JP2021526557A - ピラゾロピリミジン誘導体、その用途並びに医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
一般式(I)で表される構造を有するピラゾロピリミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は、任意形態の代謝による代謝産物であって、
そのうち、
R1は、
であり、R2は
であり、
そのうち、R3は
SO2R6またはC(O)R6であり、
Xは、C(=O)、C(=O)N(R7)、C(=O)C(R7)2、S(=O)2、C(=O)O、C(=O)OC(R7)2 もしくはC(=O)N(R7)C(R7)2であり、R7はHもしくはC1-4アルキル基であり、
Yは、無置換もしくはフッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基およびC1−6ハロゲン化アルキル基から選ばれる一種または複数種で置換されたC1−6アルキル基、C3−14シクロアルキル基、C2−13ヘテロシクロアルキル基、C6−14アリール基またはC3−14ヘテロアリール基であり、
R6は、無置換もしくはハロゲン化炭化水素基、NHCH3、N(CH3)2、フェニル基、ピリジル基又はピリミジン基であり、
R4、R5は、独立してH、フッ素、塩素もしくは臭素から選ばれるものであり、
前記一般式(I)で表される構造を有するピラゾロピリミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は、任意形態の代謝による代謝産物において、非交換性の水素が無置換もしくは一部または全体が重水素によって置換されている、ピラゾロピリミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は、任意形態の代謝による代謝産物。
、シクロプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基等であってもよい、C2‐6アルケニル基は、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等であってもよいよい、C2‐6アルキニル基は、エチニル基、プロピニル基、1‐ブチニル基、1‐ペンチニル基、2‐ペンチニル基、1‐ヘキシニル基、2‐ヘキシニル基等であってもよい、C1‐6ハロゲン化アルキル基は、フッ素、塩素及び臭素から選ばれる1つまたは複数で置換されたメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピ
ル基、シクロプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基等であってもよい、6員ヘテロアリール基は、窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれる1つまたは複数で置換されたフェニル基であってもよい。
、n-ブテニル基、n-ペンテニル基、n-ヘキセニル基等であってもよい、直鎖のアルキ
ニル基は、エチニル基、n-プロピニル基、n−ブチニル基、n−ペンチニル基、n−ヘ
キシニル基等であってもよい、分岐の炭化水素基は、イソプロピル基、イソブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基等であってもよい、シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基等であってもよい。
プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、ter
t-ブチル基等であってもよい。
であり、そのうち、R8が存在しないか、又は
であり、R9は
であり、R10はメチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基であり、R11はフッ素、塩素、臭素、ハロゲン化C1‐6アルキル基から選ばれる少なくとも1つの置換基で置換されたピリジル基であり、且つピリジル基上のカルボニル基の炭素原子と接続している原子とピリジル基上の窒素原子との位置関係はパラ−である。ここで、C1‐6アルキル基は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基
、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基等であってもよい。
薬学的に許容される塩としては、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、トルエンスルホン酸塩、コハク酸塩、3-アミノプロピオニトリルフマル酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、没食子酸塩、クエン酸塩等を含むがこれらに限定されない。前記「一般式(I)の化合物を有するプロドラッグ」とは、適当な方法を採用して適用した後、被験者体内で代謝又は化学反応して構造式(I)の少なくとも1種の化合物またはその塩に変換可能の物質である。
