａｔｉｏｎｓ ｄｅｔｅｃｔｅｄ ｂｙ ｃｏｍ
ｐａｒａｔｉｖｅ ｇｅｎｏｍｉｃ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ ｐｒｅｄｉｃｔ ｏ
ｕｔｃｏｍｅ ｉｎ ｎｏｄｅ−ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．Ａｍ
ｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ １４７，９０５−９１１（
１９９５））。Ａｕｒｏｒａ−Ｂは、白血病性細胞を含む複数のヒト腫瘍細胞株において
高度に発現される（Ｋａｔａｙａｍａら Ｈｕｍａｎ ＡＩＭ−１：ｃＤＮＡ ｃｌｏｎ
ｉｎｇ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｅｎｄｏｍｉ
ｔｏｓｉｓ ｉｎ ｍｅｇａｋａｒｙｏｃｙｔｅ−ｌｉｎｅａｇｅ ｃｅｌｌｓ．Ｇｅｎ
ｅ ２４４：１−７））。この酵素のレベルは、原発性直腸結腸癌のＤｕｋｅ’ｓ段階の
関数として上昇する（Ｋａｔａｙａｍａ，Ｈ．ら Ｍｉｔｏｔｉｃ ｋｉｎａｓｅ ｅｘ
ｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉ
ｏｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔ
ｕｔｅ ９１，１１６０−１１６２（１９９９））。通常、生殖細胞でのみ見出されるＡ
ｕｒｏｒａ−Ｃもまた、原発性直腸結腸癌および種々の腫瘍細胞株（子宮頚腺癌腫細胞お
よび乳癌腫細胞が挙げられる）において高い割合で過剰発現される（Ｋｉｍｕｒａ，Ｍ．
，Ｍａｔｓｕｄａ，Ｙ．，Ｙｏｓｈｉｏｋａ，Ｔ．およびＯｋａｎｏ，Ｙ．，Ｃｅｌｌ
ｃｙｃｌｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｅｎｔｒｏｓｏｍ
ａｌ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｔｈｉｒｄ ｈｕｍａｎ Ａｕｒｏｒａ／
Ｉｐｌ１−ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ，ＡＩＫ３．Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７４，７３３４−７３４０（１
９９９）（Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｔ．，ら，Ｃｅｎｔｒｏｓｏｍａｌ ｋｉｎａｓｅｓ，
ＨｓＡＩＲｋＩ ａｎｄ ＨｓＡＩＲＫ３， ａｒｅ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉ
ｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒｓ．Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅ
ｒ Ｒｅｓ．９１，１００７−１０１４（２０００））。

Ａｕｒｏｒａキナーゼの公知の機能に基づき、その活性の阻害は、有糸分裂を破壊させ
、細胞周期の停止をもたらす。従って、インビボにおいて、Ａｕｒｏｒａ阻害剤は、腫瘍
増殖の速度を下げ、そして退縮を誘導する。

全てのＡｕｒｏｒａファミリーメンバーの上昇したレベルは、広範な種々の腫瘍細胞株
において観察される。Ａｕｒｏｒａキナーゼは、多くのヒト腫瘍において過剰発現され、
そしてこれは、哺乳動物腫瘍における染色体不安定性に関連することが報告されている（
Ｍｉｙｏｓｈｉら ２００１ ９２，３７０−３７３）。

Ａｕｒｏｒａ−２は、ヒト腫瘍細胞株において高度に発現され、レベルが原発性直腸結
腸癌のＤｕｋｅ’ｓ段階の関数として上昇する［Ｋａｔａｙａｍａ，Ｈ．ら（Ｍｉｔｏｔ
ｉｃ ｋｉｎａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃ
ｅｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃ
ａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ９１，１１６０−１１６２（１９９９）］。Ａｕｒｏ
ｒａ−２は、有糸分裂の間、染色体の正確な分離の制御において役割を果たす。細胞周期
の誤った調節は、細胞増殖および他の異常に導き得る。ヒト結腸癌組織において、Ａｕｒ
ｏｒａ−２タンパク質は、過剰発現されることが見出されている［Ｂｉｓｃｈｏｆｆら，
ＥＭＢＯ Ｊ．，１７，３０５２−３０６５（１９９８）；Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒら，Ｊ
． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１４３，１６３５−１６４６（１９９８）；Ｋｉｍｕｒａら
，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２，１３７６６−１３７７１（１９９７）］。Ａｕｒ
ｏｒａ−２は、形質転換細胞の大部分で過剰発現される。Ｂｉｓｃｈｏｆｆらは、肺腫瘍
、結腸腫瘍、腎腫瘍、黒色腫および乳房腫瘍に由来する細胞株の９６％において、高レベ
ルのＡｕｒｏｒａ−２を見出した（Ｂｉｓｃｈｏｆｆら ＥＭＢＯ Ｊ．１９９８ １７
，３０５２−３０６５）。２つの大規模な研究が、結腸直腸腫瘍における５４％および６
８％（Ｂｉｓｈｏｆｆら，ＥＭＢＯ Ｊ．１９９８ １７，３０５２−３０６５）（Ｔａ
ｋａｈａｓｈｉら ２０００ Ｊｐｎ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．９１，１００７−１
０１４）および乳房の侵襲性腺管癌の９４％（Ｔａｎａｋａら １９９９ ５９，２０４
１−２０４４）において、上昇したＡｕｒｏｒａ−２を示した。

Ａｕｒｏｒａ−１発現は、結腸、乳房、肺、黒色腫、腎臓、卵巣、膵臓、ＣＮＳ、胃の
腫瘍および白血病に由来する細胞株において上昇する（Ｔａｔｓｕｋａら １９９８ ５
８，４８１１−４８１６）。

高レベルのＡｕｒｏｒａ−３は、幾つかの腫瘍細胞株において検出されているが、これ
は正常細胞における精巣に制限される（Ｋｉｍｕｒａら １９９９ ２７４，７３３４−
７３４０）。高い割合(ｃ．５０％)の結腸直腸癌でのＡｕｒｏｒａ−３過剰発現もまた、
述べられている（Ｔａｋａｈａｓｈｉら ２０００ Ｊｐｎ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ
．９１，１００７−１０１４）。対照的に、Ａｕｒｏｒａファミリーは、分裂細胞の高い
割合を有する組織（例えば、胸腺および精巣）を除く正常組織の大部分で低レベルで発現
される（Ｂｉｓｃｈｏｆｆら ＥＭＢＯ Ｊ．１９９８ １７，３０５２−３０６５）。

Ａｕｒｏｒａキナーゼが増殖性障害において果たす役割のさらなる総説については、Ｂ
ｉｓｃｈｏｆｆ，Ｊ．Ｒ．およびＰｌｏｗｍａｎ，Ｇ．Ｄ．（Ｔｈｅ Ａｕｒｏｒａ／Ｉ
ｐｌ１ｐ ｋｉｎａｓｅ ｆａｍｉｌｙ：ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｈｒｏｍｏｓ
ｏｍｅ ｓｅｇｒｅｇａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｓ）Ｔｒｅｎｄｓ ｉ
ｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ９，４５４−４５９（１９９９）；Ｇｉｅｔ，Ｒ．およ
びＰｒｉｇｅｎｔ，Ｃ．（Ａｕｒｏｒａ／Ｉｐｌ１ｐ−ｒｅｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅｓ
，ａ ｎｅｗ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｍｉｔｏｔｉｃ ｓｅｒｉｎ
ｅ−ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ １１２，３５９１−３６０１（１９９９）；Ｎｉｇｇ，Ｅ．Ａ．（Ｍｉｔｏｔｉ
ｃ ｋｉｎａｓｅｓ ａｓ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｄｉｖｉｓｉｏｎ
ａｎｄ ｉｔｓ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｓ）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉ
ｏｌ．２，２１−３２（２００１）；Ａｄａｍｓ，Ｒ．Ｒ，Ｃａｒｍｅｎａ，Ｍ．，およ
びＥａｒｎｓｈａｗ，Ｗ．Ｃ．（Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ｐａｓｓｅｎｇｅｒｓ ａｎ
ｄ ｔｈｅ（ａｕｒｏｒａ） ＡＢＣｓ ｏｆ ｍｉｔｏｓｉｓ）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ
Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １１，４９−５４（２００１）；ならびにＤｕｔｅｒｔｒｅ
，Ｓ．，Ｄｅｓｃａｍｐｓ，Ｓ．，およびＰｒｉｇｅｎｔ，Ｐ．（Ｏｎ ｔｈｅ ｒｏｌ
ｅ ｏｆ ａｕｒｏｒａ−Ａ ｉｎ ｃｅｎｔｒｏｓｏｍｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）Ｏｎｃ
ｏｇｅｎｅ ２１，６１７５−６１８３（２００２）を、参照のこと。

ＩＩＩ型レセプターチロシンキナーゼであるＦｌｔ３は、造血細胞および非造血細胞の
維持、増殖および発生において、重要な役割を果たす［Ｓｃｈｅｉｊｅｎ：Ｂ，Ｇｒｉｆ
ｆｉｎ ＪＤ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００２，２１：３３１４−３３３３およびＲｅｉｌ
ｌｙ，ＪＴ，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２００
２，１１６，７４４−７５７］。ＦＬＴ−３は、幹細胞／初期前駆体細胞プールの維持、
および成熟リンパ球および骨髄性細胞の発生を調節する［Ｌｙｍａｎ，Ｓ，Ｊａｃｏｂｓ
ｅｎ，Ｓ，Ｂｌｏｏｄ，１９９８，９１，１１０１−１１３４］。ＦＬＴ−３は、レセプ
ターのリガンド媒介性二量体化の際に活性化される内因性キナーゼドメインを含む。活性
化において、キナーゼドメインは、レセプターの自己リン酸化および増殖、分化および生
存に導く活性化シグナルの伝播を助ける種々の細胞質タンパク質のリン酸化を誘導する。
ＦＬＴ−３レセプターシグナル伝達の下流調節因子の一部には、ＰＬＣγ、ＰＩ３−キナ
ーゼ、Ｇｒｂ−２、ＳＨＩＰおよびＳｒｃ関連キナーゼが含まれる［Ｓｃｈｅｉｊｅｎ，
Ｂ，Ｇｒｉｆｆｉｎ ＪＤ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００２，２１，３３１４−３３３３］
。ＦＬＴ−３キナーゼは、種々の造血性悪性疾患および非造血性悪性疾患において役割を
果たす。ＦＬＴ−３のリガンド非依存性活性化を誘導する変異は、急性骨髄性白血病（Ａ
ＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、肥満細胞症および消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）
に関係している。これらの変異としては、キナーゼドメインにおける１アミノ酸変異また
は内部タンデム重複、点変異またはレセプターの膜近傍領域のインフレーム欠失が挙げら
れる。突然変異の活性化に加え、過剰発現された野生型ＦＬＴ−３のリガンド依存性(オ
ートクラインまたはパラクライン)刺激が、悪性の表現型に寄与する［Ｓｃｈｅｉｊｅｎ
，Ｂ，Ｇｒｉｆｆｉｎ ＪＤ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００２，２１，３３１４−３３３３
］。Ｓａｗｙｅｒ，Ｃ．１．（Ｆｉｎｄｉｎｇ ｔｈｅ ｎｅｘｔ Ｇｌｅｅｖｅｃ：Ｆ
ＬＴ３ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏ
ｒ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋａｅｍｉａ）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ．１，
４１３−４１５（２００２）もまた、参照のこと。

キナーゼ阻害剤として有用な三置換または四置換ピリミジン誘導体は、当該技術分野で
公知である。典型的には、これらのピリミジン誘導体は、以下で示すように、２，４，６
−または２，４，５，６−置換されている：

このようなピリミジン誘導体を調製する公知方法は、多くの合成的欠点（例えば、その
２位置、４位置または６位置で高収率で位置選択的に置換基を導入する性能に欠けること
）を有する。Ｍ．Ｂｏｔｔａ，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１３
，８，１９９４，１７６９−７８；Ｍ．Ｂａｎ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，６
，７，１９９８，１０５７−６８；Ｙ．Ｆｅｌｌａｈｉ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ
．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．，３１，１，１９９６，７７−８２；Ｔ．Ｊ．Ｄｅｌｉａ，Ｊ．
Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，３５，２，１９９８，２６９−７４；Ｈ．Ｕｃｈｅｌ，Ｔｅｔｒａ
ｈｅｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３６，５２，１９９５，９４５７−６０；およびＹ．Ｎｅｚｕ
，Ｐｅｓｔｉｃ．Ｓｃｉ．，４７，２，１９９６，１１５−２４を参照。

三置換または四置換ピリミジン誘導体を大量に調製するのに容易に使用できる合成方法
が必要とされている。また、最小限の工程を使用しかつ容易に入手できる出発物質および
簡単な反応媒体を利用する方法が必要とされている。理想的には、このような方法は、必
要なら、スケールアップしやすく、安価である。また、レギオ異性体中間体混合物（これ
は、例えば、クロマトグラフィー方法で分離しなければならない）を生じない方法が必要
とされている。このような分離は、全体的な収率を低下させる。

上記利点を有し、それにより、現在利用可能な方法を改善する三置換または四置換ピリ
ミジン誘導体を生成する合成方法を獲得することが望ましい。

上記目的を達成するために、本発明は、例えば、以下の手段を提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物：

