JP6660369B2 - 神経障害を治療する方法 - Google Patents
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Description
担体:「carrier(担体)」という用語は、活性剤(たとえばp38阻害剤)を含有する組成物に、該活性剤の安定性及び/または活性(たとえば該活性剤の生物学的活性)を実質的に妨げることなく組み入れることができる任意の化学物質を指す。ある実施形態では、「担体」という用語は、薬学的に許容可能な担体を指す。本明細書における例示的な担体は水である。
炎症性サイトカイン及びその他の炎症メディエーターを含む多くの細胞外刺激により、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)シグナル伝達経路が活性化されることで特異的な細胞応答が引き出される。MAPKは、環境刺激を核内へと伝達するプロリン指向性セリン−スレオニンキナーゼである。MAPKは、活性化すると、リン酸化によって潜在的転写因子及び基質を含む他のキナーゼまたは核タンパク質を活性化する。新規の哺乳類再活性化タンパク質キナーゼ(p38/RK)MAPKは、細胞ストレスへの応答や炎症シグナルを仲介するストレス活性化タンパク質キナーゼである。
26月齢の老化Tg2576マウスでの2週間のパイロット試験では、VX−745処置マウスは対照動物と比べてアミロイド斑の負荷(load)が低かったが、炎症は特に見当たらず、それ以外に薬物効果を評価することはできなかった。この情報と、トランスジェニックAβマウスが代償的食作用性(抗炎症性)ミクログリアの表現型を示すという複数の報告とを結び付けて、マウスを用いての試験はここまでと決定した。代わりに、綿密な用量反応試験を行ってヒトでの用量を予測するために、老化ラットモデルを選択した。このモデルでは、炎症性サイトカインの発現の増加が十分に確立されているので、ヒトの老化及びADの炎症環境がよりよく反映される(Barrientos, 2012)。ラットモデルのもうひとつの利点は、VX−745についてはラットとヒトとの(ラットのアジュバント関節炎モデルの試験とヒトRAの臨床試験との)非常に良好な薬動態学−薬力学の相関が既に確立されていることである。2つ目のラットの用量反応試験は、虚血発作後の機能回復モデルで行った。
ある実施形態では、本発明は、低用量のVX−745を1種以上の追加の治療薬と一緒に対象に投与することが含まれる、神経障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、サイトカインのシグナル伝達を阻害するには十分であるが、サイトカインの産生には実質的に影響しない治療効果量のVX−745を、コリンエステラーゼ阻害剤、N−メチル−D−アスパラ銀酸アンタゴニスト、ビタミンE、抗鬱薬、抗不安薬、抗精神薬、気分安定薬及び睡眠補助薬から選択される1種以上の追加の治療薬と併用で対象に投与することが含まれる、神経障害を治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、提供する方法には、VX−745を1種以上の治療薬及び薬学的に許容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルと一緒に含む医薬組成物を患者に投与することが含まれる。いくつかの実施形態では、本発明は、ある用量のVX−745を1種以上の治療薬及び薬学的に許容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルと一緒に含む医薬組成物を提供し、VX−745の用量は、約5〜45ng/mL、約10〜45ng/mL、約15〜45ng/mL、または約20〜約40ng/mL、または約25〜約35ng/mL、または約30〜約40ng/mLの血中濃度をもたらす。いくつかの実施形態では、VX−745の用量は、約5〜35ng/mL、約10〜30ng/mL、約10〜25ng/mL、約5〜20ng/mL、または約10〜20ng/mLの血中濃度をもたらす。
背景