本発明が提供する化合物は、新規なピラゾロピリミジン誘導体であり、好ましい選択的JAKキナーゼ阻害剤であり、JAKキナーゼに作用することにより、免疫及び炎症反応等にある程度の薬物治療作用がある。
別途の定義がない限り、本文に使用される全ての技術と科学の用語は、本発明が属する分野の一般当業者が通常に理解されるものと同義である。
はその類似体から選択される。
ル基、シクロプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、シクロブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、シクロヘキシル基、n-ヘキシル基、イソヘキシル基、2,2-メチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、16−アルキル基、18−アルキル基を含む。「C1−20アルキル基」という用語は、炭素数1〜20の直鎖、分岐の飽和炭化水素基を意味する。置換アルキル基とは、置換基で置換されたアルキル基である。アルキル基が置換されている場合、置換基は、任意の利用可能な連結点で置換されていてもよいが、置換基は、一置換でも多置換でもよい。置換基は独立してアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、重水素、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル基、ニトロ基、カルボキシル基、エステル基、シアノ基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、複素環式アルコキシ基、シクロアルキルチオ基、オキソから選択され、名前を付けるとき、置換基は通常、アルキル基の前に配置される。
本実施例は、式Ig化合物、式Ii化合物及び式Ip化合物の3種類の具体的なピラゾロピリミジン誘導体を提供する。
−20℃にてDIPEA(63g,0.488mol,N,N−ジイソプロピルエチルアミン)のTHF(50mL)溶液を、SM(50g,0.324mol)と2−(クロロメトキシ)エチルトリメチルシラン(62g,0.39mol,SEMCl)のDMF(50mL)とTHF(200mL)の混合溶液中徐々に加え、−20℃で3時間撹拌した後、水を加えて急冷し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥、ろ過、濃縮して粗生成物を得て、石油エーテルと酢酸エチル(v/v=1/1)を溶離液として高速カラム精製により淡黄色油状物A‐1(45g,0.158mol,収率:32.6%)を得た。
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを、化合物A‐1(45g,0.158mol)と、1−(1−エトキシエチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−
1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(63g,0.237mol)と、炭酸カリウム(43.6g,0.316 mol)とのn-ブタノール(20
0mL)と水(200mL)の混合溶液に加え、アルゴンガスで4回置換して、反応液を100℃で一晩攪拌した後に、室温まで冷却し、濾過、抽出、乾燥、濃縮し、石油エーテルと酢酸エチル(v/v=2/1)を溶離液として高速カラム精製により黄色油状物A‐2(31g,0.1288mol,収率:81.5%)を得た。
化合物A‐2(50g、0.1288mol)のテトラヒドロフラン(800mL)溶液と1.5N塩酸水溶液(100mL)との混合溶液を室温で一晩撹拌し、濃縮した後、濃縮液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、一晩撹拌し、濾過、脱水ケーキ乾燥により白色固体A‐3(31g,0.098mol,収率:76%)を得た。
化合物A‐3(31g,0.098mol)、1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(シアノメチレン)アゼチジン(29g,0.147mol)とDBU(30g,0.196mol)のアセトニトリル(500mL)混合液を、70℃で4時間撹拌した後、減圧濃縮し、石油エーテルと酢酸エチル(v/v=2/1)を溶離液として高速カラム精製により白色固体A‐4(40g,0.0784mol,収率:80%)を得た。
化合物A‐4(31g,0.0784mol)の酢酸エチル(800mL,4N HCl)溶液を室温で一晩撹拌し、濃縮した後、濃縮液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、一晩撹拌、ろ過し、脱水ケーキ乾燥により白色固体Aを得て、精製しなくでそのまま次のステップに供した。
化合物A(前のステップの反応から)と、N−(TERT−ブトキシカルボニル)−4−ピペリドン(23.4g,1.176mol)とナトリウムトリアセチルボロヒドリド(42.3g,0.196mol)との1,2‐ジクロロエタン(500mL)溶液を室温で一晩撹拌した後、減圧濃縮し、石油エーテルと酢酸エチル(v/v=2/1)を溶離液として高速カラム精製により白色固体B‐1(30g,0.05059mol,収率:83%)を得た。
