DE69828408T2

DE69828408T2 - Naphthyridinone zur hemmung der durch protein-tyrosin-kinase und zellzyklus kinase hervorgerufenen zellvermehrung

Info

Publication number: DE69828408T2
Application number: DE69828408T
Authority: DE
Inventors: Robert Mark BARVIAN; Alexander William DENNY; Myra Ellen DOBRUSIN; Marino James HAMBY; Daniel Howard SHOWALTER; Mark Andrew THOMPSON; Thomas Roy WINTERS; Zhipei Wu
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1997-08-20
Filing date: 1998-08-13
Publication date: 2005-12-08
Anticipated expiration: 2018-08-14
Also published as: ZA987491B; WO1999009030A1; DE69828408D1; AU8828998A; EP1003745B1; AU742999B2; CA2291222A1; KR20010023089A; US6150359A; NZ502704A; ATE286053T1; CA2291222C; JP2001515078A; BR9811956B1; JP4965021B2; BR9811956A; ES2235353T3; EP1003745A1

Description

TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft die Hemmung der durch Protein-Tyrosinkinase (PTK) und Zellzyklus-Kinase hervorgerufenen Zellvermehrung. Insbesondere betrifft die Erfindung Naphthyridinone und deren Verwendung bei der Hemmung der Zellvermehrung und der enzymatischen Aktivität der Zellzyklus-Kinase.
STAND DER TECHNIK
Viele pathologische Zustände sind durch eine unkontrollierte Zellvermehrung und – differenzierung gekennzeichnet. Diese pathologischen Zustände betreffen eine Vielzahl von Zelltypen und Krankheiten wie beispielsweise Krebs, Atherosklerose, Restenose und Psoriasis. Die Stimulierung von Wachstumsfaktoren, die Autophosphorylierung und die Phosphorylierung von intrazellulären Eiweißsubstraten sind biologische Vorgänge, die in den pathologischen Mechanismen solcher proliferativer Krankheiten eine bedeutende Rolle spielen.
In normalen Zellen spielt die Phosphorylierung von Tyrosinresten auf Eiweißsubstraten eine Schlüsselrolle in den intrazellulären Signalwegen für das Wachstum, die durch stimulierte extrazelluläre Wachstumsfaktoren-Rezeptoren initiiert werden. Die Assoziation von Wachstumsfaktoren wie zum Beispiel des Plättchen-Wachstumsfaktors (PDGF), Fibroblasten-Wachstumsfaktors (FGF) und des epidermalen Wachstumsfaktors (EGF) mit ihren jeweiligen extrazellulären Rezeptoren PDGFr, FGFr und EGFr aktiviert beispielsweise die intrazellulären Tyrosinkinase-Domänen dieser Rezeptoren und katalysiert so die Phosphorylierung entweder der intrazellulä ren Substrate oder der Rezeptoren selbst. Die Phosphorylierung von Wachstumsfaktor-Rezeptoren als Reaktion auf die Bindung von Liganden wird Autophosphorylierung genannt.
Die beiden wichtigsten Liganden des EGF-Rezeptors beispielsweise sind der EGF und der transformierende Wachstumsfaktor α (TGFα). Die Rezeptoren haben anscheinend in normalen erwachsenen Menschen nur eine nebengeordnete Funktion, sie sind jedoch bei der Mehrzahl der Krebserkrankungen, insbesondere beim Dickdarmkrebs und beim Brustkrebs, am Krankheitsprozess beteiligt. Die eng verwandten Rezeptoren von Erb-B2 und Erb-B3 haben als wichtigste Liganden eine Gruppe von Heregulinen, und es ist eindeutig nachgewiesen worden, dass Überexpression und Mutation der Rezeptoren bedeutende Risikofaktoren bei Brustkrebs mit schlechter Prognose darstellen.
Die Zellvermehrung und die gelenkte Migration glatter Gefäßmuskelzellen (vascular smooth muscle cells, VSMC) spielen eine bedeutende Rolle beispielsweise bei der Wiederherstellung von Gefäßen, bei der Restenose und Atherosklerose. Es wurde festgestellt, dass der Plättchen-Wachstumsfaktor einer der einflussreichsten endogenen VSMC-Mitogene und -Chemolockstoffe ist. An durch einen Ballon verletzten Kopfschlagadern der Ratte wurde eine erhöhte vaskuläre mRNA-Expression von PDGF-A- und -B-Ketten und PDGF-Rezeptoren festgestellt (J. Cell. Biol, 1990; 111: 2149–2158). In diesem Verletzungsmodell verstärkt die Infusion von PDGF auch in nicht geringem Maße die Verdickung der Intima und die Migration von VSMC (J. Clin. Invest, 1992; 89: 507–511). Außerdem reduzieren Antikörper, die den PDGF neutralisieren, die Verdickung der Intima nach Verletzung durch einen Ballon (Science, 1991; 253: 1129–1132). Es wurde gezeigt, dass Inhibitoren von Tyrphostin-Rezeptor-Tyrosinkinase, die den PDGF-Signalübertragungsweg blockieren, die durch den PDGF stimulierte Phosphorylierung der Rezeptor-Tyrosinkinase in vivo am Modell der Ratte bei Verletzung unter Verwendung von Manschetten hemmen (Drug Develop. Res., 1993; 29: 158–166).
Sowohl der saure (aFGF), als auch der basische (bFGF) Fibroblasten-Wachstumsfaktor weist viele biologische Wirkungen auf, u.a. die Fähigkeit, die Zellvermehrung und Zelldifferenzierung zu fördern. Einen direkten Nachweis für die Wirkung des FGF auf VSMC haben Lindner und Reidy (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88: 3739–3743 (1991)) geliefert, die zeigten, dass die systemische Injektion eines neutralisierenden Antikörpers gegen den bFGF vor Ballon-Angioplastie an der Kopfschlagader der Ratte die durch die Verletzung hervorgerufene mediale Vermehrung der glatten Muskelzellen um mehr als 80% hemmte, gemessen zwei Tage nach der Verletzung. Es ist wahrscheinlich, dass der von beschädigten Zellen freigesetzte bFGF parakrin wirkt und das Wachstum der VSMC anregt. Vor kurzem haben Lindner und Reidy (Cir. Res., 1993; 73: 589–595) eine erhöhte Expression der mRNA für bFGF und FGFR-1 bei replizierenden VSMC und Endothelium in Präparaten von durch Ballon verletzten Kopfschlagadern der Ratte nachgewiesen. Die Daten zeigen, dass in verletzten Arterien das Liganden-Rezeptor-System von bFGF und FGFR-1 wahrscheinlich eine Rolle bei der fortgesetzten Vermehrung von VSMC spielt, die zur Bildung einer Neointima führt.
Buchdunger et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1995; 92: 2558–2562, berichten über die Hemmung des PDGF-Signalübertragungswegs durch einen Inhibitoren der PDGF-Rezeptor-Tyrosin-Proteinkinase sowohl in vitro als auch in vivo. Die Verbindung zeigte in Tumor-Modellen unter Verwendung von Astrozytom-Zellinien Anti-Tumor-Wirkung.
Somit kann festgestellt werden, dass EGF, PDGF, FGF und andere Wachstumsfaktoren in den Pathomechanismen von Krankheiten, die mit der Zellvermehrung verbunden sind, wie zum Beispiel Krebs, Atherosclerose und Restenose, eine zentrale Rolle spielen. Bei Assoziation mit ihren jeweiligen Rezeptoren stimulieren diese Wachstumsfaktoren die Tyrosinkinase-Aktivität, was eines der biochemischen Startsignale für DNA-Synthese und Zellteilung darstellt. Hieraus kann gefolgert werden, dass Verbindungen, die PTKs hemmen, die an den intrazellulären Wachstumsfaktor-Signalübertragungswegen beteiligt sind, nützliche Wirkstoffe bei der Behandlung von Krankheiten darstellen, die mit der Zellvermehrung verbunden sind. Wir haben nun entdeckt, dass bestimmte Naphthyridinone PTKs hemmen und bei der Behandlung und Prävention von Atherosklerose, Restenose und Krebs von Nutzen sind.
Die Src-Familie der Proteinkinasen ist an einer Reihe von zellulären Signalübertragungswegen beteiligt. So ist Src beispielsweise an der Signalübertragung des Wachstumsfaktor-Rezeptors beteiligt, an der Integrin-vermittelten Signalübertragung, an der Aktivierung von T- und B-Zellen und and der Osteoklasten-Aktivierung. Es ist bekannt, dass Src an verschiedene Rezeptoren- und Non-Rezeptoren-Tyrosinkinasen bindet, so zum Beispiel an Tyrosinkinasen, die Rezeptoren für PDGF, EGF, HER2/Neu (eine onkogene Form des EGF), den Fibroblasten-Wachstumsfaktor, Focal Adhesion Kinase, p130-Protein und p68-Protein enthalten. Außerdem wurde gezeigt, dass pp60c-src an der Steuerung der DNA-Synthese, der Mitose und anderer Zellaktivitäten beteiligt ist.
Zellzyklus-Kinasen sind natürlich vorkommende Enzyme, die an der Steuerung des Zellzyklus beteiligt sind (L. Meijer, "Chemical Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases", Progress in Cell Cycle Research, 1995; 1: 351–363). Typische Enzyme sind beispielsweise die Cyclin-abhängigen Kinasen (cyclin-dependent kinases, cdk) cdk1, cdk2, cdk4, cdk5, cdk6, und die wee-1-Kinase. Es wurde nachgewiesen, dass eine erhöhte Aktivität oder eine zeitweise abnormale Aktivierung dieser Kinasen zur Entwicklung von Tumoren beim Menschen und zu anderen Störungen der Zellvermehrung, wie zum Beispiel Restenose, führt. Verbindungen, die Cyclin-abhängige Kinasen hemmen, was entweder durch Blockade der Interaktion zwischen einem Cyclin und seiner entsprechenden Kinase oder durch Bindung an die Kinase und somit ihre Inaktivierung geschehen kann, hemmen die Zellvermehrung und sind somit nützlich bei der Behandlung von Tumoren oder anderen sich abnormal vermehrenden Zellen.
Einige Verbindungen, die Cyclin-abhängige Kinasen hemmen, zeigen sowohl vorklinische als auch klinische Anti-Tumor-Aktivität. Beispielsweise ist Flavopiridol ein Flavonoid, das einen wirksamen Inhibitor von Brustkrebs- und Lungenkrebs-Zellen verschiedenen Typs darstellt (vgl. Kaur et al., J. Natl. Cancer Inst., 1992; 84: 1736–1740; Int. J. Oncol., 1996; 9: 1143–1168). Es wurde nachgewiesen, dass diese Ver bindung cdk2 und cdk4 hemmt. Olomoucin [2-(Hydroxyethylamin)-6-benzylamin-9-methylpurin] ist ein wirksamer Inhibitor von cdk2 und cdk5 (siehe Vesely et al., Eur. J. Biochem., 1994; 224: 771–786), und man hat gezeigt, dass es die Vermehrung von etwa 60 verschiedenen humanen Tumor-Zelllinien hemmt, die vom National Cancer Institute (NCI) bei der Forschung nach neuen Krebstherapien verwendet werden (vgl. Abraham et al., Biology of the Cell, 1995; 83: 105–120).
Trotz des bisher erreichten Fortschritts geht die Suche nach Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht weiter, die bei oraler Verabreichung bioverfügbar sind und zur Behandlung eines breiten Spektrums verschiedener Humantumore und anderer Störungen, die mit der Zellvermehrung zusammenhängen, wie beispielsweise Restenose und Atherosklerose, eingesetzt werden können.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen, die Protein-Tyrosinkinasen und Zellzyklus-Kinasen hemmen.
KURZBESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
in der
--- für eine Bindung steht oder abwesend ist;
R¹ Halogen,

R² für C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₈-Cycloalkyl oder C₅-C₁₂-Bicycloalkyl steht;
R³ jeweils unabhängig Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl bedeutet;
n jeweils unabhängig 0–7 bedeutet;
R⁴ für

X für
Morpholino oder Imidazolyl steht und
R⁵ Wasserstoff, Halogen, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, oder unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl bedeutet,
sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen
R¹
bedeutet und
R⁴ für
steht.
Weiterhin bedeuten bevorzugt R¹
und
R⁴ -O(CH₂)_n-X.
Außerdem bedeuten bevorzugt
R¹
und
R⁴
Auch bedeuten bevorzugt
R¹
und
R⁴
Bevorzugt steht weiterhin
R¹ für
Weiterhin bevorzugt steht R¹ für -NH-(CH₂)_n-N(CH₂CH₃)₂.
Weiterhin bevorzugt steht R⁵ für unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl.
Weiterhin bevorzugt steht R⁵ für 2,6-Dichlorphenyl.
Weiterhin bevorzugt steht R² für Methyl.
Weiterhin bevorzugt steht R⁵ für 2,6-Dichlorphenyl und R² für Methyl.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft die folgenden Verbindungen:
7-Amino-3-(2,6-dichlorphenyl)-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-methylamino-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-dimethylamino-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[2-(diethylamino)ethylamino]-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[3-(diethylamino)propylamino]-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[4-(diethylamino)butylamino]-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[5-(diethylamino)pentylamino]-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)butylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)pentylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-[3-(4-morpholino)propylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[3-(imidazol-1-yl)propylamino]-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-(phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-(4-pyridylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[(4-methoxyphenyl)amino]-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[(4-(2-(diethylamino)ethoxy)phenyl)amino]-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-[4-(4-morpholino)butylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)amino]-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-[(4-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy)phenyl)amino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-((4-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)phenyl)-amino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-[(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)amino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-Amino-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-Amino-1-ethyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-Fluor-1-ethyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Ethyl-7-phenylamino-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Ethyl-7-(4-methoxyphenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Ethyl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Ethyl-7-(4-(morpholin-4-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Ethyl-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Ethyl-7-phenylamino-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-[4-(2-(Diethylamino)ethoxy)phenylamino]-1-ethyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-[4-(3-(Diethylamino)propoxy)phenylamino]-1-ethyl-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Ethyl-7-[4-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy)phenylamino]-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Ethyl-7-[4-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)phenylamino]-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Ethyl-7-(4-pyridylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Methyl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-1 H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Isopropyl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Isopentyl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclopentyl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclohexyl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cycloheptyl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Methyl-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Ethyl-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Isopropyl-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Isopentyl-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclopentyl-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclohexyl-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cycloheptyl-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Methyl-7-{4-[4-(3-(hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Ethyl-7-{4-[4-(3-(hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-{4-[4-(3-(Hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1-isopropyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-{4-(4-(3-(Hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1-isopentyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclopentyl-7-{4-[4-(3-(hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclohexyl-7-{4-[4-(3-(hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cycloheptyl-7-{4-[4-(3-(hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-7-{4-[4-(3-(hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Methyl-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Ethyl-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Isopropyl-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Isopentyl-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclopentyl-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclohexyl-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cycloheptyl-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-(4-Fluorphenylamino)-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Ethyl-7-(4-fluorphenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-(4-Fluorphenylamino)-1-isopropyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-(4-Fluorphenylamino)-1-isopentyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclopentyl-7-(4-fluorphenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclohexyl-7-(4-fluorphenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cycloheptyl-7-(4-fluorphenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-7-(4-fluorphenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-[4-(4-(Hydroxy)piperidin-1-yl}phenylamino]-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Ethyl-7-[4-(4-(hydroxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-[4-(4-(Hydroxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-1-isopropyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-[4-(4-(Hydroxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-1-isopentyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclopentyl-7-[4-(4-(hydroxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclohexyl-7-[4-(4-(hydroxy}piperidin-1-yl)phenylaminoj-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cycloheptyl-7-[4-(4-(hydroxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Bicycio[2.2.1]hept-2-yl-7-[4-(4-(hydroxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-[4-(3-(Hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenylamino]-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Ethyl-7-[4-(3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-[4-(3-(Hydroxymethyl)piperidin-1-yl}phenylamino]-1-isopropyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-[4-(3-(Hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenylamino]-1-isopentyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclopentyl-7-[4-(3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclohexyl-7-[4-(3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cycloheptyl-7-[4-(3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-7-[4-(3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Methyl-7-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Ethyl-7-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Isopropyl-7-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Isopentyl-7-[4-(2H-tetrazoi-5-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclopentyl-7-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclohexyl-7-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cycloheptyl-7-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-7-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Methyl-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-1H-(1,6]naphthyridin-2-on;
1-isopropyl-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Isopentyl-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclopentyl-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclohexyl-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cycloheptyl-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Methyl-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Ethyl-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Isopropyl-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Isopentyl-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclopentyl-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclohexyl-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cycloheptyl-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Methyl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Ethyl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Isopropyl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Isopentyl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclopentyl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclohexyl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cycloheptyl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Methyl-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Ethyl-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Isopropyl-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Isopentyl-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclopentyl-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclohexyl-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cycloheptyl-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Methyl-7-{4-[4-(3-(hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Ethyl-7-{4-[4-(3-(hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-{4-[4-(3-(Hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1-isopropyl-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-{4-[4-(3-(Hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1-isopentyl-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclopentyl-7-{4-[4-(3-(hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclohexyl-7-{4-[4-(3-(hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cycloheptyl-7-{4-[4-(3-(hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-7-{4-(4-(3-(hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Methyl-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Ethyl-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Isopropyl-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Isopentyl-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclopentyl-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclohexyl-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cycloheptyl-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-(4-Fluorphenylamino)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Ethyl-7-(4-fluorphenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-(4-Fluorphenylamino)-1-isopropyl-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-(4-Fluorphenylamino)-1-isopentyl-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclopentyl-7-(4-fluorphenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclohexyl-7-(4-fluorphenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cycloheptyl-7-(4-fluorphenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-7-(4-fluorphenylamino)-3,4-dihydro-1H-(1,6]naphthyridin-2-on;
7-[4-(4-(Hydroxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-1-methyl-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Ethyl-7-[4-(4-(hydroxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-[4-(4-(Hydroxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-1-isopropyl-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-[4-(4-(Hydroxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-1-isopentyl-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclopentyl-7-[4-(4-(hydroxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclohexyl-7-[4-(4-(hydroxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cycloheptyl-7-[4-(4-(hydroxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-7-[4-(4-(hydroxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-(4-(3-(Hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenylamino]-1-methyl-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Ethyl-7-[4-(3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-[4-(3-(Hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenylamino]-1-isopropyl-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-[4-(3-(Hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenylamino]-1-isopentyl-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclopentyl-7-[4-(3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclohexyl-7-[4-(3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cycloheptyl-7-[4-(3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-7-[4-(3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Methyl-7-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6)naphthyridin-2-on;
1-Ethyl-7-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Isopropyl-7-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6)naphthyridin-2-on;
1-Isopentyl-7-[4-(2H-tetrazal-5-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclopentyl-7-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclohexyl-7-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cycloheptyl-7-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-7-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Methyl-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Ethyl-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Isopropyl-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Isopentyl-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclopentyl-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclohexyl-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cycloheptyl-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Methyl-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Ethyl-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Isopropyl-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Isopentyl-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclopentyl-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclohexyl-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cycloheptyl-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-Fluor-1-methyl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Ethyl-3-fluor-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-Fluor-1-isopropyl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-Fluor-1-isopentyl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclopentyl-3-fluor-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclohexyl-3-fluor-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cycloheptyl-3-fluor-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-3-fluor-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-Fluor-1-methyl-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Ethyl-3-fluor-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-Fluor-1-isopropyl-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-Fluor-1-isopentyl-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclopentyl-3-fluor-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclohexyl-3-fluor-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cycloheptyl-3-fluor-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-3-fluor-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-Fluor-1-methyl-7-{4-[4-(3-(hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Ethyl-3-fluor-7-{4-[4-(3-(hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-Fluor-7-{4-[4-(3-(hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1-isopropyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-Fluor-7-{4-[4-(3-(hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1-isopentyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclopentyl-3-fluor-7-{4-[4-(3-(hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclohexyl-3-fluor-7-{4-[4-(3-(hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cycloheptyl-3-fluor-7-{4-[4-(3-(hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-3-fluor-7-{4-[4-(3-(hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-Fluor-1-methyl-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Ethyl-3-fluor-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-Fluor-1-isopropyl-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-Fluor-1-isopentyl-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclopentyl-3-fluor-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclohexyl-3-fluor-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cycloheptyl-3-fluor-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-3-fluor-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-Fluor-7-(4-fluorphenylamino)-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Ethyl-3-fluor-7-(4-fluorphenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-Fluor-7-(4-fluorphenylamino)-1-isopropyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-Fluor-7-(4-fluorphenylamino)-1-isopentyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclopentyl-3-fluor-7-(4-fluorphenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclohexyl-3-fluor-7-(4-fluorphenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cycloheptyl-3-fluor-7-(4-fluorphenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-3-fluor-7-(4-fluorphenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-Fluor-7-[4-(4-(hydroxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Ethyl-3-fluor-7-[4-(4-(hydroxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-Fluor-7-[4-(4-(hydroxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-1-isopropyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-Fluor-7-[4-(4-(hydroxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-1-isopentyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclopentyl-3-fluor-7-[4-(4-(hydroxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclohexyl-3-fluor-7-[4-(4-(hydroxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cycloheptyl-3-fluor-7-[4-(4-(hydroxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-3-fluor-7-[4-(4-(hydroxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-Fluor-7-[4-(3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenylamino]-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Ethyl-3-fluor-7-[4-(3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-Fluor-7-[4-(3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenylamino]-1-isopropyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-Fluor-7-[4-(3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenylamino]-1-isopentyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclopentyl-3-fluor-7-[4-(3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclohexyl-3-fluor-7-[4-(3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl}phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cycloheptyl-3-fluor-7-[4-(3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-3-fluor-7-[4-(3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-Fluor-1-methyl-7-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Ethyl-3-fluor-7-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-Fluor-1-isopropyl-7-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-Fluor-1-isopentyl-7-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclopentyl-3-fluor-7-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclohexyl-3-fluor-7-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cycloheptyl-3-fluor-7-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-3-fluor-7-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-Fluor-1-methyl-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-1 H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Ethyl-3-fluor-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-1 H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-Fluor-1-isopropyl-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-Fluor-1-isopentyl-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6)naphthyridin-2-on;
1-Cyclopentyl-3-fluor-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclohexyl-3-fluor-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cycloheptyl-3-fluor-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-3-fluor-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-Fluor-1-methyl-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Ethyl-3-fluor-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-Fluor-1-isopropyl-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-Fluor-1-isopentyl-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclopentyl-3-fluor-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cyclohexyl-3-fluor-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Cycloheptyl-3-fluor-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-3-fluor-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-(4-fluor-3-methylphenylamino)-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-(4-ethoxyphenylamino)-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-(3-(hydroxymethyl)phenylamino)-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-(4-(morpholin-4-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-[4-(2-(morpholin-4-yl)ethoxy)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-[4-(2-(piperidin-1-yl)ethoxy)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-[4-(4-(methylpiperazin-1-yl)methyl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[4-(2-(dimethylamino)ethoxy)phenylamino]-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-[3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-[1,6]naphthyridin-7-ylamino]benzoesäure;
3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[3-(2-(diethylamino)ethoxy)phenylamino]-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
N-(2-{4-[3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-[1,6]naphthyridin-7-ylamino]phenoxy}ethyl)-N-ethyl-acetamid;
{4-[3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-[1,6]naphthyridin-7-ylamino]phenyl}-essigsäure;
3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-ethyl-7-(4-fluor-3-methylphenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-(4-ethoxyphenylamino)-1-ethyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-ethyl-7-(3-(hydroxymethyl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-ethyl-7-(4-(morpholin-4-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[4-(2-(diethylamino)ethoxy)phenylamino]-1-ethyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-ethyl-7-[4-(2-(morpholin-4-yl)ethoxy)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-ethyl-7-[4-(2-(piperidin-1-yl)ethoxy)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-ethyl-7-[4-(4-(methylpiperazin-1-yl)methyl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[4-(2-(dimethylamino)ethoxy)phenylamino]-1-ethyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-[3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-ethyl-2-oxo-1,2-dihydro-[1,6]naphthyridin-7-ylamino]benzoesäure;
3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[3-(2-(diethylamino)ethoxy)phenylamino]-1-ethyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
N-(2-{4-[3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-ethyl-2-oxo-1,2-dihyro-[1,6]naphthyridin-7-ylamino]phenoxy}ethyl)-N-ethyl-acetamid;
3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-ethyl-7-(4-pyridylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-ethyl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
{4-[3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-ethyl-2-oxo-1,2-dihydro-[1,6]naphthyridin-7-ylamino]phenyl}-essigsäure;
3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-1-methyl-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-1-ethyl-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-(4-(Diethylamino)butylamino)-3-(3,5-dimethoxyphenyl)-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-(4-(Diethylamino)butylamino)-3-(3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-[4-(2-(Diethylamino)ethoxy)phenylamino)-3-(3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-[4-(2-(Diethylamino)ethoxy)phenylamino]-3-(3,5-dimethoxyphenyl)-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-1-ethyl-7-(4-pyridylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-1-methyl-7-(4-pyridylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dichlor-3,5-dimethoxyphenyl)-1-methyl-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2-Chlor-3,5-dimethoxyphenyl)-1-methyl-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dimethyl-3,5-dimethoxyphenyl)-1-methyl-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Methyl-3-(2-methyl-3,5-dimethoxyphenyl)-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dichlor-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl}propylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2-Chlor-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dimethyl-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Ethyl-3-(2-methyl-3,5-dimethoxyphenyl)-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dichlor-3,5-dimethoxyphenyl)-7-(4-(diethylamino)butylamino)-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2-Chlor-3,5-dimethoxyphenyl)-7-(4-(diethylamino)butylamino)-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-(4-(Diethylamino)butylamino)-1-methyl-3-(2-methyl-3,5-dimethoxyphenyl)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dimethyl-3,5-dimethoxyphenyl)-7-(4-(diethylamino)butylamino)-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dichlor-3,5-dimethoxyphenyl)-7-(4-(diethylamino)butylamino)-1-ethyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2-Chlor-3,5-dimethoxyphenyl)-7-(4-(diethylamino)butylamino)-1-ethyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-(4-(Diethylamino)butylamino)-1-ethyl-3-(2-methyl-3,5-dimethoxyphenyl)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-(4-(Diethylamino)butylamino)-3-(2,6-dimethyl-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dichlor-3,5-dimethoxyphenyl)-7-[4-(2-(diethylamino)ethoxy)phenylamino]-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2-Chlor-3,5-dimethoxyphenyl)-7-[4-(2(diethylamino)ethoxy)phenylamino]-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-[4-(2-(Diethylamino)ethoxy)phenylamino]-1-methyl-3-(2-methyl-3,5-dimethoxyphenyl)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dimethyl-3,5-dimethoxyphenyl)-7-[4-(2-(diethylamino)ethoxy)phenylamino]-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2,6-Dichlor-3,5-dimethoxyphenyl)-7-[4-(2-(diethylamino)ethoxy)phenylamino]-1-ethyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
3-(2-Chlor-3,5-dimethoxyphenyl)-7-[4-(2-(diethylamino)ethoxy)phenylamino]-1-ethyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-[4-(2-(Diethylamino)ethoxy)phenylamino]-1-ethyl-3-(2-methyl-3,5-dimethoxyphenyl)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-[4-(2-(Diethylamino)ethoxy}phenylamino]-3-(2,6-dimethyl-3,5-dimethoxyphenyl}-1-ethyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Methyl-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylamino]-3-(2,3,5,6-tetramethylphenyl)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Ethyl-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylamino]-3-(2,3,5,6-tetramethylphenyl)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-(4-(Diethylamino)butylamino)-1-methyl-3-(2,3,5,6-tetramethylphenyl)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-(4-(Diethylamino)butylamino)-1-ethyl-3-(2,3,5,6-tetramethylphenyl)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-[4-(2-(Diethylamino)ethoxy)phenylamino]-1-ethyl-3-(2,3,5,6-tetramethylphenyl)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-[4-(2-(Diethylamino)ethoxy)phenylamino]-1-methyl-3-(2,3,5,6-tetramethylphenyl)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Methyl-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylamino]-3-phenyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
1-Ethyl-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylamino]-3-phenyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-(4-(Diethylamino)butylamino)-1-methyl-3-phenyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-(4-(Diethylamino)butylamino)-1-ethyl-3-phenyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-[4-(2-(Diethylamino)ethoxy)phenylamino]-1-ethyl-3-phenyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-[4-(2-(Diethylamino)ethoxy)phenylamino]-1-methyl-3-phenyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-[4-(2-(Diethylamino)ethoxy)phenylamino]-1-methyl-3-(thiophen-3-yl)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-[4-(2-(Diethylamino)ethoxy)phenylamino]-1-ethyl-3-(thiophen-3-yl)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-[4-(2-(Diethylamino)ethoxy)phenylamino]-1-methyl-3-(thiophen-2-yl)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on;
7-[4-(2-(Diethylamino)ethoxy)phenylamino]-1-ethyl-3-(thiophen-2-yl)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on.
Weiter bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen --- abwesend ist.
Weiter bevorzugt stellt --- eine Bindung dar.
Weiter bevorzugt steht R² für -CH₂CH₃.
Weiter bevorzugt steht R¹ für
worin Aryl für Phenyl und substituiertes Aryl für substituiertes Phenyl steht.
Weiter bevorzugt steht R² für -CH₃, -CH₂CH₃, Wasserstoff,
Weiter bevorzugt steht R⁵ für Wasserstoff,
Fluor,
Weiterhin bevorzugt steht
R¹ für -NH₂,
-F,
-NH-Phenyl,
-NH-substituiertes Phenyl,
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I
in welcher
--- eine Bindung darstellt oder abwesend ist,
R¹ für -NH₂,
-F,
-NH-Phenyl,
-NH-substituiertes Phenyl,