最近のヒト遺伝子データでは、アルツハイマー病の主な悪化要因は、ミクログリアの調節不全と神経炎症であることが示されている。それに加えて、インビトロのデータによると、IL−1β−p38 MAPK系は、ニューロン内で長期増強(LTP)及び長期抑圧(LTD)への影響を通じて記憶に影響を及ぼし得ることが示されている(McAfoose, 2009)。また、p38 MAPKは、オリゴマーであるAβによるLTP阻害のメディエーターであると特定されてもいる(Li, 2011)。しかし、血液脳関門(BBB)貫通型p38 MAPKアンタゴニストが入手できなかったことから、アルツハイマー病の慢性型モデルにおけるp38 MAPK阻害の効果は未知である(Munoz, 2010)。また、p38 MAPKの、及びp38 MAPK阻害の、ならびにp38 MAPKが仲介するミクログリアからのサイトカイン(IL−1β及びTNFα)産生の阻害に対するp38 MAPKがニューロン内で仲介するサイトカインのシグナル伝達の阻害の、相対的な重要性もわかっていない。
この試験の主目的は、化合物VX−745での前処置により老化ラットの認知的欠陥が緩和されるかどうかを調査することであった。VX−745の血漿濃度は、試験の最期に、投与から1時間後に回収した試料を液体クロマトグラフィータンデム質量分析法(LC−MS/MS)で決定した。それに加えて、前頭皮質(ventral cortex)及び海馬におけるPSD95タンパク質レベル、ならびに海馬におけるIL−1βレベルを特異的ELISAアッセイで解析して、脳内で生じ得るVX−745の抗炎症効果を評価した。
実験には、全部で60匹の雌老化(20〜24月齢)Fischerラット及び15匹の若い(2〜3月齢)雌成体Fischerラットを用いた。ラットは、試料採取(23日目)まで経口胃管栄養法で1日2回、ビヒクルで、または0.5mg/kg、1.5mg/kgもしくは4.5mg/kgのVX−745で処置した。学習障害及び記憶障害について、処置開始の1週間後にモリス水迷路(MWM)を用いて解析した。
動物実験はすべて国立保健研究所(NIH)の実験室動物の世話と使用に関するガイドラインにしたがって行い、フィンランド国のNational Animal Experiment Boardにより承認された。実験には全部で60匹の雌老化(20〜24月齢)Fischerラット及び15匹の若い(2〜3月齢)雌成体Fischerラット(仏国Charles River社)を用いた。動物は標準温度(22±1℃)の照明制御下(照明は午前7時〜午後8時まで)の環境に収容し、水と餌は自由に採らせた。動物は以下の群に分けられた。
第1群:老化ラット15匹に1日2回経口にてビヒクル処置。
第2群:老化ラット15匹に1日2回経口にてVX−745(0.5mg/kg)処置。
第3群:老化ラット15匹に1日2回経口にてVX−745(1.5mg/kg)処置。
第4群:老化ラット15匹に1日2回経口にてVX−745(4.5mg/kg)処置。
第5群:対照群として若い成体ラット15匹に1日2回経口にてビヒクル処置。
ラットは体重、及び目視可能なプラットフォームの事前トレーニングでの成績に基づいて各処置群に均等に振り分け、全処置群に学習能力の高いラットと低いラットとが均等に存在するようにした。試料採取まで、経口胃管栄養法で1日2回処置した。ビヒクルは1%のプルロニックF108であり、投与量は5mL/kgであった。ビヒクル及び試験化合物の投与は、試験前の段階で、午前7〜9時と午後3〜5時に行った。行動試験当日の処置は、初回の試験試行の最低1時間前に行った。試験化合物はスポンサーからの指示にしたがって調剤し保管した。ラットは油性マーカーで尾に印をつけて識別した。処置群及び毎日の処置時刻について記録をつけた。
水迷路のタスクは、Morrisらが最初に設計した(J Neurosci Methods. 1984; 11: 194 47−60)。試験は、大きい暗色の水槽(直径200cm)に水温25.0±1.0℃の透明な水を張って行った。水没プラットフォーム(水面下1.5cmの10×10cmの正方形プラットフォーム)を北西(NW)四半分の中央部に配置した。スタート位置は、北(N)、北東(NE)、東(E)、南東(SE)、南(S)、南西(SW)、西(W)、北西(NW)として標識し、プールの縁に適当に配置した。これらのスタート地点のうちの1か所から、鼻先を壁に向けさせた状態でラットをプールに入れた。プラットフォームがある位置(NW)に隣接するリリース地点は使用しなかった。