化合物B‐1(30g,0.05059mol)のメタノール(600mL,4N HCl)溶液を室温で一晩撹拌し、濃縮した後、濃縮液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、一晩撹拌、ろ過し、脱水ケーキ乾燥により白色固体B(22g,0.04462mmol,収率:88%)を得た。
化合物B(16g,0.03245mol)と、DIPEA(8.37g,0.0649mmol)と、HATU(18.5g,0.048675mmol,O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート)と、3-フルオロ-2-トリフルオロメチル-イソニコチン酸(8.8g,0.042185mmol)とのジクロロメタン(200mL)溶液を室温で一晩撹拌した後、減圧濃縮し、シリカカラム(酢酸エチルを展開溶媒とする)で精製して白色固体Ii‐1(8g,0.01169mol,収率:36%)を得た。
化合物Ii‐1(8g,0.01169mol)のジクロロメタン(50mL)とトリフルオロ酢酸(50mL)の混合溶液を室温で1時間撹拌し、減圧濃縮した後、メタノール(50mL)とアンモニア水(10mL)を加え、室温で2時間撹拌し、溶媒を取り除いて濃縮液を水に加え、ジクロロメタンで抽出、乾燥、濃縮し、シリカカラム精製により白色固体Ii(3.67g,収率:56.6%)を得た。
0℃にて化合物B(14g,0.0284mol)とEt3N(5.7g,0.0568mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液に、エタンスルホニルクロリドを徐々に滴下し、室温で一晩撹拌した後、減圧濃縮し、濃縮液を水に加え、ジクロロメタンで抽出、乾燥、濃縮後にシリカカラム(酢酸エチルを展開溶剤とする)で精製して白色固体Ig‐1(15g,0.02564mol,収率:90.3%)を得た。
化合物Ig‐1(15g,0.02564mol)のジクロロメタン(100mL)とトリフルオロ酢酸(100mL)との混合溶液を室温で1時間撹拌した後、減圧濃縮し、メタノール(100mL)とアンモニア水(20mL)を加え、室温で2時間撹拌し、溶媒を取り除いて濃縮液を水に加え、ジクロロメタンで抽出、乾燥、ジクロロメタン/メタノール=10/1を展開溶剤として精製して白色固体Ig(10.3g,0.022637 mol,収率:88.3%)を得た。
0℃でにて化合物A(16g,0.039mol)とEt3N(7.9g,0.078mmol)とのジクロロメタン(200mL)溶液にエタンスルホニルクロリド(7.5
g, 0.0585 mmol)を徐々に滴下し、室温で一晩撹拌した後、減圧濃縮し、濃縮液を水に加え、ジクロロメタンで抽出、乾燥、濃縮後シリカカラム(酢酸エチルを展開溶剤とする)により精製して白色固体Ip‐1(17g,0.03386mol,収率:86.8%。)を得た。
化合物Ip‐1(17g,0.03386mol)のジクロロメタン(100mL)とトリフルオロ酢酸(100mL)の混合溶液を室温で1時間撹拌した後に減圧濃縮した後、メタノール(100mL)とアンモニア水(20mL)を加え、室温で2時間撹拌し、溶媒を取り除いて濃縮液を水に加え、ジクロロメタンで抽出、乾燥、濃縮後にシリカカラム(ジクロロメタン/メタノール=10/1を展開溶剤とする)により精製して白色固体Ip(9.2g、0.02473mol、収率:73%)を得た。
1H-NMR(500MHz)(DMSO-d6):δppm 14.09(s,1H),8.99(s,1H),8.87-8.85(d,2H),8.68-8.66(d,1H),8.55(s,1H),7.91(s,1H),4.10-4.07(d,1H),3.78-3.86(d,2H),3.61-3.57(t,4H),3.46-3.42(d,1H),3.30-3.27(d,1H),3.08-3.04(t,1H),2.51(s,1H),1.77-1.64(d,2H),1.31-1.23(d,2H);LCMS[M+H]+=555.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.00(s,1H),8.88(d,J=9.2Hz,2H),8.57(s,1H),3.76(d,J=8.0Hz,2H),3.60-3.57(m,4H),3.48-3.44(m,2H),3.06-3.00(m,2H),2.42(m,1H),1.75-1.72(m,2H),1.30-1.26(m,2H),1.20(t,J=7.6Hz,3H);LC-MS(ESI,m/z):456[M+l]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.11(s,1H),8.89(d,J=9.2Hz,2H),8.62(s,1H),4.62(d,J=9.6Hz,2H),4.26(d,J=9.2Hz,2H),3.71(s,2H),3.28-3.22(q,2H),1.25(t,J=7.6Hz,3H);LC-MS(ESI,m/z):373[M+l]+.
