JP4662823B2 - タンパク質キナーゼの阻害剤としての置換ピリミジンおよびピリミジン誘導体を調製する方法 - Google Patents
タンパク質キナーゼの阻害剤としての置換ピリミジンおよびピリミジン誘導体を調製する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4662823B2 JP4662823B2 JP2005211959A JP2005211959A JP4662823B2 JP 4662823 B2 JP4662823 B2 JP 4662823B2 JP 2005211959 A JP2005211959 A JP 2005211959A JP 2005211959 A JP2005211959 A JP 2005211959A JP 4662823 B2 JP4662823 B2 JP 4662823B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ring
- optionally substituted
- formula
- heteroatoms
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oncology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
本願は、2002年6月20日に出願された米国仮特許出願第60/390,658号および2002年9月18日に出願された米国仮特許出願第60/411,609号から優先権を主張しており、それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている。
本発明は、置換ピリミジンを調製する容易な方法を提供する。この方法は、タンパク質キナーゼ(特に、FLT−3のタンパク質キナーゼおよびAurora系統タンパク質キナーゼ、セリン/スレオニンタンパク質キナーゼ)の阻害剤を調製するのに有用である。本発明はまた、FLT−3、Aurora−1、Aurora−2およびAurora−3タンパク質キナーゼの阻害剤、およびそれらの組成物に関する。
新しい治療剤の研究は、近年、標的疾患に関連した酵素および他の生体分子の構造をよく理解することにより、非常に促進されている。広範囲な研究の対象となっている1つの重要な種類の酵素には、タンパク質キナーゼがある。
(項目1)
式Iの化合物:
各Rは、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基から選択され、ここで:
同じ窒素原子に結合した2個のRは、必要に応じて、窒素と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜7員の単環式または8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環を形成し、該環は、それに結合した窒素に加えて、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;
Rxは、U−R5である;
R5は、ハロゲン、NO2、CN、RまたはArから選択される;
各Uは、別個に、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖から選択され、ここで:Uの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)−、−C(O)−、−CO2−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)O−、−N(R)CON(R)−、−N(R)SO2N(R)−、−N(R)N(R)−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−C(R)=NN(R)−または−C(R)=N−O−で置き換えられる;
各Arは、別個に、必要に応じて置換した環から選択され、該環は、3員〜7員の単環式または8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;
Ryは、−N(R1)2、−OR1または−SR1である;
各R1は、別個に、R、または3員〜8員の単環式、8員〜10員の二環式または10員〜12員の三環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで;
各R1は、必要に応じて、別個に、4個までの置換基で置換されており、該置換基は、別個に、R2から選択される;
各R2は、別個に、−R3、−OR3、−SR3、−CN、−NO2、オキソ、ハロゲン、−N(R3)2、−C(O)R3、−OC(O)R3、−CO2R3、−SO2R3、−SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R3、−C(O)NR(R3)、−C(O)N(R3)2、−OC(O)NR(R3)、−OC(O)N(R3)2、−NR3C(O)R3、−NR3C(O)N(R3)2または−NR3CO2(R3)から選択される;
各R3は、別個に、RまたはArから選択される;
Rz1は、C1〜6脂肪族基または3員〜8員の単環式、8員〜10員の二環式または10員〜12員の三環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素またはイオウから選択され、ここで:
Rz1は、0個〜4個の別個に選択されたR2基で置換されている;
Rz2は、C1〜6脂肪族基または3員〜8員の単環式または8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環であり、該環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで:
Rz2は、0個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、オキソまたはU−R5から選択される;
該方法は、適当な媒体中にて、式IIの化合物と式Ry−Hの化合物とを混ぜ合わせる工程を包含する:
i)適当な溶媒;および
ii)必要に応じて、適当な塩基;そして
L3は、適当な脱離基である、
方法。
(項目2)
式IIの前記化合物が、適当な媒体中にて、式IIIの化合物と式Rz1−Q−Hの化合物とを混ぜ合わせることにより、調製される、項目1に記載の方法:
i)適当な溶媒;および
ii)必要に応じて、適当な塩基;そして
L2は、適当な脱離基である、
方法。
(項目3)
式IIIの前記化合物が、適当な媒体中にて、式IVの化合物と式Rz2−T−Hの化合物とを混ぜ合わせることにより、調製される、項目2に記載の方法:
i)適当な溶媒;および
ii)必要に応じて、適当な塩基;そして
L1は、適当な脱離基である、
方法。
(項目4)
L3が、ハロゲン、必要に応じて置換したアリールスルホニルまたは必要に応じて置換したアルキルスルホニルから選択される、項目1に記載の方法。
(項目5)
L3が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、パラトルエンスルホニル、メタンスルホニル、パラニトロフェニルスルホニル、パラブロモフェニルスルホニルまたはトリフルオロメタンスルホネートである、項目4に記載の方法。
(項目6)
L3が、クロロまたはヨードである、項目5に記載の方法。
(項目7)
L2が、ハロゲン、必要に応じて置換したアリールスルホニルまたは必要に応じて置換したアルキルスルホニルである、項目2に記載の方法。
(項目8)
L2が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、パラトルエンスルホネート、メタンスルホネート、パラニトロフェニルスルホニル、パラブロモフェニルスルホニルまたはトリフルオロメタンスルホネートである、項目7に記載の方法。
(項目9)
L2が、クロロまたはヨードである、項目8に記載の方法。
(項目10)
L1が、ハロゲン、必要に応じて置換したアリールスルホニルまたは必要に応じて置換したアルキルスルホニルである、項目3に記載の方法。
(項目11)
L1が、必要に応じて置換したアルキルスルホニルである、項目10に記載の方法。
(項目12)
L1が、メタンスルホニルである、項目11に記載の方法。
(項目13)
Qが、N(R)である、項目1に記載の方法。
(項目14)
Tが、酸素またはイオウである、項目1に記載の方法。
(項目15)
Tが、イオウである、項目14に記載の方法。
(項目16)
Ryが、−OR1または−N(R1)2である、項目1に記載の方法。
(項目17)
Ryが、−N(R1)2である、項目16に記載の方法であって、ここで:
R1は、R、または3員〜7員の単環式または8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;または
各R1は、同じ窒素原子上の2個のRが一緒になって必要に応じて置換した4員〜7員飽和環を形成するように、Rであり、該環は、2個までの追加ヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで:
各R1は、必要に応じて、別個に、4個までの置換基で置換されており、該置換基は、−R3、−OR3、−SR3、−CN、−NO2、オキソ、ハロゲン、−N(R3)2、−C(O)R3、−OC(O)R3、−CO2R3、−SO2R3、−SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R3、−C(O)NR(R3)、−C(O)N(R3)2、−OC(O)NR(R3)、−OC(O)N(R3)2、−NR3C(O)R3、−NR3C(O)N(R3)2または−NR3CO2(R3)から選択される、
方法。
(項目18)
Ryが、N(R1)2であり、ここで:各R1が、別個に、Rから選択され、ここで、Rが、水素または必要に応じて置換したC1〜4脂肪族基である、項目17に記載の方法。
(項目19)
Ryが、N(R1)2であり、ここで:各R1が、2個のR基が一緒になって必要に応じて置換した4員〜7員飽和環を形成するように、Rであり、該環が、2個までの追加ヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される、項目17に記載の方法。
(項目20)
Ryが、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ジアゼパニルまたはテトラヒドロイソキノリニルから選択され、ここで、各環が、必要に応じて、1個または2個の基で置換されており、該基が、別個に、メチル、エチル、メチルスルホニル、(CH2)2SO2CH3、シクロプロピル、CH2シクロプロピル、(CH2)2OH、CO2t−ブチル、CH2フェニル、フェニル、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、(CH2)2NH2、(CH2)2モルホリン−4−イル、(CH2)2N(CH3)2、イソプロピル、プロピル、t−ブチル、(CH2)2CNまたは(CH2)2C(O)モルホリン−4−イルから選択される、項目19に記載の方法。
(項目21)
Rz1が、3員〜7員の単環式または8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環であり、該環が、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、酸素、窒素またはイオウから選択され、ここで、該環が、必要に応じて、別個に、3個までの置換基で置換されており、該置換基が、−R3、−OR3、−SR3、−CN、−NO2、オキソ、ハロゲン、−N(R3)2、−C(O)R3、−OC(O)R3、−CO2R3、−SO2R3、−SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R3、−C(O)NR(R3)、−C(O)N(R3)2、−OC(O)NR(R3)、−OC(O)N(R3)2、−NR3C(O)R3、−NR3C(O)N(R3)2または−NR3CO2R3から選択される、項目1に記載の方法。
(項目22)
Rz1が、5員〜6員の完全不飽和環であり、該環が、1個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、該環が、必要に応じて、別個に、3個までの置換基で置換されており、該置換基が、−R3、−OR3、−SR3、−CN、−NO2、オキソ、ハロゲン、−N(R3)2、−C(O)R3、−OC(O)R3、−CO2R3、−SO2R3、−SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R3、−C(O)NR(R3)、−C(O)N(R3)2、−OC(O)NR(R3)、−OC(O)N(R3)2、−NR3C(O)R3、−NR3C(O)N(R3)2または−NR3CO2R3から選択される、項目21に記載の方法。
(項目23)
Rz1が、必要に応じて置換した環であり、該環が、ピラゾールまたは以下の5員〜6員環:
(項目24)
Rz1が、ピラゾール環であり、該環が、2個までの置換基を有し、該置換基が、別個に、−N(R3)2、−OR3またはC1〜C4脂肪族基から選択される、項目23に記載の方法。
(項目25)
Rz1が、ピラゾールであり、該ピラゾールが、必要に応じて、1個の置換基で置換されており、該置換基が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、シクロプロピルまたはフェニルから選択される、項目24に記載の方法。
(項目26)
Rz2が、必要に応じて置換した環であり、該環が、5員〜6員の単環式または8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環が、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、該環が、必要に応じて、3個までの置換基で置換されており、該置換基が、別個に、ハロゲン、−CN、−NO2、−C(O)R3、−CO2R3、−C(O)NR(R3)、−NR3C(O)R3、−N(R3)2、−N(R3)SO2R3、−NR3C(O)N(R3)2または−NR3CO2R3から選択される、項目1に記載の方法。
(項目27)
Rz2が、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、ベンゾジオキシニル、イソベンゾフラン、インダニル、インドリル、インドリニル、インダゾリルまたはイソキノリニルから選択され、ここで:
Rz2が、必要に応じて、3個までの置換基で置換されており、該置換基が、別個に、−Cl、−Br、−F、−CN、−CF3、−COOH、−CONHMe、−CONHEt、−NH2、−NHAc、−NHSO2Me、−NHSO2Et、−NHSO2(n−プロピル)、−NHSO2(イソプロピル)、−NHCOEt、−NHCOCH2NHCH3、−NHCOCH2N(CO2t−Bu)CH3、−NHCOCH2N(CH3)2、−NHCOCH2CH2N(CH3)2、−NHCOCH2CH2CH2N(CH3)2、−NHCO(シクロプロピル)、−NHCO(イソプロピル)、−NHCO(イソブチル)、−NHCOCH2(モルホリン−4−イル)、−NHCOCH2CH2(モルホリン−4−イル)、−NHCOCH2CH2CH2(モルホリン−4−イル)、−NHCO2(t−ブチル)、−NH(シクロヘキシル)、−MHMe、−NMe2、−OH、−OMe、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピルまたはt−ブチルから選択される、項目26に記載の方法。
(項目28)
Rz2が、1個の置換基を有し、該置換基が、−NR3C(O)R3から選択され、ここで:
各R3が、別個に、RまたはArから選択され、ここで:
Rが、水素または必要に応じて置換したC1〜4脂肪族基である、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記適当な溶媒が、プロトン性溶媒、ハロゲン化炭化水素、エーテル、芳香族炭化水素、極性または非極性の非プロトン性溶媒、またはそれらの任意の混合物である、項目1に記載の方法。
(項目30)
前記溶媒が、C1〜5直鎖または分枝アルキルアルコール、エーテル、または極性または非極性の非プロトン性溶媒である、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記適当な塩基が、有機アミン、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属水素化物またはアルカリ土類金属水酸化物から選択される、項目1に記載の方法。
(項目32)