を調製する方法であって、ここで：ＱおよびＴは、それぞれ別個に、酸素、イオウまたは
Ｎ（Ｒ）から選択される；
各Ｒは、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ_１〜６脂肪族基から選択され、こ
こで：
同じ窒素原子に結合した２個のＲは、必要に応じて、窒素と一緒になって、必要に応じ
て置換した３員〜７員の単環式または８員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和または完
全不飽和環を形成し、該環は、それに結合した窒素に加えて、０個〜３個のヘテロ原子を
有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される；
Ｒ^ｘは、Ｕ−Ｒ^５である；
Ｒ^５は、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＮ、ＲまたはＡｒから選択される；
各Ｕは、別個に、原子価結合またはＣ_１〜４アルキリデン鎖から選択され、ここで：Ｕ
の２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ
Ｏ_２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ
Ｏ_２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）−、
−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｒ）＝ＮＮ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｒ）＝Ｎ−Ｏ−で置き換えられ
る；
各Ａｒは、別個に、必要に応じて置換した環から選択され、該環は、３員〜７員の単環
式または８員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該
環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオ
ウから選択される；
Ｒ^ｙは、−Ｎ（Ｒ^１）_２、−ＯＲ^１または−ＳＲ^１である；
各Ｒ^１は、別個に、Ｒ、または３員〜８員の単環式、８員〜１０員の二環式または１０
員〜１２員の三環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、０個
〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択
され、ここで；
各Ｒ^１は、必要に応じて、別個に、４個までの置換基で置換されており、該置換基は、
別個に、Ｒ^２から選択される；
各Ｒ^２は、別個に、−Ｒ^３、−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、オキソ、ハロゲ
ン、−Ｎ（Ｒ^３）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＯ_２Ｒ^３
、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^３）_２、−Ｎ（Ｒ^３）ＳＯ_２Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（Ｒ^３）、−Ｃ（Ｏ
）Ｎ（Ｒ^３）_２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ（Ｒ^３）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）_２、−ＮＲ^３Ｃ（
Ｏ）Ｒ^３、−ＮＲ^３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）_２または−ＮＲ^３ＣＯ_２（Ｒ^３）から選択される
；
各Ｒ^３は、別個に、ＲまたはＡｒから選択される；
Ｒ^ｚ１は、Ｃ_１〜６脂肪族基または３員〜８員の単環式、８員〜１０員の二環式または
１０員〜１２員の三環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、
０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素またはイオウから
選択され、ここで：
Ｒ^ｚ１は、０個〜４個の別個に選択されたＲ^２基で置換されている；
Ｒ^ｚ２は、Ｃ_１〜６脂肪族基または３員〜８員の単環式または８員〜１０員の二環式の
飽和、部分不飽和または完全不飽和環であり、該環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、
該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで：
Ｒ^ｚ２は、０個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、オキソまたは
Ｕ−Ｒ^５から選択される；
該方法は、適当な媒体中にて、式ＩＩの化合物と式Ｒ^ｙ−Ｈの化合物とを混ぜ合わせる
工程を包含する：

ここで：該適当な媒体は、以下を含有する：
ｉ）適当な溶媒；および
ｉｉ）必要に応じて、適当な塩基；そして
Ｌ^３は、適当な脱離基である、
方法。
（項目２）
式ＩＩの前記化合物が、適当な媒体中にて、式ＩＩＩの化合物と式Ｒ^ｚ１−Ｑ−Ｈの化合
物とを混ぜ合わせることにより、調製される、項目１に記載の方法：

ここで：該適当な媒体は、以下を含有する：
ｉ）適当な溶媒；および
ｉｉ）必要に応じて、適当な塩基；そして
Ｌ^２は、適当な脱離基である、
方法。
（項目３）
式ＩＩＩの前記化合物が、適当な媒体中にて、式ＩＶの化合物と式Ｒ^ｚ２−Ｔ−Ｈの化合
物とを混ぜ合わせることにより、調製される、項目２に記載の方法：

ここで：該適当な媒体は、以下を含有する：
ｉ）適当な溶媒；および
ｉｉ）必要に応じて、適当な塩基；そして
Ｌ^１は、適当な脱離基である、
方法。
（項目４）
Ｌ^３が、ハロゲン、必要に応じて置換したアリールスルホニルまたは必要に応じて置換し
たアルキルスルホニルから選択される、項目１に記載の方法。
（項目５）
Ｌ^３が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、パラトルエンスルホニル、メタンスルホニ
ル、パラニトロフェニルスルホニル、パラブロモフェニルスルホニルまたはトリフルオロ
メタンスルホネートである、項目４に記載の方法。
（項目６）
Ｌ^３が、クロロまたはヨードである、項目５に記載の方法。
（項目７）
Ｌ^２が、ハロゲン、必要に応じて置換したアリールスルホニルまたは必要に応じて置換し
たアルキルスルホニルである、項目２に記載の方法。
（項目８）
Ｌ^２が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、パラトルエンスルホネート、メタンスルホ
ネート、パラニトロフェニルスルホニル、パラブロモフェニルスルホニルまたはトリフル
オロメタンスルホネートである、項目７に記載の方法。
（項目９）
Ｌ^２が、クロロまたはヨードである、項目８に記載の方法。
（項目１０）
Ｌ^１が、ハロゲン、必要に応じて置換したアリールスルホニルまたは必要に応じて置換し
たアルキルスルホニルである、項目３に記載の方法。
（項目１１）
Ｌ^１が、必要に応じて置換したアルキルスルホニルである、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
Ｌ^１が、メタンスルホニルである、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
Ｑが、Ｎ（Ｒ）である、項目１に記載の方法。
（項目１４）
Ｔが、酸素またはイオウである、項目１に記載の方法。
（項目１５）
Ｔが、イオウである、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
Ｒ^ｙが、−ＯＲ^１または−Ｎ（Ｒ^１）_２である、項目１に記載の方法。
（項目１７）
Ｒ^ｙが、−Ｎ（Ｒ^１）_２である、項目１６に記載の方法であって、ここで：
Ｒ^１は、Ｒ、または３員〜７員の単環式または８員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽
和または完全不飽和環から選択され、該環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ
原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される；または
各Ｒ^１は、同じ窒素原子上の２個のＲが一緒になって必要に応じて置換した４員〜７員
飽和環を形成するように、Ｒであり、該環は、２個までの追加ヘテロ原子を有し、該ヘテ
ロ原子は、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで：
各Ｒ^１は、必要に応じて、別個に、４個までの置換基で置換されており、該置換基は、
−Ｒ^３、−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、オキソ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ^３）_２、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＯ_２Ｒ^３、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^３）
_２、−Ｎ（Ｒ^３）ＳＯ_２Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（Ｒ^３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）_２、−Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ（Ｒ^３）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）_２、−ＮＲ^３Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−ＮＲ^３Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）_２または−ＮＲ^３ＣＯ_２（Ｒ^３）から選択される、
方法。
（項目１８）
Ｒ^ｙが、Ｎ（Ｒ^１）_２であり、ここで：各Ｒ^１が、別個に、Ｒから選択され、ここで、Ｒ
が、水素または必要に応じて置換したＣ_１〜４脂肪族基である、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
Ｒ^ｙが、Ｎ（Ｒ^１）_２であり、ここで：各Ｒ^１が、２個のＲ基が一緒になって必要に応じ
て置換した４員〜７員飽和環を形成するように、Ｒであり、該環が、２個までの追加ヘテ
ロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される、項目
１７に記載の方法。
（項目２０）
Ｒ^ｙが、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモ
ルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ジアゼパニルまたはテトラヒドロイソキノ
リニルから選択され、ここで、各環が、必要に応じて、１個または２個の基で置換されて
おり、該基が、別個に、メチル、エチル、メチルスルホニル、（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＣＨ_３
、シクロプロピル、ＣＨ_２シクロプロピル、（ＣＨ_２）_２ＯＨ、ＣＯ_２ｔ−ブチル、ＣＨ
_２フェニル、フェニル、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、Ｎ（ＣＨ_３）_２、（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２
、（ＣＨ_２）_２モルホリン−４−イル、（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、イソプロピル、プ
ロピル、ｔ−ブチル、（ＣＨ_２）_２ＣＮまたは（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）モルホリン−４−イ
ルから選択される、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
Ｒ^ｚ１が、３員〜７員の単環式または８員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和または完
全不飽和環であり、該環が、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、
酸素、窒素またはイオウから選択され、ここで、該環が、必要に応じて、別個に、３個ま
での置換基で置換されており、該置換基が、−Ｒ^３、−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、−ＣＮ、−Ｎ
Ｏ_２、オキソ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ^３）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＯ
_２Ｒ^３、−ＳＯ_２Ｒ^３、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^３）_２、−Ｎ（Ｒ^３）ＳＯ_２Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ（Ｒ^３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）_２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ（Ｒ^３）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
^３）_２、−ＮＲ^３Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−ＮＲ^３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）_２または−ＮＲ^３ＣＯ_２Ｒ
^３から選択される、項目１に記載の方法。
（項目２２）
Ｒ^ｚ１が、５員〜６員の完全不飽和環であり、該環が、１個〜３個のヘテロ原子を有し、
該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、該環が、必要
に応じて、別個に、３個までの置換基で置換されており、該置換基が、−Ｒ^３、−ＯＲ^３
、−ＳＲ^３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、オキソ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ^３）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＯ_２Ｒ^３、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^３）_２、−Ｎ（Ｒ^３）
ＳＯ_２Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（Ｒ^３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）_２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ（Ｒ
^３）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）_２、−ＮＲ^３Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−ＮＲ^３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）
_２または−ＮＲ^３ＣＯ_２Ｒ^３から選択される、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
Ｒ^ｚ１が、必要に応じて置換した環であり、該環が、ピラゾールまたは以下の５員〜６員
環：

のいずれか１種から選択される、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
Ｒ^ｚ１が、ピラゾール環であり、該環が、２個までの置換基を有し、該置換基が、別個に
、−Ｎ（Ｒ^３）_２、−ＯＲ^３またはＣ_１〜Ｃ_４脂肪族基から選択される、項目２３に記載
の方法。
（項目２５）
Ｒ^ｚ１が、ピラゾールであり、該ピラゾールが、必要に応じて、１個の置換基で置換され
ており、該置換基が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプ
ロピルまたはフェニルから選択される、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
Ｒ^ｚ２が、必要に応じて置換した環であり、該環が、５員〜６員の単環式または８員〜１
０員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環が、０個〜４個
のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、
ここで、該環が、必要に応じて、３個までの置換基で置換されており、該置換基が、別個
に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＯ_２Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（Ｒ
^３）、−ＮＲ^３Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）_２、−Ｎ（Ｒ^３）ＳＯ_２Ｒ^３、−ＮＲ^３Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）_２または−ＮＲ^３ＣＯ_２Ｒ^３から選択される、項目１に記載の方法。
（項目２７）
Ｒ^ｚ２が、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル
、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニ
ル、キナゾリニル、ベンゾジオキシニル、イソベンゾフラン、インダニル、インドリル、
インドリニル、インダゾリルまたはイソキノリニルから選択され、ここで：
Ｒ^ｚ２が、必要に応じて、３個までの置換基で置換されており、該置換基が、別個に、
−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥ
ｔ、−ＮＨ_２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ_２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ_２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ_２（ｎ−
プロピル）、−ＮＨＳＯ_２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ_２ＮＨＣ
Ｈ_３、−ＮＨＣＯＣＨ_２Ｎ（ＣＯ_２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２
、−ＮＨＣＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）
_２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブ
チル）、−ＮＨＣＯＣＨ_２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ_２ＣＨ_２（モルホ
リン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣ
Ｏ_２（ｔ−ブチル）、−ＮＨ（シクロヘキシル）、−ＭＨＭｅ、−ＮＭｅ_２、−ＯＨ、−
ＯＭｅ、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチルから選択され
る、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
Ｒ^ｚ２が、１個の置換基を有し、該置換基が、−ＮＲ^３Ｃ（Ｏ）Ｒ^３から選択され、ここ
で：
各Ｒ^３が、別個に、ＲまたはＡｒから選択され、ここで：
Ｒが、水素または必要に応じて置換したＣ_１〜４脂肪族基である、項目２７に記載の方
法。
（項目２９）
前記適当な溶媒が、プロトン性溶媒、ハロゲン化炭化水素、エーテル、芳香族炭化水素、
極性または非極性の非プロトン性溶媒、またはそれらの任意の混合物である、項目１に記
載の方法。
（項目３０）
前記溶媒が、Ｃ_１〜５直鎖または分枝アルキルアルコール、エーテル、または極性または
非極性の非プロトン性溶媒である、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記適当な塩基が、有機アミン、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属水素化物ま
たはアルカリ土類金属水酸化物から選択される、項目１に記載の方法。
（項目３２）
前記適当な塩基が、トリアルキルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムから選択される、項目３
１に記載の方法。
（項目３３）
前記方法が、以下の表１および表２の化合物：

から選択される化合物を調製するのに使用される、項目１に記載の方法。
（項目３４）
式Ｖの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体または塩：

ここで：
Ｒ^５は、水素またはＣ_１−４脂肪族から選択される；
Ｒ^６は、Ｃ_１〜３脂肪族から選択される；そして
Ｒ^７は、Ｃ_１〜４脂肪族から選択される、
化合物。
（項目３５）
Ｒ^５が、水素、メチル、エチル、ｔ−ブチルまたはイソプロピルから選択される、項目３
４に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ^６が、メチル、エチルまたはシクロプロピルから選択される、項目３５に記載の化合物
。
（項目３７）
Ｒ^７が、メチル、エチル、ｔ−ブチルまたはシクロプロピルから選択される、項目３６に
記載の化合物。
（項目３８）
以下の表１の化合物：