一、化合物の酵素活性試験:
1、試験方法
化合物の半数阻害濃度IC50(酵素活性を50%まで抑制しようとする際に必要な化合物の濃度)は、規定の酵素と特定の基質及び異なる濃度の被測化合物とを混合することで測定したものである。用いた測定方法は、Caliper Mobility Shift Assayであり、測定されたキナーゼはJAK1、JAK2、JAK3及びTYK2であり、適用した標準参照化合物はスタウロスポリン(staurosporine)である。
表1に化合物の酵素活性阻害実験の結果をまとめた。結果に示すように、目的化合物(Ig、Ii、Ip)は、JAK1、JAK2キナーゼに対して比較的に強い阻害作用を持つとともに、目的化合物(Ig、Ii、Ip)のJAK3、TYK2に対する阻害活性が弱く、優れた選択性を有する。このような選択性を持つ阻害作用は、関節リウマチ、真性赤血球増加症、乾癬病、本態性血小板増加症、骨髄線維症等の疾患の治療に重要な治療意義を有する。
1、実験方法:
実験動物: マウス、雄性と雌性、体重:23‐25g;
供試品調製:目的化合物(Ig、Ii、Ip)を0.4mg/mL(静脈投与用)と1.0mg/mL(経口投与用)に調製し、使用待ち。投与経路:経口・静脈内投与投与量及び頻度:5mL/kg(静脈内投与)又は10mL/kg(経口投与)、1回投与。
サンプル採取:投与後5min、15min、30min、1hr、2hr、4hr、8hr、及び24hrの時点で採血して血液を採取する。
サンプル分析:LC‐MS/MS法を用いて採取サンプルに対して検出。使用した機器型番はTriple Quad 6500+。
プセルは、1日あたり1回または複数回に服用可能である。また、本発明の化合物は、他の薬物と結合して複合製剤とすることもできる。
Claims (11)
- 一般式(I)で表される構造を有するピラゾロピリミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は、任意形態の代謝による代謝産物であって、
R1は、
であり、R2は
であり、
そのうち、R3は
SO2R6またはC(O)R6であり、
Xは、C(=O)、C(=O)N(R7)、C(=O)C(R7)2、S(=O)2、C(=O)O、C(=O)OC(R7)2 もしくはC(=O)N(R7)C(R7)2
であり、R7はHもしくはC1-4アルキル基であり、
Yは、無置換もしくはフッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基およびC1−6ハロゲン化アルキル基から選ばれる一種または複数種で置換されたC1−6アルキル基、C3−14シクロアルキル基、C2−13ヘテロシクロアルキル基、C6−14アリール基またはC3−14ヘテロアリール基であり、
R6は、無置換もしくはハロゲン化炭化水素基、NHCH3、N(CH3)2、フェニル基、ピリジル基又はピリミジン基であり、
R4、R5は、独立してH、フッ素、塩素もしくは臭素から選ばれるものであり、
前記一般式(I)で表される構造を有するピラゾロピリミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は、任意形態の代謝による代謝産物において、非交換性の水素が無置換もしくは一部または全体が重水素によって置換されている、ピラゾロピリミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は、任意形態の代謝による代謝産物。 - Xは、S(=O)2もしくはC(=O)であり、及び/又は、Yはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はブチル基であり、或いは、Yは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、C1‐6アルキル基、C2‐6アルケニル基、C2‐6アルキニル基、C1‐6ハロゲン化アルキル基から選ばれる一種又は複数種に置換された6員ヘテロアリール基である、ことを特徴とする、請求項1または2に記載のピラゾロピリミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は、任意形態の代謝による代謝産物。
- 前記6員ヘテロアリール基は窒素原子を一つ含み、前記6員ヘテロアリール基上のXに接続されている炭素原子と、前記6員ヘテロアリール基上の前記窒素原子の位置関係はメタ−またはパラ−である、ことを特徴とする、請求項3に記載のピラゾロピリミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は、任意形態の代謝による代謝産物。
- R6は、無置換もしくはハロゲン化の直鎖炭化水素基、シクロアルキル基、又は少なくとも1つの二重結合を有する直鎖炭化水素基或いは分岐炭化水素基であり、R6の炭素数は1〜20である、ことを特徴とする、請求項1に記載のピラゾロピリミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は、任意形態の代謝による代謝産物。
- R6が無置換もしくはハロゲン化のC1‐6アルキル基であることを特徴とする、請求項5に記載のピラゾロピリミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は、任意形態の代謝による代謝産物。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の一般式(I)で表される構造を有するピラゾロピリミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は、任意形態の代謝による代謝産物が、JAKキナーゼ機能に関する適応症を予防及び/又は治療する薬剤中の用途。
- 前記JAKキナーゼ機能に関する適応症は、強直性脊椎炎自己免疫疾患、クローン病炎症性疾患、真性赤血球増加症、アトピー性皮膚炎、乾癬性関節炎、本態性血小板増加症、骨髄線維症及び癌を含むことを特徴とする請求項9に記載の用途。
- JAKキナーゼ機能に関する適応症を予防及び/又は治療する医薬組成物であって、請求項1〜8のいずれか一項に記載の一般式(I)で表される構造を有するピラゾロピリミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は、任意形態の代謝による代謝産物を含む、ことを特徴とする医薬組成物。
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