前記適当な塩基が、トリアルキルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムから選択される、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記方法が、以下の表1および表2の化合物:
(項目34)
式Vの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体または塩:
R5は、水素またはC1−4脂肪族から選択される;
R6は、C1〜3脂肪族から選択される;そして
R7は、C1〜4脂肪族から選択される、
化合物。
(項目35)
R5が、水素、メチル、エチル、t−ブチルまたはイソプロピルから選択される、項目34に記載の化合物。
(項目36)
R6が、メチル、エチルまたはシクロプロピルから選択される、項目35に記載の化合物。
(項目37)
R7が、メチル、エチル、t−ブチルまたはシクロプロピルから選択される、項目36に記載の化合物。
(項目38)
以下の表1の化合物:
(項目39)
以下の表3の化合物:
(項目40)
項目34に記載の化合物と、薬学的に受容可能な担体、補助剤またはビヒクルとを含有する、組成物。
(項目41)
さらに、抗増殖薬または化学療法薬を含有する、項目40に記載の組成物。
(項目42)
生体試料におけるAurora−1を阻害する方法であって、該方法は、該試料を、以下:
(a)項目34に記載の化合物;または
(b)項目40に記載の組成物、
と接触させる工程を包含する、方法。
(項目43)
生体試料におけるAurora−2を阻害する方法であって、該方法は、該試料を、以下:
(a)項目34に記載の化合物;または
(b)項目40に記載の組成物、
と接触させる工程を包含する、方法。
(項目44)
生体試料におけるAurora−3を阻害する方法であって、該方法は、該試料を、以下:
(a)項目34に記載の化合物;または
(b)項目40に記載の組成物、
と接触させる工程を包含する、方法。
(項目45)
生体試料におけるFLT−3を阻害する方法であって、該方法は、該試料を、以下:
(a)項目34に記載の化合物;または
(b)項目40に記載の組成物、
と接触させる工程を包含する、方法。
(項目46)
患者におけるAurora−1を阻害する方法であって、該方法は、該患者に、以下:
(a)項目34に記載の化合物;または
(b)項目40に記載の組成物、
を投与する工程を包含する、方法。
(項目47)
患者におけるAurora−2を阻害する方法であって、該方法は、該患者に、以下:
(a)項目34に記載の化合物;または
(b)項目40に記載の組成物、
を投与する工程を包含する、方法。
(項目48)
患者におけるAurora−3を阻害する方法であって、該方法は、該患者に、以下:
(a)項目34に記載の化合物;または
(b)項目40に記載の組成物、
を投与する工程を包含する、方法。
(項目49)
患者におけるFLT−3を阻害する方法であって、該方法は、該患者に、以下:
(a)項目34に記載の化合物;または
(b)項目40に記載の組成物、
を投与する工程を包含する、方法。
(項目50)
患者におけるAurora−1、Aurora−2、Aurora−3およびFLT−3を阻害する方法であって、該方法は、該患者に、以下:
(a)項目34に記載の化合物;または
(b)項目40に記載の組成物、
を投与する工程を包含する、方法。
(項目51)
患者における癌を治療する方法であって、該患者に、項目40に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目52)
前記患者に、追加化学療法薬または抗増殖薬を投与する工程を包含する、項目51に記載の方法。
(項目53)
前記癌が、黒色腫、リンパ腫、神経芽細胞腫、白血病、もしくは大腸癌、乳房癌、肺癌、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、腎臓癌、CNS癌、頚部癌、前立腺癌から選択される癌、または消化器の癌から選択される、項目51に記載の方法:。
(項目54)
前記癌が、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性白血病(ALL)、肥満細胞症または胃腸間質性腫瘍(GIST)から選択される、項目51に記載の方法。
(項目55)
患者における癌を治療するかその重症度を減らす方法であって、Auroraタンパク質キナーゼを項目34に記載の化合物で阻害することにより、該癌細胞の有糸分裂を中断させる工程を包含する、方法。
(項目56)
前記患者に、項目40に記載の組成物を投与する工程を包含する、項目55に記載の方法。
本発明は、式Iの化合物を調製する方法を提供する:
各Rは、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基から選択され、ここで:
同じ窒素原子に結合した2個のRは、必要に応じて、窒素と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜7員の単環式または8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環を形成し、該環は、それに結合した窒素に加えて、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;
Rxは、U−R5である;
R5は、ハロゲン、NO2、CN、RまたはArから選択される;
各Uは、別個に、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖から選択され、ここで:Uの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)−、−C(O)−、−CO2−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)O−、−N(R)CON(R)−、−N(R)SO2N(R)−、−N(R)N(R)−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−C(R)=NN(R)−または−C(R)=N−O−で置き換えられる;
各Arは、別個に、必要に応じて置換した環から選択され、該環は、3員〜7員の単環式または8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環から選択され、該環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;
Ryは、−N(R1)2、−OR1または−SR1である;
各R1は、別個に、R、または3員〜8員の単環式、8員〜10員の二環式または10員〜12員の三環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環から選択され、該環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで;
各R1は、必要に応じて、別個に、4個までの置換基で置換されており、該置換基は、別個に、R2から選択される;
各R2は、別個に、−R3、−OR3、−SR3、−CN、−NO2、オキソ、ハロゲン、−N(R3)2、−C(O)R3、−OC(O)R3、−CO2R3、−SO2R3、−SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R3、−C(O)NR(R3)、−C(O)N(R3)2、−OC(O)NR(R3)、−OC(O)N(R3)2、−NR3C(O)R3、−NR3C(O)N(R3)2または−NR3CO2(R3)から選択される;
各R3は、別個に、RまたはArから選択される;
Rz1は、C1〜6脂肪族基または3員〜8員の単環式、8員〜10員の二環式または10員〜12員の三環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環から選択され、該環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで:
Rz1は、0個〜4個の別個に選択されたR2基で置換されている;
Rz2は、C1〜6脂肪族基または3員〜8員の単環式または8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環から選択され、該環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで:
Rz2は、0個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、オキソまたはU−R5から選択される;
該方法は、適当な媒体中にて、式IIの化合物と式Ry−Hの化合物とを混ぜ合わせる工程を包含する:
i)適当な溶媒;および
ii)必要に応じて、適当な塩基;そして
L3は、適当な脱離基である。
本発明は、式Iの化合物を調製する方法を提供する:
各Rは、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基から選択され、ここで:
同じ窒素原子に結合した2個のRは、必要に応じて、窒素と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜7員の単環式または8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環を形成し、該環は、それに結合した窒素に加えて、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;
Rxは、U−R5である;
R5は、ハロゲン、NO2、CN、RまたはArから選択される;
各Uは、別個に、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖から選択され、ここで:Uの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)−、−C(O)−、−CO2−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)O−、−N(R)CON(R)−、−N(R)SO2N(R)−、−N(R)N(R)−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−C(R)=NN(R)−または−C(R)=N−O−で置き換えられる;
各Arは、別個に、必要に応じて置換した環から選択され、該環は、3員〜7員の単環式または8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環から選択され、該環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;
Ryは、−N(R1)2、−OR1または−SR1である;
各R1は、別個に、R、または3員〜8員の単環式、8員〜10員の二環式または10員〜12員の三環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環から選択され、該環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで;
各R1は、必要に応じて、別個に、4個までの置換基で置換されており、該置換基は、別個に、R2から選択される;
各R2は、別個に、−R3、−OR3、−SR3、−CN、−NO2、オキソ、ハロゲン、−N(R3)2、−C(O)R3、−OC(O)R3、−CO2R3、−SO2R3、−SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R3、−C(O)NR(R3)、−C(O)N(R3)2、−OC(O)NR(R3)、−OC(O)N(R3)2、−NR3C(O)R3、−NR3C(O)N(R3)2または−NR3CO2(R3)から選択される;
各R3は、別個に、RまたはArから選択される;
Rz1は、C1〜6脂肪族基または3員〜8員の単環式、8員〜10員の二環式または10員〜12員の三環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環から選択され、該環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素またはイオウから選択され、ここで:
Rz1は、0個〜4個の別個に選択されたR2基で置換されている;
Rz2は、C1〜6脂肪族基または3員〜8員の単環式または8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環であり、該環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで:
Rz2は、0個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、オキソまたはU−R5から選択される;
該方法は、適当な媒体中にて、式IIの化合物と式Ry−Hの化合物とを混ぜ合わせる工程を包含する:
i)適当な溶媒;および
ii)必要に応じて、適当な塩基;そして
L3は、適当な脱離基である。
i)適当な溶媒;および
ii)必要に応じて、適当な塩基;そして
L2は、適当な脱離基である。
i)適当な溶媒;および
ii)必要に応じて、適当な塩基;そして
L1は、適当な脱離基である。
R5は、水素またはC1−4脂肪族から選択される;
R6は、C1〜3脂肪族から選択される;そして
R7は、C1〜4脂肪族から選択される。
R5は、水素またはC1−4脂肪族から選択される;
R6は、C1〜3脂肪族から選択される;そして
R7は、C1〜4脂肪族から選択される;但し、該化合物は、N−{4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルスルファニル]−フェニル)−プロピオンアミド以外のものである。
4,6−ジクロロピリミジン−2−メチルスルホン(A):以下のようにして、Koppellら、JOC,26,1961,792で述べられた方法と実質的に類似の方法により、調製した。4,6−ジクロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン(50g、0.26mol)のジクロロメタン(1L)攪拌溶液に、0℃で、20分間にわたって、メタ−クロロ過安息香酸(143.6g、0.64mol)を加えた。この溶液を室温まで温め、そして4時間攪拌した。その混合物をジクロロメタン(1.5L)で希釈し、次いで、50%Na2S2O3/NaHCO3溶液(2×200mL)、NaHCO3飽和溶液(4×300mL)およびブライン(200mL)で連続的に処理し、次いで、乾燥した(MgSO4)。真空中で溶媒を除去して、灰白色固形物を得、これを、EtOAc(1L)に再溶解し、そしてNaHCO3飽和溶液(3×300mL)およびブライン(100ml)で連続的に処理し、次いで、乾燥した(MgSO4)。真空中で溶媒を除去して、白色固形物(55.6g、収率96%)として、表題化合物(A)を得た。1H NMR CDCl3 δ3.40(3H,s,CH3),7.75(1H,s,ArH)。
シクロプロパンカルボン酸[4−(4,6−ジクロロ−ピリミジン−2−イルスルファニル)−フェニル]−アミド(C):化合物A(10g、44.04mmol)およびシクロプロパンカルボン酸(4−メルカプト−フェニル)−アミド(B、8.51g、44.04mmol)のt−ブタノール(300mL)懸濁液を真空排気により脱気し、次いで、窒素でフラッシュした。その混合物を、90℃で、窒素雰囲気下にて、1時間攪拌し、次いで、真空中で溶媒を除去した。その残留物を酢酸エチル(600mL)に溶解し、そして炭酸カリウムおよび塩化ナトリウムの水溶液で洗浄した。その有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、低容量まで濃縮し、そして結晶化させた。無色結晶として、生成物Cを集めた(11.15g、74%)。1H−NMR DMSO−d6,δ0.82−0.89(4H,m),1.80−1.88(1H,m),7.55(2H,d),7.70−7.76(3H,m),10.49(1H,s);M+H,340。
シクロプロパンカルボン酸{4−[4−クロロ−6−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルスルファニル]−フェニル} アミド(D):ジメチルホルムアミド(6mL)中の化合物C(1.0g、2.94mmol)および3−アミノ−5−メチルピラゾール(314mg、3.23mmol)の混合物を、ジイソプロピルエチルアミン(0.614mL、3.53mmol)およびヨウ化メチル(530mg、3.53mmol)で処理した。この混合物を、窒素下にて、85℃で、4時間攪拌し、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。その溶液を水(×4)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして5mlまで濃縮して、結晶化し無色結晶を収集すると、表題化合物D(920mg、78%)が得られた。