から選択される、化合物。
（項目３９）
以下の表３の化合物：

から選択される、化合物。
（項目４０）
項目３４に記載の化合物と、薬学的に受容可能な担体、補助剤またはビヒクルとを含有す
る、組成物。
（項目４１）
さらに、抗増殖薬または化学療法薬を含有する、項目４０に記載の組成物。
（項目４２）
生体試料におけるＡｕｒｏｒａ−１を阻害する方法であって、該方法は、該試料を、以下
：
（ａ）項目３４に記載の化合物；または
（ｂ）項目４０に記載の組成物、
と接触させる工程を包含する、方法。
（項目４３）
生体試料におけるＡｕｒｏｒａ−２を阻害する方法であって、該方法は、該試料を、以下
：
（ａ）項目３４に記載の化合物；または
（ｂ）項目４０に記載の組成物、
と接触させる工程を包含する、方法。
（項目４４）
生体試料におけるＡｕｒｏｒａ−３を阻害する方法であって、該方法は、該試料を、以下
：
（ａ）項目３４に記載の化合物；または
（ｂ）項目４０に記載の組成物、
と接触させる工程を包含する、方法。
（項目４５）
生体試料におけるＦＬＴ−３を阻害する方法であって、該方法は、該試料を、以下：
（ａ）項目３４に記載の化合物；または
（ｂ）項目４０に記載の組成物、
と接触させる工程を包含する、方法。
（項目４６）
患者におけるＡｕｒｏｒａ−１を阻害する方法であって、該方法は、該患者に、以下：
（ａ）項目３４に記載の化合物；または
（ｂ）項目４０に記載の組成物、
を投与する工程を包含する、方法。
（項目４７）
患者におけるＡｕｒｏｒａ−２を阻害する方法であって、該方法は、該患者に、以下：
（ａ）項目３４に記載の化合物；または
（ｂ）項目４０に記載の組成物、
を投与する工程を包含する、方法。
（項目４８）
患者におけるＡｕｒｏｒａ−３を阻害する方法であって、該方法は、該患者に、以下：
（ａ）項目３４に記載の化合物；または
（ｂ）項目４０に記載の組成物、
を投与する工程を包含する、方法。
（項目４９）
患者におけるＦＬＴ−３を阻害する方法であって、該方法は、該患者に、以下：
（ａ）項目３４に記載の化合物；または
（ｂ）項目４０に記載の組成物、
を投与する工程を包含する、方法。
（項目５０）
患者におけるＡｕｒｏｒａ−１、Ａｕｒｏｒａ−２、Ａｕｒｏｒａ−３およびＦＬＴ−３
を阻害する方法であって、該方法は、該患者に、以下：
（ａ）項目３４に記載の化合物；または
（ｂ）項目４０に記載の組成物、
を投与する工程を包含する、方法。
（項目５１）
患者における癌を治療する方法であって、該患者に、項目４０に記載の組成物を投与する
工程を包含する、方法。
（項目５２）
前記患者に、追加化学療法薬または抗増殖薬を投与する工程を包含する、項目５１に記載
の方法。
（項目５３）
前記癌が、黒色腫、リンパ腫、神経芽細胞腫、白血病、もしくは大腸癌、乳房癌、肺癌、
腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、腎臓癌、ＣＮＳ癌、頚部癌、前立腺癌から選択される癌、また
は消化器の癌から選択される、項目５１に記載の方法：。
（項目５４）
前記癌が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、肥満細胞症ま
たは胃腸間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される、項目５１に記載の方法。
（項目５５）
患者における癌を治療するかその重症度を減らす方法であって、Ａｕｒｏｒａタンパク質
キナーゼを項目３４に記載の化合物で阻害することにより、該癌細胞の有糸分裂を中断さ
せる工程を包含する、方法。
（項目５６）
前記患者に、項目４０に記載の組成物を投与する工程を包含する、項目５５に記載の方法
。

（発明の要旨）
本発明は、式Ｉの化合物を調製する方法を提供する：

ここで：ＱおよびＴは、それぞれ別個に、酸素、イオウまたはＮ（Ｒ）から選択される
；
各Ｒは、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ_１〜６脂肪族基から選択され、こ
こで：
同じ窒素原子に結合した２個のＲは、必要に応じて、窒素と一緒になって、必要に応じ
て置換した３員〜７員の単環式または８員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和または完
全不飽和の環を形成し、該環は、それに結合した窒素に加えて、０個〜３個のヘテロ原子
を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される；
Ｒ^ｘは、Ｕ−Ｒ^５である；
Ｒ^５は、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＮ、ＲまたはＡｒから選択される；
各Ｕは、別個に、原子価結合またはＣ_１〜４アルキリデン鎖から選択され、ここで：Ｕ
の２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ
Ｏ_２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ
Ｏ_２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）−、
−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｒ）＝ＮＮ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｒ）＝Ｎ−Ｏ−で置き換えられ
る；
各Ａｒは、別個に、必要に応じて置換した環から選択され、該環は、３員〜７員の単環
式または８員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環から選択され、
該環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイ
オウから選択される；
Ｒ^ｙは、−Ｎ（Ｒ^１）_２、−ＯＲ^１または−ＳＲ^１である；
各Ｒ^１は、別個に、Ｒ、または３員〜８員の単環式、８員〜１０員の二環式または１０
員〜１２員の三環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環から選択され、該環は、０
個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選
択され、ここで；
各Ｒ^１は、必要に応じて、別個に、４個までの置換基で置換されており、該置換基は、
別個に、Ｒ^２から選択される；
各Ｒ^２は、別個に、−Ｒ^３、−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、オキソ、ハロゲ
ン、−Ｎ（Ｒ^３）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＯ_２Ｒ^３
、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^３）_２、−Ｎ（Ｒ^３）ＳＯ_２Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（Ｒ^３）、−Ｃ（Ｏ
）Ｎ（Ｒ^３）_２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ（Ｒ^３）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）_２、−ＮＲ^３Ｃ（
Ｏ）Ｒ^３、−ＮＲ^３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）_２または−ＮＲ^３ＣＯ_２（Ｒ^３）から選択される
；
各Ｒ^３は、別個に、ＲまたはＡｒから選択される；
Ｒ^ｚ１は、Ｃ_１〜６脂肪族基または３員〜８員の単環式、８員〜１０員の二環式または
１０員〜１２員の三環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環から選択され、該環は
、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウか
ら選択され、ここで：
Ｒ^ｚ１は、０個〜４個の別個に選択されたＲ^２基で置換されている；
Ｒ^ｚ２は、Ｃ_１〜６脂肪族基または３員〜８員の単環式または８員〜１０員の二環式の
飽和、部分不飽和または完全不飽和の環から選択され、該環は、０個〜４個のヘテロ原子
を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで：
Ｒ^ｚ２は、０個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、オキソまたは
Ｕ−Ｒ^５から選択される；
該方法は、適当な媒体中にて、式ＩＩの化合物と式Ｒ^ｙ−Ｈの化合物とを混ぜ合わせる
工程を包含する：

ここで：該適当な媒体は、以下を含有する：
ｉ）適当な溶媒；および
ｉｉ）必要に応じて、適当な塩基；そして
Ｌ^３は、適当な脱離基である。

三置換または四置換ピリミジン誘導体を大量に調製するのに容易に使用できる合成方法
が提供される。また、最小限の工程を使用しかつ容易に入手できる出発物質および簡単な
反応媒体を利用する方法が提供される。理想的には、このような方法は、必要なら、スケ
ールアップしやすく、安価である。また、レギオ異性体中間体混合物（これは、例えば、
クロマトグラフィー方法で分離しなければならない）を生じない方法が提供される。この
ような分離は、全体的な収率を低下させる。

上記利点を有し、それにより、現在利用可能な方法を改善する三置換または四置換ピリ
ミジン誘導体を生成する合成方法を獲得し得る。

（発明の説明）
本発明は、式Ｉの化合物を調製する方法を提供する：

ここで：ＱおよびＴは、それぞれ別個に、酸素、イオウまたはＮ（Ｒ）から選択される
；
各Ｒは、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ_１〜６脂肪族基から選択され、こ
こで：
同じ窒素原子に結合した２個のＲは、必要に応じて、窒素と一緒になって、必要に応じ
て置換した３員〜７員の単環式または８員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和または完
全不飽和の環を形成し、該環は、それに結合した窒素に加えて、０個〜３個のヘテロ原子
を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される；
Ｒ^ｘは、Ｕ−Ｒ^５である；
Ｒ^５は、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＮ、ＲまたはＡｒから選択される；
各Ｕは、別個に、原子価結合またはＣ_１〜４アルキリデン鎖から選択され、ここで：Ｕ
の２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ
Ｏ_２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ
Ｏ_２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）−、
−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｒ）＝ＮＮ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｒ）＝Ｎ−Ｏ−で置き換えられ
る；
各Ａｒは、別個に、必要に応じて置換した環から選択され、該環は、３員〜７員の単環
式または８員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環から選択され、
該環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイ
オウから選択される；
Ｒ^ｙは、−Ｎ（Ｒ^１）_２、−ＯＲ^１または−ＳＲ^１である；
各Ｒ^１は、別個に、Ｒ、または３員〜８員の単環式、８員〜１０員の二環式または１０
員〜１２員の三環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環から選択され、該環は、０
個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選
択され、ここで；
各Ｒ^１は、必要に応じて、別個に、４個までの置換基で置換されており、該置換基は、
別個に、Ｒ^２から選択される；
各Ｒ^２は、別個に、−Ｒ^３、−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、オキソ、ハロゲ
ン、−Ｎ（Ｒ^３）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＯ_２Ｒ^３
、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^３）_２、−Ｎ（Ｒ^３）ＳＯ_２Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（Ｒ^３）、−Ｃ（Ｏ
）Ｎ（Ｒ^３）_２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ（Ｒ^３）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）_２、−ＮＲ^３Ｃ（
Ｏ）Ｒ^３、−ＮＲ^３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）_２または−ＮＲ^３ＣＯ_２（Ｒ^３）から選択される
；
各Ｒ^３は、別個に、ＲまたはＡｒから選択される；
Ｒ^ｚ１は、Ｃ_１〜６脂肪族基または３員〜８員の単環式、８員〜１０員の二環式または
１０員〜１２員の三環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環から選択され、該環は
、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素またはイオウか
ら選択され、ここで：
Ｒ^ｚ１は、０個〜４個の別個に選択されたＲ^２基で置換されている；
Ｒ^ｚ２は、Ｃ_１〜６脂肪族基または３員〜８員の単環式または８員〜１０員の二環式の
飽和、部分不飽和または完全不飽和の環であり、該環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し
、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで：
Ｒ^ｚ２は、０個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、オキソまたは
Ｕ−Ｒ^５から選択される；
該方法は、適当な媒体中にて、式ＩＩの化合物と式Ｒ^ｙ−Ｈの化合物とを混ぜ合わせる
工程を包含する：

ここで：該適当な媒体は、以下を含有する：
ｉ）適当な溶媒；および
ｉｉ）必要に応じて、適当な塩基；そして
Ｌ^３は、適当な脱離基である。

他の実施態様によれば、式ＩＩの化合物は、適当な媒体中にて、式ＩＩＩの化合物と式
Ｒ^ｚ１−Ｑ−Ｈの化合物とを混ぜ合わせることにより、調製される：

ここで：該適当な媒体は、以下を含有する：
ｉ）適当な溶媒；および
ｉｉ）必要に応じて、適当な塩基；そして
Ｌ^２は、適当な脱離基である。

さらに他の実施態様によれば、式ＩＩＩの化合物は、適当な媒体中にて、式ＩＶの化合
物と式Ｒ^ｚ２−Ｔ−Ｈの化合物とを混ぜ合わせることにより、調製される：

ここで：該適当な媒体は、以下を含有する：
ｉ）適当な溶媒；および
ｉｉ）必要に応じて、適当な塩基；そして
Ｌ^１は、適当な脱離基である。

適当な溶媒には、配合した化合物と組み合わせてそれらの間での反応の進行を促進し得
る溶媒または溶媒混合物がある。適当な溶媒は、１種またはそれ以上の反応成分を可溶化
し得るか、あるいは、適当な溶媒は、１種またはそれ以上の反応成分の懸濁液の混ぜ合わ
せを促進し得る。本発明で有用な適当な溶媒の例には、プロトン性溶媒、ハロゲン化炭化
水素、エーテル、芳香族炭化水素、極性または非極性の非プロトン性溶媒、またはそれら
の任意の混合物がある。これらの溶媒または他のこのような適当な溶媒は、当該技術分野
で周知であり、例えば、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、
Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，４^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓ
ｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．（１９９２）を参照。

好ましくは、適当な溶媒は、Ｃ_１〜７直鎖または分枝アルキルアルコール、エーテル、
または極性または非極性の非プロトン性溶媒である。

式ＩＩの化合物と化合物Ｒ^ｙ−Ｈとの間の反応については、さらに好ましい適当な溶媒
は、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ブタノールまたはテトラヒド
ロフランから選択される。

式ＩＩＩの化合物と化合物Ｒ^ｚ１−Ｑ−Ｈとの間の反応については、さらに好ましい適
当な溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはテトラヒドロフランから選択され
る。

式ＩＶの化合物と化合物Ｒ^ｚ２−Ｔ−Ｈとの間の反応については、さらに好ましい適当
な溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはテトラヒドロフ
ランから選択される。

代替実施態様によれば、この適当な溶媒は、Ｒ^ｙ−Ｈである。それゆえ、このような実
施態様では、試薬Ｒ^ｙ−Ｈは、一部では、式ＩＩの化合物と併用して適当な溶媒として作
用し、また、一部では、試薬として作用し、そして式ＩＩの化合物と反応して、式Ｉの化
合物を生成する。

他の代替実施態様によれば、適当な溶媒は、Ｒ^ｚ１−Ｑ−Ｈである。それゆえ、このよ
うな実施態様では、試薬Ｒ^ｚ１−Ｑ−Ｈは、一部では、式ＩＩＩの化合物と併用して適当
な溶媒として作用し、また、一部では、試薬として作用し、そして式ＩＩＩの化合物と反
応して、式ＩＩの化合物を生成する。

他の代替実施態様によれば、適当な溶媒は、Ｒ^ｚ２−Ｔ−Ｈである。それゆえ、このよ
うな実施態様では、試薬Ｒ^ｚ２−Ｔ−Ｈは、一部では、式ＩＶの化合物と併用して適当な
溶媒として作用し、また、一部では、試薬として作用し、そして式ＩＶの化合物と反応し
て、式ＩＩＩの化合物を生成する。