R² für -CH₃, -CH₂CH₃, Wasserstoff,
und
R⁵ für Wasserstoff,
Fluor,

sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Krebs, beinhaltend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen Patienten, der an Krebs leidet.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Atherosklerose, beinhaltend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen Patienten, der an Atherosklerose leidet oder dem Risiko der Atherosklerose ausgesetzt ist.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Restenose, beinhaltend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen Patienten, der an Restenose leidet oder dem Risiko der Restenose ausgesetzt ist.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Psoriasis, beinhaltend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen Patienten, der an Psoriasis leidet.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Hemmung von Protein-Tyrosinkinasen, beinhaltend die Verabreichung einer Protein-Tyrosinkinase hemmen den Menge einer Verbindung der Formel I an einen Patienten, bei dem die Hemmung der Protein-Tyrosinkinase erforderlich ist.
Bevorzugt ist bei dem Verfahren zur Hemmung von Protein-Tyrosinkinasen die Protein-Tyrosinkinase c-Src.
Weiter bevorzugt ist die Protein-Tyrosinkinase PDGFr.
Weiter bevorzugt ist die Protein-Tyrosinkinase FGFr.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Hemmung von Zellzyklus-Kinasen, beinhaltend die Verabreichung einer Zellzyklus-Kinase hemmenden Menge einer Verbindung der Formel I an einen Patienten, bei dem die Hemmung der Zellzyklus-Kinase erforderlich ist.
Bevorzugt ist ein Verfahren zur Hemmung von Zellzyklus-Kinasen, bei dem die Zellzyklus-Kinase CDK4, CDK2 oder CDK1 darstellt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Komposition, die eine Verbindung der Formell enthält.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Bezeichnung "Alkyl" bezieht sich auf unverzweigte oder verzweigte Kohlenwasserstoffe. Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, Butyl, tert.-Butyl, sek.-Butyl, Pentyl und Hexyl.
Die Bezeichnung "Halogen" bezieht sich auf Chlor, Fluor, Brom und Jod.
Die Bezeichnung "Alkenyl" bezieht sich auf unverzweigte oder verzweigte Kohlenwasserstoffe mit einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen.
Die Bezeichnung "Aryl" bezieht sich auf aromatische Kohlenwasserstoffe. Beispiele für Arylgruppen sind Phenyl und Naphthyl.
Die Bezeichnung "Heteroatom" bezieht sich auf Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel.
Die Bezeichnung "Heteroaryl" bezieht sich auf Arylgruppen, in denen ein oder mehrere Kohlenstofffatome des aromatischen Kohlenwasserstoffs durch ein Heteroatom ersetzt sind. Beispiele für Heteroaryl-Reste sind Pyridyl, Imidazolyl, Pyrrolyl, Thienyl, Furyl, Pyranyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Chinolyl, Naphthyridinyl und Isoxazolyl.
Die Bezeichnung "Cycloalkyl" bezieht sich auf einen cyclischen Kohlenwasserstoff. Beispiele für Cycloalkylgruppen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Das Symbol "-" steht für eine Bindung.
Die Bezeichnung "Patient" bezieht sich auf Tiere, beispielsweise Kühe, Hunde, Katzen, Ziegen, Schafe und Schweine, sowie auf Menschen.
Die Bezeichnung "substituiert" bedeutet, dass der organische Basisrest einen oder mehrere Substituenten aufweist. So bedeutet substituiertes Aryl zum Beispiel einen Arylrest wie etwa Benzol, der einen oder mehrere Substituenten hat. Solche Substituenten können z.B. Halogen, C₁-C₈-Alkyl, -CN, CF₃, -NO₂, -NH₂, -NHC₁-C₈-Alkyl, -N(C₁-C₈-Alkyl)₂, -OC₁-C₈-Alkyl, -OH,
u.a. sein.
Die Bezeichnung "Heterocyclus" bezieht sich auf Cycloalkylgruppen, in denen ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch Heteroatome ersetzt sind. Beispiele für Heterocyclen sind Pyrrolidinyl, Piperidyl, Piperazinyl u.a.
Die Bezeichnung "Bicycloalkyl" bezieht sich auf cyclische Kohlenwasserstoffe der Formel
worin p jeweils unabhängig für 1–4 steht.
Der Fachmann ist ohne Weiteres in der Lage, Patienten, die an Krebs, Atherosklerose, Psoriasis oder Restenose leiden oder dem Risiko einer Erkrankung an Atherosklerose oder Restenose ausgesetzt sind, zu erkennen. Patienten, die dem Risiko der Restenose ausgesetzt sind, sind beispielsweise Patienten, die sich einer Ballon-Angioplastie oder anderen chirurgischen Eingriffen an Gefäßen unterzogen haben.
Unter einer therapeutisch wirksamen Menge ist die Menge einer Verbindung der Formel I zu verstehen, die bei Verabreichung an einen Patienten ein Symptom der Krankheit mindert.
Die Bezeichnung "Krebs" bezieht sich beispielsweise auf die folgenden Krebsarten:
Brust;
Eierstöcke;
Gebärmutterhals;
Prostata;
Hoden;
Speiseröhre;
Glioblastom;
Neuroblastom;
Magen;
Haut, Keratoacanthom;
Lunge, epidermoides Karzinom, Großzellenkarzinom, Adenokarzinom; Knochen;
Dickdarm, Adenokarzinom, Adenom;
Bauchspeicheldrüse, Adenokarzinom;
Schilddrüse, follikuläres Karzinom, undifferenziertes Karzinom, Papillarkarzinom;
Seminom;
Melanom;
Sarkom;
Blasenkarzinom;
Leberkarzinom und Gallenwege;
Nierenkarzinom;
myeloische Störungen;
Störungen des Lymphsystems, Hodgkins-Erkrankung, Haarzellen;
Mundhöhle und Pharynx (oral), Lippen, Zunge, Mund, Pharynx;
Dünndarm;
Kolon-Rektum, Dickdarm, Rektum;
Gehirn und zentrales Nervensystem;
Leukämie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Patienten entweder allein oder als Teil einer pharmazeutischen Komposition verabreicht werden. Die Verabreichung kann oral, rektal, parenteral (intravenös, intramuskulär oder subkutan), intrazisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesikal, lokal (als Pulver, Salben oder Tropfen) oder als Mund- oder Nasenspray erfolgen.
Zur parenteralen Injektion geeignete Kompositionen können beispielsweise physiologisch annehmbare sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen oder aber sterile Pulver zur Herstellung steriler, zur Injektion vorgesehener Lösungen oder Dispersionen sein. Beispiele geeigneter wässriger und nicht-wässriger Träger, Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sind u.a. Wasser, Ethanol, Polyole (Propylenglykol, Polyethylenglykol, Glyzerin u.ä.) und deren entsprechende Mischungen, Pflanzenöle (wie beispielsweise Olivenöl) und injizierbare organische Ester wie beispielsweise Ethyloleat. Die erforderliche Fließfähigkeit kann zum Beispiel durch die Verwendung eines Überzugs wie Lecithin, im Falle von Dispersionen durch Einhaltung einer entsprechenden Teilchengröße und durch die Verwendung von oberflächenaktiven Substanzen gewährleistet werden.
Solche Kompositionen können auch Hilfsstoffe wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel enthalten. Der Aktivität von Mikroorganismen kann mit Hilfe verschiedener antibakterieller und fungizider Mittel vorgebeugt werden, zum Beispiel durch Verwendung von Parabenen, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure, u.ä. Es kann auch wünschenswert sein, isotonische Mittel zu verwenden, zum Beispiel Zucker, Natriumchlorid u.ä. Eine Verlängerung des Absorptionszeitraums des injizierbaren pharmazeutischen Präparats kann durch die Verwendung von die Absorption verzögernden Mitteln, z.B. von Aluminium-Monostearat und Gelatine, erreicht werden.
Feste Präparate für die orale Verabreichung können Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate sein. In solchen Präparaten liegt der Wirkstoff in Mischung mit mindestens einem üblichen Streckmittel (oder Träger), wie zum Beispiel Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat, vor, oder in Mischung mit (a) Füllstoffen oder Extendern, wie beispielsweise Stärken, Lactose, Saccharose, Glucose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemitteln, wie beispielsweise Carboxymethylcellulose, Alginaten, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und Gummiarabicum, (c) Feuchthaltemitteln, wie beispielsweise Glyzerin, (d) Sprengmitteln, wie beispielsweise Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmten komplexen Silikaten, sowie Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerern, wie beispielsweise Paraffin, (f) Absorptionsbeschleunigern, wie beispielsweise quarternären Ammoniumverbindungen, (g) Netzmitteln, wie beispielsweise Cetylalkohol und Glyzerinmonostearat, (h) Adsorbentien, wie beispielsweise Kaolin und Bentonit, sowie (i) Feuchtmitteln, wie beispielsweise Talk, Calciumstearat, Magnesiumstearat, festen Polyethylenglykolen, Natriumlaurylsulfat, oder deren Mischungen. Im Falle von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Präparate auch Pufferstoffe enthalten.
Feste Kompositionen ähnlicher Art können auch als Füllstoffe in Gelatinekapseln mit weicher und harter Füllung verwendet werden, wobei Träger wie Lactose oder Milchzucker sowie hochmolekulare Polyethylenglykole u.ä. verwendet werden.
Feste Präparate wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit Überzügen und Hülsen wie beispielsweise enterischen und anderen bekannten Überzügen versehen werden. Sie können Trübung bewirkende Stoffe enthalten und in Kompositionen vorliegen, die eine verzögerte Abgabe des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe in einem bestimmten Bereich des Verdauungstrakts gewährleisten. Beispiele geeigneter einbettender Kompositionen sind polymere Substanzen und Wachse. Die Wirkstoffe können auch mikroverkapselt sein, gegebenenfalls gemeinsam mit einem oder mehreren der oben genannten Träger.
Flüssige Präparate zur oralen Verabreichung sind zum Beispiel pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere. Sie können zusätzlich zu den Wirkstoffen übliche inerte Verdünnungsmittel wie Wasser oder andere Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren enthalten, wie beispielsweise Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamöl, Glyzerin, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Sorbitan-Fettsäureester oder Mischungen dieser Substanzen usw. enthalten.
Neben solchen inerten Verdünnungsmitteln kann die Komposition auch Hilfsstoffe wie Feuchtmittel, Emulgatoren, Suspendiermittel, Süßmittel, Geschmacks- und Duftstoffe enthalten.
Suspensionen können neben den Wirkstoffen Suspendiermittel wie beispielsweise ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Traganth oder Mischungen dieser Substanzen usw. enthalten.
Kompositionen zur rektalen Verabreichung sind vorzugsweise Suppositorien, die durch Mischung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit geeigneten, nicht reizenden Exzipienten oder Trägern wie Kakaobutter, Polyethylenglykol oder einem Wachs für Suppositorien hergestellt werden, wobei diese Exzipienten oder Träger bei Raumtemperatur fest, bei Körpertemperatur aber flüssig sind und daher im Rektum oder der Vagina schmelzen und den Wirkstoff freisetzen.
Präparate zur topischen Anwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung sind z.B. Salben, Puder, Sprays und zur Inhalation bestimmte Kompositionen. Der Wirkstoff wird unter sterilen Bedingungen mit einem physiologisch annehmbaren Träger und eventuell erforderlichen Konservierungsmitteln, Puffern oder Treibmitteln gemischt. Die vorliegende Erfindung umfasst auch ophthalmische Präparate, Augensalben, Puder und Lösungen.
Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester, Amide und Prodrugs", wie im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet, bezieht sich auf die Carboxylatsalze, Aminosäure-Additionssalze, Ester, Amide und Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen, die nach vernünftigem medizinischen Urteil für den Kontakt mit Körpergeweben des Patienten geeignet sind ohne unzulässige Toxizität, Reizung, allergische Reaktion oder ähnlichem, die ein vernünftiges Risiko-Nutzen-Verhältnis aufweisen und gemäß ihrem Einsatz die gewünschte Wirkung zeigen, sowie, wo möglich, auf zwitterionische Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Bezeichnung "Salze" bezieht sich auf die relativ nicht-toxischen anorganischen und organischen Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen. Diese Salze können in situ während der Isolierung und Reinigung der Verbindungen oder aber durch separate Reaktion der freien Base der gereinigten Verbindung mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure und Isolierung des erhaltenen Salzes hergestellt werden. Beispiele für solche Salze sind Hydrobromid-, Hydrochlorid-, Sulfat-, Bisulfat-, Nitrat-, Acetat-, Oxalat-, Valerat-, Oleat-, Palmitat-, Stearat-, Laurat-, Borat-, Benzoat-, Laktat-, Phosphat-, Tosylat-, Citrat-, Maleat-, Fumarat-, Succinat-, Tartrat-, Naphthylat-, Mesylat-, Glucoheptonat-, Laktobionat- und Laurylsulphonatsalze u.ä. Diese können Kationen auf Basis von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen wie Natrium, Lithium, Kalium, Kalzium, Magnesium usw. umfassen, sowie nichttoxische Ammonium-Kationen, quarternäre Ammonium-Kationen und Amin-Kationen wie u.a. Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Ethylamin u.ä. (Vgl. z.B. S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977; 66: 1–19, worauf hiermit vollinhaltlich Bezug genommen wird.)
Beispiele pharmazeutisch annehmbarer, nicht-toxischer Ester der erfindungsgemäßen Verbindungen sind C₁-C₆-Alkylester, in denen die Alkylgruppe verzweigt oder unverzweigt ist. Annehmbare Ester sind auch C₅-C₇-Cycloalkylester und Aralkylester wie zum Beispiel Benzyl. Bevorzugt sind C₁-C₄-Alkylester. Die Ester der erfindungsgemäßen Verbindungen können mit Hilfe bekannter Methoden hergestellt werden.
Beispiele pharmazeutisch annehmbarer, nicht-toxischer Amide der erfindungsgemäßen Verbindungen sind von Ammoniak, primären C₁-C₆-Alkylaminen und sekundären C₁-C₆-Dialkylaminen abgeleitete Amide, wobei die Alkylgruppen verzweigt oder unverzweigt sind. Im Falle der sekundären Amine kann das Amin auch in Form eines 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit einem Stickstoffatom vorliegen. Bevorzugt sind von Ammoniak, primären C₁-C3-Alkylaminen und sekundären C₁-C₂-Dialkylaminen abgeleitete Amide. Die Amide der erfindungsgemäßen Verbindungen können mit Hilfe bekannter Methoden hergestellt werden.
Die Bezeichnung "Prodrug" bezieht sich auf Verbindungen, die in vivo rasch in die Verbindung der eingangs angeführten Formel transformiert werden, beispielsweise durch Hydrolyse im Blut. Eine eingehende Beschreibung ist enthalten in T. Higuchi und V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Band 14 der A.C.S. Symposium Series, und in Bioreversible Carriers in Drug Design, Hrsg. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association und Pergamon Press, 1987, auf die beide hier vollinhaltlich Bezug genommen wird.
Weiter können die erfindungsgemäßen Verbindungen in unsolvatierter Form und in mit pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln wie Wasser, Ethanol u.ä. solva tierter Form vorliegen. Im Allgemeinen werden für den Zweck der vorliegenden Erfindung die solvatierten Formen als äquivalent zu den unsolvatierten Formen angesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund des Vorhandenseins asymmetrischer Zentren in verschiedenen stereoisomeren Formen vorliegen. Alle stereoisomeren Formen der Verbindungen und ihre Mischungen, einschließlich racemischer Mischungen, sind Bestandteil der vorliegenden Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dem Patienten in einer Dosis von ca. 0,1 bis ca. 1000 mg pro Tag verabreicht werden. Für normale menschliche Patienten mit einem Körpergewicht von ca. 70 kg beträgt die Tagesdosis bevorzugt ca. 0,01 bis ca. 100 mg pro kg Körpergewicht. Die konkret eingesetzte Dosis kann jedoch variieren. Die Dosis ist von mehreren Faktoren abhängig, u.a. von den auf Patientenseite vorliegenden Voraussetzungen, der Schwere des zu behandelnden Zustands und der pharmakologischen Wirksamkeit der eingesetzten Verbindung. Der Spezialist ist in der Lage, die optimale Dosierung für den konkreten Patienten zu bestimmen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch Verbindungen, die durch übliche organische Herstellungsmethoden gewonnen werden, u.a. durch kombinatorische Chemie, sowie Verbindungen, die durch biologische Methoden hergestellt werden, z.B. durch Metabolismus.
Die im Folgenden angeführten Beispiele dienen zur Illustrierung konkreter Ausführungsformen der Erfindung und schränken den Umfang der Beschreibung und der Ansprüche in keiner Weise ein.
BEISPIELE
Die Verbindungen der Formel I können durch das unten in Schema I gezeigte Verfahren hergestellt werden.
Allgemeine Synthese
Durch Dimerisation von Malonnitril in Gegenwart von HBr erhält man wie beschrieben [W. J. Middleton, U.S. Patent, Chem. Abstracts, 1957; 2,790,806 (51): S. 14829; R. A. Carboni, D. D. Coffman, E. G. Howard, J. Am. Chem. Soc., 1958; 80, 2838], jedoch in etwas höherer Ausbeute (üblicherweise 79%–86% für eine Reaktion im Umfang von 0,5 Mol) 2-Brom-3-cyano-4,6-diaminopyridin (II). Durch Hydrogenolyse dieser Zwischenverbindung erhält man 3-Cyano-4,6-diaminopyridin (III) [R. Metzger, J. Oberdorfer, C. Schwager, W. Thielecke, P. Boldt, Liebigs Ann. Chem, 1980; 946–953] mit einer guten Ausbeute (normalerweise 80%–91%). Das Cyanopyridin wird beispielsweise in einer Mischung von Ameisensäure und Wasser unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator hydrolysiert, wodurch als Schlüssel-Zwischenverbindung 4,6-Diamino-3-pyridylkarboxaldehyd (IV) erhalten wird, wie beschrieben in US-Patent Nr. 5,620,981, ausgegeben am 15. April 1997, auf das hiermit vollinhaltlich Bezug genommen wird. In Abhängigkeit von der verwendeten Katalysatorklasse kann es vorteilhaft sein, mehrfach im Verlauf einiger Tage der Reaktion kleine Mengen frischen Katalysators zuzugeben. Das Produkt kann isoliert und mit guter Ausbeute (normalerweise 70%) durch wiederholte Extraktion der (filtrierten und neutralisierten) wässrigen Lösung mit einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Ethylacetat, gereinigt werden.