シクロプロパンカルボン酸{4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルスルファニル]−フェニル}−アミド(V−1):化合物D(2.373g、5.92mmol)をN−メチルピペラジン(10mL)で処理し、その混合物を、110℃で、2時間攪拌した。真空中で過剰のN−メチルピペラジンを除去し、その残留物を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。その残留物をメタノールから結晶化して、所望生成物V−1の無色結晶(1.82g、66%)を得た。
シクロプロパンカルボン酸{4−[4−(4−メチル−4−オキシ−ピペラジン−1−イル)−6−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルスルファニル]−フェニル}−アミド(V−19):化合物V−1(1g、2.1mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、0℃まで冷却し、そして10分間隔にて、10アリコートで、mCPBAのジクロロメタン溶液で処理した(各アリコートは、DCM(1mL)中の100mg、0.44mmolからなる)。アリコートを加えるたびに、その溶液は褐色になり、そしてmCPBAが消費されるたびに、徐々に、黄色に戻った。一旦、全ての出発物質が消費されると、真空中で溶媒を除去し、得られた橙色オイルを分取HPLCで精製して、灰白色固形物(69mg、7%)として、表題化合物を得た;
シクロプロパンカルボン酸{4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルスルファニル]−フェニル}−アミドメタンスルホネート(V−1ii):化合物V−1(515mg、1.1lmmol)をエタノール(80mL)に懸濁し、そして還流状態まで加熱した。この透明溶液に、メタンスルホン酸(106mg、1.11mmol)を加え、その反応混合物をさらに10分間還流した。その混合物を室温まで冷却し、そして沈殿物が形成し始めるまで、溶媒を蒸発させた。次いで、この混合物を0℃まで冷却し、そして得られた沈殿物を濾過により集めた後、真空中で乾燥して、白色固形物(290mg、47%)として、表題化合物を得た;
本発明の手順に従い、そして上記実施例1〜8で示した方法と実質的に類似の方法により、下記の表4で示した以下の化合物を調製した。これらの化合物の特性付けデータを以下の表4で要約するが、これは、1H NMR、融点(m.p.)および質量スペクトル(MS)データを含む。
本発明の化合物のキナーゼ阻害剤としての活性は、インビトロ、インビボまたは細胞株内でアッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、活性化されたAurora酵素および/もしくはFLT−3酵素のキナーゼ活性またはATPase活性のどちらかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替的なインビトロアッセイは、阻害剤のAuroraおよび/またはFLT−3に結合する能力を定量化し、そして、結合の前に阻害剤を放射標識する工程、阻害剤/Aurora複合体および/もしくは阻害剤/FLT−3複合体を単離し、放射標識の結合量を決定する工程、または、公知の放射性リガンドに結合するAuroraおよび/もしくはFLT−3とともに新規の化合物をインキュベートする競争実験を実施する工程のいずれかによって測定され得る。どのAurora型もしくはどのアイソフォームが阻害されるかに依存して、Auroraの任意の型もしくはアイソフォームを使用し得る。酵素アッセイに使用される条件の詳細は、以下の実施例に示す。
(Auroraの阻害に対するKiの決定)
標準結合酵素アッセイ(Foxら、(1998)、Protein Sci 7、2249)を使用して、化合物のAuroraを阻害する能力について、以下の様式で化合物をスクリーニングした。0.1M HEPES 7.5、10mM MgCl2、1mM DTT、25mM NaCl、2.5mM ホスホエノールピルビン酸、300mM NADH、30mg/ml ピルビン酸キナーゼ、10mg/ml 乳酸脱水素酵素、40mM ATPおよび800μM ペプチド(LRRASLG、American Peptide、Sunnyvale、CA)を含有するアッセイストック緩衝溶液に、本発明の化合物のDMSO溶液を添加し、最終濃度30μMにした。生じた混合物を、30℃で10分間インキュベートした。10μLのAuroraストック溶液を添加することにより反応を開始し、アッセイ中で70nMの最終濃度を得た。BioRad Ultramarkプレートリーダー(Hercules、CA)を用いて、30℃で5分間より長い読み取り時間にわたって、340nmで吸光度をモニタリングすることにより、反応速度を得た。Ki値を、インヒビター濃度の関数として、速度データから決定した。
(FLT−3の阻害に対するKiの決定)
放射測定フィルター結合アッセイを使用して、化合物のFLT−3活性を阻害する能力について、化合物をスクリーニングした。このアッセイは、33Pの基質ポリ(Glu、Tyr)4:1(pE4Y)への取り込みをモニタリングする。反応を、100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTT、0.01% BSAおよび2.5% DMSOを含有する溶液中で行なった。このアッセイの最終基質濃度は、90μM ATPおよび0.5mg/ml pE4Y(両方ともSigma Chemicals、St Louis、MOから入手した)であった。本発明の化合物の最終濃度は、一般的に、0.01μMと5μMとの間である。代表的に、試験化合物の10mM DMSOストックから連続希釈を調製することによって、12点滴定を行なった。反応は、室温で行った。
(Colo205細胞アッセイにおけるAuroraの阻害に対するIC50の決定)
化合物はまた、細胞増殖の阻害についてアッセイした。このアッセイにおいて、RPMI1640培地(Sigma)に10% ウシ胎仔血清、L−グルタミンおよびペニシリン/ストレプトマイシン溶液を添加することによって、完全培地を調製した。結腸癌細胞(COLO−205細胞株)を、1.25×104細胞/ウェル/150μLの播種濃度で、96ウェルプレートに添加した。試験化合物の溶液を、連続希釈によって、完全培地中に調製し、試験化合物溶液(50μL)を各ウェルに添加した。
(腫瘍細胞型および正常細胞型のパネルにおける細胞増殖の測定:3Hチミジン取り込みアッセイ)
細胞増殖決定のよく特徴付けられた方法として、3Hチミジン取り込みアッセイを選択した。正常組織および広範な種々の腫瘍型由来の細胞を、分析のために選択した。腫瘍細胞は、高レベルのAuroraタンパク質を発現し(例えば、MCF−7、PC3、A375、A549)(節5.3.5およびBischoffら、EMBO J.1998、17、3052〜3065を参照のこと)、そして/または、ヌードマウスおよびヌードラットにおいて腫瘍を形成し得る(例えば、HCT116、MCF−7およびMDA−MB−231)ので、多数の腫瘍細胞を選択した。
Claims (24)
- 式Iの化合物:
Qは、N(R)であり、Tは、酸素またはイオウから選択される;
各Rは、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基から選択され、ここで:
同じ窒素原子に結合した2個のRは、必要に応じて、窒素と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜7員の単環式または8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環を形成し、該環は、それに結合した窒素に加えて、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;
Rxは、水素である;
R5は、ハロゲン、NO2、CN、RまたはArから選択される;
各Uは、別個に、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖から選択され、ここで:
Uの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)−、−C(O)−、−CO2−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)O−、−N(R)CON(R)−、−N(R)SO2N(R)−、−N(R)N(R)−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−C(R)=NN(R)−または−C(R)=N−O−で置き換えられる;
各Arは、別個に、必要に応じて置換した環から選択され、該環は、3員〜7員の単環式または8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;
Ryは、−N(R1)2である;
各R1は、別個に、R、または3員〜8員の単環式、8員〜10員の二環式または10員〜12員の三環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで;
各R1は、必要に応じて、別個に、4個までの置換基で置換されており、該置換基は、別個に、R2から選択される;
各R2は、別個に、−R3、−OR3、−SR3、−CN、−NO2、オキソ、ハロゲン、−N(R3)2、−C(O)R3、−OC(O)R3、−CO2R3、−SO2R3、−SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R3、−C(O)NR(R3)、−C(O)N(R3)2、−OC(O)NR(R3)、−OC(O)N(R3)2、−NR3C(O)R3、−NR3C(O)N(R3)2または−NR3CO2(R3)から選択される;
各R3は、別個に、RまたはArから選択される;
Rz1は、C1〜6脂肪族基または3員〜8員の単環式、8員〜10員の二環式または10員〜12員の三環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素またはイオウから選択され、ここで:
Rz1は、0個〜4個の別個に選択されたR2基で置換されている;
Rz2は、C1〜6脂肪族基または3員〜8員の単環式または8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環であり、該環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで:
Rz2は、0個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、オキソまたはU−R5から選択される;
該方法は、以下:
式IVの化合物と式Rz2−T−Hの化合物とを第1の適切な媒体中で組み合わせて、式IIIの化合物を得る、第1の工程、
該第1の工程に続いて、式IIIの化合物と式Rz1−Q−Hの化合物とを第2の適切な媒体中で組み合わせて、式IIの化合物を得る、第2の工程、
該第2の工程に続いて、式IIの化合物と式Ry−Hの化合物とを第3の適切な媒体中で組み合わせる、第3の工程、
を包含し、
i)適切な溶媒;および
ii)必要に応じて、適切な塩基;
を含み、ここで、L1、L2、およびL3のそれぞれが、独立して、適切な脱離基を含み、
L3が、ハロゲン、必要に応じて置換したアリールスルホニルまたは必要に応じて置換したアルキルスルホニルから選択される;
L2が、ハロゲン、必要に応じて置換したアリールスルホニルまたは必要に応じて置換したアルキルスルホニルである;
L1が、ハロゲン、必要に応じて置換したアリールスルホニルまたは必要に応じて置換したアルキルスルホニルである;
該適切な溶媒が、プロトン性溶媒、ハロゲン化炭化水素、エーテル、芳香族炭化水素、極性または非極性の非プロトン性溶媒、またはそれらの任意の混合物である;
該適切な塩基が、有機アミン、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水素化物またはアルカリ金属水酸化物から選択される、
方法。 - L3が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、パラトルエンスルホニル、メタンスルホニル、パラニトロフェニルスルホニル、パラブロモフェニルスルホニルまたはトリフルオロメタンスルホネートである、請求項1に記載の方法。
- L3が、クロロまたはヨードである、請求項2に記載の方法。
- L2が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、パラトルエンスルホネート、メタンスルホネート、パラニトロフェニルスルホニル、パラブロモフェニルスルホニルまたはトリフルオロメタンスルホネートである、請求項1に記載の方法。
- L2が、クロロまたはヨードである、請求項4に記載の方法。
- L1が、必要に応じて置換したアルキルスルホニルである、請求項1に記載の方法。
- L1が、メタンスルホニルである、請求項6に記載の方法。
- Tが、イオウである、請求項1に記載の方法。
- Ryが、−N(R1)2である、請求項1に記載の方法であって、ここで:
R1は、R、または3員〜7員の単環式または8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;または
各R1は、Rであり、同じ窒素原子上の2個のRが一緒になって必要に応じて置換した4員〜7員飽和環を形成し、該環は、2個までの追加ヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで:
各R1は、必要に応じて、別個に、4個までの置換基で置換されており、該置換基は、−R3、−OR3、−SR3、−CN、−NO2、オキソ、ハロゲン、−N(R3)2、−C(O)R3、−OC(O)R3、−CO2R3、−SO2R3、−SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R3、−C(O)NR(R3)、−C(O)N(R3)2、−OC(O)NR(R3)、−OC(O)N(R3)2、−NR3C(O)R3、−NR3C(O)N(R3)2または−NR3CO2(R3)から選択される、
方法。 - Ryが、N(R1)2であり、ここで:各R1が、別個に、Rから選択され、ここで、Rが、水素または必要に応じて置換したC1〜4脂肪族基である、請求項9に記載の方法。
- Ryが、N(R1)2であり、ここで:各R1が、Rであり、2個のR基が一緒になって必要に応じて置換した4員〜7員飽和環を形成し、該環が、2個までの追加ヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される、請求項9に記載の方法。
- Ryが、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ジアゼパニルまたはテトラヒドロイソキノリニルから選択され、ここで、各環が、必要に応じて、1個または2個の基で置換されており、該基が、別個に、メチル、エチル、メチルスルホニル、(CH2)2SO2CH3、シクロプロピル、CH2シクロプロピル、(CH2)2OH、CO2t−ブチル、CH2フェニル、フェニル、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、(CH2)2NH2、(CH2)2モルホリン−4−イル、(CH2)2N(CH3)2、イソプロピル、プロピル、t−ブチル、(CH2)2CNまたは(CH2)2C(O)モルホリン−4−イルから選択される、請求項11に記載の方法。
- Rz1が、3員〜7員の単環式または8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環であり、該環が、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、酸素、窒素またはイオウから選択され、ここで、該環が、必要に応じて、別個に、3個までの置換基で置換されており、該置換基が、−R3、−OR3、−SR3、−CN、−NO2、オキソ、ハロゲン、−N(R3)2、−C(O)R3、−OC(O)R3、−CO2R3、−SO2R3、−SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R3、−C(O)NR(R3)、−C(O)N(R3)2、−OC(O)NR(R3)、−OC(O)N(R3)2、−NR3C(O)R3、−NR3C(O)N(R3)2または−NR3CO2R3から選択される、請求項1に記載の方法。