手がかり付き試行が完了すると、習得(場所)試行を行って、離れた場所にある手がかりと、すべての場所試行で同じ位置に設置された水没した避難用プラットフォームとの空間的関係をラットが学習する能力を判断した。スタート地点は無作為に変えた(NWは使用しなかった)。ラットは、週4日、1日あたり4試行(各試行は最長60秒とし、次回の試行まで15分あけた)を受けた。潜時及び経路長(距離)を評価した。
最後の場所試行から24時間後にプローブ試行を1回実施して、記憶保持について評価した。プールからプラットフォームを除去し、プラットフォームが配置されていたプールの四半分の反対側の四半分にラットを入れた。ラットは、プラットフォームなしで、60秒間泳がせた。このプローブ試行の間、標的の四半分及び標的のプラットフォーム環内(プラットフォーム周囲の直径36cmの円形部分)に留まった時間、ならびに標的のプラットフォーム位置のクロスオーバー回数を測定した。どのプローブ・パラメーターでもVX−745処置の正または負の効果がなかったので、本出願ではこれ以上は特に論じない。
最後のビヒクルまたはVX−745の午前投与から1時間後、動物(各投与群につき10匹)をペントバルビタールで深麻酔して、心臓穿刺により血液試料を採取した。血液500μLをEDTAマイクロチューブに採り、遠心分離して血漿を採取した。脳をヘパリン加生理食塩水で灌流してから採取した。右半球を0.1MのPB中4%PFAに24時間浸漬して固定した(post−fixed)。リン酸緩衝液で軽く洗った後、右半球をPB中30%スクロースで2〜3日凍結保護し、その後液体窒素で凍結してから、−80℃で保存して、随意で免疫組織化学分析ができるように備えた。左半球は前頭と後頭の皮質、海馬、及び残りの脳部分に切り分けて、ドライアイスで新鮮凍結した。
ビヒクル処置した若いラットは、順次的試験でMWMの潜時/距離が急減し、効果的に学習したことが示された。ビヒクル処置した老化ラットは、認知的障害があるようで、若いラットよりも時間も距離も長く、試験期間を通じてほとんど改善は見られなかった。VX−745処置した老化ラットは、水泳時間と距離が大幅に短縮するという進歩を示し、認知的成績の改善が裏付けられた。潜時と距離の両方において最も奏功したVX−745の用量は1.5mg/kgであり、試験最終日である17日目、この群のラットの成績は、ビヒクル処置した若いラットとほぼ等しかった。ビヒクル処置した老化ラットと比べて、1.5mg/kg用量群は、17日目に、潜時と距離の両方について統計学的に有意に良好な成績を示した(それぞれp=0.013及び0.0.019)。図1を参照されたい。さらに、距離に関しては試験1日目に有意に悪い成績があり(p=0.018)、試験1日目から最終日までの潜時と距離の変化を比較することによって標準化した後もデータの解析を行った。この解析でも、1.5mg/kgで処置した老化ラットはビヒクル処置した老化ラットよりも有意に成績がよく、潜時変化についてはp=0.007、距離変化についてはp=0.012という結果であった。図2を参照されたい。
本発明は、一つには、慢性アルツハイマー病の動物モデルにおいて、抗炎症効果を生じるには不十分な用量レベルのp38 MAPKの阻害による正の認知効果を発見することに関する。その知見に一致して、PK/PDの相関は、該効果がIL−1ベータの産生の抑制ではなく、IL−1ベータのシグナル伝達の阻害により仲介されることを示すものである。
この試験の目的は、試験の0日目に120分間の中大脳動脈閉塞(tMCAO)を受けさせたラットに、閉塞の48時間後に1日2回の長期的VX−745処置を開始して、感覚運動の回復及び神経保護が得られるかどうかを調査することであった。虚血後1日目、3日目、7日目、14日目、21日目、28日目、35日目及び42日目に、7ポイント及び20ポイントのNeuroscore(神経学的評価)試験を行って、感覚運動障害及び総合的な状態を研究した。シリンダー試験を虚血後7日目、14日目、21日目及び35日目に、肢置き(limb−placing)試験を1日目、3日目、7日目、14日目、21日目、28日目、35日目、及び42日目に行った。
雄のSprague−Dawleyラットに、120分間のtMCAOの48時間後から1日2回の長期的VX−745処置を受けさせた。24時間時点で病変の大きさをMRI測定し、病変の大きさと肢置き試験の結果に基づいて2日目(tMCAOは0日目に実施)にラットを投与群に振り分けた。ラットは2種の異なる投与量で処置し、実験期間を通して感覚運動の行動試験を受けさせた。閉塞前と、虚血後1日目、3日目、7日目、14日目、21日目、28日目、35日目及び42日目に7ポイント及び20ポイントのNeuroscore、ならびに肢置き試験を行って、感覚運動障害及び総合的な状態を調査した。閉塞前と、虚血後7日目、14日目、21日目及び35日目にシリンダー試験を行った。
体重250〜300gの雄の成体Sprague DawleyラットをCharles River Laboratories社(独国 Sulzfeld)から全部で45匹購入して実験に用いた。動物は標準温度(22±1℃)の照明制御下(照明は午前7時〜午後8時まで)の環境に収容し、水と餌は自由に採らせた。
動物は以下の群に分けられた。
A群:tMCAO動物15匹に2日目から42日目まで1日2回経口にてビヒクル処置(5mL/kg)。
B群:tMCAO動物15匹に2日目から42日目まで1日2回経口にてVX−745処置(1.5mg/kg)。
C群:tMCAO動物15匹に2日目から42日目まで1日2回経口にてVX−745処置(4.5mg/kg)。
一部変更を加えKoizumi(Koizumiら. Jpn. J. Stroke 8:1−8, 1986)に従って0日目にMCA閉塞により雄Sprague−Dawleyラットに一過性局所脳虚血を生じさせた。ラットは、(70%N2Oと30%O2中)5%イソフルラン(流量は300mL/分)で麻酔した。術中、麻酔濃度を1.0〜2.0%に落とした。定温ブランケット装置で直腸温を37.0±1.0℃に保った。正中線で皮膚を切開した後、右の総頸動脈(CCA)を露出させて、頸動脈の分岐部から遠位のところで外頸動脈(ECA)を結紮した。先が丸い直径0.22mmのモノフィラメントのナイロン糸を、MCAの起点まで内頸動脈(ICA)に22〜23mm挿入した。モノフィラメントの挿入後、CCAを縫合糸で2時間閉塞した。120分間の虚血後、フィラメントと縫合糸を除去してMCAの血流を再開させた。動物の傷を閉じて消毒し、麻酔から自然に覚めさせた。tMCAO後に生じ得る術後合併症について、ラットを注意深く観察した。tMCAO後、ラットには水道水に実験室の標準的餌を浮かせたものを与えた。脱水しないように、必要に応じて、全ラットに1日1回か2回、(1匹あたり4mLの)生理食塩水を腹腔内注射した。
虚血から48時間後(つまり2日目)のMRIの後、VX−745またはビヒクルの経口投与(5mL/kg)を開始し、終点である42日目まで1日2回(午前と午後)の投与を続けた。
動物は、1日2回、実験室職員が観察した。動物の総合的な健康状態が著しく悪化した場合は、そのラットに二酸化炭素を過剰投与してから断頭する安楽死をさせた。許容可能な終点の定義としては、24時間観察して自発的な動きがなく、飲むまたは食べることができないこと、大量出血、自発性炎症、身体の一部の欠損、20mm超の膨張または腫瘍、及び30秒で姿勢を立て直せないこと、が挙げられる。
tMCAOの24時間後(つまり1日目)に全ラットのインビボのMRI撮像行った。病変の大きさ、組織生存能(ミリ秒のT2)及び脳浮腫を絶対的(absolute)T2−MRIにより決定した。病変データに基づいてラットを2日目に各処置群に振り分け、処置を2日目に開始した。
20ポイントのNeuroscore試験により、虚血後の運動及び行動障害を評価した。この神経学的試験は、盲検化した研究者により、発作前(ベースライン)と、虚血後1日目、3日目、7日目、14日目、21日目、28日目、35日目及び42日目に実施された。
足置き(最高スコア 4)
正向反射(最高スコア 1)目視で前足を(何かに向けて)伸ばす(最高スコア 2)
旋回(最高スコア 4)
対側(最高スコア 1)
握力(最高スコア 2)
自動能(最高スコア 3)
総合的な状態(最高スコア 3)
正常なラットの最高スコアは20ポイントであった。
7ポイントのNeuroscoreを同時に用いて虚血後の運動及び行動障害を評価した(Zausingerら, 2000を変更)。この神経学的試験は、盲検化した研究者により、発作前(ベースライン)と、虚血後1日目、3日目、7日目、14日目、21日目、28日目、35日目及び42日目に実施された。
6等級:尾を持ってそっと持ち上げると、床に向けて両前肢を正常に伸展させる。
5等級:軽度の手首の屈曲及び肩の内転から、手首や肘の完全な屈曲及び肩が内側に回旋する内転を伴う重度の姿勢異常まで、損傷を受けた半球の対側の前肢を一貫して屈曲させる。
4等級:麻痺側に向けて水平方向に押したときの抵抗が一貫して低下している機能不全ラット。
3等級:尾を引っ張って持ち上げると麻痺側方向に旋回するラット。
2等級:尾を引っ張ると麻痺側方向に旋回するラット。
1等級:麻痺側方向に自発的に旋回するラット。
0等級:自発的動作のないラット。
肢置き試験(Limb Placing test)により、触感的な自己受容性刺激に対する四肢の応答の感覚運動統合を評価した(de Ryckら, 1989; Jolkkonenら, 2000)。肢置き試験は、盲検化した研究者により、tMCAO前(ベースライン)と、虚血後1日目、5日目、7日目、14日目、21日目、28日目及び35日目に実施された。
2ポイント ラットは正常にタスクをこなす。
1ポイント ラットは遅延がある(>2秒)及び/または不完全にタスクをこなす。
0ポイント ラットは正常にタスクをこなさない。
体の両側について試験した。
シリンダー試験(Schallert and Tillerson, Innovative models of CNS disease: from molecule to therapy. Clifton, NJ, Humana, 1999を変更)により、動物がケージの壁に前肢をついて立ち上がっているときの両前肢の使用の左右差を定量化した。この試験はtMCAO前と、tMCAOから7日目、14日目及び21日目に行った。ケージ内で自由に動くラットを観察した。ラットが立ち上がってケージの壁に各前足を接触させた回数を盲検化した観察者が記録した。動物1匹あたり全15〜20回の接触を記録し、全接触回数に占める障害のある(左)前肢の接触回数と障害のない前肢の接触回数とを百分率で計算する。
機能回復について解析した。ベースライン(3日目)から終点(42日目)にかけての変化を、肢置き試験と7ポイント及び20ポイント試験に関し解析した。図5を参照されたい。シリンダー試験では、7日目から35日目にかけての変化を解析した。1.5mg/kgのVX−745用量群は4.5mg/kgのVX−745群よりも一貫して成績が良かったようである。それに加えて、1.5mg/kgのVX−745用量群は、ビヒクル処置動物に対し、7日目から35日目にかけてのシリンダー試験の成績が改善していく変化傾向を示した(両側t検定でp=0.088)が、この傾向は4.5mg/kg用量群では明白ではなかった。図6を参照されたい。
この試験で肢置きならびに7ポイント及び20ポイントのneuroscoreにより測定した機能回復の結果から、ビヒクル処置動物ではtMCAO後の実質的な機能改善があったが、これらの測定ではそれ以上の機能回復は1.5mg/kgのVX−745または4.5mg/kgの投与ではなかったことが示された。シリンダー試験では明らかにビヒクル処置の機能回復が最小限であり、7日目から35日目までのシリンダー試験の成績変化は、ビヒクル処置と比べて、1.5mg/kgのVX−745のほうが改善傾向にあった(p=0.088)。これらの測定すべてについて、変化の解析では、1.5mg/kgのVX−745用量群のほうが4.5mg/kgのVX−745群よりも一貫して成績が良いようであり、このことは、VX−745が神経機能に及ぼすあらゆる正の効果は、測定可能な抗炎症効果のない用量レベル、つまりはサイトカインの産生に影響を与えるような血中濃度が得られない用量レベルで発生し、一方で、サイトカインの産生を阻害する血中濃度が得られ、したがって抗炎症効果のある用量レベルは神経機能に及ぼす影響が小さい、という概念をさらに裏打ちするものである。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
神経障害の治療を必要とする患者の神経障害を治療する方法であって、サイトカインのシグナル伝達を阻害するには十分であるがサイトカインの産生には実質的に影響しない用量のVX−745を前記患者に投与することを含む、前記方法。
(項目2)
前記サイトカインはIL−1ベータである、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記用量は、サイトカインの産生を阻害するのに必要な血中濃度の半分よりも低い患者の血中濃度をもたらす、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記用量は、サイトカインの産生を阻害するのに必要な血中濃度よりも50%、60%、70%、80%または90%低い患者の血中濃度をもたらす、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記神経障害は、アルツハイマー病、軽度認知障害、血管性認知症、レビー小体病及び認知症;パーキンソン病;脳卒中後の機能回復;前頭側頭型認知症(FTD)及び発作性痙性対麻痺(PSP)及びその他のタウオパチー;認知薄弱;慢性耳鳴症;ならびにハンチントン病から選択される、項目1に記載の方法。
(項目6)
神経機能の改善を必要とする患者の神経機能を改善する方法であって、サイトカインのシグナル伝達を阻害するには十分であるがサイトカインの産生には実質的に影響しない用量のVX−745を前記患者に投与することを含む、前記方法。
(項目7)
認知が改善される、項目6に記載の方法。
(項目8)
神経障害の治療を必要とする患者の神経障害を治療する方法であって、ある用量のVX−745またはその薬学的に許容可能な組成物をそれを必要とする患者に投与して、約15〜45ng/mL、または20〜約40ng/mL、または約25〜約35ng/mL、または約30〜約40ng/mLの血中濃度をもたらすことを含む、前記方法。
(項目9)
さらに、追加の治療薬を投与することを含む、項目1、6または8のいずれか一項に記載の方法。
Claims (8)
- 認知の改善を必要とする患者の認知を改善するための組成物であって、サイトカインのシグナル伝達を阻害するには十分であるがサイトカインの産生には実質的に影響しない有効量のVX−745を含む、前記組成物。
- 前記有効量は、サイトカインの産生を阻害するのに必要な血中濃度よりも低い患者の血中濃度をもたらす、請求項1に記載の組成物。
- 前記有効量は、サイトカインの産生を阻害するのに必要な血中濃度よりも少なくとも50%低い患者の血中濃度をもたらす、請求項2に記載の組成物。
- 認知の改善を必要とする患者の認知を改善するための組成物であって、約15〜45ng/mLの血中濃度をもたらす有効量のVX−745を含む、前記組成物。
- 前記組成物が追加の治療薬と共に投与されることを特徴とする、請求項4に記載の組成物。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物であって、前記有効量のVX−745が1mg、3mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mgまたは50mgのVX−745の単位用量を含む、前記組成物。
- 前記有効量のVX−745が40mgのVX−745の単位用量を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記単位用量が1日2回投与される、請求項7に記載の組成物。
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