適当な塩基には、プロトン受容体となる性能を有する化学要素がある。例には、有機ア
ミン、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属水素化物およびアルカリ土類金属水酸
化物が挙げられる。これらのおよび他のこのような適当な塩基は、当該技術分野で周知で
あり、例えば、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｅｒｒ
ｙ Ｍａｒｃｈ，４^ｔｈ Ｅｄ．，ｐｐ．２４８−２５３，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎ
ｄ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．（１９９２）を参照。好ましい適当な塩基には、トリアルキルア
ミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナト
リウムまた水酸化カリウムが挙げられる。さらに好ましくは、この適当な塩基は、ジイソ
プロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンである。

適当な脱離基には、所望の入来化学部分と容易に置き換えられる化学基がある。それゆ
え、特定の適当な脱離基の選択は、それがＲ^ｙ−Ｈの入来化学部分Ｒ^ｙ、Ｒ^ｚ１−Ｑ−Ｈ
のＲ^ｚ１−ＱまたはＲ^ｚ２−Ｔ−ＨのＲ^ｚ２−Ｔで容易に置き換えられる性能に基づいて
決められる。適当な脱離基は、当該技術分野で周知であり、例えば、「Ａｄｖａｎｃｅｄ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，４^ｔｈ Ｅｄ．，
ｐｐ．３５１−３５７，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．（１９９２
）を参照。このような脱離基には、ハロゲン、アルコキシ、スルホニルオキシ、必要に応
じて置換したアルキルスルホニル、必要に応じて置換したアルケニルスルホニル、必要に
応じて置換したアリールスルホニルおよびジアゾニウム部分が挙げられるが、これらに限
定されない。適当な脱離基の例には、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、メタンスルホ
ニル（メシル）、トシル、トリフレート、ニトロフェニルスルホニル（ノシル）およびブ
ロモフェニルスルホニル（ブロシル）が挙げられる。

例えば、式Ｉの化合物を調製する方法では、Ｌ^３は、Ｒ^ｙ−Ｈの入来部分Ｒ^ｙで置き換
えられる。それゆえ、もし、Ｒ^ｙ−Ｈが、例えば、ピペラジンであるなら、Ｌ^３は、ピペ
ラジンの−ＮＨ−部分で容易に置き換えられる脱離基である。

好ましいＬ^３脱離基は、ハロゲン、必要に応じて置換したアリールスルホニルまたは必
要に応じて置換したアルキルスルホニルから選択される。さらに好ましくは、Ｌ^３は、ク
ロロ、ヨードまたはメタンスルホニルである。最も好ましくは、Ｌ^３は、クロロである。

例えば、式ＩＩの化合物を調製する方法では、Ｌ^２は、Ｒ^ｚ１−Ｑ−Ｈの入来部分Ｒ^ｚ
１−Ｑで置き換えられる。それゆえ、もし、Ｒ^ｚ１−Ｑ−Ｈが、例えば、３−アミノピラ
ゾールであるなら、Ｌ^２は、３−アミノピラゾールで容易に置き換えられる脱離基である
。

好ましいＬ^２脱離基は、ハロゲン、必要に応じて置換したアリールスルホニルまたは必
要に応じて置換したアルキルスルホニルから選択される。さらに好ましくは、Ｌ^３は、ク
ロロ、ヨードまたはフルオロである。最も好ましくは、Ｌ^３は、クロロである。

例えば、式ＩＩＩの化合物を調製する方法では、Ｌ^１は、Ｒ^ｚ２−Ｔ−Ｈの入来部分Ｒ
^ｚ２−Ｔで置き換えられる。それゆえ、もし、Ｒ^ｚ２−Ｔが、例えば、必要に応じて置換
したアリールチオールであるなら、Ｌ^１は、必要に応じて置換したアリールチオールのチ
オール基で容易に置き換えられる脱離基である。

好ましいＬ^１脱離基は、ハロゲン、必要に応じて置換したアリールスルホニルまたは必
要に応じて置換したアルキルスルホニルから選択される。さらに好ましくは、Ｌ^３は、ク
ロロ、ヨードまたはメタンスルホニルである。最も好ましくは、Ｌ^３は、メタンスルホニ
ルである。

代替実施態様によれば、適当な脱離基は、その反応媒体内にて、その場で生成され得る
。例えば、式ＩＩの化合物のＬ^３は、式ＩＩの化合物の前駆体から、その場で生成され得
、ここで、該前駆体は、その場でＬ^３で容易に置き換えられる基を含有する。このような
置換の特定の例示では、式ＩＩの化合物の該前駆体は、その場でＬ^３（例えば、ヨード基
）で置き換えられる基（例えば、クロロ基または水酸基）を含有する。このヨード基の供
給源は、例えば、ヨウ化ナトリウムであり得る。従って、Ｌ^２およびＬ^１はまた、類似の
様式で、その場で形成され得る。適当な脱離基のこのようなその場での生成は、当該技術
分野で周知である。例えば、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
」、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，ｐｐ．４３０−４３１，第４版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．（１９９２）を参照。

さらに他の代替実施態様によれば、Ｒ^ｙ−ＨのＲ^ｙ、Ｒ^ｚ１−Ｑ−ＨのＲ^ｚ１−Ｑまた
はＲ^ｚ２−Ｔ−ＨのＲ^ｚ２−Ｔのいずれかのアニオンは、その反応媒体を加える前に、形
成され得る。該アニオンの調製は、当業者に周知である。例えば、Ｔが酸素であるとき、
Ｒ^ｚ２−Ｔ−Ｈのアニオンは、Ｒ^ｚ２−Ｔ−Ｈを塩基（例えば、水素化ナトリウム）で処
理することにより、容易に形成される。次いで、この酸素アニオンは、式ＩＶの化合物と
混ぜ合わされて、式ＩＩＩの化合物を形成し得る。

他の実施態様によれば、本明細書中で記述した反応は、その反応媒体の還流温度に等し
い温度かそれ未満の温度で実行される。従って、他の実施態様によれば、該反応媒体は、
該適当な溶媒の沸点未満の温度を有するか、または該反応媒体中で適当な溶媒を還流する
ことにより達する温度を有する。他の実施態様では、該反応媒体は、約０℃と約１９０℃
の間の温度を有する。さらに他の実施態様によれば、該反応媒体は、約４０℃と約１２０
℃の間の温度を有する。本発明の他の実施態様によれば、該反応媒体は、約７０℃と約１
１５℃の間の温度を有する。

特に明記しない限り、本明細書中で使用する以下の定義を適用する。

「Ａｕｒｏｒａ」との用語は、Ａｕｒｏｒａ系統のタンパク質キナーゼの任意のイソ型
であり、これには、Ａｕｒｏｒａ−１、Ａｕｒｏｒａ−２およびＡｕｒｏｒａ−３が挙げ
られる。「Ａｕｒｏｒａ」との用語はまた、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ａｕｒｏｒａ−Ｂおよび
Ａｕｒｏｒａ−Ｃとして知られているＡｕｒｏｒａ系統のタンパク質キナーゼのイソ型を
意味する。

「必要に応じて置換した」とは、「置換または非置換」との語句と交換可能に使用され
る。特に明記しない限り、必要に応じて置換した基は、その基の各置換可能部分にて、置
換基を有し得、各置換は、他のものと無関係である。

本明細書中で使用する「脂肪族」または「脂肪族基」との用語は、直鎖または分枝Ｃ_１
〜Ｃ_８炭化水素鎖（これは、完全に飽和されているか、または１個またはそれ以上の不飽
和単位を含有する）または単環式Ｃ_３〜Ｃ_８炭化水素または二環式Ｃ_８〜Ｃ_１２炭化水素
（これは、完全に飽和されているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有する
）であるが、芳香族ではなく（これはまた、本明細書中にて、「炭素環式」または「シク
ロアルキル」とも呼ぶ）、これは、分子の残りと単一の結合点を有し、ここで、該二環式
の環系にある任意の個々の環は、３員〜７員を有する。例えば、適当な脂肪族基には、直
鎖または分枝のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびそれらの混成体（例え
ば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキ
ル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。

「アルキル」、「アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」「アルコキシアルル」および
「アルコキシカルボニル」との用語は、単独で、またはそれより大きい部分の一部として
使用されるが、１個〜１２個の炭素原子を含有する直鎖および分枝鎖の両方を含む。「ア
ルケニル」および「アルキニル」との用語は、単独で、またはそれより大きい部分の一部
として使用されるが、２個〜１２個の炭素原子を含有する直鎖および分枝鎖の両方を含む
。

「ヘテロ原子」との用語は、窒素、酸素またはイオウを意味し、そして窒素およびイオ
ウの任意の酸化形状、および任意の塩基性窒素の四級化形状を含む。「窒素」との用語は
また、複素環の置換可能窒素を含む。一例として、酸素、イオウまたは窒素から選択され
る０個〜３個のヘテロ原子を有する飽和環または部分不飽和環では、その窒素は、Ｎ（３
，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロールにおけるように）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるように
）またはＮＲ^＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるように）であり得る。

「アリール」または「アリール環」との用語は、全体で５個〜１４個の環炭素原子を有
する単環式、二環式または三環式の環系を意味し、ここで、少なくとも１個の環は、芳香
族であり、ここで、その系内の各環は、３個〜７個の環メンバーを含む。「アリール」と
の用語は、「アリール環」との用語と交換可能に使用され得る。例には、フェニル、イン
ダニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシル、２−アントラシルおよびビシ
クロ［２．２．２］オクト−３−イルが挙げられる。

アリール環にさらに好ましい環の大きさは、式Ｉの化合物の種々の好ましい実施態様に
ついて以下で述べたとおりである。

「アリール」との用語は、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「
アリールオキシアルキル」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部
で５員〜１４員を有する単環式、二環式および三環式の環系を意味し、ここで、この環系
内の少なくとも１つの環は、芳香族であり、ここで、この環系内の各環は、３員〜７員を
含有する。「アリール」との用語は、「アリール環」との用語と交換可能に使用され得る
。「アリール」との用語はまた、以下で定義するヘテロアリール環系を意味する。

本明細書中で使用する「複素環」、「ヘテロシクリル」または「複素環の」との用語は
、５員〜１４員を有する非芳香族の単環式、二環式または三環式の環系であって、１員ま
たはそれ以上がヘテロ原子であるものを意味し、ここで、この環系内の各環は、３員〜７
員を含有する。

「ヘテロアリール」との用語は、単独で、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロ
アリールアルコキシ」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部で５
員〜１４員を有する単環式、二環式および三環式の環系を意味し、ここで、この系内の少
なくとも１個の環は、芳香族であり、この系内の少なくとも１個の環は、１個またはそれ
以上のヘテロ原子を含有し、ここで、この系内の各環は、３員〜７員を含有する。「ヘテ
ロアリール」との用語は、「ヘテロアリール環」との用語または「ヘテロ芳香族」との用
語と交換可能に使用され得る。

アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含めて）基また
はヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含めて）基
は、１個またはそれ以上の置換基を含有し得る。アリール基、ヘテロアリール基、アラル
キル基またはヘテロアラルキル基の不飽和炭素原子上の適当な置換基は、ハロゲン、−Ｒ
^０、−ＯＲ^０、−ＳＲ^０、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、必要
に応じてＲ^０で置換したフェニル（Ｐｈ）、必要に応じてＲ^０で置換した−Ｏ（Ｐｈ）、
必要に応じてＲ^０で置換した−ＣＨ_２（Ｐｈ）、必要に応じてＲ^０で置換した−ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_２（Ｐｈ）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^０）_２、−ＮＲ^０Ｃ（Ｏ）Ｒ^０、−ＮＲ^０Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）_２、−ＮＲ^０ＣＯ_２Ｒ^０、−ＮＲ^０ＮＲ^０Ｃ（Ｏ）Ｒ^０、−ＮＲ^０ＮＲ
^０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）_２、−ＮＲ^０ＮＲ^０ＣＯ_２Ｒ^０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^０、−Ｃ（
Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^０、−ＣＯ_２Ｒ^０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）_２、−
ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^０、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^０）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^０、
−ＮＲ^０ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^０）_２、−ＮＲ^０ＳＯ_２Ｒ^０、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^０）_２、−Ｃ（
＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ^０）_２または−（ＣＨ_２）_ｙＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^０から選択され、ここで、
各Ｒ^０は、別個に、水素、必要に応じて置換したＣ_１〜６脂肪族基、非置換５員〜６員ヘ
テロアリール環または複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）または−ＣＨ_２（Ｐｈ）から選択
される。Ｒ^０の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ
_１〜４脂肪族）_２、ハロゲン、Ｃ_１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＮＯ_２、
ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ_１〜４脂肪族）またはハロＣ_１
〜４脂肪族から選択される。

脂肪族基または非芳香族複素環は、１個またはそれ以上の置換基を含有し得る。脂肪族
基または非芳香族複素環の飽和炭素上の適当な置換基には、アリール基またはヘテロアリ
ール基の不飽和炭素について上で列挙したものおよび以下から選択される：＝Ｏ、＝Ｓ、
＝ＮＮＨＲ^＊、＝ＮＮ（Ｒ^＊）_２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＮＮＨＣＯ_２（アルキル）
、＝ＮＮＨＳＯ_２（アルキル）または＝ＮＲ^＊であって、ここで、各Ｒ^＊は、別個に、水
素または必要に応じて置換したＣ_１〜６脂肪族基から選択される。Ｒ^＊の脂肪族基上の任
意の置換基は、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ_１〜４脂肪族）_２、ハロゲン、
Ｃ_１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１
〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ_１〜４脂肪族）またはハロ（Ｃ_１〜４脂肪族）から選択される
。

非芳香族複素環の窒素上の任意の置換基は、−Ｒ^＋、−Ｎ（Ｒ^＋）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋
、−ＣＯ_２Ｒ^＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、−ＳＯ_２Ｒ
^＋、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^＋）_２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^＋）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ^＋）_２
または−ＮＲ^＋ＳＯ_２Ｒ^＋から選択される；ここで、Ｒ^＋は、水素、必要に応じて置換し
たＣ_１〜６脂肪族基、必要に応じて置換したフェニル、必要に応じて置換した−Ｏ（Ｐｈ
）、必要に応じて置換した−ＣＨ_２（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−ＣＨ_２ＣＨ_２（Ｐ
ｈ）、または非置換５員〜６員ヘテロアリール環または複素環である。Ｒ^＋の脂肪族基ま
たはフェニル環上の任意の置換基は、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ_１〜４脂
肪族）_２、ハロゲン、Ｃ_１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ
Ｏ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ_１〜４脂肪族）またはハロ（Ｃ_１〜４脂
肪族）から選択される。