- Rz1が、5員〜6員の完全不飽和環であり、該環が、1個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、該環が、必要に応じて、別個に、3個までの置換基で置換されており、該置換基が、−R3、−OR3、−SR3、−CN、−NO2、オキソ、ハロゲン、−N(R3)2、−C(O)R3、−OC(O)R3、−CO2R3、−SO2R3、−SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R3、−C(O)NR(R3)、−C(O)N(R3)2、−OC(O)NR(R3)、−OC(O)N(R3)2、−NR3C(O)R3、−NR3C(O)N(R3)2または−NR3CO2R3から選択される、請求項13に記載の方法。
- Rz1が、必要に応じて置換した環であり、該環が、ピラゾールまたは以下の5員〜6員環:
- Rz1が、ピラゾール環であり、該環が、2個までの置換基を有し、該置換基が、別個に、−N(R3)2、−OR3またはC1〜C4脂肪族基から選択される、請求項15に記載の方法。
- Rz1が、ピラゾールであり、該ピラゾールが、必要に応じて、1個の置換基で置換されており、該置換基が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、シクロプロピルまたはフェニルから選択される、請求項16に記載の方法。
- Rz2が、必要に応じて置換した環であり、該環が、5員〜6員の単環式または8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環が、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、該環が、必要に応じて、3個までの置換基で置換されており、該置換基が、別個に、ハロゲン、−CN、−NO2、−C(O)R3、−CO2R3、−C(O)NR(R3)、−NR3C(O)R3、−N(R3)2、−N(R3)SO2R3、−NR3C(O)N(R3)2または−NR3CO2R3から選択される、請求項1に記載の方法。
- Rz2が、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、ベンゾジオキシニル、イソベンゾフラン、インダニル、インドリル、インドリニル、インダゾリルまたはイソキノリニルから選択され、ここで:
Rz2が、必要に応じて、3個までの置換基で置換されており、該置換基が、別個に、−Cl、−Br、−F、−CN、−CF3、−COOH、−CONHMe、−CONHEt、−NH2、−NHAc、−NHSO2Me、−NHSO2Et、−NHSO2(n−プロピル)、−NHSO2(イソプロピル)、−NHCOEt、−NHCOCH2NHCH3、−NHCOCH2N(CO2t−Bu)CH3、−NHCOCH2N(CH3)2、−NHCOCH2CH2N(CH3)2、−NHCOCH2CH2CH2N(CH3)2、−NHCO(シクロプロピル)、−NHCO(イソプロピル)、−NHCO(イソブチル)、−NHCOCH2(モルホリン−4−イル)、−NHCOCH2CH2(モルホリン−4−イル)、−NHCOCH2CH2CH2(モルホリン−4−イル)、−NHCO2(t−ブチル)、−NH(シクロヘキシル)、−MHMe、−NMe2、−OH、−OMe、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピルまたはt−ブチルから選択される、請求項18に記載の方法。 - Rz2が、1個の置換基を有し、該置換基が、−NR3C(O)R3から選択され、ここで:
各R3が、別個に、RまたはArから選択され、ここで:
Rが、水素または必要に応じて置換したC1〜4脂肪族基である、請求項19に記載の方法。 - 前記溶媒が、C1〜5直鎖または分枝アルキルアルコール、エーテル、または極性または非極性の非プロトン性溶媒である、請求項1に記載の方法。
- 前記適切な塩基が、トリアルキルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムから選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記方法が、以下の表1および表2の化合物:
- 前記方法が、式V−1の化合物を調製するために使用される、請求項23に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US39065802P | 2002-06-20 | 2002-06-20 | |
US41160902P | 2002-09-18 | 2002-09-18 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004515904A Division JP4237701B2 (ja) | 2002-06-20 | 2003-06-19 | タンパク質キナーゼの阻害剤としての置換ピリミジンおよびピリミジン誘導体を調製する方法 |
Related Child Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010143227A Division JP2010202673A (ja) | 2002-06-20 | 2010-06-23 | タンパク質キナーゼの阻害剤としての置換ピリミジンおよびピリミジン誘導体を調製する方法 |
JP2010143228A Division JP2010235626A (ja) | 2002-06-20 | 2010-06-23 | タンパク質キナーゼの阻害剤としての置換ピリミジンおよびピリミジン誘導体を調製する方法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005320351A JP2005320351A (ja) | 2005-11-17 |
JP2005320351A5 JP2005320351A5 (ja) | 2008-08-14 |
JP4662823B2 true JP4662823B2 (ja) | 2011-03-30 |
Family
ID=30003168
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004515904A Expired - Fee Related JP4237701B2 (ja) | 2002-06-20 | 2003-06-19 | タンパク質キナーゼの阻害剤としての置換ピリミジンおよびピリミジン誘導体を調製する方法 |
JP2005211959A Expired - Fee Related JP4662823B2 (ja) | 2002-06-20 | 2005-07-21 | タンパク質キナーゼの阻害剤としての置換ピリミジンおよびピリミジン誘導体を調製する方法 |
JP2010143227A Withdrawn JP2010202673A (ja) | 2002-06-20 | 2010-06-23 | タンパク質キナーゼの阻害剤としての置換ピリミジンおよびピリミジン誘導体を調製する方法 |
JP2010143228A Withdrawn JP2010235626A (ja) | 2002-06-20 | 2010-06-23 | タンパク質キナーゼの阻害剤としての置換ピリミジンおよびピリミジン誘導体を調製する方法 |
JP2014051076A Withdrawn JP2014111662A (ja) | 2002-06-20 | 2014-03-14 | タンパク質キナーゼの阻害剤としての置換ピリミジンおよびピリミジン誘導体を調製する方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004515904A Expired - Fee Related JP4237701B2 (ja) | 2002-06-20 | 2003-06-19 | タンパク質キナーゼの阻害剤としての置換ピリミジンおよびピリミジン誘導体を調製する方法 |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010143227A Withdrawn JP2010202673A (ja) | 2002-06-20 | 2010-06-23 | タンパク質キナーゼの阻害剤としての置換ピリミジンおよびピリミジン誘導体を調製する方法 |
JP2010143228A Withdrawn JP2010235626A (ja) | 2002-06-20 | 2010-06-23 | タンパク質キナーゼの阻害剤としての置換ピリミジンおよびピリミジン誘導体を調製する方法 |
JP2014051076A Withdrawn JP2014111662A (ja) | 2002-06-20 | 2014-03-14 | タンパク質キナーゼの阻害剤としての置換ピリミジンおよびピリミジン誘導体を調製する方法 |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US20040049032A1 (ja) |
EP (4) | EP1517905B1 (ja) |
JP (5) | JP4237701B2 (ja) |
KR (2) | KR101067254B1 (ja) |
CN (1) | CN100484934C (ja) |
AR (1) | AR040286A1 (ja) |
AT (2) | ATE498621T1 (ja) |
AU (1) | AU2003245568B2 (ja) |
BR (1) | BR0312443A (ja) |
CA (1) | CA2489824C (ja) |
CO (1) | CO5680433A2 (ja) |
DE (1) | DE60336092D1 (ja) |
EA (2) | EA012869B1 (ja) |
EC (1) | ECSP055561A (ja) |
ES (1) | ES2386781T3 (ja) |
HK (3) | HK1077057A1 (ja) |
HR (1) | HRP20050064A2 (ja) |
IL (1) | IL165849A0 (ja) |
IS (2) | IS7606A (ja) |
MX (1) | MXPA05000068A (ja) |
MY (1) | MY141867A (ja) |
NO (2) | NO331925B1 (ja) |
NZ (4) | NZ537720A (ja) |
PL (1) | PL374953A1 (ja) |
SG (1) | SG170614A1 (ja) |
TW (2) | TWI354554B (ja) |
WO (1) | WO2004000833A1 (ja) |
Families Citing this family (134)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100876069B1 (ko) | 2000-09-15 | 2008-12-26 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 단백질 키나제 억제제로서 유용한 피라졸 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
US7473691B2 (en) * | 2000-09-15 | 2009-01-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
US6660731B2 (en) * | 2000-09-15 | 2003-12-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
MXPA03005610A (es) | 2000-12-21 | 2003-10-06 | Vertex Pharma | Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de la proteina cinasa. |
JP4656838B2 (ja) * | 2002-02-06 | 2011-03-23 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Gsk−3の阻害剤として有用なヘテロアリール化合物 |
US20040009981A1 (en) | 2002-03-15 | 2004-01-15 | David Bebbington | Compositions useful as inhibitors of protein kinases |
MY141867A (en) | 2002-06-20 | 2010-07-16 | Vertex Pharma | Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors |
MXPA05001367A (es) | 2002-08-02 | 2005-04-28 | Vertex Pharma | Composiciones de pirazol utiles como inhibidores de gsk-3. |
US7601718B2 (en) * | 2003-02-06 | 2009-10-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions useful as inhibitors of protein kinases |
CA2548172A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases |
JP2007514759A (ja) * | 2003-12-19 | 2007-06-07 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | キナーゼ阻害剤 |
JP2007522233A (ja) * | 2004-02-11 | 2007-08-09 | アムジエン・インコーポレーテツド | バニロイド受容体リガンド及び治療におけるそれらの使用 |
NZ588139A (en) | 2004-04-08 | 2012-02-24 | Targegen Inc | 7-Aryl-3-arylamino-benzo[1,2,4]triazine derivatives |
WO2005105788A1 (en) * | 2004-04-23 | 2005-11-10 | Takeda San Diego, Inc. | Indole derivatives and use thereof as kinase inhibitors |
JP2008510734A (ja) * | 2004-08-18 | 2008-04-10 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | キナーゼ阻害剤 |
MX2007002208A (es) | 2004-08-25 | 2007-05-08 | Targegen Inc | Compuestos hetrociclicos y metodos de uso. |
TW200624431A (en) | 2004-09-24 | 2006-07-16 | Hoffmann La Roche | Phthalazinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
US7285569B2 (en) | 2004-09-24 | 2007-10-23 | Hoff Hoffmann-La Roche Inc. | Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
EP1812439B2 (en) | 2004-10-15 | 2017-12-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
KR20070086188A (ko) * | 2004-11-17 | 2007-08-27 | 미카나 테라퓨틱스, 인크. | 키나제 억제제 |
AU2005322855B2 (en) | 2004-12-30 | 2012-09-20 | Exelixis, Inc. | Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use |
KR20070113286A (ko) | 2005-04-14 | 2007-11-28 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 아미노피라졸 유도체, 이의 제조 및 약학 제제로서의 용도 |
US8071768B2 (en) * | 2005-06-10 | 2011-12-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators |
US20060281768A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Gaul Michael D | Thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators |
US20060281788A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Baumann Christian A | Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor |
US7825244B2 (en) * | 2005-06-10 | 2010-11-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Intermediates useful in the synthesis of alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators, and related methods of synthesis |
EP1906967A4 (en) * | 2005-07-26 | 2010-07-28 | Vertex Pharma | ABL Kinase Inhibition |
AU2006279376B2 (en) * | 2005-08-18 | 2011-04-14 | Vertex Pharmaceuticals Incoporated | Pyrazine kinase inhibitors |
BRPI0616630B8 (pt) * | 2005-09-30 | 2021-05-25 | Miikana Therapeutics Inc | compostos de pirazol substituídos |
US8119655B2 (en) * | 2005-10-07 | 2012-02-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
NZ595182A (en) | 2005-10-18 | 2012-12-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pharmaceutical uses of 4-cyano-1H-imidazole-2-carboxylic acid { 2-cyclohex-1-enyl-4-[1-(2-dimethylamino-acetyl)-piperidin-4-yl]-phenyl} -amide |
US8604042B2 (en) | 2005-11-01 | 2013-12-10 | Targegen, Inc. | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
EP1951715B1 (en) * | 2005-11-03 | 2013-09-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors |
AU2013201630B2 (en) * | 2005-11-03 | 2016-12-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors |
EP1951716B1 (en) * | 2005-11-16 | 2011-05-04 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors |
EP1968950A4 (en) * | 2005-12-19 | 2010-04-28 | Genentech Inc | PYRIMIDINKINASEINHIBITOREN |
JP5280862B2 (ja) | 2006-01-23 | 2013-09-04 | アムジエン・インコーポレーテツド | オーロラキナーゼ調節剤および使用方法 |
US7560551B2 (en) | 2006-01-23 | 2009-07-14 | Amgen Inc. | Aurora kinase modulators and method of use |
US20090062302A1 (en) * | 2006-01-24 | 2009-03-05 | Buser-Doepner Carolyn A | Jak2 Tyrosine Kinase Inhibition |
US7868177B2 (en) | 2006-02-24 | 2011-01-11 | Amgen Inc. | Multi-cyclic compounds and method of use |
TWI417095B (zh) | 2006-03-15 | 2013-12-01 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 1,4-二取代之3-氰基-吡啶酮衍生物及其作為mGluR2-受體之正向異位性調節劑之用途 |
RU2475483C2 (ru) | 2006-04-20 | 2013-02-20 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Ингибиторы с-fms киназы |
WO2007124316A1 (en) | 2006-04-20 | 2007-11-01 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Heterocyclic compounds as inhibitors of c-fms kinase |
US8697716B2 (en) | 2006-04-20 | 2014-04-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Method of inhibiting C-KIT kinase |
US7615627B2 (en) | 2006-06-21 | 2009-11-10 | Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. | RNA interference mediated inhibition of aurorakinase B and its combinations as anticancer therapy |
WO2008005538A2 (en) | 2006-07-05 | 2008-01-10 | Exelixis, Inc. | Methods of using igf1r and abl kinase modulators |
GB0619343D0 (en) * | 2006-09-30 | 2006-11-08 | Vernalis R&D Ltd | New chemical compounds |
JP2010505962A (ja) | 2006-10-09 | 2010-02-25 | 武田薬品工業株式会社 | キナーゼ阻害剤 |
JP2010505961A (ja) * | 2006-10-09 | 2010-02-25 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | キナーゼ阻害剤 |
WO2008044045A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
JP5528806B2 (ja) | 2006-10-12 | 2014-06-25 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 複合薬剤 |
WO2008057280A1 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-15 | Amgen Inc. | Multi-cyclic compounds and methods of use |
ATE457311T1 (de) * | 2006-11-02 | 2010-02-15 | Vertex Pharma | Als inhibitoren von proteinkinasen geeignete aminopyridine und aminopyrimidine |
DE602007007985D1 (de) * | 2006-12-19 | 2010-09-02 | Vertex Pharma | Als inhibitoren von proteinkinasen geeignete aminopyrimidine |
TW200845978A (en) | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
MX2009009591A (es) * | 2007-03-09 | 2009-11-10 | Vertex Pharma | Aminopirimidinas utiles como inhibidores de proteinas cinasas. |
CA2679701A1 (en) | 2007-03-09 | 2008-09-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases |
ES2435997T3 (es) * | 2007-03-09 | 2013-12-26 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Aminopirimidinas útiles como inhibidores de las proteínas cinasas |
EP2142537A2 (en) * | 2007-03-20 | 2010-01-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors |
AU2008236670B2 (en) | 2007-04-05 | 2011-12-01 | Amgen Inc. | Aurora kinase modulators and method of use |
WO2008128009A2 (en) * | 2007-04-13 | 2008-10-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors |
JP5389785B2 (ja) | 2007-05-02 | 2014-01-15 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | キナーゼ阻害剤として有用なチアゾールおよびピラゾール |
CA2688584A1 (en) * | 2007-05-02 | 2008-11-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors |
WO2008137621A1 (en) * | 2007-05-02 | 2008-11-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors |
EP2164842A2 (en) * | 2007-05-24 | 2010-03-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors |
JP2010529193A (ja) * | 2007-06-11 | 2010-08-26 | ミイカナ セラピューティクス インコーポレイテッド | 置換ピラゾール化合物 |
AU2008282156B2 (en) * | 2007-07-31 | 2014-07-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process for preparing 5-fluoro-1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-amine and derivatives thereof |
CN101801951B (zh) | 2007-09-14 | 2013-11-13 | 杨森制药有限公司 | 1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮 |
EP2200985B1 (en) | 2007-09-14 | 2011-07-13 | Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones |
AU2008297877C1 (en) | 2007-09-14 | 2013-11-07 | Addex Pharma S.A. | 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 H-pyridin-2-ones |
JO3240B1 (ar) * | 2007-10-17 | 2018-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | c-fms مثبطات كيناز |
CN101861316B (zh) | 2007-11-14 | 2013-08-21 | 奥梅-杨森制药有限公司 | 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途 |
CA2706075A1 (en) * | 2007-11-20 | 2009-05-28 | University Health Network | Cancer diagnostic and therapeutic methods that target plk4/sak |
WO2009073224A1 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Ambit Biosciences Corp. | Methods of treating certain diseases using pyrimidine derivatives |
WO2009086012A1 (en) * | 2007-12-20 | 2009-07-09 | Curis, Inc. | Aurora inhibitors containing a zinc binding moiety |
US8404694B2 (en) | 2008-03-20 | 2013-03-26 | Amgen Inc. | Aurora kinase modulators and method of use |
WO2010019473A1 (en) * | 2008-08-14 | 2010-02-18 | Amgen Inc. | Aurora kinase modulators and methods of use |
ES2439291T3 (es) | 2008-09-02 | 2014-01-22 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos |
RU2011112802A (ru) * | 2008-09-03 | 2012-10-10 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) | Сокристаллы и содержащие их фармацевтические композиции |
WO2010028236A1 (en) * | 2008-09-05 | 2010-03-11 | Avila Therapeutics, Inc. | Algorithm for designing irreversible inhibitors |
JP5656848B2 (ja) | 2008-10-16 | 2015-01-21 | ジャンセン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド. | 代謝型グルタミン酸受容体モジュレーターとしてのインドールおよびベンゾモルホリンの誘導体 |
TWI491605B (zh) | 2008-11-24 | 2015-07-11 | Boehringer Ingelheim Int | 新穎化合物 |
US8691813B2 (en) | 2008-11-28 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
RU2535032C2 (ru) | 2008-12-22 | 2014-12-10 | Милленниум Фармасьютикалз, Инк. | Сочетание ингибиторов аврора киназы и анти-cd 20 антител |