Das Aldehyd kann darauf direkt mit Arylacetonitril zu 3-Aryl-2,7-diamino-1,6-naphthyridin (VI) kondensiert werden, was auch in US-Patent Nr. 5,620,981 beschrieben ist, nach der Methode gemäß Hawes et al. [E. M. Hawes, D. K. J. Gorecki, J. Heterocycl. Chem, 1972; 9, 703]. Diese Reaktion wird üblicherweise in siedendem Alkohol (vorzugsweise 2-Ethoxyethanol) in Gegenwart einer Alkoxid-Base (vorzugsweise Natrium-2-Ethoxyethoxid) durchgeführt, wobei die Base in situ durch Zugabe von metallischem Natrium oder Natriumhydrid zum alkoholischen Lösungsmittel erhalten werden kann. Obwohl die Verwendung von wenig mehr als einem Äquivalent des Arylacetonitrils und einer katalytischen Menge an Base (bevorzugt 0,4 Äquivalente) in einer minimalen Menge von Lösungsmittel zur Durchführung der Reaktion ausreichend ist, können bessere Ausbeuten (74%–81%) mit zwei Äquivalenten sowohl des Nitrils als auch der Base erzielt werden. Das gewünschte Produkt wird durch Chromatographie an einem festen Träger (bevorzugt Silikagel) von aus den Reagenzien entstandenem Material und einem geringen Anteil an Nebenprodukt abgetrennt. Bei dem Nebenprodukt handelt es sich um ein 7-Amino-2-(arylmethyl)pyrido[4,3-d]pyrimidin (V), das aus einer Kondensationsreaktion mit dem Nitril selbst stammt.
3-Aryl-2,7-diamino-1,6-naphthyridin kann durch eine Diazotizierungs-Reaktion in 50%-iger wässriger Fluorborsäure mit akzeptabler Ausbeute (gewöhnlich 50%–60%) in 3-Aryl-7-fuor-1H-[1,6]naphthyridin-2-on (VII) überführt werden, wobei die Reaktion mit einem großen Überschuss (bis zu 8 Äquivalente) von festem Natriumnitrit bei niedriger Temperatur (–5°C oder niedriger) im Verlauf mehrerer Tage durchgeführt wird, wie beschrieben bei G. W. Rewcastle, B. D. Palmer, A. M. Thompson, A. J. Bridges, D. R. Cody, H. Zhou, D. J. Fry, A. McMichael, W. A. Denny, J. Med. Chem., 1996; 39, 1823. Das Produkt dieser Reaktion wird durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel (bevorzugt Ethylacetat), anschließende vorsichtige Neutralisation bei niedriger Temperatur mit einer anorganischen Base (bevorzugt Natriumcarbonat) und Abtrennung von dem als Nebenprodukt entstandenen Dion (VIII) durch Chromatographie erhalten. Dieses Naphthyridin-2-on, das eine Zwischenverbindung darstellt, kann mit hoher Ausbeute durch Behandlung mit einem Alkyliodid in Gegenwart einer Base (bevorzugt Natriumhydrid) in einem geeigneten trockenen, nicht reaktionsfähigen Lösungsmittel (bevorzugt Dimethylformamid) bei 0 bis 20°C N-alkyliert werden. Außerdem kann eine kleine Menge an Produkt (X) der kompetitiven O-Alkylierung erhalten werden, das durch Chromatographie entfernt werden kann. Das erhaltene 1-Alkyl-3-aryl-7-fluor-1H-[1,6]naphthyridin-2-on (IX) stellt eine vielseitige, reaktionsfähige Zwischenverbindung dar, die bei 90 bis 175°C im Verlauf von 30 Minuten bis 3 Tagen entweder mit aliphatischen Aminen in einem geeigneten Lösungsmittel (bevorzugt 2-Pentanol, oder, im Falle von gasförmigen Aminen, in 2-Propanol unter Verwendung eines geeigneten Druckbehälters), oder mit bestimmten reinen Arylaminen direkt umgesetzt werden kann zu Verbindungen der Formel I, in denen R⁵ eine Arylgruppe und die gestrichelte Linie eine Bindung darstellt. Alternativ kann dieselbe Fluor-Zwischenverbindung mit dem Lithium-Anion von Arylaminen in einem geeigneten trockenen, nicht reaktionsfähigen Lösungsmittel (bevorzugt Tetrahydrofuran) bei –78 bis 20°C im Verlauf von bis zu 3 Tagen unter Erhalt weiterer Verbindungen der Formel I behandelt werden. Diese Verbindungen werden üblicherweise durch Chromatographie an Silikagel und/oder Aluminiumoxid und Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln gereinigt.
SCHEMA I
Die Verbindungen der Formel I können auch durch das Verfahren gemäß dem unten dargestellten Schema II erhalten werden.
Die Schlüssel-Zwischenverbindung 4,6-Diamino-3-pyridylkarboxaldehyd (IV) kann entweder mit einem stabilisierten Phosphoran oder einem Phosphonatester in Gegenwart einer Base oder aber mit einem beliebigen alternativen Wittig- oder Horner-Emmons-Reagens zu dem entsprechenden ungesättigten Ester umgesetzt werden. Die erhaltene Doppelbindung kann trans, cis oder eine Mischung aus beidem sein. Durch Umsetzung eines 4,6-Diamino-3-pyridylcarboxaldehyds mit einem Überschuss an (Carbethoxymethylen)triphenylphosphoran als stabilisiertem Phosphoran in 1,4-Dioxan unter Rückfluss erhält man beispielsweise im Wesentlichen oder in einigen Fällen ausschließlich den ungesättigten trans-Ethylester der Formel (XI). Durch Behandlung mit einer Base erfolgt der Ringschluss unter Bildung des erwünschten 7-Amino-1,6-naphthyridin-2-ons (XII). Diese Reaktion kann unter Verwendung eines tertiären Amins wie beispielsweise Triethylamin oder bevorzugt N,N-Diisopropylethylamin als Lösungsmittel in Gegenwart von 1–10 Äquivalenten 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en durchgeführt werden. Die Reaktion erfolgt bei erhöhter Temperatur und dauert gewöhnlich zwischen 2 und 24 h. Alternativ kann das 4,6-Diamino-3-pyridylcarboxaldehyd mit einem Phosphonatester wie zum Beispiel Bis(2,2,2-trifluorethyl)(methoxycarbonylmethyl)-phosphonat unter Verwendung einer direkt stark dissoziierten Base (s. Tetrahedron Lett., 1983: 4405) unter Erhalt im Wesentlichen, wenn nicht ausschließlich, des ungesättigten cis-Esters umgesetzt werden. Durch Behandlung mit einer Base unter den beschriebenen Bedingungen erfolgt der Ringschluss.
Das als Zwischenverbindung dienende Naphthyridin-2-on der Formel (XII) kann mit guter Ausbeute durch Behandlung mit einem Alkyliodid in Gegenwart einer Base (vorzugsweise Natriumhydrid) in einem geeigneten trockenen, nicht reaktionsfähigen Lösungsmittel (bevorzugt N,N-Dimethylformamid) bei 0–20°C N-alkyliert werden. Außerdem kann eine kleine Menge an Produkt (XIV) der kompetitiven O-Alkylierung erhalten werden, das durch Chromatographie entfernt werden kann. Das erhaltene 1-Alkyl-7-amino-1,6-naphthyridin-2-on (XIII) kann mit zufriedenstellender Ausbeute (gewöhnlich 50%–60%) durch eine Diazotisierungsreaktion in 50%-iger wässriger Fluorborsäure unter Verwendung eines Überschusses an festem Natriumnitrit bei niedriger Temperatur (–5°C oder niedriger) im Verlauf einiger Stunden in 1-Alkyl-7-fluor-1,6-naphthyridin-2-on (XV) überführt werden. Das Produkt dieser Reaktion wird durch Extrahieren mit einem organischen Lösungsmittel (bevorzugt Ethylacetat), anschließende vorsichtige Neutralisierung mit einer anorganischen Base (bevorzugt Natriumcarbonat) bei niedriger Temperatur und Reinigung durch Chromatographie erhalten werden. Das 1-Alkyl-7-fluor-1,6-naphthyridin-2-on (XV) kann entweder mit aliphatischen Aminen in einem geeigneten Lösungsmittel (bevorzugt 2-Pentanol, oder, im Fall gasförmiger Amine, in 2-Propanol in einem geeigneten Druckbehälter) oder mit bestimmten reinen Arylaminen bei 90–175°C im Verlauf von 30 Minuten – 3 Tagen direkt umgesetzt werden zu Verbindungen der Formel I, in denen R⁵ Wasserstoff und die gestrichelte Linie eine Bindung darstellt. Alternativ kann die Zwischenverbindung der Formel XV mit dem Lithium-Anion von Arylaminen in einem geeigneten trockenen, nicht reaktionsfähigen Lösungsmittel (bevorzugt Tetrahydrofuran) bei –78 bis 20°C im Verlauf von bis zu 3 Tagen unter Erhalt weiterer Verbindungen der Formel (I) behandelt werden. Diese Verbindungen weden gewöhnlich durch Chromatographie an Silikagel und/oder Aluminiumoxid und anschließende Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln gereinigt. Danach können die Verbindungen der Formel (I) durch übliche Reduktionsverfahren in die verwandten Dihydro-Verbindungen der Formel (I), in denen R⁵ Wasserstoff darstellt und die gestrichelte Linie nicht vorhanden ist, überführt werden. Das bevorzugte Verfahren ist die katalytische Hydrierung unter Verwendung eines üblichen Katalysators wie Palladium, Holzkohle oder Raney-Nickel. Für diese Überführung können verschiedene Lösungsmittel verwendet werden, wie zum Beispiel niedere Alkohole, Ether und niedere Alkylamide. Die Reaktion kann bei verschiedenen Temperaturen und Drücken durchgeführt werden.
SCHEMA II
BEISPIEL A
Herstellung von 7-Amino-3-(2,6-dichlorphenyl)-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on
Versuch 1
49 g (0,60 Mol) wasserfreier HBr wurde bei 0°C unter Rühren einer Mischung von 37,5 g (0,57 Mol) Malonsäuredinitril und 800 ml Toluol zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 16 h bei 20°C und 2 h unter Rückfluss gerührt. Darauf wurde die Lösung auf 0°C abgekühlt, der Feststoff wurde abfiltriert und im Trockenofen getrocknet. Das erhaltene Material wurde in 1 l Wasser gelöst, und die Lösung wurde unter Erhalt von 51,8 g (86%) (rohen) 2-Brom-3-cyano-4,6-diaminopyridins (II) mit 40 NaOH neutralisiert; Schmelzpunkt (Wasser) 215,5–218,5°C [W. J. Middleton, US-Patent, Chem. Abstracts, 1957; 2,790,806(51): S. 14829 gibt einen Schmelzpunkt (EtOH) von 255°C an; R. A. Carboni, D. D. Coffman, E. G. Howard, J. Am. Chem. Soc., 1958; 80: 2838 stellen einen Schmelzpunkt von 260–265°C (unter Zersetzung) fest.].
¹H-NMR [(CD₃)₂SO] δ 6,66, 6,54 (2 br s, 2 × 2H, 2NH₂), 5,60 (s, 1H, H-5).
¹³C-NMR δ 160,66, 157,46 (2 s, C-4,6), 143,73 (s, C-2), 117,00 (s, CN), 86,37 (d, C-5), 85,31 (s, C-3).
Versuch 2
90 g (1,11 Mol) wasserfreier HBr wurde bei 0°C in einen Parr-Reaktor mit 500 ml 1,2-Dichlorethan kondensiert. Danach wurden 40,0 g (0,605 Mol) Malonsäuredinitril zugegeben, der Reaktor wurde verschlossen, und die Mischung wurde 16 h bei 100°C geschüttelt. Die erhaltene Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, der Feststoff wurde abfiltriert und in 150 ml Wasser suspendiert. Die wässrige Suspension wurde durch Zugabe von konzentriertem wässrigen Ammoniak-Hydroxid auf einen pH-Wert von 9 eingestellt, 2 h gerührt und filtriert. Der erhaltene Feststoff wurde gut mit Wasser gewaschen und unter Erhalt von 42,4 g (66%) 2-Brom-3-cyano-4,6-diaminopyridin (II) getrocknet; Fp (Wasser): 215,5–218,5°C [W. J. Middleton, US-Patent, Chem. Abstracts, 1957; 2,790,806(51): S. 14829 gibt einen Schmelzpunkt (EtOH) von 255°C an; R. A. Carboni, D. D. Coffman, E. G. Howard, J. Am. Chem. Soc., 1958; 80: 2838 stellen einen Schmelzpunkt von 260 – 265°C (unter Zersetzung) fest.]. Die Spektraldaten stimmten mit den in Versuch 1 erhaltenen Daten überein.
Eine Lösung von 15,1 g (0,071 Mol) der Verbindung (II), 7,0 g (0,071 Mol) KOAc und 4 g 5% Pd/C in 130 ml THF und 70 ml Methanol wurde bei 55 psi und 20°C im Verlauf von 7 Tagen hydriert. Die erhaltene Lösung wurde über Celite filtriert und mit THF/MeOH gewaschen, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in verdünnter HCl gelöst, die Lösung wurde mit 40 NaOH und einem Überschuss an Na₂CO₃ unter Erhalt von 6,58 g (69%) 3-Cyano-4,6-Diaminopyridin (III) neutralisiert; Fp (Wasser): 197–198°C [R. Metzger, J. Oberdorfer, C. Schwager, W. Thielecke, P. Boldt, Liebigs Ann. Chem., 1980; 946–953 geben einen Schmelzpunkt (Benzol) von 205°C an.].
¹H-NMR [(CD₃)₂SO] δ 7,91 (s, 1H, H-2), 6,26, 6,24 (2 br s, 2 × 2H, 2NH₂), 5,63 (s, 1H, H-5).
¹³C-NMR δ 161,98, 155,48 (2 s, C-4,6), 153,86 (d, C-2), 118,10 (s, CN), 87,71 (d, C-5), 83,34 (s, C-3). Durch Extrahieren der Restflüssigkeit mit EtOAc (4 × 200 ml) erhielt man weitere 2,12 g (22%) der Verbindung der Formel (III).
Eine Lösung von 5,00 g (37,3 mmol) der Verbindung (III) und 120 mg frisch hergestelltem W-7 Raney-Nickel (nasser Katalysator in absolutem Methanol in 150 ml 99% Ameisensäure und 40 ml Wasser wurde 2 Tage lang bei 60 psi und 20°C hydriert. Es wurden 130 mg weiterer Katalysator zugesetzt, und die Reaktion wurde für 5 Tage fortgesetzt, wonach wiederum 207 g Katalysator zugesetzt wurden und weitere zwei Tage reagiert wurde. Die erhaltene Lösung wurde über Celite filtriert und mit Ameisensäure gewaschen. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 150 ml Wasser verdünnt, dann wurde ein Überschuss an Na₂CO₃ zugesetzt, und die Lösung wurde 15 Mal mit je 100 ml EtOAc extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhielt man 3,65 g (71%) eines Feststoffs, der direkt für die nächste Stufe eingesetzt wurde. Durch Chromatographie einer Probe an neutralem Aluminiumoxid (Eluent 1–3% MeOH/CHCl₃) erhielt man 4,6-Diamino-3-pyridylcarboxaldehyd (IV); Schmelzpunkt (MeOH/CHCl₃/Petrolether) 343°C.
¹H-NMR [(CD₃)₂SO] δ 9,48 (s, 1H, CHO), 8,04 (s, 1H, H-2), 7,12, 6,46 (2 br s, 2 × 2H, 2NH₂), 5,55 (s, 1H, H-5).
¹³C-NMR δ 190,27 (d, CHO), 162,34 (s, C-4 oder 6), 159,77 (d, C-2), 155,14 (s, C-4 oder 6), 110,45 (s, C-3), 86,98 (d, C-5).
Analyse für C₆H₇N₃OHCl:
Einer Lösung von 31,5 mg (1,37 mmol) Natrium in 1,3 ml 2-Ethoxyethanol wurden 0,70 g (3,76 mmol) 2,6-Dichlorphenylacetonitril und 467 mg (3,41 mmol) der Ver bindung (IV) zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde 2 h unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wurde mit 50 ml wässrigem NaHCO₃ verdünnt und 5 Mal mit je 50 ml EtOAc extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurden durch Chromatographie des Rückstands an Silikagel mit 0–0,5% MeON/CHCl₃ als Eluent zunächst 61 mg (6%) 7-Amino-2-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]pyrido-[4,3-d]pyrimidin (V) erhalten; Fp (MeOH/CHCl₃/Petrolether): 205–206°C.
¹H-NMR [(CD₃)₂SO] δ 9,12, 8,93 (2 s, 2H, H-4,5), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 2H, H-3',5'), 7,35 (dd, J = 8,5, 7,7 Hz, 1H, H-4'), 6,91 (br s, 2H, NH₂), 6,36 (s, 1H, H-8), 4,55 (s, 2H, CH₂).
¹³C-NMR δ 166,88 (s, C-2), 162,45 (s, C-7), 160,45 (d, C-4), 154,27 (d, C-5), 153,96 (s, C-8a), 135,64 (s, 2 C, C-2',6'), 134,12 (s, C-1'), 129,23 (d, C-4'), 128,22 (d, 2 C, C-3',5'), 112,88 (s, C-4a), 95,01 (d, C-8), 40,86 (t, CH₂).
Analyse für C₁₄H₁₀Cl₂N₄:
Durch weitere Elution mit 0,5–3% MeOH/CHCl₃ erhielt man 708 mg (68%) 2,7-Diamino-3-(2,6-dichlorphenyl)-[1,6]naphthyridin (VI); Fp (CH₂Cl₂/Petrolether): 218–219°C.
¹H-NMR [(CD₃)₂SO] δ 8,40 (s, 1H, H-5), 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 2H, H-3'5'), 7,59 (s, 1H, H-4), 7,46 (dd, J = 8,7, 7,4 Hz, 1H, H-4'), 6,29 (s, 1H, H-8), 6,26, 5,94 (2 br s, 2 × 2H, 2NH₂).
¹³C-NMR δ 159,84, 157,68 (2s, C-2,7), 153,27 (s, C-8a), 150,40 (d, C-5), 136,91 (d, C-4), 135,26 (s, 2 C, C-2',6'), 134,52 (s, C-1'), 130,61 (d, C-4'), 128,48 (d, 2 C, C-3',5'), 116,30, 112,72 (2 s, C-3,4a), 95,43 (d, C-8).
Analyse für C₁₄H₁₀Cl₂N₄:
Alternative Bedingungen:
Einer Lösung von 169 mg (7,35 mmol) Natrium in 7,0 ml 2-Ethoxyethanol wurden 1,40 g (7,53 mmol) 2,6-Dichlorphenylacetonitril und 502 mg (3,66 mmol) der Verbindung (IV) zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde 30 min. unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde mit 50 ml wässrigem NaHCO₃ verdünnt und 3 Mal mit je 50 ml EtOAc extrahiert. Nach Entfernen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wurde durch Chromatographie des Rückstands an Silikagel mit 2–3% MeOH/CH₂Cl₂ als Eluent zunächst eine gemischte Fraktion erhalten, die nach Kristallisation aus CHCl₃ und Petrolether 165 mg 2,6-Dichlorphenylacetamid ergab; Fp (MeOH/CH₂Cl₂): 211,5–213°C.
¹H-NMR [(CD₃)₂SO] δ 7,53 (br s, 1H, NH), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2H, H-3,5), 7,30 (dd, J = 8,5, 7,6 Hz, 1 H, H-4), 7,02 (br s, 1H, NH), 3,77 (s, 2H, CH₂).
¹³C-NMR δ 169,60 (s, CONH₂), 135,56 (s, 2 C, C-2,6), 132,67 (s, C-1), 129,22 (d, C-4), 128,09 (d, 2 C, C-3,5), 37,31 (t, CH₂).
Analyse für C₈H₇Cl₂NO:
Durch weitere Kristallisation der flüssigen Phasen erhielt man 42 mg (4%) der Verbindung (V), und durch weitere Elution der Säure mit 4–4,5% MeOH/CH₂Cl₂ erhielt man 920 mg (82%) der Verbindung (VI).
Eine Suspension von 1,55 g (5,08 mmol) der Verbindung (VI) in 75 ml 50% HBF₄ wurde bei –5°C mit 3,0 g (43,5 mmol) festem NaNO₂ behandelt (Zugabe in kleinen Portionen im Verlauf von 5 h) und dann 5 Tage bei einer Temperatur von –20°C gehalten. Das erhaltene Gemisch wurde mit festem Na₂CO₃ und Eis neutralisiert, wobei die Temperatur unter –10°C gehalten wurde, und 4 Mal mit je 150 ml EtOAc extrahiert: Das Lösungsmittel wurde entfernt, und durch Chromatographie des Rückstands an Silikagel unter Verwendung von 1–2% MeOH/CH₂Cl₂ als Eluent erhielt man 0,91 g (58%) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-fluor-1H-[1,6]naphthyridin-2-on (VII); Fp (CH₂Cl₂/Petrolether): 254,5–255,5°C.
¹H-NMR [(CD₃)₂SO] δ 12,54 (br s, 1H, NH), 8,66 (s, 1H, H-5), 8,13 (s, 1H, H-4), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 2H, H-3',5'), 7,49 (dd, J = 8,8, 7,4 Hz, 1H, H-4'), 6,89 (s, 1H, H-8).
¹³C-NMR δ 163,55 (d, J_C-F = 234 Hz, C-7), 159,77 (s, C-2), 148,95 (dd, J_C-F = 19 Hz, C-5), 147,69 (d, J_C-F = 12 Hz, C-8a), 138,13 (d, C-4), 134,51 (s, 2 C, C-2',6'), 133,51 (s, C-1'), 130,85 (d, C-4'), 129,61 (d, J_C-F = 2,5 Hz, C-3), 128,08 (d, 2 C, C-3',5'), 114,34 (d, J_C-F = 2,5 Hz, C-4a), 92,95 (dd, J_C-F = 42 Hz, C-8).
Analyse für C₁₄H₇Cl₂FN₂O:
Durch weitere Elution mit 10–12% MeOH/CH₂Cl₂ erhielt man 0,45 g (29%) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1H,6H-[1,6]naphthyridin-2,7-on (VIII); Fp (MeOH/CHCl₃): 363–369°C (Zers.).
¹H-NMR [(CD₃)₂SO] δ 12,07, 11,55 (2 br s, 2H, 2NH), 8,10 (s, 1H, H-5), 7,67 (s, 1H, H-4), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 2H, H-3',5'), 7,44 (dd, J = 8,8, 7,5 Hz, 1H, H-4'), 5,90 (s, 1H, H-8).
¹³C-NMR δ 161,84, 160,38 (2 s, C-2,7), 147,87 (s, C-8a), 139,65 (br d, C-5), 138,60 (d, C-4), 134,90 (s, 2 C, C-2',6'), 133,90 (s, C-1'), 130,50 (d, C-4'), 127,97 (d, 2 C, C-3',5'), 124,18 (s, C-3), 105,09 (s, C-4a), 95,50 (d, C-8).
Analyse für C₁₄H₈Cl₂N₂O₂:
Einer Lösung von 2,00 g (6,47 mmol) der Verbindung (VII) in 50 ml trockenem DMF wurden unter Rühren bei 0°C 0,31 g (7,75 mmol) 60%-iges NaH und danach 0,48 ml (8,03 mmol) Mel zugesetzt, und die Mischung wurde 2 h bei 0°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit 100 ml wässrigem NaHCO₃ verdünnt und 3 Mal mit je 150 ml EtOAc extrahiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und nach Chromatographie des Rückstands an Silikagel unter Verwendung von 33% Petrolether/CH₂Cl₂ als Eluent erhielt man zunächst 39 mg (2%) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-fluor-2-methoxy-[1,6]naphthyridin (X, worin R² für Methyl steht); Fp (CH₂Cl₂/Petrolether): 165–165,5°C.
¹H-NMR [(CD₃)₂SO] δ 9,05 (s, 1H, H-5), 8,51 (s, 1H, H-4), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 2H, H-3',5'), 7,53 (dd, J = 8,6, 7,6 Hz, 1H, H-4'), 7,49 (s, 1H, H-8), 4,02 (s, 3H, OCH₃).
¹³C-NMR δ 163,68 (d, J_C-F = 234 Hz, C-7), 162,59 (s, C-2), 152,93 (d, J_C-F = 13 Hz, C-8a), 150,80 (dd, J_C-F = 18 Hz, C-5), 139,53 (d, C-4), 134,33 (s, 2 C, C-2',6'), 133,02 (s, C-1'), 131,11 (d, C-4'), 128,27 (d, 2 C, C-3',5'), 122,19 (d, J_C-F = 2,4 Hz, C-3), 119,46 (d, J_C-F = 3,0 Hz, C-4a), 102,52 (dd, J_C-F = 37 Hz, C-8), 54,58 (g, OCH₃).
Analyse für C₁₅H₉Cl₂FN₂O:
Durch weitere Elution mit CH₂Cl₂ erhielt man 1,88 g (90%) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-fluor-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2,7-on (IX, worin R² für Methyl steht); Fp (CH₂Cl₂/ Petrolether): 201–203°C.
¹H-NMR [(CD₃)₂SO] δ 8,70 (s, 1H, H-5), 8,16 (s, 1H, H-4), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 2H, H-3',5'), 7,50 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H, H-4'), 7,38 (s, 1H, H-8), 3,66 (s, 3H, NCH₃).
¹³C-NMR δ 164,21 (d, J_C-F = 234 Hz, C-7), 159,23 (s, C-2), 149,16 (dd, J_C-F = 19 Hz, C-5), 148,57 (d, J_C-F = 12 Hz, C-8a), 137,48 (d, C-4), 134,47 (s, 2 C, C-2',6'), 133,85 (s, C-1'), 130,88 (d, C-4'), 128,51 (d, J_C-F = 2,7 Hz, C-3), 128,11 (d, 2 C, C-3',5'), 114,64 (d, v = 3,0 Hz, C-4a), 93,91 (dd, J_C-F = 43 Hz, C-8), 29,90 (q, NCH₃).
Analyse für C₁₅H₉Cl₂FN₂O:
Eine Lösung von 80 mg (0,25 mmol) der Verbindung (IX), in der R² für Methyl steht, und 5,0 ml (66 mmol) 25%-iges Ammoniumhydroxid in 30 ml Propanol wurde mit gasförmigem Ammoniak gesättigt und bei 170°C in einem Druckbehälter 3 Tage gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde mit 50 ml wässrigem Na₂CO₃ verdünnt und 3 Mal mit je 50 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und nach Chromatographie des Rückstands an Silikagel unter Ver wendung von 1–2% MeOH/CH₂Cl₂ als Eluent erhielt man 70 mg (88%) 7-Amino-3-(2,6-dichlorphenyl)-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; Fp: 239–240°C.
¹H-NMR [(CD₃)₂SO] δ 8,37 (s, 1H, H-5), 7,76 (s, 1H, H-4), 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 2H, H-3',5'), 7,43 (dd, J = 8,7, 7,4 Hz, 1H, H-4'), 6,65 (br s, 2H, NH₂), 6,30 (s, 1H, H-8), 3,49 (s, 3H, NCH₃).
¹³C-NMR δ 161,24, 159,76 (2 s, C-2,7), 150,91 (d, C-5), 146,26 (s, C-8a), 138,32 (d, C-4), 135,07 (s, 2 C, C-2',6'), 135,03 (s, C-1'), 130,23 (d, C-4'), 127,96 (d, 2 C, C-3',5'), 122,19 (s, C-3), 108,18 (s, C-4a), 88,28 (d, C-8), 28,76 (q, NCH₃).
Analyse für C₁₅H₁₁Cl₂N₃O:
BEISPIEL B
Herstellung von 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-methylamino-1H-[1,6]naphthyridin-2-on
Eine Lösung von 103 mg (0,32 mmol) der Verbindung (IX), in der R² für Methyl steht, und 0,5 ml (58 mmol) 40%-igem wässrigen Methylamin in 30 ml 2-Propanol wurde bei 100°C in einem Druckbehälter 5 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und danach wurde der Rückstand mit 50 ml wässrigem Na₂CO₃ verdünnt und 3 Mal mit je 50 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhielt man 103 mg (97%) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-methylamino-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; Fp (CH₂Cl₂/Petrolether): 252–253,5°C.
¹H-NMR [(CD₃)₂SO] δ 8,42 (s, 1H, H-5), 7,76 (s, 1H, H-4), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 2H, H-3',5'), 7,43 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H, H-4'), 7,15 (br q, J = 4,8 Hz, 1H, NHCH₃), 6,20 (s, 1H, H-8), 3,53 (s, 3H, NHCH₃), 2,88 (d, J = 4,9 Hz, 3H, NHCH₃).
¹³C-NMR δ 160,76, 159,77 (2 s, C-2,7), 150,71 (d, C-5), 146,15 (s, C-8a), 138,32 (d, C-4), 135,05 (s, 2 C, C-2',6'), 135,04 (s, C-1'), 130,19 (d, C-4'), 127,93 (d, 2 C, C-3',5'), 122,03 (s, C-3), 108,03 (s, C-4a), 86,98 (br d, C-8), 28,82, 28,23 (2 q, 2NCH₃).
Analyse für C₁₆H₁₃Cl₂N₃O:
BEISPIEL C
Herstellung von 3-(2 6-Dichlorphenyl)-7-dimethylamino-1-methyl-1H-[1,6}naphthyridin-2-on
Eine Lösung von 102 mg (0,32 mmol) der Verbindung (IX), in der R² für Methyl steht, und 5,0 ml (40 mmol) 40%-iges wässriges Dimethylamin in 50 ml 2-Propanol wurde in einem Druckbehälter bei 90°C 30 min. gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und danach wurde der Rückstand mit 50 ml wässrigem Na₂CO₃ verdünnt und 4 Mal mit je 50 ml EtOAc extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurden 107 mg (97%) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-dimethylamino-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on erhalten; Fp (CH₂Cl₂/Petrolether): 265–266°C.
¹H-NMR [(CD₃)₂SO] δ 8,40 (s, 1H, H-5), 7,54 (s, 1H, H-4), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H, H-3',5'), 7,24 (dd, J = 8,6, 7,7 Hz, 1H, H-4'), 6,09 (s, 1H, H-8), 3,67 (s, 3H, NCH₃), 3,22 (s, 6H, N(CH₃)₂).
¹³C-NMR δ 160,90, 160,02 (2 s, C-2,7), 150,15 (d, C-5), 146,95 (s, C-8a), 138,29 (d, C-4), 135,88 (s, 2 C, C-2',6'), 135,01 (s, C-1'), 129,48 (d, C-4'), 127,91 (d, 2 C, C-3',5'), 123,80 (s, C-3), 108,33 (s, C-4a), 86,64 (d, C-8), 38,40 (q, 2 C, N(CH₃)₂), 29,27 (q, NCH₃).
Analyse für C₁₇H₁₅Cl₂N₃O:
BEISPIEL D
Herstellung von 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[2-(diethylamino)ethylaminol-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on
Eine Lösung von 101 mg (0,31 mmol) der Verbindung (IX), in der R² für Methyl steht, und 0,45 ml (3,21 mmol) N,N-Diethylethylendiamin in 10 ml 2-Pentanol wurde bei 115°C 15 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit 50 ml wässrigem Na₂CO₃ verdünnt und 3 Mal mit je 50 ml EtOAc extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Chromatographie des Rückstands an Aluminiumoxid unter Verwendung von 2% MeOH/CH₂Cl₂, enthaltend 0,3% Et₃N, als Eluent wurde ein Rohprodukt erhalten, das mit wässrigem Na₂CO₃ behandelt und 4 Mal mit je 50 ml CH₂Cl₂ extrahiert wurde. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und nach Chromatographie des Rückstands an Aluminiumoxid unter Verwendung von 0,25–0,3% MeOH/CH₂Cl₂, als Eluent erhielt man 81 mg (62%) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-(2-(diethylamino)ethylamino]-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; Fp (Hexan/Et₂O): 100–102°C.
¹H-NMR [(CD₃)₂SO] δ 8,34 (s, 1H, H-5), 7,52 (s, 1H, H-4), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 2H, H-3'5'), 7,24 (dd, J = 8,5, 7,7 Hz, 1H, H-4'), 6,07 (s, 1 H, H-8), 5,67 (br s, 1H, NH), 3,65 (s, 3H, NCH₃), 3,38 (q, J = 5,6 Hz, 2H, NHCH₂), 2,75 (t, J = 6,0 Hz, 2H, NCH₂), 2,60 (q, J = 7,1 Hz, 4H, N(CH₂)₂), 1,06 (t, J = 7,1 Hz, 6H, 2 CH₃).
¹³C-NMR δ 160,80, 159,93 (2 s, C-2,7), 150,77 (s, C-5), 147,16 (s, C-8a), 138,31 (d, C-4), 135,86 (s, 2 C, C-2',6'), 134,91 (s, C-1'), 129,51 (d, C-4'), 127,92 (d, 2 C, C-3',5'), 123,98 (s, C-3), 109,27 (s, C-4a), 87,23 (d, C-8), 51,16 (t, NCH₂), 46,53 (t, 2 C, N(CH₂)₂), 39,76 (t, NCH₂), 29,37 (q, NCH₃), 11,69 (q, 2 C, 2 CH₃).
Analyse für C₂₁H₂₄Cl₂N₄O:
BEISPIEL E
Herstellung von 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[3-(diethylamino)propylamino]-1-methyl-1-[1,6]naphthyridin-2-on
Eine Lösung von 101 mg (0,31 mmol) der Verbindung (IX), in der R² für Methyl steht, und 0,50 ml (3,18 mmol) 3-(Diethylamino)-propylamin in 10 ml 2-Pentanol wurde 17 h unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit 50 ml wässrigem Na₂CO₃ verdünnt und 4 Mal mit je 50 ml EtOAc extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Chromatographie des Rückstands an Silikagel unter Verwendung von 2–4 MeOH/CH₂Cl₂, enthaltend 0,3% Et₃N, als Eluent wurde ein Rohprodukt erhalten, das mit wässrigem Na₂CO₃ behandelt und 3 Mal mit je 50 ml CH₂Cl₂ extrahiert wurde.
Man erhielt 127 mg (94) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[3-(diethylamino)propylamino]-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; Fp (CH₂Cl₂/Petrolether): 118–120°C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,33 (s, 1H, H-5), 7,51 (s, 1H, H-4), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 2H, H-3',5'), 7,24 (dd, J = 8,6, 7,7 Hz, 1 H, H-4'), 6,36 (br s, 1H, NH), 6,01 (s, 1H, H-8), 3,64 (s, 3H, NCH₃), 3,43 (td, J = 6,1, 5,3 Hz, 2H, NHCH₂), 2,60 (t, J = 6,3 Hz, 2H, NCH₂), 2,57 (q, J = 7,1 Hz, 4H, N(CH₂)₂), 1,83 (pentet, J = 6,3 Hz, 2H, CH₂), 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 6H, 2 CH₃).
¹³C-NMR δ 160,82, 160,05 (2 s, C-2,7), 150,87 (s, C-5), 147,14 (s, C-8a), 138,36 (d, C-4), 135,88 (s, 2 C, C-2',6'), 134,96 (s, C-1'), 129,48 (d, C-4'), 127,91 (d, 2 C, C-3',5'), 123,72 (s, C-3), 109,11 (s, C-4a), 86,65 (d, C-8), 51,87 (t, NCH₂), 47,01 (t, 2 C, N(CH₂)₂), 42,34 (t, NCH₂), 29,32 (q, NCH₃), 25,95 (t, CH₂), 11,81 (q, 2 C, 2 CH₃).
Analyse für C₂₂H₂₆Cl₂N₄O:
BEISPIEL F
Herstellung von 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[4-(diethylamino)butylamino]-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on
Eine Lösung von 104 mg (0,32 mmol) der Verbindung (IX), in der R² für Methyl steht, und 0,51 g (3,54 mmol) 4-(Diethylamino)-butylamin in 10 ml 2-Pentanol wurde einen Tag unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit 50 ml wässrigem Na₂CO₃ verdünnt und 3 Mal mit je 50 ml EtOAc extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Chromatographie des Rückstands an Silikagel unter Verwendung von 2–5 MeOH/CH₂Cl₂, enthaltend 0,3% Et₃N, als Eluent wurde ein Rohprodukt erhalten, das mit wässrigem Na₂CO₃ behandelt und 4 Mal mit je 50 ml CN₂Cl₂ extrahiert wurde. Man entfernte das Lösungsmittel und erhielt nach Chromatographie des Rückstands an Aluminiumoxid unter Verwendung von 0,5–1% MeOH/CH₂Cl₂ als Eluent 125 mg (87%) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[4-(diethylamino)butylamino]-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; Fp (Pentan): 123–124,5°C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,32 (s, 1H, H-5), 7,52 (s, 1H, H-4), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2 H, H-3',5'), 7,24 (dd, J = 8,5, 7,6 Hz, 1H, H-4'), 6,03 (s, 1H, H-8), 5,59 (br s, 1 H, NH), 3,64 (s, 3H, NCH₃), 3,35 (td, J = 6,5, 4,6 Hz, 2H, NHCH₂), 2,56 (q, J = 7,2 Hz, 4H, N(CH₂)₂), 2,49 (t, J = 7,1 Hz, 2H, NCH₂), 1,74 (pentet, J = 7,0 Hz, 2H, CH₂), 1,62 (pentet, J = 7,0 Hz, 2H, CH₂), 1,05 (t, J = 7,1 Hz, 6H, 2 CH₃).
¹³C-NMR δ 160,81, 159,92 (2 s, C-2,7), 150,80 (d, C-5), 147,17 (s, C-8a), 138,32 (d, C-4), 135,86 (s, 2 C, C-2',6'), 134,92 (s, C-1'), 129,51 (d, C-4'), 127,91 (d, 2 C, C-3',5'), 123,89 (s, C-3), 109,21 (s, C-4a), 86,72 (d, C-8), 52,57 (t, NCH₂), 46,69 (t, 2 C, N(CH₂)₂), 42,47 (t, NCH₂), 29,34 (q, NCH₃), 27,37, 24,91 (2 t, 2 CH₂), 11,47 (q, 2 C, 2 CH₃).
Analyse für C₂₃H₂₈Cl₂N₄O:
BEISPIEL G
Herstellung von 3-(2 6-Dichlorphenyl)-7-[5-(diethylamino)gentylamino]-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on
Eine Lösung von 94 mg (0,29 mmol) der Verbindung (IX), in der R² für Methyl steht, und 0,52 g (2,96 mmol) ca. 90%-iges 5-(Diethylamino)-pentylamin in 10 ml 2-Pentanol wurde 18 h unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit 50 ml wässrigem Na₂CO₃ verdünnt und 4 Mal mit je 50 ml EtOAc extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Chromatographie des Rückstands an Silikagel unter Verwendung von 1–2% MeOH/CH₂Cl₂, enthaltend 0,3% Et₃N, als Eluent wurde ein Rohprodukt erhalten, das mit wässrigem Na₂CO₃ behandelt und 4 Mal mit je 50 ml CH₂Cl₂ extrahiert wurde. Man entfernte das Lösungsmittel und erhielt nach Chromatographie des Rückstands an Aluminiumoxid unter Verwendung von 1% EtOH/CHCl₃ als Eluent 125 mg (93%) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[5-(diethylamino)pentylamino]-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on als Schaum.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,32 (s, 1H, H-5), 7,52 (s, 1H, H-4), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2H, H-3',5'), 7,24 (dd, J = 8,6, 7,7 Hz, 1H, H-4'), 6,04 (s, 1H, H-8), 5,06 (br t, J = 5,4 Hz, 1H, NHCH₂), 3,65 (s, 3H, NCH₃), 3,34 (td, J = 6,9, 5,7 Hz, 2H, NHCH₂), 2,53 (q, J = 7,2 Hz, 4H, N(CH₂)₂), 2,44 (t, J = 7,4 Hz, 2H, NCH₂), 1,73 (pentet, J = 7,2 Hz, 2H, CH₂), 1,54, 1,46 (2 pentet, J = 7,5 Hz, 2 × 2H, 2 CH₂), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 6H, 2 CH₃).
¹³C-NMR δ 160,78, 159,86 (2 s, C-2,7), 150,76 (d, C-5), 147,25 (s, C-8a), 138,28 (d, C-4), 135,85 (s, 2 C, C-2',6'), 134,87 (s, C-1'), 129,53 (d, C-4'), 127,92 (d, 2 C, C-3',5'), 124,05 (s, C-3), 109,30 (s, C-4a), 86,61 (d, C-8), 52,73 (t, NCH₂), 46,86 (t, 2 C, N(CH₂)₂), 42,47 (t, NCH₂), 29,38 (q, NCH₃), 29,15, 26,85, 25,07 (3 t, 3CH₂), 11,59 (q, 2 C, 2 CH₃).
Analyse für C₂₄H₃₀Cl₂N₄O:
BEISPIEL H
Herstellung von 3-(2 6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on
Eine Lösung von 80 mg (0,25 mmol) der Verbindung (IX), in der R² für Methyl steht, und 0,42 g (2,66 mmol) 1-(3-Aminopropyl)-4-methylpiperazin in 10 ml 2-Pentanol wurde 16 h unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit 50 ml wässrigem Na₂CO₃ verdünnt und 3 Mal mit je 50 ml EtOAc extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Chromatographie des Rückstands an Silikagel unter Verwendung von 3–6% MeOH/CH₂Cl₂, enthaltend 0,3% Et₃N, als Eluent wurde ein Rohprodukt erhalten, das mit wässrigem Na₂CO₃ behandelt und 3 Mal mit je 50 ml EtOAc extrahiert wurde. Man erhielt 99 mg (87%) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; Fp (CH₂Cl₂/Hexan): 164–166°C.
¹H-NMR [(CD₃)₂SO] δ 8,40 (s, 1H, H-5), 7,74 (s, 1H, H-4), 7,56 (d, J = 7,9 Hz, 2H, H-3',5'), 7,43 (dd, J = 8,7, 7,5 Hz, 1H, H-4'), 7,21 (br t, J = 5,6 Hz, 1H, NHCH₂), 6,24 (s, 1H, H-8), 3,50 (s, 3H, NCH₃), 3,34 (q, J = 6,4 Hz, 2H, NHCH₂), 2,6–2,1 (br s, 8H, H(CH₂)₄N), 2,36 (t, J = 7,1 Hz, 2H, NCH₂), 2,14 (s, 3H, NCHs₃), 1,71 (pentet, J = 6,9 Hz, 2H, CH₂).
¹³C-NMR δ 160,15, 159,80 (2 s, C-2,7), 150,73 (d, C-5), 146,07 (s, C-8a), 138,32 (d, C-4), 135,07 (s, 3 C, C-1',2',6'), 130,23 (s, C-4'), 127,97 (d, 2 C, C-3',5'), 122,04 (s, C-3), 108,10 (s, C-4a), 87,73 (br d, C-8), 55,53 (t, NCH₂), 54,70, 52,66 (2 t, 2 × 2 C, N(CH₂)₄N), 45,67 (q, NCH₃), 39,43 (t, NCH₂), 28,81 (q, NCH₃), 26,07 (t, CH₂).
Analyse für C₂₃H₂₇Cl₂N₅O:
BEISPIEL 1
Herstellung von 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)butylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on
Eine Lösung von 101 mg (0,31 mmol) der Verbindung (IX), in der R² für Methyl steht, und 0,55 g (3,22 mmol) 1-(4-Aminobutyl)-4-methylpiperazin in 10 ml 2-Pentanol wurde 16 h unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit 50 ml wässrigem Na₂CO₃ verdünnt und 3 Mal mit je 50 ml EtOAc extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Chromatographie des Rückstands an Silikagel unter Verwendung von 2–4 MeOH/CH₂Cl₂, enthaltend 0,3% Et₃N, als Eluent wurde ein Rohprodukt erhalten, das mit wässrigem Na₂CO₃ behandelt und 4 Mal mit je 50 ml CH₂Cl₂ extrahiert wurde. Man entfernte das Lösungsmittel und erhielt nach Chromatographie des Rückstands an Aluminiumoxid unter Verwendung von 1% EtOH/CHCl₃ als Eluent 140 mg (94%) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)butylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on als Schaum.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,32 (s, 1H, H-5), 7,52 (s, 1H, H-4), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 2H, H-3',5'), 7,23 (dd, J = 8,6, 7,7 Hz, 1H, H-4'), 6,03 (s, 1H, H-8), 5,54 (br s, 1H, NHCH₂), 3,64 (s, 3H, NCH₃), 3,36 (td, J = 6,2, 4,4 Hz, 2H, NHCH₂), 2,8–2,2 (br s, 8H, N(CH₂)₄N), 2,42 (t, J = 7,1 Hz, 2H, NCH₂), 2,30 (s, 3H, NCH₃), 1,75 (pentet, J = 6,7 Hz, 2H, CH₂), 1,66 ( pentet, J = 6,9 Hz, 2H, CH₂).
¹³C-NMR δ 160,75, 159,85 (2 s, C-2,7), 150,74 (d, C-5), 147,13 (s, C-8a), 138,27 (d, C-4), 135,81 (s, 2 C, C-2',6'), 134,85 (s, C-1'), 129,49 (d, C-4'), 127,88 (d, 2 C, C-3',5'), 123,88 (s, C-3), 109,19 (s, C-4a), 86,67 (d, C-8), 57,90 (t, NCH₂), 55,02, 53,11 (2 t, 2 × 2 C, N(CH₂)₄N), 46,00 (q, NCH₃), 42,35 (t, NCH₂), 29,34 (q, NCH₃), 27,08, 24,47 (2 t, 2 CH₂).
Analyse für C₂₄H₂₉Cl₂N₅O·0,5H₂O:
BEISPIEL J
Herstellung von 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)pentylaminol-1H-[1,6]naphthyridin-2-on
Eine Lösung von 102 mg (0,32 mmol) der Verbindung (IX), in der R² für Methyl steht, und 0,56 g (3,03 mmol) 1-(5-Aminopentyl)-4-methylpiperazin in 10 ml 2-Pentanol wurde einen Tag unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit 50 ml wässrigem Na₂CO₃ verdünnt und 4 Mal mit je 50 ml EtOAc extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Chromatographie des Rückstands an Silikagel unter Verwendung von 2–4% MeOH/CH₂Cl₂, enthaltend 0,3% Et₃N, als Eluent wurde ein Rohprodukt erhalten, das mit wässrigem Na₂CO₃ behandelt und 4 Mal mit je 50 ml CH₂Cl₂ extrahiert wurde. Man entfernte das Lösungsmittel und erhielt nach Chromatographie des Rückstands an Aluminiumoxid unter Verwendung von 0,25–0,5% MeOH/CH₂Cl₂ 109 mg (71%) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)pentylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on als Schaum.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,32 (s, 1H, H-5), 7,52 (s, 1H, H-4), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2H, H-3',5'), 7,24 (dd, J = 8,6, 7,8 Hz, 1H, H-4'), 6,03 (s, 1H, H-8), 5,01 (br t, J = 5,4 Hz, 1 H, NHCH₂), 3,65 (s, 3H, NCH₃), 3,34 (td, J = 6,9, 5,8 Hz, 2H, NHCH₂), 2,8–2,1 (br s, 8H, N(CH₂)₄N), 2,37 (t, J = 7,6 Hz, 2H, NCH₂), 2,29 (s, 3H, NCH₃), 1,73 (pentet, J = 7,3 Hz, 2H, CH₂), 1,58 (pentet, J = 7,5 Hz, 2H, CH₂), 1,47 (pentet, J = 7,4 Hz, 2H, CH₂).
¹³C-NMR δ 160,78, 159,84 (2 s, C-2,7), 150,77 (d, C-5), 147,26 (s, C-8a), 138,27 (d, C-4), 135,85 (s, 2 C, C-2',6'), 134,86 (s, C-1'), 129,55 (d, C-4'), 127,93 (d, 2 C, C-3',5'), 124,10 (s, C-3), 109,33 (s, C-4a), 86,62 (d, C-8), 58,45 (t, NCH₂), 55,11, 53,26 (2 t, 2 × 2 C, N(CH₂)₄N), 46,04 (q, NCH₃), 42,43 (t, NCH₂), 29,40 (q, NCH₃), 29,11, 26,60, 24,98 (3 t, 3CH₂).
Analyse für C₂₅H₃₁Cl₂N₅O·0,75H₂O:
BEISPIEL K
Herstellung von 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-[3-(4-morpholino)propylaminol-1H-[1,6]naphthyridin-2-on
Eine Lösung von 103 mg (0,32 mmol) der Verbindung (IX), in der R² für Methyl steht, und 0,47 ml (3,22 mmol) 4-(3-Aminopropyl)morpholin in 10 ml 2-Pentanol wurde 16 h unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit 50 ml wässrigem Na₂CO₃ verdünnt und 3 Mal mit je 50 ml EtOAc extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Chromatographie des Rückstands an Silikagel unter Verwendung von 3–5 MeOH/CH₂Cl₂ als Eluent wurde ein Rohprodukt erhalten, das mit wässrigem Na₂CO₃ behandelt und 3 Mal mit je 50 ml CH₂Cl₂ extrahiert wurde. Man erhielt 133 mg (93%) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-[3-(4-morpholino)propylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; Fp (CH₂Cl₂/Petrolether): 157–159°C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,33 (s, 1H, H-5), 7,52 (s, 1H, H-4), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 2H, H-3',5'), 7,24 (dd, J = 8,6, 7,6 Hz, 1H, H-4'), 6,03 (s, 1H, H-8), 5,87 (br t, J = 5,2 Hz, 1H, NHCH₂), 3,77 (t, J = 4,7 Hz, 4H, O(CH₂)₂), 3,65 (s, 3H, NCH₃), 3,45 (q, J = 6,1 Hz, 2H, NHCH₂), 2,54 (t, J = 6,6 Hz, 2H, NCH₂), 2,50 (br m, 4H, N(CH₂)₂), 1,87 (pentet, J = 6,5 Hz, 2H, CH₂).
¹³C-NMR δ 160,77, 159,95 (2 s, C-2,7), 150,82 (d, C-5), 147,18 (s, C-8a), 138,29 (d, C-4), 135,83 (s, 2 C, C-2',6'), 134,86 (s, C-1'), 129,53 (d, C-4'), 127,92 (d, 2 C, C-3',5'), 123,99 (s, C-3), 109,27 (s, C-4a), 86,73 (d, C-8), 67,02 (t, 2 C, O(CH₂)₂), 57,20 (t, NCH₂), 53,77 (t, 2 C, N(CH₂)₂), 41,61 (t, NCH₂), 29,36 (q, NCH₃), 25,29 (t, CH₂).
Analyse für C₂₂H₂₄Cl₂N₄O₂:
BEISPIEL L
Herstellung von 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[3-(imidazol-1-yl)propylaminol-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on
Eine Lösung von 107 mg (0,33 mmol) der Verbindung (IX), in der R² für Methyl steht, und 0,40 ml (3,36 mmol) 1-(3-Aminopropyl)imidazol in 10 ml 2-Pentanol wurde 16 h unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit 50 ml wässrigem Na₂CO₃ verdünnt und 3 Mal mit je 50 ml EtOAc extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels und zweifacher Chromatographie des Rückstands an Silikagel unter Verwendung von 3–6 MeOH/CH₂Cl₂ als Eluent wurde ein Rohprodukt erhalten, das mit wässrigem Na₂CO₃ behandelt und 3 Mal mit je 50 ml CH₂Cl₂ extrahiert wurde. Man erhielt 116 mg (82%) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[3-(imidazol-1-yl)propylamino]-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; Fp (CH₂Cl₂/Hexan/Et₂O): 175–178°C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,34 (s, 1H, H-5), 7,54, 7,53 (2 s, 2H, H-4,2''), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 2H, H-3',5'), 7,24 (dd, J = 8,5, 7,6 Hz, 1H, H-4'), 7,11, 6,97 (2 s, 2H, H-4'',5''), 6,03 (s, 1H, H-8), 5,09 (br t, J = 5,8 Hz, 1H, NHCH₂), 4,11 (t, J = 6,8 Hz, 2H, NCH₂), 3,61 (s, 3H, NCH₃), 3,41 (q, J = 6,4 Hz, 2H, NHCH₂), 2,17 (pentet, J = 6,7 Hz, 2H, CH₂).
¹³C-NMR δ 160,69, 159,52 (2 s, C-2,7), 150,61 (d, C-5), 147,10 (s, C-8a), 138,17 (d, C-4), 137,18 (d, C-2''), 135,77 (s, 2 C, C-2',6'), 134,72 (s, C-1'), 129,83, 129,61 (2 d, C-4',4''), 127,93 (d, 2 C, C-3',5'), 124,65 (s, C-3), 118,76 (s, C-5''), 109,72 (s, C-4a), 87,76 (d, C-8), 44,32, 39,02 (2 t, 2NCH₂), 30,82 (t, CH₂), 29,39 (q, NCH₃).
Analyse für C₂₁H₁₉Cl₂N₅O:
BEISPIEL M
Herstellung von 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-(phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on
Ein Gemisch von 86 mg (0,27 mmol) der Verbindung (IX), in der R² für Methyl steht, und 1,0 ml (11,0 mmol) Anilin wurde bei 175°C 100 min. gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 50 ml wässrigem Na₂CO₃ verdünnt und 2 Mal mit je 50 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Chromatographie des Rückstands an Silikagel unter Verwendung von 1% MeOH/CH₂Cl₂ als Eluent wurden 88 mg (83%) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-(phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on erhalten; Fp (CH₂Cl₂/Petrolether): 237–239°C.
¹H-NMR [(CD₃)₂SO] δ 9,52 (br s, 1H, NH), 8,59 (s, 1H, H-5), 7,89 (s, 1H, H-4), 7,68 (d, J = 7,7 Hz, 2H, H-2'',6''), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 2H, H-3',5'), 7,45 (dd, J = 8,8, 7,5 Hz, 1H, H-4'), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 2H, H-3'',5''), 6,98 (t, J = 7,3 Hz, 1H, H-4''), 6,73 (s, 1H, H-8), 3,56 (s, 3H, NCH₃).
¹³C-NMR δ 159,60, 156,99 (2 s, C-2,7), 150,07 (d, C-5), 145,91 (s, C-8a), 140,77 (s, C-1''), 138,01 (d, C-4), 134,88 (s, 2 C, C-2',6'), 134,71 (s, C-1'), 130,38 (d, C-4'), 128,70 (d, 2 C, C-3'',5''), 127,97 (d, 2 C, C-3',5'), 124,08 (s, C-3), 121,44 (s, C-4''), 118,94 (d, 2 C, C-2'',6''), 109,84 (s, C-4a), 91,30 (d, C-8), 28,83 (q, NCH₃).
Analyse für C₂₁H₁₅Cl₂N₃O·0,75H₂O:
BEISPIEL N
Herstellung von 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-(4-pyridylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on
Eine gerührte Lösung von 100 mg (0,31 mmol) der Verbindung (IX), in der R² für Methyl steht, und 87 mg (0,93 mmol) 4-Aminopyridin in 5,0 ml THF wurde unter Stickstoff bei –78°C mit 1,2 ml (1,8 mmol) einer 1,5 M Lösung von LDA in Cyclohexan behandelt. Danach ließ man die Temperatur langsam auf 20°C ansteigen, und das Gemisch wurde 2 Tage bei 20°C gerührt. Die erhaltene Lösung wurde mit wässrigem Na₂CO₃ behandelt und 4 Mal mit je 50 ml EtOAC extrahiert, wonach das unlösliche Material abfiltriert und mit den obigen Extrakten vereinigt wurde. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und durch Chromatographie des Rückstands an Silikagel unter Verwendung von 0,5–5% MeOH/EtOAc als Eluent wurden 58 mg (47%) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-(4-pyridylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on erhalten; Fp (MeOH/CHCl₃/Petrolether): 275–277°C.
¹H-NMR [(CD₃)₂SO] δ 9,99 (br s, 1H, NH), 8,70 (s, 1H, H-5), 8,36 (d, J = 5,8 Hz, 2H, H-3'',5''), 7,98 (s, 1H, H-4), 7,71 (d, J = 5,6 Hz, 2H, H-2'',6''), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 2H, H-3',5'), 7,47 (dd, J = 8,8, 7,4 Hz, 1H, H-4'), 6,86 (s, 1H, H-8), 3,60 (s, 3H, NCH₃).
¹³C-NMR δ 159,55, 156,01 (2 s, C-2,7), 149,93 (d, 2 C, C-3'',5''), 149,78 (d, C-5), 147,44 (s, C-1''), 145,96 (s, C-8a), 137,97 (d, C-4), 134,80 (s, 2 C, C-2',6'), 134,51 (s, C-1'), 130,58 (d, C-4'), 128,05 (d, 2 C, C-3',5'), 125,58 (s, C-3), 112,25 (d, 2 C, C-2'',6''), 110,87 (s, C-4a), 93,79 (d, C-8), 29,03 (q, NCH₃).
Analyse für C₂₀N₁₄Cl₂N₄O·0,5CH₃OH:
BEISPIEL O
Herstellung von 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[(4-methoxyphenyl)aminol-1-methyl-1H-[1,6]naghthyridin-2-on
Ein Gemisch von 200 mg (0,62 mmol) der Verbindung (IX), in der R² für Methyl steht, und 1,46 g (11,9 mmol) p-Anisidin wurde bei 175°C 4 h gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 50 ml wässrigem Na₂CO₃ behandelt und 3 Mal mit je 50 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Danach wurde das Lösungsmittel entfernt, und durch anschließende dreifache Chromatographie des Rückstands an Silikagel unter Verwendung von 0–1 MeOH/CH₂Cl₂ als Eluent wurden 99 mg (38%) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[(4-methoxyphenyl)amino]-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on erhalten; Fp (CH₂Cl₂/Petrolether): 173–175°C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,39 (s, 1H, H-5), 7,55 (s, 1H, H-4), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 2H, H-3',5'), 7,30 (d, J = 8,9 Hz, 2H, H-2'',6''), 7,24 (dd, J = 8,6, 7,7 Hz, 1H, H-4'), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H, H-3'',5''), 6,95 (br s, 1H, NH), 6,40 (s, 1H, H-8), 3,85 (s, 3H, OCH₃), 3,54 (s, 3H, NCH₃).
¹³C-NMR δ 160,67, 158,79 (2 s, C-2,7), 157,24 (s, C-4''), 150,74 (d, C-5), 147,23 (s, C-8a), 138,00 (d, C-4), 135,77 (s, 2 C, C-2',6'), 134,71 (s, C-1'), 131,88 (s, C-1''), 129,63 (d, C-4'), 127,94 (d, 2 C, C-3',5'), 125,24 (d, 2 C, C-2'',6''), 125,03 (s, C-3), 114,95 (d, 2 C, C-3'',5''), 110,25 (s, C-4a), 87,97 (d, C-8), 55,53 (q, OCH₃), 29,41 (q, NCH₃).
Analyse für C₂₂H₁₇Cl₂N₃O₂:
BEISPIEL P
Herstellung von 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[(4-(2-(diethylamino)ethoxy)phenyl)aminol-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on
Ein Gemisch von 100 mg (0,31 mmol) der Verbindung (IX), in der R² für Methyl steht, und 1,18 g (5,67 mmol) 4-[2-(Diethylamino)ethoxy]anilin wurde bei 170°C 2,5 h ge rührt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 50 ml wässrigem Na₂CO₃ verdünnt und 4 Mal mit je 50 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Danach wurde das Lösungsmittel entfernt, und durch zweifache Chromatographie des Rückstands an Aluminiumoxid unter Verwendung von 0,25% MeOH/CH₂Cl₂ als Eluent wurde ein Rohprodukt in Form eines Öls erhalten. Dieses wurde durch präparative reversed-phase (C-18) HPLC (56 CH₃CN/wässriger HCO₂NH₄-Puffer, pH 4,5) und anschließend durch Chromatographie an Aluminiumoxid unter Verwendung von 1% MeOH/CH₂Cl₂ als Eluent (wegen teilweiser Oxidation während der vorangegangenen Reinigungsstufe) gereinigt. Man erhielt 31 mg (20%) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[(4-(2-(diethylamino)ethoxy)phenyl)amino]-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on erhalten; Fp (Hexan/Et₂O): 149–150°C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,40 (s, 1H, H-5), 7,55 (s, 1H, H-4), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2H, H-3',5'), 7,28 (d, J – 8,9 Hz, 2H, H-2'',6''), 7,25 (dd, J = 8,5, 7,6 Hz, 1H, H-4'), 6,97 (d, J = 8,9 Hz, 2H, H-3'',5''), 6,67 (br s, 1H, NH), 6,39 (s, 1H, H-8), 4,09 (t, J = 6,2 Hz, 2 H, OCH₂, 3,54 (s, 3H, NCN₃), 2,91 (t, J = 6,2 Hz, 2H, NCH₂), 2,67 (q, J = 7,1 Hz, 4 H, N(CH₂)₂), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 6H, 2 CH₃).
¹³C-NMR δ 160,67, 158,79 (2 s, C-2,7), 156,55 (s, C-4''), 150,72 (d, C-5), 147,24 (s, C-8a), 138,00 (d, C-4), 135,77 (s, 2 C, C-2',6'), 134,72 (s, C-1'), 131,84 (s, C-1''), 129,63 (d, C-4'), 127,95 (d, 2 C, C-3',5'), 125,25 (d, 2 C, C-2'',6''), 125,05 (s, C-3), 115,58 (d, 2 C, C-3'',5''), 110,26 (s, C-4a), 87,99 (d, C-8), 66,84 (t, OCH₂), 51,72 (t, NCH₂), 47,83 (t, 2 C, N(CH₂)₂), 29,41 (q, NCH₃), 11,74 (q, 2 C, 2 CH₃).
Analyse für C₂₇H₂₈Cl₂N₄O₂:
BEISPIEL Q
Herstellung von 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-[4-(4-morpholino)butylaminol-1H-[1,6]naphthyridin-2-on
Eine Lösung von 100 mg (0,31 mmol) der Verbindung (IX), in der R² für Methyl steht, und 0,50 g (3,16 mmol) 4-(4-Aminobutyl)morpholin in 10 ml 2-Pentanol wurde 15 h unter Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und danach wurde der Rückstand mit 50 ml wässrigem Na₂CO₃ verdünnt und 5 Mal mit je 50 ml EtOAc extrahiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und durch dreifache Chromatographie des Rückstands an Silikagel unter Verwendung von 2,5–4% MeOH/CH₂Cl₂ als Eluent wurde ein Rohprodukt erhalten. Dieses wurde mit wässrigem Na₂CO₃ behandelt und 4 Mal mit je 50 ml CH₂Cl₂ extrahiert, wobei 135 mg (95%) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-[3-(4-morpholino)butylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on in Form eines Schaums erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,32 (s, 1H, H-5), 7,52 (s, 1H, H-4), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 2H, H-3',5'), 7,24 (dd, J = 8,6, 7,7 Hz, 1 H, H-4'), 6,02 (s, 1H, H-8), 5,48 (br s, 1H, NHCH₂), 3,75 (t, J = 4,6 Hz, 4H, O(CH₂)₂), 3,65 (s, 3H, NCH₃), 3,36 (br t, J = 6,6 Hz, 2H, NHCH₂), 2,47 (br m, 4H, N(CH₂)₂), 2,41 (t, J = 7,1 Hz, 2H, NCH₂), 1,76, 1,66 (2 pentet, J = 7,0 Hz, 2 × 2H, 2 CH₂).
¹³C-NMR δ 160,76, 159,85 (2 s, C-2,7), 150,76 (d, C-5), 147,18 (s, C-8a), 138,27 (d, C-4), 135,81 (s, 2 C, C-2',6'), 134,84 (s, C-1'), 129,52 (s, C-4'), 127,89 (d, 2 C, C-3',5'), 123,97 (s, C-3), 109,23 (s, C-4a), 86,61 (d, C-8), 66,88 (t, 2 C, O(CH₂)₂), 58,37 (t, NCH₂), 53,66 (t, 2 C, N(CH₂)₂), 42,36 (t, NCH₂), 29,34 (q, NCH₃), 27,02, 24,11 (2 t, 2 CH₂).
Analyse für C₂₃H₂₆Cl₂N₄O₂·H₂O:
BEISPIEL R
Herstellung von 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-((4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)amino]-1-methyl-1H[1,6]naphthyridin-2-on
Eine Lösung von 82 mg (0,25 mmol) der Verbindung ((X), in der R² für Methyl steht, und 0,17 g (0,77 mmol) 4-[3-(Diethylamino)propoxy]anilin in 5,0 ml THF wurde unter Stickstoff bei –78°C mit 1,0 ml (1,5 mmol) einer 1,5 M Lösung von LDA in Cyclohexan behandelt. Danach ließ man die Temperatur langsam auf 20°C ansteigen, und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 43 h gerührt. Die erhaltene Lösung wurde mit wässrigem Na₂CO₃ behandelt und 4 Mal mit je 50 ml EtOAc extrahiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und durch Chromatographie des Rückstands an Aluminiumoxid unter Verwendung von 0,25–0,5% MeOH/CH₂Cl₂ als Eluent wurden 67 mg (50%) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)amino]-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on erhalten; Fp (CH₂Cl₂/Hexan): 151–152°C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,39 (s, 1H, H-5), 7,55 (s, 1H, H-4), 7,40 (d, J = 8,3 Hz, 2 H, H-3',5'), 7,27 (d, J = 9,0 Hz, 2H, H-2'',6''), 7,25 (dd, J = 8,7, 7,7 Hz, 1H, H-4'), 6,97 (dd, J = 9,0 Hz, 2 H, H-3'',5''), 6,86 (br s, 1H, NH), 6,39 (s, 1H, H-8), 4,05 (t, J = 6,4 Hz, 2H, OCH₂), 3,54 (s, 3H, NCH₃); 2,63 (t, J = 7,3 Hz, 2H, NCH₂), 2,56 (q, J = 7,2 Hz, 4 H, N(CH₂)₂), 1,95 (pentet, J = 6,8 Hz, 2H, CH₂), 1,05 (t, J = 7,1 Hz, 6H, 2 CH₃).
¹³C-NMR δ 160,68, 158,84 (2 s, C-2,7), 156,81 (s, C-4''), 150,76 (d, C-5), 147,24 (s, C-8a), 138,01 (d, C-4), 135,78 (s, 2 C, C-2',6'), 134,73 (s, C-1'), 131,67 (s, C-1''), 129,63 (s, C-4'), 127,95 (d, 2 C, C-3',5'), 125,29 (d, 2 C, C-2'',6''), 125,01 (s, C-3), 115,56 (d, 2 C, C-3'',5''), 110,24 (s, C-4a), 87,92 (d, C-8), 66,71 (t, OCH₂), 49,38 (t, NCH₂), 47,00 (t, 2 C, N(CH₂)₂), 29,41 (q, NCH₃), 27,05 (t, CH₂), 11,77 (q, 2 C, 2 CH₃).
Analyse für C₂₈H₃₀Cl₂N₄O₂:
BEISPIEL S
Herstellung von 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-[(4-(2-(4-methypiperazin-1-yl)ethoxy)phenyl)aminol-1H-[1,6]naphthyridin-2-on
Eine gerührte Lösung von 100 mg (0,31 mmol) der Verbindung (IX), in der R² für Methyl steht, und 0,26 g (1,12 mmol) 4-[2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy]anilin in 5,0 ml THF wurde unter Stickstoff bei –78°C mit 0,8 ml (1,2 mmol) einer 1,5 M Lösung von LDA in Cyclohexan behandelt. Danach ließ man die Temperatur langsam auf 20°C ansteigen, und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 2,5 Tage gerührt. Die erhaltene Lösung wurde auf –78°C abgekühlt und mit 0,5 ml AcOH und danach bei 20°C mit wässrigem Na₂CO₃ behandelt und 5 Mal mit je 50 ml EtOAc extrahiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und durch Chromatographie des Rückstands an Aluminiumoxid unter Verwendung von CH₂Cl₂ als Eluent wurden zunächst 49 mg (49%) der Verbindung (IX), in der R² für Methyl steht, rückgewonnen. Nach weiterer Elution mit 0,25–0,5% MeOH/CH₂Cl₂ erhielt man ein Rohprodukt in Form eines Öls, das an Aluminiumoxid unter Verwendung von 0,25–0,3% MeOH/CH₂Cl₂ als Eluent chromatographiert wurde; man erhielt 27 mg (16%) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-[(4-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy)phenyl)amino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; Fp (CH₂Cl₂/Hexan): 170–171,5°C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,40 (s, 1H, H-5), 7,55 (s, 1H, H-4), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H, H-3',5'), 7,28 (d, J = 8,9 Hz, 2H, H-2'',6''), 7,25 (dd, J = 8,7, 7,7 Hz, 1H, H-4'), 6,97 (d, J = 8,9 Hz, 2H, H-3'',5''), 6,83 (br s, 1 H, NH), 6,40 (s, 1H, H-8), 4,14 (t, J = 5,8 Hz, 2H, OCH₂), 3,54 (s, 3H, NCH₃), 2,86 (t, J = 5,8 Hz, 2H, NCH₂), 2,66, 2,50 (2 br s, 2 × 4H, N(CH₂)₄N), 2,31 (s, 3H, NCH₃).
¹³C-NMR δ 160,66, 158,71 (2 s, C-2,7), 156,43 (s, C-4''), 150,74 (d, C-5), 147,23 (s, C-8a), 137,99 (d, C-4), 135,77 (s, 2 C, C-2',6'), 134,71 (s, C-1'), 131,97 (s, C-1''), 129,64 (s, C-4'), 127,95 (d, 2 C, C-3',5'), 125,17 (d, 2 C, C-2'',6''), 125,08 (s, C-3), 115,66 (d, 2 C, C-3'',5''), 110,29 (s, C-4a), 88,02 (d, C-8), 66,25 (t, OCH₂), 57,15 (t, NCH₂), 55,02, 53,56 (2 t, 2 × 2 C, N(CH₂)₄N), 46,01 (q, NCH₃), 29,43 (q, NCH₃).
Analyse für C₂₈H₂₉Cl₂N₅O₂:
BEISPIEL T
Herstellung von 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-[(4-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)pro poxy)phenyl)amino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on
Eine gerührte Lösung von 103 mg (0,32 mmol) der Verbindung (IX), in der R² für Methyl steht, und 0,31 g (1,24 mmol) 4-[3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy]anilin in 5,0 ml THF wurde unter Stickstoff bei –78°C mit 0,9 ml (1,35 mmol) einer 1,5 M Lösung von LDA in Cyclohexan behandelt. Danach ließ man die Temperatur langsam auf 20°C ansteigen, und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 2,5 Tage gerührt. Die erhaltene Lösung wurde mit wässrigem Na₂CO₃ behandelt und 5 Mal mit je 50 ml EtOAc extrahiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und durch Chromatoraphie des Rückstands an Aluminiumoxid unter Verwendung von 0,3–0,5% MeOH/CH₂Cl₂ als Eluent erhielt man 111 mg (63%) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-[(4-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)phenyl)amino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; Fp (CH₂C1l1₂/Hexan): 159–160°C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,39 (s, 1H, H-5), 7,55 (s, 1H, H-4), 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 2H, H-3',5'), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H, H-2'',6''), 7,25 (dd, J = 8,7, 7,7 Hz, 1H, H-4'), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H, H-3'',5''), 6,90 (br s, 1H, NH), 6,40 (s, 1H, H-8), 4,05 (t, J = 6,4 Hz, 2H, OCH₂), 3,54 (s, 3H, NCH₃), 2,8–2,2 (br s, 8H, N(CH₂)₄N), 2,56 (t, J = 7,4 Hz, 2 H, NCH₂), 2,30 (s, 3H, NCH₃), 2,00 (pentet, J = 6,9 Hz, 2H, CH₂).
¹³C-NMR δ 160,66, 158,79 (2 s, C-2,7), 156,69 (s, C-4''), 150,74 (d, C-5), 147,23 (s, C-8a), 138,00 (d, C-4), 135,76 (s, 2 C, C-2',6'), 134,71 (s, C-1'), 131,76 (s, C-1''), 129,63 (s, C-4'), 127,94 (d, 2 C, C-3',5'), 125,23 (d, 2 C, C-2'',6''), 125,01 (s, C-3), 115,55 (d, 2 C, C-3'',5''), 110,24 (s, C-4a), 87,94 (d, C-8), 66,59 (t, OCH₂), 55,13 (t, 3 C, NCH₂, N(CH₂)₂), 53,23 (t, 2 C, N(CH₂)₂), 46,04 (q, NCH₃), 29,41 (q, NCH₃), 26,79 (t, CH₂).
Analyse für C₂₉H₃₁Cl₂N₅O₂:
BEISPIEL U
Herstellung von 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-[(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)aminol-1H-[1,6]naphthyridin-2-on
Eine gerührte Lösung von 100 mg (0,31 mmol) der Verbindung (IX), in der R² für Methyl steht, und 177 mg (0,93 mmol) 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)anilin in 5,0 ml THF wurde unter Stickstoff bei –78°C mit 1,2 ml (1,8 mmol) einer 1,5 M Lösung von LDA in Cyclohexan behandelt. Danach ließ man die Temperatur langsam auf 20°C ansteigen, und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 40 h gerührt. Die erhaltene Lösung wurde mit wässrigem Na₂CO₃ behandelt und 3 Mal mit je 50 ml EtOAc extrahiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und durch Chromatographie des Rückstands zuerst an Aluminiumoxid unter Verwendung von 0,25–0,5% MeOH/CH₂Cl₂ als Eluent und dann an Silikagel unter Verwendung von 2–3% MeOH/CH₂Cl₂ als Eluent erhielt man ein Rohprodukt, das nach Behandlung mit wässrigem Na₂CO₃ und zweimaliger Extraktion mit je 50 ml EtOAc 56 mg (37%) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-[(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)amino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on ergab; Fp (CH₂Cl₂/Hexan): 153–161°C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,40 (s, 1H, H-5), 7,55 (s, 1H, H-4), 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 2H, H-3',5'), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 2H, H-2'',6''), 7,25 (dd, J = 8,6, 7,6 Hz, 1H, H-4'), 6,99 (d, J = 9,0 Hz, 2H, H-3'',5''), 6,68 (br s, 1H, NH), 6,43 (s, 1H, H-8), 3,54 (s, 3H, NCH₃), 3,25 (t, J = 5,0 Hz, 4H, N(CH₂)₂), 2,62 (t, J = 4,9 Hz, 4H, N(CH₂)₂), 2,38 (s, 3H, NCH₃).
¹³C-NMR δ 160,68, 158,69 (2 s, C-2,7), 150,75 (d, C-5), 148,86 (s, C-4''), 147,22 (s, C-8a), 138,01 (d, C-4), 135,78 (s, 2 C, C-2',6'), 134,74 (s, C-1'), 130,93 (s, C-1''), 129,61 (s, C-4'), 127,94 (d, 2 C, C-3',5'), 124,93 (s, C-3), 124,66 (d, 2 C, C-2'',6''), 117,06 (d, 2 C, C-3'',5''), 110,21 (s, C-4a), 87,95 (d, C-8), 55,03 (t, 2 C, N(CH₂)₂), 49,14 (t, 2 C, N(CH₂)₂), 46,05 (q, NCH₃), 29,44 (q, NCH₃).
Analyse für C₂₆H₂₅Cl₂N₅O·0,5H₂O:
BEISPIEL V
Herstellung von 7-Fluor-1-ethyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on
Eine Lösung von 1,0 g (7,3 mmol) der Verbindung (IV) in 10 ml Dioxan wurde mit 5,1 g (14,7 mmol) Carbethoxymethylen-triphenylphosphoran behandelt und 2,5 h unter schwachem Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde rasch durch eine Silikagelscheibe filtriert, wobei mit 0% bis 5% Methanol in Ethylacetat eluiert wurde. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Rekristallisation (1 : 1 Methylenchlorid/Ethylacetat) des erhaltenen Rückstandes erhielt man 0,72 g (48%) 3-(4,6-Diamino-3-pyridyl)-acrylsäureethylester (XI) als Feststoff; Fp: 151–152°C.
¹H-NMR [(CD₃)₂SO] δ 8,01 (s, 1H, H-2), 7,68 (d, 1H, J = 15,9 Hz) 6,17 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 5,99, 5,87 (2 br s, 2 × 2H, 2NH₂), 5,62 (s, 1H, H-5), 4,13 (q, 2H, J = 7,23 Hz, CH₂), 1,23 (t, 3H, J = 7,23 Hz, CH₃).
Analyse für C₁₀H₁₃N₃O₂:
Eine Suspension von 4,7 g (22,7 mmol) der Verbindung (XI) in 22 ml 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en wurde unter Stickstof 16 h bei 165°C erhitzt. Das 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en wurde unter Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde zwei Mal mit je 100 ml heißem Hexan verrieben. Der Feststoff wurde danach in einem 5 : 1-Gemisch von Ethylacetat und Methanol verrieben unter Erhalt eines weißlichen Feststoffs, der abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen wurde. Die Filtrate wurden eingeengt, durch Chromatographie an Silikagel gereinigt und wie oben beschrieben weiter verarbeitet, wobei zusätzliches Produkt erhalten wurde. Die Ausbeuten wurden vereinigt und ergaben 2,55 g (70%) 7-Amino-1H-[1,6]naphthyridin-2-on (XII); Fp: > 275°C.
¹H-NMR [(CD₃)₂SO] δ 11,42 (bs, 1H, NHC=O), 8,24 (s, 1H, H-5), 7,68 (d, 1H, J = 9,40 Hz), 6,37 (bs, 2H, NH₂), 6,13 (s, 1H, H-8), 6,06 (d, 1H, J = 9,40 Hz).
MS (APCI) m/z 162 (M + H, 100%).
Einer Lösung von 2,1 g (13 mmol) der Verbindung (XII) in 65 ml trockenem DMF wurden unter Rühren zunächst 6,4 g (19,6 mmol) Cäsiumcarbonat und dann 1,71 ml (21,4 mmol) Ethyliodid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 60°C 4,5 h gerührt. Das abgekühlte Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter Erhalt eines orangefarbenen Rückstands eingeengt, der durch Chromatographie an Silikagel unter Verwendung zunächst von Ethylacetat : Hexanen (1 : 1) und dann von Ethylacetat gereinigt wurde. Durch Einengung der Produktfraktionen erhielt man 1,3 g (53%) 7-Amino-1-ethyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on (XIII).
¹H-NMR [(CD₃)₂SO] δ 8,23 (s, 1H, H-5), 7,64 (d, 1H, J = 9,28 Hz), 6,40 (bs, 2H, NH₂), 6,26 (s, 1H, H-8), 6,11 (s, 1H, J = 9,28 Hz), 3,98 (q, 2H, J = 7,08 Hz, CH₂), 1,11 (t, 3H, J = 7,08 Hz, CH₃).
Eine Suspension von 1,1 g (5,8 mmol) der Verbindung (XIII) in 20 ml 48%-iger wässriger HBF₄ wurde bei –10°C mit 0,44 g (6,38 mmol) NaNO₂ behandelt, das in kleinen Portionen über 3 h zugesetzt wurde. Das erhaltene Gemisch wurde durch vorsichtige Zugabe von festem Na₂CO₃ neutralisiert (pH 7), wobei die Temperatur unter 0°C gehalten wurde, und 3 Mal mit je 75 ml EtOAc extrahiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und durch Chromatographie des Rückstands an Silikagel unter Verwendung von Ethylacetat als Eluent erhielt man 0,72 g (64%) 7-Fluor-1-ethyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on (XV).
¹H-NMR [(CD₃)₂SO] δ 8,57 (s, 1H, H-5), 7,95 (d, 1H, J = 9,52 Hz), 7,30 (s, 1H, H-8), 6,11 (d, 1H, J = 9,52 Hz), 4,15 (q, 2H, J = 7,08 Hz, CH₂), 1,12 (t, 3H, J = 7,08 Hz, CH₃).
MS (APCI) m/z 193 (M + H, 100%).
BEISPIEL W
Herstellung von 1-Ethyl-7-phenylamino-1H-[1,6]naphthyridin-2-on
Eine gerührte Lösung von 100 mg (0,52 mmol) der Verbindung (XV), in der R² für Ethyl steht, und 120 mg (1,3 mmol) Anilin in 5,0 ml THF wurde unter Stickstoff bei –78°C mit 1,2 ml (1,8 mmol) einer 1,5 M Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Cyclohexan behandelt, wonach man die Temperatur über Nacht langsam auf 20°C ansteigen ließ. Die erhaltene Lösung wurde mit 3 Tropfen Eisessig behandelt und unter Erhalt eines braunen Rückstands eingeengt, der durch Chromatographie an Silikagel unter Verwendung von EtOAc als Eluent gereinigt wurde. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und zu einem Feststoff eingeengt, der nach Kristallisation 33 mg (24%) 1-Ethyl-7-phenylamino-1H-[1,6]naphthyridin-2-on ergab; Fp (Hexane/Dichlormethan 8 : 1): 174–175°C.
¹H-NMR [(CD₃)₂SO] δ 9,37 (bs, 1H, NH), δ 8,52 (s, 1H, H-5), 7,81 (d, 1H, J = 9,40 Hz) 7,66 (d, 2H, J = 8,44 Hz), 7,30 (t, 2H, J = 7,47 Hz), 6,95 (t, 1H, J = 7,47 Hz), 6,72 (s, 1H), 6,32 (d, 1H, J = 9,40 Hz), 4,10 (q, 2H, J = 7,23 Hz, CH₂), 1,23 (t, 3H, J = 7,23 Hz, CH₃).
IR (KBr) 1624 cm^–1.
MS (APCI) m/z 266,1.
Analyse für C₁₆H₁₅N₃O·0,30H₂O:
BEISPIEL X
Herstellung von 1-Ethyl-7-(4-methoxyphenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on
Eine gerührte Lösung von 100 mg (0,52 mmol) der Verbindung (XV), in der R² für Ethyl steht, und 160 mg (1,3 mmol) p-Anisidin in 5,0 ml THF wurde unter Stickstoff bei –78°C mit 1,2 ml (1,8 mmol) einer 1,5 M Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Cyclohexan behandelt, wonach man die Temperatur über Nacht langsam auf 20°C ansteigen ließ. Die erhaltene Lösung wurde mit 3 Tropfen Eisessig behandelt und unter Erhalt eines braunen Rückstands eingeengt, der durch Chromatographie an Silikagel unter Verwendung zunächst von EtOAc/Hexane (1 : 1) und danach von EtOAc als Eluenten gereinigt wurde. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und zu einem Feststoff eingeengt, der nach Kristallisation 87 mg (57%) 1-Ethyl-7-(4-methoxyphenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on ergab; Fp (2-Propanol): 165–166°C.
¹H-NMR [(CD₃)₂SO] δ 9,17 (bs, 1H, NH), δ 8,46 (s, 1H, H-5), 7,77 (d, 1 H, J = 9,40 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,92 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 8,92 Hz), 6,59 (s, 1H), 6,28 (d, 1H, J = 9,40 Hz), 4,07 (q, 2H, J = 6,99 Hz, CH₂), 1,20 (t, 3H, J = 6,99 Hz, CH₃).
IR (KBr) 1619 cm^–1.
MS (APCI) m/z 296,0.
Analyse für C₁₇H₁₇N₃O₂:
BEISPIEL Y
Herstellung von 1-Ethyl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylaminol-1H-[1,6]naphthyridin-2-on
Eine gerührte Lösung von 100 mg (0,52 mmol) der Verbindung (XV), in der R² für Ethyl steht, und 0,26 g (1,12 mmol) 4-(4-Methyl-1-piperazinyl)anilin in 5,0 ml THF wurde unter Stickstoff bei –78°C mit 0,8 ml (1,2 mmol) einer 1,5 M Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Cyclohexan behandelt, wonach man die Temperatur über Nacht langsam auf 20°C ansteigen ließ. Die erhaltene Lösung wurde mit 3 Tropfen Eisessig behandelt und unter Erhalt eines dunklen Rückstands eingeengt, der durch Chromatographie an Silikagel unter Verwendung von EtOAc : MeOH : NH₄OH (90 : 9 : 1) als Eluent gereinigt wurde. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und zu einem Feststoff eingeengt, der in siedenden Hexanen verrieben wurde. Der Feststoff wurde isoliert und ergab nach Kristallisation 84 mg (44%) 1-Ethyl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; Fp (CH₂Cl₂/Hexane): 188–189°C.
¹H-NMR [(CD₃)₂SO] δ 9,10 (bs, 1H, NH), δ 8,44 (s, 1H, H-5), 7,76 (d, 1H, J = 9,40 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,92 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 9,16 Hz), 6,57 (s, 1H), 6,26 (d, 1H, J = 9,40 Hz), 4,08 (q, 2H, J = 6,99 Hz, CH₂), 3,05–3,08 (m, 4H, CH₂), 2,44–2,46 (m, 4H, CH₂), 2,22 (s, 3H, NCH₃), 1,20 (t, 3H, J = 6,99 Hz, CH₃).
IR (KBr) 1619 cm^–1.
MS (APCI) m/z 364,2.
Analyse für C₂₁H₂₅N₅O·0,7H₂O:
BEISPIEL Z
Herstellung von 1-Ethyl-7-(4-(morpholin-4-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on
Eine gerührte Lösung von 100 mg (0,52 mmol) der Verbindung (XV), in der R² für Ethyl steht, und 0,26 g (1,1 mmol) 4-(4-Morpholinyl)anilin in 5,0 ml THF wurde unter Stickstoff bei –78°C mit 0,8 ml (1,2 mmol) einer 1,5 M Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Cyclohexan behandelt, wonach man die Temperatur über Nacht langsam auf 20°C ansteigen ließ. Die erhaltene Lösung wurde mit 3 Tropfen Eisessig behandelt und unter Erhalt eines dunklen Rückstands eingeengt, der durch Chromatographie an Silikagel unter Verwendung von EtOAc als Eluent gereinigt wurde. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und zu einem Feststoff eingeengt, der nach Kristallisation 94 mg (52%) 1-Ethyl-7-(4-(morpholin-4-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on ergab; Fp (2-Propanol/Hexane): 219–223°C.
¹H-NMR [(CD₃)₂SO] δ 9,13 (bs, 1H, NH), δ 8,45 (s, 1H, H-5), 7,77 (d, 1H, J = 9,40 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 8,92 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 8,92 Hz), 6,58 (s, 1H), 6,27 (d, 1H, J = 9,40 Hz), 4,06 (q, 2H, J = 6,99 Hz, CH₂), 3,68–3,78 (m, 4H, CH₂), 3,06–3,03 (m, 4H, CH₂), 1,20 (t, 3H, J = 6,99 Hz, CH₃).
IR (KBr) 1619 cm^–1.
MS (APCI) m/z 351,2.
Analyse für C₂₀H₂₂N₄O₂·0,3H₂O:
BEISPIEL AA
Herstellung von 1-Ethyl-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on
Eine gerührte Lösung von 100 mg (0,52 mmol) der Verbindung (XV), in der R² für Ethyl steht, und 0,26 g (1,12 mmol) 4-(1-Piperidinyl)anilin in 5,0 ml THF wurde unter Stickstoff bei –78°C mit 0,8 ml (1,2 mmol) einer 1,5 M Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Cyclohexan behandelt, wonach man die Temperatur über Nacht langsam auf 20°C ansteigen ließ. Die erhaltene Lösung wurde mit 3 Tropfen Eisessig behandelt und unter Erhalt eines dunklen Rückstands eingeengt, der durch Chromatographie an Silikagel unter Verwendung von EtOAc als Eluent gereinigt wurde. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und zu einem Schaum eingeengt, der nach Kristallisation 79 mg (44%) Ethyl-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on ergab; Fp (CH₂Cl₂/Hexane): 137–139°C.
¹H-NMR [(CD₃)₂SO] δ 9,09 (bs, 1H, NH), δ 8,44 (s, 1H, H-5), 7,76 (d, 1H, J = 9,40 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,92 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 9,16 Hz), 6,57 (s, 1H), 6,26 (d, 1H, J = 9,16 Hz), 4,06 (q, 2H, J = 6,99 Hz, CH₂), 3,03–3,06 (m, 4H, CH₂NCH₂), 1,66–1,60 (m, 4H, CH₂), 1,50–1,54 (m, 2H, CH₂), 1,20 (t, 3H, J = 6,99 Hz, CH₃).
IR (KBr) 1620 cm^–1.
MS (APCI) m/z 349,2.
Analyse für C₂₁H₂₄N₄O·0,2H₂O:
BEISPIEL BB
Herstellung von 1-Ethyl-7-phenylamino-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on
Eine Suspension von 75 mg (0,29 mmol) 1-Ethyl-7-phenylamino-1H-[1,6)naphthyridin-2-on aus Beispiel W, 0,6 g Raney-Nickel und 50 ml Ethanol wurde bei einem Wasserstoffdruck von 50 psi bei Raumtemperatur 23 h gerührt. Danach wurde die Suspension filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt eines festen Rückstands eingeengt, der durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt wurde. Man erhielt 10 mg (Ausbeute 13%) 1-Ethyl-7-phenylamino-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; Fp: 137–138°C.
¹H-NMR [(CD₃)₂SO] δ 1,10 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,50 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,71 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,76 (q, 2H, J = 7 Hz), 6,47 (s, 1H), 6,79 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,18 (t, 2H, J = 8 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,89 (s, 1H), 8,89 (s, 1H).
MS (APCI) m/z 268 (M + 1).
Analyse für C₁₆H₁₇N₃O·0,10H₂O·0,15C₄H₈O₂:
Reinigung der Tyrosinkinasen
Rezeptor des epidermalen Wachstumsfaktors (EGFr).
Humane EGF-Rezeptor-Tyrosinkinase wird durch folgende Methode aus humanen Epidermoid-Karzinom-Zellen A431 isoliert. Die Zellen werden in Roller-Flaschen in 50% Dulbecco's Modified Eagle Medium und 50% HAM F-12 Nährmedium (Gibco), enthaltend 10% fötales Kälberserum, kultiviert. Ca. 10⁹ Zellen werden in zwei Volumen Puffer, enthaltend 20 mM 2-(4N-[2-Hydroxymethyl]piperazin-1-yl)ethansulfonsäure (Hepes), pH 7,4, 5 mM -Ethylenglykol-bis(2-aminoethyl-ether)-N,N,N',N'-tetraacetat (EGTA), 1% Triton X-100, 10% Glyzerin, 0,1 mM Natriumorthovanadat, 5 mM Natriumfluorid, 4 mM Pyrophosphat, 4 mM Benzamid, 1 mM Dithiothreitol (DTT), 80 μg/ml Aprotinin, 40 μg/ml Leupeptin und 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid (PMSF), lysiert. Nach Zentrifugieren bei 25000 × g im Verlauf von 10 min. wird der Überstand über eine Fast-Flow-Q-Sepharose-Säule (Pharmacia) gegeben und mit einem linearen Gra dienten von 0,1 M NaCl nach 0,4 M NaCl in 50 mM Hepes, 10% Glyzerin, pH 7,4, eluiert. Die enzymaktiven Fraktionen werden vereinigt, in Aliquote aufgeteilt und bei –100°C gelagert.
Plättchen-Wachstumsfaktor-Rezeptor (PDGFr) und Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor (FGFr).
Für die Mäuse-PDGF-β-Rezeptor-Tyrosinkinase und die human-FGF-1 (flg)-Rezeptor-Tyrosinkinasen wurden bei J. Escobedo cDNAs voller Länge erworben. Ihre Gewinnung ist beschrieben in J. Biol. Chem., 1991, 262: 1482–1487. Es werden PCR-Primer zur Amplifizierung eines DNA-Fragments hergestellt, das für die intrazelluläre Tyrosinkinase-Domäne kodiert. Das Fragment wird in einen Baculovirus-Vektor eingebracht, mit AcMNPV-DNA kotransfiziert, und das rekombinante Virus wird isoliert. Zur Überexpression des Proteins werden SF9-Insektenzellen mit dem Virus infiziert, und das Zelllysat wird für den Versuch verwendet.
Andere Kinasen.
Aus Zelllysaten von mit dem Baculovirus infizierten Insektenzellen wird c-Src-Kinase isoliert und gereinigt, wobei ein monoklonaler Antipeptid-Antikörper gegen die N-terminalen Aminosäuren 2–17 verwendet wird, wie bei Fry et al, Anticancer Drug Design, 1994; 9: 331–351, beschrieben. Von Promega ist Proteinkinase C (PKC) als Präparation aus Rattenhirn zu erhalten.
Kinase-Assays
EGFr.
Zur Bestimmung des IC₅₀ werden Enzym-Assays unter Verwendung von 96-Vertiefungen-Filterplatten (Millipore MADVN6550) durchgeführt. Das Gesamtvolumen beträgt 0,1 ml und umfasst 20 mM Hepes, pH 7,4, 50 μM Natriumvanadat, 40 mM Magnesiumchlorid, 10 μM ATP, enthaltend 0,5 μCi [³²P]ATP, 20 μg Polyglutaminsäure/Tyrosin (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), 10 ng EGF-Rezeptor-Tyrosinkinase und Inhibitor in entsprechenden Verdünnungen. Alle Bestandteile mit Ausnahme des ATP werden in die Vertiefungen gegeben, und die Platte wird unter Schütteln 10 min. bei 25°C inkubiert. Dann wird die Reaktion durch Zugabe von [³²P]ATP gestartet, und es wird weitere 10 min. bei 25°C inkubiert. Die Reaktion wird durch Zugabe von 0,1 ml 20%-iger Trichloressigsäure (TCA) beendet. Die Platte wird wenigstens 15 min. bei 4°C gehalten, bis das Substrat ausfällt. Danach werden die Vertiefungen 5 Mal mit je 0,2 ml 10% TCA gewaschen, und die Aufnahme von ³²P mit Hilfe eines Betaplate-Zählers der Firma Wallac bestimmt.
PDGFr und FGFr.
Der Assay wird in 96-Vertiefungen-Platten (100 μl pro Inkubation und Vertiefung) durchgeführt, und die Bedingungen werden zur Bestimmung der Aufnahme von ³²P aus [γ³²P]ATP in ein Glutamat-Tyrosin-Copolymer-Substrat optimiert. Kurz beschrieben wird der Assay folgendermaßen durchgeführt: In jede Vertiefung werden 82,5 μl Inkubationspuffer gegeben, enthaltend 25 mM Hepes (pH 7,0), 150 mM NaCl, 0,1% Triton X-100, 0,2 mM PMSF, 0,2 mM Natriumvanadat, 10 mM Manganchlorid und 750 μg/ml Polyglutamat-Tyrosin (4 : 1), danach 2,5 μl Inhibitor und 5 μl Enzymlysat (7,5 μg/μl FGFR-TK oder 6,0 μg/μl PDGFR-TK), um die Reaktion zu starten. Nach Inkubation bei 25°C im Verlauf von 10 min. werden in jede Vertiefung 10 μl [γ³²P]ATP (0,4 μCi plus 50 μM ATP) gegeben, und die Proben wurden weitere 10 min. bei 25°C inkubiert. Die Reaktion wird beendet durch Zugabe von 100 μl 30%-iger Trichloressigsäure (TCA), enthaltend 20 mM Natriumpyrophosphat, und Ausbringen des Materials auf Glasfaser-Filtermatten (Wallac). Die Filter werden 3 Mal mit 15%-iger TCA, enthaltend 100 mM Natriumpyrophosphat, gewaschen, und die auf den Filtern verbliebene Radioaktivität wird in einem 1250-Betaplate-Zähler der Fa. Wallac bestimmt. Nichtspezifische Aktivität ist definiert als auf den Filtern verbliebene Radioaktivität nach Inkubation der Proben nur mit Puffer (ohne Enzym). Die spezifische enzymatische Aktivität ist definiert als die gesamte Aktivität (Enzym plus Puffer) abzüglich der nichtspezifischen Aktivität. Die Konzentration einer Verbindung, bei der die spezifische Aktivität zu 50% gehemmt wird (IC₅₀), wird von der Inhibitionskurve ausgehend bestimmt.
c-Src.
Der kovalent an Latexpartikeln mit 0,65 μm Teilchengröße gebundene Antikörper wird einer Suspension von Lysis-Puffer mit Insektenzellen, enthaltend 150 mM NaCl, 50 mM Tris, pH 7,5, 1 mM DTT, 1% NP-40, 2 mM EGTA, 1 mM Natriumvanadat, 1 mM PMSF, je 1 μg/ml Leupeptin, Pepstatin und Aprotinin, zugefügt. Das das c-Src-Protein enthaltende Insektenzellen-Lysat wird 3–4 h bei 4°C unter Rotation mit diesem Granulat inkubiert. Nach Beendigung der Inkubation des Lysats werden die Latexpartikel 3 Mal in Lysis-Puffer gespült, in Lysispuffer, der 10% Glyzerin enthält, resuspendiert und eingefroren. Die Latexpartikel werden aufgetaut, 3 Mal in Testpuffer, bestehend aus 40 mM tris, pH 7,5, und 5 mM Magnesiumchlorid, gespült und im selben Puffer suspendiert. In eine Millipore-96-Vertiefungen-Platte mit 0,65 μm-Polyvinylidin-Membranboden werden folgende Reagentien gegeben: 10 μl c-Src-Granulat, 10 μl eines 2,5 mg/ml Polyglutamat-Tyrosin-Substrats, 5 μM ATP, enthaltend 0,2 μCi markiertes ³²P-ATP, 5 μl DMSO, das entweder Inhibitoren enthält oder als Lösungsmittel-Kontrolle dient, und Puffer bis zu einem Gesamtvolumen von 125 μl. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur durch Zugabe des ATP gestartet und 10 min. später durch Zugabe von 125 μl 30%-iger TCA mit 0,1 M Natriumpyrophosphat im Verlauf von 15 min. auf Eis beendet. Danach wird die Platte filtriert, und die Vertiefungen werden mit 250-μl-Aliquoten von 15%-iger TCA mit 0,1 M Natriumpyrophosphat gewaschen. Die Filter werden gestanzt, in einem Flüssigkeits-Szintillationszähler gezählt, und die Daten werden bezüglich der inhibitorischen Wirksamkeit im Vergleich zu einem bekannten Inhibitor, wie zum Beispiel Erbstatin, ausgewertet. Die Methode ist ausführlicher beschrieben in J. Med. Chem., 1994; 37: 598–609.
Kaskaden-Assay bezüglich der Inhibitoren des MAP-Kinase-Wegs (APK-Assay).
Die Aufnahme von ³²P in das Myelin-Basisprotein wird getestet in Gegenwart von Glutathion; in Gegenwart eines S-Transferase-Fusionsproteins, enthaltend p44MAP-Kinase (GST-MAPK) und Glutathion; in Gegenwart eines S-Transferase-Fusionsproteins enthaltend p45MEK (GST-MEK). Die Testlösung enthält 20 mM HEPES, pH 7,4, 10 mM Magnesiumchlorid, 1 mM Manganchlorid, 1 mM EGTA, 50 μM [γ³²P]ATP, 10 μg GST-MEK, 0,5 μg GST-MAPK und 40 μg MBP mit einem Gesamtvolumen von 100 μl. Die Reaktionen werden nach 20 min. durch Zugabe von Trichloressigsäure gestoppt und durch eine GF/C-Filtermatte filtriert. Der auf der Filtermatte verbliebene ³²P mit Hilfe einer 1205-Betaplatte bestimmt. Die Verbindungen werden nach ihrer Fähigkeit zur Hemmung der ³²P-Aufnahme bei 10 μM bewertet.
Zur Feststellung, ob eine Verbindung GST-MEK oder GST-MAPK inhibiert, werden zwei zusätzliche Protokolle verwendet. Beim ersten Protokoll werden die Verbindungen in GST-MEK enthaltende Röhrchen gegeben, wonach GST-MAPK, MBP und [γ³²P]ATP zugefügt werden. Beim zweiten Protokoll werden die Verbindungen in Röhrchen gegeben, die sowohl GST-MEK als auch GST-MAPK enthalten, und danach werden MBP und [γ³²P]ATP zugefügt. Verbindungen, die bei beiden Protokollen Aktivität zeigen, werden als MAPK-Inhibitoren bewertet, während Verbindungen, die nur beim ersten Protokoll Aktivität zeigen, als MEK-Inhibitoren eingestuft werden.
Andere Kinasen.
Unter Verwendung der intrazellulären Kinase-Domänen des Insulin-Rezeptors (INSr) wird ein Test wie für den EGF-Rezeptor beschrieben durchgeführt, wobei zusätzlich 10 mM Manganchlorid zugefügt werden. Der PKC-Test wird durchgeführt wie bei Martiny-Baron et al., J. Biol. Chem., 1993; 268: 9194–9197, beschrieben.
TABELLE 1 Hemmung der Proteinkinasen
Zellkultur
PDGF-Rezeptor-Autophosphorvlierunas-Assay.
Glatte Muskelzellen der Aorta der Ratte (rat aorta smooth muscle cells, RASMC) werden aus der Brustaorta von Ratten isoliert und gemäß der Methode nach Ross, J. Cell. Biol., 1971; 30: 172–186, explantiert. Die Zellen werden in Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM, Gibco), enthaltend 10% fötales Kälberserum (FBS, Hyclone, Logan, Utah), 1% Glutamin (Gibco) und 1% Penicillin/Streptomycin (Gibco), kultiviert. Die Zellen werden mit Hilfe ihres "Tal-und-Hügel"-Wachstumsmusters und durch Anfärben mit einem fluoreszierenden, für SMC μ-Actin spezifischen monoklonalen Antikörper als glatte Muskelzellen identifiziert. Die RASMC werden zwischen den Passagen 5–20 für alle Versuche verwendet. Die Testverbindungen werden in Dimethylsulfoxid (DMSO) verwendet, um einen einheitlichen Träger und die Löslichkeit der Verbindung zu gewährleisten. Gleichzeitig mit den Testverbindungen werden zur Kontrolle Tests nur mit DMSO durchgeführt.
Die glatten Muskelzellen aus der Aorta der Ratte werden bis zur Konfluenz in 100 mm-Kulturschalen kultiviert. Danach wird das Wachstumsmedium entfernt und durch serumfreies Medium ersetzt, und die Zellen werden bei 37°C weitere 24 Stunden inkubiert. Danach werden die Testverbindungen direkt dem Medium zugesetzt, und die Zellen werden weitere 2 Stunden inkubiert. Nach 2 Stunden wird PDGF-BB im Verlauf von 5 min. bei 37°C bis zu einer Konzentration von 30 ng/ml zugegeben, um die Autophosphorylierung der PDGF-Rezeptoren zu stimulieren. Nach der Behandlung mit dem Wachstumsfaktor wird das Medium entfernt, und die Zellen werden mit kalter, phosphat-gepufferter Salzlösung gewaschen und sofort mit 1 ml Lysispuffer (50 mM Hepes, pH 7,5, 150 mM NaCl, 10% Glyzerin, 1% Triton-X 100, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 50 mM NaF, 1 mM Natriumorthovanadat, 30 mM p-Nitrophenylphosphat, 10 mM Natriumpyrophosphat, 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid, 10 μg/ml Aprotinin und 10 μg/ml Leupeptin) lysiert. Die Lysate werden 10 min. bei 10 000 g zentrifugiert. Die Überstände werden 2 h mit 10 μl eines anti-humanen PDGF-AB-Rezeptor-Antikörpers (Kaninchen) (1 : 1000) inkubiert. Nach der Inkubation wird unter ständigem Mischen für 2 h Protein-A-Sepharose-Partikel zugegeben, und die an die Partikel gebundenen Immunkomplexe werden 4 Mal mit je 1 ml Lysis- Waschpuffer gewaschen. Die Immunkomplexe werden in 40 μl Laemmli-Probenpuffer gelöst und einer Elektrophorese in SDS-Polyacrylamid-Gel (8–16%) unterzogen. Anschließend werden die getrennten Proteine in Nitrozellulose überführt und mit einer 1 : 1000-Verdünnung eines monoklonalen Anti-Phosphotyrosin-Antikörpers (UBI clone; 4G10; #05-321) einem Immunoblot unterzogen. Die Blots werden gründlich mit PBS-0,2% Tween-20 gewaschen und anschließend mit mit Meerrettichperoxydase markiertem anti-Maus IgG (Ziege) (1 : 5000; Bio-Rad Inc., Hercules, CA) inkubiert. Die Proteinspiegel werden mit Hilfe eines Detektionssystems durch verstärkte Chemilumineszenz (ECL) gemäß den Anweisungen des Herstellers (Amersham Inc., Arlington Heigths, IL) bestimmt. Die Dichte der Proteinbande wird mit Hilfe der NIH Image Software (v. 1.56) bestimmt, und die IC₅₀-Werte werden aus den densitometrischen Daten gewonnen.
TABELLE 2 Hemmung der PDGP-stimulierten Rezeptor-Autophosphorylierung
Test zur Bestimmung der Wachstumsverzögerung eines Dickdarm-Karzinoms beim Menschen.
Humane Dickdarm-Karzinom-Zellen werden in 96-Vertiefungen-Gewebekulturplatten in 180 μl Gesamtvolumen von 10% fötalem Rinderserum, das Wachstumsmedien enthält, ausgesät und über Nacht inkubiert (37°C, 5% CO₂, 95% Luft). Zellen der SW-620-Zelllinie werden zu 1,0 – 1,5 × 10⁴ Zellen pro Vertiefung ausgesät. Zellen der HCT-8- und der HAT-29-Zelllinie werden zu 2–4 × 10³ Zellen pro Vertiefung ausgesät. Es werden seriell verdünnte Arzneimittellösungen in Wachstumsmedium mit je 10facher Konzentration hergestellt; je 20 μl dieser Lösungen werden in je zwei Vertiefungen gegeben und mit den Zellen in einem Zellkultur-Inkubator im Verlauf von 3 Tagen inkubiert. Zu Ende der Inkubationszeit werden die Zellen nach Entfernen des Arzneimittels bzw. Kulturmediums durch Zugabe von je 100 μl 10%-iger Trichloressigsäure pro Vertiefung fixiert. Die Platten werden 5 Mal mit Wasser aus dem Wasserhahn gewaschen und 10 min. mit je 100 μl pro Vertiefung 0,075 Sulfrhodamin B in 1%-iger Essigsäure gefärbt. Die Platten werden 4 Mal ausgespült und an der Luft getrocknet. Der Farbstoff in den Vertiefungen wird durch Zugabe von 10 mM ungepufferter Tris-Base gelöst, und die Extinktion wird mit einem optischen Lesegerät für Mikrotiterplatten gelesen. Die Hemmung des Zellwachstums wird ausgehend von den Extinktionsdaten der behandelten Zellen im Vergleich zu den unbehandelten Kontrollzellen berechnet.
Klonogener Assay am humanen Dickdarm-Karzinom.
Humane Dickdarm-Karzinomzellen werden in 6-Vertiefungen-Platten in je 3 ml ausgesät und über Nacht inkubiert (37°C, 5% CO₂, 95% Luft). Die Zellen der SW-620-Zelllinie werden zu 7 × 10⁵ Zellen pro Vertiefung ausgesät, die Zellen der HCT-8-Zelllinie werden zu 5 × 10⁵ Zellen pro Vertiefung ausgesät und die Zellen der HCT-29-Zelllinie werden zu 4 × 10⁵ Zellen pro Vertiefung ausgesät. Es werden seriell verdünnte Arzneimittellösungen mit 200 Mal Endkonzentration hergestellt; je 15 μl dieser Lösungen werden in je zwei Vertiefungen gegeben. Die Zellen werden mit dem Arzneimittel 2 Tage inkubiert, einmal mit 1 ml Trypsin und EDTA gespült und dann mit derselben Trypsinlösung behandelt. Nach Verreiben und Zentrifugieren für 3 min. bei 750 × g werden die Zellen in serumfreiem Wachstumsmedium suspendiert und unter Verwendung eines elektronischen Partikelzählers gezählt. Für jede Zelllinie wird eine zum Klonen geeignete Agarosemischung hergestellt, wobei jeweils 10% fötales Rinderserium in Wachstumsmedium verwendet wird (SW-620: 0,35% Agarose, HCT-8 und HT29: 0,4% Agarose). Eine geeignete Menge von die mit Arzneimittel behandelten Zellen enthaltendem Medium wird in der Agarose-Serum-Mischung suspendiert, wobei man die endgültigen Zellkonzentrationen von 1,75 × 10⁴ für SW-620, 1,25 × 10⁴ für HCT-8 und 7,5 × 10³ für HAT-29, jeweils auf 2,5 ml, erhält. Ein Milliliter jeder dieser Zellsuspensionen wird in jeweils zwei Vertiefungen von 6-Vertiefungen-Platten gegeben, die zuvor mit 10% Serum/Wachstumsmedium/1% Agarose präpariert wurden. Die Zellen werden in diesen Platten im Inkubator etwa zwei Wochen inkubiert und mit je 1 ml pro Vertiefung violettem Iodnitrotetrazolium-Farbstoff (1 mg/ml) gefärbt. Die sichtbaren Kolonien werden mit einem elektronischen optischen Koloniezähler gezählt, und es wird die Klonogenizität der behandelten Zellen im Vergleich zu den unbehandelten Zellen berechnet.
TABELLE 3 Hemmung des Wachstums der humanen Dickdarm-Karzinom-Zelllinie
Die erfindungsgemäßen Verfahren sind Inhibitoren Cyclin-abhängiger Kinasen und sind somit nützlich bei der Behandlung und der Prävention von Atherosklerose und anderen mit der Zellvermehrung verbundenen Störungen, wie zum Beispiel dem Krebs. Die. Verbindungen zeigen in allen Assay-Systemen, die gewöhnlich zur Messung verwendet werden, inhibitorische Wirksamkeit gegen ein breites Spektrum Cyclin-abhängiger Kinasen.
Cyclin abhängige Kinase 4 (cdk4/cyclinD)-Assay
Enzym-Assays zur Bestimmung der IC₅₀ und zur kinetischen Bewertung wurden in 96-Vertiefungen-Filterplatten (Millipore MADVN6550) durchgeführt. Das Gesamtvolumen betrug 0,1 ml mit einer Endkonzentration von 20 mM TRIS (Tris[hydroxymethyl]aminomethan) mit pH = 7,4, 50 mM NaCl, 1 mM Dithiothreitol, 10 mM MgCl₂, 25 μM ATP, enthaltend 0,25 μCi [³²P]ATP, 20 ng cdk4/cyclinD, 1 μg Retinoblastom, und entsprechende Verdünnungen einer erfindungsgemäßen Verbindung. Alle Bestandteile mit Ausnahme des ATP wurden in die Vertiefungen gegeben, und die Platte wurde 2 min. auf einen Plattenrührer gestellt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von [³²P]ATP gestartet, und die Platte wurde 15 min. bei 25°C inkubiert. Dann wurde die Reaktion durch Zugabe von 0,1 ml 20%-iger Trichloressigsäure (TCA) beendet. Die Platte wurde zum Ausfällen des Substrats mindestens 1 h bei 4°C gehalten. Danach wurden die Vertiefungen 5 Mal mit 0,2 ml 10%-iger TCA gewaschen, und die Aufnahme von [³²P] wurde mit Hilfe eines Betaplate-Zählers (Wallace Inc., Gaithersburg, MD) bestimmt.
Cyclin-abhängige Kinase-Assays (cdk2/cyclinE, cdk2/cyclinA, cdk1/cyclinB) Enzym-Assays zur Bestimmung der IC₅₀ und zur kinetischen Bewertung wurden in 96-Vertiefungen-Filterplatten (Millipore MADVN6550) durchgeführt. Das Gesamtvolumen betrug 0,1 ml mit einer Endkonzentration von 20 mM TRIS (Tris[hydroxymethyl]aminomethan) mit pH = 7,4, 50 mM NaCl, 1 mM Dithiothreitol, 10 mM MgCl₂, 12 mM ATP, enthaltend 0,25 μCi [³²P]ATP, 20 ng Enzym (entweder cdk2/cyclinE oder cdk2/cyclinA oder cdk1/cyclinB), 1 μg Retinoblastom, und entsprechende Verdünnungen der entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindung. Alle Bestandteile mit Ausnahme des ATP wurden in die Vertiefungen gegeben, und die Platte wurde 2 min. auf einen Plattenrührer gestellt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von [³²P]ATP gestartet, und die Platte wurde 15 min. bei 25°C inkubiert. Dann wurde die Reaktion durch Zugabe von 0,1 ml 20%-iger TCA beendet. Die Platte wurde zum Ausfällen des Substrats mindestens 1 h bei 4°C gehalten. Danach wurden die Vertiefungen 5 Mal mit 0,2 ml 10%-iger TCA gewaschen, und die Aufnahme von [³²P] wurde mit Hilfe eines Betaplate-Zählers (Wallace Inc., Gaithersburg, MD) bestimmt.
Die Ergebnisse all dieser Zellzyklus (CDK)-Assays sind in Tabelle 4 angeführt.
TABELLE 4

Claims

Verbindung der Formel I
in der --- für eine Bindung steht oder abwesend ist; R¹ Halogen,
wobei Aryl für Phenyl oder Naphtyl steht,

worin Aryl die oben angegebene Bedeutung aufweist und mit einem Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁-C₈-Alkyl, -CN, CF₃, -NO₂, -NH₂, -NHC₁-C₈-Alkyl, -N(C₁-C₈-Alkyl)₂, -OC₁-C₈-Alkyl, -OH,

worin Heteroaryl aus der Gruppe, enthaltend Pyridyl, Imidazolyl, Pyrrolyl, Thienyl, Furyl, Pyranyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Chinolyl, Naphthyridinyl und Isoxazolyl ausgewählt ist, oder
worin Heteroaryl die oben angegebenen Bedeutungen aufweist und mit einem Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁-C₈-Alkyl, -CN, CF₃, -NO₂, -NH₂, -NHC₁-C₈-Alkyl, -N(C₁-C₈-Alkyl)₂, -OC₁-C₈-Alkyl, -OH,
bedeutet; R² für C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₈-Cycloalkyl oder C₅-C₁₂-Bicycloatkyl steht; R³ jeweils unabhängig Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl bedeutet; n jeweils unabhängig 0–7 bedeutet; R⁴ für

X für
Morpholino oder Imidazolyl steht und R⁵ für Wasserstoff, Halogen, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, oder unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl steht, wobei Aryl und Heteroaryl die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹
bedeutet und R⁴ für
steht.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ für
und R⁴ für -O(CH₂)_n-X steht.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹
und R⁴
bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹
und R⁴
bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ für
steht.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ für -NH-(CH₂)_n-N(CH₂CH₃)₂ steht.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R⁵ für unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl steht, wobei Phenyl wie oben definiert ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R⁵ für 2,6-Dichlorphenyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R² für Methyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R⁵ für 2,6-Dichlorphenyl und R² für Methyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: 7-Amino-3-(2,6-dichlorphenyl)-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-methylamino-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-dimethylamino-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[2-(diethylamino)ethylamino]-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[3-(diethylamino)propylamino]-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[4-(diethylamino)butylamino]-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[5-(diethylamino)pentylamino]-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)butylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)pentylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-[3-(4-morpholino)propylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[3-(imidazol-1-yl)propylamino]-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-(phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-(4-pyridylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[(4-methoxyphenyl)amino]-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[(4-(2-(diethylamino)ethoxy)phenyl)amino]-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-[4-(4-morpholino)butylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)amino]-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-[(4-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy)phenyl) amino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-[(4-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)phenyl) amino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on und 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-[(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)amino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-Amino-1-ethyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-Fluor-1-ethyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Ethyl-7-phenylamino-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Ethyl-7-(4-methoxyphenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Ethyl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Ethyl-7-(4-(morpholin-4-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Ethyl-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on und 1-Ethyl-7-phenylamino-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-(4-(2-(Diethylamino)ethoxy)phenylamino]-1-ethyl-1 H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-[4-(3-(Diethylamino)propoxy)phenylamino]-1-ethyl-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Ethyl-7-[4-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy)phenylamino]-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Ethyl-7-[4-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)phenylamino]-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Ethyl-7-(4-pyridylamino)-1 H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Methyl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Isopropyl-7-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Isopentyl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclopentyl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclohexyl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cycloheptyl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Methyl-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Ethyl-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Isopropyl-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Isopentyl-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclopentyl-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclohexyl-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cycloheptyl-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Methyl-7-{4-[4-(3-(hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Ethyl-7-{4-[4-(3-(hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-{4-[4-(3-(Hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1-isopropyL-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-{4-[4-(3-(Hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1-isopentyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclopentyl-7-{4-[4-(3-(hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclohexyl-7-{4-[4-(3-(hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cycloheptyl-7-{4-[4-(3-(hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-7-{4-[4-(3-(hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Methyl-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on und 1-Ethyl-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-1 H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Isopropyl-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Isopentyl-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6)naphthyridin-2-on; 1-Cyclopentyl-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclohexyl-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cycloheptyl-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-(4-Fluorphenylamino)-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Ethyl-7-(4-fluorphenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-(4-Fluorphenylamino)-1-isopropyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-(4-Fluorphenylamino)-1-isopentyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclopentyl-7-(4-fluorphenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclohexyl-7-(4-fluorphenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cycloheptyl-7-(4-fluorphenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-7-(4-fluorphenylamino)-1H-[1,6)naphthyridin-2-on; 7-[4-(4-(Hydroxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Ethyl-7-[4-(4-(hydroxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-[4-(4-(Hydroxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-1-isopropyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-[4-(4-(Hydroxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-1-isopentyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclopentyl-7-[4-(4-(hydroxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclohexyl-7-[4-(4-(hydroxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cycloheptyl-7-[4-(4-(hydroxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-7-[4-(4-(hydroxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-[4-(3-(Hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenylamino]-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Ethyl-7-[4-(3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-[4-(3-(Hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenylamino]-1-isopropyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-[4-(3-(Hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenylamino]-1-isopentyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclopentyl-7-[4-(3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclohexyl-7-[4-(3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cycloheptyl-7-[4-(3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-7-[4-(3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Methyl-7-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Ethyl-7-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Isopropyl-7-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Isopentyl-7-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclopentyl-7-[4-(2H-tetrazoi-5-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclohexyl-7-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cycloheptyl-7-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl-7-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Methyl-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Isopropyl-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Isopentyl-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclopentyl-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclohexyl-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cycloheptyl-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-1H-(1,6]naphthyridin-2-on; 1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Methyl-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Ethyl-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Isopropyl-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Isopentyl-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclopentyl-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclohexyl-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cycloheptyl-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Methyl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Ethyl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Isopropyl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Isopentyl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclopentyl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclohexyl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cycloheptyl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1 H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Methyl-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Ethyl-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Isopropyl-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Isopentyl-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclopentyl-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclohexyl-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cycloheptyl-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Methyl-7-{4-[4-(3-(hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Ethyl-7-{4-[4-(3-(hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-{4-[4-(3-(Hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1-isopropyl-3,4-dihydro-1 H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-{4-(4-(3-(Hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1-isopentyl-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclopentyl-7-{4-(4-(3-(hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclohexyl-7-{4-[4-(3-(hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cycloheptyl-7-{4-[4-(3-(hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-7-{4-[4-(3-(hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Methyl-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Ethyl-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Isopropyl-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Isopentyl-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclopentyl-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclohexyl-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cycloheptyl-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-(4-Fluorphenylamino)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Ethyl-7-(4-fluorphenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-(4-Fluorphenylamino)-1-isopropyl-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-(4-Fluorphenylamino)-1-isopentyl-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclopentyl-7-(4-fluorphenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclohexyl-7-(4-fluorphenylamino)-3,4-dihydro-1 H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cycloheptyl-7-(4-fluorphenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-7-(4-fluorphenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-[4-(4-(Hydroxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-1-methyl-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Ethyl-7-[4-(4-(hydroxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-[4-(4-(Hydroxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-1-isopropyl-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-[4-(4-(Hydroxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-1-isopentyl-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclopentyl-7-[4-(4-(hyd roxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclohexyl-7-[4-(4-(hydroxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cycloheptyl-7-[4-(4-(hydroxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-7-[4-(4-(hydroxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-[4-(3-(Hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenylamino]-1-methyl-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Ethyl-7-[4-(3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-[4-(3-(Hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenylamino]-1-isopropyl-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-[4-(3-(Hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenylamino]-1-isopentyl-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclopentyl-7-[4-(3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclohexyl-7-[4-(3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cycloheptyl-7-[4-(3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-7-[4-(3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Methyl-7-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Ethyl-7-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Isopropyl-7-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Isopentyl-7-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclopentyl-7-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclohexyl-7-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cycloheptyl-7-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-7-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Methyl-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Ethyl-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Isopropyl-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Isopentyl-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclopentyl-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclohexyl-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cycloheptyl-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Methyl-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Ethyl-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Isopropyl-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Isopentyl-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclopentyl-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclohexyl-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cycloheptyl-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-3,4-dihydro-1 H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-Fluor-1-methyl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Ethyl-3-fluor-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-Fluor-1-isopropyl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-Fluor-1-isopentyl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclopentyl-3-fluor-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclohexyl-3-fluor-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cycloheptyl-3-fluor-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-3-fluor-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-Fluor-1-methyl-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Ethyl-3-fluor-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-Fluor-1-isopropyl-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-Fluor-1-isopentyl-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclopentyl-3-fluor-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclohexyl-3-fluor-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cycloheptyl-3-fluor-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-3-fluor-7-{4-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on und 3-Fluor-1-methyl-7-{4-[4-(3-(hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Ethyl-3-fluor-7-{4-[4-(3-(hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-Fluor-7-{4-[4-(3-(hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1-isopropyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-Fluor-7-{4-[4-(3-(hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1-isopentyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclopentyl-3-fluor-7-{4-[4-(3-(hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclohexyl-3-fluor-7-{4-[4-(3-(hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cycloheptyl-3-fluor-7-{4-[4-(3-(hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-3-fluor-7-{4-[4-(3-(hydroxy)propyl)piperidin-1-yl]phenylamino}-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-Fluor-1-methyl-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Ethyl-3-fluor-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on und 3-Fluor-1-isopropyl-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-Fluor-1-isopentyl-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclopentyl-3-fluor-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclohexyl-3-fluor-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cycloheptyl-3-fluor-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-3-fluor-7-(4-(pyrazol-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-Fluor-7-(4-fluorphenylamino)-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Ethyl-3-fluor-7-(4-fluorphenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-Fluor-7-(4-fluorphenylamino)-1-isopropyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-Fluor-7-(4-fluorphenylamino)-1-isopentyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on und 1-Cyclopentyl-3-fluor-7-(4-fluorphenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclohexyl-3-fluor-7-(4-fluorphenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cycloheptyl-3-fluor-7-(4-fluorphenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-3-fluor-7-(4-fluorphenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-Fluor-7-[4-(4-(hydroxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Ethyl-3-fluor-7-[4-(4-(hydroxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-Fluor-7-[4-(4-(hydroxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-1-isopropyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-Fluor-7-[4-(4-(hydroxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-1-isopentyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclopentyl-3-fluor-7-[4-(4-(hydroxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclohexyl-3-fluor-7-[4-(4-(hydroxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cycloheptyl-3-fluor-7-[4-(4-(hydroxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-3-fluor-7-[4-(4-(hydroxy)piperidin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-Fluor-7-[4-(3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenylamino]-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Ethyl-3-fluor-7-[4-(3-(hydroxymethyl}piperidin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-Fluor-7-[4-(3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenylamino]-1-isopropyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-Fluor-7-[4-(3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenylamino]-1-isopentyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclopentyl-3-fluor-7-[4-(3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclohexyl-3-fluor-7-[4-(3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cycloheptyl-3-fluor-7-[4-(3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphihyridin-2-on; 1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-3-fluor-7-[4-(3-(hydroxymethyl}piperidin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-Fluor-1-methyl-7-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Ethyl-3-fluor-7-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-Fluor-1-isopropyl-7-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-Fluor-1-isopentyl-7-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclopentyl-3-fluor-7-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclohexyl-3-fluor-7-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cycloheptyl-3-fluor-7-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-3-fluor-7-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-Fluor-1-methyl-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Ethyl-3-fluor-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on und 3-Fluor-1-isopropyl-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-Fluor-1-isopentyl-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclopentyl-3-fluor-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclohexyl-3-fluor-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cycloheptyl-3-fluor-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-3-fluor-7-(4-(piperidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-Fluor-1-methyl-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Ethyl-3-fluor-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-Fluor-1-isopropyl-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-Fluor-1-isopentyl-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclopentyl-3-fluor-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cyclohexyl-3-fluor-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Cycloheptyl-3-fluor-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl-3-fluor-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-(4-fluor-3-methylphenylamino)-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-(4-ethoxyphenylamino)-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-(4-(morpholin-4-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-[4-(2-(morpholin-4-yl)ethoxy)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-[4-(2-(piperidin-1-yl)ethoxy)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-7-[4-(4-(methylpiperazin-1-yl)methyl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[4-(2-(dimethylamino)ethoxy)phenylamino]-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-[3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-[1,6]naphthyridin-7-ylamino]-benzoesäure; 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[3-(2-(diethylamino)ethoxy)phenylamino]-1-methyl-1H-[1,6)naphthyridin-2-on; N-(2-{4-[3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-[1,6]naphthyridin-7-ylamino]phenoxy}ethyl)-N-ethyl-acetamid; {4-[3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-[1,6]naphthyridin-7-ylamino]phenyl}-essigsäure; 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-ethyl-7-(4-fluor-3-methylphenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-(4-ethoxyphenylamino)-1-ethyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-ethyl-7-(3-(hydroxymethyl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-ethyl-7-(4-(morpholin-4-yl)phenylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[4-(2-(diethylamino)ethoxy)phenylamino]-1-ethyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-ethyl-7-[4-(2-(morpholin-4-yl)ethoxy)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-ethyl-7-[4-(2-(piperidin-1-yl)ethoxy)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-ethyl-7-[4-(4-(methylpiperazin-1-yl)methyl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[4-(2-(dimethylamino)ethoxy)phenylamino]-1-ethyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-[3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-ethyl-2-oxo-1,2-dihydro-[1,6]naphthyridin-7-ylamino]benzoesäure; 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[3-(2-(diethylamino)ethoxy}phenylamino]-1-ethyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; N-(2-{4-[3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-ethyl-2-oxo-1,2-dihyro-[1,6]naphthyridin-7-ylamino]phenoxy}ethyl)-N-ethyl-acetamid; 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-ethyl-7-(4-pyridylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-ethyl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; {4-[3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-ethyl-2-oxo-1,2-dihydro-[1,6]naphthyridin-7-ylamino]phenyl}-essigsäure; 3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-1-methyl-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-1-ethyl-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-(4-(Diethylamino)butylamino)-3-(3,5-dimethoxyphenyl)-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-(4-(Diethylamino)butylamino)-3-(3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-[4-(2-(Diethylamino)ethoxy)phenylamino]-3-(3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-[4-(2-(Diethylamino)ethoxy)phenylamino]-3-(3,5-dimethoxyphenyl)-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-1-ethyl-7-(4-pyridylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-1-methyl-7-(4-pyridylamino)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dichlor-3,5-dimethoxyphenyl)-1-methyl-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2-Chlor-3,5-dimethoxyphenyl)-1-methyl-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dimethyl-3,5-dimethoxyphenyl)-1-methyl-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Methyl-3-(2-methyl-3,5-dimethoxyphenyl)-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dichlor-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2-Chlor-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dimethyl-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Ethyl-3-(2-methyl-3,5-dimethoxyphenyl)-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylamino]-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dichlor-3,5-dimethoxyphenyl)-7-(4-(diethylamino)butylamino)-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2-Chlor-3,5-dimethoxyphenyl)-7-(4-(diethylamino)butylamino)-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-(4-(Diethylamino)butylamino)-1-methyl-3-(2-methyl-3,5-dimethoxyphenyl)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dimethyl-3,5-dimethoxyphenyl)-7-(4-(diethylamino)butylamino)-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dichlor-3,5-dimethoxyphenyl)-7-(4-(diethylamino)butylamino)-1-ethyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2-Chlor-3,5-dimethoxyphenyl)-7-(4-(diethylamino)butylamino)-1-ethyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-(4-(Diethylamino)butylamino)-1-ethyl-3-(2-methyl-3,5-dimethoxyphenyl)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-(4-(Diethylamino)butylamino)-3-(2,6-dimethyl-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dichlor-3,5-dimethoxyphenyl)-7-[4-(2-(diethylamino)ethoxy)phenylamino]-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2-Chlor-3,5-dimethoxyphenyl)-7-[4-(2(diethylamino)ethoxy)phenylamino]-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-[4-(2-(Diethylamino)ethoxy)phenylamino]-1-methyl-3-(2-methyl-3,5-dimethoxyphenyl)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dimethyl-3,5-dimethoxyphenyl)-7-[4-(2-(diethylamino)ethoxy)phenylamino]-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dichlor-3,5-dimethoxyphenyl)-7-[4-(2-(diethylamino)ethoxy)phenylamino]-1-ethyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on 3-(2-Chlor-3,5-dimethoxyphenyl)-7-[4-(2-(diethylamino)ethoxy)phenylamino]-1-ethyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-[4-(2-(Diethylamino)ethoxy)phenylamino]-1-ethyl-3-(2-methyl-3,5-dimethoxyphenyl)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-[4-(2-(Diethylamino)ethoxy)phenylamino]-3-(2,6-dimethyl-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Methyl-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylamino]-3-(2,3,5,6-tetramethylphenyl)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Ethyl-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylamino]-3-(2,3,5,6-tetramethylphenyl)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-(4-(Diethylamino)butylamino)-1-methyl-3-(2,3,5,6-tetramethylphenyl)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-(4-(Diethylamino)butylamino)-1-ethyl-3-(2,3,5,6-tetramethylphenyl)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-[4-(2-(Diethylamino)ethoxy)phenylamino]-1-ethyl-3-(2,3,5,6-tetramethylphenyl)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-[4-(2-(Diethylamino)ethoxy)phenylamino]-1-methyl-3-(2,3,5,6-tetramethylphenyl)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Methyl-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylamino]-3-phenyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 1-Ethyl-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylamino]-3-phenyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-(4-(Diethylamino)butylamino)-1-methyl-3-phenyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-(4-(Diethylamino)butylamino)-1-ethyl-3-phenyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-[4-(2-(Diethylamino)ethoxy)phenylamino]-1-ethyl-3-phenyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-[4-(2-(Diethylamino)ethoxy)phenylamino]-1-methyl-3-phenyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-[4-(2-(Diethylamino)ethoxy)phenylamino]-1-methyl-3-(thiophen-3-yl)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-[4-(2-(Diethylamino)ethoxy)phenylamino]-1-ethyl-3-(thiophen-3-yl)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on; 7-[4-(2-(Diethylamino)ethoxy)phenylamino]-1-methyl-3-(thiophen-2-yl)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on Und 7-[4-(2-(Diethylamino)ethoxy)phenylamino]-1-ethyl-3-(thiophen-2-yl)-1H-[1,6]naphthyridin-2-on.
Die Verbindungen 7-Amino-1 H-[1,6]naphthyridin-2-on; 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-(3-(hydroxymethyl)phenylamino}-1-methyl-1H-[1,6]naphthyridin-2-on.
Verbindung nach Anspruch 1, worin --- abwesend ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin --- eine Bindung darstellt.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R² für -CH₂CH₃ steht.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹
bedeutet, worin Aryl für Phenyl und substituiertes Aryl für substituiertes Phenyl steht, wobei das Phenyl die oben angegebenen Substituenten aufweisen kann.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R² für -CH₃, -CH₂CH₃, Wasserstoff,
Verbindung nach Anspruch 1, worin R⁵ für Wasserstoff,
Fluor,
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ für -NH₂, -F, -NH-Phenyl, -NH-substituiertes Phenyl, wobei das Phenyl die oben angegebenen Substituenten aufweist,
Verbindung der Formel I
in welcher --- eine Bindung darstellt oder abwesend ist, R¹ für -NH₂, -F, -NH-Phenyl, -NH-substituiertes Phenyl, wobei das Phenyl wie oben angegeben substituiert ist,

R² für -CH₃, -CH₂CH₃, Wasserstoff,
und R⁵ für Wasserstoff,
Fluor,

sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1–21 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krebs, zur Behandlung oder Prävention von Atherosklerose, zur Behandlung oder Prävention von Restenose, zur Behandlung von Psoriasis, zur Hemmung von Protein-Tyrosinkinasen oder zur Hemmung von Zellzyklus-Kinasen.
Verwendung nach Anspruch 22, wobei die Protein-Tyrosinkinase c-Src, PDGFr oder FGFr darstellt.
Verwendung nach Anspruch 22, wobei die Zellzyklus-Kinase CDK4, CDK2 oder CDK1 darstellt.
Pharmazeutische Komposition, enthaltend eine Verbindung nach den Ansprüchen 1–21.