「アルキリデン鎖」との用語は、直鎖または分枝炭素鎖であって、完全に飽和であり得
るか１個またはそれ以上の不飽和単位を有し得かつ分子の残りと２個の結合点を有するも
のを意味する。

置換基または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物または化学的に実現可
能な化合物を生じる場合にのみ、許容できる。安定な化合物または化学的に実現可能な化
合物とは、水分または他の化学的に反応性の状態なしで、少なくとも１週間にわたって、
４０℃以下の温度で保ったとき、実質的に変化しないものである。

本発明の特定の化合物が互変異性形状を示し得、これらの化合物のこのような互変異性
形状の全てが本発明の範囲内であることは、当業者に明らかである。

特に指定のない限り、本明細書中で描写した構造はまた、これらの構造の全ての立体化
学形状（すなわち、各非対称中心に対するＲ形状およびＳ形状）を含むことを意味する。
従って、本発明の化合物の単一立体化学異性体だけでなく、鏡像異性体およびジアステレ
オマーの混合物もまた、本発明の範囲内である。特に指定のない限り、本明細書中で描写
した構造はまた、１個またはそれ以上の同位体的に富んだ原子の存在だけが異なる化合物
を含むことを意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置換したこと以外または
炭素を^１３Ｃまたは^１４Ｃに富んだ炭素で置換したこと以外は本発明の構造を有する化合
物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物検定での分析器具また
はプローブとして、有用である。

他の実施態様によれば、式ＩのＱは、ＮＨ、酸素またはイオウである。

好ましい実施態様によれば、式ＩのＱは、ＮＲである。さらに好ましくは、式ＩのＱは
、ＮＨである。

他の好ましい実施態様によれば、式ＩのＴは、酸素またはイオウである。さらに好まし
くは、式ＩのＴは、イオウである。

他の実施態様によれば、式ＩのＴは、酸素であり、そしてＲ^Ｚ２−Ｔ−Ｈのアニオンは
、式ＩＶの化合物と混ぜ合わせて式ＩＩＩの化合物を形成する前に、形成される。

他の実施態様によれば、式ＩのＲ^ｘは、Ｕ−Ｒ^５であり、ここで、Ｕは、原子価、−Ｏ
−または−ＮＲ−であり、そしてＲ^５は、ＲまたはＡｒである。

他の好ましい実施態様によれば、式ＩのＲ^ｘは、Ｒ、Ａｒまたは−Ｎ（Ｒ）_２から選択
される。さらに好ましくは、式ＩのＲ^ｘは、水素である。

他の好ましい実施態様によれば、式ＩのＲ^ｙは、−ＯＲ^１または−Ｎ（Ｒ^１）_２から選
択される。

他の実施態様によれば、式ＩのＲ^ｙは、Ｎ（Ｒ^１）_２から選択され、ここで、各Ｒ^１は
、別個に、Ｒ、または３員〜７員の単環式または８員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽
和または完全不飽和環から選択され、該環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ
原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。好ましい置換基各Ｒ^１は、−
ＯＲ^３、−ＳＲ^３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、オキソ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ^３）_２、−Ｃ（Ｏ）
Ｒ^３、または３員〜６員の芳香環または非芳香環から選択され、該環は、０個〜２個のヘ
テロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。Ｒ
^１上のさらに好ましい置換基は、５員〜６員の非芳香環であり、該環は、１個〜２個のヘ
テロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。Ｒ
^１Ｃ_１〜４脂肪族基上の最も好ましい置換基は、ＮＨ（ＣＨ_３）、ＮＨ_２、ＯＨ、ＯＣＨ
_３、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびチオモルホリニル
である。

他の好ましい実施態様によれば、式ＩのＲ^ｙは、Ｎ（Ｒ^１）_２から選択され、ここで、
各Ｒ^１は、２個のＲが一緒になって必要に応じて置換した４員〜７員非芳香環を形成する
ように、Ｒであり、該環は、２個までの追加ヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に
、窒素、酸素またはイオウから選択される。該環上の好ましい置換基は、−Ｒ^３、−ＯＲ
^３、−ＳＲ^３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、オキソ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ^３）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３
、−ＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＯ_２Ｒ^３、または３員〜６員の芳香環または非芳香環（これは、０
個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選
択される）から選択される。該環のさらに好ましい置換基は、必要に応じて置換したＣ_１
〜４脂肪族、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ_１〜４脂肪族）_２、必要に応じて
置換したフェニル、ＣＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）またはＳＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）から選択
される。該環上の最も好ましい置換基は、メチル、エチル、メチルスルホニル、（ＣＨ_２
）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、シクロプロピル、ＣＨ_２シクロプロピル、（ＣＨ_２）_２ＯＨ、ＣＯ_２
ｔ−ブチル、ＣＨ_２フェニル、フェニル、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、Ｎ（ＣＨ_３）_２、（
ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、（ＣＨ_２）_２モルホリン−４−イル、（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、
イソプロピル、プロピル、ｔ−ブチル、（ＣＨ_２）_２ＣＮまたは（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）モ
ルホリン−４−イルから選択される。

最も好ましくは、式ＩのＲ^ｙは、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モル
ホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ジアゼパニルま
たはテトラヒドロイソキノリニルであり、ここで、各環は、必要に応じて、１個または２
個の基で置換されており、該基は、別個に、メチル、エチル、メチルスルホニル、（ＣＨ
_２）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、シクロプロピル、ＣＨ_２シクロプロピル、（ＣＨ_２）_２ＯＨ、ＣＯ
_２ｔ−ブチル、ＣＨ_２フェニル、フェニル、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、Ｎ（ＣＨ_３）_２、
（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、（ＣＨ_２）_２モルホリン−４−イル、（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２
、イソプロピル、プロピル、ｔ−ブチル、（ＣＨ_２）_２ＣＮまたは（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）
モルホリン−４−イルから選択される。

他の実施態様によれば、式ＩのＲ^ｚ１は、３員〜７員の単環式または８員〜１０員の二
環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環であり、該環は、０個〜４個のヘテロ原子を
有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素またはイオウから選択され、ここで、該環は
、必要に応じて、別個に、３個までの置換基で置換されており、該置換基は、−Ｒ^３、−
ＯＲ^３、−ＳＲ^３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、オキソ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ^３）_２、−Ｃ（Ｏ）
Ｒ^３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＯ_２Ｒ^３、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^３）_２、−Ｎ（
Ｒ^３）ＳＯ_２Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（Ｒ^３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ
Ｒ（Ｒ^３）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）_２、−ＮＲ^３Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−ＮＲ^３Ｃ（Ｏ）Ｎ（
Ｒ^３）_２または−ＮＲ^３ＣＯ_２Ｒ^３から選択される。

他の実施態様によれば、式ＩのＲ^ｚ１は、５員〜６員の単環式または８員〜１０員の二
環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、１個〜４個のヘテロ
原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素またはイオウから選択され、ここで、
該環は、必要に応じて、別個に、３個までの置換基で置換されており、該置換基は、−Ｒ
^３、−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、オキソ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ^３）_２、−Ｃ
（Ｏ）Ｒ^３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＯ_２Ｒ^３、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^３）_２、
−Ｎ（Ｒ^３）ＳＯ_２Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（Ｒ^３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）_２、−ＯＣ（
Ｏ）ＮＲ（Ｒ^３）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）_２、−ＮＲ^３Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−ＮＲ^３Ｃ（Ｏ
）Ｎ（Ｒ^３）_２または−ＮＲ^３ＣＯ_２（Ｒ^３）から選択される。

さらに好ましい実施態様によれば、式ＩのＲ^ｚ１は、５員または６員の完全不飽和環で
あり、該環は、１個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素ま
たはイオウから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、別個に、３個までの置換基で
置換されており、該置換基は、−Ｒ^３、−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、オキソ
、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ^３）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＯ_２Ｒ^３、−Ｓ
Ｏ_２Ｒ^３、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^３）_２、−Ｎ（Ｒ^３）ＳＯ_２Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（Ｒ^３）、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）_２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ（Ｒ^３）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）_２、−Ｎ
Ｒ^３Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−ＮＲ^３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）_２または−ＮＲ^３ＣＯ_２（Ｒ^３）から選
択される。

式Ｉの好ましいＲ^ｚ１環は、必要に応じて置換した環であり、該環は、ピラゾールまた
は以下の５員〜６員環のいずれか１種から選択される：

最も好ましくは、式ＩのＲ^ｚ１は、ピラゾール環であり、該環は、上で定義した３個ま
での置換基を有する。

他の好ましい実施態様によれば、式ＩのＲ^ｚ１は、２個までの置換基を有し、ここで、
該置換基は、上で述べたとおりである。さらに好ましくは、式ＩのＲ^ｚ１は、１個の置換
基を有し、ここで、該置換基は、上で述べたとおりである。

式ＩのＲ^ｚ１部分上の好ましい置換基は、−Ｎ（Ｒ^３）_２、−ＯＲ^３、Ａｒ、または必
要に応じて置換したＣ_１〜Ｃ_４脂肪族基であり、ここで、Ａｒは、必要に応じて置換した
５員〜６員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環であり、該環は、０個〜４個のヘテロ
原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。式Ｉの
Ｒ^ｚ１部分上のさらに好ましい置換基は、Ｃ_１〜Ｃ_４脂肪族基である。式ＩのＲ^ｚ１部分
上の最も好ましい置換基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シ
クロプロピルまたはフェニルから選択される。

他の実施態様によれば、式ＩのＲ^ｚ１は、０個〜４個のＲ^２基で置換されたＣ_１〜６脂
肪族基である。好ましくは、Ｒ^ｚ１は、０個〜３個のＲ^２基で置換されており、ここで、
各Ｒ^２は、別個に、Ｒ^３、オキソ、ハロゲン、Ｎ（Ｒ^３）_２、ＣＮまたはＣＯ_２Ｒ^３から
選択される。

好ましい実施態様によれば、式ＩのＲ^ｚ２は、５員〜６員の単環式または８員〜１０員
の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環であり、該環は、０個〜４個のヘテロ原
子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、該
環は、必要に応じて、３個までの置換基で置換されており、該置換基は、別個に、−Ｒ^３
、−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、オキソ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ^３）_２、−Ｃ（
Ｏ）Ｒ^３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＯ_２Ｒ^３、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^３）_２、−
Ｎ（Ｒ^３）ＳＯ_２Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（Ｒ^３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）_２、−ＯＣ（Ｏ
）ＮＲ（Ｒ^３）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）_２、−ＮＲ^３Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−ＮＲ^３Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ^３）_２または−ＮＲ^３ＣＯ_２（Ｒ^３）から選択される。

さらに好ましくは、式ＩのＲ^ｚ２は、５員〜６員の単環式または９員〜１０員の二環式
の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択される必要に応じて置換した環から選択
され、該環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素ま
たはイオウから選択される；ここで、該環は、必要に応じて、３個までの置換基で置換さ
れており、該置換基は、別個に、上で述べたようにして選択される。最も好ましくは、式
ＩのＲ^ｚ２は、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジ
ニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノ
リニル、キナゾリニル、ベンゾジオキシニル、イソベンゾフラン、インダニル、インドリ
ル、インドリニル、インダゾリルまたはイソキノリニルから選択され、ここで、式ＩのＲ
^ｚ２部分は、必要に応じて、別個に、上で述べたような３個までの置換基で置換されてい
る。

式ＩのＲ^ｚ２上の好ましい置換基は、存在するとき、別個に、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ
Ｏ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＯ_２Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（Ｒ^３）、−ＮＲ^３Ｃ（Ｏ）Ｒ^３
、−Ｎ（Ｒ^３）_２、−Ｎ（Ｒ^３）ＳＯ_２Ｒ^３、−ＮＲ^３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）_２または−Ｎ
Ｒ^３ＣＯ_２Ｒ^３から選択される。式ＩのＲ^ｚ２部分上のさらに好ましい置換基は、別個に
、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨ
Ｅｔ、−ＮＨ_２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ_２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ_２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ_２（ｎ
−プロピル）、−ＮＨＳＯ_２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ_２ＮＨ
ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ_２Ｎ（ＣＯ_２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）
_２、ＮＨＣＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）
_２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブ
チル）、−ＮＨＣＯＣＨ_２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ_２ＣＨ_２（モルホ
リン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣ
Ｏ_２（ｔ−ブチル）、−ＮＨ（シクロヘキシル）、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ_２、−ＯＨ、−
ＯＭｅ、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチルから選択され
る。

別の好ましい実施態様によれば、式ＩのＲ^ｚ２は、２個までの置換基を有し、ここで、
該置換基は、上で述べたとおりである。さらに好ましくは、式ＩのＲ^ｚ２は、１個の置換
基を有し、ここで、該置換基は、上で述べたとおりである。最も好ましくは、式ＩのＲ^ｚ
２は、−ＮＲ^３Ｃ（Ｏ）Ｒ^３から選択される１個の置換基を有し、ここで、各Ｒ^３は、別
個に、ＲまたはＡｒから選択され、ここで、Ｒは、水素または必要に応じて置換したＣ_１
〜４脂肪族基である。

別の実施態様によれば、式ＩのＲ^ｚ２は、０個〜３個の基で置換したＣ_１〜６脂肪族基
であり、該基は、別個に、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ
Ｏ_２Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（Ｒ^３）、−ＮＲ^３Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）_２、−Ｎ（Ｒ
^３）ＳＯ_２Ｒ^３、−ＮＲ^３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）_２または−ＮＲ^３ＣＯ_２Ｒ^３から選択され
る。さらに好ましくは、式ＩのＲ^ｚ２は、０個〜３個の基で置換したＣ_１〜４脂肪族基で
あり、該基は、別個に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＯ_２Ｒ^３、
−Ｎ（Ｒ^３）_２または−ＮＲ^３ＣＯ_２Ｒ^３から選択される。

式ＩＩにおけるＲ^ｘ、Ｔ、Ｑ、Ｒ^ｚ１およびＲ^ｚ２の好ましい実施態様は、式Ｉにおけ
るこれらの部分について述べたとおりである。

Ｒ^ｙ−ＨのＲ^ｙ部分の好ましい実施態様は、式ＩにおけるＲ^ｙ基について述べたとおり
である。

式ＩＩＩにおけるＲ^ｘ、Ｌ^３、ＴおよびＲ^ｚ２の好ましい実施態様は、式Ｉにおけるこ
れらの部分について述べたとおりである。

Ｒ^ｚ１−Ｑ−ＨのＱおよびＲ^ｚ１部分の好ましい実施態様は、式Ｉにおけるこれらの部
分について述べたとおりである。

式ＩＶにおけるＲ^ｘ、Ｌ^３、Ｌ^２およびＱの好ましい実施態様は、式Ｉにおけるこれら
の部分について述べたとおりである。

Ｒ^ｚ２−Ｔ−ＨにおけるＲ^ｚ２およびＴの好ましい実施態様は、式Ｉにおけるこれらの
部分について述べたとおりである。

好ましくは、本発明の方法におけるＲ^ｘは、適当な脱離基以外のものである。

本発明の方法を使用して調製される式Ｉの好ましい化合物は、式Ｉ’またはそれらの薬
学的に受容可能な誘導体または塩を有する：

ここで、Ｒ^１およびＲ^３は、上で定義したとおりである。

式Ｉ’の好ましいＲ^１基は、別個に、Ｒから選択され、ここで、Ｒは、水素または必要
に応じて置換したＣ_１〜４脂肪族基である。式Ｉ’のＲ^１部分のＣ_１〜４脂肪族基上の好
ましい置換基は、−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、オキソ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ
^３）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、または３員〜６員の芳香環または非芳香環から選択され、該環
は、０個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウ
から選択される。式Ｉ’のＲ^１部分のＣ_１〜４脂肪族基上のさらに好ましい置換基は、５
員〜６員の非芳香環であり、該環は、１個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、
別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。式Ｉ’のＲ^１部分のＲ^１Ｃ_１〜４脂肪
族基上の最も好ましい置換基は、ＮＨ（ＣＨ_３）、ＮＨ_２、ＯＨ、ＯＣＨ_３、モルホリニ
ル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびチオモルホリニルである。

別の好ましい実施態様によれば、式Ｉ’の各Ｒ^１は、２個のＲが一緒になって必要に応
じて置換した４員〜７員非芳香環を形成するようなＲであり、該環は、２個までの追加ヘ
テロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。該
環の好ましい置換基は、−Ｒ^３、−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、オキソ、ハロ
ゲン、−Ｎ（Ｒ^３）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＯ_２Ｒ^３、−ＳＯ_２Ｒ^３、または３員〜６
員の芳香環または非芳香環（これは、０個〜２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、
別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される）から選択される。該環のさらに好まし
い置換基は、必要に応じて置換したＣ_１〜４脂肪族、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜４脂肪族）、
Ｎ（Ｃ_１〜４脂肪族）_２、必要に応じて置換したフェニル、ＣＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）ま
たはＳＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）から選択される。該環上の最も好ましい置換基は、メチル
、エチル、メチルスルホニル、（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、シクロプロピル、ＣＨ_２シク
ロプロピル、（ＣＨ_２）_２ＯＨ、ＣＯ_２ｔ−ブチル、ＣＨ_２フェニル、フェニル、ＮＨ_２
、ＮＨ（ＣＨ_３）、Ｎ（ＣＨ_３）_２、（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、（ＣＨ_２）_２モルホリン−４
−イル、（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、イソプロピル、プロピル、ｔ−ブチル、（ＣＨ_２
）_２ＣＮまたは（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）モルホリン−４−イルから選択される。

さらに好ましくは、式Ｉ’のＮ（Ｒ^１）_２により形成される環は、ピロリジニル、ピペ
リジニル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、
ジアゼパニルまたはテトラヒドロイソキノリニルであり、ここで、各環は、必要に応じて
、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、別個に、メチル、エチル、メチル
スルホニル、（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＣＨ_３、シクロプロピル、ＣＨ_２シクロプロピル、（Ｃ
Ｈ_２）_２ＯＨ、ＣＯ_２ｔ−ブチル、ＣＨ_２フェニル、フェニル、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）
、Ｎ（ＣＨ_３）_２、（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、（ＣＨ_２）_２モルホリン−４−イル、（ＣＨ_２
）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、イソプロピル、プロピル、ｔ−ブチル、（ＣＨ_２）_２ＣＮまたは（
ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）モルホリン−４−イルから選択される。

本発明の方法を使用して調製される式Ｉの化合物の範囲内のさらに好ましい化合物は、
式Ｖまたはそれらの薬学的に受容可能な誘導体または塩を有する：

ここで：
Ｒ^５は、水素またはＣ_１−４脂肪族から選択される；
Ｒ^６は、Ｃ_１〜３脂肪族から選択される；そして
Ｒ^７は、Ｃ_１〜４脂肪族から選択される。

式Ｖの好ましいＲ^５基は、水素、メチル、エチル、ｔ−ブチル、プロピル、シクロプロ
ピル、シクロプロピルメチルまたはイソプロピルから選択される。式Ｖのさらに好ましい
Ｒ^５基は、水素またはメチルから選択される。最も好ましくは、式ＶのＲ^５は、メチルで
ある。

式Ｖの好ましいＲ^６基は、メチル、エチルまたはシクロプロピルから選択される。式Ｖ
のさらに好ましいＲ^６基は、メチルまたはシクロプロピルである。最も好ましくは、式Ｖ
のＲ^６は、メチルである。

式Ｖの好ましいＲ^７基は、メチル、エチル、ｔ−ブチルまたはシクロプロピルから選択
される。式Ｖのさらに好ましいＲ^７基は、エチルまたはシクロプロピルから選択される。
最も好ましくは、式ＶのＲ^７は、シクロプロピルである。

別の実施態様によれば、本発明は、式Ｖの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘
導体または塩に関する：

ここで：
Ｒ^５は、水素またはＣ_１−４脂肪族から選択される；
Ｒ^６は、Ｃ_１〜３脂肪族から選択される；そして
Ｒ^７は、Ｃ_１〜４脂肪族から選択される；但し、該化合物は、Ｎ−｛４−［４−（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）−６−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミ
ノ）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−フェニル）−プロピオンアミド以外のもの
である。

式Ｖの好ましいＲ^５基は、水素、メチル、エチル、ｔ−ブチルまたはイソプロピルから
選択される。式Ｖのさらに好ましいＲ^５基は、水素またはメチルから選択される。最も好
ましくは、式ＶのＲ^５は、メチルである。

式Ｖの好ましいＲ^６基は、メチル、エチルまたはシクロプロピルから選択される。式Ｖ
のさらに好ましいＲ^６基は、メチルまたはシクロプロピルである。最も好ましくは、式Ｖ
のＲ^６は、メチルである。

式Ｖの好ましいＲ^７基は、メチル、エチル、ｔ−ブチルまたはシクロプロピルから選択
される。式Ｖのさらに好ましいＲ^７基は、エチルまたはシクロプロピルから選択される。
最も好ましくは、式ＶのＲ^７は、シクロプロピルである。

式Ｖの化合物は、ＰＣＴ公報ＷＯ０２／０５７２５９で記述された属の化合物に入る。
しかしながら、出願人は、本発明の化合物が、Ａｕｒｏｒａタンパク質キナーゼおよび／
またはＦＬＴ−３タンパク質キナーゼの阻害剤として、驚くべき予想外の高い有効性を有
することを発見した。

式Ｖの代表的な構造は、以下の表１で示す。

（表１）

本発明の方法に従って調製される式Ｉの他の代表的な化合物は、以下の表２で示す。

（表２．式Ｉの代表的な化合物）

好ましくは、本発明の方法は、表１および２から選択される化合物を調製するのに使用
される。さらに好ましくは、本発明の方法は、表１から選択される化合物を調製するのに
使用される。

代替実施態様によれば、本発明は、式ＩＩ、式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物またはそれ
らの薬学的に受容可能な塩を提供する：

ここで、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、Ｔ、Ｒ^ｚ２およびＱおよびそれらの好ましい実
施態様は、上で定義したとおりである。

好ましい実施態様によれば、本発明は、式ＩＩの中間体を提供する。

他の好ましい実施態様によれば、本発明は、式ＩＩＩの中間体を提供する。

さらに他の好ましい実施態様によれば、本発明は、式ＩＶの中間体を提供する。

他の実施態様によれば、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導
体と、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルとを含有する組成物または
薬学的に受容可能な組成物を提供する。本発明の組成物中での化合物の量は、生体試料ま
たは患者において、タンパク質キナーゼ（特に、Ａｕｒｏｒａおよび／またはＦＬＴ−３
キナーゼ）を検出可能に阻害するのに有効な量である。好ましくは、本発明の組成物は、
このような組成物が必要な患者に投与するように処方される。最も好ましくは、本発明の
組成物は、患者に経口投与するように、処方される。

本明細書中で使用する「患者」との用語は、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好まし
くは、ヒトを意味する。

「薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクル」との用語は、処方する化合
物の薬理学的な活性を損なわない非毒性の担体、アジュバントまたはビヒクルを意味する
。本発明の組成物で使用され得る薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクル
には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク（
例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝液基質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン
酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解
質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナ
トリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、
セルロースベースの基質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロ
ース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重
合体、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中で使用する「検出可能に阻害する」との用語は、該組成物およびタンパク質
キナーゼを含有する試料と、該組成物なしでタンパク質キナーゼを含有する等価試料との
間のタンパク質キナーゼ活性の測定可能な変化を意味する。

「薬学的に受容可能な誘導体または塩」とは、本発明の化合物の任意の非毒性の薬学的
に受容可能な塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体であって、レシピエントに投
与した際、本発明の化合物またはそれらの阻害活性代謝物または残留物を直接的または間
接的のいずれかで提供できるものを意味する。本明細書中で使用する「それらの阻害活性
代謝物または残留物」とは、その代謝物または残留物がまた、Ａｕｒｏｒａおよび／また
はＦＬＴ−３タンパク質キナーゼの阻害剤でもあることを意味する。

他の実施態様によれば、本発明は、式Ｉ、Ｉ’またはＶの化合物の薬学的に受容可能な
塩を調製する方法を提供し、該方法は、本発明の方法に従って調製した式Ｉ、Ｉ’または
Ｖの化合物を所望の薬学的に受容可能な塩に変換する工程を包含する。このような変換は
、当該技術分野で周知である。一般に、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ」、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎ
ｄ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．（１９９２）を参照。

本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩には、薬学的に受容可能な無機および有機の酸
および塩基から誘導したものが挙げられる。適当な酸塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩
、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪
酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオ
ン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、
グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、
ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン
酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホ
ン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチ
ン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩
、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ト
シレートおよびウンデカン酸塩が挙げられる。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体
は薬学的に受容可能ではないものの、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な
酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製で、使用できる。

適当な塩基から誘導した塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、ア
ルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ^＋−（Ｃ_１〜４アルキ
ル）_４ ^＋塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中で開示した化合物の任意の塩基性窒
素含有基の四級化を想定している。このような四級化により、水溶性または油溶性または
水分散性または油分散性の生成物を得ることができる。

以下の表３は、本発明の式Ｖの化合物の代表的な塩を示す。

（表３．式Ｖの化合物の代表的な塩）

本発明の組成物は、経口的、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、直腸から、鼻か
ら、頬から、膣から、または移植したレザバを介して、投与できる。本明細書中で使用す
る「非経口的」との用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、鞘
内、病巣内および頭蓋内の注射方法または注入方法を含める。好ましくは、これらの組成
物は、経口的または静脈内で投与される。本発明の組成物の無菌の注射可能な形状は、水
性懸濁液または油性懸濁液であり得る。この懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および
懸濁剤を用いて、当該技術分野で公知の方法に従って、処方できる。この無菌の注射可能
な製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に適
当な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使用できる適
当な賦形剤および溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。
さらに、従来、溶媒または懸濁媒体として、無菌の非揮発性油が使用されている。

この目的には、いずれかのブランドの非揮発性油が使用でき、これには、合成のモノグ
リセリドまたはジグリセリドが含まれる。脂肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリ
セリド誘導体は、天然の薬学的に受容可能なオイル（例えば、オリーブ油またはひまし油
、特に、それらのポリオキシエチレン化した型）と同様に、注射可能物の調製に有用であ
る。これらのオイル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例え
ば、カルボキシメチルセルロース）または類似の分散剤（これらは、乳濁液または懸濁液
を含めた薬学的に受容可能な剤形を処方する際に、通例、使用される）を含有できる。他
の通例使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび他の乳化剤）ま
たは生体利用能向上剤（これらは、薬学的に受容可能な固体、液状または他の剤形を製造
する際に、通例使用される）もまた、処方の目的のために、使用できる。

本発明の医薬組成物は、いずれかの経口的に適当な剤形（これには、カプセル、錠剤、
および水性懸濁液および水性溶液が含まれるが、それらに限定されない）で、投与できる
。経口用途のための錠剤の場合には、通常使用される担体には、ラクトースおよびコーン
スターチが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、典型的に
は、添加される。カプセル形状での経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥
コーンスターチが挙げられる。経口用途に水性懸濁液が必要なとき、その活性成分は、乳
化剤および懸濁剤と組み合わされる。望ましいなら、ある種の甘味料、香料または着色剤
を添加してもよい。

あるいは、本発明の医薬組成物はまた、直腸投与のための座剤の形状で投与するとき、
この試薬と、適当な非刺激性の賦形剤（これは、室温で固体であるが、直腸温では液体で
あり、従って、直腸で融けて活性成分を放出する）と混合することにより、調製できる。
このような物質には、ココアバター、密ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる
。

本発明の医薬組成物はまた、特に、治療の標的が局所的な適用により容易にアクセスで
きる領域または器官（目、皮膚または下部腸道の疾患を含めて）を含むとき、局所的に投
与できる。これらの領域または器官のそれぞれに適当な局所製剤は、容易に調製される。

下部腸道に対する局所適用は、直腸座剤処方（上記）により、または適当な浣腸処方に
て、行うことができる。局所的な皮膚間パッチもまた、使用できる。

局所的に適用するためには、この医薬組成物は、１種またはそれ以上の担体に懸濁する
かまたは溶解した活性成分を含む適当な軟膏で、処方できる。本発明の化合物の局所投与
用の担体には、鉱油、液状石油、白色鉱油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限
定されない。あるいは、この医薬組成物は、１種またはそれ以上の薬学的に適当な担体に
懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適当なローションまたはクリームで処方できる
。適当な担体には、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエ
ステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコ
ールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。

眼科用途には、この医薬組成物は、防腐剤（例えば、ベンジルアルコニウムクロライド
）と共にまたはそれなしで、ｐＨを調整したアイソトニック無菌生理食塩水の微細化懸濁
液として、または、好ましくは、ｐＨを調整したアイソトニック無菌生理食塩水の溶液と
して、処方できる。あるいは、眼科用途には、この医薬組成物は、軟膏（例えば、ペトロ
ラタム）に処方できる。

鼻エアロゾルまたは鼻吸入により投与するには、本発明の医薬組成物は、製薬処方の当
該技術分野で周知の技術に従って、調製され、生理食塩水中の溶液として、ベンジルアル
コールまたは他の適当な防腐剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカ
ーボン、および／または他の通常の可溶化剤または分散剤を使用して、調製できる。

最も好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与用に処方される。

単一剤形の組成物を製造する担体物質と組み合わされ得る本発明の化合物の量は、治療
する患者および特定の投与様式に依存して、変わる。好ましくは、これらの組成物は、こ
れらの組成物を受ける患者に０．０１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の間の投薬量の阻害
剤が投与できるように、処方されるべきである。

任意の特定の患者のための特定の投薬量および処置レジメンは、種々の因子（使用され
る特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、常食、投与時間、排泄率
、薬物の組合せ、疾患の重篤度および経過、および患者の疾患に対する素因、および処置
する医師の判断を含む）に依存することが理解できるはずである。この組成物中の本発明
の化合物の量はまた、その組成物中の特定の化合物および他の治療剤（もし存在するなら
）に依存する。

治療または予防する特定の病気または疾患に依存して、本発明の組成物中には、その病
気を治療または予防するのに通常投与される追加治療薬もまた、存在し得る。本明細書中
で使用するように、その病気を治療または予防するのに通常投与される追加治療薬は、「
治療する疾患または病気に適当である」として、知られている。

例えば、増殖性疾患および癌を治療するために、化学療法薬または他の抗増殖薬が本発
明の化合物と併用され得る。公知の化学療法薬の例には、Ｇｌｅｅｖｅｃ^ＴＭ、アドリア
マイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、
トポテカン、タキソール、インターフェロンおよび白金誘導体が挙げられるが、これらに
限定されない。

本発明の阻害剤がまた併用され得る薬剤の他の例には、アルツハイマー病の治療薬（例
えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標））；パーキンソン
病の治療薬（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プロミ
ペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェンジルおよびアマンダジン
）；多発性硬化症（ＭＳ）の治療薬（例えば、β−インターフェロン（例えば、Ａｖｏｎ
ｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）およ
びミトキサントロン）；喘息の治療薬（例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉ
ｒ（登録商標））；精神分裂病の治療薬（例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエ
ルおよびハロペリドール）；抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、Ｉ
Ｌ−１ ＲＡ、アザチオプリンおよびスルファサラジン）；免疫調節薬または免疫抑制薬
（例えば、サイクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチ
ル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリンおよ
びスルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、Ｍ
ＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャンネル遮断薬、リルゾールおよび
抗パーキンソン病薬）；循環器病の治療薬（例えば、β−遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬
、硝酸塩、カルシウムチャンネル遮断薬およびスタチン）；肝臓病の治療薬（例えば、コ
ルチコステロイド、コレステラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス薬）；血液疾患
の治療薬（例えば、コルチコステロイド、抗白血病薬および成長因子）；および免疫不全
疾患の治療薬（γ−グロブリン）が挙げられるが、これらに限定されない。

増殖性疾患および癌を処置するための本発明の化合物と組合せ得る化学療法薬剤または
他の抗増殖性薬剤のさらなる例としては、例えば、本発明の抗癌剤と組み合わせて使用さ
れ得る他の治療もしくは抗癌剤が挙げられるが、これらに限定されず、他の治療もしくは
、抗癌剤としては、手術、放射線治療（少しだけ名前を挙げると、少数の例を除いて、γ
線照射、中性子ビーム放射線治療、電子ビーム放射線治療、プロトン治療、近接照射療法
および全身性放射性同位元素）、内分泌療法、生物的反応修飾物質（少しだけ名前を挙げ
ると、インターフェロン、インターロイキンおよび腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、高熱療法
および寒冷療法、いずれかの副作用を弱める薬剤（例えば、鎮吐薬）ならびに他の認可さ
れた化学療法薬物（これらとしては、アルキル化剤（メクロレタミン、クロラムブシル、
シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド）、代謝拮抗物質（メトトレキサー
ト）、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト（６−メルカプトプリン、
５−フルオロウラシル、シタラビン（Ｃｙｔａｒａｂｉｌｅ）、ゲムシタビン）、紡錘体
毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロト
キシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオ
マイシン、マイトマイシン）、ニトロソ尿素類（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオ
ン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）およびホルモン（タモ
キシフェン、ロイプロリド、フルタミドおよびメゲストロール）、Ｇｌｅｅｖｅｃ^ＴＭ、
アドリアマイシン、デキサメタゾン、シクロホスファミドが挙げられるが、これらに限定
されない。）が挙げられる。最新の癌療法のより包括的な議論については、ｈｔｔｐ：／
／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／を参照のこと、ＦＤＡに認可された腫瘍薬物の一覧
表は、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉ
ｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍ、およびＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ、第１７版、１９９
９を参照のこと、これらの内容は全て本明細書に参考として援用される。

本発明の組成物中に存在する追加治療薬の量は、唯一の活性剤としてその治療薬を含有
する組成物で通常投与される量以下である。好ましくは、現在開示された組成物中の追加
治療薬の量は、唯一の活性剤としてその治療薬を含有する組成物中で存在する量の約５０
％〜１００％の範囲である。

他の実施態様によれば、本発明は、生体試料において、Ａｕｒｏｒａ−１、Ａｕｒｏｒ
ａ−２、Ａｕｒｏｒａ−３および／またはＦＬＴ−３キナーゼ活性を検出可能に阻害する
方法に関し、該方法は、該生体試料を、式Ｖの化合物または該化合物を含有する組成物と
接触させる工程を包含する。

本明細書中で使用する「生体試料」との用語は、細胞培養物またはそれらの抽出物；哺
乳動物またはその抽出物から得られる生検材料；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙
液、または他の体液またはそれらの抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。

生体試料でのＡｕｒｏｒａ−１、Ａｕｒｏｒａ−２、Ａｕｒｏｒａ−３および／または
ＦＬＴ−３キナーゼ活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的のために有用である。この
ような目的の例には、輸血、臓器移植、生体試料の保存および生物検定が挙げられるが、
これらに限定されない。

他の実施態様によれば、本発明は、患者において、Ａｕｒｏｒａ−１キナーゼ活性を阻
害する方法に関し、該方法は、該患者に、式Ｖの化合物または該化合物を含有する組成物
を投与する工程を包含する。

他の実施態様によれば、本発明は、患者において、Ａｕｒｏｒａ−２キナーゼ活性を阻
害する方法に関し、該方法は、該患者に、式Ｖの化合物または該化合物を含有する組成物
を投与する工程を包含する。

他の実施態様によれば、本発明は、患者において、Ａｕｒｏｒａ−３キナーゼ活性を阻
害する方法に関し、該方法は、該患者に、式Ｖの化合物または該化合物を含有する組成物
を投与する工程を包含する。

他の実施態様によれば、本発明は、患者において、ＦＬＴ−３キナーゼ活性を阻害する
方法に関し、該方法は、該患者に、式Ｖの化合物または該化合物を含有する組成物を投与
する工程を包含する。

他の実施態様によれば、本発明は、患者において、Ａｕｒｏｒａ−１、Ａｕｒｏｒａ−
２、Ａｕｒｏｒａ−３およびＦＬＴ−３キナーゼ活性を阻害する方法に関し、該方法は、
該患者に、式Ｖの化合物または該化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。

他の実施態様によれば、本発明は、患者におけるＡｕｒｏｒａが媒介する疾患または病
気を治療するかその重症度を軽減する方法を提供し、該方法は、該患者に、式Ｖの化合物
または該化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。

本明細書中で使用する「Ａｕｒｏｒａが媒介する疾患」とは、Ａｕｒｏｒａ属のタンパ
ク質キナーゼが一定の役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態
を意味する。このような疾患または状態には、黒色腫、白血病、または以下から選択され
る癌が挙げられるが、これらに限定されない：結腸、乳房、胃、卵巣、頚部、黒色腫、腎
臓、前立腺、リンパ腫、神経芽細胞腫、膵臓、白血病および膀胱。

他の実施態様によれば、本発明は、患者における癌を処置する方法に関し、該方法は、
該患者に、式Ｖの化合物またはそれらの組成物を投与する工程を包含する。

他の実施態様によれば、本発明は、患者における黒色腫、リンパ腫、神経芽細胞腫、白
血病、または以下から選択される癌、または消化管の癌を処置する方法に関し、該方法は
、該患者に、式Ｖの化合物またはそれらの組成物を投与する工程を包含する：大腸、乳房
、肺、腎臓、卵巣、膵臓、腎臓、ＣＮＳ、頚部、前立腺。

他の実施態様によれば、本発明は、患者における急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リ
ンパ性白血病（ＡＬＬ）、肥満細胞症または胃腸間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）を治療する方法
に関し、該方法は、該患者に、式Ｖの化合物またはそれらの組成物を投与する工程を包含
する。

本発明の別の局面は、患者における癌細胞の有糸分裂を中断させることに関し、該方法
は、該患者に、式Ｖの化合物またはそれらの組成物を投与する工程を包含する。

別の実施態様によれば、本発明は、患者における癌を処置するかその重症度を軽減する
方法に関し、該方法は、Ａｕｒｏｒａ−１、Ａｕｒｏｒａ−２および／またはＡｕｒｏｒ
ａ−３を式Ｖの化合物またはそれらの組成物で阻害することにより、該癌細胞の有糸分裂
を中断させる工程を包含する。

代替実施態様では、追加治療剤を含有しない組成物を利用する本発明の方法は、前記患
者に、追加治療剤を別々に投与する追加工程を包含する。これらの追加治療剤は、別々に
投与されるとき、本発明の組成物の投与前、投与と連続して、または投与後に、患者に投
与され得る。

本発明をさらに十分に理解するために、以下の実施例を示す。これらの実施例は、例示
の目的だけのものであり、いずれの様式でも、本発明を限定するものとして解釈すべきで
はないことが理解できるはずである。

（一般的なスキーム）

（実施例１）
４，６−ジクロロピリミジン−２−メチルスルホン（Ａ）：以下のようにして、Ｋｏｐ
ｐｅｌｌら、ＪＯＣ，２６，１９６１，７９２で述べられた方法と実質的に類似の方法に
より、調製した。４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（５０ｇ、０．２６
ｍｏｌ）のジクロロメタン（１Ｌ）攪拌溶液に、０℃で、２０分間にわたって、メタ−ク
ロロ過安息香酸（１４３．６ｇ、０．６４ｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温まで温め、
そして４時間攪拌した。その混合物をジクロロメタン（１．５Ｌ）で希釈し、次いで、５
０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３／ＮａＨＣＯ_３溶液（２×２００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液（４
×３００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で連続的に処理し、次いで、乾燥した（Ｍ
ｇＳＯ_４）。真空中で溶媒を除去して、灰白色固形物を得、これを、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）
に再溶解し、そしてＮａＨＣＯ_３飽和溶液（３×３００ｍＬ）およびブライン（１００ｍ
ｌ）で連続的に処理し、次いで、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。真空中で溶媒を除去して、白
色固形物（５５．６ｇ、収率９６％）として、表題化合物（Ａ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ
ＣＤＣｌ_３ δ３．４０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），７．７５（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）。

（実施例２）
シクロプロパンカルボン酸［４−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イルスルファ
ニル）−フェニル］−アミド（Ｃ）：化合物Ａ（１０ｇ、４４．０４ｍｍｏｌ）およびシ
クロプロパンカルボン酸（４−メルカプト−フェニル）−アミド（Ｂ、８．５１ｇ、４４
．０４ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（３００ｍＬ）懸濁液を真空排気により脱気し、次い
で、窒素でフラッシュした。その混合物を、９０℃で、窒素雰囲気下にて、１時間攪拌し
、次いで、真空中で溶媒を除去した。その残留物を酢酸エチル（６００ｍＬ）に溶解し、
そして炭酸カリウムおよび塩化ナトリウムの水溶液で洗浄した。その有機抽出物を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、低容量まで濃縮し、そして結晶化させた。無色結晶として、生成物
Ｃを集めた（１１．１５ｇ、７４％）。^１Ｈ−ＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ０．８２−０
．８９（４Ｈ，ｍ），１．８０−１．８８（１Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ），７．７
０−７．７６（３Ｈ，ｍ），１０．４９（１Ｈ，ｓ）；Ｍ＋Ｈ，３４０。

（実施例３）
シクロプロパンカルボン酸｛４−［４−クロロ−６−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール
−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−フェニル｝ アミド（Ｄ）
：ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の化合物Ｃ（１．０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）および
３−アミノ−５−メチルピラゾール（３１４ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、ジイ
ソプロピルエチルアミン（０．６１４ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（５
３０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、窒素下にて、８５℃で、４時
間攪拌し、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。その溶液を水（×４）で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして５ｍｌまで濃縮して、結晶化し無色結晶を収集す
ると、表題化合物Ｄ（９２０ｍｇ、７８％）が得られた。

（実施例４）
シクロプロパンカルボン酸｛４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−
（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルスルファニ
ル］−フェニル｝−アミド（Ｖ−１）：化合物Ｄ（２．３７３ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を
Ｎ−メチルピペラジン（１０ｍＬ）で処理し、その混合物を、１１０℃で、２時間攪拌し
た。真空中で過剰のＮ−メチルピペラジンを除去し、その残留物を酢酸エチルに溶解し、
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。その
残留物をメタノールから結晶化して、所望生成物Ｖ−１の無色結晶（１．８２ｇ、６６％
）を得た。

（実施例５）

Ｎ−｛４−［４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−６−（４−プ
ロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−フェニル｝−
プロピオンアミド（Ｖ−５）：ｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中のエタンカルボン酸｛４−［４
−クロロ−６−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−
イルスルファニル］−フェニル｝アミド（１１９ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ、これは、実
施例１、２および３で示した方法と類似の方法により、調製した）を、Ｎ−プロピルピペ
ラジン二臭化水素塩（８８７ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）に続いて、ジイソプロピルエチル
アミン（１．０６６ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、１１０℃
で、２０時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物を、分取ＨＰＬＣを使用し
て精製して、表題化合物を得た。

（実施例６）

Ｎ−［４−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イルオキシ）−フェニル］−アセト
アミド：４−アセトアミドフェノール（６６６ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（
４０ｍＬ）溶液を、室温で攪拌しつつ、水素化ナトリウムの６０％鉱油分散体（１７６ｍ
ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、その反応混合物を、室温で、３０分間攪拌
した後、４，６−ジクロロ−２−メタンスルホニル−ピリミジン（１．０ｇ、４．４０ｍ
ｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応物をさらに３時間攪拌した後、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶
液およびＥｔＯＡｃで希釈した。その有機層を分離し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、そ
して硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、真空中で濃縮した。その残留物をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５）で精製して、固形物とし
て、表題化合物１．２５ｇ（９５％）を得た。

（実施例７）
シクロプロパンカルボン酸｛４−［４−（４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−
イル）−６−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イ
ルスルファニル］−フェニル｝−アミド（Ｖ−１９）：化合物Ｖ−１（１ｇ、２．１ｍｍ
ｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、そして１０分間隔にて
、１０アリコートで、ｍＣＰＢＡのジクロロメタン溶液で処理した（各アリコートは、Ｄ
ＣＭ（１ｍＬ）中の１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌからなる）。アリコートを加えるたび
に、その溶液は褐色になり、そしてｍＣＰＢＡが消費されるたびに、徐々に、黄色に戻っ
た。一旦、全ての出発物質が消費されると、真空中で溶媒を除去し、得られた橙色オイル
を分取ＨＰＬＣで精製して、灰白色固形物（６９ｍｇ、７％）として、表題化合物を得た
；

（実施例８）
シクロプロパンカルボン酸｛４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−
（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルスルファニ
ル］−フェニル｝−アミドメタンスルホネート（Ｖ−１ｉｉ）：化合物Ｖ−１（５１５ｍ
ｇ、１．１ｌｍｍｏｌ）をエタノール（８０ｍＬ）に懸濁し、そして還流状態まで加熱し
た。この透明溶液に、メタンスルホン酸（１０６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、その
反応混合物をさらに１０分間還流した。その混合物を室温まで冷却し、そして沈殿物が形
成し始めるまで、溶媒を蒸発させた。次いで、この混合物を０℃まで冷却し、そして得ら
れた沈殿物を濾過により集めた後、真空中で乾燥して、白色固形物（２９０ｍｇ、４７％
）として、表題化合物を得た；

（実施例９）
本発明の手順に従い、そして上記実施例１〜８で示した方法と実質的に類似の方法によ
り、下記の表４で示した以下の化合物を調製した。これらの化合物の特性付けデータを以
下の表４で要約するが、これは、^１Ｈ ＮＭＲ、融点（ｍ．ｐ．）および質量スペクトル
（ＭＳ）データを含む。

特に明記しない限り、表４で示した各注釈付きの^１Ｈ ＮＭＲは、重水素化したジメチ
ルスルホキシド（ｄｍｓｏ−ｄ_６）中にて、４００ＭＨｚで得た。

（表４．代表的な化合物の特性付けデータ）

（生物学的アッセイ）
本発明の化合物のキナーゼ阻害剤としての活性は、インビトロ、インビボまたは細胞株
内でアッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、活性化されたＡｕｒｏｒａ酵素お
よび／もしくはＦＬＴ−３酵素のキナーゼ活性またはＡＴＰａｓｅ活性のどちらかの阻害
を決定するアッセイが挙げられる。代替的なインビトロアッセイは、阻害剤のＡｕｒｏｒ
ａおよび／またはＦＬＴ−３に結合する能力を定量化し、そして、結合の前に阻害剤を放
射標識する工程、阻害剤／Ａｕｒｏｒａ複合体および／もしくは阻害剤／ＦＬＴ−３複合
体を単離し、放射標識の結合量を決定する工程、または、公知の放射性リガンドに結合す
るＡｕｒｏｒａおよび／もしくはＦＬＴ−３とともに新規の化合物をインキュベートする
競争実験を実施する工程のいずれかによって測定され得る。どのＡｕｒｏｒａ型もしくは
どのアイソフォームが阻害されるかに依存して、Ａｕｒｏｒａの任意の型もしくはアイソ
フォームを使用し得る。酵素アッセイに使用される条件の詳細は、以下の実施例に示す。

（実施例１０）
（Ａｕｒｏｒａの阻害に対するＫ_ｉの決定）
標準結合酵素アッセイ（Ｆｏｘら、（１９９８）、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ ７、２２
４９）を使用して、化合物のＡｕｒｏｒａを阻害する能力について、以下の様式で化合物
をスクリーニングした。０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ
ＤＴＴ、２５ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ホスホエノールピルビン酸、３００ｍＭ
ＮＡＤＨ、３０ｍｇ／ｍｌ ピルビン酸キナーゼ、１０ｍｇ／ｍｌ 乳酸脱水素酵素、４
０ｍＭ ＡＴＰおよび８００μＭ ペプチド（ＬＲＲＡＳＬＧ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅ
ｐｔｉｄｅ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を含有するアッセイストック緩衝溶液に、本発
明の化合物のＤＭＳＯ溶液を添加し、最終濃度３０μＭにした。生じた混合物を、３０℃
で１０分間インキュベートした。１０μＬのＡｕｒｏｒａストック溶液を添加することに
より反応を開始し、アッセイ中で７０ｎＭの最終濃度を得た。ＢｉｏＲａｄ Ｕｌｔｒａ
ｍａｒｋプレートリーダー（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を用いて、３０℃で５分間より長
い読み取り時間にわたって、３４０ｎｍで吸光度をモニタリングすることにより、反応速
度を得た。Ｋ_ｉ値を、インヒビター濃度の関数として、速度データから決定した。

本発明の式Ｖの化合物は、Ａｕｒｏｒａ−１、Ａｕｒｏｒａ−２、およびＡｕｒｏｒａ
−３のインヒビターであることが見出された。

（実施例１１）
（ＦＬＴ−３の阻害に対するＫ_ｉの決定）
放射測定フィルター結合アッセイを使用して、化合物のＦＬＴ−３活性を阻害する能力
について、化合物をスクリーニングした。このアッセイは、^３３Ｐの基質ポリ（Ｇｌｕ、
Ｔｙｒ）４：１（ｐＥ４Ｙ）への取り込みをモニタリングする。反応を、１００ｍＭ Ｈ
ＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ
、０．０１％ ＢＳＡおよび２．５％ ＤＭＳＯを含有する溶液中で行なった。このアッ
セイの最終基質濃度は、９０μＭ ＡＴＰおよび０．５ｍｇ／ｍｌ ｐＥ４Ｙ（両方とも
Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯから入手した）であった。本
発明の化合物の最終濃度は、一般的に、０．０１μＭと５μＭとの間である。代表的に、
試験化合物の１０ｍＭ ＤＭＳＯストックから連続希釈を調製することによって、１２点
滴定を行なった。反応は、室温で行った。

２つのアッセイ溶液を調製した。溶液１は、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、
１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍｇ／ｍｌ ｐＥ４Ｙおよび１８０μＭ
ＡＴＰ（各反応に対して、０．３μＣｉの［γ−^３３Ｐ］ＡＴＰを含有する）を含有す
る。溶液２は、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２５ｍ
Ｍ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＤＴＴ、０．０２％ ＢＳＡおよび３ｎＭ ＦＬＴ−３を含有す
る。このアッセイを、５０μｌの各溶液１と２．５ｍｌの本発明の化合物とを混合するこ
とにより、９６ウェルプレートで行なった。反応を、溶液２を用いて開始した。室温での
２０分間のインキュベーションの後、０．４ｍＭのＡＴＰを含有する２０％ ＴＣＡを５
０μｌ用いて反応を停止させた。次いで、全ての反応体積をフィルタープレートに移し、
ＴＯＭＴＥＣ（Ｈａｍｄｅｎ、ＣＴ）製のＨａｒｖｅｓｔｅｒ ９６００により、５％
ＴＣＡを用いて洗浄した。^３３ＰのｐＥ４ｙへの取り込み量を、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ
Ｃｏｕｎｔ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒ（
Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）により分析した。ＩＣ_５０またはＫ_ｉを得るために、Ｐｒｉｓｍ
ソフトウェアを使用して、データを合わせた。

本発明の式Ｖの化合物は、ＦＬＴ−３のインヒビターであることが見出された。

（実施例１２）
（Ｃｏｌｏ２０５細胞アッセイにおけるＡｕｒｏｒａの阻害に対するＩＣ_５０の決定）
化合物はまた、細胞増殖の阻害についてアッセイした。このアッセイにおいて、ＲＰＭ
Ｉ１６４０培地（Ｓｉｇｍａ）に１０％ ウシ胎仔血清、Ｌ−グルタミンおよびペニシリ
ン／ストレプトマイシン溶液を添加することによって、完全培地を調製した。結腸癌細胞
（ＣＯＬＯ−２０５細胞株）を、１．２５×１０^４細胞／ウェル／１５０μＬの播種濃度
で、９６ウェルプレートに添加した。試験化合物の溶液を、連続希釈によって、完全培地
中に調製し、試験化合物溶液（５０μＬ）を各ウェルに添加した。

各プレートは、最大増殖量を測定するために、完全培地（２００μＬ）のみを添加して
コントロール群を形成した一連のウェルを含んだ。ビヒクルコントロール群もまた、各プ
レートに加えた。プレートを３７℃で、２日間インキュベートした。^３Ｈ−チミジン（１
ｍＣｉ／ｍＬ、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｍａｃｉａ、ＵＫ）のストック溶液をＲＰＭＩ
培地中に、２０μＣｉ／ｍＬまで希釈し、次いで、２５μＬのこの溶液を各ウェルに添加
した。さらに、プレートを３７℃で３時間インキュベートし、次いで回収し、液体シンチ
レーションカウンターを使用して、^３Ｈ−チミジンの取り込みについて分析した。

本発明の式Ｖの化合物は、Ｃｏｌｏ２０５癌細胞の増殖のインヒビターであることが見
出された。

（実施例１３）
（腫瘍細胞型および正常細胞型のパネルにおける細胞増殖の測定：^３Ｈチミジン取り込
みアッセイ）
細胞増殖決定のよく特徴付けられた方法として、^３Ｈチミジン取り込みアッセイを選択
した。正常組織および広範な種々の腫瘍型由来の細胞を、分析のために選択した。腫瘍細
胞は、高レベルのＡｕｒｏｒａタンパク質を発現し（例えば、ＭＣＦ−７、ＰＣ３、Ａ３
７５、Ａ５４９）（節５．３．５およびＢｉｓｃｈｏｆｆら、ＥＭＢＯ Ｊ．１９９８、
１７、３０５２〜３０６５を参照のこと）、そして／または、ヌードマウスおよびヌード
ラットにおいて腫瘍を形成し得る（例えば、ＨＣＴ１１６、ＭＣＦ−７およびＭＤＡ−Ｍ
Ｂ−２３１）ので、多数の腫瘍細胞を選択した。

対数的に増殖する細胞を、化合物とともに９６時間インキュベートした。細胞増殖を測
定するために、実験の終了の３時間前に、０．５μＣｉの^３Ｈチミジンを各ウェルに添加
した。次いで、細胞を回収し、洗浄し、Ｗａｌｌａｃマイクロプレートβカウンターによ
り、取り込まれた放射活性を計数した。増殖の阻害を決定するために、ｃｐｍを化合物濃
度に対してプロットし、ＩＣ_５０を、グラフから決定した。

以下の表５は、上記の細胞増殖アッセイで利用した細胞株を示す。各細胞株について、
細胞増殖の阻害および^３Ｈチミジンの取り込み（９６時間の時点で）を決定した。

本発明の多数の実施態様が記述されているものの、基本的な例は、他の実施態様（これ
らは、本発明の化合物および方法を利用する）を提供するように変更し得ることが明らか
である。従って、本発明の範囲は、特定の実施態様（これらは、一例として、表わされて
いる）よりもむしろ、添付の請求の範囲で規定され得ることが理解できるはずである。

Claims (1)

1. 明細書中に記載の発明。