MX2011011962A (es) | 2009-05-12 | 2012-02-28 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de receptores de glutamato metabotropico (mglur2). |
ME01573B (me) | 2009-05-12 | 2014-09-20 | Addex Pharma Sa | DERIVATI 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PIRIDINA I NJIHOVA UPOTREBA U TRETMANU ILI PREVENCIJI NEUROLOŠKIH I PSIHIJATRIJSKIH POREMEĆAJA |
MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
KR20120093220A (ko) * | 2009-09-16 | 2012-08-22 | 아빌라 테라퓨틱스, 인크. | 단백질 키나아제 컨쥬게이트 및 인히비터 |
CN102812167A (zh) | 2009-12-30 | 2012-12-05 | 阿维拉制药公司 | 蛋白的配体-介导的共价修饰 |
WO2012059932A1 (en) | 2010-11-01 | 2012-05-10 | Aurigene Discovery Technologies Limited | 2, 4 -diaminopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors |
WO2012060847A1 (en) | 2010-11-07 | 2012-05-10 | Targegen, Inc. | Compositions and methods for treating myelofibrosis |
JP5852666B2 (ja) | 2010-11-08 | 2016-02-03 | ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド | 1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン誘導体およびmGluR2受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 |
AU2011328195B2 (en) | 2010-11-08 | 2015-04-02 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors |
US9271967B2 (en) | 2010-11-08 | 2016-03-01 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors |
US9382229B2 (en) * | 2011-02-15 | 2016-07-05 | The Johns Hopkins University | Compounds and methods of use thereof for treating neurodegenerative disorders |
CN104024246B (zh) * | 2012-03-27 | 2016-03-02 | 广东东阳光药业有限公司 | 作为欧若拉激酶抑制剂的取代嘧啶衍生物 |
PT2841428T (pt) | 2012-04-24 | 2018-11-29 | Vertex Pharma | Inibidores de adn-pk |
EP2852388A4 (en) | 2012-05-23 | 2016-01-13 | Univ Johns Hopkins | COMPOUNDS AND METHOD FOR USE THEREOF FOR THE TREATMENT OF NEURODEEGENERATIVE DISEASES |
US9957247B2 (en) * | 2012-06-07 | 2018-05-01 | Georgia State University Research Foundation, Inc. | SecA inhibitors and methods of making and using thereof |
IN2015DN00659A (ja) | 2012-08-07 | 2015-06-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | |
JOP20180012A1 (ar) | 2012-08-07 | 2019-01-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد |
TWI569799B (zh) | 2012-09-21 | 2017-02-11 | 安羅格製藥股份有限公司 | 抑制組成型活性磷酸化flt3激酶的方法 |
RU2674249C2 (ru) * | 2012-11-05 | 2018-12-06 | НэнтБайо, Инк. | Замещенные производные индол-5-ола и их терапевтическое применение |
CN103202843B (zh) * | 2012-12-31 | 2015-04-29 | 刘强 | 一种嘧啶衍生物在制备预防和/或治疗和/或辅助治疗癌症的药物中的用途 |
BR112015016282A2 (pt) | 2013-01-07 | 2017-07-11 | Arog Pharmaceuticals Inc | crenolanibe para tratamento de distúrbios proliferativos de flt3 mutado |
WO2014134772A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity |
WO2014134774A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity |
US9440952B2 (en) | 2013-03-04 | 2016-09-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity |
WO2014134776A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity |
EP3985003B1 (en) | 2013-03-12 | 2023-08-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Dna-pk inhibitors |
CN105377261B (zh) * | 2013-03-15 | 2017-12-15 | 南特生物科学公司 | 取代的吲哚‑5‑酚衍生物和它们的治疗应用 |
JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
CN105814036B (zh) | 2013-10-17 | 2018-10-26 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 作为dna-pk抑制剂的共晶 |
US10463658B2 (en) | 2013-10-25 | 2019-11-05 | Videra Pharmaceuticals, Llc | Method of inhibiting FLT3 kinase |
US10335494B2 (en) | 2013-12-06 | 2019-07-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Combination of aurora kinase inhibitors and anti-CD30 antibodies |
KR20200036063A (ko) | 2014-01-21 | 2020-04-06 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도 |
PL3096790T3 (pl) | 2014-01-21 | 2020-01-31 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Kombinacje zawierające pozytywne modulatory allosteryczne lub agonistów ortosterycznych metabotropowego receptora glutaminergicznego podtypu 2 i ich zastosowanie |
EP3214074B1 (en) * | 2014-10-30 | 2019-12-18 | FUJIFILM Corporation | Organic amine salt, process for producing same, and process for producing azo dye |
CA2982890C (en) | 2015-04-17 | 2023-08-22 | Ludwig Institute For Cancer Research Ltd | Plk4 inhibitors |
US10774064B2 (en) | 2016-06-02 | 2020-09-15 | Cadent Therapeutics, Inc. | Potassium channel modulators |
KR20190062485A (ko) | 2016-09-27 | 2019-06-05 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Dna-손상제 및 dna-pk 저해제의 조합을 사용한 암 치료 방법 |
US11078541B2 (en) | 2016-11-02 | 2021-08-03 | Arog Pharmaceuticals, Inc. | Crenolanib for treating FLT3 mutated proliferative disorders associated mutations |
AR110770A1 (es) | 2017-01-23 | 2019-05-02 | Cadent Therapeutics Inc | Moduladores del canal de potasio |
CN108250191B (zh) * | 2018-03-15 | 2020-10-20 | 兰州大学 | 一种3,5-二取代的2-氨基-吡嗪化合物及其制备工艺与应用 |
US11874276B2 (en) | 2018-04-05 | 2024-01-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | STING levels as a biomarker for cancer immunotherapy |
WO2020049208A1 (es) | 2018-09-09 | 2020-03-12 | Fundacio Privada Institut De Recerca De La Sida - Caixa | Aurora cinasa como diana para tratar, prevenir o curar una infección por vih o sida |
AU2019366312A1 (en) | 2018-10-22 | 2021-05-20 | Novartis Ag | Crystalline forms of potassium channel modulators |
WO2021041532A1 (en) | 2019-08-26 | 2021-03-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Use of heparin to promote type 1 interferon signaling |
US11969420B2 (en) | 2020-10-30 | 2024-04-30 | Arog Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy of crenolanib and apoptosis pathway agents for the treatment of proliferative disorders |
WO2023196959A1 (en) | 2022-04-07 | 2023-10-12 | Eli Lilly And Company | Process for making a kras g12c inhibitor |
WO2023196887A1 (en) | 2022-04-08 | 2023-10-12 | Eli Lilly And Company | Method of treatment including kras g12c inhibitors and aurora a inhibitors |
US20240108618A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-04-04 | Eli Lilly And Company | Kras g12c inhibitor dosing regimens |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004509117A (ja) * | 2000-09-15 | 2004-03-25 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物 |
JP2006501176A (ja) * | 2002-06-20 | 2006-01-12 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | タンパク質キナーゼの阻害剤としての置換ピリミジンおよびピリミジン誘導体を調製する方法 |
JP4210520B2 (ja) * | 2000-12-21 | 2009-01-21 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物 |
Family Cites Families (80)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3133081A (en) * | 1964-05-12 | J-aminoindazole derivatives | ||
US3935183A (en) * | 1970-01-26 | 1976-01-27 | Imperial Chemical Industries Limited | Indazole-azo phenyl compounds |
BE754242A (fr) * | 1970-07-15 | 1971-02-01 | Geigy Ag J R | Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines |
US3939183A (en) * | 1973-10-05 | 1976-02-17 | Chevron Research Company | Purification of maleic anhydride |
US3998951A (en) * | 1974-03-13 | 1976-12-21 | Fmc Corporation | Substituted 2-arylquinazolines as fungicides |
GB1446126A (en) | 1974-05-16 | 1976-08-18 | Res Inst For Medicine Chemistr | Photolytic preparation of diol mononitrates |
DE2458965C3 (de) * | 1974-12-13 | 1979-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 3-Amino-indazol-N-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel |
MA18829A1 (fr) | 1979-05-18 | 1980-12-31 | Ciba Geigy Ag | Derives de la pyrimidine,procedes pour leur preparation,compositions pharmaceutiques contenant ces composes et leur utilisation therapeutique |
DE2922436A1 (de) | 1979-06-01 | 1980-12-18 | Sueddeutsche Kalkstickstoff | Verfahren zur gewinnung von harnstoffkoernern mit verbesserten eigenschaften |
DOP1981004033A (es) * | 1980-12-23 | 1990-12-29 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para proteger plantas de cultivo de la accion fitotoxica de herbicidas. |
SE8102193L (sv) * | 1981-04-06 | 1982-10-07 | Pharmacia Ab | Terapeutiskt aktiv organisk forening och dess anvendning |
SE8102194L (sv) * | 1981-04-06 | 1982-10-07 | Pharmacia Ab | Terapeutiskt aktiv organisk forening och farmaceutisk beredning innehallande denna |
JPS58124773A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 5−メチルチオピリミジン誘導体とその製造法と農園芸用殺菌剤 |
US4477450A (en) * | 1983-03-03 | 1984-10-16 | Riker Laboratories, Inc. | Triazolo [4,3-c]pyrimidines substituted by nitrogen-containing heterocyclic rings |
EP0136976A3 (de) | 1983-08-23 | 1985-05-15 | Ciba-Geigy Ag | Verwendung von Phenylpyrimidinen als Pflanzenregulatoren |
NO157836C (no) | 1985-04-19 | 1988-05-25 | Jacobsen As J | Anordning ved asymmetrisk belysning. |
DE3725638A1 (de) | 1987-08-03 | 1989-02-16 | Bayer Ag | Neue aryloxy (bzw. thio)aminopyrimidine |
US5710158A (en) | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US5597920A (en) | 1992-04-30 | 1997-01-28 | Neurogen Corporation | Gabaa receptor subtypes and methods for screening drug compounds using imidazoquinoxalines and pyrrolopyrimidines to bind to gabaa receptor subtypes |
JPH0665237A (ja) | 1992-05-07 | 1994-03-08 | Nissan Chem Ind Ltd | 置換ピラゾール誘導体および農園芸用殺菌剤 |
HU212308B (en) * | 1992-06-09 | 1996-05-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing novel pregnane steroids and pharmaceutical compositions containing the same |
US5705502A (en) | 1993-10-01 | 1998-01-06 | Novartis Corporation | Pharmacologically active pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof |
WO1996014843A2 (en) * | 1994-11-10 | 1996-05-23 | Cor Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical pyrazole compositions useful as inhibitors of protein kinases |
IL117659A (en) * | 1995-04-13 | 2000-12-06 | Dainippon Pharmaceutical Co | Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same |
US5935966A (en) | 1995-09-01 | 1999-08-10 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions |
CA2230896A1 (en) | 1995-09-01 | 1997-03-13 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions |
GB9523675D0 (en) | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US6716575B2 (en) * | 1995-12-18 | 2004-04-06 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders |
AR007857A1 (es) | 1996-07-13 | 1999-11-24 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina tirosina quinasa, sus metodos de preparacion, intermediarios uso en medicina ycomposiciones farmaceuticas que los contienen. |
JPH10130150A (ja) | 1996-09-05 | 1998-05-19 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 酢酸アミド誘導体からなる医薬 |
GB9619284D0 (en) | 1996-09-16 | 1996-10-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US6251911B1 (en) | 1996-10-02 | 2001-06-26 | Novartis Ag | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
KR20000049048A (ko) | 1996-10-11 | 2000-07-25 | 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 | 인터루킨-1β 전환 효소의 아스파르테이트 에스테르 억제제 |
KR100580333B1 (ko) | 1997-10-10 | 2006-05-16 | 시토비아 인크. | 디펩티드 고사 억제제 및 그의 용도 |
US6267952B1 (en) * | 1998-01-09 | 2001-07-31 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Lipase inhibiting polymers |
JP2000026421A (ja) | 1998-01-29 | 2000-01-25 | Kumiai Chem Ind Co Ltd | ジアリ―ルスルフィド誘導体及び有害生物防除剤 |
NZ506417A (en) * | 1998-02-17 | 2003-05-30 | Tularik Inc | Anti-viral pyrimidine derivatives |
CA2323439A1 (en) | 1998-03-16 | 1999-09-23 | Cytovia, Inc. | Dipeptide caspase inhibitors and the use thereof |
IL139787A0 (en) | 1998-06-02 | 2002-02-10 | Osi Pharm Inc | PYRROLO [2, 3d] PYRIMIDINE COMPOSITIONS AND THEIR USE |
US6417185B1 (en) | 1998-06-19 | 2002-07-09 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
CA2339188A1 (en) * | 1998-08-21 | 2000-03-02 | Dupont Pharmaceuticals Company | Isoxazolo¬4,5-d|pyrimidines as crf antagonists |
US6184226B1 (en) * | 1998-08-28 | 2001-02-06 | Scios Inc. | Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α |
KR100860295B1 (ko) | 1998-10-08 | 2008-09-25 | 아스트라제네카 아베 | 퀴나졸린 유도체 |
GB9828640D0 (en) | 1998-12-23 | 1999-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Novel method and compounds |
GB9828511D0 (en) * | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9914258D0 (en) * | 1999-06-18 | 1999-08-18 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US20020065270A1 (en) * | 1999-12-28 | 2002-05-30 | Moriarty Kevin Joseph | N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression |
WO2001047921A1 (en) * | 1999-12-28 | 2001-07-05 | Pharmacopeia, Inc. | Pyrimidine and triazine kinase inhibitors |
BR0104424A (pt) * | 2000-02-05 | 2002-01-08 | Vertex Pharma | Composições de pirazol úteis como inibidores de erk |
CA2400447C (en) * | 2000-02-17 | 2008-04-22 | Amgen Inc. | Kinase inhibitors |
GB0004887D0 (en) * | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
CN1657523A (zh) * | 2000-04-28 | 2005-08-24 | 田边制药株式会社 | 环状化合物 |
NZ522696A (en) * | 2000-06-28 | 2004-08-27 | Astrazeneca Ab | Substituted quinazoline derivatives and their use as inhibitors |
US7473691B2 (en) * | 2000-09-15 | 2009-01-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
US6610677B2 (en) * | 2000-09-15 | 2003-08-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
JP4052573B2 (ja) * | 2000-09-15 | 2008-02-27 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | イソオキサゾールおよびerkのインヒビターとしてのその使用 |
US6660731B2 (en) * | 2000-09-15 | 2003-12-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
US6613776B2 (en) * | 2000-09-15 | 2003-09-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
US6641579B1 (en) * | 2000-09-29 | 2003-11-04 | Spectrasonics Imaging, Inc. | Apparatus and method for ablating cardiac tissue |
DE10061863A1 (de) * | 2000-12-12 | 2002-06-13 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Triethylendiamin (TEDA) |
US6716851B2 (en) * | 2000-12-12 | 2004-04-06 | Cytovia, Inc. | Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators or caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
MY130778A (en) * | 2001-02-09 | 2007-07-31 | Vertex Pharma | Heterocyclic inhibitiors of erk2 and uses thereof |
DE60223790D1 (de) * | 2001-03-29 | 2008-01-10 | Vertex Pharma | Hemmer von c-jun-terminal kinase (jnk) und andere protein kinase |
ATE339416T1 (de) * | 2001-04-13 | 2006-10-15 | Vertex Pharma | Inhibitoren von c-jun-n-terminalen-kinasen (jnk) und anderen proteinkinasen |
WO2002085909A1 (en) * | 2001-04-20 | 2002-10-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 9-deazaguanine derivatives as inhibitors of gsk-3 |
AU2002308748A1 (en) * | 2001-05-16 | 2002-11-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases |
DE60232510D1 (de) * | 2001-06-15 | 2009-07-16 | Vertex Pharma | 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)benzisoxazole als proteinkinasehemmer |
CA2452603A1 (en) * | 2001-07-03 | 2003-01-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Isoxazolyl-pyrimidines as inhibitors of src and lck protein kinases |
US6569499B2 (en) * | 2001-10-02 | 2003-05-27 | Xerox Corporation | Apparatus and method for coating photoreceptor substrates |
DE60236322D1 (de) * | 2001-12-07 | 2010-06-17 | Vertex Pharma | Verbindungen auf pyrimidin-basis als gsk-3-hemmer |
AU2003225800A1 (en) * | 2002-03-15 | 2003-09-29 | Hayley Binch | Azolylaminoazine as inhibitors of protein kinases |
WO2003077921A1 (en) * | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Azinylaminoazoles as inhibitors of protein kinases |
US20040009981A1 (en) * | 2002-03-15 | 2004-01-15 | David Bebbington | Compositions useful as inhibitors of protein kinases |
ES2289279T3 (es) * | 2002-03-15 | 2008-02-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Composiciones utiles como inhibidores de proteinquinasas. |
US20030207873A1 (en) * | 2002-04-10 | 2003-11-06 | Edmund Harrington | Inhibitors of Src and other protein kinases |
AU2003237121A1 (en) * | 2002-04-26 | 2003-11-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof |
US7361665B2 (en) * | 2002-07-09 | 2008-04-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases |
MXPA05001367A (es) | 2002-08-02 | 2005-04-28 | Vertex Pharma | Composiciones de pirazol utiles como inhibidores de gsk-3. |
BRPI0616630B8 (pt) | 2005-09-30 | 2021-05-25 | Miikana Therapeutics Inc | compostos de pirazol substituídos |
DE602007007985D1 (de) | 2006-12-19 | 2010-09-02 | Vertex Pharma | Als inhibitoren von proteinkinasen geeignete aminopyrimidine |
-
2003
- 2003-06-16 MY MYPI20032232A patent/MY141867A/en unknown
- 2003-06-18 US US10/464,430 patent/US20040049032A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-19 AT AT06020384T patent/ATE498621T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-06-19 CA CA2489824A patent/CA2489824C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-19 NZ NZ537720A patent/NZ537720A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-06-19 AT AT03739195T patent/ATE556068T1/de active
- 2003-06-19 NZ NZ576752A patent/NZ576752A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-06-19 KR KR1020047020794A patent/KR101067254B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-06-19 BR BR0312443-6A patent/BR0312443A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-06-19 CN CNB038188880A patent/CN100484934C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-19 NZ NZ562953A patent/NZ562953A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-06-19 EP EP03739195A patent/EP1517905B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-19 ES ES03739195T patent/ES2386781T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-19 EA EA200500053A patent/EA012869B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-06-19 DE DE60336092T patent/DE60336092D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-19 PL PL03374953A patent/PL374953A1/xx unknown
- 2003-06-19 EP EP06020384A patent/EP1746093B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-19 EP EP10183009A patent/EP2292614A1/en not_active Withdrawn
- 2003-06-19 JP JP2004515904A patent/JP4237701B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-19 EA EA200801372A patent/EA015990B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-06-19 MX MXPA05000068A patent/MXPA05000068A/es unknown
- 2003-06-19 AU AU2003245568A patent/AU2003245568B2/en not_active Ceased
- 2003-06-19 SG SG200608886-8A patent/SG170614A1/en unknown
- 2003-06-19 KR KR1020107028539A patent/KR101141959B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-06-19 NZ NZ549142A patent/NZ549142A/en unknown
- 2003-06-19 EP EP10182211A patent/EP2277876A1/en not_active Withdrawn
- 2003-06-19 WO PCT/US2003/019266 patent/WO2004000833A1/en active Application Filing
- 2003-06-19 AR ARP030102187A patent/AR040286A1/es unknown
- 2003-06-20 TW TW092116828A patent/TWI354554B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-06-20 TW TW096112205A patent/TWI297684B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-12-19 IL IL16584904A patent/IL165849A0/xx unknown
- 2004-12-20 IS IS7606A patent/IS7606A/is unknown
-
2005
- 2005-01-11 NO NO20050144A patent/NO331925B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-01-20 CO CO05004362A patent/CO5680433A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-01-20 EC EC2005005561A patent/ECSP055561A/es unknown
- 2005-01-20 HR HR20050064A patent/HRP20050064A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2005-01-21 IS IS7661A patent/IS7661A/is unknown
- 2005-07-21 JP JP2005211959A patent/JP4662823B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-23 HK HK05108425.3A patent/HK1077057A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-01-20 HK HK06100957.5A patent/HK1081178A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-08-09 US US11/500,981 patent/US7557106B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-07-23 HK HK07107925.8A patent/HK1100081A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-05-06 US US12/436,407 patent/US8268829B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-06-23 JP JP2010143227A patent/JP2010202673A/ja not_active Withdrawn
- 2010-06-23 JP JP2010143228A patent/JP2010235626A/ja not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-04-05 NO NO20110523A patent/NO20110523L/no unknown
-
2012
- 2012-08-15 US US13/585,861 patent/US8779127B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-03-14 JP JP2014051076A patent/JP2014111662A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004509117A (ja) * | 2000-09-15 | 2004-03-25 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物 |
JP4170752B2 (ja) * | 2000-09-15 | 2008-10-22 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物 |
JP4210520B2 (ja) * | 2000-12-21 | 2009-01-21 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物 |
JP2006501176A (ja) * | 2002-06-20 | 2006-01-12 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | タンパク質キナーゼの阻害剤としての置換ピリミジンおよびピリミジン誘導体を調製する方法 |
JP4237701B2 (ja) * | 2002-06-20 | 2009-03-11 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | タンパク質キナーゼの阻害剤としての置換ピリミジンおよびピリミジン誘導体を調製する方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4662823B2 (ja) | タンパク質キナーゼの阻害剤としての置換ピリミジンおよびピリミジン誘導体を調製する方法 | |
US20060142572A1 (en) | Inhibitors of ERK protein kinase and uses thereof | |
US7501415B2 (en) | Selective inhibitors of ERK protein kinase and uses thereof | |
KR20180118752A (ko) | 섬유증의 치료를 위한 신규 화합물 및 그의 약학 조성물 | |
US20090221599A1 (en) | Phthalazinone pyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents | |
ES2361335T3 (es) | Procedimiento para preparar pirimidinas sustituidas. | |
US20230242514A1 (en) | Bicyclic indazole glucocorticoid receptor antagonists | |
TW200906411A (en) | Novel compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060619 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080416 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080702 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091225 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100325 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100330 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100423 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100428 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100524 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100527 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100623 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100625 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100712 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20101008 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20101014 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101110 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20101129 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110104 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140114 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |