NL2000241C2 - Carboxamidederivaten als muscarine-receptorantagonisten. - Google Patents

Carboxamidederivaten als muscarine-receptorantagonisten. Download PDF

Info

Publication number
NL2000241C2
NL2000241C2 NL2000241A NL2000241A NL2000241C2 NL 2000241 C2 NL2000241 C2 NL 2000241C2 NL 2000241 A NL2000241 A NL 2000241A NL 2000241 A NL2000241 A NL 2000241A NL 2000241 C2 NL2000241 C2 NL 2000241C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
methyl
mmol
formula
preparation
compound
Prior art date
Application number
NL2000241A
Other languages
English (en)
Other versions
NL2000241A1 (nl
Inventor
Anthony Wood
Paul Alan Glossop
Simon John Mantell
Ross Sinclair Strang
Christine Anne Watson
Original Assignee
Pfizer Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Ltd filed Critical Pfizer Ltd
Publication of NL2000241A1 publication Critical patent/NL2000241A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL2000241C2 publication Critical patent/NL2000241C2/nl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Carboxamidederivaten als muscarine-receptorantaeonisten.
Beschrijving 5 Deze uitvinding heeft betrekking op verbindingen met algemene formule (I): r^i ^4^^A_0_(CH2)— A’ \R2 R3 (I) 12 3 i waarin R , R , R , A, A en p de hieronder aangegeven betekenissen hebben, en op werkwijzen en tussenproducten voor de bereiding van samenstellingen die dergelijke 10 derivaten bevatten en de toepassing daarvan.
Cholinerge muscarinereceptoren zijn leden van de G-eiwit gekoppelde receptor superfamilie en worden verder in 5 subtypen onderverdeeld, Mi tot M5. Muscarine receptor subtypen worden algemeen en differentieel tot expressie gebracht in het lichaam. Genen zijn gekloneerd voor alle 5 subtypen en hiervan zijn Mi-, M2-en M3-15 receptoren uitgebreid farmacologisch gekarakteriseerd in dierlijk- en menselijk weefsel. Mj receptoren worden tot expressie gebracht in de hersenen (schors en hippocampus), klieren en in de ganglia van de sympathische- en parasympathische zenuwen. M2 receptoren worden tot expressie gebracht in het hart, de achterzijde van de hersenen, het gladde spierweefsel en in de synapsen van het autonome zenuwstelsel. M3 20 receptoren worden tot expressie gebracht in de hersenen, klieren en het gladde spierweefsel. In de luchtwegen wekt het stimuleren van M3-receptoren het samentrekken van het gladde spierweefsel van de luchtweg op, hetgeen leidt tot het samentrekken van de bronchiën, terwijl in de speekselklier stimuleren van de M3-receptor het afscheiden van vloeistof en slijm stimuleert, hetgeen leidt tot een 25 toenemend speekselen. Van M2-receptoren die op glad spierweefsel tot expressie worden gebracht denkt men dat zij aanleiding geven tot samentrekken, terwijl M2-receptoren de afgifte van acetylcholine die wordt vrijgemaakt uit parasympathische % 2 0 00 24 1 .
* 2 zenuwen moduleren. Stimuleren van M2 receptoren die tot expressie worden gebracht in het hart veroorzaakt bradycardie.
Kort en lang werkende muscarine antagonisten worden toegepast in de beheersing van astma en COPD; deze omvatten de kort werkende middelen Atrovent® 5 (ipratropiumbromide) en Oxivent® (oxitropiumbromide) en het lang werkende middel Spiriva ® (tiotropiumbromide). Deze verbindingen veroorzaken het verwijden van de bronchiën na toediening door inhalatie. Naast verbeteringen in spirometrische waarden, wordt anti-muscarinegebruik in chronische obstructieve longziekten (COPD) in verband gebracht met verbeteringen in de gezondheidstoestand en scores met 10 betrekking tot kwaliteit van het leven.
Als resultaat van de brede distributie van muscarine receptoren in het lichaam, wordt significante systemische blootstelling aan muscarine antagonisten in verband gebracht met effecten zoals een droge mond, verstopping, abnormale pupilverwijding, vasthouden van urine (allen hoofdzakelijk tot stand gebracht door blokkade van M3-15 receptoren) en hartkloppingen (tot stand gebracht door een blokkade van M2- receptoren). Een vaak gerapporteerde bijwerking die volgt op toediening door inhalatie van therapeutische doses van de huidige, klinisch toegepaste niet-selectieve muscarine antagonisten is een droge mond, en terwijl dit slechts als matig in intensiteit wordt vermeld, beperkt het wel de dosis van het toegediende geïnhaleerde middel.
20 Dienovereenkomstig is er nog steeds behoefte aan verbeterde M3- receptorantagonisten die een geschikt farmacologisch profiel zouden hebben, bijvoorbeeld voor wat betreft de sterkte, farmacokinetiek of werkingsduur. In deze context heeft de onderhavige uitvinding betrekking op nieuwe M3-receptorantagonisten. In het bijzonder bestaat er een behoefte aan M3-25 receptorantagonisten die een farmacologisch profiel bezitten dat geschikt is voor toediening door middel van inhalatie.
De wetenschappelijke literatuur beschrijft veel verbindingen met een muscarine-receptorantagonistwerking. Bij wijze van voorbeeld beschrijft EP-A 1-0.948.964 verbindingen met formule 30 ' 3 waarin R een waterstofatoom, een halogeenatoom of een lagere alkoxygroep voorstelt. De uitvinding heeft betrekking op een verbinding volgens formule (I)
O
-O—(CHj)p-A' \ ^ R2 R3 O) waarin 5 - R1 CN of CONH2 is; - A wordt gekozen uit * N^>.. . N^] * / ' of waarin * en ** de bindingspunten voorstellen, waarbij ** gebonden is aan het zuurstof, - R en R methyl zijn, of, als A een groep is met formule " N\/>** 10 kunnen R2 en R3 ook samen met het koolstofatoom waaraan zij zijn verbonden een cyclopentaanring vormen; - p is 0 of 1; - A1 wordt gekozen uit 15 a) fenyl naar keuze gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groepen onafhankelijk gekozen uit halogeen, CN, CF3, OR4, SR4, OCF3, (Ci-C4)alkyl en fenyl naar keuze gesubstitueerd met OH; b) naftyl naar keuze gesubstitueerd met 1 of 2 groepen onafhankelijk gekozen uit halogeen, CN, CF3, OR4, SR4, OCF3, (C|-C4)alkyl; 20 c) een 9- of 10-ledige bicyclische aromatische heterocyclische groep, die 1,2 of 3 heteroatomen bevat, onafhankelijk gekozen van O, S of N, welke heterocyclische groep naar keuze is gesubstitueerd met 1 of 2 substituenten die onafhankelijk zijn gekozen uit OR4, (Ci-C4)alkyl en halogeen; k 4 - R4 is H of (C|-C4)alkyl; of, indien van toepassing, de farmaceutisch aanvaardbare zouten of oplossingen daarvan.
In de bovengenoemde formule (I) stelt (Ci-C4)alkyl een rechtketenige of vertakte 5 groep voor die 1,2, 3 of 4 koolstofatomen voorstelt. Dit is ook van toepassing als zij substituenten dragen of voorkomen als substituenten van andere groepen, bijvoorbeeld in 0-(Ci-C4)alkylgroepen, S-(C|-C4)alkylgroepen, etc.... Voorbeelden van geschikte (Ci-C4)alkylgroepen zijn methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl... Voorbeelden van geschikte 0-(Ci-C4)alkyl-groepen zijn methoxy, 10 ethoxy, n-propyloxy, iso-propyloxy, n-butyloxy, iso-butyloxy, sec-butyloxy en tert-butyloxy...
Voorbeelden van een 9- of 10-ledige bicyclische aromatische heterocyclische groep, die van 1,2 of 3 heteroatomen omvat die onafhankelijk zijn gekozen uit O, S of N zijn indolyl, isoindolyl, chinolyl, isochinolyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, 15 benzothienyl, isobenzothienyl, chinazolyl, chinoxalyl, ftalazinyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzisothiazolyl, benzisoxazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzotriazolyl, benzoxadiazolyl, benzisoxadiazolyl, benzothiadiazolyl en benzisotiadiazolyl.
De voorkeur verdienende 9- of 10-ledige bicyclische aromatische heterocyclische 20 groepen zijn benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, isochinolyl en chinolyl. Benzoxazolyl verdient in het bijzonder de voorkeur.
Halogeen duidt op een halogeenatoom gekozen uit de groep die bestaat uit fluor, chloor, broom en jood. De voorkeur verdienende halogeengroepen zijn fluor en chloor. In de bovenstaande verbindingen volgens formule (I) en in de tussenproducten 25 die bruikbaar zijn voor de bereiding daarvan, verdienen de volgende definities de voorkeur:
Bij voorkeur is R1 CONH2.
Bij voorkeur is R4 H of CH3.
Bij voorkeur is A1 fenyl naar keuze gesubstitueerd met 1,2 of 3 groepen, onafhankelijk 30 gekozen uit F, Cl, CF3, OH, OCH3, OCF3 en CH3. Meer bij voorkeur is A1 fenyl, naar keuze gesubstitueerd met 1 of 2 groepen die onafhankelijk zijn gekozen uit F, Cl, CF3, OH, OCH3, OCF3 en CH3.
Bij voorkeur is Al naftyl, naar keuze gesubstitueerd met OH.
k > 5
Bij voorkeur is A1 benzoxazolyl.
Bij voorkeur zijn R2 en R3 methyl.
In een voorkeursuitvoeringsvorm is p 0.
In een andere voorkeursuitvoeringsvorm is p 1.
5 In een voorkeursuitvoeringsvorm bezit de verbinding volgens formule (I), waarin A een groep is met formule ** * N\^ de onderstaande (R) configuratie: ,0—(CH2)p-A’ \ J> R2 R3 10 In een voorkeursuitvoeringsvorm bezitten de verbindingen volgens formule (I), waarin A een groep is met formule * V.
de onderstaande (S) configuratie: r^i o—(CH,) ——A' R-’ R’ 15 Voorkeurs verbindingen volgens de uitvinding zijn: 5-methyl-5-[(3S)-3-fenoxypyrrolidine-l-yl]-2,2-difenylhexaannitril; 5-methyl-5-[(3S)-3-fenoxypyrrolidine-l-yl]-2,2-difenylhexaanamide; * 6 5-methyl-5-[(3R)-3-fenoxypyrrolidine-l-yl]-2,2-difenylhexaannitril; 5-methyI-5-[(3R)-3-fenoxypyrroIidine-1 -yl]-2,2-difeny!hexaanamide; 5-[(3S)-3-(3-methoxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaannitril; 5-[(3S)-3-(3-methoxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanamide; 5 5-[(3S)-3-(3-hydroxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanamide; 5-[(3R)-3-(benzyloxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaannitril; 5-[(3R)-3-(benzyloxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanamide; 5-[(3S)-3-(benzyloxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaannitril; 5-[(3S)-3-(benzyloxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanamide; 10 5-[(3R)-3-(3-hydroxfenoxy)pyrrolidine-l -yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanamide; 5-[(3R)-3-(3-hydroxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenyIhexaanamide; 5-methyl-5-[(3S)-3-(3-methylfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-2,2-difenylhexaanamide; 5-[(3R)-3-( 1,3-benzoxazool-6-yloxy)pyrrolidine-l -yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaan-amide; 15 5-[(3S)-3-(4-chloorfenoxy)pyrrolidine-l -yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanamide; 5-[(3S)-3-(3-broomfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanamide; 5 - {(3 S)-3 -[3 ’ -hydroxybifenyl-4-y l)oxy]pyrrolidine-1 -yl} -5 -methyl-2,2-difenylhexaan-amide; 5- {(3 S)-3-[3 ’-hydroxybifenyl-3-yl)oxy]pyiTolidine-1 -yl} -5-methyl-2,2-difenylhexaan-20 amide; 5-{(3S)-3-[6-hydroxy-2-naftyl)oxy]pyrrolidine-l-yl}-5-methyl-2,2-difenylhexaan- amide; 5-[(3S)-3-(2-hydroxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanamide; 5-[(3S)-3-(4-methoxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanamide; 25 5-[(3S)-3-(4-hydroxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanamide; 5-[(3S)-3-(4-trifluormethyl-fenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaan-amide; 5-[(3R)-3-(4-trifluormethyl-fenoxy)pynOlidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaannitril; 5-[(3R)-3-(4-trifluormethyl-fenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaan-30 amide; 5-[(3R)-3-(3-chloor-4-methoxy-fenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaan- nitril; t 7 5-[(3R)-3-(3-chloor-4-methoxy-fenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaan- amide; 5-[(3S)-3-(3-hydroxy-5-methyl-fenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaan- zuuramide; 5 5-[(3S)-3-(3-hydroxy-2-methyl-fenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaan-zuuramide; 5-[(3S)-3-(2,4-dichloor-5-hydroxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenyl-hexaanzuurami de; 5-[(3S)-3-(4,5-dichloor-2-hydroxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenyl-10 hexaanzuuramide; 5-[(3S)-3-(3-chloor-5-methoxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaan- zuuramide; 5-[(3S)-3-(3-chloor-5-hydroxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaan- zuuramide; 15 5-[(3S)-3-(4-chloor-2-methoxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaan-zuuramide; 5-[(3S)-3-(4-chloor-2-hydroxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaan- zuuramide; 5-[(3S)-3-(2-chloor-3-methoxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaan-20 zuuramide; 5-[(3S)-3-(2-chloor-3-hydroxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaan- zuuramide; 5-[(3S)-3-(4-chloor-3-hydroxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaan- zuuramide; 25 5-[(3S)-3-(2-chloor-5-hydroxyfenoxy)pyrrolidine-1 -yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaan- zuuramide; 5-[(3 R)-3-(3-chloor-2-methoxyfenoxy)pyrrolidine-1 -yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaan-nitril; 5-[(3R)-3-(3-chloor-2-methoxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaan-30 zuuramide; 5-[(3R)-3-(3-chloor-2-hydroxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaan- zuuramide; k 8 5-[(3S)-3-(3-hydroxy-2,5-dimethylfenoxy)pyTrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenyl- hexaanzuuramide; 5-[(3S)-3-(3-fluor-5-methoxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-inethyl-2,2-difenylhexaan- zuuramide; 5 5-[(3S)-3-(3-fluor-5-hydroxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaan-zuuramide; 5-[(3R)-3-(3-methoxy-5-trifluormethylfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenyl- hexaannitril; 5-[(3R)-3-(3-methoxy-5-trifluormethylfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenyl-10 hexaanzuuramide; 5-[(3R)-3-(3-hydroxy-5-trifluormethylfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenyl-hexaanzuuramide; 5-[(3S)-3-(4-fluor-3-methoxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-inethyl-2,2-difenylhexaan- zuuramide; 15 5-[(3S)-3-(2-fluor-3-methoxyfenoxy)pyrrolidine-1 -yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaan-zuuramide; 5-[(3S)-3-(4-fluor-3-hydroxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaan- zuuramide; 5-[(3S)-3-(2-fluor-3-hydroxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaan-20 zuuramide; 5-[(3R)-3 -(3 -hydroxybenzyloxy)pyrrolidine-1 -yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaan-zuuramide; 5-{(3S)-3-[(3-broombenzyl)oxy]pyrrolidine-l-yl}-5-methyl-2,2-difenylhexaannitril; 5- {(3 S)-3 -[(3 ’ -hydroxybifeny 1-3 -yl)methoxy ]pyrrolidine-1 -yl }-5-methyl-2,2-difenyl-25 hexaannitril; 5-[(3S)-3-(bifenyl-3-ylmethoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaannitril; 5-{(3S)-3-[(2’-hydroxybifenyl-3-yl)methoxy]pynOlidine-l-yl}-5-methyl-2,2-difenyl- hexaannitril; 5-{(3 S)-3-[(4-broomben2yl)oxy]pyrrolidine-1-yl}-5-methyl-2,2-difenylhexaannitril; 30 5- {(3 S)-3-[(3 ’ -hydroxybifenyl-4-yl)methoxy]pyrrolidine-1 -yl} -5-methyl-2,2-difenyl- hexaannitril; 5-{(3S)-3-[(3’-hydroxybifenyl-3-yl)methoxy]pyrrolidine-l-yl}-5-methyl-2,2-difenyl- hexaanamide; 4 9 5-{(3S)-3-[(4,-hydroxybifenyl-3-yl)methoxy]pyrrolidine-l-yl}-5-methyl-2,2-difenyl- hexaannitril; 5-{(3S)-3-[(4’-hydroxybifenyl-3-yl)methoxy]pyrrolidine-l-yl}-5-methyl-2,2-difenyl- hexaanamide; 5 5-{(3S)-3-[(2’-hydroxybifenyl-3-yl)methoxy]pyrrolidine-l-yl}-5-methyl-2,2-difenyl-hexaanamide; 5-{(3S)-3-[(3’-hydroxybifenyl-4-yl)methoxy]pyrrolidine-l-yl}-5-methyl-2,2-difenyl- hexaanamide; 5-[(3S)-3-(bifenyl-3-ylmethoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanamide; 10 5-[(3R)-3-(4-fluor-3-hydroxybenzyloxy)-pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaan-amide; 5-[(3 S)-3 -(3 -cyaan-5-hydroxyfenoxy)-pyrrolidine-1 -yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaan-amide; 5-[(3S)-3-(2-cyaan-5-methoxyfenoxy)-pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaan-15 amide; 5-{(3S)-3-[(7-hydroxy-2-naftyl)oxy]pyrrolidine-l-yl}-5-methyl-2,2-difenylhexaan- amide; 5-[(3S)-3-(4-fenylfenoxy)-pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanamide; 5-[(3R)-3-(3-chloor-4-hydroxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaan-20 amide; 5-[(3R)-3-(3-fluor-5-methoxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaan- amide; 5-[(3R)-3-(3-fluor-5-hydroxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaan- amide; 25 5 - [(3 R)-3 -(2-fluor-3 -methoxyfenoxy)pyrrolidine-1 -y l]-5-methyl-2,2-difeny lhexaan- amide; 5-[(3R)-3-(2-fluor-3 -hydroxy fenoxy )py rro 1 idine-1 -y 1] -5 -methy 1-2,2-difeny Ihexaan-amide; 5-[(3R)-3-(2-chloor-3-methoxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaan-30 amide; 5-[(3R)-3-(2-chloor-3-hydroxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaan- amide; 4 10 5-[(3R)-3-(4-chloor-3-hydroxybenzyloxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenyl- hexaanamide; 5-[(3R)-3-(3-methoxy-4-chloorfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaan- nitril; 5 5-[(3R)-3-(3-methoxy-4-chloorfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaan-amide; 5-[(3R)-3-(3-hydroxy-4-chloorfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaan- amide; 5-[(3R)-3-(3-hydroxy-4-cyaanfenoxy)pym>lidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaan-10 amide; 5-[(3S)-3-(3-methoxybenzyloxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanamide; 5-[(3R)-3-(2-chloor-3-hydroxybenzyloxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyI-2,2-difenyI- hexaanamide; 5-methyl-5-(4-fenoxypiperidine- 1 -yl)-2,2-difenylhexaannitril; 15 5-{4-[(3 -broombenzyl)oxy]piperidine-1 -y 1} -5 -methy 1-2,2-difenylhexaannitril; 5-{4-[(3-hydroxybenzyl)oxy]piperidine-l-yl}-5-methyl-2,2-difenylhexaannitril; 5-[4-(benzyloxy)piperidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaannitril; 5-methyl-5-(4-fenoxypiperidine-l -yl)-2,2-difenylhexaanamide; 5-{4-[(3-broombenzyl)oxy]piperidine-l-yl}-5-methyl-2,2-difenylhexaanamide; 20 5-[4-(benzyloxy)piperidine-1 -yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanamide; 5-[4-(2,4-dichloor-5-hydroxyfenoxy)piperidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanzuur- amide; 5-[4-(4-cyaan-2,5-difluorfenoxy)piperidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanzuur- amide; 25 5- [4-(3 -hydroxyfenoxy)piperidine-1 -yl]-5 -methyl-2,2-difenylhexaanamide; 5-[4-(3-hydroxy-2-methylfenoxy)piperidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanamide; 5-{4-[(3’-hydroxybifenyl-3-yl)methoxy]piperidine-l-yl}-5-methyl-2,2-difenylhexaan- nitril; 5-{4-[(3’-hydroxybifenyl-3-yl)methoxy]piperidine-l-yl}-5-methyl-2,2-difenylhexaan-30 amide; 5-[3-(3-methoxyfenoxy)azetidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenyIhexaannitriI; 5-[3-(3-methoxyfenoxy)azetidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanamide; 5-[3-(benzyloxy)azetidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaannitril; ·, 11 5-[3-(benzyloxy)azetidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanamide; 5-methyl-5-(3-fenoxyazetidine-1 -yl)-2,2-difenylhexaannitril; 5-methyl-5-(3-fenoxyazetidine-l-yl]-2,2-difenylhexaanamide; 5-[3-(4-methoxyfenoxy)azetidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaannitril; 5 5-[3-(4-methoxyfenoxy)azetidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanamide; 5-[3-(4-hydroxyfenoxy)azetidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanamide; 5-[3-(3-hydroxyfenoxy)azetidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanamide; 5-[3-(2-hydroxyfenoxy)azetidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanamide; 5-{3 -(2,4-dichloor-5-hydroxyfenoxy)azetidine-1 -yl }-5-methyl-2,2-difenylhexaan-10 amide; 5-(3-(4,5-dichloor-2-hydroxyfenoxy)azetidine-l-yl}-5-methyl-2,2-difenylhexaan-amide; 5-[3-(4-chloor-3-methoxyfenoxy)azetidine-l-yl}-5-methyl-2,2-difenylhexaannitril; 5-(3 -(4-chloor-3 -methoxyfenoxy)azetidine-1 -yl} -5-methyl-2,2-difenylhexaanamide; 15 5-(3-(4-chloor-3-hydroxyfenoxy)azetidine-l-yl}-5-methyl-2,2-difenylhexaanamide; 5 - [3 -(3 -hydroxybenzyloxy)azetidine-1 -yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanzuuramide; 5-[3-(2-chloor-5-methoxyfenoxy)azetidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaannitril; 5-[3-(2-chloor-5-methoxyfenoxy)azetidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanzuur-amide; 20 5-[3-(2-chloor-5-hydroxyfenoxy)azetidine-1 -yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanzuur-amide; 5-[3-(3-fluor-5-methoxyfenoxy)azetidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaannitril; 5-[3-(3-fluor-5-methoxyfenoxy)azetidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanamide; 5-(3-(3-fluor-5-hydroxyfenoxy)azetidine-l-yl}-5-methyl-2,2-difenylhexaanamide; 25 5-[3-(3-chloor-5-methoxyfenoxy)azetidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaannitril; 5-[3-(3-chloor-5-methoxyfenoxy)azetidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanamide; 5-(3-(3-chloor-5-hydroxyfenoxy)azetidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanamide; 5-[3-(4-fluor-2-methoxyfenoxy)azetidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaannitril; 5-[3-(4-f1uor-2-methoxyfenoxy)azetidine-l-yI]-5-methyl-2,2-difenylhexaanamide; 30 5-{3-(4-fluor-2-hydroxyfenoxy)azetidine-l-yl}-5-methyl-2,2-difenylhexaanamide; 5-(3-(2,6-dichloor-3-hydroxybenzyloxy)azetidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaan-zuuramide; 4- (1 -(3-(3 -methoxyfenoxy)azetidine-1 -yl]-cyclopentyl} -2,2-difenylbutyronitril; 4 12 4-{ 1 -[3-(3-methoxyfenoxy)azetidine-l-yl]-cyclopentyl}-2,2-difenylbutyramide; 4- { 1 -[3-(3-hydroxyfenoxy)azetidine-l -yl]-cycIopentyl}-2,2-difenylbutyramide; 5- [3 -(2-fluor-3-methoxyfenoxy)azetidine-1 -yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaannitril; 5-[3-(2-fluor-3-methoxyfenoxy)azetidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanzuuramide; 5 5-[3-(2-fluor-3-hydroxyfenoxy)azetidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanzuuramide; 5-[3-(2-fluor-5-methoxyfenoxy)azetidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaannitril; 5-[3-(2-fluor-5-methoxyfenoxy)azetidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanzuuramide; 5-[3-(2-fluor-5-hydroxyfenoxy)azetidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanzuuramide; 5-[3-(4-chloor-3-hydroxybenzyloxy)azetidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanzuur-10 amide; 4- { I -[3-(4-chIoor-3-hydroxyfenoxy)azetidine-l -yl]-cyclopentyl}-2,2-difenylbutyr-amide; 5- [3-(3-broom-5-methoxyfenoxy)azetidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaannitriI; 5-[3-(3-broom-5-methoxyfenoxy)azetidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanzuur- 15 amide; 5-[3-(3-broom-5-hydroxyfenoxy)azetidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanzuur- amide; 4-{ 1 -[3-(3-fluor-4-methoxyfenoxy)azetidine-1 -yl]-cyclopentyl)-2,2-difenylbutyronitril; 4- { 1 -[3-(3-fluor-4-methoxyfenoxy)azetidine-l-yl]-cyclopentyl)-2,2-difenylbutyramide; 20 4-{ 1 -[3-(3-fluor-4-hydroxyfenoxy)azetidine-1 -yl]-cyclopentyl)-2,2-difenylbutyramide; 5- [3-(3-chloor-4-hydroxybenzyloxy)-azetidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanzuur-amide; 5-[3-(4-chloor-2-hydroxybenzyloxy)-azetidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanzuur- amide; 25 5-[3-(2-chloor-3-hydroxybenzyloxy)-azetidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanzuur-amide; 5-[3-(3,5-dihydroxyfenoxy)azetidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanzuuramide; 5-[3-(3-hydroxyfenoxy)-azetidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaannitril; 5- {3 -[(4-hydroxybenzyl)oxy]azetidine-1 -yl} -5-methyl-2,2-difenylhexaannitril; en 30 5-[3-(4-hydroxybenzyloxy)-azetidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanzuuramide. Meer de voorkeur verdienende verbindingen zijn: 5-methyl-5-[(3S)-3-fenoxypyrrolidine-l-yl]-2,2-difenylhexaanamide; 5-methyl-5-[(3R)-3-fenoxypyrrolidine-l-yl]-2,2-difenylhexaanamide; 4 13 5-[(3S)-3-(3-hydroxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanamide; 5-[(3R)-3-(3-hydroxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methy 1-2,2-difenylhexaanamide; 5-[(3S)-3-(3-fluor-5-hydroxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanzuur-amide; 5 5-[(3S)-3-(2-fluor-3-hydroxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanzuur-amide; 5-[(3R)-3-(2-fluor-3-hydroxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaan- amide; 5-[(3R)-3-(2-chloor-3-hydroxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaan-10 amide; 5-methyl-5-(4-fenoxypiperidine-1-yl)-2,2-difenylhexaanamide; 5- [4-(3 -hydroxyfenoxy)piperidine-1 -y 1] -5 -methy 1-2,2-difenylhexaanamide; 5-methyl-5-(3-fenoxyazetidine-l-yl)-2,2-difenylhexaanamide; 5-[3-(3-hydroxyfenoxy)azetidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanamide; 15 5-{3-(4-chloor-3-hydroxyfenoxy)-azetidine-1 -yl} -5-methyl-2,2-difenylhexaanamide; 5 - {3 -(3 -fluor-5 -hydroxyfenoxy)-azetidine-1 -y 1} -5-methyl-2,2-difeny lhexaanamide; 5-(3-(3 -chloor-5-hydroxyfenoxy)-azetidine-1 -yl} -5-methyl-2,2-difenylhexaanamide; 4- {l-[3-(3-hydroxyfenoxy)-azetidine-l-yl]-cyclopentyl}-2,2-difenylbutyramide; 5- [3-(2-fluor-3-hydroxyfenoxy)-azetidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanzuuramide; 20 5-[3-(2-fluor-5-hydroxyfenoxy)-azetidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanzuuramide; en 5-[3-(4-chloor-3-hydroxybenzyloxy)-azetidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanzuur- amide.
Verbindingen die het meest de voorkeur verdienen zijn: 25 5-[(3S)-3-(3-hydroxyfenoxy)pyrrolidine-1 -yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanamide; 5-[(3R)-3-(3-hydroxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanamide; 5-[(3R)-3-(2-fluor-3-hydroxyfenoxy)-pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaan-amide; 5-[3-(3-hydroxyfenoxy)azetidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanamide; 30 5 - {3 -(4-chloor-3 -hydroxyfenoxy)-azetidine-1 -yl} -5 -methy 1-2,2-difenylhexaanamide; 5-{3-(3-fluor-5-hydroxyfenoxy)-azetidine-l-yl}-5-methyl-2,2-difenylhexaanamide; 5 - {3 -(3 -chloor-5-hydroxyfenoxy)-azetidine-1 -yl} -5 -methy 1-2,2-difeny lhexaanamide; 4- {1 - [3 -(3 -hydroxyfenoxy)-azetidine-1 -yl] -cyclopenty 1} -2,2-difeny lbutyramide; % 14 5-[3-(2-fluor-3-hydroxyfenoxy)-azetidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanzuuramide; 5-[3-(2-fluor-5-hydroxyfenoxy)-azetidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanzuuramide; en 5-[3-(4-chloor-3-hydroxybenzyloxy)-azetidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanzuur-5 amide.
De uitvinding heeft ook betrekking op werkwijzen voor de bereiding van de verbindingen volgens formule (I), evenals tussenproducten die bruikbaar zijn voor de bereiding daarvan. In het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op de onderstaande tussenproducten:
NC l JP
.0 ^ (1) waarin A, p en A1 zijn zoals gedefinieerd in verbindingen volgens formule (I); (2> kk waarin A en R1 zijn zoals gedefinieerd in verbindingen volgens formule (I); O+vT,
kJ O
O) LG
* 15 I J 1 waarin R , R en R zijn zoals gedefinieerd in verbindingen volgens formule (I) en LG een geschikte vertrekkende groep is zoals mesylaat of tosylaat; Οίχ
Ou
LG
(XXIV) waarin LG een geschikte vertrekkende groep is zoals mesylaat of tosylaat; en,
/-\ CN
O—xJL, mh2 5 (XVII) •y *1 waarin R en R zijn zoals gedefinieerd in verbindingen volgens formule (I).
Een verbinding volgens formule (I) kan op verschillende manieren worden bereid. De routes hieronder tonen een dergelijke bereidingsweg voor deze verbindingen; de vakman zal begrijpen dat andere routes even praktisch kunnen zijn. 10 Verbindingen volgens formule (I), waarin A
O" -o- of is, kunnen volgens de hieronder weergegeven routes worden bereid:
A
16 (X- Cua Cua
I _,. NC^I 7 -- NC^I 0H
<i) TO ® J^.
C3 Cj (v) (I!) (IV) HN 7
« I
(V|) 1 i^A
HN'—\ or Ö^, (Via) (Pi H,C- ,CH, , L^A’ __ NC1 ^ NCI l Jp (iv)
Ljl (VII) (la) (V) [l I H,C. .CH, h„noc' A rip 4 0 -
Schema 1
waarin A
» / \ * N\X *N\ / 5 of ’ is, A1 en p zijn zoals hierboven gedefinieerd voor de verbindingen volgens formule (I), en PG een geschikte carboxyl beschermende groep is zoals methyl of tert-butyl, en kenmerkend tert-butyl is.
Een verbinding volgens formule (II) is in de handel verkrijgbaar.
4 17
Verbindingen volgens formule (III) zijn ofwel in de handel verkrijgbaar of hun bereiding is bekend uit de literatuur.
Verbindingen volgens formule (IV) kunnen worden bereid uit verbindingen volgens formule (II) en (III) door bewerkingsstap (i): verbinding (II) wordt behandeld 5 met verbinding (III) in aanwezigheid van een geschikte base zoals kaliumhydroxide of natriumhydroxide, in een geschikt oplosmiddel zoals methanol, ethanol, of tert-butanol, 6-24 uur bij een temperatuur tussen 25°C en een verhoogde temperatuur. Kenmerkende omstandigheden omvatten 1,0 equivalent van verbinding (II), 0,05 equivalent kaliumhydroxide en 1,0 equivalent van verbinding (III) in tert-butanol bij een 10 temperatuur tussen 25-60°C tot 24 uur.
Verbindingen volgens formule (V) kunnen worden bereid uit verbindingen volgens formule (IV) door processtap (ii). De-protectie van verbinding (IV) kan worden bereikt onder toepassing van standaard methodologie zoals beschreven in “Protecting Groups in Organic Synthesis”, van T.W. Greene en P. Wutz. Als PG tert-15 butyl is, kenmerkende omstandigheden omvatten 1,0 equivalent van verbinding (IV) in aanwezigheid van zoutzuur (4M in dioxaan), in dichloormethaan, bij kamertemperatuur tot 18 uur.
Een verbinding volgens formule (VI) kan worden bereid zoals beschreven in schema 2: a’-Mm ^
PG'—N | (IX) pg—n ( _hn J
"^\>η m ^o-r-kA1 (VI>
20 (VIII) (X) ' Jp A (VI) lpA
Schema 2
Verbindingen volgens formule (Vla) zijn ofwel in de handel verkrijgbaar, of kunnen worden bereid zoals beschreven in schema 2a Α1"Ήρ"Χ PG'—h/ ^—OH (IX). PG— l/ y~0^( Va'-pj" Ht/ ΙρΆ1 (Villa) (Xa> ^ 25 Schema 2a waarin A1 en p zijn zoals hierboven beschreven voor de verbindingen volgens formule (I). In sommige gevallen kan A1 beschermd worden door een geschikte 18 beschermende groep. Als A1 bijvoorbeeld fenol bevat, kan het worden beschermd door een geschikte hydroxyl beschermende groep.
PG’ is een geschikte amino beschermende groep zoals tertbutoxycarbonyl (BOC), benzyloxycarbonyl (CBz) en is kenmerkend BOC.
5 X is een geschikte functionele groep zoals hydroxy, fluor, broom, chloor, jood, O-mesylaat of O-tosylaat en is kenmerkend hydroxy of broom.
Als PG’ BOC is, zijn verbindingen volgens formule (VIII) en Villa) in de handel verkrijgbaar.
Verbindingen volgens algemene formule (IX) zijn ofwel in de handel 10 verkrijgbaar, bekend in de literatuur, of kunnen worden bereid zoals toegelicht in schema’s 3-5.
a’—cho -- A’-'t'iï'x (viii) w (XI) (IX)
Schema 3 waarin Al is zoals hierboven gedefinieerd voor de verbindingen volgens formule 15 (A) of naar keuze beschermd kanzijn.
Verbindingen volgens formule (IX), waarin A1 is zoals gedefinieerd voor verbindingen volgens formule (I), p is 0 en X is OH, kunnen worden bereid uit verbindingen volgens formule (XI) door Baeyer-Villiger-oxidatie en daarop volgende hydrolyse (processtap (viii)). Kenmerkende omstandigheden omvatten een reactie van 20 1,0 equivalent van verbinding (VI), met 3,0 equivalenten van 3- chloorperoxybenzoëzuur, in een geschikt oplosmiddel zoals dichloormethaan, 18 uur bij kamertemperatuur, en vervolgens behandelen van dit product met een geschikte base zoals triethylamine, in een geschikt oplosmiddel zoals methanol, 18 uur bij kamertemperatuur.
(ix) 25 (IXa) (IX)
Schema 4
Verbindingen volgens formule (IX), waarin A1 een geschikt beschermd fenol bevat, p is 0 en X is OH, kunnen worden bereid uit verbindingen volgens formule (IXa), waarin A1 een fenol omvat, p is 0 en X is OH, door additie van een geschikte 19 fenol beschermende groep zoals benzyl, door processtap (ix). Kenmerkende omstandigheden omvatten reactie van 1,0 equivalent van verbinding (IXa) met 1,0 equivalent benzylbromide en 1,0 equivalent van een geschikte base zoals cesiumcarbonaat, in een geschikt oplosmiddel zoals dimethylformamide, 30 minuten bij 5 80°C.
Anderzijds kunnen verbindingen volgens formule (IX), waarin A1 een geschikt beschermde fenol omvat, p is 0 en X is OH worden bereid uit verbindingen volgens formule (IXa), waarin A1 een geschikt beschermd fenol omvat, p is 0 en X is OMe, door mono-deprotectie onder toepassing van omstandigheden beschreven in 10 “Protecting Groups in Organic Synthesis”, van T.W. Greene en P. Wutz.
Verbindingen volgens formule (IX), waarin A1 een geschikt beschermd fenol omvat, p is 0 en X is F, kunnen worden bereid uit verbindingen volgens formule (IXa), waarin A1 fenol omvat, p is 0 en X is F, door additie van een geschikte fenol beschermende groep zoals methyl, door processtap (ix). Kenmerkende omstandigheden 15 omvatten reactie van 1,0 equivalent van verbinding (IXa) met 2,0 equivalenten methyljodide en 1,0 equivalent van een geschikte base zoals kaliumcarbonaat, in een geschikt oplosmiddel zoals tetrahydrofuran, 3 uur bij kamertemperatuur.
A—CHO
(xi) A'^hVx - a*—ip^X
(xii) 1 Jp (IXa) (IX) A — CO,H -► A1—CO,R5 (x) (XIII) (XIV)
Schema 5 20 waarin A1 zoals hierboven gedefinieerd is voor de verbindingen volgens formule (I) of naar keuze beschermd kan zijn.
Verbindingen volgens formule (IXa) waarin p is 1 en X is OH, kunnen worden bereid uit verbindingen volgens formule (XI) door reductie van het aldehyde met een geschikt reducerend middel zoals natriumboorhydride, door processtap (xi).
25 Kenmerkende omstandigheden omvatten de reactie van 1,0 equivalent van verbinding (XI) met 1,0 equivalent van natriumboorhydride, in een geschikt oplosmiddel zoals ethanol, 18 uur bij kamertemperatuur.
Verbindingen volgens formule (XIV), waarin R5 een geschikte zuur beschermende groep voorstelt zoals methyl, ethyl of allyl, kunnen worden bereid uit * 20 verbindingen volgens formule (XIII) door additie van een geschikte beschermende groep zoals allyl, door processtap (x). Kenmerkende omstandigheden omvatten reactie van 1,0 equivalent van verbinding (XIII) met 2,0 equivalenten allylbromide en 2,0 equivalenten van een geschikte base zoals kaliumcarbonaat, in een geschikt 5 oplosmiddel zoals dimethylformamide, 18 uur bij kamertemperatuur.
Verbindingen volgens formule (IXa) waarin p is 1 en X is OH, kunnen worden bereid uit verbindingen volgens formule (XIV) door reductie van het ester met een geschikt reducerend middel zoals lithiumaluminiumhydride, door processtap (xi). Kenmerkende omstandigheden omvatten de reactie van 1,0 equivalent van verbinding 10 (XIV) met 2,0 equivalenten lithiumaluminiumhydride, in een geschikt oplosmiddel zoals tetrahydrofuran, 5 uur bij 0°C tot kamertemperatuur.
Verbindingen volgens formule (IX) waarin p 1 is en X halogeen is, kunnen worden bereid uit verbindingen volgens formule (IXa) waarin p 1 is en X OH is, door halogeneren van het primaire alcohol door toepassing van een geschikt reagens zoals 15 thionylchloride, dibroomtrifenylfosforaan of jood, plus trifenylfosfme, bij voorkeur thionylchloride of dibroomtrifenylfosforaan, in een geschikt oplosmiddel zoals dichloormethaan of acetonitril door processtap (xii). Als X broom is, omvatten Kenmerkende omstandigheden de reactie van 1,0 equivalent van verbinding (IXa) met 1,0 equivalent dibroomtrifenylfosforaan, in een geschikt oplosmiddel zoals acetonitril, 20 18 uur bij kamertemperatuur. Als X chloor is, omvatten Kenmerkende omstandigheden de reactie van 1,0 equivalent van verbinding (IXa) met 2,5 equivalenten thionylchloride in dichloormethaan, 10 minuten bij kamertemperatuur.
Verbindingen volgens formule (X), waarin p 0 is, kunnen worden bereid uit verbindingen volgens formule (VIII), en (IX), waarin X OH is en p 0 is, door een 25 Mitsunobu-reactie, tussen verbindingen (VIII) en (IX) in aanwezigheid van een geschikt fosfine zoals tri-nbutylfosfine of trifenylfosfme en een geschikte azo-verbinding zoals diethylazodicarboxylaat, diisopropylazodicarboxylaat of di-tert-butylazodicarboxylaat, in een oplosmiddel zoals dichloormethaan, tetrahydrofuran of Ν,Ν-dimethylformamide, bij temperaturen tussen 25-115°C, gedurende 1-48 uur, door 30 processtap (vi). Kenmerkende omstandigheden omvatten 1,0 equivalent verbinding (VIII), 1,0 equivalent verbinding (IX), 1,0-1,2 equivalenten trifenylfosfme en 1,0-1,2 equivalenten di-isopropylazodicarboxylaat, in tetrahydrofuran, tot 18 uur bij 25°C. Verbindingen volgens formule (Xa), waarin p 0 is, kunnen worden bereid uit t 21 verbindingen volgens formule (Villa) en (IX) onder toepassing van dezelfde omstandigheden.
Verbindingen volgens formule (X), waarin p 1 is, kunnen worden bereid uit verbindingen volgens formule (VIII) en (IX), waarin X halogeen is en p 1 is, door 5 behandelen van verbinding (VIII) met een geschikte sterke base zoals natriumhydride of kaliumtert-butoxide gevolgd door afschrikken met verbinding (IX), in een geschikt oplosmiddel zoals tetrahydrofuran of dimethylformamide, bij een temperatuur tussen 0°C en kamertemperatuur, gedurende 1-18 uur, door processtap (vi). Kenmerkende omstandigheden omvatten 1,0 equivalent verbinding (VIII), 1,0 equivalent 10 natriumhydride en 1,0 equivalent verbinding (IX), in tetrahydrofuran, tot 18 uur bij temperaturen tussen 0-25°C. Verbindingen volgens formule (Xa), waarin p 1 is, kunnen worden bereid uit verbindingen volgens formule (Villa) en (IX) onder toepassing van dezelfde omstandigheden.
Verbindingen volgens formule (VI) kunnen worden bereid uit verbindingen 15 volgens formule (X) door processtap (vii). De-protectie van verbinding (X) kan worden bereikt door toepassing van standaardmethodologie zoals beschreven in “Protecting Groups in Organic Synthesis”, van T.W. Greene en P. Wutz. Als PG’ BOC is, omvatten kenmerkende omstandigheden 1,0 equivalent verbinding (X) in aanwezigheid van zoutzuur (4M in dioxaan), in dichloormethaan, 18 uur bij kamertemperatuur.
20 Verbindingen volgens formule (Vla) kunnen worden bereid uit verbindingen volgens formule (Xa) en onder toepassing van dezelfde omstandigheden.
Verbindingen volgens formule (VII) kunnen worden bereid uit verbindingen volgens formule (V) en (VI) of (Vla) door processtap (iii), koppelen van (V) en (VI) of (Vla) in aanwezigheid van een geschikt koppelingsmiddel zoals l-(3-25 dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydrochloride, N,N’-carbonyldiimidazool, Ν,Ν’-dicyclohexylcarbodiimide, naar keuze in aanwezigheid van een katalysator zoals 1-hydroxybenzotriazoolhydraat, of l-hydroxy-7-azabenzotriazool, en naar keuze in aanwezigheid van een tertiaire aminebase zoals N-methylmorfoline, triethylamine of Ν,Ν-diisopropylethylamine, in een geschikt oplosmiddel zoals N,N-30 dimethylformamide, tetrahydrofuran of dimethylsulfoxide, 1 -48 uur onder omgevingsomstandigheden. Kenmerkende omstandigheden omvatten 1,0 equivalent verbinding (V), 1,0 equivalent verbinding (VI) of (Vla) en 1,0-1,2 equivalenten l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydrochloride, 1,0-1,2 equivalenten 1- k 22 hydroxybenzotriazoolhydraat en 1,0-1,2 equivalenten triethylamine in dichloormethaan, bij kamertemperatuur gedurende 18 uur.
Verbindingen volgens formule (Ia) kunnen worden bereid uit verbindingen volgens formule (VII) door processtap (iv). Verbinding (Ia) kan worden bereid analoog 5 aan de werkwijzen van Denton en Wood (Synlett, 1999,1, 55); Verbinding (VII) wordt kenmerkend vooraf geactiveerd met een geschikt Lewiszuur zoals titaanchloride of zirkoonchloride, vervolgens behandeld met een overmaat aan een geschikt organometallisch reagens zoals MeMgCl of MeMgBr, in een geschikt oplosmiddel zoals tetrahydrofuran of diethylether, 1-18 uur bij een temperatuur tussen -78°C tot 10 25°C,. Kenmerkende omstandigheden omvatten 1,0 equivalent verbinding (VII), 2 equivalenten zirkoonchloride en 9,0 equivalenten MeMgCl in tetrahydroiuran, 4-8 uur bij -30°C.
Verbindingen volgens formule (Ib) kunnen worden bereid uit verbindingen volgens formule (Ia) door hydrolyse van verbinding (Ia) met een overmaat 15 kaliumhydroxide in 3-methyl-3-pentanol, bij een verhoogde temperatuur tot 24 uur (processtap (v)). Kenmerkende omstandigheden omvatten 1,0 equivalent verbinding (Ia) en 20 equivalenten kaliumhydroxide in 3-methyl-3-pentanol bij verhoogde temperatuur tot 24 uur.
In een verdere uitvoeringsvorm, als p 1 is, kunnen verbindingen volgens formule 20 (I) verder worden gefunctionaliseerd om verbindingen volgens formule (Ic) te verschaffen, zoals beschreven in schema 6.
x-'hlp'A' tl 1 V l I r’v^r» ;w> ö \ η γ 1 a' ......
^ ^ ‘ j^jj !XVi }
Schema 6
waarin A
μ/^Ί " *N)"
vJ
25 of 'is en, R2 en R3 methyl zijn.
Verbindingen volgens formule (XV) kunnen worden bereid uit verbindingen volgens formule (I), waarin p 1 is, door processtap (xiii). Als R1 CN is, wordt klieven λ 23 van de benzylethergroep kenmerkend bereikt door 1-8 uur behandelen van verbinding (I) met een overmaat aan ijzer(III)chloride, in een geschikt oplosmiddel zoals dichloormethaan, onder omgevingsomstandigheden, om verbindingen volgens formule (XV) te verschaffen. Als R1 CONH2 is, verschaft behandelen van verbinding (I) met 3 waterstofgas, in aanwezigheid van een geschikte hydrogeneringskatalysator zoals 20% Pd(OH)2 of 10% Pd/C, naar keuze in aanwezigheid van een geschikt zuur zoals zoutzuur, in een geschikt oplosmiddel zoals methanol, ethanol of tetrahydrofuran, bij verhoogde temperatuur gedurende 1-18 uur, verbindingen volgens formule (XV).
Verbindingen volgens formule (Ic), waarin p 0 is, kunnen worden bereid uit 10 verbindingen volgens formule (XV) en verbindingen volgens formule (IX), waarin p 0 is en X OH is, door processtap (xiv) - door toepassing van de omstandigheden beschreven voor stap (vi).
Verbindingen volgens formule (Ic), waarin p 0 is, kunnen worden bereid uit verbindingen volgens formule (XV) en een verbinding volgens formule (IX), waarin p 15 0 is en X F is, door processtap (xiv) - behandelen van verbinding (XV) met een geschikte sterke base zoals natriumhydride of kaliumtert-butoxide, gevolgd door afschrikken met verbinding (IX), in een geschikt oplosmiddel zoals tetrahydrofuran of Ν,Ν-dimethylformamide, bij een temperatuur tussen 0°C en verhoogde temperatuur, gedurende 1 -96 uur. Kenmerkende omstandigheden omvatten 1,0 equivalent 20 verbinding (XV), 1,0 tot 2,0 equivalenten natriumhydride en 1,0 equivalent verbinding (IX), in Ν,Ν-dimethylformamide, bij temperaturen tussen 0-60°C, gedurende 18-96 uur.
Verbindingen volgens formule (Ic) waarin p 1, kunnen worden bereid uit verbindingen volgens formule (XV) en een verbinding volgens formule (IX), waarin p 25 1 is en X Cl, Br, I, O-mesylaat of O-tosylaat is, door processtap (xiv), behandelen van verbinding (XV) met een geschikte sterke base zoals natriumhydride of kalium tert-butoxide, gevolgd door afschrikken met verbinding (IX), in een geschikt oplosmiddel zoals tetrahydrofuran of Ν,Ν-dimethylformamide, bij een temperatuur tussen 0°C en verhoogde temperatuur, gedurende 1-96 uur. Kenmerkende omstandigheden omvatten 30 1,0 equivalent verbinding (XV), 1,0 tot 2,0 equivalenten natriumhydride en 1,0 equivalent verbinding (IX), in Ν,Ν-dimethylformamide, bij temperatuur tussen 0-60°C, gedurende 18-96 uur.
h 24
In een verdere uitvoeringsvorm kunnen verbindingen volgens formule (I) verder worden gefunctionaliseerd ter verschaffing van verbindingen volgens formule (ld), zoals beschreven in schema 7: Π H3C CH3 Arf3(OH)2 Q H3C CH3 ^ Τ~Ίρ -- R-^T a Πρ
R Jl (*v) JL
L Jj L J (W) (I) 5 Schema 7
waarin A
/^Λ /η*· N )*· V-J V_v of 'is.
Verbindingen volgens formule (ld) waarin A1 fenyl voorstelt, gesubstitueerd met fenyl dat naar keuze gesubstitueerd is met OH, kunnen worden bereid uit verbindingen 10 volgens formule (I), waarin A1 fenyl is gesubstitueerd met Cl, Br of I, door processtap (xv), Suzuki koppelingsreactie met verbinding (XXX) in een geschikt oplosmiddel, zoals 1,4-dioxaan of tetrahydrofuran, in aanwezigheid van water, een geschikte base zoals natriumcarbonaat of cesiumcarbonaat, en een palladiumkatalysator zoals [1,1’-bis(difenylfosfino)ferroceen]palladium(II)chloride, of 15 tetrakis(trifenylfosfïne)palladium(0). Suzuki koppelingsreacties kunnen worden uitgevoerd zoals beschreven in de literatuur: Suzuki, A. Pure & Appl. Chem. 1985,57, 1749, en referenties daarin omvat; Angew. Chem. Int. Ed. 2002,41,4176 en daarin omvatte referenties. Kenmerkende omstandigheden omvatten 1,0 equivalent verbinding (I), 2,0 equivalenten verbinding (XXX), 2,0 equivalenten natriumcarbonaat en 0,05 20 equivalenten palladiumkatalysator in tetrahydrofuran en water, bij verhoogde temperatuur tot 16 uur.
Verbinding (XVI) is ofwel in de handel verkrijgbaar of kan worden bereid door werkwijzen beschreven in de literatuur.
Verbindingen volgens formule (Ic) en (ld), waarin R1 CONH2 is, kunnen ook 25 worden bereid uit verbindingen volgens formule (Ic) en (ld), waarin R1 CN is, door hydrolyse met een overmaat aan kaliumhydroxide in 3-methyl-3-pentanol, bij verhoogde temperaturen tot 24 uur. Kenmerkende omstandigheden omvatten 1,0 25 equivalent verbinding (Ic) of (ld), waarin Rl CN is en 20 equivalenten kaliumhydroxide in 3-methyl-3-pentanol onder terugvloeikoeling tot 24 uur.
Verbindingen volgens formule (I), waarin A is *o 5 kunnen worden bereid volgens de hieronder beschreven routes: O C» °w° m fvfk Ri
>' PG"' \=/ \__RJ
M> _ ó NHl PCVI) (*vi) (XVII)
O
(XVIII)
/ λ CN / V CN
O+vjl . __ Ofvi„ (xx) kk
LG (XIX) '0H
(xix) HO^'h'ip'A’ (XXI) <>k r <xx) I N.
O ö u \ i >A’
(Ie) (|f) L
Schema 8 waarin LG een geschikte vertrekkende groep voorstelt zoals mesylaat of tosylaat, 10 en is bij voorkeur mesylaat.
< 26
Verbindingen volgens formule (XVI) kunnen worden bereid zoals beschreven in W02003037327, blz. 83. PG’” stelt een beschermende groep voor zoals tert-butoxycarbonyl of benzyloxycarbonyl en is bij voorkeur tert-butoxycarbonyl. Anderzijds kunnen verbindingen volgens formule (XVI) worden bereid volgens de 5 volgende werkwijze: nh2 J o' ^ °n /° ov f __ ) __ 0-<NH __ 0>'n''PG' A « ^ '"Β) *-* Mv R3 R3 R2 R2 (XVIc) (XVIb) (XVIa) (XV|)
Verbindingen volgens formule (XVIc) zijn in de handel verkrijgbaar of bekend in de literatuur. Verbindingen volgens formule (XVIb) kunnen worden bereid uit verbindingen volgens formule (XVIc) door reageren van verbindingen (XVIc) met 10 chloorsulfonylisocyanaat, mierezuur en pyridine, in een geschikt oplosmiddel zoals dichloormethaan, bij lage temperatuur gedurende 2 uur (processtap (xxi)). Kenmerkende omstandigheden omvatten 1,0 equivalent verbinding (XVIc), 1,5 equivalenten chloorsulfonylisocyanaat, 1,5 equivalenten mierezuur, 1,5 equivalenten pyridine in dichloormethaan, bij lage temperatuur gedurende 2 uur.
15 Verbindingen volgens formule (XVIa) kunnen worden bereid uit verbindingen volgens formule (XVIb) door reactie van verbindingen (XVIb) met magnesiumoxide, joodbenzeendiacetaat, en rhodiumacetaatdimeer in een geschikt oplosmiddel zoals dichloormethaan bij kamertemperatuur tot 24 uur (processtap (xxii)). Kenmerkende omstandigheden omvatten reactie van 1,0 equivalent verbinding (XVIb), 2,3 20 equivalenten magnesiumdioxide, 1,1 equivalent joodbenzeendiacetaat, en 0,02 equivalent rhodiumacetaatdimeer in dichloormethaan 18 uur bij kamertemperatuur.
Verbindingen volgens formule (XVI) kunnen worden bereid uit verbindingen volgens formule (XVIa) door omvatten van een geschikte beschermende groep zoals tert-butoxycarbonyl of benzyloxycarbonyl, bij voorkeur tert-butoxycarbonyl, onder 25 toepassingen beschreven in “Protecting Groups in Organic Synthesis”, van T.W. Greene en P. Wutz. Kenmerkende omstandigheden omvatten reactie van 1,0 equivalent verbinding (XVIa), 1,2 equivalenten di-tert-butyldicarbonaat, 2,0 equivalenten triethylamine en 0,2 equivalenten 4-dimethylaminopyridine in dichloormethaan, 3 uur bij kamertemperatuur.
t 27
Verbindingen volgens formule (XVII) kunnen worden bereid uit verbindingen volgens formule (II) en verbindingen volgens formule (XVI) door processtap (xvi)- 1) Reactie van verbindingen (II) en (XVI) in aanwezigheid van een sterke base zoals kalium tert-butoxide of natriumhydride, in een geschikt oplosmiddel zoals N,N- 5 dimethylformamide of dimethylsulfoxide, onder omgevingsomstandigheden of bij verhoogde temperatuur tot 18 uur.
2) Verwijdering van de beschermende groep (indien toegepast) onder toepassing van geschikte omstandigheden zoals 4N zoutzuur in dioxaan en trifluorazijnzuur of hydrogenering in aanwezigheid van katalytisch palladium, zoals beschreven in 10 “Protecting Groups in Organic Synthesis”, van T.W. Greene en P. Wutz.
Kenmerkende omstandigheden omvatten 1,2 equivalenten verbinding (II), 1,0 equivalent verbinding (XVI), en 1,2 equivalenten kalium-tert-butoxide in N,N-dimethylformamide, onder omgevingsomstandigheden tot 18 uur, gevolgd door behandeling met 4N zoutzuur in dioxaan.
15 Verbindingen volgens formule (XVIII) zijn in de handel verkrijgbaar.
Verbindingen volgens formule (XIX) kunnen worden bereid uit verbindingen volgens formule (XVII) en (XVIII) door processtap (xvii) - heterocyclische vorming kan worden bereikt door nucleofiele additie van verbinding (XVIII) door verbinding (XVII) gevolgd door in situ ringsluiting, in een geschikt oplosmiddel zoals methanol of 20 ethanol, bij verhoogde temperatuur tot 48 uur. Kenmerkende omstandigheden omvatten 1,0 equivalent verbinding (XVII) en 1,1 equivalenten verbinding (XVIII) in methanol, bij verhoogde temperatuur tot 48 uur.
Verbindingen volgens formule (XX) kunnen worden bereid door verbindingen volgens formule (XIX) door processtap (xviii) - introductie van een geschikte 25 vertrekkende groep (LG), zoals mesylaat- of tosylaatgroepen door reactie van verbinding (XIX) met mesylchloride/anhydride of tosylchloride, in aanwezigheid van een geschikte base zoals Hünig’s base, triethylamine, of pyridine, naar keuze in een geschikt oplosmiddel zoals dichloormethaan of diethylether, 1-2 uur bij lage temperatuur. Kenmerkende omstandigheden omvatten 1,0 equivalent verbinding (XIX) 30 en 3 equivalenten mesylchloride in pyridine bij lage temperatuur tot 1 -2 uur.
Verbindingen volgens formule (XXI) zijn ofwel in de handel verkrijgbaar of zijn bekend in de literatuur. Verbindingen volgens formule (XXI) die een fenolgroep bevatten kunnen worden beschermd door toevoegen van een geschikte fenol 28 beschermende groep, zoals allyl. Kenmerkende omstandigheden omvatten reageren van 1,0 equivalent van verbinding (XXI), dat een fenol bevat met 1,0 equivalent allylbromide en 1,0 equivalent van een geschikte base zoals kaliumcarbonaat, in een geschikt oplosmiddel zoals dimethylformamide, bij kamertemperatuur gedurende 18 uur.
5 Anderzijds kunnen verbindingen volgens formule (XXI) worden bereid door mono- deprotectie van een bis-beschermde fenol onder toepassing van omstandigheden beschreven in “Protecting Groups in Organic Synthesis”, van T.W. Greene en P. Wutz.
Verbindingen volgens formule (Ie) kunnen worden bereid uit verbindingen volgens algemene formule (XX) en (XXI) door behandelen van verbinding (XXI) met 10 een geschikte base zoals cesiumcarbonaat of natriumcarbonaat gevolgd door afschrikken met verbinding (XX), in een geschikt oplosmiddel zoals N,N-dimethylformamide of dimethylsulfoxide, bij verhoogde temperaturen tot 18 uur (processtap (xix)). Kenmerkende omstandigheden omvatten 1,0 equivalent van verbinding (XX), 3,0 equivalenten cesiumcarbonaat en 3,0 equivalent van verbinding 15 (XXI), in Ν,Ν-dimethylformamide, bij verhoogde temperaturen tot 18 uur.
In een verdere uitvoeringsvorm kunnen verbindingen volgens formule (10 worden bereid uit verbindingen volgens formule (Ie) door hydrolyse van verbinding (Ie) met een overmaat aan kaliumhydroxide in 3-methyl-3-pentanol, bij verhoogde temperatuur tot 24 uur (processtap (xx)). Kenmerkende omstandigheden omvatten 1,0 20 equivalent van verbinding (Ie) en 20 equivalenten van kaliumhydroxide in 3-methyl-3-pentanol bij verhoogde temperatuur tot 24 uur.
Andere verbinding volgens formule (I), waarin A is * N\/^~ en R2 en R3 methyl zijn, kunnen worden bereid zoals beschreven in schema 9.
25 k 29 O-Kr^O-Fv « ÖMu (V, (XX„, (XXP/) f\L „ H0^·
_ CM
O 0 — Qjkj> " vt*' 0 uo+ (xxviii) (XXV) ° ‘ ^ΙρΆ’ OC0KIH, —i—v" * >A’ (10 ° \ h
Schema 9 waarin LG een geschikte vertrekkende groep voorstelt zoals mesylaat of tosylaat, en is bij voorkeur mesylaat.
5 Verbindingen volgens algemene formule (V) kunnen worden bereid zoals beschreven in W097/24325.
Verbindingen volgens formule (XXII) kunnen worden bereid uit verbindingen volgens de algemene formule (V) door processtap (xxiv): carbonzuur (V) kan worden behandeld met een geschikt chloreringsmiddel zoals thionylchloride of oxalylchloride, 10 in een geschikt oplosmiddel zoals N.N-dimethylformamide, acetonitril of dichloormethaan, onder omgevingsomstandigheden tot 8 uur. Kenmerkende omstandigheden omvatten 1,0 equivalent van verbinding (V) en 2 equivalenten oxalylchloride in Ν,Ν-dimethylformamide, bij kamertemperatuur gedurende 2 uur.
Verbindingen volgens formule (XXIII) kunnen worden bereid zoals beschreven 15 in J. Org. Chem. 1991, 56,6729-30.
Verbindingen volgens algemene formule (XXIV) kunnen worden bereid uit verbindingen volgens algemene formule (XXII) en (XXIII) door processtap (xxv): verbinding (XXII) ondergaat nucleofiele substitutie met verbinding (XXIII), in 30 aanwezigheid van een tertiaire aminebase zoals N-methylmorfoline, triethylamine of Ν,Ν-diisopropylethylamine, in een geschikt oplosmiddel zoals N,N-dimethylformamide, tetrahydrofuran of dichloormethaan, bij lage temperatuur gedurende 1-8 uur. Kenmerkende omstandigheden omvatten 1 equivalent van 5 verbinding (XXII), 1 equivalent van verbinding (XXIII) en 3 equivalenten van triethylamine in dichloormethaan, bij lage temperatuur gedurende 1 uur.
Verbindingen volgens algemene formule (XXV) kunnen worden bereid uit verbindingen volgens algemene formules (XXIV) en (XXI) door processtap (xxvi), onder toepassing van de omstandigheden beschreven voor stap (xix) in schema 8.
10 Verbindingen volgens formule (Ie) kunnen worden bereid uit verbindingen volgens formule (XXV) onder toepassing van de omstandigheden beschreven voor stap (iv) van schema 1.
Verbindingen volgens formule (10 kunnen worden bereid uit verbindingen volgens formule (Ie) onder toepassing van de omstandigheden beschreven voor stap 15 (xx) van schema 8.
Anderzijds kunnen verbindingen volgens formule (I) worden bereid zoals beschreven in schema 1, onder toepassing van een tussenproduct volgens formule (VIb) ην'-'Λ (VIb) dat in de handel verkrijgbaar is of bekend is in de literatuur.
20 Kenmerkende condities voor stap (iii) omvatten 1,0 equivalent verbinding (V), 1,2 equivalent verbinding (VIb), 1,0-1,2 equivalenten van l-(3-dimethylaminopropyl)- 3-ethylcarbodiimidehydrochloride, 1,0-1,2 equivalenten 1- hydroxybenzotriazoolhydraat, en 2,5 equivalenten Ν,Ν-diisopropylethylamine in dichloormethaan, bij kamertemperatuur gedurende 18 uur.
25 Anderzijds kan een verbinding volgens formule (Ie), waarin p 1 is, worden bereid zoals beschreven in schema 10: 31
rj .-- CN
OCN hal-lJ^A1 // \ --y R2 (XXVI) \=y \__R3 npv___
Ot “ öv <*«, \ (tt’ °+^
Schema 10 waarin p 1 is en Hal halogeen voorstelt en kenmerkend chloor of broom is, bij voorkeur chloor. Een verbinding volgens formule (XXVI) kan worden bereid zoals 5 beschreven in schema 5.
Verbindingen volgens algemene formule (Ie) kunnen worden bereid uit verbindingen volgens algemene formules (XIX) en (XXVI), door behandelen van verbinding (XIX) met een geschikte sterke base zoals natriumhydride of kalium-tert-butoxide, gevolgd door afschrikken met verbinding (XXVI), in een geschikt 10 oplosmiddel zoals tetrahydrofuran, bij een temperatuur tussen 0°C en kamertemperatuur, gedurende 1-8 uur. Kenmerkende omstandigheden omvatten 1,0 equivalent verbinding (XIX), 1,2 equivalenten natriumhydride en 1,5 equivalenten verbinding (XXVI), in tetrahydrofuran, bij temperaturen tussen 0-25°C gedurende 1-2 uur.
15 Anderzijds kunnen verbindingen volgens formule (If) worden bereid zoals beschreven in schema 11.
OCONH, r 1 y-y CONHj __» fC, f --Rj (XXVI) \=S \^\-1-R3 C3 (χχχ) ^ (xxvii) oh 00
Schema 11 waarin Hal halogeen voorstelt en kenmerkend chloor of broom is, bij voorkeur 20 chloor.
Verbindingen volgens formule (XXVII) worden bereid uit verbindingen volgens formule (If), waarin A1 fenyl voorstelt en p=l, door verwijderen van de benzylgroep 32 onder toepassing van standaard hydrogeneringsomstandigheden zoals beschreven in “Protecting Groups in Organic Synthesis”, van T.W. Greene en P. Wutz.
Verbindingen volgens formule (If) worden bereid uit verbindingen volgens formule (XXVII) en verbindingen volgens formule (XXVI), onder toepassing van de 5 omstandigheden beschreven in stap (xxix).
Anderzijds kunnen verbindingen volgens formule (If) worden bereid zoals beschreven in schema 12.
OCONH, r I r \ CONH, --' R2 HO^Mp-A' --\ R2
Λ ns — r)X
kx O ixxxi> kk O
(XXVIII) lg co o-f_k"A
Schema 12 10 waarin LG een geschikte vertrekkende groep voorstelt, zoals mesylaat of tosylaat, en is bij voorkeur mesylaat.
Verbindingen volgens formule (XXVIII) kunnen worden bereid uit verbindingen volgens formule (XXVII) door processtap (xviii), zoals beschreven in schema 8.
Verbindingen volgens formule (If) kunnen worden, bereid uit verbindingen 15 volgens formule (XXVIII) en verbindingen volgens formule (XXI) door processtap (xix), zoals beschreven in schema 8.
Als A1 een geschikte beschermde fenol bevat, worden verbindingen volgens formule (I) gedeprotecteerd ter verschaffing van een overeenkomstig fenol. Geschikte beschermende groepen (PG”) omvatten methyl, benzyl, allyl en tert-butyldimethylsilyl 20 (TBDMS). Deprotectie kan worden bereikt door toepassing van standaardmethodologie zoals beschreven in “Protecting Groups in Organic Synthesis”, van T.W. Greene en P. Wutz.
Als PG” methyl is, omvatten Kenmerkende omstandigheden van deze procedure van 1,0 equivalent beschermde verbinding volgens formule (I) en 1-4 equivalenten IM 25 boortribromide in dichloormethaan, in een geschikt oplosmiddel zoals dichloormethaan, bij omgevingstemperatuur gedurende 1-18 uur.
Als PG” allyl is, omvatten Kenmerkende omstandigheden van deze procedure van 1,0 equivalent beschermde verbinding volgens formule (I) en 20 equivalenten 33 kaliumhydroxide in 3-methyl-3-pentanol onder terugvloeikoeling gedurende 1-24 uur, gevolgd door isolatie van de rest en behandelen met zoutzuur (4M in dioxaan) in water, bij 60°C gedurende 20 minuten. Alternatieve omstandigheden van deze procedure omvatten 1,0 equivalent beschermde verbinding volgens formule (I), 6 equivalenten 5 natriumboorhydrode en 0,1 equivalent tetrakis(trifenylfosfme)palladium(0) in tetrahydrofuran bij verhoogde temperatuur gedurende 30 minuten.
Als PG’TBDMS is, omvatten Kenmerkende omstandigheden van deze procedure van 1,0 equivalent beschermde verbinding volgens formule (1) en 10 equivalenten ammoniumfluoride in methanol en water bij 50°C gedurende 18-24 uur.
10 Farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen volgens formule (1) omvatten de zure additie- en basezouten daarvan.
Geschikte zuuradditiezouten worden gevormd uit zuren die niet-giftige zouten vormen. Voorbeelden omvatten de acetaat-, adipaat-, aspartaat-, benzoaat-, besylaat-, bicarbonaat/carbonaat-, bisulfaat/sulfaat-, boraat-, camsylaat-, citraat-, cyclamaat-, 15 edisylaat-, esylaat-, formiaat-, fumaraat-, gluceptaat-, gluconaat-, glucuronaat-, hexafluorfosfaat-, hibenzaat-, hydrochloride/chloride-, hydrobromide/bromide-, hydrojodide/jodide-, isethionaat-, lactaat-, malaat-, maleaat-, malonaat-, mesylaat-, methylsulfaat-, naftylaat-, 2-napsylaat-, nicotinaat-, nitraat-, orotaat-, oxalaat-, palmitaat-, pamoaat-, fosfaat/waterstoffosfaat/diwaterstoffosfaat-, pyroglutamaat-, 20 saccharaat-, stearaat-, succinaat-, tannaat-, tartraat-, tosylaat-, trifluoracetaat- en xinofoaatzouten.
Geschikte basezouten worden gevormd uit basen die niet-giftige zouten vormen. Voorbeelden omvatten de aluminium-, arginine-, benzathine-, calcium-, choline-, diethylamine-, diolamine-, glycine-, lysine-, magnesium-, meglumine-, olamine-, 25 kalium-, natrium-, tromethamine- en zinkzouten.
Hemizouten van zuren en basen kunnen ook worden gevormd, bijvoorbeeld hemisulfaat en hemicalciumzouten.
Voor een overzicht van geschikte zouten, zie Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties, Selection and Use, van Stahl en Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
30 Farmaceutisch aanvaardbare zouten van verbindingen volgens formule (I) kruinen worden bereid door een of meer vein drie werkwijzen: (i) door reageren van de verbinding volgens formule (I) met het geschikte zuur of de geschikte base; i 34 (ii) door verwijderen van een zuur- of base-labiele beschermende groep van een geschikte voorloper van de verbinding volgens formule (I) of door ringopenen van een geschikte cyclische voorloper, bijvoorbeeld een lacton of lactam, onder toepassing van het geschikte zuur of de geschikte base; of 5 (iii) door omzetten van een zout van de verbinding volgens formule (I) in een ander, door reageren met een geschikt zuur of een geschikte base, of door middel van een geschikte ionenuitwisselingskolom.
Alle drie de reacties worden meestal uitgevoerd in oplossing. Het resulterende zout kan neerslaan en worden verzameld door filtratie of kan worden teruggewonnen door 10 verdamping van het oplosmiddel. De mate van ioniseren in het resulterende zout kan variëren van totaal geïoniseerd tot bijna niet-geïoniseerd.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen voorkomen in een continuüm van vaste toestanden die liggen van volledig amorf tot volledig kristallijn. De term ‘amorf verwijst naar een toestand waarin het materiaal op het moleculaire niveau een lange-15 afstande ordening mist en, afhankelijk van temperatuur, de fysieke eigenschappen van een vaste stof of een vloeistof kan vertonen. Meestal vertonen dergelijke materialen geen duidelijke röntgenstraaldiffractiepatronen en, terwijl zij de eigenschappen van een vaste stof vertonen, worden zij meer formeel beschreven als een vloeistof. Bij verwarmen treedt een verandering op van vaste tot vloeibare eigenschappen die wordt 20 gekenmerkt door een verandering in toestand, meestal tweede orde (‘glasovergang’). De term ‘kristallijn’ verwijst naar een vaste fase, waarin het materiaal een regelmatig geordende inwendige structuur bezit op moleculair niveau en een duidelijk röntgendiffractiepatroon verschaft met gedefinieerde pieken. Dergelijke materialen zullen ook, indien voldoende verwarmd, de eigenschappen van een vloeistof vertonen, 25 maar de verandering van vast tot vloeibaar wordt gekenmerkt door een faseverandering, meestal eerste orde (‘smeltpunt’).
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook in onopgeloste en opgeloste vormen voorkomen. De term ‘oplossing’ wordt hierin toegepast om een moleculair complex te beschrijven dat de verbinding volgens de uitvinding omvat en een of meer 30 farmaceutisch aanvaardbare oplosmiddelmoleculen, bijvoorbeeld ethanol. De term ‘hydraat’ wordt gebruikt als het oplosmiddel water is.
Een momenteel geaccepteerd klassificatiesysteem voor organische hydraten is een dat geïsoleerde plaats-, kanaal- of metaalion gecoördineerde hydraten definieert- * 35 zie Polymorphism in Pharmaceutical Solids van K.R. Morris (Ed. H.G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Geïsoleerde plaatshydraten zijn die waarin de watermoleculen van direct contact met elkaar geïsoleerd zijn door tussenliggende organische moleculen. In kanaalhydraten, liggen de watermoleculen in roosterkanalen waar zij naast andere 5 watermoleculen liggen. In metaalion gecoördineerde hydraten zijn de watermoleculen gebonden aan het metaalion.
Als het oplosmiddel of water sterk is gebonden, zal het complex een goed gedefinieerde stoïchiometrie bezitten onafhankelijk van het vochtgehalte. Als echter het oplosmiddel of water zwak is gebonden, als in kanaaloplossingen en hygroscopische 10 verbindingen, zal het water/oplosmiddel-gehalte afhankelijk zijn van het vochtgehalte en droogomstandigheden. In dergelijke gevallen zal niet-stoïchiometrisch de norm zijn.
Ook omvat binnen de omvang van de uitvinding zijn uit meerdere bestanddelen bestaande complexen (anders dan zouten en oplossingen), waarin het geneesmiddel en ten minste een ander bestanddeel aanwezig zijn in stoïchiometrische- of niet-15 stoïchiometrische hoeveelheden. Complexen van dit type omvatten clathraten (geneesmiddelgastheer inclusiecomplexen) en co-kristallen. De laatste worden meestal gedefinieerd als kristallijne complexen van neutrale moleculaire bestanddelen die tezamen zijn gebonden door niet-covalente interacties, maar kunnen ook een complex zijn van een neutraal molecuul met een zout. Co-kristallen kunnen worden bereid door 20 smeltkristallisatie, door herkristallisatie uit oplosmiddelen, of door fysiek de bestanddelen samen vermalen - zie Chem. Commun., 17, 1889-1896, door O. Almarsson en M.J. Zaworotko (2004). Zie, voor een algemeen overzicht van complexen die uit meerdere componenten bestaan, J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288, van Haleblian (augustus 1975).
25 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook in mesomorfische toestand voorkomen (mesofase of vloeibaar kristal) indien onderworpen aan geschikte omstandigheden. De mesomorfe toestand is intermediair tussen de echte kristallijne toestand en de echte vloeibare toestand (ofwel smelt of oplossing). Mesomorfisme dat optreedt als het resultaat van een verandering in temperatuur wordt als ‘thermotroop’ 30 beschreven en mesomorfisme dat het resultaat is van het toevoegen van een tweede bestanddeel, zoals water of een ander oplosmiddel, wordt als ‘lyotroop’ beschreven. Verbindingen die het vermogen bezitten om lyotrope mesofasen te vormen worden beschreven als ‘amfifieP en bestaan uit moleculen die een ionische- (zoals -COO»a+, * 36 -COO'K+ , of -SCb'Na*) of niet-ionische (zoals -N"N+ (CH3)3) polaire kopgroep bezitten. Zie voor meer informatie, Crystals and the Polarizing Microscope, van N.H. Hartshome en A. Stuart, 4e editie (Edward Arnold, 1970).
Hierna omvatten alle referenties naar verbindingen volgens formule (I) 5 referenties naar zouten, oplossingen, complexen die uit meerdere bestanddelen bestaan en vloeibare kristallen daarvan en naar oplossingen, complexen die uit meerdere bestanddelen bestaan en vloeibare kristallen of zouten daarvan.
De verbindingen volgens de uitvinding omvatten verbindingen volgens formule (I) zoals hiervoor gedefinieerd, inclusief alle polymorfe en kristalvormen daarvan, 10 prodrugs en isomeren daarvan (inclusief optische-, geometrische- en tautomere isomeren) zoals hierna gedefinieerd en isotopisch gelabelde verbindingen volgens formule (I).
Zoals aangegeven vallen zogenaamde ‘prodrugs’ van de verbindingen volgens formule (I) ook binnen de omvang van de uitvinding. Aldus kunnen bepaalde derivaten 15 van verbindingen volgens formule (I), die zelf weinig of geen farmacologische activiteit bezitten, indien toegediend in of op het lichaam, worden omgezet in verbindingen volgens formule (1) met de gewenste activiteit, bijvoorbeeld door hydrolytisch splitsen. Naar dergelijke derivaten wordt verwezen als ‘prodrugs’. Verdere informatie over het gebruik van prodrugs kan worden gevonden in Pro-drugs as Novel 20 Delivery Systems, deel 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi en W. Stella) en Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association).
Prodrugs volgens de uitvinding kunnen bijvoorbeeld worden bereid door het vervangen van geschikte functionaliteiten die aanwezig zijn in de verbindingen volgens 25 formule (I), door bepaalde groepen die bekend zijn voor de vakman als ‘pro-groepen’ zoals bijvoorbeeld beschreven in Design of Prodrugs, van H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Sommige voorbeelden van prodrugs volgens de uitvinding omvatten (i) waar de verbinding volgens formule (I) een carbonzuuriunctionaliteit bevat 30 (-COOH), een ester daarvan, bijvoorbeeld een verbinding waarin het waterstof van de carbonzuurfunctionaliteit van de verbinding volgens formule (I) wordt vervangen door (Ci-Cg)alkyl; 37 (ii) waar de verbinding volgens formule (I) een alcoholfunctionaliteit bevat (-OH), een ether daarvan, bijvoorbeeld een verbinding waarin het waterstof van de alcoholfunctionaliteit van de verbinding volgens formule (I) wordt vervangen door (C i-Cöjalkanoyloxymethy 1; en 5 (iii) waar de verbinding volgens formule (I) een primaire of secundaire aminofunctionaliteit (-NH2 of -NHR, waarin R Φ H), een amide daarvan, bijvoorbeeld een verbinding waarin, als het geval kan zijn, een of beide waterstoffen van de aminofunctionaliteit van de verbinding volgens formule (I) is/zijn vervangen door (Ci-Cio)alkanoyl.
10 Verdere voorbeelden van vervangende groepen volgens de voorgaande voorbeelden en voorbeelden van andere typen prodrugs kunnen in de hiervoor genoemde verwijzingen worden gevonden.
Bovendien kunnen bepaalde verbindingen volgens formule (I) zelf dienen als prodrugs of andere verbindingen volgens formule I.
15 Ook omvat binnen de omvang van de uitvinding zijn metabolieten van verbindingen volgens formule I, dat wil zeggen verbindingen die in vivo worden gevormd na toedienen van het geneesmiddel. Enkele voorbeelden van metabolieten volgens de uitvinding omvatten (i) waar de verbinding volgens formule (I) een methylgroep bevat, een 20 hydroxymethylderivaat daarvan (-CH3 —* -CH2OH): (ii) waar de verbinding volgens formule (I) een alkoxygroep bevat, een hydroxyderivaat daarvan (-OR —*· -OH); (iii) waar de verbinding volgens formule (I) een tertiaire aminogroep bevat, een 17 1 7 secundair aminoderivaat daarvan (-NR R —* -NHR of-NHR ); 25 (iv) waar de verbinding volgens formule (I) een secundaire aminogroep bevat, een primair derivaat daarvan (-NR1 —* -NH2); (v) waar de verbinding volgens formule (I) een fenylgroep bevat, een fenolderivaat daarvan (-Ph —* -PhOH); en (vi) waar de verbinding volgens formule (I) een amidegroep bevat, een 30 carbonzuurderivaat daarvan (-CONH2 —> COOH).
Verbindingen volgens formule (I) die een of meer asymmetrische koolstofatomen bevatten kunnen bestaan als twee of meer stereoisomeren. Als een verbinding volgens formule (I) een alkenyl- of alkenyleengroep bevat, zijn geometrische cis/trans (of Z/E) 38 isomeren mogelijk. Waar structurele isomeren niet kunnen worden omgezet via een barrière met lage energie, kan tautomere isomerie (‘tautomerie’) optreden. Dit kan de vorm aannemen van proton tautomerie in verbindingen volgens formule (I) die bijvoorbeeld een imino-, keto- of oximegroep bevatten, of zogenaamde valentie 5 tautomerie in verbindingen die een aromatische groep bevatten. Hieruit volgt dat een enkele verbinding meer dan een type isomerie kan vertonen.
Omvat binnen de omvang van de onderhavige uitvinding zijn alle stereoisomeren, geometrische isomeren en tautomere vormen van de verbindingen volgens formule I, inclusief verbindingen die meer dan een isomerie vertonen, en mengsels van een of 10 meer daarvan. Ook omvat zijn zuuradditie- of basezouten, waarin het tegenion optisch actief is, bijvoorbeeld d-lactaat of 1-lysine, of racemisch, bijvoorbeeld dl-tartraat of dl-arginine.
Cis/trans isomeren kunnen worden gescheiden door conventionele technieken die goed bekend zijn bij de vakman, bijvoorbeeld chromatografïe en fractionele 15 kristallisatie.
Conventionele technieken voor de bereiding/isolatie van individuele enantiomeren omvatten chirale synthese uit een geschikte optisch pure voorloper of opnieuw oplossen van het racemaat (of het racemaat van een zout of derivaat) onder toepassing van, bijvoorbeeld, chirale hoge druk vloeistofchromatografie (HPLC).
20 Anderzijds kan het racemaat ( of een racemische voorloper) reageren met een geschikte optisch actieve verbinding, bijvoorbeeld een alcohol, of in het geval waarin de verbinding volgens formule (I) een zure of basische groep bevat, een base of zuur zoals 1-fenylethylamine of wijnsteenzuur. Het resulterende diasteromere mengsel kan door chromatografie en/of fractionele kristallisatie worden gescheiden en een of beiden 25 van de diastereoisomeren omgezet door het (de) overeenkomstige pure enantiome(e)r(en) door middelen die bekend zijn voor de vakman.
Chirale verbindingen volgens de uitvinding (en chirale voorlopers daarvan) kunnen worden verkregen in enantiomeer-verrijkte vorm onder toepassing van chromatografie, meestal HPLC, op een asymmetrisch hars met een mobiele fase die 30 bestaat uit een koolwaterstof, kenmerkend heptaan of hexaan, die van 0 tot 50 vol.% isopropanol bevat, meestal van 2% tot 20% en van 0 tot 5 vol.% van een alkylamine, meestal 0,1% diethylamine. Concentratie van het eluaat verschaft het verrijkte mengsel.
39
Wanneer elk racemaat kristalliseert, zijn kristallen van twee verschillende typen mogelijk. Het eerste type is de racemische verbinding (ware racemaat) waarnaar hierboven wordt verwezen, waarin een homogene vorm van kristal wordt geproduceerd, dat beide enantiomeren in equimolaire hoeveelheden bevat. Het tweede 5 type is het racemische mengsel of conglomeraat waarin twee vormen van kristal worden geproduceerd in equimolaire hoeveelheden die elk een enkel enantiomeer omvat.
Terwijl beide kristalvormen die aanwezig zijn in een racemisch mengsel identieke fysieke eigenschappen bezitten, kunnen zij verschillende fysieke 10 eigenschappen bezitten in vergelijking met het echte racemaat. Racemische mengsels kunnen worden gescheiden door conventionele technieken die bekend zijn bij de vakman - zie, bijvoorbeeld Stereochemistry of Organic Compounds, van E.L Eliel en S.H. Wilen (Wiley, 1994).
De onderhavige uitvinding omvat alle farmaceutisch aanvaardbare isotoop 15 gelabelde verbindingen volgens formule (I), waarin een of meer atomen zijn vervangen door atomen die hetzelfde atoomnummer bezitten, maar een atoommassa of massanummer bezitten dat verschilt van de atoommassa of het massanummer dat voornamelijk voorkomt in de natuur.
Voorbeelden van isotopen die geschikt zijn voor insluiting in de verbindingen Λ 20 volgens de uitvinding omvatten isotopen van waterstof, zoals H en H, koolstof, zoals nC, l3C en l4C, chloor, zoals 36C1, flvpr, zoals 18F, jood, zoals ,23I en 125I, stikstof, zoals l3N en 15N, zuurstof, zoals l50,170 en 180 , fosfor, zoals 32P, en zwavel, zoals 35S.
Bepaalde met isotopen gelabelde verbindingen volgens formule I, bijvoorbeeld die die een radioactief isotoop omvatten, zijn bruikbaar in geneesmiddel en/of substraat 25 weefseldistributiestudies. De radioactieve isotopen tritium, dat wil zeggen 3H, en koolstof-14, dat wil zeggen l4C, zijn in het bijzonder bruikbaar voor dit doel met het oog op het gemak van hun opname en de beschikbare detectiemiddelen.
Substitutie met zwaardere isotopen zoals deuterium, dat wil zeggen 2H, kan bepaalde therapeutische voordelen verschaffen die voortvloeien uit een grotere 30 metabolische stabiliteit, bijvoorbeeld een toename in in vivo halfwaarde tijd, of gereduceerde doseringsvereisten, en kunnen daarom de voorkeur verdienen in bepaalde omstandigheden.
i 40
Substitutie met positron uitzendende isotopen, zoals "C, l8F, l50 en l3N kan bruikbaar zijn in Positron Emissie Topografie (PET) studies voor het onderzoeken van substraat receptor bezetting.
Isotoop gelabelde verbindingen volgens formule (I) kunnen in het algemeen 5 worden bereid door conventionele technieken die bekend zijn voor de vakman of door processen die analoog zijn aan die beschreven in de bij gevoegde Voorbeelden en Bereidingen onder toepassing van een geschikt isotoop gelabeld reagens in plaats van het niet-gelabelde reagens dat voorheen werd toegepast.
Farmaceutisch aanvaardbare oplossingen volgens de uitvinding omvatten die 10 waarin de kristallisatieoplossing isotoop kan zijn gesubstitueerd, bijvoorbeeld D20, dö-aceton, dó-DMSO.
Ook binnen de omvang van de uitvinding liggen intermediaire verbindingen volgens formule II zoals hiervoor gedefinieerd, alle zouten, oplossingen en complexen daarvan en alle oplossingen en complexen van zouten daarvan zoals hiervoor 15 gedefinieerd voor verbindingen volgens formule I. De uitvinding omvat alle polymorfe van de hiervoor genoemde soorten en kristalvormen daarvan.
Bij de bereiding van verbindingen volgens formule (I) volgens de uitvinding, is het mogelijk voor een vakman om routinematig de vorm van de verbinding volgens formule II te kiezen, die de beste combinatie aan eigenschappen voor dit doel verschaft. 20 Dergelijke eigenschappen omvatten het smeltpunt, oplosbaarheid, verwerkbaarheid en opbrengst van de tussenliggende vorm en het resulterende gemak waarmee het product kan worden gezuiverd na isoleren.
De verbindingen volgens formule (I) moeten worden beoordeeld op hun biofarmaceutische eigenschappen, zoals oplosbaarheid en oplossingsstabiliteit (over 25 pH), permeabiliteit, etc, teneinde de meest geschikte doseringsvorm en toedieningsweg te kiezen voor de behandeling van de voorgestelde indicatie.
Verbindingen volgens de uitvinding die zijn bedoeld voor farmaceutisch gebruik kunnen als kristallijne of amorfe producten worden toegediend. Zij kunnen bijvoorbeeld worden verkregen als vaste proppen, poeders, of films door werkwijzen 30 zoals neerslaan, kristallisatie, vriesdrogen, sproeidrogen of drogen door verdamping. Drogen met behulp van microgolven of radiofrequentie kunnen voor dit doel worden toegepast.
41
Zij kunnen alleen of in combinatie met een of meer andere verbindingen volgens de uitvinding , of in combinatie met een of meer andere geneesmiddelen (of als iedere combinatie daarvan) worden toegediend. In het algemeen zullen zij worden toegediend als een formulering in samenhang met een of meer farmaceutisch aanvaardbare 5 excipiëntia. De term “excipiëns” wordt hierin toegepast om elk bestanddeel te beschrijven, anders dan de verbinding(en) volgens de uitvinding. De keuze van het excipiëns zal in grote mate afhangen van factoren zoals de specifieke toedieningswijze, het effect van het excipiëns op de oplosbaarheid en stabiliteit, en de aard van de doseringsvorm.
10 Farmaceutische samenstellingen die geschikt zijn voor het afgeven van verbindingen volgens de onderhavige uitvinding en werkwijzen voor de bereiding daarvan zullen duidelijk zijn voor de vakman. Dergelijke samenstellingen en werkwijzen voor hun bereiding kunnen bijvoorbeeld worden gevonden in Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19e editie (Mack Publishing Company, 1995).
15 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen oraal worden toegediend. Orale toediening kan slikken omvatten, zodat de verbinding in het maagdarmstelsel komt, en/of buccaal, linguaal, of sublinguale toediening, waardoor de verbinding direct in de bloedstroom komt vanuit de mond.
Formuleringen die geschikt zijn voor orale toediening omvatten vaste, half-vaste 20 en vloeibare systemen zoals tabletten; zachte of harde capsules die multi- of nano-deeltjes, vloeistoffen of poeders bevatten; ruitvormige tabletten (inclusief met vloeistof gevulde); kauwtabletten; gelen; snel dispergerende doseringsvormen; films; ovules; verstuivers; en buccale/aan het slijmvlies hechtende pleisters.
Vloeibare formuleringen omvatten suspensies, oplossingen, siropen en elixers. 25 Dergelijke formuleringen kunnen worden toegepast als vulmiddelen in zachte of harde capsules (bijvoorbeeld gevormd uit gelatine of hydroxypropylmethylcellulose) en omvatten meestal een drager, bijvoorbeeld water, ethanol, polyethyleenglycol, propyleenglycol, methylcellulose, of een geschikte olie, en een of meer emulgeermiddelen en/of suspendeermiddelen. Vloeibare formuleringen kunnen ook 30 worden bereid door het opnieuw oplossen van een vaste stof, bijvoorbeeld uit een sachet.
k 42
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook worden toegepast in snel oplossende, snel uiteenvallende doseringsvormen zoals die beschreven in Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, van Liang en Chen (2001).
Voor tabletdoseringsvormen, kan, afhankelijk van de dosering, het geneesmiddel 5 bestaan uit 1 gew.% tot 80 gew.% van de doseringsvorm, meer kenmerkend van 5 gew.% tot 60 gew.% van de doseringsvorm. Naast het geneesmiddel bevatten tabletten in het algemeen een desintegratiemiddel. Voorbeelden van desintegratiemiddelen omvatten natriumzetmeelglycolaat, natriumcarboxymethylcellulose, calciumcarboxymethylcellulose, natriumcroscarmellose, crospovidon, 10 polyvinylpyrrolidon, methylcellulose, microkristallijn cellulose, lagere met alkyl gesubstitueerde hydroxypropylcellulose, zetmeel, vooraf gegelatiniseerd zetmeel, en natriumalginaat. In het algemeen zal het desintegratiemiddel van 1 gew.% tot 25 gew.% omvatten, bij voorkeur van5 gew.% tot 20 gew.% van de doseringsvorm.
Bindmiddelen worden in het algemeen toegepast om bindende kwaliteiten aan 15 een tabletformulering te verschaffen. Geschikte bindmiddelen omvatten microkristallijne cellulose, gelatine, suikers, polyethyleenglycol, natuurlijke en synthetische gommen, polyvinylpyrrolidon, vooraf gegelatiniseerd zetmeel, hydroxypropylcellulose en hydroxypropylmethylcellulose. Tabletten kunnen ook verdunningsmiddelen omvatten, zoals lactose (monohydraat, gesproeidroogd 20 monohydraat, watervrij en dergelijke), mannitol, xylitol, dextrose, sucrose, sorbitol, microkristallijne cellulose, zetmeel en dibasisch calciumfosfaatdihydraat.
Tabletten kunnen ook naar keuze oppervlakte actieve stoffen omvatten, zoals natriumlaurylsulfaat en polysorbaat 80 en glijmiddelen zoals siliconedioxide en talk. Indien aanwezig kunnen oppervlakte actieve stoffen van 0,2 gew.% tot 5 gew.% van 25 het tablet vormen, en glijmiddelen kunnen van 0,2 gew.% tot 1 gew.% van het tablet vormen.
Tabletten bevatten in het algemeen ook smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, calciumstearaat, zinkstearaat, natriumstearylfumaraat, en mengsels van magnesiumstearaat met natriumlaurylsulfaat. Smeermiddelen omvatten in het algemeen 30 van 0,25 gew.% tot 10 gew.%, bij voorkeur van 0,5 gew.% tot 5 gew.% van het tablet.
Andere mogelijke bestanddelen omvatten anti-oxidanten, kleurstoffen, smaakstoffen, conserveringsmiddelen en smaak maskerende middelen.
% 43
Voorbeeldtabletten bevatten tot ongeveer 80% geneesmiddel, van ongeveer 10 gew.% tot ongeveer 90 gew.% bindmiddel, van ongeveer 0 gew.% tot qngeveer 85 gew.% verdunningsmiddel, van ongeveer 2 gew.% tot ongeveer 10 gew.% desintegratiemiddel en van ongeveer 0,25 gew.% tot ongeveer 10 gew.% smeermiddel.
5 Tabletmengsels kunnen direct of met behulp van een roller worden samengeperst om tabletten te vormen. Tabletmengsels of porties van mengsels kunnen naar keuze nat-, droog- of in de smelt worden gegranuleerd, in de smelt gestold of geëxtrudeerd voorafgaande aan tabletteren. De uiteindelijke formulering kan een of meer lagen omvatten en kan bekleed of niet-bekleed zijn; het kan zelfs ingekapseld zijn.
10 De formulering van tabletten wordt besproken in Pharmaceutical Dosage Forms:
Tablets, deel 1, van H. Lieberman en L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).
Eetbare orale films voor humaan of veterinair gebruik zijn meestal vouwbare in water oplosbare of in water opzwelbare dunne filmdoseringsvormen die snel op kunnen lossen of aan het slijmvlies kunnen hechten en meestal een verbinding omvatten 15 volgens formule I, een filmvormend polymeer, een bindmiddel, een oplosmiddel, een bevochtigingsmiddel, een weekmaker, een stabilisator of emulgator, een viscositeit modificerend middel en een oplosmiddel. Sommige bestanddelen van de formulering kunnen meer dan een functie uitvoeren.
De verbinding volgens formule (I) kan in water oplosbaar of onoplosbaar zijn. 20 Een in water oplosbare verbinding omvat vaak van 1 gew.% tot 80 gew.%, meestal van 20 gew.% tot 50 gew.% van de opgeloste stoffen. Minder oplosbare verbindingen kunnen een groter deel van de samenstelling omvatten, kenmerkend tot 88 gew.% van de opgeloste stoffen. Anderzijds kan de verbinding volgens formule (1) de vorm van uit meerdere deeltjes bestaande korrels hebben.
25 Het filmvormende polymeer kan worden gekozen uit natuurlijke polysacchariden, eiwitten of synthetische hydrocolloïden en ligt kenmerkend in het gebied van 0,01 tot 99 gew.%, meer in het bijzonder in het gebied van 30 tot 80 gew.%.
Andere mogelijke ingrediënten omvatten anti-oxidanten, kleurstoffen, smaakstoffen en smaak versterkende middelen, conserveringsmiddelen, 30 speekselvorming stimulerende middelen, koelmiddelen, co-oplosmiddelen (inclusief oliën), zachtmakers, verdikkingsmiddelen, anti-schuimmiddelen, oppervlakte actieve stoffen, en smaak maskerende middelen.
44
Films volgens de uitvinding worden meestal bereid door drogen door verdamping van dunne waterige films die op een afpelbare achterzijde of papier zijn bekleed. Dit kan worden uitgevoerd in een droogoven of tunnel, kenmerkend een gecombineerde bekledingsdroger, of door vriesdrogen of vacuümtrekken.
5 Vaste formuleringen voor orale toediening kunnen worden geformuleerd voor directe en/of gemodificeerde afgifte. Formuleringen voor gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde-, doorlopende-, pulsgewijze-, gecontroleerde-, doelgerichte- en geprogrammeerde afgifte.
Geschikte formuleringen voor gemodificeerde afgifte voor de doelen volgens de 10 uitvinding worden beschreven in het Amerikaanse octrooischrift nummer 6.106.864. Details van andere geschikte afgiftetechnologiën zoals hoge energiedispersies en osmotische en beklede deeltjes kunnen worden gevonden in Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, van Verma et al., (2001). De toepassing van kauwgom voor het verkrijgen van gecontroleerde afgifte is beschreven in WO 15 00/35298.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook direct aan de bloedbaan, in een spier of in een inwendig orgaan worden toegediend. Geschikte wijzen voor parenterale toediening omvatten intraveneus, intra arterieel, intraperitoneaal, intrathecaal, intraventriculair, intraurethraal, intrastemaal, intracranieel, intramusculair, 20 intrasynoviaal en subcutaan. Geschikte middelen voor parenterale toediening omvatten naald (inclusief micro-naald) injectoren, naaldloze injectoren en infusietechnieken.
Parenterale formuleringen zijn meestal waterige oplossingen die excipiëntia kunnen bevatten zoals zouten, koolhydraten en bufferstoffen (bij voorkeur tot een pH van 3 tot 9) maar, voor sommige toepassingen, zijn zij wellicht beter geformuleerd als 25 een steriele niet-waterige oplossing of als een gedroogde formulering om toe te passen in combinatie met een geschikte drager zoals steriel, pyrogeen-vrij water.
De bereiding van parenterale formuleringen onder steriele omstandigheden, door bijvoorbeeld lyofilisering, kan gemakkelijk worden bewerkstelligd door toepassen van standaard farmaceutische technieken die bekend zijn bij de vakman.
30 De oplosbaarheid van verbindingen volgens formule (I) toegepast in de bereiding van parenterale oplossingen kan worden verhoogd door de toepassing van geschikte formuleringstechnieken, zoals het toevoegen van oplosbaarheid verhogende middelen.
t 45
Formuleringen voor parenterale toedieningen kunnen worden geformuleerd voor directe en/of gemodificeerde afgifte. Formuleringen met gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde-, doorlopende-, pulsgewijze-, gecontroleerde-, doelgerichte- en geprogrammeerde afgifte. Aldus kunnen verbindingen volgens de uitvinding worden 5 geformuleerd als een suspensie of als een vaste-, halfvaste- of thixotrope vloeistof voor toediening als een geïmplanteerd depot, dat een gemodificeerde afgifte van het actieve bestanddeel verschaft. Voorbeelden van dergelijke formuleringen omvatten met geneesmiddel beklede stents en halfvaste stoffen en suspensies die met geneesmiddel beladen poly(dl-lactide-coglycol)zuur (PGLA) microsferen omvatten.
10 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook topicaal, (intra)dermaal, of transdermaal worden toegediend aan de huid of slijmvliezen. Kenmerkende formuleringen voor dit doel omvatten gelen, hydrogelen, lotions, oplossingen, crèmes, zalven, poeders, verbanden, schuimen, films, huidpleisters, wafels, implantaten, sponsen, vezels, zwachtels en micro-emulsies. Liposomen kunnen ook worden 15 toegepast. Kenmerkende dragers omvatten alcohol, water, minerale olie, vloeibare vaseline, witte vaseline, glycerine, polyethyleenglycol en propyleenglycol. Penetratie-bevorderende middelen kunnen worden toegevoegd - zie bijvoorbeeld J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958, aromatische verbindingen Finnin en Morgan (oktober 1999).
Andere middelen voor topicale toediening omvatten afgifte door elektroporatie, 20 iontoforese, fonoforese, sonoforese en injectie met behulp van een micronaald of naaldvrije injectie (bijvoorbeeld Powdeiject™, Bioject™, etc.).
Formuleringen voor topicale toediening kunnen worden geformuleerd voor directe- en/of gemodificeerde afgifte. Formuleringen voor gemodificeerde afgifte kunnen vertraagde-, doorlopende-, pulsgewijze-, gecontroleerde-, doelgerichte- en 25 geprogrammeerde afgifte omvatten.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook intranasaal of door inhalatie worden toegediend, meestal in de vorm van een droog poeder ( alleen; als mengsel, bijvoorbeeld in een droog mengsel met lactose; of als een gemengd bestanddeel, bijvoorbeeld gemengd met fosfolipiden zoals fosfatidylcholine) uit een droog poeder 30 inhalator, als een aërosolspray uit een onder druk staande houder, pomp, spray, verstuiver (bij voorkeur een verstuiver die gebruik maakt van electrohydrodynamica om een fijne mist te verspreiden), of vemevelaar, met of zonder toepassing van een geschikt drijfgas, zoals 1,1,1,2-tetrafluorethaan of 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropaan of 46 als neusdruppels. Voor intranasaal gebruik kan het poeder een bio-hechtend middel omvatten, bijvoorbeeld chitosan of cyclodextrine.
De onder druk staande houder, pomp, spray, verstuiver of vemevelaar bevat een oplossing of suspensie van de verbinding(en) volgens de uitvinding die bijvoorbeeld 5 ethanol, waterige ethanol, of een geschikt alternatief middel omvat voor dispergeren, oplossen of verlengde afgifte van de actieve stof; een drijfgas(sen) als oplosmiddel, en naar keuze een oppervlakte actieve stof, zoals sorbitantrioleaat, oliezuur of een oligomelkzuur.
Voorafgaande aan toepassing in een formulering als een droog poeder of 10 suspensie, wordt het geneesmiddelproduct verkleind tot microdeeltjes tot een grootte die geschikt is voor afgifte door inhaleren (vaak minder dan S micron). Dit kan worden bereikt door elke geschikte verpulveringswerkwijze, zoals spiraalvormig straalmalen, vloeibaar bed straalmalen, superkritisch vloeistofverwerking ter vorming van nanodeeltjes, homogeniseren bij hoge druk, of sproeidrogen.
15 Capsules (bijvoorbeeld gevormd uit gelatine of hydroxypropylmethylcellulose), doordrukverpakkingen en cassettes voor toepassing in een inhalator of poederblazer, kunnen worden geformuleerd om een poedermengsel van de verbinding volgens de uitvinding te bevatten, een geschikte poederbasis zoals lactose of zetmeel en een prestatie verbeterend middel zoals 1-leucine, mannitol of magnesiumstearaat. Het 20 lactose kan watervrij zijn of in de vorm van het monohydraat, bij voorkeur de laatste. Andere geschikte excipiëntia omvatten dextran, glucose, maltose, sorbitol, xylitol, fructose, sucrose en trehalose.
Geschikte oplossingsformuleringen voor toepassing in een verstuiver die elektrohydrodynamica toepast om een fijne mist te vormen, kunnen van 1 pg tot 20 mg 25 aromatische verbindingen volgens de uitvinding omvatten per verstuiving en het verstuivingsvolume kan liggen tussen 1 μΐ tot 100 μΐ. Een kenmerkende formulering kan een verbinding volgens formule I omvatten, propyleenglycol, steriel water, ethanol en natriumchloride. Alternatieve oplosmiddelen die kunnen worden gebruikt in plaats van propyleenglycol omvatten glycerol en polyethyleenglycol.
30 Geschikte smaakstoffen, zoals menthol en levomenthol, of zoetstoffen, zoals saccharine of natriumsaccharine, kunnen aan de formuleringen volgens de uitvinding, die bedoeld zijn voor geïnhaleerde/intranasale toediening, worden toegevoegd.
h 47
Formuleringen voor geünhaleerde/intranasale toediening kunnen worden geformuleerd voor directe- en of gemodificeerde afgifte, door toepassing van bijvoorbeeld PGLA. Formuleringen voor gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde-, doorlopende-, pulsgewijze-, gecontroleerde-, doelgerichte- en geprogrammeerde afgifte.
5 In het geval van droog poeder inhalatoren en aerosols, wordt de doseringseenheid bepaald door middel van een klep die een afgemeten hoeveelheid afgeeft. Eenheden overeenkomstig de uitvinding zijn meestal geregeld om een afgemeten dosis of “puf’ af te geven die van 0,001 mg tot 10 mg van de verbinding volgens formule (I) omvat. De totale dagelijkse dosis ligt meestal in het gebied van 0,001 mg tot 40 mg, dat in een 10 enkele dosis kan worden toegediend of, meer gebruikelijk, als doses verdeeld over de dag.
De verbindingen volgens formule (I) zijn in het bijzonder geschikt voor toediening door inhaleren.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen rectaal of vaginaal worden 15 toegediend, bijvoorbeeld in de vorm van een zetpil, pessarium, of een klysma. Cacaoboter is een traditionele basis voor een zetpil, maar verschillende alternatieven kunnen worden toegepast, waar nodig.
Formuleringen voor rectale/vaginale toediening kunnen worden geformuleerd voor directe- en/of gemodificeerde afgifte. Formuleringen voor gemodificeerde afgifte 20 omvatten vertraagde-, doorlopende-, pulsgewijze-, gecontroleerde-, doelgerichte- en geprogrammeerde afgifte.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook direct worden toegediend aan het oog of het oor, meestal in de vorm van druppels van een gemicroniseerde suspensie of oplossing in een isotone, pH-geregelde, steriele zoutoplossing. Andere 25 formuleringen die geschikt zijn voor toediening aan het oog of het oor omvatten zalven, gelen, bioafbreekbare (bijvoorbeeld absorbeerbare gelsponsen, collageen) en niet-bioafbreekbaar (bijvoorbeeld siliconen) implantaten, wafels, lenzen en deeltjesvormige-of blaasvormige systemen, zoals niosomen of liposomen. Een polymeer zoals verknoopt polyacrylzuur, polyvinylalcohol, hyaluronzuur, een cellulose-polymeer, 30 bijvoorbeeld hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, of methylcellulose, of een heteropolysaccharide polymeer, bijvoorbeeld gelangom, kan tezamen met een conserveermiddel zoals benzalkoniumchloride worden vervat. Dergelijke formuleringen kunnen ook door iontoforese worden afgegeven. Formuleringen voor 48 toediening aan het oog/oor kunnen ook worden geformuleerd voor een directe en/of gemodificeerde afgifte. Formuleringen voor gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde-, doorlopende-, pulsgewijze-, gecontroleerde-, doelgerichte- en geprogrammeerde afgifte.
5 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden gecombineersd met oplosbare macromoleculaire eenheden, zoals cyclodextrine en geschikte derivaten daarvan of polyethyleenglycol bevattende polymeren, om hun oplosbaarheid, oplossnelheid, smaak maskerend vermogen, biobeschikbaarheid en/of stabiliteit te verbeteren voor toepassing in een van de voomoemde toedieningswijzen.
10 Geneesmiddel/cyclodextrine-complexen blijken bijvoorbeeld in het algemeen bruikbaar te zijn voor de meeste doseringsvormen en toedieningsroutes. Zowel insluitende- als niet-insluitende complexen kunnen worden toegepast. Als alternatief voor directe complexering met het geneesmiddel, kan het cyclodextrine worden toegepast als een hulpstof, dat wil zeggen als een drager, verdunningsmiddel of 15 oplosmiddel. Het meest toegepast voor deze doelen zijn α-, β-, en γ-cyclodextrinen, waar voorbeelden van kunnen worden gevonden in de Internationale octrooiaanvragen nummers WO 91/11172, WO 94/02518 en WO 98/55148.
Voor zover het wenselijk is om een combinatie van actieve bestanddelen toe te dienen, bijvoorbeeld voor het doel van het behandelen van een specifieke ziekte of 20 aandoening, ligt het binnen de omvang van de onderhavige uitvinding dat twee of meer farmaceutische samenstellingen, waarvan ten minste één een verbinding omvat volgens de uitvinding, gemakkelijk kunnen worden gecombineerd in de vorm van een kit die geschikt is voor het tezamen toedienen van de samenstellingen.
Aldus omvat de kit volgens de uitvinding twee of meer aparte farmaceutische 25 samenstellingen, waarvan ten minste een een verbinding volgens formule (I) volgens de uitvinding omvat, en middelen voor het apart bewaren van de samenstellingen, zoals een houder, uit twee delen bestaande fles, of een uit twee delen bestaand foliepakket. Een voorbeeld van een dergelijke kit is de gebruikelijke doordrukverpakking die wordt toegepast voor het verpakken van tabletten, capsules en dergelijke.
30 De kit volgens de uitvinding is in het bijzonder geschikt voor het toedienen van verschillende doseringsvormen, bijvoorbeeld oraal en parenteraal, voor het toedienen van aparte composities bij verschillende doseringsintervallen, of voor het titreren van ( 49 de aparte bestanddelen tegen elkaar. Om te helpen bij de naleving, omvat de kit vaak richtlijnen voor toediening en kan worden voorzien van een zogenaamd geheugensteun.
Voor toediening aan menselijke patiënten ligt de totale dagelijkse dosering van de verbindingen volgens de uitvinding meestal in het gebied van 0,001 mg tot 5000 mg, 5 uiteraard afhankelijk van de toedieningswijze. Orale toediening bijvoorbeeld kan slechts 0,001 mg tot 100 mg vereisen, terwijl een intraveneuze dosering slechts 0,001 mg tot 100 mg nodig heeft. De totale dagelijkse dosering kan in een enkele of opgedeelde doses worden toegediend, en kan, naar het oordeel van de arts, buiten het hierin gegeven kenmerkende gebied vallen.
10 De doseringen zijn gebaseerd op een gemiddeld menselijk subject met een gewicht van ongeveer 60-70 kg. De arts zal gemakkelijk in staat zijn om doses voor subjecten te bepalen waarvan het gewicht buiten dit gebied valt, zoals kinderen of ouderen. Voor het vermijden van twijfel omvatten verwijzing hierin naar “behandeling” naar genezende-, verzachtende- en preventieve behandeling.
15 De verbindingen volgens formule (I) hebben het vermogen tot interactie met muscarine receptoren en bestrijken daardoor een groot gebied aan therapeutische toepassingen, zoals hieronder verder is beschreven, vanwege de essentiële rol die muscarine receptoren spelen in de fysiologie van alle zoogdieren.
Aldus heeft de uitvinding betrekking op de toepassing van de verbindingen 20 volgens formule (I) voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling of de preventie van ziekten, stoornissen en aandoeningen waarbij de M3 receptor betrokken is. De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor het behandelen van een zoogdier, inclusief een mens, met een M3 antagonist inclusief het behandelen van het zoogdier met een effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens formule (I), of 25 met een farmaceutisch aanvaardbaar zout, afgeleide vorm of samenstelling daarvan.
Daarom heeft een verder aspect van de onderhavige uitvinding betrekking op de verbindingen volgens formule (I), of farmaceutisch aanvaardbare zouten, afgeleide vormen of samenstellingen daarvan, voor toepassing in de behandeling van ziekten, stoornissen en aandoeningen waarbij muscarine receptoren zijn betrokken. 30 Voorbeelden van dergelijke ziekten, stoornissen en aandoeningen zijn chronische darmontstekingen (1BD), prikkelbare darm syndroom (IBS), diverticular ziekte, bewegingsziekte, maagzweren, radiologisch onderzoek van de darmen, symptomatische behandeling van BPH (“benign prostatic hyperplasia”- goedaardige 4 50 prostatische hyperplasie), door NS AID geïnduceerd maagzweren, urinaire incontinentie (inclusief urgentie, frequentie, aandrang-incontinentie, overactieve blaas, nocturie en symptomen van de lage urinewegen), cycloplegie, mydriatie, de ziekte van Parkinson.
Meer in het bijzonder heeft de onderhavige uitvinding ook betrekking op 5 verbindingen volgens formule (I), of farmaceutisch aanvaardbare zouten, afgeleide vormen of samenstellingen daarvan, voor toepassing bij de behandeling van ziekten, stoornissen of aandoeningen gekozen uit de groep bestaande uit: • chronische of acute bronchoconsrictie, chronische bronchitis, obstructie van de kleine luchtwegen, en emfyseem.
10 · obstructieve- of ontstekingsziekten aan de luchtwegen van elk type, aetiologie of pathogenese, in het bijzonder een obstructieve- of ontstekingsziekte aan de luchtwegen, die een onderdeel is gekozen uit de groep bestaande uit chronische eosinofiele longontsteking, chronische obstructieve longziekten (COPD), COPD die chronische bronchitis, longemfyseem of dyspnea al dan niet geassocieerd met 15 COPD omvat, COPD die wordt gekenmerkt door onomkeerbare, progressieve luchtwegobstructie, “adult respiratory distress syndrome” (ARDS), verergeren van de luchtweg-hyperreactiviteit ten gevolge van andere geneesmiddeltherapie en ziekten van de luchtwegen die samenhangen met pulmonaire hypertensie.
• bronchitis van elk type, aetiologie of pathogenese, in het bijzonder bronchitis 20 die een onderdeel is gekozen uit de groep bestaande uit acute bronchitis, acute bronchitis van het strottenhoofd en de luchtpijp, arachidebronchitis, cattarale bronchitis, kroepbronchitis, droge bronchitis, infectueuze astmatische bronchitis, productieve bronchitis, stafylokokken- of streptokokkenbronchitis en vesiculaire bronchitis.
25 · astma van elk type, aetiologie of pathogenese, in het bijzonder astma die een onderdeel is gekozen uit de groep bestaande uit atopisch astma, niet-atopisch astma, allergische astma, atopische bronchiale IgE-gemedieerde astma, bronchiale astma, essentiële astma, echte astma, intrinsieke astma veroorzaakt door pathofysiologische verstoringen, extrinsieke astma veroorzaakt door 30 omgevingsfactoren, essentiële astma van onbekende of onduidelijke aard, niet- atopische astma, bronchitische astma, emfyseme astma, inspanningsastma, door allergenen geïnduceerde astma, door koude lucht geïnduceerde astma, werk-gerelateerde astma, infectieve astma veroorzaakt door bacteriële-, schimmel-,
A
51 protozoa-, of virale infectie, niet-allergische astma, astma in een vroeg stadium, het piepende ademhal ingssyndroom bij kinderen en bronchiolytis.
• acute longschade, • bronchinctasie van elk type, aetiologie of pathogenese, in het bijzonder 5 bronchinctasie die een onderdeel is gekozen uit de groep bestaande uit cilindrische bronchinctasie, blaasjes bronchinctasie, spoelvormige bronchinctasie, capillaire bronchinctasie, cystische bronchinctasie, droge bronchinctasie en folliculaire bronchinctasie.
Meer in het bijzonder heeft de onderhavige uitvinding ook betrekking op 10 verbindingen volgens formule (I), of farmaceutisch aanvaardbare zouten, afgeleide vormen of samenstellingen daarvan, voor toepassing bij de behandeling van COPD of astma.
Geschikte voorbeelden van andere therapeutische middelen die kunnen worden toegepast in combinatie met de verbinding(en) volgens formule (I), of farmaceutisch 15 aanvaardbare zouten, afgeleide vormen of samenstellingen daarvan, omvatten, doch zijn niet beperkt tot: (a) 5-lipoxygenase (5-LO) remmers of 5-lipoxygenase activerende eiwit (FLAP) antagonisten, (b) Leukotriëne antagonisten (LTRAs), omvattende antagonisten van LTB4, LTC4, 20 LTD4 en LTE4, (c) Histamine receptorantagonisten, omvattende Hl en H3 antagonisten, (d) ar en a2-adrenoceptor angonist vasoconstrictor sympathomimetische middelen voor toepassing als decongestivum, (e) Kort- of langwerkende βί agonisten, 25 (f) PDE-remmers, bijvoorbeeld PDE3, PDE4 en PDE5 remmers, (g) Theofyline, (h) Natriumchroomglycaat, (i) COX-remmers, zowel niet-selectieve en selectieve COX-1 of COX-2 remmers (NSAIDs), 30 (j) Orale of geïnhaleerde glucocorticosteroïden, (k) Monoklonale antilichamen actief tegen endogene ontstekingseenheden, (l) Anti-tumor necrosefactor (anti-TNF-α) middelen, (m) Adhesie molecuulremmers, inclusief VLA-4 antagonisten, * 52 (n) Kimne-Bp en B2-receptorantagonisten, (o) Immuno-onderdrukkende middelen, (p) Remmers van matrix metalloproteasen (MMPs) (q) Tachykinine ΝΚι, NK2 en NK3 receptorantagonisten, 5 (r) Elastaseremmers, (s) Adenosine A2a receptoragonisten, (t) Remmers van urokinase, (u) Verbindingen die werken op dopaminereceptoren, bijvoorbeeld D2 agonisten, (v) Modulatoren van de NFKB route, bijvoorbeeld IKK remmers, 10 (w) Modulatoren van cytokine signaalroutes, zoals p38 MAP kinase of syk kinase (x) Middelen die kunnen worden geklasseerd als mucolytica of anti-hoestmiddel, (y) Antibiotica, (z) HDAC-remmers, en (aa) PI 3 kinaseremmers, en 15 (bb) CXCR2 antagonisten.
Volgens de onderhavige uitvinding verdienen combinatie van de verbindingen volgens formule (I) met: - H3 antagonisten, - β2 agonisten, 20 - PDE4 remmers, - steroïden, in het bijzonder glucocorticosteroïden, - adenosine A2a receptoragonisten, - modulatoren van cytokine signaalroutes, zoals p38 MAP kinase of syk kinase, of - Leukotriëne antagonisten (LTRAs) inclusief antagonisten van LTB4, LTC4, LTD4 en 25 LTE4, de voorkeur.
Volgens de onderhavige uitvinding verdienen verder een combinatie van de verbindingen volgens formule (I) met: - glucocorticosteroïden, in het bijzonder geïnhaleerde glucocorticosteroïden met 30 verminderde systemische bijwerkingen, inclusief prednison, prednisolon, flunisolide, triamcinolonacetonide, beclomethasondipropionaat, budesonide, fluticasonpropionaat, ciclesonide en mometasonfuroaat, of 53 - β2 agonisten inclusief in het bijzonder salbutamol, terbutaline, bambuterol, fenoterol, salmeterol, formoterol, tulobuterol en de zouten daarvan, de voorkeur 5 De volgende voorbeelden lichten de bereiding van de verbindingen volgens formule (I) toe:
Bereiding 1
Tert-butvl-4-cvaan-4.4-difenvlbutanoaat
Een suspensie van difenylacetonitril (38,6 g, 200 mmol) in tert-butanol (200 ml) 10 werd 30 minuten verwarmd tot 60°C. De resulterende oplossing werd afgekoeld tot 50°C en een oplossing van kaliumhydroxide (0,6 g, 10,69 mmol) in methanol (2 ml) werd toegevoegd. Tert-butylacrylaat (30 ml, 200 mmol) werd vervolgens druppelsgewijs toegevoegd en het mengsel werd 2 uur geroerd bij 50°C en 18 uur bij kamertemperatuur. Meer kaliumhydroxide (0,6 g, 10,69 mmol) werd toegevoegd en het 15 mengsel werd opnieuw 3 uur opgewarmd tot 50°C. Het reactiemengsel werd vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd verdund met diethylether (300 ml), gewassen met water (200 ml), gedroogd over natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd om de titelverbinding te verschaffen als een witte vaste stof met een opbrengst van 90%, 57,95 g.
'HNMR(400MHz, CD3OD) ö: 1.4 l(s, 9H), 2.29(t, 2H), 2 72(1, 2H). 7.29-7.33(m, IH), 1H), 7 36-7.42(01. 9H); LRMS APCI m/Z 322 [M+Hf
Bereiding 2 4-cvaan-4.4-difenvlbutaanzuur
Een mengsel van het product van bereiding 1 (57,5 g, 179,13 mmol) in zoutzuur 25 (4N in dioxaan, 500 ml) werd 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd behandeld met warme diisopropylether (150 ml), en vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur. De resulterende vaste stof werd afgefiltreerd, grondig gewassen met diisopropylether (2x30 ml), en onder vacuüm gedroogd om de titelverbinding te verschaffen als een 30 kristallijne witte vaste stof met een opbrengst van 77%, 36,45 g.
1HNMR(400MHz, CD3OD) ö: 2.35<t, 2H). 2.76(t, 2H). 7.30-7.44(m, 10H); LRMS APCI m/Z 266 [Μ+ΗΓ 54
Bereiding 3
Tert-butvl (3 SV3-fenoxvpvrrolidine-1 -carboxvlaat
Di-isopropylazodicarboxylaat (5,7 ml, 29,38 mmol) werd toegevoegd aan een 5 met ijs gekoelde oplossing van (R)-(-)-N-boc-3-pyrrolidinol (5 g, 26,71 mmol), fenol (2,51 g, 26,71 mmol) en trifenylfosfine (7,71 g, 29,38 mmol) in tetrahydrofuran (70 ml) en het mengsel werd 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd tweemaal getritureerd met diethylether en gefiltreerd. Het filtraat werd gewassen met IN 10 natriumhydroxideoplossing (20 ml), gedroogd over natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering van de rest door kolomchromatografie over silicagel, elueren met pentaanrethylacetaat, 90:10 tot 83:17, verschafte de titelverbinding als een kleurloze olie met een opbrengst van 75%, 5,27 g.
1HNMR(400MHz, CDjOD) ö: 1.45(m. 9H)( 2.10-2.16(m, 2H)r 3.40-3 59(m, 4H), 4 95-4.97(m, 1H), 6.88-6.95(m, 3H), 7.24-7.28(m. 2H) 15
Bereiding 4
Tert-butvl (3ST3-(3-methoxvfenoxv)pvrrolidine-1 -carboxvlaat
De titelverbinding werd bereid uit (R)-(-)-N-boc-3-pyrrolidinol en 3-methoxyfenol, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor 20 bereiding 3, als een gom met een opbrengst van 81%.
1HNMR(400MHz, CD3OD) ö: 1.45(m, 9H), 2.14(bs, 2H), 3.40-3.58{m, 4H). 3.75(s, 3H), 4.95(m. 1H), 6.45-6.54(m. 3H), 7.14-7.18(m, 1H)
Bereiding 5
Tert-butvl (3 SV3 -(3 -benzvloxv^pvrrolidine-1 -carboxvlaat 25 Natriumhydride (60% dispersie in minerale olie, 2,13 g, 53,41 mmol) werd portiegewijs toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van (S)-(-)-N-boc-3-pyrrolidinol (10 g, 53,41 mmol) in tetrahydrofuran (100 ml) en het mengsel werd 1 uur geroerd bij 0°C. Benzylbromide (6,4 ml, 53,41 mmol) en tetrahydrofuran (50 ml) werden toegevoegd en het mengsel werd 6 uur geroerd om de temperatuur te laten 30 stijgen tot 25°C. Het reactiemengsel werd vervolgens langzaam verdund met water (50 ml), onder vacuüm geconcentreerd en de waterige rest werd geëxtraheerd met * 55 ethylacetaat (3x70 ml). De samengenomen organische oplossing werd gewassen met een zoutoplossing (30 ml), gedroogd over natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd om een oranje olie te verschaffen. Deze olie werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 5 ammoniak, 100:0:0 tot 90:10:1. De geschikte fracties werden verdampt onder verlaagde druk en de rest werd verder gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met pentaan:ethylacetaat, 66:33, om de titelverbinding te verschaffen als een kleurloze olie met een opbrengst van 74%, 10,93 g.
1HNMR(400MHz, CD3OD) ö. 1.45(s, 9H). 1.91-2.00(m, 1H), 2.02-2.08(m. 1H). 3.35-3.44(m, 4H), 4.13-4.17(m, 1H), 451-4.52(m, 2H), 7.24-7.29(m, 1H), 7.30-7.32(m, 4H); LRMS APCI m/z 278 [M+H]* 10
Bereiding 6
Tert-butvl (3R)-3-(benzvloxv)Dvrrolidine-l-carboxvlaat
De titelverbinding werd bereid uit (R)-(-)-N-boc-3-pyrrolidinol en benzylbromide, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor 15 bereiding 5. De ruwe verbinding werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 95:5:0,5, ter verschaffing van het gewenste product met een opbrengst van 97%.
'HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.46(s, 3H), 1.92-2.02(m, 1H), 2.03-2.10(m, 1H). 3.35-3.48(m, 4H), 4.14-4.19{m, 1H), 4.49-4.57(m, 2H), 7.24-7.33(m, 5H) 20 Bereiding 7 (3 S1-3 -fenox vp vrrolidineh vdrochloride
Een mengsel van het product van bereiding 3 (5,25 g, 19,96 mmol) in zoutzuur (4N in dioxaan, 50 ml) werd 2 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd vervolgens onder vacuüm geconcentreerd om de titelverbinding te verschaffen als 25 een witte vaste stof met een opbrengst van 100%.
,HNMR(400MHz. CD3OD) δ: 2.29-2 33(m. 2H), 3.42-3.56(m, 4H), 5.18-5.21(m, 1H), 6.95- 7.01 (m, 3H), 7.29-7.32(m, 2H); LRMS APCI m/z 164 [M+Hf
Bereiding 8 (3 S V3 -(3 -methox vfenoxvlp vrro lidine 56
Een mengsel van het product van bereiding 4 (3,19 g, 10,8 mmol) in zoutzuur (4N in dioxaan, 27 ml) werd 3 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd gezuiverd door kolomchromatografie onder toepassing van een Isolute® SCX-2 cassette, elueren met 5 methanol gevolgd door 1M ammoniak in methanol, ter verschaffing van de titelverbinding als een gele olie, met een opbrengst van 85%, 1,77 g.
'HNMR(400MHz. CD3OD) ö. 1.91-1 98(m. 1H), 2.02-2.11(m, 1H), 2.85-2.91(m, 1H), 3.02-3.08(m. 3H), 3 75(s, 3H), 4.85-4.89(m, 1H), 6 43-6.51 (m, 3H), 7.12-7.16(m, 1H); LRMS APCI m/z 194 [M+Hf
Bereiding 9 10 (3 S) -3 -(benzylox vlpvrrolidineh vdrochloride
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 5, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor bereiding 7, als een vaste stof met een opbrengst van 100%.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 2.02-2.12(m, 1H), 2.22-2.29(m, 1H), 3.26-3.46(m, 4H), 4.35-4.37(111,1H), 4.55(s, 2H), 7.25-7.37(m, 5H); LRMS APCI m/z 178 (M+H]+ 15
Bereiding 10 (3RV3-(benzvloxvlpvrrolidinehvdrochloride
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 6, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor bereiding 7, als een vaste stof met een 20 opbrengst van 100%.
1HNMR(400MHz, CDCI3) δ: 1.96-2.05(m, 1H), 2.20-2.15(m, 1H), 3.49-3.32(m, 4H), 4.23-4.25(m, 1H), 4.44-4.54(m, 2H), 7.26-7.36(m, 5H), 9.74-9.88(m, 2H); LRMS APCI m/z 178 [Μ+ΗΓ
Bereiding 11 5-oxo-5-iï3S)-3-fenoxvDvrrolidine-l-vll-2.2-difenvlpentaannitril 25 Een mengsel van de producten van bereidingen 2 (2,40 g, 9,05 mmol) en 7 (1,99 g, 9,96 mmol), l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydrochloride (1,55 g, 9,96 mmol), 1-hydroxybenzotriazoolhydraat (1,35 g, 9,96 mmol) en triethylamine (1,38 ml, 9,96 mmol) in dichloormethaan werd 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het 4 57 reactiemengsel werd vervolgens verdund met dichloormethaan (100 ml), gewassen met 1M zoutzuur (70 mi), 1M natriumhydroxideoplossing (30 mi), en zoutoplossing (30 ml), gedroogd over natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd herkristalliseerd uit hete ethanol ter verschaffing van de titelverbinding als een 5 kristallijne vaste stof met een opbrengst van 76%, 2,83 g.
’HNMR^OOMHz, CD3OD) δ: 2.07-2.21 (m, 2H), 2.33-2.38(m, 1H), 2.43-2.47(m. 1H), 2.69-2.84(m, 2H), 3.44-3.55(m, 2H), 3.58-3.67(m, 2H), 4.96-5.04(m, 1H), 6.89(d, 2H), 6.93-6.96(m, 1H), 7.24-7.46(m, 12H); LRMS APCI m/z412 [M+Hf
Bereiding 12 5-oxo-5-[Y3RV3-fenoxypvrrolidine-l-vll-2.2-difenvlpentaannitril 10 De titelverbinding werd bereid uit (3R)-3-fenoxypyrrolidine (WO 2005/061457) en het product van bereiding 2, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor bereiding 11, ter verschaffing van de titelverbinding met een opbrengst van 41 %.
15 Bereiding 13 5-r(3S)-3-(3-methoxvfenoxv)pvrrolidine-l-vll-5-oxo-2.2-difenvlpentaannitril
De titelverbinding werd bereid uit de producten van bereidingen 2 en 8, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor bereiding 11. De ruwe verbinding werd gezuiverd door kolomchromatografïe over silicagel, elueren met 20 dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 98:2:0,2 tot 95:5:0,5, ter verschaffing van het gewenste product als een kleurloze olie in een kwantitatieve opbrengst.
'HNMR(400MHz, CD3OD) ö: 2.03-2.20(m, 2H), 2.32-2.37(m, 1H), 2.43-2.47(m, 1H), 2.66-2.84<m, 2H), 3.44-3.67(m, 4H), 3.74(s, 3H), 4.94-5.00(m, 1H). 6.44-6.55(m, 3H), 7.13-7.19(m, 1H), 7.28-7 46(m. 10H); LRMS APCI m/z 412 [M+Hf
Bereiding 14 25 5-[(3S)-3-(3-benzvloxv)pvrrolidine-l-vll-5-oxo-2,2-difenylpentaannitril
De titelverbinding werd bereid uit de producten van bereiding 2 en 9, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor bereiding 11, als een bleke oranje vaste stof met een opbrengst van 70%.
t 58 ’HNMRHOOMHz. CD3OD) δ: 1.86-2.15(m, 2H), 2.32-2.43(m, 2H), 2.75-2.82(m, 2H), 3.35-3.62(m, 4H), 4.14-4.21(m, 1H). 4.45-4.56(m, 2H), 7.22-7 44(m, 15H); LRMS APCI m/z 412 (M+H]*
Bereiding 15 5-f(3R)-3-(benzvloxv)pvrrolidine-l-vl1-5-oxo-2.2-difenvlpentaannitril 5 N,N’-carbonyldiimidazool (27 g, 162 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het product van bereiding 2 (36 g, 135 mmol) in tetrahydrofuran (600 ml) en het mengsel werd 3 uur geroerd bij kamertemperatuur. Een oplossing van het product van bereiding 10 (31 g, 141,75 mmol) in tetrahydrofuran (300 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd 10 vervolgens gefiltreerd, grondig gewassen met tetrahydrofuran, en het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd verdeeld over water (200 ml) en ethylacetaat (600 ml) en de organische laag werd afgescheiden, gewassen met water, 2N zoutzuur (2x100 ml) en een zoutoplossing, gedroogd over magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. Trituratie van de rest met diethylether verschafte 15 vervolgens de titelverbinding met een opbrengst van 83%, 48,2 g.
’HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.87-2.15(m, 2H), 2.32-2.44(m, 2H), 2.74-2.82(m, 2H), 3.35-3.61 (m, 4H), 4.14-4.22(m, 1H), 4.46-4.57(m, 2H), 7.23-7.44(m. 15H); LRMS APCI m/Z 425 [M+Hf
Bereiding 16 5- \ (3 S)-3 -hvdroxvpvrrolidine-1 -vil -5-methvl-2.2-difenvlhexaanamide 20 IJzer(III)chloride (1,57 g, 9,70 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het product uit voorbeeld 11 (385 mg, 0,84 mmol) in dichloormethaan (10 ml) en het mengsel werd 3 uur geroerd bij kamertemperatuur. De reactie werd afgeschrikt door het toevoegen van 2M zoutzuur (6 ml), gefiltreerd door Arbocel® en het filtraat werd basisch gemaakt met een 0,88 ammoniakoplossing (20 ml). De lagen van het filtraat 25 werden afgescheiden en de waterige oplossing werd geëxtraheerd met dichloormethaan (2x25 ml). De gecombineerde organische oplossing werd gedroogd over natriumsulfaat, onder vacuüm geconcentreerd en zuiveren van de rest door kolomchromatografie over silicagel, elueren met ethylacetaat:methanol:0,88 4 59 ammoniak, 95:5:0,5 tot 85:15:1,5, ter verschaffing van de titelverbinding als een bruine gom met een opbrengst van 60%, 415 mg.
'hNMR(400MHz, CD3OD) Ö: 0.99(s, 6H), 1.23-1.27(m, 2H). 1.56-1.64(m, 1H). 1.89-1 98(m, 1H), 2.40-2.44(m, 3H), 2.47-2.52(m, 1H), 2.61-2.67(m, 1H), 2.74-2.78(m, 1H), 4.17-4.22(m, 1H), 7.22-7.26(m, 2H), 7.29-7.33(m, 4H), 7.37(d, 4H); LRMS APCI m/z 367 [M+Hf 5 Bereiding 17 5-r(3RV3-hvdroxvDvrrolidine-l-vn-5-methvl-2.2-difenylhexaanamide IN zoutzuur (10,95 ml, 10,95 mmol) en 20% Pd(OH)2 (1 g) werden toegevoegd aan een oplossing van het product van voorbeeld 9 (5 g, 10,95 mmol) in ethanol (250 ml) en het mengsel werd 4 uur geroerd bij 50°C, onder 50 psi waterstofgas. Het 10 reactiemengsel werd vervolgens gefiltreerd door Arbocel® en het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd ter verschaffing van een wit schuim. Het schuim werd weer opgelost in ethanol (250 ml), 20% Pd(OH)2 (1 g) werd toegevoegd en het mengsel werd 24 uur geroerd bij 50°C, onder 50 psi waterstofgas. Het reactiemengsel werd vervolgens gefiltreerd door Arbocel®, grondig gewassen met ethanol, en het filtraat 15 werd onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gesuspendeerd in 0,88 ammoniak, geëxtraheerd met ethylacetaat (3x50 ml) en de gecombineerde organische oplossing werd gewassen met een zoutoplossing (50 ml), gedroogd over natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd om de titelverbinding te verschaffen als een wit schuim met een opbrengst van 90%, 3,63 g.
1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 0.99(s, 6H), 1.23-1.27(m, 2H), 1.56-1.63(m, 1H). 1.89-1.96(m, 1H), 2.39-2.44(m, 3H). 2.46-2.52(m, 1H), 2.61-2.67(m, 1H), 2.74-2.78(m, 1H), 4.17-4.22(m, 2Q 1H), 7.22-7.26(m, 2H), 7.29-7.33(m, 4H), 7.36-7.39(m, 4H); LRMS APCI m/z 367 [M+H)+
Bereiding 18 5- ΓΠ S)-3 -hvdroxvpvrrolidine-1 -vll-5 -methvl-2.2-difenvlhexaannitril IJzer(III)chloride (1,33 g, 8,22 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing 25 van het product uit voorbeeld 10 (1,2 mg, 2,74 mmol) in dichloormethaan (25 ml) en het mengsel werd 3 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en de rest werd verdeeld over 2M zoutzuur (aq) (20 ml) en diethylether (30 ml). De waterige laag werd afgescheiden en basisch gemaakt tot pH 14 met vast natriumhydroxide. De resulterende bruine neerslag werd verzameld door 60 filtratie en gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, geëlueerd met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 95:5:0,5 tot 85:15:1,5, ter verschaffing van de titelverbinding als een kleurloze gom met een opbrengst van 50%, 475 mg.
1HNMR(400MHz. CD3OD) δ: 1.11(s, 6H), 1.52-1.56(m, 2H), 1.69-1.76(m, 1H). 1.95-2.04(m, 1H), 2.53-2.57(m, 2H). 2.62-2.65(m, 1H), 2 69-2.76(m, 1H), 2.83-2.95(m, 2H), 4.27-4.31(m, 1H), 7.29-7.33(m, 2H). 7.36-7 45(m. 8H); LRMS APCI m/z 349 [M+Hf 5
Bereiding 19 5-((3S)-3-[(6-iftert-butvUdimethvl)silvlloxv)-2-naftvl)oxy]pvrrolidin-l-vl)-5-methvl- 2.2-difenvlhexaanamide l,r-azobis(N,N’-dimethylformamide) (95 mg, 0,553 mmol) werd toegevoegd 10 aan een met ijs gekoelde oplossing van trifenylfosfine (145 mg, 0,553 mmol), 6-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-naftol [(102mg, 0,372 mmol) EP-0.625.510, blz. 13] en het product van bereiding 17 (150 mg, 0,41 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) en het mengsel werd 18 uur verwarmd bij 60°C. Aanvullend werden trifenylfosfine (145 mg, 0,553 mmol) en l,l’-azobis(N,N’-dimethylformamide) (95 mg, 0,553 mmol) 15 toegevoegd en het verwarmen werd verder 18 uur voortgezet. Het mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en de rest gezuiverd onder toepassing van een Isolute® SCX-2 cassette, elueren met methanol, vervolgens met 0,25 M ammoniak in methanol. Basische fracties werden onder vacuüm geconcentreerd en verder gezuiverd onder toepassing van een RediSep® silicagel cassette, elueren met 20 dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, (100:0:0 tot 92:8:0,8) ter verschaffing van de titelverbinding met een opbrengst van 20%, 46 mg.
,HNMR{400MHz. CD3OD) δ: 0.24(s, 6H). 0.95(s, 3H). 1.04(s, 9H), 1.06(s, 3H) 1.15-1.29(m, 2H), 1.88-1.99(m. 1H), 2 11-2.22(m, 1H), 2.30-2 52(rn. 2H), 2.54-2.62(m. 1H), 2.64-2.69<m, 1H), 2.72-2.82(m, 1H), 2.82-2.90(m. 1H), 4.83-4.89(m, 1H). 6.96-7.06(m. 2H), 7.12-7.34(m, 12H), 7.53-7.57(m, 1H), 7.60-7.65(m. 1H); LRMS APCI mlz 623 [M+Hf
Bereiding 20 25 5-f(3R)-3-hvdroxvpvrrolidin-l-vll-5-methvl-2.2-difenvlhexaannitril IJzer(III)chloride (13,3 g, 82,192 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het product van voorbeeld 8 (9 g, 20,548 mmol) in dichloormethaan (200 ml) en het mengsel werd 1 uur geroerd bij kamertemperatuur. De reactie werd afgeschrikt door toevoegen van 2M zoutzuur (150 ml) en 30 minuten geroerd. De organische laag werd * 61 afgescheiden en de waterige laag werd opnieuw geëxtraheerd met aanvullend 100 ml dichloormethaan. De gecombineerde organische lagen werden gedroogd over natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering door kolomchromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 95:5:0,5 tot 5 90:1:1,0, verschafte de titelverbinding als een lichtbruin schuim met een opbrengst van 89%, 6,37 g.
'HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.18(s, 6H), 1.58-1 62(m, 2H). 1.76-1.84(m, 1H). 1.96-2.05(m, 1H), 2.55-2.59(m, 2H), 2.74-2.81(m, 1H), 2.87-2.93(m, 1H), 2.98-3.06(m, 2H), 4.32-4.36(m, 1H), 7.30-7.34(m, 2H), 7.37-7 46(m, 8H); LRMS APCI m/z 349 [M+Hf
Bereiding 21 10 2-chloor-3-methoxvfenol 3-chloorperoxybenzoëzuur (760 mg, 4,398 mmol) werd in porties toegevoegd aan een oplossing van 2-chloor-3-methoxybenzaldehyde (500 mg, 2,931 mmol) in dichloormethaan (12 ml) en het mengsel werd 3 uur geroerd bij kamertemperatuur. Meer 3-chloorperoxybenzoëzuur (760 mg, 4,396 mmol) werd toegevoegd en het 15 mengsel werd 18 uur geroerd. De oplossing werd verdund met 12ml dichloormethaan en gewassen met een verzadigde natriumsulfietoplossing (15 ml) en een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing (15 ml). De organische laag werd gedroogd over natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd tot een gele gom. De rest werd opgelost in methanol (12 ml), triethylamine (0,05 ml) werd toegevoegd en het mengsel 20 werd 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. De oplossing werd onder vacuüm geconcentreerd, opgelost in diethylether (20 ml) en geëxtraheerd met IN natriumhydroxide (20 ml). De waterige laag werd aangezuurd tot pH 1 door druppelsgewijs toevoegen van 2N zoutzuur en geëxtraheerd met diethylether (2x25 ml). Deze gecombineerde organische lagen werden gedroogd over natriumsulfaat en onder 25 vacuüm geconcentreerd ter verschaffing van de titelverbinding als een bruine gom met een opbrengst van 70%, 325 mg.
1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 3.83(s, 3H), 6.52-6.54(d, 2H), 7.01-7.06(t, 1H) Bereiding 22 30 1 -chloor-3-fluor-2-methoxvbenzeen 62
Methyljodide (850 μΐ, 13,646 mmol) en kaliumcarbonaat (943 mg, 6,824 mmol) werden toegevoegd aan 2-chloor-6-fluorfenol (1,0 g, 6,824 mmol) in tetrahydrofiiran (10 ml) en het mengsel werd 3 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd verdeeld over diethylether (50 ml) en water (50 ml). De organische fase werd 5 geëxtraheerd en verder gewassen met water (2x20 ml), vervolgens gedroogd over natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd ter verschaffing van de titelverbinding als een kleurloze vloeistof met een opbrengst van 94%, 1,03 g.
1HNMR(400MHz, CD3OD)ö: 3.90-3.91(s, 3H), 7.01-7.12(m, 2H), 7.18-7.21(m. 1H) 10 Bereiding 23 3 -fluor- 5 -methox vfeno 1
Boortribromide (1M in dichloormethaan, 9 ml, 89,985 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van 3,5-dimethoxyfluorbenzeen (3 ml, 22,496 mmol) in dichloormethaan (20 ml) en het 15 mengsel werd 4 uur geroerd bij 0°C tot kamertemperatuur. De oplossing werd afgekoeld tot 0°C, meer boortribromide (4 ml, 44,992 mmol) werd toegevoegd en het roeren werd voortgezet, 18 uur opgewarmd tot kamertemperatuur. De reactie werd afgeschrikt met 0,88 ammoniakoplossing en 90 minuten geroerd bij kamertemperatuur. De organische laag werd afgescheiden en geëxtraheerd met 2N natriumhydroxide (30 20 ml), dat vervolgens werd aangezuurd tot pH 1 door druppelsgewijs toevoegen van geconcentreerd zoutzuur. De waterige laag werd vervolgens geëxtraheerd met dichloormethaan (3x15 ml), de gecombineerde organische oplossing werd gedroogd over natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd ter verschaffing van de titelverbinding als een witte vaste stof met een opbrengst van 54%, 1,72 g.
25 1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 3.72(s, 3H), 6.07-6.15(m, 3H)
Bereiding 24 1 -fluor-3 -methoxv-5 -trifluormethvlbenzeen
De titelverbinding werd bereid uit 3-fluor-5-trifluormethylfenol, onder toepassing 30 van dezelfde werkwijze als die beschreven voor bereiding 22, ter verschaffing van een kleurloze olie met een opbrengst van 90%.
1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 3.84(s, 3H), 6.92-6.97(m, 2H), 7.00(s, 1H) * 63
Bereiding 25 4- fluor-3-methoxvfenol
De titel verbinding werd bereid uit 4-fluor-3-methoxybenzaldehyde, onder 5 toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor bereiding 21, ter verschaffing van een bruine olie met een opbrengst van 55%.
,HNMR(400MHz. CD3OD) δ: 3.79(s, 3H), 6.23-6.27(m, 1H), 6.47-6.50(dd, 1H), 6.81-6.86(m, 1H)
Bereiding 26 10 2-fluor-3-methoxvfenol
De titelverbinding werd bereid uit 2-fluor-3-methoxybenzaldehyde, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor bereiding 21, ter verschaffing van een bruine olie met een opbrengst van 33%.
1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 3.82(s, 3H), 6.47-6.55(m, 2H), 6.82-6.87(t, 1H) 15
Bereiding 27 1 -allvloxv-3-broommethvlbenzeen
Aan een oplossing van (3-allyloxyfenyl)-methanol (Tetrahedron, 2000, 56(13), 1873-1882) (1,07 g, 6,49 mmol) in THF (7 ml) bij 3°C werd koolstoftetrabromide (2,69 20 g, 8,11 mmol) toegevoegd, vervolgens trifenylfosfine (2,13 g, 8,11 mmol) in THF (2 ml). Het reactiemengsel werd 1 uur geroerd bij 5°C. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gewassen met pentaan ter verschaffing van een gele vaste stof die werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met pentaan:ethylacetaat, 100:0 tot 95:5 ter verschaffing van de 25 titelverbinding als een lichtgele olie met een opbrengst van 24%, 350 mg.
'HNMR(400MHz, CDCI3) δ: 4.47 (s, 2H), 4.51-4.60 (m, 2H), 5.26-5.35 (m, 1H), 5.37-5.47 (m, 1H), 5 99-6.11 (m, 1H). 6 82-6.90 (m, 1H), 6.92-7.01 (m, 2H). 7.21-7.30 (m. 1H).
Bereiding 28 5- f(3R)-3-(3-allvloxv-benzvloxv)-Dvrrolidin-l-vll-5-methvl-2.2-difenvl-hexaannitril 30 Het product van bereiding 20 (179 mg, 0,514 mmol) in dimethylformamide (3 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van 64 natriumhydride (60% dispersie in minerale olie, 31 mg, 0,770 mmol) in dimethylformamide (1 ml). Na 1 uur roeren werd het product van bereiding 27 (175 mg, 0,514 mmol) in dimethylformamide (1 ml) toegevoegd en het mengsel werd 18 uur opgewarmd tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd vervolgens opnieuw 5 afgekoeld tot 0°C en verder natriumhydride (60% dispersie in minerale olie, 31 mg, 0,770 mmol) werd toegevoegd, onder aanvullend 3 uur roeren bij kamertemperatuur. De oplossing werd afgeschrikt door druppelsgewijs toevoegen van water, onder vacuüm geconcentreerd en verdeeld over ethylacetaat (10 ml) en water (10 ml). De organische laag werd geëxtraheerd en gewassen met water (10 ml), vervolgens 10 gedroogd over natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering door kolomchromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 97:3:0,3, verschafte de titelverbinding als een lichtgele gom met een opbrengst van 43%, 108 mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) ö: 1.03(s, 3H), 1.05(s, 3H). 1.44-1.51 (m, 2H), 1.7B-1.85(m, 1H), 1.93-2.01(m, 1H), 2.50-2.55(m, 3H), 2.64-2 78(m, 3H). 4.03-4 08(m, 1H). 4.43(s, 2H), 4.50-4.55(m, 2H), 5.20-5.24(m, IH), 5.34-5.41 (m. 1H). 5.98-6.09(m, 1H), 6.79-6.84(m, 1H), 6.87-6.94(m, 2H), 7.18-7.21 (t, IH). 7.26-7 43(m, 10H); LRMS ESI m/z 495 [M+H]* 15
Bereiding 29 5-methvl-2.2-difenvl-5-i(3R)-3-(3-propenvloxv-benzvloxv)-pvrrolidin-l-vl]- hexaanzuur
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 28, onder toepassing 20 van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 2, onder toevoegen van meer kaliumhydroxide (2 eq) na 20 uur en aanvullend voortdurend aanvullend 4 uur verwarmen ter verschaffing van het product als een gele gom met een opbrengst van 88%.
'HNMR(400MHz, CD3OD) ö: 0.99(s, 3H): 1.01(s, 3H), 1.23-1 28(m, 2H), 1.67-1.69(d, 3H), 1.74-1.82(m, 1H), 1.88-1.95(m, 1H). 2.40-2.44(m. 2H). 2.47-2.53(m, IH). 2.55-2.74(m, 3H), 3.99-4.04(m. 1H), 4.42(s, 2H), 4.85^.87(m, 1H), 6.40-6.42(d, 1H), 6.88-6.90{d, 1H). 6.96-6.99(m, 2H). 7.21-7.38(m, 11H); LRMS ESI m/z 513 [M+Hf 25
Bereiding 30 3-allvloxv-4-fluor-benzoëzuurallvlester » 65
Allylbromide (3,04 ml, 35,2 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een suspensie van 4-fluor-3-hydroxybenzoëzuur (2,5 g, 16,0 mmol) en kaliumcarbonaat (4,43 g, 32,03 mmol) in dimethylformamide (50 ml) bij kamertemperatuur en het mengsel werd 18 uur geroerd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en de 5 rest verdeeld over diethylether (30 ml) en water (30 ml). De waterige laag werd afgescheiden en geëxtraheerd met meer diethylether (2x20 ml). De gecombineerde organische lagen werden gewassen met water (3x10 ml), gedroogd over natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd ter verschaffing van de titelverbinding als een kleurloze vloeistof met een opbrengst van 100%, 3,82 g.
'HNMR(400MHz, CDCI3) δ: 4.65-4.66(d, 2H). 4.80-4.82(d, 2H), 5.28-5.48(m, 4H), 5.98-10 6.12(m, 2H), 7 10-7.14(dd, 1H), 7.65-7.69(m, 2H); LRMS APCI m/z237 [M+Hf
Bereiding 31 (3-allvloxv-4-fluorfenvn-methanol
Een oplossing van het product van bereiding 30 (2,0 g, 8,47 mmol) in 15 tetrahydrofuran (30 ml) werd 20 minuten druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van lithiumaluminiumhydride in tetrahydrofuran (1M, 16,9 ml, 16,9 mmol) bij 0°C onder een stikstofatmosfeer, en de oplossing werd in 5 uur opgewarmd tot kamertemperatuur. Het mengsel werd afgekoeld tot 0°C en afgeschrikt door achtereenvolgens druppelsgewijs toevoegen van water (1 ml), een waterige 20 natriumhydroxideoplossing (2M, 2 ml) en water (3 ml), en het mengsel werd 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd gefiltreerd door Celite® en het filterkussen werd gewassen met ethylacetaat (3x20 ml). Het filtraat werd afgescheiden en de organische laag werd gewassen met een zoutoplossing (10 ml), gedroogd over natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd ter verschaffing van de titelverbinding 25 als een kleurloze vloeistof met een opbrengst van 100%, 1,75 g.
,HNMR(400MHz1 CDCI3) ö: 4.61-4.63(m, 4H), 5.29-5.32(d, 1H). 5.41-5.45(d, 1H). 6 02-6.11(m. 1H), 6.85-6.89(m, 1H). 7.00-7.07(m, 2H); LRMS APCI m/z 165 [M-OHf
Bereiding 32 2-allvloxv-4-broommethvl-1 -fluorbenzeen 30 Dibroomtrifenylfosforaan (2,3 g, 5,43 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het product van bereiding 31 (900 mg, 4,93 mmol) in acetonitril (40 ml) bij 66 kamertemperatuur en de oplossing werd 18 uur geroerd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en de rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met pentaan:ethylacetaat (80:20) ter verschaffing van de titelverbinding als een kleurloze vloeistof met een opbrengst van 31%, 380 mg.
1HNMR(400MHz, CDCI3) ö: 4.44(s, 2H), 4.61-4.63(m, 2H), 5.30-5.34(m, 1H), 5.41-5.47(m, 1H), 6.02-6.11(m. 1H). 6.91-6.94<m, 1H), 6.99-7.05(m, 2H); LRMS APCI m/z 165 [M-Br]+
Bereiding 33 5-f(3R)-3-(3-allvloxv-4-fluorbenzvloxv)-pyrrolidin-l-vll-5-methvi-2.2- difenvlhexaannitril 10 Natriumhydride (62 mg, 1,55 mmol) werd portiegewijs toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van het product van bereiding 20 (270 mg, 0,775 mmol) in dimethylformamide (3 ml) onder een stikstofatmosfeer. Na 1,5 uur roeren werd een oplossing van het product van bereiding 32 (380 mg, 1,55 mmol) in dimethylformamide (2 ml) toegevoegd en het mengsel werd opgewarmd tot 15 kamertemperatuur en 18 uur geroerd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en de rest werd verdeeld over ethylacetaat (10 ml) en een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing (5 ml). De waterige laag werd afgescheiden en geëxtraheerd met meer ethylacetaat (10 ml). De gecombineerde organische lagen werden gewassen met water (5 ml), een zoutoplossing (5 ml), gedroogd over 20 natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak (99:1:0,1 tot 98:2:0,2 tot 95:5:0,5) ter verschaffing van de titelverbinding als een gele olie met een opbrengst van 38%, 150 mg.
,HNMR(400MHz, CDjOD) ö: 1.03(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.44-1 53(m, 2H), 1.78-1.86(m, 1H), 1.93-2.02(m, 1H), 2.50-2.57(m. 3H), 2.67-2.79(m, 3H). 4.0^4.07(m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.56-4.58(m. 2H), 5.22-5.26(m, 1H), 5.36-5.41(m. 1H). 5.99-6.08(m, 1H), 6.85-6.88(m, 1H), 6.98-7.06(m. 2H), 7.28-7.43(m, 10H); LRMS ESI m/z 513 [M+Hf 25
Bereiding 34 5-[f3RV3-(4-fluor-3-propenvloxvbenzvloxvVpvrrolidin-l-vll-5-methvl-2.2- difenvlhexaanamide 67
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 33, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 2 ter verschaffing van een kleurloze olie met een opbrengst van 100%.
1HNMR(400MHz, CD3OD) ö: 1.02(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.23-1.32(m, 2H). 1.69-1.71(d, 3H), 1.77-1.86(m, 1H), 1.89-1.97(m, 1H), 2.40-2.82(m, 6H), 4.02-4.07^. 1H), 4.39(s, 2H), 4.88-4.95(m. 1H), 6.37-6.40(m, 1H), 6.95-6.99(m, 1H), 7.04-7.11(m, 2H), 7.22-7.38(m, 10H); LRMS ESI m/z 531 (M+Hf 5
Bereiding 35 3-benzvloxv-5-hvdroxv-benzonitril
Cesiumcarbonaat (2,41 g, 7,4 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 3,5-dihydroxybenzonitril (1,0 g, 7,4 mmol) in dimethylformamide (5 ml) bij 10 kamertemperatuur en het mengsel werd 10 minuten geroerd. Benzylbromide (0,880 ml, 7,4 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd en het mengsel werd 30 minuten geroerd bij 80°C. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd, de rest behandeld met water (10 ml), aangezuurd met waterig zoutzuur (2M) en geëxtraheerd met ethylacetaat (3x25 ml). De gecombineerde organische lagen werden gewassen met water (2x10 ml), een 15 zoutoplossing (10 ml), gedroogd over natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd door kolomchromatografie, elueren met ethylacetaat/pentaan (20:80 tot 50:50) ter verschaffing van de titelverbinding als een witte vaste stof met een opbrengst van 26%, 445 mg.
'HNMR(400MHz, CDjOD) Ö: 5.07(s, 2H), 6.67-6.70(m, 2H), 6.80(d, 1H), 7.29-7.43(m, 5H); LRMS ESI m/z 224 [Mf 20
Bereiding 36 5-f(3S)-3-(3-benzvloxv-5-cvaanfenoxvVDvrrolidin-l-vn-5-methvl-2.2- difenvlhexaanamide
Diisopropylazodicarboxylaat (215 μΐ, 1,09 mmol) werd druppelsgewijs 25 toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van trifenylfosfine (286 mg, 1,09 mmol), het product van bereiding 35 (369 mg, 1,64 mmol) en het product van bereiding 17 (200 mg, 0,546 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml), en het mengsel werd 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en gezuiverd onder toepassing van een Isolute® SCX-2 cassette, elueren met methanol, t 68 vervolgens met 1M ammoniak in methanol. Basische fracties werden onder vacuüm geconcentreerd en verder gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak (98:2:0,2 tot 97:3:0,3) ter verschaffing van de titelverbinding als een oranje schuim met een opbrengst van 25%, 80 mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 0.98(s, 3H), 1.02(S, 3H), 1.20-1 28(m, 3H), 1.81-1.87(m, 1H), 2.07-2.16(m, 1H), 2.34-2.83(m, 5H), 4.74-4.79(m, 1H), 5.10(s, 2H), 6.72-6.74(m, 2H), 6.93(s. 1H), 7.20-7,43(m, 15H); LRMS ESI mlz 574 [M+H]*
Bereiding 37 5-l(3S)-3-r(7-iftert-butvl(dimethvl)silvl1oxvl-2-naftvBoxv1pvrrolidin-l-vH-5-methvl- 2.2-difenvlhexaanamide 10 Een oplossing van l,r-azobis(N,N’-dimethylformamide) (109 mg, 0,630 mmol) in tetrahydrofuran (2 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van trifenylfosfme (165 mg, 0,630 mmol), 7-[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]naftaleen-2-ol [(115 mg, 0,420 mmol), Journal of Medicinal Chemistry, 1993, deel 36, nr. 22, blz. 3316] en het product van bereiding 17 (171 mg, 15 0,467 mmol) in tetrahydrofuran (3 ml), en het mengsel werd 72 uur geroerd bij kamertemperatuur, vervolgens 18 uur bij 60°C. Het mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd gezuiverd onder toepassing van een Isolute® SCX-2 cassette, elueren met methanol, vervolgens met 0,5 M ammoniak in methanol. Basische fracties werden onder vacuüm geconcentreerd en verder gezuiverd onder toepassing 20 van een RediSep® silicagel cassette, elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak (100:0:0 tot 92:8:0,8) ter verschaffing van de titelverbinding als een kleurloze gom met een opbrengst van 34%, 90 mg.
1HNMR(400MHz. CD3OD) δ. 0.25(s, 6H). 0.95-1.10(m, 15H), 1.19-1.33(m, 2H), 1.95(m, 1H), 218(m. 1H), 2.34-2.52(m, 2H). 2.56-2.75(m, 2H), 2.76-2.86(m, 1H). 2.67-2.94(m. 1H). 4.90(m, 1H), 6.83-6.96(m, 3H), 7.12(m. 1H). 7.13-7.36(m, 10H), 7.58-7.66(m, 2H); LRMS APCI mlz 623 [M+H]+ 25 Bereiding 38 3-methoxv-4-chloorbenzoëzuurallvlester
Kaliumcarbonaat (4,44 g, 32,156 mmol) en allylbromide (2,78 ml, 32,156 mmol) werden toegevoegd aan een geroerde oplossing van 4-chIoor-3-methoxybenzoëzuur (3 69 g, 16,078 mmol) in Ν,Ν-dimethylformamide (30 ml) en 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd verdeeld over diethylether (200 ml) en water (150 ml), de organische fase geëxtraheerd en verder gewassen met water (150 ml), gedroogd over natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd ter verschaffing 5 van de titelverbinding als een oranje olie met een opbrengst van 98%, 3,57 g.
'HNMR(400MHz, CD3OD) ö: 3.92(s, 3H), 4.79-4.82(d,2H), 5.26-5.29(d,1H), 5.37-5.42(d, 1H), 6 00-6 10(m, 1H), 7.44-7.46(d, 1H), 7 56-7 59(dd, 1H), 7.62-7.63(d, 1H); LRMS ESI m/z 227 [Μ+ΗΓ
Bereiding 39 3 -hydrox v-4-chloorbenzoëzuur 10 Boortribromide (1M in dichloormethaan, 31 ml, 31,504 mmol) werd toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van het product van bereiding 38 (3,56 g, 15,752 mmol) in dichloormethaan (30 ml) en het mengsel werd 18 uur geroerd bij 0°C tot kamertemperatuur. De reactie werd afgeschrikt met 0,88 ammoniakoplossing en 90 minuten geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd aangezuurd tot pH 1 15 door druppelsgewijs toevoegen van 2N zoutzuur (aq) en geëxtraheerd met diethylether (2x50 ml). De gecombineerde organische lagen werden gedroogd over natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd ter verschaffing van de titelverbinding als een lichtgele vaste stof met een opbrengst van 90%, 2,45 g.
'HNMR(400MHz, CD3OD) ö: 7.36-7.38(d, 1H), 7.44-7.47(dd, 1H), 7.54-7.55(d, 1H); LRMS APCI m/z 171 [M-H]- 20
Bereiding 40 3-allvloxv-4-chloorbenzoëzuurallvlester
Kaliumcarbonaat (4,9 g, 35,057 mmol) en allylbromide (3,07 ml, 35,507 mmol) werden toegevoegd aan een geroerde oplossing van het product van bereiding 39 (2,45 25 g, 14,203 mmol) in Ν,Ν-dimethylformamide (30 ml) en 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd verdeeld over diethylether (70 ml) en water (70 ml), de organische fase werd vervolgens geëxtraheerd en verder gewassen met water (50 ml), gedroogd over natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met « 70 pentaan:ethylacetaat, 100:0 tot 90:10, ter verschaffing van de titelverbinding als een lichtoranje olie met een opbrengst van 74%, 2,65 g.
'HNMR(400MHz, CDjOD) ö: 4.66-4.68(d. 2H), 4.79-4.81(d, 2H). 5.25-5.31 (t,2H). 5.36-5.49(q. 2H), 6.00-6.12{m, 2H); 7.45-7.47«j, 1H). 7.56-7.59(dd, 1H). 7.62(d, 1H) 5 Bereiding 41 (3-allyloxv-4-chloorfenvlVmethanol
Een oplossing van het product van bereiding 40 (2,6 g, 10,30 mmol) in tetrahydrofuran (40 ml) werd in 30 minuten bij kamertemperatuur druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde oplossing van lithiumaluminiumhydride (1M in 10 tetrahydrofuran, 21 ml, 20,60 mmol) en 18 uur geroerd. Het reactiemengsel werd afgeschrikt door druppelsgewijs toevoegen van water (1 ml), 2M natriumhydroxide (2 ml) en water (3 ml) en 3 uur geroerd. Het mengsel werd vervolgens gefiltreerd, gewassen met diethylether (2x20 ml) en water (10 ml). De organische fase werd geëxtraheerd, gedroogd over natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd ter 15 verschaffing van de titelverbinding als een kleurloze olie met een opbrengst van 69%, 1,4 g.
1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 4.50(S, 2H), 4.60-4.62(d, 2H), 5.24-5.28(d, 1H), 5.42-5.48(d, 1H), 6.03-6.12(m, 1H), 6.87-6.90(d, 1H), 7.05(s, 1H), 7.29-7.31(d, 1H); LRMS ESI m/z 198 [Μ+ΗΓ
Bereiding 42 20 2-allvloxv-4-broommethvl-1 -chloorbenzeen
Dibroomtrifenylfosforaan (3,27 g, 7,758 mmol) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van het product van bereiding 41 (1,4 g, 7,053 mmol) in acetonitril (50 ml) en 18 geroerd bij kamertemperatuur. Meer dibroomtrifenylfosforaan (3,27 g, 7,758 mmol) werd toegevoegd en het reactiemengsel werd aanvullend 6 uur geroerd bij 25 kamertemperatuur. De oplossing werd vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en herkristalliseerd uit hete ethylacetaat (25 ml) en diethylether (25 ml). De vaste stof werd afgefiltreerd uit de oplossing en het Altraat onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met pentaan.ethylacetaat, 100:0 tot 80:20, ter verschaffing van de titelverbinding als een 30 kleurloze olie met een opbrengst van 48%, 890 mg.
4 71 ’HNMR^OOMHz. CD3OD) δ: 4.52<s, 2H), 4.61-4.63(d, 2H). 5.25-5.29(d, 1H). 5.42-5.48<d, 1H), 6 02-6 11(m, 1H), 6.95-6.98(d, 1H), 7.10(d, 1H). 7.30-7.32(d, 1H)
Bereiding 43 5-f(3R)-3-(3-allvloxv-4-chloor-benzvloxvypvrrolidin-l-vll-5-methvl-2.2-5 difenvlhexaannitril
Een oplossing van het product van bereiding 20 (180 mg, 0,515 mmol) in N,N-dimethylformamide (3 ml) werd toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van natriumhydride (60% dispersie in minerale olie, 41 mg, 1,032 mmol) in N,N-dimethylformamide (2 ml) en het mengsel werd 30 minuten geroerd bij 0°C. Het 10 product van bereiding 42 (270 mg, 1,032 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 18 uur geroerd bij 0°C tot kamertemperatuur. De reactie werd met ijs gekoeld, meer natriumhydride (41 mg, 1,032 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd nog 3 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd vervolgens afgeschrikt met water (3 ml), geconcentreerd onder vacuüm en de waterige rest werd verdeeld over 15 ethylacetaat (30 ml) en water (20 ml). De organische laag werd afgescheiden en gewassen met water (2x20 ml), vervolgens onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met kolomchromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 95:5:0,5, ter verschaffing van de titelverbinding als een bruine gom met een opbrengst van 62%, 170 mg.
1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.02(s, 3H), 1.05(s, 3H), 1.43-1.52(m, 2H), 1.78-1.86(m, 1H), 1.93-2.02(171, 1H), 2.49-2.56(m, 3H), 2.65-2 79(m, 3H). 4.03-4.08(m, 1H), 4.43(s, 2H), 4.56-4.58(d, 2H), 5.22-5.26(d, 1H), 5.39-5.45(d, 1H), 5.99-6.08(m, 1H), 6.85-6.88(dd, 1H), 7.01-2Q 7 02(d, 1H). 7.26-7.42(m. 11H); LRMS APCI m/z 529 [M+H]*
Bereiding 44 5- IÏ3 R)-3 -(4-chloor-3 -propenvloxv-benzvloxvV pyrrolidin-1 -vil -5-meth vl-2.2-difenvlhexaanamide 25 Kaliumhydroxide (340 mg, 6,055 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het product van bereiding 43 (160 mg, 0,303 mmol) in 3-methyl-3-pentanol (7 ml) en het mengsel werd een uur verwarmd onder terugvloeikoeling. Het reactiemengsel werd vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur, onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd verdeeld over ethylacetaat (25 ml) en water (25 ml). De waterige laag werd 72 afgescheiden, geëxtraheerd met meer ethylacetaat (25 ml) en de gecombineerde organische lagen werden gedroogd over natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd ter verschaffing van de titelverbinding als een gele gom met een opbrengst van 97%, 161 mg.
1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 0.97(s, 3H), 0.99(s, 3H), 1.21-1 27(m, 2H),1.70-1.72(d, 3H), 1.74-1.80(m, 1H). 1.87-1.93(m, 1H), 2.39-2.44(m, 2H). 2.45-2.50(m, 1H), 2.53-2.57(dd, 1H), 2.59-2.65(q. 1H). 2.68-2.72(m, 1H), 3.984.02(m, 1H), 4.39(s, 2H), 4.93-5.00(m, 1H), 6.38-6 40(m, 1H). 6.94-6.97(dd, 1H), 7.04(d, 1H). 7.20-7.39(m, 11H); LRMS APCI m/z 547 [Μ+ΗΠ
Bereiding 45 5-f(3R)-3-(3-benzyloxv-4-cvaan-fenoxv)-5-methvl-2.2-difenvlhexaanamide
Natriumhydride (60% dispersie in minerale olie, 26 mg, 0,656 mmol) werd 10 toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van het product van bereiding 17 (200 mg, 0,546 mmol) in N,N-dimethylformamide (5 ml) en het mengsel werd 60 minuten geroerd. 2-benzyloxy-4-fluorbenzonitril (136 mg, 0,601 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd afgeschrikt met water (3 ml), onder vacuüm geconcentreerd en de waterige rest werd 15 verdeeld over ethylacetaat (20 ml), en water (15 ml). De waterige laag werd afgescheiden en geëxtraheerd met meer ethylacetaat (2x10 ml). De gecombineerde organische lagen werden onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 95:5:0,5, ter verschaffing van de titelverbinding als een wit schuim met een 20 opbrengst van 33%, 105 mg.
'HNMR(400MHz. CD3OD) δ: 0.95(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.19-1.25(m, 2H), 1.79-1,88(m, 1H), 2.07-2.16(m, 1H), 2.33-2.49(m, 2H). 2.51-2.58(m, 2H). 2.67-2.74(m, 1H), 2.79-2.83{m. 1H), 4.80-4.84(m, 1H), 5.20(s, 2H), 6.49-6.52(dd, 1H), 6.57-6.58(d, 1H), 7.20-7.38(m, 13H), 7.44-7.46(m. 2H), 7.48-7.50(d, 1H); LRMS APCI m/Z 574 [M+H]+
Bereiding 46 (3 -ally loxv-2-chloorfenyl)-methanol 25 Natriumboorhydride (185 mg, 4,883 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het product van bereiding 99 (800 mg, 4,07 mmol) in ethanol (30 ml) en het mengsel werd 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd afgeschrikt door toevoegen van water (30 ml), gevolgd door druppelsgewijs toevoegen van ijsazijnzuur t 73 totdat het bruisen ophield. Het mengsel werd vervolgens geëxtraheerd met diethylether (2x50 ml) en de gecombineerde organische lagen werden gewassen met een verzadigde waterige natriumwaterstofcarbonaatoplossing (40 ml), gedroogd over natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd ter verschaffing van de titelverbinding als een kleurloze 5 gom met een opbrengst van 100%, 805 mg.
’HNMR(400MHz. CD3OD) ö: 4.60-4 62(m. 2H), 4.66-4.69(d, 2H), 5.24-5.28(d. 1H), 5.43-5 47(d, 1H). 6.01-6.12(m, 1H), 6.82-6.84(d, 1H). 7.09-7.12(m. 1H). 7.22-7.26(m, 1H); LRMS ESI m/z 198 [M+Hf
Bereiding 47 3 -allvloxv-2 -chloor-benzv lbromide 10 Dibroomtrifenylfosforaan (1,87 g, 4,431 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het product van bereiding 46 (800 mg, 4,028 mmol) in acetonitril (30 ml) en het mengsel werd 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Aanvullend dibroomtrifenylfosforaan (1,87 g, 4,431 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd aanvullend 6 uur geroerd bij kamertemperatuur. De oplossing werd onder vacuüm 15 geconcentreerd en de rest herkristalliseerd uit heet ethylacetaat (15 ml) en diethylether (15 ml). De vaste stof werd uit de oplossing gefiltreerd en het fikraat onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met pentaamethylacetaat, 100:0 tot 90:10, ter verschaffing van de titelverbinding als een kleurloze olie met een opbrengst van 27%, 285 mg.
1HNMR(400MHz. CD3OD) δ: 4.61-4.63(01, 2H), 4.65(s, 2H), 5.26-5.29(d, 1H), 5.43-5.49(d, 1H), 6.00-6.11 (m, 1H), 7.01-7.03(d, 1H), 7.08-7.10(d, IH), 7.20-7.24(t, 1H); LRMS APCI m/z 20 262 [M+HJ*
Bereiding 48 5-f(3R)-3-(3-allvloxv-2-chloorbenzvloxv)-pvrrolidin-l-vl]-5-methyl-2.2- difenvlhexaannitril 25 De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 47 en het product van bereiding 20, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor bereiding 43, ter verschaffing van een bruine gom met een opbrengst van 46%.
i 74 'HNMR^OOMHz. CD30D) δ: 1.03(s, 3H), 1.05(s, 3H), 1.45-1.5l(m, 2H), 1.81-1.90(m, 1H), 1.95-2.04(m, 1H), 2.50-2.58(m, 3H). 2.65-2.79(m. 3H), 4.07-4.12(m, 1H). 4.49-4.54(m, 2H), 4.59-4.61(m, 2H), 5.24-5.27(d, 1H), 5.41-5.47((1, 1H), 6.02-6.11(m, 1H), 6.96-6.98(d, 1H).
7.06-7.08(d, 1H), 7.17-7.42(m. 11H); LRMS APCI m/z 529 (M+Hf
Bereiding 49 5-f(3R)-3-(2-chloor-3-propenvloxv-benzvloxv)-pvrrolidin-l-vl1-5-methvl-2.2- 5 difenvlhexaanamide
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 48, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor bereiding 44, ter verschaffing van een gele gom met een opbrengst van 100%.
’HNMR(400MHz. CD3OD) δ: 0.98(s, 3H), 1.01(s, 3H), 1.23-1.27(m, 2H), 1.71-1 73(d, 3H), 1 78-1 85(m, 1H), 1.90-1 97(m, 1H), 2.40-2.44(m. 2H), 2.46-2.58(m, 2H), 2.61-2.67(q, 1H), 2.71-2.75(m, 1H), 4.03-4,09(m, 1H), 4.52-4.53(d, 2H), 4.93-5.00(m, 1H), 6.40-6.42(m, 1H), 7.00-7.02(d, 1H), 7.11-7.40(m, 12H); LRMS APCI m/z 547 [M+H]* 10
Bereiding 50 5-oxo-5-(4-fenoxvpiperidin-l-vB-2.2-difenvlpentaannitril 1-hydroxybenzotriazoolhydraat (5,67 g, 42 mmol) en triethylamine (14,88 ml, 107 mmol) werden toegevoegd aan 4-cyaan-4,4-difenylbutaanzuur (W097/24325) 15 (10,39 g, 39 mmol) en 4-fenoxypiperidinehydrochloride (6,32 g, 36 mmol) in N,N- dimethylformamide (150 ml). Het mengsel werd 10 minuten geroerd. l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydrochloride (8,20 g, 42 mmol) werd vervolgens toegevoegd en het mengsel werd 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd verdeeld 20 over ethylacetaat (100 ml) en water (100 ml). De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water (100 ml) en een zoutoplossing (30 ml), gedroogd over magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd getritureerd met diethylether, afgefiltreerd, grondig gewassen met diethylether en gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met pentaan:ethylacetaat, 75:25 tot 50:50, 25 ter verschaffing van de titelverbinding als een witte vaste stof (14,4 g) met een opbrengst van 95%.
75 ’HNMR(400MHz, CDCI3) δ: 1.74-1 90(m, 4H), 2.45-2.49(m, 2H). 2.79-2.83(m. 2H), 3.27-3 33(m. 1H), 3.54-3.61(m, 1H), 3.62-3.74(m, 2H), 4.49-4.53(m, 1H), 6.87-6.9l(m, 2H), 6.93-6.98(m. 1H), 7.26-7.43(m, 12H); LRMS APCI m/z426 [M+H]*
Bereiding 51
Tert-butvl 4-[(3-broombenzvDoxvlDiDeridine-l-carboxvlaat 5 Natriumhydride (60% dispersie in minerale olie, 3,31 g, 83 mmol) werd toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van l-tert-butoxycarbonyl-4-hydroxypiperidine (16,64 g, 83 mmol) in tetrahydrofuran (200 ml) en het mengsel werd 30 minuten geroerd bij 0°C. 3-broombenzylbromide (20,66 g, 83 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. De reactie werd 10 vervolgens afgeschrikt met water (50 ml) en onder vacuüm geconcentreerd. De waterige rest werd geëxtraheerd met ethylacetaat (2x100 ml) en de gecombineerde organische fasen werden gewassen met een zoutoplossing (100 ml), gedroogd over magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering van de rest door kolomchromatografie over silicagel, elueren met pentaan.ethylacetaat, 90:10 tot 80:20, 15 ter verschaffing van de titelverbinding als een kleurloze olie met een opbrengst van 61%, 18,64 g.
'HNMR(400MHz. CDCI3) δ: 1.45<s, 9H). 1.54-1.62(m, 2H). 1.81-1.88{m. 2H), 3.08-3.14(m. 2H), 3.52-3.58(m. 1H). 3.73-3.79(m, 2H), 4 51(s, 2H), 7 18-7.26(m. 2H). 7.38-7.41(m, 1H). 7.49(m. 1H); LRMS APCI m/z 372 (M+H)*
Bereiding 52 20 4-r(3-broombenzvnoxv]piperidine
Zoutzuur (4M in dioxaan, 340 ml) werd toegevoegd aan een oplossing van het product van bereiding 51 (18,64 g, 50 mmol) in dioxaan en het mengsel werd 2,5 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd opgelost in 2M waterig zoutzuur (200 ml) en gewassen met diethylether 25 (2x100 ml). De waterige laag werd op pH 10 geregeld met een 2M waterige natriumhydroxideoplossing, geëxtraheerd met diethylether (3x200 ml). De gecombineerde organische fasen werden gedroogd over natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd ter verschaffing van de titelverbinding als een kleurloze olie met een opbrengst van 98%, 13,39 g.
76 1HNMR(400MHz, CDCI3) δ: 1.45-1.55(m, 2H), 1.92-1.97(m, 2H), 2.58-2.64(m. 2H), 3.07-3.13(m, 2H), 3.42-3.49(m, 1H), 4.51(s. 2H). 7.17-7.27(m, 2H). 7.37-7.40(m, 1H), 7.50(m. 1H); LRMS APCI m/z 270 [Μ+ΗΓ
Bereiding 53 5- {4-f (3-broombenzvBoxvlpiperidin- l-vü-5 -oxo-2.2-difenvlpentaannitril 5 De titelverbinding werd bereid uit 4-cyaan-4,4-difenylbutaanzuur (W09724325) en het product van bereiding 52 onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor bereiding 50, met een opbrengst van 95%.
’HNMR^OOMHz, CDCI3) δ 1 63(m, 2H), 1.82(m, 2H). 2.46(m, 2H), 2.80(m, 2H), 3.17(m, 1H), 3 35(m. 1H), 3.51-3.64(m, 2H), 3.88(m, 1H), 4.44-4.53(m, 2H), 7.17-7.42(m, 14H); LRMS APCI m/z 519 [M+H]* 10 Bereiding 54 5-(4-hvdroxv-piperidin-l-vn-5-methvl-2,2-difenvlhexaanzuuramide
Een 1M HC1 waterige oplossing (9,43 ml, 9,43 mmol) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van voorbeeld 91 in ethanol (250 ml). 20% palladium(Il)hydroxide op koolstof (1 g) werd toegevoegd en het resulterende mengsel werd 18 uur geroerd 15 onder een waterstofgasatmosfeer (50 psi) bij 50°C. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door arbocel en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd opgelost in water (100 ml), de oplossing op pH 12 geregeld met een 2M waterige natriumhydroxideoplossing en geëxtraheerd met ethylacetaat (3x100 ml). De gecombineerde organische lagen werden gedroogd over magnesiumsulfaat en onder 20 vacuüm geconcentreerd ter verschaffing van een wit schuim met een opbrengst van 95%, 3,39 g.
’HNMR(400MHz, CDjOD) δ: 0 97(s, 6H), 1.23-1.27(m, 2H). 1.39-1.48(m, 2H). 1.74-1.78(m, 2H), 2.06-2.1'Km, 2H), 2.40-2.44(m, 2H), 2.65-2.68(m, 2H)r 3.47(m, 1H), 7.23-7.39(m, I0H); LRMS ESI m/z 381 [M+Hf
Bereiding 55 25 5 -amino-5 -methvl-2.2-difenvlhexaannitril
Kalium tert-butoxide (203 mg, 1,81 mmol) en tert-butyl 4,4-dimethyl-l,2,3-oxathiazinaan-3-carboxylaat 2,2-dioxide [(400 mg, 1,51 mmol), W02003037327, blz.
4 77 83] werden toegevoegd aan een oplossing van difenylacetonitril (349 mg, 1,81 mmol), in N,N-dimethylformamide (5 ml), en het mengsel werd 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd behandeld met zoutzuur (4M in dioxaan, 10 ml) en 2,5 uur verwarmd 5 bij 40°C. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd basisch gemaakt met een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing en geëxtraheerd met ethylacetaat (2x30 ml). De gecombineerde organische oplossing werd over magnesiumsulfaat gedroogd, onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met 10 dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 90:10:1, ter verschaffing van de titelverbinding als een kleurloze olie met een opbrengst van 77%, 324 mg.
’HNMR(400MHz, CDCI3) δ: 1 I7(m, 6H), 1.48-1.57(m, 2H), 2.20-2.40(brs, 2H), 2.42-2.53(m, 2H), 7.22-7.43(m, 10H); LRMS APCI m/z 279 [M+H]*
Bereiding 56 15 5-(3-hvdroxvazetidine-l-vfi-5-methvl-2,2-difenvlhexaannitril
Een mengsel van (+/-)-epichloorhydrine (1,47 ml, 18,76 mmol) en het product van bereiding 55 (4,74 g, 17 mmol) in methanol (50 ml) werd 48 uur verwarmd bij 60°C. Het reactiemengsel werd vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd verdeeld over ethylacetaat (50 ml) en een natriumwaterstofcarbonaatoplossing (30 20 ml). De waterige laag werd afgescheiden en geëxtraheerd met ethylacetaat (2x50 ml). De gecombineerde organische oplossing werd gedroogd over magnesiumsulfaat, onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 100:0:0 tot 95:5:0,5 ter verschaffing van de titelverbinding als een lichtgele olie met een opbrengst van 25 50%, 2,86 g.
'HNMR(400MHz, CDCI3) ö: 0.93(s, 6H), 1.29-1.39(m, 2H), 2.38-2.50(m, 2H), 2.90-3.00(m, 2H), 3.29-3.39(m, 2H), 4.29^.39(m, 1H), 7.24-7.45(m, 10H); LRMS APCI m/z 335 [M+H]+
Bereiding 57 1 -(4-cvaan-l, 1 -dimethyl-4.4-difenvlbutv0azetidine-3-vl methaansulfonaat 30 Methaansulfonylchloride (3,3 ml, 43 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het product van bereiding 56 (4,82 g, 14,4 mmol) in pyridine (50 ml) afgekoeld tot % 78 -15°C. Het mengsel werd 2 uur geroerd, de temperatuur werd verwarmd tot 0°C, vervolgens onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd verdeeld over ethylacetaat (100 ml) en een natriumwaterstofcarbonaatoplossing (100 ml) en de organische laag werd afgescheiden, gedroogd over magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. 5 Zuivering van de rest door kolomchromatografie over silicagel, elueren met pentaan:ethylacetaat/methanol/0,88 ammoniak (90/10/1) 2:1, verschafte de titelverbinding als een gele olie met een opbrengst van 81%, 4,80 g.
’HNMR^OOMHz, CDCI3) ö: 0.95(s, 6H), 1.30-1.41 (m, 2H), 2.42-2.55(m, 2H), 2.98(S, 3H). 3.25-3.37(m, 2H), 3.44-3.56(m. 2H), 5.00-5.06(m, 1H), 7.23-7.44(m, 10H); LRMS APCI m/z 413 (M+Hf 10 Bereiding 58
Azetidine-3-yl-methaansulfonaathvdrochloride
Een mengsel van l-(difenylmethyl)azetidine-3-yl methaansulfonaat (W09725322, blz. 64), (20 g, 63 mmol) en chloorethylchloorformiaat (10 ml, 95 mmol) in dichloormethaan (100 ml) werd onder terugvloeikoeling 2,5 uur verwarmd. 15 Het reactiemengsel werd vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd opnieuw opgelost in methanol (100 ml) en verder 2,5 uur verwarmd onder terugvloeikoeling. Het mengsel werd vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur en onder vacuüm geconcentreerd ter verschaffing van de titelverbinding als een witte vaste stof in kwantitatieve opbrengst, 9,6 g.
1HNMR(400MHz. DMSO-d6) ö. 3.28(s. 3H), 4.00-4.15(m, 2h), 4.31 (m, 2H), 5.28-5.38(m. 1H); 20 LRMS APCI m/z 152 [M+H]'
Bereiding 59 4-cvaan-4,4-difenvlbutanovlchloride Ν,Ν-dimethylformamide (1 druppel) werd toegevoegd aan een suspensie van 4-25 cyaan-4,4-difenylbutaanzuur [(7,8 g, 29 mmol), W097/24325] en oxalylchloride (5,2 ml, 60 mmol) in dichloormethaan (40 ml), en het mengsel werd 2 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd azeotroop behandeld met tolueen (3x50 ml) ter verschaffing van de ruwe titelverbinding. Het materiaal werd zonder verdere zuivering toegepast in 30 bereiding 60.
79
Bereiding 60 1 -(4-cvaan-4.4-difenvlbutanov0azetidine-3-vl methaansulfonaat
Triethylamine (12,3 ml, 87 mmol) en een oplossing van het product van bereiding 5 59 (8,23 g, 29 mmol) in dichloormethaan werd druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van bereiding 58 (5,53 g, 29 mmol) in dichloormethaan (50 ml), afgekoeld tot -78°C, en het mengsel werd 1 uur geroerd bij deze temperatuur. Het reactiemengsel werd afgeschrikt met 2N zoutzuur (50 ml) en de organische laag werd afgescheiden, gedroogd over magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering van de 10 rest door kolomchromatografie over silicagel, elueren met ethylacetaat:pentaan, 50:50 tot 100:0, verschafte de titelverbinding als een gele olie met een opbrengst van 97%, 11,4 g.
'HNMR(400MHz, CDCI3) ö. 2.17-2.29(m, 2H), 2.71-2.80(m, 2H), 3.05(s, 3H), 4.03-4.20(m, 2H), 4.26-4.38{m, 2H), 5.18-5.22(m, 1H), 7.24-7 45(m. 10H); LRMS APCI m/z 399 [M+Hf 15 Bereiding 61 5-{3-f2-(Benzvloxv)fenoxvlazetidine-l-vll-5-oxo-2.2-difenvlpentaannitril
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 60 en 2-(benzyloxy)fenol, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 99, als een gele olie met een opbrengst van 77%.
'HNMR(400MHz, CDCb) δ: 2.18-2.24(m, 2H), 2.75-2.80(m, 2H), 4.02-4.10(m, 2H), 4.23-4 33(m, 2H), 4.82-4.91 (m, 1H), 5.08(s, 2H), 6.62-6 65(m, 1H), 6.84-6.99(m, 3H), 7.24-7.43(m, 20 15H); LRMS APCI m/z 503 [M+H]+
Bereiding 62 5-13-f2-(Benzvloxv)fenoxvlazetidine-1 -vil -5-methvl-2.2-difenvlhexaannitril
Een oplossing van het product van bereiding 61 (700 mg, 1,39 mmol) in 25 tetrahydrofuran (10 ml) werd afgekoeld tot -35°C. Zirkoonchloride (650 g, 2,78 mmol) werd toegevoegd en het reactiemengsel werd 1 uur geroerd bij -35°C. Methylmagnesiumchloride (3M in tetrahydrofuran, 4,2 ml, 12,6 mmol) werd vervolgens druppelsgewijs toegevoegd en het mengsel werd 3 uur geroerd, waarbij de temperatuur onder -20°C werd gehouden. De reactie werd afgeschrikt met IN 30 natriumhydroxideoplossing (10 ml) en het mengsel werd gefiltreerd door Aibocel®, 80 grondig gewassen met ethylacetaat. De organische laag van het filtraat werd afgescheiden, gewassen met een zoutoplossing (20 ml), gedroogd over magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering van de rest door kolomchromatografie over silicagel, elueren met pentaanrethylacetaat, 85:15 tot 50:50 5 verschafte de titelverbinding als een gele olie met een opbrengst van 10%, 69 mg.
’HNMR(400MHz. CDCb) ö: 0.98(s, 6H). 1.35-1.42(m, 2H), 2.45-2.58(m, 2H). 3.20-3.32(m, 2H), 3.40-3.55(m, 2H), 4 69-4.78(m, 1H). 5.13(s, 2H), 6.64-6.72(d, 1H), 6.85-6.99(m, 3H). 7.24-7 48(m, 15H); LRMS ESI m/z 517 [M+H]*
Bereiding 63 5-{3-[2-(Benzvloxv)fenoxvlazetidine-l-vn-5-methvl-2.2-difenvlhexaanamide 10 De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 62, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 100, als een kleurloze gom met een opbrengst van 55%.
1HNMR(400MHz, CDCh) δ: 0.90(s, 6H), 1.15-1.22(m, 2H), 2.42-2.52(m, 2H), 3.18-3.32(m, 2H), 3.40-3.58(m, 2H), 4.65-4.78(m, 1H), 5.13(s, 2H), 5.40-5.60 (m, 2H), 6.62-6.70(m, 1H), 6.82-6.97(m, 3H), 7.23-7.44(m, 15H); LRMS APCI m/z 535 [M+Hf 15 Bereiding 64 3 -fenoxvazetidinehvdrochloride 10% Pd/C (2,5 g) werd toegevoegd aan een oplossing van 1 -(difenylmethyl)-3-fenoxy-azetidine (27,7 g, 88 mmol) in ethanol (100 ml) en azijnzuur (100 ml) en het mengsel werd 24 uur geroerd bij kamertemperatuur, onder 50 psi waterstof. Het 20 reactiemengsel werd vervolgens gefiltreerd door Arbocel® en het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd opgelost in diethylether (200 ml), afgekoeld tot 0°C en behandeld met zoutzuur (1M in diethylether, 120 ml). Het oplosmiddel werd vervolgens verdampt onder verminderde druk en de rest werd azeotroop behandeld met tolueen en getritureerd met ethylacetaat ter verschaffing van de titelverbinding als een 25 witte vaste stof met een opbrengst van 86%, 13,99 g.
LRMS APCI m/z 160 [M+H]+
Bereiding 65 5-oxo-5-(3-fenoxvazetidine-1 -vB-2.2-difenvlpentaannitril 4 81
Een mengsel van het product van bereiding 64 (1,13 g, 7,6 mmol), 4-cyaan-4,4-difenylbutaanzuur [(2,4 g, 9,12 mmol), W097/24325J, l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydrochloride (1,76 g, 9,12 mmol), 1-hydroxybenzotriazoolhydraat (1,30 g, 9,12 mmol) en N,N-diisopropylethylamine (5,3 ml, 19 mmol) in 5 dichloormethaan (50 ml) werd 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd vervolgens verdund met ethylacetaat (50 ml), gewassen met 2 M zoutzuur (30 ml) en een natriumwaterstofcarbonaatoplossing (30 ml), gedroogd over magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering van de rest door kolomchromatografie over silicagel, elueren met pentaan:ethylacetaat, 100:0 tot 0:100, 10 verschafte vervolgens de titelverbinding als een kleurloze olie met een opbrengst van 75%, 2,28 g.
1HNMR(400MHz, CDCI3) ö: 2.20-2.25(m, 2H), 2.75-2.82(m, 2H), 3 97-4.08(m, 2H)( 4.28-4.40(m. 2H), 4.85-4.90(m, 1H). 6.65-6.74(m, 2H), 6.98-7.04(m, 1H). 7.24-7.43(m, 12H); LRMS APCI mJi 397 [M+HJ’
Bereiding 66 15 Tert-butviï4-(ioodmethyPfenoxv1dimethvlsilaan
Trifenylfosfine (1,32 g, 5,03 mmol), imidazool (370 mg, 5,47 mmol) en jood (1,16 g, 4,61 mmol) werden toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van 4-(tert-butyldimethylsïlyloxy)benzylalcohol [(lg, 4,19 mmol), Tet. Lett. (2004), 45, 9617] in tetrahydrofuran (50 ml) en het mengsel werd 10 minuten geroerd bij 0°C en 30 minuten 20 bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd verdeeld over ethylacetaat en water. De organische laag werd afgescheiden, gedroogd over magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering van de rest door kolomchromatografie over silicagel, elueren met pentaan, verschafte de titelverbinding met een opbrengst van 41%, 600 mg.
1HNMR(400MHz, CDCI3) δ: 0.00 (s, 6H), 0.78 (s, 9H), 4.26 (s, 2H), 6.72-6.98 (m, 2H), 7.22- 7.28 (m,2H) 25
Bereiding 67 5 -all vloxv-2.4-dichloorfenol 4,6-dichloorresorcinol (3,80 g, 21 mmol), allylbromide (1,82 ml, 21 mmol) en 30 kaliumcarbonaat (2,24 g, 21 mmol) werden samengenomen in DMF en 18 uur geroerd 4 82 bij kamertemperatuur. Het DMF werd onder vacuüm verwijderd en de rest werd aangezuurd met 2M zoutzuur (50 ml) en geëxtraheerd met ethylacetaat (2x50 ml). De gecombineerde organische oplossing werd gedroogd over magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over 5 silicagel, elueren met pentaan:ethylacetaat 9:1 tot 4:1, ter verschaffing van de titelverbinding als een gele olie met een opbrengst van 27%, 1,24 g.
'HNMR(400MHz, CDCb) ö: 4.55^.60 (m, 2H). 5.33-5.52 (m, 2H), 5.95-6.10 (m. 1H). 6.62 (s, 1H), 7.3 (s. 1H); LRMS ESI m/z 217 [M-Hf
Bereiding 68 10 5-[3-(5-allvloxv-2.4-dichloorfenoxvVazetidine-l-vll-5-methvl-2.2-difenvlhexaannitril De titelverbinding werd bereid uit de producten van bereiding 67 en bereiding 57, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 99, als een kleurloze gom met een opbrengst van 93%.
1HNMR(400MHz, CDCI3) δ: 0.98 (s, 6H), 1.31-1.40 (m, 2H), 2.41-2.55 (m. 2H). 3.20-3.25 (m, 2H), 3.48-3.58 (m, 2H), 4.55-4.58 (m. 2H), 4.62-4.75 (m, IH), 5.32-5.38 (m. 1H), 5.40-5.48 (m, 1H), 5.95-6.10 (m, IH), 6.28 (s, 1H), 7-25-7.45 (m, 11H); LRMS APCI m/z 535 [M+H]+ 15
Bereiding 69 2-allvloxv-4.5-dichloorfenol
De titelverbinding werd bereid uit 4,5-dichloorcatechol onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor bereiding 67, als een roze vaste stof 20 met een opbrengst van 62%.
1HNMR(400MHz, CDCI3) δ: 4.55-4.60 (m, 2H), 5.35-5.45 (m, 2H), 5.81 (1H, s). 5.95-6.10 (m, 1H), 6.90 (s, IH), 7 03 (s, 1H); LRMS APCI m/z 217 [M-H]+
Bereiding 70 5-f3-(2-allvloxv-4.5-dichloorfenoxv)-azetidine-l-vll-5-methvl-2,2-difenvlhexaannitril 25 De titelverbinding werd bereid uit de producten van bereiding 69 en bereiding 57, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 99, als een kleurloze gom met een opbrengst van 75%.
83 ’HNMR(400MHz. CDCI3) δ: 0.98 (s, 6H), 1.31-1.40 (m. 2H), 2.41-2.55 (m. 2H). 3.15-3.25 (m, 2H), 3.36-3.50 (m, 2H). 4.50-4.58 (m, 2H). 4.60-4.66 (m, 1H). 5.28-5.42 (m. 2H), 5.95-6.10 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.95 (s, 1H). 7-25-7.45 (m. 10H); LRMS APCI m/z 535 [M+H]+
Bereiding 71 1 -alMoxv-3-broommethvlbenzeen 5 Aan een oplossing van (3-allyloxyfenyl)methanol (Tetrahedron (2000), 56(13), 1873-1882) (1,07 g, 6,49 mmol) in THF (7 ml) bij 3°C werd koolstoftetrabromide (2,69 g, 8,11 mmol) toegevoegd, vervolgens trifenylfosfme (2,13 g, 8,11 mmol) in THF (2 ml). Het reactiemengsel werd 1 uur geroerd bij 5°C. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gewassen met pentaan ter 10 verschaffing van een gele vaste stof, die werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met pentaan:ethylacetaat, 100:0 tot 95:5, ter verschaffing van de titelverbinding als een lichtgele olie met een opbrengst van 24%, 350 mg.
1HNMR(400MHz, CDCI3) ö: 4.47 (s, 2H), 4.51-4.60 (m. 2H). 5.26-5.35 (m, 1H), 5.37-5.47 (m, 1H), 5.99-6.11 (m, 1H), 6.82-6.90 (m, 1H). 6.92-7.01 (m, 2H). 7.21-7.30 (m, 1H).
15 Bereiding 72 5-f3-(3-allvloxv-benzvloxv)-azetidine-l-vll-5-methvl-2.2-difenvlhexaannitril
Natriumhydride (60% dispersie in minerale olie, 24 mg, 0,596 mmol) werd portiegewijs toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van het product van bereiding 56 (166 mg, 0,496 mmol) in N,N-dimethylformamide (2 ml) en het mengsel 20 werd 15 minuten geroerd bij 0°C. Het product van bereiding 71 (169 mg, 0,746 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 0,5 uur geroerd bij 0°C. Het reactiemengsel werd vervolgens afgeschrikt met 2N zoutzuur (2 ml), vervolgens basisch gemaakt met een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing. Het resulterende mengsel werd vervolgens verdeeld over ethylacetaat (50 ml) en water (10 ml). De waterige laag werd 25 afgescheiden en geëxtraheerd met ethylacetaat (1x50 ml). De gecombineerde organische oplossing werd gedroogd over magnesiumsulfaat, onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 100:0:0 tot 98:2:0,2 ter verschaffing van de titelverbinding als een kleurloze gom met een opbrengst van 54%, 30 130 mg.
84 'HNMR(400MHz. CDCIj) δ. 0.93(s, 6H), 1.26-1.38 (m. 2H). 2.38-2.50 (m. 2H), 2.96-3.10 (m. 2H), 3.18-3.36 (m, 2H). 4.06^1.18 (m, 1H), 4.39 (s. 2H), 4.52-4.58 (m, 2H), 5.25-5.33 (m, 1H), 5.37-5.47 (m, IH), 6.00-6.11 (m, 1H), 6.81-6.93(m, 3H). 7.20-7.45(m, 11H); LRMS APCI m/z 481 [M+Hf
Bereiding 73 5-methvl-2,2-difenvl-5-f3-(3-proDenvloxv-benzvloxv)-azetidine-l-vllhexaanzuuramide 5 Kaliumhydroxide (303 mg, 5,42 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van bereiding 72 (130 mg, 0,271 mmol) in 3-methyl-3-pentanol (5 ml) en het mengsel werd 24 uur verwarmd onder terugvloeikoeling. Het reactiemengsel werd vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur, onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd verdeeld over ethylacetaat (50 ml) en water (10 ml). De waterige laag werd 10 afgescheiden, geëxtraheerd met ethylacetaat (2x30 ml) en de gecombineerde organische oplossing werd gedroogd over magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd ter verschaffing van een kleurloze gom met een opbrengst van 96%, 130 mg.
’HNMR(400MHz, CDCI3) δ: 0.87(s, 6H), 1.07-1.19(m, 2H), 1.64-1.76 (m, 3H), 2.37-2.47(m, 2H), 2.94-3.10 (m, 2H). 3.20-3.40(m, 2H), 4.08-4.20(m, IH), 4.35 (s. 2H), 4.83-4 93(m. 1H), 5.35-5.65 (d, 2H), 6.34-6.40 (d. 1H), 6.88-6.98(m, 3H). 7.20-7.40 (m, 11H); LRMS APCI m/z 499 [Μ+ΗΓ 15
Bereiding 74 3-allvloxv-2.6-dichloorbenzaldehvde 2,6-dichloor-3-hydroxybenzaldehyde (960 mg, 5,03 mmol) (Synthesis, 2004, 12, 2062), allylbromide (431 μΐ, 5,03 mmol) en kaliumcarbonaat (563 mg, 10,06 mmol) werden 20 samengenomen in DMF (5 ml) en 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het DMF werd onder vacuüm verwijderd en de rest werd verdeeld over diethylether (50 ml) en water (30 ml). De lagen werden gescheiden en de waterige laag werd geëxtraheerd met diethylether (2x30 ml). De gecombineerde organische oplossing werd gedroogd over magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd ter verschaffing van de 25 titelverbinding als een gele vaste stof die zonder verdere zuivering werd toegepast in bereiding 75.
85 'HNMR(400MHz. CDCI3) ö: 4.62-4.65 (m, 2H), 5.35-5.38 (m, 1H), 5.45-5.52 (m, 1H), 6.00-6.13 (m, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.27-7 35 (m, 1H), 10.46 (s. 1H); LRMS APCI m/z 232 [Μ+ΗΓ
Bereiding 75 (3-allyloxv-2,6-dichloorfenyl)-methanol 5 Het product van bereiding 74 (-5,03 mmol) werd opgeiost in ethanol (30 ml) en natriumboorhydride (284 mg, 7,79 mmol) werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd 30 minuten geroerd bij kamertemperatuur. De reactie werd verdund met water (30 ml) en ijsazijnzuur werd druppelsgewijs toegevoegd totdat geen verder bruisen werd waargenomen. Het mengsel werd geëxtraheerd met diethylether (2x50 ml). De 10 gecombineerde organische extracten werden gewassen met een zoutoplossing, gedroogd over magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd om de titelverbinding te verschaffen als een kleurloze vaste stof die zonder zuivering werd toegepast in bereiding 76.
1HNMR(400MHz, CDCI3) ö: 4.54-4.64 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 5.33-5.38 (m. 1H), 5.43-5.52 (m, 1H), 5.99-6.11 (m, 1H), 6.83-6.88 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, IH).
15
Bereiding 76 l-allyloxv-2.4-dichloor-3-chloormethylbenzeen
Het product van bereiding 75 (400 mg, 1,72 mmol) werd opgelost in dichloormethaan (20 ml) en thionylchloride (312 μΐ, 4,29 mmol) werd in 1 minuut 20 toegepast. Het reactiemengsel werd 10 minuten geroerd bij kamertemperatuur. De reactie werd afgeschrikt met water (2x10 ml). De organische laag werd over magnesiumsulfaat gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd ter verschaffing van de titelverbinding als een gele vaste stof met een opbrengst van 91% (390 mg).
1HNMR(400MHz. CDCI3) ö: 4.54-4.64 (m. 2H). 4.88 (s. 2H). 5.28-5.37 (m. 1H). 5.42-5.50 (m, 1H), 5.99-6.11 (m, 1H). 6.83-6.91 (m, 1H), 7.24-7.33 (m, 1H).
Bereiding 77 5-r3-(3-allyloxy-2,6-dichloorbenzvloxv>azetidine-l-vl)-5-methvl-2.2- difenylhexaannitril fc 25 86
Natriumhydride (60% dispersie in minerale olie, 25 mg, 0,629 mmol) werd portiegewijs toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van het product van bereiding 56 (140 mg, 0,419 mmol) in N,N-dimethylformamide (2 ml) en het mengsel werd 30 minuten geroerd bij 0°C. Het product van bereiding 76 (137 mg, 0,546 mmol) 5 werd toegevoegd in DMF (1 ml) en het mengsel werd 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd vervolgens afgeschrikt met een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing (10 ml) en het resulterende mengsel werd vervolgens geëxtraheerd met diethylether (3x50 ml). De gecombineerde organische oplossing werd gedroogd over magnesiumsulfaat, onder vacuüm geconcentreerd en de 10 rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 100:0:0 tot 98:2:0,2, ter verschaffing van de titelverbinding als een kleurloze gom met een opbrengst van 87%, 200 mg 1HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.95 (s, 6H): 1.28-1.38 (m, 2H), 2.40-2.48 (m, 2H), 3.00-3.10 (m, 2H), 3.20-3.38 (m, 2H). 4.15-4.25 (m. 1H), 4.58-4.62 (m, 2H). 4.68 (s, 2H), 5.26-5.35 (m, 1H), 5.42-5.48 (m, 1H), 6.00-6.08 (m, 1H), 6.82-6.85 (m, 1H), 7.21-7.44 (m, 11H); LRMS APCI m/z 549 [M+Hf 15 Bereiding 78 5-(3-(2-dichloor-3-f((E)-propenvnoxv1-benzvloxv)-azetidine-l-vll-5-methvl-2.2- difenvlhexaanzuuramide
Kaliumhydroxide (400 mg, 7,14 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van bereiding 77 (200 mg, 0,364 mmol) in 3-methyl-3-pentanol (3 ml) en het mengsel werd 20 24 uur verwarmd op 120°C. Het reactiemengsel werd vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur, onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd verdeeld over ethylacetaat (50 ml) en water (30 ml). De waterige laag werd afgescheiden, geëxtraheerd met ethylacetaat (2x50 ml) en de gecombineerde organische oplossing werd gedroogd over magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. 25 Herkristallisatie uit diisopropylether verschafte de titelverbinding als een kleurloze vaste stof met een opbrengst van 73%, 150 mg.
1HNMR(400MHz, CDCI3) ö: 0.90 (s. 6H), 1.12-1.20 (m, 2H), 1.72-1.78 (m, 3H), 2.40-2.52 (m, 2H), 3.02-3.15 (m. 2H), 3.24-3.40 (m. 2H), 4.15-4.25 (m, 1H), 4.68 (S, 2H), 4.98-5.07 (m, 1H), 5.35-5.63 (br m. 2H), 6.25-6.28 (m. 1H), 6.92-6.95 (m, 1H). 7.21-7.38 (m, 11H); LRMS ESI m/z 567 [M+Hf 1 87
Bereiding 79
Sulfaanzuur 2-cvclopentvl-ethviester
Aan chloorsulfonylisocyanaat (275 ml, 3,15 mol) bij 0°C werd mierezuur (119 ml, 3,15 mol) druppelsgewijs toegevoegd. De resulterende vaste stof werd aanvullend 5 20 minuten geroerd bij 0°C. De rest wed verdund met dichloormethaan (875 ml) en een uur verwarmd tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd afgekoeld in een ijs/zoutbad en een oplossing van 2-cyclopentylethanol (240 g, 2,1 mol) in pyridine (255 ml, 3,15 mol) en dichloormethaan (2,1 1) werd toegevoegd, waarbij de temperatuur onder 7°C werd gehouden. Na twee uur werd de reactie onder vacuüm geconcentreerd, 10 verdund met ethylacetaat, gewassen met een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing en een zoutoplossing. De organische laag werd gedroogd over natriumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd ter verschaffing van een kleurloze olie. De rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met 90:10 tot 50:50 heptaan:ethylacetaat, ter verschaffing van de titelverbinding als een kleurloze 15 olie met een opbrengst van 95% (276 g).
Bereiding 80 8-oxa-7-thia-6-aza-spiroi4.51decaan 7.7-dioxide
Aan het product van bereiding 79 (276 g, 1,43 mol) in dichloormethaan (7,1 1) bij 20 kamertemperatuur werden magnesiumoxide (132,5 g, 3,29 mol), joodbenzeendiacetaat (507 g, 1,57 mol) en rhodiumacetaatdimeer (12,6 g, 0,028 mol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 18 geroerd bij kamertemperatuur. De rest werd gefiltreerd door een bed van Celite en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd. De rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met 90:10 tot 50:50 25 heptaan:ethylacetaat, ter verschaffing van de titelverbinding als een witte kristallijne vaste stof met een opbrengst van 75% (205 g).
'HNMR(400MHz. CDCb) δ: 1.63-1.78 (m. 4H), 1.79-2.00 (m. 4H), 2 00-2.11 (m. 2H). 4.64-4.67 (m, 2H), 4.71 (s, 1H); LRMS APCI m/z 214 [M+Naf
Bereiding 81 30 7.7-dioxo-8-oxa-71ambda161-thia-6-aza-spirof4.51decaan-6-carbonzuur tert-butvlester Het product van bereiding 80 (1,0 g, 5,23 mmol), di-tert-butyldicarbonaat (1,36 g, 6,24 mmol), triethylamine (1,06, 10,5 mmol) en 4-dimethylaminepyridine (126 mg, « 88 1,03 mmol) werden bij kamertemperatuur samengenomen in dichloormethaan (50 ml). Na 3 uur werd de reactie gewassen met ammoniumchloride (50 ml, verzadigde waterige oplossing) en de organische oplossing werd gedroogd over magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd door kolomchromatografie 5 over silicagel, elueren met 100:0 tot 80:20 pentaanrethylacetaat, ter verschaffing van de titelverbinding als een kleurloze olie met een opbrengst van 46% (700 mg).
'HNMR(400MHz, CDCI3) ö: 1.48 (s, 9H), 1.48-1.66 (m, 2H), 1.82-1.96 (m, 4H), 2.17-2.33 (m, 4H). 4.57-4.63 (m, 2H).
Bereiding 82 10 4-( 1 -aminocvclopentvB-2.2-difenvlbutvronitril
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 81, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor bereiding 55, met een opbrengst van 67%.
’HNMR(400MHZ, CDCIj) ö: 1.43-1.58 (m, 4H). 1.58-1.67 (m. 4H), 1.72-1.80 (m, 2H). 2.49-2.60 (m, 2H), 7.25-7.46 (m. 10H); LRMS APCl m/z 305[M+Hf 15
Bereiding 83 4-[l-(3-hvdroxv-azetidine-l-vl)-cvclopentvll-2.2-difenvlbutvronitril
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 82, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor bereiding 56, met een opbrengst van 20 52%.
’HNMR(400MHz, CDCb) ö: 125-1.38 (m, 2H), 1.39-1.64 (m, 6H), 1.65-1.78 (m. 2H), 2.42-2.55 (m, 2H), 2 86-2.97 (m, 2H), 3.36-3.40 (m, 2H), 4.29-4.40 (m, 1H), 7.25-7.48 (m, 10H); LRMS APCl m/z 361 [M+Hf
Bereiding 84
Methaansulfonzuur 1 -f 1 -(3-cvaan-3.3-difenvlproDvl)-cvclopentvll-azetidine3-vl ester 25 De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 83, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor bereiding 57, met een opbrengst van 59%.
4 89 'HNMR^OOMHz. CDCI3) δ: 1.25-1.67 (m, 10H), 2.42-2.52 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.15-3.26 (m. 2H), 3.40-3.55 (m. 2H), 4.95-5.05 (m. 1H), 7.27-7.45 (m. 10H); LRMS APCI m/z 439 [M+H]*
Bereiding 85 5-i3-(3-allvloxv-4-chloor-benzYloxy)-azetidine-l-vl1-5-methvl-2.2-difenvlhexaannitril 5 De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 56 en het product van bereiding 42, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 101, met een opbrengst van 83%.
1HNMR(400MHz, CDCI3) δ: 0.92 (s, 6H), 1.32-1.38 (m, 2H), 2.40-2.48 (m, 2H), 2.97-3.06 (m, 2H), 3.23-3.32 (m, 2H), 4.05-4.16 (m, 1H), 4.36 (s. 2H), 4.58-4.65 (m, 2H), 5.28-5.35 (m, 1H), 5.43-5.63 (m, 1H), 6.02-6.16 (m, 1H), 6.80-6.85 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.23-7.42 (m, 11H); LRMS APCI m/z 515 [M+H]* 10 Bereiding 86 5-(3-{4-chloor-3[((EVproDenvl>oxvl-benzvloxvl-azetidinel-vll-5-methvl-2.2- difenvlhexaanzuuramide
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 85, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor bereiding 73, met een opbrengst van 15 75%.
LRMS APCI m/z 533 [M+Hf Bereiding 87 4-11-Γ3 -(3 -allvloxv-4-chloor-fenoxvVazetidine 1 -νΠ-cvclopentvl \ -2.2-difenvl-20 butvronitril
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 84 en 3-allyloxy-4-chloorfenol (EP78099), onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 99, met een opbrengst van 82%.
1HNMR(400MHz, CDCI3) δ. 1.25-1.40 (m, 2H), 1.40-1.65 (m, 6H). 1.66-1.77 (m, 2H), 2.46-2 58 (m, 2H), 3.07-3.16 (m, 2H), 3.46-3.58 (m, 2H), 4.55-4.59 (m, 2H), 4.60-4 73 (m. 1H), 5.26-5.35 (m, 1H), 5.43-5.53 (m, 1H), 6.00-6.13 (m, 1H), 6.20-6.28 (m, 1H). 6.42 (s, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.23-7.46 (m, 10H); LRMS APCI m/z527[M+H]‘
Bereiding 88 k 25 90 4-Γ1 -(3-(4-chloor-3f((E)-propenvDoxv1-fenoxv) -azetidine 1 -vB-cvclopentvll-2.2-difenvlbutvramide
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 87, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor bereiding 73, met een opbrengst van 5 49%.
LRMS APCI m/z 545 [M+H]+
Bereiding 89 3- broom-5-methoxvfenol 10 l-broom-3,5-dimethyloxybenzeen (3,0 g, 13,8 mmol) werd opgelost in dichloormethaan (45 ml), en de oplossing werd afgekoeld tot -78°C. Boortribromide (1M in dichloormethaan, 41 ml, 41 mmol) werd toegevoegd en de oplossing werd geleidelijk in 18 uur opgewarmd tot kamertemperatuur. Na afkoelen tot -78°C werd de reactie afgeschrikt met water (100 ml). De organische stoffen werden afgescheiden en 15 gewassen met een natriumthiosulfaatoplossing en vervolgens water, vervolgens gedroogd over magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met pentaanrethylacetaat 100:0 tot 80:20, ter verschaffing van de titelverbinding met een opbrengst van 16% (470 mg).
1HNMR(400MHz, MeOD)5: 3.76 (s, 3H), 6.28 (s, 1H), 6.53-6.57 (m, 2H).
20
Bereiding 90 4- allvloxv-3-chloor-benzaldehvde
De titelverbinding werd bereid uit 3-chloor-4-hydroxybenzaldehyde onder 25 toepassing een zelfde werkwijze als die beschreven voor bereiding 74, met een opbrengst van 96%. Het materiaal werd zonder verdere zuivering toegepast in bereiding 91.
'HNMR(400MHz, CDCI3) δ: 4.68-4.76 (m, 2H), 5.35-5.39 (m, 1H), 5.44-5.56 (m, 1H), 6.02-6.15 (m. 1H), 7.01-7.05 (m, 1H), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 9.86 (s. 1H); LRMS APCI m/z 197 [Μ+ΗΓ 30 Bereiding 91 4 91 (4-aHvloxv-3-chloor-fenvlVmethanol
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 90, onder toepassing een zelfde werkwijze als die beschreven voor bereiding 75, met een opbrengst van 100%. Het materiaal werd zonder verdere zuivering toegepast in bereiding 92.
’HNMR^OOMHz, CDCI3) ö: 4.61-4.65 (m. 4H). 5.28-5.36 (m, 1H), 5.44-5.52 (m, 1H), 6.02-6.13 (m, 1H), 6.88-6.94 (m. 1H), 7.17-7.20 (m, 1H), 7.40 (s. 1H).
Bereiding 92 l-allvloxv-2-chloor-4-chloormethvl-benzeen
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 91, onder toepassing 10 een zelfde werkwijze als die beschreven voor bereiding 76, met een opbrengst van 70%. Het materiaal werd zonder verdere zuivering toegepast in bereiding 94.
'HNMR(400MHz, CDCI3) δ: 4.52 (s, 2H), 4.60-4.63 (m, 2H), 5.28-5.35 (m, 1H). 5.43-5.54 (m, 1H), 6.01-6.12 (m, 1H). 6.86-6.94 (m, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H). 7.42 (s, 1H).
Bereiding 93 15 5-(3-hvdoxv-azetidinel-vl)-5-methyl-2.2-difenyl-hexaanzuuramide
Het product van voorbeeld 102 (5,2 g, 12,2 mmol), ammoniumformiaat (4,25 g, 92 mmol) en palladiumhydroxide 20 gew.% Pd op koolstof (1,7 g) werden samengenomen in ethanol (150 ml) en een uur onder terugvloeikoeling geroerd. Na afkoelen werd de rest gefiltreerd door Arbocel®, gewassen met MeOH (50 ml). Het 20 filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd verdund met ethylacetaat (100 ml) en gewassen met een natriumwaterstofcarbonaatoplossing (30 ml, verzadigde waterige oplossing). Het organische extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. De titelverbinding werd geïsoleerd als een kleurloos schuim met een opbrengst van 97%, 4,2 g.
1HNMR(400MHz, CDCIj) ö: 0.94 (s, 6H), 1.08-1.18 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.85-2.95 (m, 2H), 3.26-3.35 (m, 2H), 4.25-4.35 (m, 1H), 5 56-5.80 ( br m, 2H), 7.15-7.40 (m. 10H); LRMS 25 ESI m/z 353 [M+Hf *
Bereiding 94 5-r3-(4-allvloxv-3-chloor-benzvloxv)-azetidinel-vll-5-methvl-2.2-difenyl- hexaanzuuramide 92
Het product van bereiding 93 (300 mg, 0,85 mmol) werd opgelost in DMF bij 0°C (5 ml) en natriumhydride (60% dispersie in olie, 62 mg, 1,6 mmol) werd toegevoegd. Na 30 minuten werd een oplossing van het product van bereiding 92 (210 mg, 1,15 mmol) in DMF (1 ml) toegevoegd. Na 30 minuten werd de reactie afgeschrikt 5 met 2N HC1 (20 ml), basisch gemaakt met verzadigd natriumwaterstofcarbonaat en het product werd geëxtraheerd met ethylacetaat (20 ml). Het organische extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering van de rest door kolomchromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 100:0:0 tot 90:10:1, verschafte de 10 titelverbinding als een kleurloze olie met een opbrengst van 22%, 100 mg.
'HNMR(400MHz, CDCI3) ö: 0.92 (s. 6H)t 1.11-1.20 (m, 2H), 2.39-2.47 (m, 2H), 2.98-3.08 (m, 2H), 3.23-3.39 (m, 2H). 4.08-4.17 <m. 1H), 4.28 (s. 2H), 4.58-4.63 (m, 2H). 5.27-5.35 (m, 1H), 5 45-5.50 (m, 1H), 5.40-5.60 (br m. 2H), 6.01-6.13 (m, 1H), 6.85-6.92 (m, 1H), 7.07-7.15 (m,
1H), 7.20-7.37 (m, 11H); LRMS ESI m/z 533 [M+H]T
Bereiding 95 2-al 1 vloxv-4-chloor-benzaldehvde 15 De titelverbinding werd bereid uit 4-chloor-2-hydroxybenzaldehyde onder toepassing van eenzelfde werkwijze als die beschreven voor bereiding 74, met een opbrengst van 85%. Het materiaal werd zonder verdere zuivering toegepast in bereiding 96.
1HNMR(400MHz. CDCI3) 5: 4.62-4.66 (m. 2H), 5.35-5.39 (m, 1H), 5.40-5.46 (m, 1H). 6.02- 6 13 (m, 1H), 6.92-6.96 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H). 7.80 (s, 1H), 10.45 (s, 1H); LRMS APCI m/z 197 [M+H]+ 20
Bereiding 96 (2-allvloxv-4-chloor-fenvl)-methanol
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 95, onder toepassing van eenzelfde werkwijze als die beschreven voor bereiding 75, met een opbrengst van 25 100%. Het materiaal werd zonder verdere zuivering toegepast in bereiding 97.
,HNMR(400MHz. CDCI3) ö: 4.55-4.60 (m. 2H), 4.67 (s. 2H). 5.28-5 35 (m. 1H). 5.38-5.45 (m. 1H), 5.98-6.08 (m, 1H). 6.76-6.83 (m, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.33 (S, 1H).
k 93
Bereiding 97 2- allvloxy-4-chloor-l-chloormethvlbenzeen
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 96, onder toepassing van eenzelfde werkwijze als die beschreven voor bereiding 76, met een opbrengst van 5 77%. Het materiaal werd zonder verdere zuivering toegepast in bereiding 98.
’HNMR(400MHz. CDCI3) ö: 4.57-4.60 (m, 2H), 4.62 (s. 2H). 5.28-5.35 (m, 1H), 5.40-5.47 (m. 1H), 6.00-6.09 (m, 1H), 6.78-6.83 (m. 1H), 7.20-7.25 (m, 1H). 7.37 (s, 1H).
Bereiding 98 5-[3-t2-allvloxv-4-chloor-benzvloxv,)-azetidinel-vll-5-methvl-2.2-difenvl-10 hexaanzuuramide
De titelverbinding werd bereid uit de producten van bereiding 97 en 93 onder toepassing van eenzelfde werkwijze als die beschreven voor bereiding 94, met een opbrengst van 18%.
’HNMR(400MHz. CDCI3) ö: 0.92 (s. 6H), 1.10-1.98 (m, 2H). 2.38-2.45 (m, 2H). 2.98-3.08 (m, 2H), 3.28-3.39 (m, 2H), 4.10-4.20 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.47-4.55 (m, 2H), 5.23-5.32 (m, IH), 5 35-5.41 (m, 1H), 5.53-5.86 (br m, 2H), 5.97-6.08 (m, 1H), 6.73-6.78 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, j 5 IH), 7.20-7.39 (m, 11H); LRMS ESI m/z 533 [M+H]*
Bereiding 99 3- allvloxv-2-chloor-benzaldehvde
De titelverbinding werd bereid uit 2-chloor-3-hydroxybenzaldehyde onder 20 toepassing van eenzelfde werkwijze als die beschreven voor bereiding 74, met een opbrengst van 100%. Het materiaal werd zonder verdere zuivering toegepast in bereiding 100.
Bereiding 100 25 O-allvloxv-2-chloor-fenvD-methanol
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 99, onder toepassing van eenzelfde werkwijze als die beschreven voor bereiding 31, met een opbrengst van 92%. Het materiaal werd zonder verdere zuivering toegepast in bereiding 101.
’HNMR(400MHz, CDCIs) ö: 4.62-4.66 (m, 2H). 4.78 (s, 2H), 5.32-5.37 (m, 1H). 5.46-5.52 (m, 1H), 6 02-6.15 (m, 1H). 6 86-6 94 (m. 1H). 7.07-7.14 (m, 1H), 7.20-7.28 (m, 1H).
« 94
Bereiding 101 1 -all vloxv-2-chloor-3 -chloormethvlbenzeen
Het product van bereiding 100 (740 mg, 3,73 mmol) werd opgelost in S dichloormethaan (20 ml) en thionylchloride (678 μΐ, 9,32 mmol) werd in 1 minuut toegevoegd. Het reactiemengsel werd 2 uur geroerd bij kamertemperatuur. Aanvullend 600 μΐ thionylchloride werd toegevoegd en het reactiemengsel werd 1 uur geroerd. De reactie werd afgeschrikt met water (10 ml). De organische laag werd gewassen met een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing (20 ml) en water (10 ml), gedroogd 10 over magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering van de rest door kolomchromatografie over silicagel, elueren met pentaan:ethylacetaat 100:0 tot 99:1, verschafte de titelverbinding als een kleurloze olie met een opbrengst van 21%, 168 mg.
'HNMR(400MHz, CDCI3) ö: 4.59-4.68 (m. 2H). 4.75 (s. 2H), 5.28-5.37 (m, 1H), 5.44-5.55 (m, 1H), 6 00-6.15 (m, 1H). 6.86-6.95 (m. 1H). 7.06-7.13 (m, 1H). 7.17-7.26 (m. 1H).
15
Bereiding 102 5-f3-(3-allvloxv-2-chloor-benzvloxv)-azetidinel-vll-5-methvl-2.2-difenvl-hexaannitril De titelverbinding werd bereid uit de producten van bereidingen 101 en 56 onder toepassing van eenzelfde werkwijze als die beschreven voor bereiding 101, met een 20 opbrengst van 69%.
1HNMR(400MHz, CDCI3) ö: 0.95 <s, 6H), 1.29-1.38 (m, 2H). 2.40-2.52 (m, 2H), 3.02-3.15 (m, 2H), 3.24-3.39 (m, 2H). 4.15-4.22 (m. 1H), 4.53 (s, 2H). 4.60-4.64 (m, 2H), 5.28-5.35 (m, 1H), 5.45-5.50 (m, 1H), 6.03-6.15 (m, 1H). 6.86-6.90 (m, 1H), 7.05-7.08 (m, 1H), 7.16-7.23 (m, 1H), 7.23-7.45 (m, 10H): LRMS APCI m/z 515 [M+H]*
Bereiding 103 5-(3-(2-chloor-3-(((E)-propenvl)oxvl-benzvloxv)-azetidinel-vl)-5-methvl-2.2-25 difenvlhexaanzuuramide
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 102 onder toepassing van eenzelfde werkwijze als die beschreven voor bereiding 78, met een opbrengst van 61%.
4 95 1HNMR(400MHz. CDCI3) δ: 0.95 (s, 6H), 1.19-1.20 (m, 2H). 1.72-1.78 (m, 3H), 2.40-2.48 (m, 2H), 3.02-3.15 (m. 2H). 3.20-3.42 (m. 2H), 4.13-4.25 (m, 1H). 4.53 (s. 2H), 4.95-5.03 (m, 1H), 5.32-5.60 (br m. 2H), 6.30-6.45 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.12-7.40 (m, 12H); LRMS ESI m/z 533 [M+H]+
Bereiding 104
Methaansulfonzuur l-(4-carbamovl-l.l-dimethvl-4.4-difenvlbutvlVazetidine3-vl ester 5 Methaansulfonylchloride (102 μΐ, 1,33 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van het product van bereiding 93 (156 mg, 0,44 mmol) in pyridine (5 ml), afgekoeld tot -20°C. Het mengsel werd in 2 uur geleidelijk verwarmd tot 5 °C. Een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing (10 ml) werd toegevoegd en het reactiemengsel werd 10 minuten geroerd bij kamertemperatuur. De rest werd 10 geëxtraheerd met ethylacetaat (3x30 ml) en de gecombineerde organische stoffen werden over magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering van de rest door kolomchromatografie over silicagel, elueren met pentaan:ethylacetaat/methanol/0,88 ammoniak (90/10/1) 8:1 tot 1:2, verschafte de titelverbinding als een kleurloze olie met een opbrengst van 74%, 142 mg.
'HNMR(400MHz. CDCI3) ö: 0.88 (s, 6H), 1.08-1.15 (m, 2H), 2.38-2.45 (m, 2H), 2 98 (s, 3H).
3.07-3.22 (m, 2H), 3.36-3.52 (m. 2H), 4.95-5.00 (m, 1H). 5.42-5.53 (br m. 1H), 5.71-5.80 (br j m, 1H), 7.23-7.38 (m. 10H); LRMS ESI m/z 431 [M+Hf
Bereiding 105 5-f3-(3-benzvloxv-fenoxv)-azetidinel-vll-5-methvl-2.2-difenvl-hexaannitril
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 57 en 3-20 (benzyloxy)fenol, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven in voorbeeld 99, als een gele olie met een opbrengst van 95%.
'HNMR(400MHz, CDCI3) δ: 0.95 (s. 6H), 1.35-1.42 (m, 2H), 2.40-2.52 (m, 2H), 3.09-3.20 (m, 2H), 3.40-3.52 (m, 2H). 4.61-4.72 (m. 1H), 5.06 (s. 2H), 6.36-6.40 (m, 2H), 6.57-6.62 (m, 1H), 7.10-7.18 (m, 1H), 7.15-7.47 (m, 15H); LRMS APCI m/z 517 [M+H]*
Bereiding 106 25 (4-allvloxv-fenvlVmethanol 96
De titelverbinding werd bereid uit 4-hydroxybenzylalcohol, onder toepassing van eenzelfde werkwijze als die beschreven voor bereiding 74, met een opbrengst van 57%.
1HNMR(400MHz. CDCI3) ö: 4.52-4.94 (m. 2H). 4.63 (s. 2H). 5.28-5.35 (m. 1H). 5.38-5.45 (m, 1H), 6.00-6.12 (m, 1H). 6.86-6.94 (m, 2H). 7.24-7.33 (m, 2H).
5 Bereiding 107 1 -allvloxv-4-chloormethvlbenzeen
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 106, onder toepassing van eenzelfde werkwijze als die beschreven voor bereiding 76, met een opbrengst van 43%.
’HNMR(400MHz. CDCI3) δ: 4.53-4.58 (m. 4H), 5.25-5.32 (m, 1H), 5.36-5.43 (m, 1H), 6.00-10 6.12 (m, 1H), 6.86-6.94 (m, 2H). 7.28-7.35 (m, 2H)
Bereiding 108 5-[3-f4-allvloxv-benzvloxvVazetidinel-vll-5-methvl-2.2-difenvl-hexaanzuur amide
De titelverbinding werd bereid uit de producten van bereidingen 107 en 93 onder 15 toepassing van eenzelfde werkwijze als die beschreven voor bereiding 94, met een opbrengst van 25%.
'HNMR(400MHz, CDCI3) ö: 0.95 {s. 6H). 1.24-1.28 (m, 2H). 2.35-2.45 (m, 2H), 2.94-3.00 (m, 2H). 3.20-3.28 (m, 2H), 4.05-4.15 (m. 1H). 4.35 (s. 2H), 4.52-4.55 (m. 2H). 5.25-5.28 (m, 1H), 5.36-5.43 (m. 1H). 5.40-5.60 (br m. 2H), 6.00, 6.12 (m, 1H), 6.84-6.89 (m, 2H), 7.20-7.38 (m, 12H); LRMS APCI m/z 499 [M+H]+
Voorbeeld 1 20 5-methvl-5-f(3S1-3-fenoxvpvrrolidin-1 -vll-2.2-difenvlhexaannitril ^—'f h3cn^ch3
QrvQ
6 97
Een oplossing van het product van bereiding 11 (3,31 g, 8,07 mmol) in tetrahydrofuran (90 ml) werd afgekoeld tot -20°C. Zirkoonchloride (3,76 g, 16,15 mmol) werd toegevoegd en het reactiemengsel werd 1 uur geroerd bij -20°C. Methylmagnesiumchloride (3M in tetrahydrofuran, 24 ml, 72 mmol) werd vervolgens 5 druppelsgewijs toegevoegd en het mengsel werd 2 uur geroerd, waarbij de temperatuur onder -10°C werd gehouden. De reactie werd afgeschrikt met 1M waterige natriumhydroxideoplossing (25 ml) en vervolgens gefiltreerd door Celite®, grondig gewassen met ethylacetaat (2x50 ml). Het filtraat werd gewassen met een zoutoplossing (70 ml), onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd herkristalliseerd 10 uit hexaan/ethylacetaat ter verschaffing van de titelverbinding als een lichtoranje kristallijne vaste stof met een opbrengst van 59%, 2 g.
1HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 0.99(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.23-1 27(m, 2H), 1 85-1 93(m, 1H), 2.07-2.16(m, 1H), 2.40-2.45(m, 2H), 2.58-2.67(m, 2H), 2.72-2.78(m, 1H). 2.87-2.91(m, 1H), 4.75-4.79(m, 1H), 6.80(d, 2H), 6.88-6.92(m, 1H), 7.21-7.36(m, 12H); LRMS APCI m/z 425 (M+Hf
Voorbeeld 2 15 5-methvl-5-f(3SV3-fenoxvDvrrolidin-l-vl]-2.2-difenvlhexaanamide |S Λ p~NHi Ly o d
Kaliumhydroxide (5,10 g, 91,98 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het product van voorbeeld 1 (1,95 g, 4,60 mmol) in 3-methyl-3-pentanol (40 ml) en het mengsel werd onder terugvloeikoeling 24 uur verwarmd. Het reactiemengsel werd 20 vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur, onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd verdeeld over ethylacetaat (70 ml) en water (40 ml). De waterige laag werd afgescheiden, geëxtraheerd met ethylacetaat (50 ml) en de gecombineerde organische oplossing werd gedroogd over natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd vervolgens herkristalliseerd uit hexaan/ethylacetaat en 18 uur onder vacuüm i 98 gedroogd ter verschaffing van de titelverbinding als een witte vaste stof met een opbrengst van 82%, 1,66 g.
'HNMR(400MHz, CD3OD) ö: 0.97(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.19-1.33(m, 2H), 1.82-1.91(m, 1H), 2.02-2.17(m, 1H), 2.37-2 47(m, 2H). 2.48-2.64(m. 2H). 2.65-2.75(m, 1H). 2.81-2.89(m, 1H), 4.75(m, 1H), 6.76-6.83(m, 2H), 6.86-6.92(m, 1H), 7.17-7.38(m, 12H); LRMS APCI m/Z 425 [M+H]+ 5 Voorbeeld 3 5-methvl-5-[(3R)-3-fenoxypvrrolidin-l-vll-2.2-difenvlhexaannitril
Cr\ "Q
o Ö
Een oplossing van het product van bereiding 12 (0,84 g, 2,05 mmol) in tetrahydrofuran (15 ml) werd afgekoeld tot -10°C. Titaan(IV)chloride (0,23 ml, 2,05 10 mmol) werd toegevoegd en het reactiemengsel werd 15 minuten geroerd bij -10°C. Methylmagnesiumbromide (3M, in diethylether, 4,1 ml, 12,3 mmol) werd vervolgens druppelsgewijs toegevoegd en het mengsel werd 10 minuten geroerd bij temperaturen onder -5°C en 18 uur bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd langzaam afgeschrikt met water (4 ml), verdund met ethylacetaat (20 ml) en vervolgens 15 gedecanteerd. De vaste reststof werd geëxtraheerd met ethylacetaat (3x20 ml) en de gecombineerde organische oplossing werd gedroogd over natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering van de rest door kolomchromatografie over silicagel, elueren met ethylacetaat:hexaan, 60:40, verschafte de titelverbinding met een opbrengst van 54%, 0,47 g.
20 LRMS APCI m/z 425 [M+H]+
Voorbeeld 4 5-methvl-5-iï3R)-3-fenoxvpyrrolidin-l-vn-2.2-difenvlhexaanamide 99 h3c^xh3 ιΐ I ^-·νη2 Ly o ö
De titelverbinding werd bereid uit het product van voorbeeld 3, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 2, met een opbrengst van 62%.
5 LRMS APCI m/z 443 [M+H]+
Voorbeeld 5 5-f(3Sy3-f3-methoxyfenoxv)pvrrolidin-l-vll-5-rnethyl-2.2-difenvlhexaaimitril / /) xCH3
Vi^ ° ö 0 / h3c 10 De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 13, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 1. De ruwe verbinding werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 97,5:2,5:0,25 tot 95:5:0,5, ter verschaffing van het gewenste product als een bruine olie met een opbrengst van 78%.
’HNMR(400MHz, CD3OD) ö: 1.01(s, 3H), 1.07(3, 3H), 1.43-1.47(m, 2H), 1.86-1 93(m, 1H), 2.08-2.19(m. 1H), 2.47-2.59(m, 3H), 2.65-2.69(m, 1H). 2.73-2.86(m, 2H), 3.73(s, 3H), 4.74-4.79(m, 1H), 6.38-6.43(m, 2H), 6.47-6.50(m, 1H), 7.11-7.15(m, 1H), 7.24-7.42(m, 10H); j 5 LRMS APCI m/z 456 [M+Hf 100
Voorbeeld 6 5-f(3S)-3-(3-methoxvfenoxv)Dvrrolidin-l-vl1-S-methvl-2.2-difenvlheyaanaTnide / /> CH, ^ ij H3C^/ V-NH2 o / h3c 5 De titelverbinding werd bereid uit het product van voorbeeld 5, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 2, als een lichtgele gom met een opbrengst van 96%.
'HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.03(s, 3H), 1.08(s, 3H), 1.24-1.30(m, 2H), 1.89-1.98(m, 1H), 2.08-2.16(m, 1H), 2.40-2.46(m, 2H). 2.65-2.76(m, 2H), 2.79-2.88(m, 1H). 2.91-2.98(m, 1H), 3.74(s, 3H), 4.77-4.82(m, 1H). 6.37-6.42(m, 2H), 6.51(dd. 1H). 7.12-7.16(m. 1H). 7.22-7.36(m, 10H); LRMS APCI m/z474 [Μ+ΗΓ 10 Voorbeeld 7 5 - i(3 S)-3 -(3 -hvdroxvfenox v)pvrrol idin-1 -vll-5-methvl-2.2-difenvlhexaanamide l i) ch3
ViXA PH
_ y\ \__/ /X/ V-NH2 \ / \
Q f °~%J
Boortribromide (1M in dichloormethaan, 20,7 ml, 20,7 mmol) werd toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van het product van voorbeeld 6 (2,45 g, 5,18 15 mmol) in dichloormethaan (25 ml) en het mengsel werd 20 minuten geroerd bij 0°C. De reactie werd vervolgens afgeschrikt met 0,88 ammoniakoplossing en 20 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd geëxtraheerd met dichloormethaan (3x25 ml) en de gecombineerde organische oplossing werd gedroogd 101 over natriumsulfaat en onder vacuum geconcentreerd. Zuivering van de rest door kolomchromatografie over silicagel, elueren met pentaan:ethylacetaat/methanol/0,88 ammoniak (90:10:1), 50:50 tot 33:66, verschaft de titelverbinding als een wit schuim met een opbrengst van 60%, 1,42 g.
'HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.06(s, 3H), 1.11(s, 3H), 1.30-1 34(m, 2H), 1.94-2.01 (m, 1H), 2.08-2.17(m. 1H), 2.42-2.46(m, 2H), 2.77-2.93(m, 3H), 2.99-3.05(m, 1H), 4.79(m, 1H), 6.30(d, 2H), 6.37-6.40(d, 1H), 7 02-7.06(m, 1H), 7.23-7.36(m, 10H); LRMS APCI m/z459 [M+H]* 5
Voorbeeld 8 5-[(3RV3-(benzvloxv)Dvrrolidin-l-vll-5-methvl-2.2-difenvlhexaannitril CH3 ^ ril cT" b 10 Een oplossing van het product van bereiding 15 (40 g, 93 mmol) in tetrahydrofuran (1 1) werd afgekoeld tot -30°C. Zirkoonchloride (44 g, 186 mmol) werd toegevoegd en het reactiemengsel werd 1 uur geroerd bij -30°C. Methylmagnesiumchloride (3M in tetrahydrofuran, 300 ml, 900 mmol) werd vervolgens druppelsgewijs toegevoegd en het mengsel werd 2 uur geroerd, waarbij de 15 temperatuur onder -10°C werd gehouden. De reactie werd afgeschrikt met 1M waterige natriumhydroxideoplossing (300 ml) en het mengsel werd gedecanteerd. De vaste reststof werd geëxtraheerd met ethylacetaat (2x500 ml) en de gecombineerde organische oplossing werd verdampt onder verminderde druk. De rest werd vervolgens opgelost in dichloormethaan (1 1), gewassen met water (200 ml) en onder vacuüm 20 geconcentreerd. Het ruwe materiaal werd gezuiverd met kolomchromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol, 97,5:2,5, en de resulterende rest azeotroop behandeld met pentaan (2x250 ml), diethylether (2x250 ml) en pentaan (2x250 ml) ter verschaffing van de titelverbinding als een vaste stof.
,HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.02(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.42-1 54(m, 2H), 1.78-1.86(m, 1H), 1.93-2.02(m, 1H). 2.47-2.60(m, 3H). 2.63-2.77(m, 3H), 4.04-4.08(m. 1H), 4.43-4.49(s, 2H), 7.23-7 43(m, 15H); LRMS APCI m/z 439 [M+Hf 102
Voorbeeld 9 5-f(3R)-3-(benzvloxv)pYrrolidin-l-vl1-5-methvl-2.2-difenvlhexaanamide ch3 _ /b/NH2 f O® Ό 5 De titelverbinding werd bereid uit het product van voorbeeld 8, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 2, als een vaste stof met een opbrengst van 89%.
'HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 0.99-1.01(m, 6H). 1.24-1.28(m, 2H), 1.75-1.82(m, 1H), 1.88-1.97(01, 1H), 2.40-2.44(m, 2H), 2.49-2.68(m, 2H), 2.71-2.76(m, 1H), 4 00-4.05(m, 1H), 4.39-4.46(m, 2H), 7.22-7.38(m, 15H); LRMS APC! m/z 425 [M+Hf 10 Voorbeeld 10 5-i(3SV3-(benzvloxv)pviTolidin-l-vl|-5-methvl-2.2-difenvlhexaannitril / /) yCH3
rX
b
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 14, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 1. De ruwe verbinding werd 15 gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 99:1:0,1 tot 92:8:0,8, ter verschaffing van het gewenste product als een bruine olie met een opbrengst van 76%.
103 'HNMR(400MHz, CDjOD) δ: 1.02(s, 3H). 1.04(s, 3H), 1.41-1 55(m, 2H), 1.77-1 85(m, 1H), 1 93-2.01 (m, 1H), 2.50-2.55(m. 3H), 2.63-2.77(m, 3H). 4.03-4.08(m, 1H). 4.45(s, 2H). 7.22-7.42<m. 15H); LRMS APCI m/z 439 [M+Hf
Voorbeeld 11 5-IY3SV3 -(benzvloxv)pvrrolidin-1 - vl 1-5-meth vl-2.2-difenvlhexaanamide x^/Vnh2
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 10, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 2. De ruwe verbinding werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met ethylacetaat:methanol:0,88 ammoniak, 98:2:0,2, ter verschaffing van het gewenste 10 product als een kleurloze gom met een opbrengst van 78%.
'HNMR(400MHz, CDjOD) 5: 0.98(s, 3H), 1.00(s, 3H), 1.23-1.27(m, 2H), 1.73-1.80(m, 1H), 1.87-1 96(m, 1H), 2.40-2.65(m, 5H). 2.69-2.73(m, 1H), 3.98-4.03(m, 1H), 4.42(m, 2H), 7.22-7.32(m, 11H), 7.35-7.38(m, 4H); LRMS APCI m/z 458 [M+Hf
Voorbeeld 12 5-Γ(3 RV3 -(3-methoxvfenoxvIpviTolidin-1 -vn-5-methvl-2,2-difenylhexaanamide / /) xCH3 P- Q f °Ai
Een oplossing van trifenylfosfme (272 mg, 1,04 mmol) in tetrahydrofuran (3 ml) en diisopropylazodicarboxylaat (0,20 ml, 1,04 mmol) werden toegevoegd aan een oplossing van het product van bereiding 16 (190 mg, 0,52 mmol) in tetrahydrofuran (2 15 104 ml) en het mengsel werd 15 minuten geroerd bij kamertemperatuur. Een oplossing van 3-methoxyfenol (129 mg, 1,04 mmol) in tetrahydrofuran (2 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd 2,5 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd gezuiverd door 5 kolomchromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol, 95:5 tot 90:10, ter verschaffing van de titelverbinding als een kleurloze olie met een opbrengst van 7%, 20 mg.
’HNMR^OOMHz, CD3OD) δ. 1.05(s, 3H), 1.10(s, 3H), 1.18-1.37(m, 2H), 1.92-2.00(m, 1H), 2.10-2.16(m, 1H). 2.40-2 45(m, 2H), 2.72-2.95(m, 3H). 2.97-3.05(m, 1H). 3.74(s, 3H), 4.80-4.14(m, 1H), 6.38-6.40(m, 2H). 6.51(d, 1H), 7.12-7.16(m, 2H). 7.22-7.37(m, 9H); LRMS APCI m/z 472 [M+H]* 10 Voorbeeld 13 5-f (3 RV3 -(3 -hvdroxvfenoxv)pvfrolidin-1 -vil -5 -methvl-2.2-difenvlhexaanamide
O OH
Γ)^ΝΗί °Ό \\ S/ O N--'
Boortribromide (1M in dichloormethaan, 0,17 ml, 169 mmol) werd toegevoegd aan oplossing van het product van voorbeeld 12 (20 mg, 42 mmol) in dichloormethaan 15 (2 ml) en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur. De reactie werd vervolgens gevolgd door tic analyse en hoeveelheden boortribromide (1M in dichloormethaan, 0,17 ml, 42 mmol) werd met regelmatige tussenpozen toegevoegd totdat al het uitgangsmateriaal was verbruikt. Na een periode van 8 dagen werd het reactiemengsel afgeschrikt met 0,88 ammoniakoplossing, 1 uur geroerd bij kamertemperatuur, 20 vervolgens geëxtraheerd met dichloormethaan (3x5 ml). De gecombineerde organische oplossing werd gedroogd over natriumsulfaat, onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 95:5:0,5 tot 92:8:0,8. De geschikte fracties werden onder verlaagde druk verdampt en de rest werd opgelost in ethanol. 25 Ammoniumformiaat (12 mg, 0,19 mmol) en 20% Pd(OH)2/C (2 mg) werden toegevoegd en het mengsel werd 4 uur verwarmd onder terugvloeikoeling. Het « 105 reactiemengsel werd vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur, gefiltreerd door Arbocel® en het fïltraat werd onder vacuüm geconcentreerd. Het filtraat werd verdeeld over ethylacetaat (8 ml) en een waterige ammoniakoplossing (2 ml) en de waterige laag werd afgescheiden en geëxtraheerd met meer ethylacetaat (2x3 ml). De gecombineerde 5 organische oplossing werd gedroogd over natriumsulfaat, onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd gezuiverd door kolomchromatografie, elueren met dichloormethaanrmethanol :0,88 ammoniak, 95:5:0,5, ter verschaffing van de titelverbinding als een kleurloze gom met een opbrengst van 68%, 5,8 mg.
1HNMR(400MHz, CD3OD) ö: 0.99<s, 3H), 1 05(s, 3H). 1.23-1.28(m, 2H), 1.85-1.90(m, 1H), 2.06-2.12(m, 1H), 2.40-2.45((1), 2H). 2.57-2.69(m, 2H), 2.72-2.79(m, 1H), 2.85-2.90(m. 1H), 4.70-4 73(m. 1H), 6.26-6.30(m. 2H), 6.36(d, 1H). 7.00-7.04(m, 1H), 7.2l-7.25(m. 2H). 7.27-7.31 (m. 4H). 7.33-7.36(m, 4H); LRMS ESI m/z 459 [M+Hf 10
Voorbeeld 14 5-methvl-5-f(3Sl-3-(3-methvlfenoxvlDvrrolidin-l-vll-2.2-difenvlhexaanamide CH, _ H3C. / / ' 'o 7VNHz
QT CX
ch3
Diisopropylazodicarboxylaat (65 μΐ, 0,34 mmol) en het product van bereiding 17 15 (62 mg, 0,17 mmol) werden toegevoegd aan een oplossing van trifenylfosfine (89 mg, 0,34 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) en het mengsel werd 15 minuten geroerd bij kamertemperatuur. Een oplossing van 3-methylfenol (27 mg, 0,25 mmol) in tetrahydrofuran (1 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd 2 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd vervolgens onder vacuüm geconcentreerd 20 en de rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaanrmethanol, 100:0 tot 93:7, ter verschaffing van de titelverbinding als een kleurloze gom met een opbrengst van 43%, 33 mg.
106 ’HNMR(400MHz. CD3OD) δ: 0.97(s, 3H), 1.03(s, 3H), 1.21-1.26(m, 2H), 1.82-1.90(m, 1H), 2.05-2.13(m, 1H). 2.27(s, 3H). 2.40-2.45(m, 2H), 2.51-2.61(m. 2H), 2.68-2.74(m, 1H), 2.81-2.85(m, 1H), 4.71-4.75(m. 1H), 6.57-6.62(m, 2H), 6.72(d, 1H). 7.08-7.12(m, 1H), 7.35-7.20(m, 10H); LRMS APCI m/Z 457 [M+Hf
Voorbeeld 15 5-[(3RV3-n.3-benzoxazool-6-vloxv)pvrrolidin-l-vll-5-methvl-2.2-difenvlhexaanamide q, pAp A <& 5
Diethylazodicarboxylaat (125 μΐ, 0,74 mmol) en een oplossing van 6-benzoxazolol [(100 mg, 0,74 mmol), US 613027, blz. 56] in tetrahydrofuran (2 ml) werden toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van trifenylfosfine (195 mg, 0,74 mmol) in tetrahydrofuran (2 ml) en het mengsel werd 10 minuten geroerd bij 0°C 10 en 90 minuten bij kamertemperatuur. Een oplossing van het product van bereiding 16 (238 mg, 0,65 mmol) in tetrahydrofuran (2 ml) werd vervolgens toegevoegd en het mengsel werd 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd vervolgens verdeeld over ethylacetaat en een verdunde natriumcarbonaatoplossing en de waterige laag werd afgescheiden en geëxtraheerd met ethylacetaat (x2). De 15 gecombineerde organische oplossing werd gedroogd over magnesiumsulfaat, onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol, 90:10, ter verschaffing van de titelverbinding met een opbrengst van 29%, 90 mg.
LRMS APCI m/z 484 [M+H]+ 20
Voorbeelden 16 en 17
De volgende verbindingen volgens de hieronder getoonde algemene formule, werden bereid onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 15, onder toepassing van het product van bereiding 17 en in de handel 107 verkrijgbare fenolen. De reacties werden gevolgd door tic analyse en werden 18-96 uur geroerd bij kamertemperatuur.
CH, ^ v\/ ° yS-NH, /
όΎ Q
x
Nr Gegevens Opbreng st ~ÜTX=4-C1 35% 5-[(3S)-3-(4-chloorfenoxy)pyrroIidin-1 -yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanamide 1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 0.99(s, 3H), 1.05(s, 3H), 1.23-1.: 2H), 1.85-1.92(01, 1H), 2.07-2.16(01, 1H), 2.39-2.45(m, 2H), 2.67(m, 2H), 2.72-2.77(01, 1H), 2.85-2.89(m, 1H), 4.73-4.76(m, 6.80(d, 2H), 7.19-7.36(01, 12H); LRMS APCI oi/z 477 [M+H]+ 17 X=3-Br 38% 5-((3S)-3-(3-broomfenoxv1pvrrolidin-l-vl1-5-methvl-2.2-di fenvlhexaanamide 1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.00(s, 3H), 1.05(s, 3H), 1.22-1.: 2H), 1.85-1.93(01, 1H), 2.08-2.17(01, 1H), 2.36-2.49(m, 2H), 2.66(01, 2H), 2.71-2.79(01, 1H), 2.83-2.91 (m, 1H), 4.76-4.79(m, 6.78-6.81(01, 1H), 6.99-7.35(01, 13H) 5
Voorbeeld 18 5-((3SV3-r(3’-hvdroxybifenvl-4-vDoxvlpvrrolidin-l-vl}-5-methvl-2.2- difenvlhexaanamide * 108
O"0W
H3c N~J f ^
HjC '
Diisopropylazodicarboxylaat (0,21 ml, 1,09 mmol) en het product van bereiding 17 (218 mg, 1,09 mmol) werden toegevoegd aan een oplossing van trifenylfosfine (286 mg, 1,09 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) en het mengsel werd 15 minuten geroerd bij 5 kamertemperatuur. Een oplossing van 3-methoxyy-l,l’-bifenyl-4-ol [(200 mg, 0,55 mmol) Bioinorganic and Medicinal Chemistry, 2003, 11, 2347] in tetrahydrofuran (2 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd 4 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met 10 dichloormethaan:methanol, 100:0 tot 93:7. De geschikte fracties werden verdampt onder verlaagde druk en de rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met pentaan:ethylacetaat/methanol/0,88 ammoniak (90:10:1), 100:0 tot 50:50. De geschikte fracties werden onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd opgelost in dichloormethaan (2 ml). Boortribromide (1M in dichloormethaan, 0,58 ml, 15 0,58 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 90 minuten geroerd bij kamertemperatuur. De reactie werd vervolgens afgeschrikt door druppelsgewijs toevoegen van 0,88 ammoniakoplossing en het mengsel werd aanvullend 30 minuten geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd vervolgens geëxtraheerd met dichloormethaan (3x20 ml) en de gecombineerde organische oplossing werd onder 20 vacuüm geconcentreerd. Zuivering van de rest door kolomchromatografie over silicagel, elueren met pentaan:ethylacetaat/methanol/0,88 ammoniak (90:10:1), 100:0 tot 50:50, ter verschaffing van de titelverbinding als een schuim met een opbrengst van 5%, 14 mg.
'HNMR(400MHz, CDjOD) ö: 0.96(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.21-1 26(m, 2H), 1.86-1.93(m, 1H), 2 10-2.15(m. 1H), 2.39-2.46(m, 2H). 2.52-2.57(m, 1H), 2.62(dd, 1H), 2.70-2.76(m, 1H), 2.83(dd, 1H), 4.73-4.79(m, 1H), 6.70-6.72(dd, 1H), 6.84-6.87(m, 2H). 6.97-7.02(m, 2H), 7.18-7.57(m. 13H); LRMS APCI m/z 535 [M+Hf 4 109
Voorbeeld 19 5- U3 SV3 -f (3 ’ -hvdroxvbifenvl-3-vDoxvlpvrrolidin-1 -vil -5-methvl-2.2-difenvlhexaanamide ^ h3c^ ,ch3 crp^o p·· , 0 ι'Ό
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 17 en 3-methoxy-l,l’-bifenyl-3-ol [WO 2003 006437, blz. 45], onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 18, als een kleurloze gom met een opbrengst van 16%.
1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 0.98(s. 3H), 1.03(s, 3H), 1.21-1 25(m, 2H), 1.87-1.94(m, 1H), 2.09-2 18(01, 1H), 2.40-2.45(m, 2H), 2.53-2.58(m, IH), 2.61-2.64(dd, 1H), 2.71-2.76(m, 1H), 2.82-2 87(dd, 1H). 4 80-4.83(m. 1H), 6.76-6.76(m, 2H), 6.97-7.04(m, 3H), 7.12(d, 1H), 7.16-10 7.35(m, 12H); LRMS APCI m/z 535 [M+Hf
Voorbeeld 20 5-{(3S)-3-[(6-hvdroxv-2-naftvnoxvlDvtTolidin-l-vll-5-methvl-2.2-difenvlhexaanamide crxxx /SH*\ h3° I y=o 15 Ammoniumfluoride (27 mg, 0,738 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het product van bereiding 19 (46 mg, 0,0738 mmol) in methanol (3 ml) en water (0,3 ml) en het mengsel werd 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd gezuiverd onder toepassing van een i 110
RediSep® silicagelcassette, elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak (100:0:0 tot 92:8:0,8). Geschikte fracties werden onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd opgelost in diethylether (30 ml), gewassen met water (2x10 ml), gedroogd over magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd, ter verschaffing van de 5 titelverbinding als een gebroken wit schuim met een opbrengst van 35%, 14 mg.
’HNMR^OOMHz, CD3OD) ö: 0.97{s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.17-1.26(m, 2H), 1.88-1.98(m, 1H), 2.09-2.25(m, 1H), 2.33-2 5l(m, 2H), 2.54-2.62(m, 1H), 2.63-2.68(m, 1H). 2.71-2.80(m, 1H), 2.81-2.91(m, 1H), 4.80-4.95(m, 1H), 6.89-7.00(m, 2H), 7.00-7.06(m, 2H), 7.10-7.26(m, 6H), 7.26-7.35(m, 4H), 7 47-7.54(m, 1H), 7.56-7.62(m. 1H); LRMS APCI m/z 509 [M+H]+
Voorbeeld 21 5-iï3SV3-i2-hvdroxvfenoxy)pvrrolidin-l-vn-5-methvl-2.2-difenvlhexaanamide I n ch3 Α·./Υνη; \ O f °'y?
HO
10
Diisopropylazodicarboxylaat (0,22 ml, 1,12 mmol) werd toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van het product van bereiding 17 (205 mg, 0,56 mmol), trifenylfosfine (293 mg, 1,12 mmol), en 2-hydroxyfenol (616 mg, 5,59 mmol) in tetrahydrofuran (4 ml), de oplossing werd 2 uur geroerd onder koelen met ijs. 15 Trifenylfosfine (293 mg, 1,12 mmol) en diisopropylazodicarboxylaat (0,22 ml, 1,12 mmol) werden toegevoegd en de resulterende oplossing werd 16 uur geroerd bij kamertemperatuur. Diisopropylazodicarboxylaat (0,22 ml, 1,12 mmol)werd toegevoegd en de oplossing werd 4 uur geroerd bij kamertemperatuur. Tic analyse gaf een volledige reactie aan. Het reactiemengsel werd vervolgens onder vacuüm 20 geconcentreerd en de rest werd gezuiverd onder toepassing van een Isolute® SCX-2 cassette, elueren met methanol, gevolgd door 1M ammoniak in methanol. De basische fracties werden verdampt onder verlaagde druk en de rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met pentaan:(ethylacetaat:methanol:0,88 ammoniak, 90:10:1) 1:0 tot 1:1, ter verschaffing van de titelverbinding als een bruine 25 gom met een opbrengst van 38%, 98 mg.
Ill 'HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 1 -02(s, 3Η), 1.06(s, 3H), 1.25-1.29(m, 2H), 1.87-1.94(m, 1H), 2.03-2 11(m. 1H), 2.41-2.45(m, 2H), 2 51-2.57(m. 1H), 2.66-2.70(dd, 1H). 2.75-2.84(m, 2H), 4.80-4.85(m, 1H), 6.71-6.84<m, 4H). 7.21-7.37(m, 10H); LRMS APCI m/z 459 [M+Hf458 [M-1Γ
Voorbeeld 22 5-l(3Sl-3-(4-methoxvfenoxvlpvrrolidin-l-vll-5-methvl-2.2-difenvlhexaanamide
/γΥ-ΝΗ, \ O
5
Diisopropylazodicarboxylaat (0,21 ml, 1,09 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het product van voorbeeld 17 (200 mg, 0,546 mmol), trifenylfosfine (286 mg, 1,09 mmol), en 4-methoxyfenol (135 mg, 1,09 mmol) in tetrahydrofuran (3 ml), de oplossing werd 16 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd onder 10 vacuüm geconcentreerd en de rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met pentaan:ethylacetaat, 100:0 tot 50:50. De fracties die het product bevatten werden verdampt onder verlaagde druk en de rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met ethylacetaat.methanol :0,88 ammoniak, 100:0:0 tot 95:5:0,5, ter verschaffing van de titelverbinding als een wit 15 schuim met een opbrengst van 14%, 36 mg.
,HNMR(400MHzl CD3OD) δ: 0.96(s, 3H), 1 02(s, 3H), 1.19-1.25(m, 2H), 1.81-1.91(m, 1H), 2 00-2.11(m, 1H), 2.35-2.60{m. 4H), 2.66-2.72(m, !H). 2.77-2.81(m. 1H), 3.73(s, 3H), 4.64-4.69(m, 1H), 6 72-6 81(m. 4H), 7.20-7.39(m, 10H); LRMS APCI m/z 473 [M+Hf
Voorbeeld 23 5-r(3S')-3-(4-hvdroxvfenoxv)pvtTolidin-l-vll-5-methvl-2.2-difenvlhexaanamide 112
Q/O^n-N
w /=V
F °Λ/
Boortribromide (1M in dichloormethaan, 0,76 ml, 0,761 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het product van voorbeeld 22 (36 mg, 0,0761 mmol) in dichloormethaan (3 ml) en het mengsel werd 1 uur geroerd bij kamertemperatuur. Tic 5 analyse gaf een volledige reactie aan. Het reactiemengsel werd afgeschrikt via druppelsgewijs toevoegen van 0,88 ammoniak (2 ml) en 30 minuten geroerd om gasvorming mogelijk te maken. Het reactiemengsel werd gescheiden en de waterige laag werd geëxtraheerd met dichloormethaan (2x5 ml). Gecombineerde organische fracties werden geconcentreerd onder vacuüm en de rest werd gezuiverd door 10 kolomchromatografie over silicagel, elueren met ethylacetaat tot 95:5:0,5 ethylacetaat:methanol:0,88 ammoniak ter verschaffing van de titelverbinding als een wit schuim met een opbrengst van 46%, 16 mg.
’HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 0.97(s, 3H), 1.03(s, 3H), 1.20-1.25<m, 2H), 1 81-1.89(m. 1H).
2 0 l-2.09(m, 1H), 2.39-2.44(m, 2H), 2.51-2.61(m, 2H), 2.67-2.73(m, 1H). 2.77-2.81(m, 1H), 4.62-4.66(m, 1H), 6.63-6.69(m, 4H), 7.21-7.37(m, 10H); LRMS APCI m/z 458 [M-1f 15 Voorbeeld 24 5-IY3S)-3-(4-trifIuormethvl-fenoxv)pvrrolidin-l-vll-5-methvl-2,2-difenvlhexaanamide
Or
Diisopropylazodicarboxylaat (0,11 ml, 0,546 mmol) werd toegevoegd aan een 20 oplossing van het product van voorbeeld 17 (100 mg, 0,273 mmol), trifenylfosfine (143 mg, 0,546 mmol), en 4-trifluormethylfenol (88 mg, 0,546 mmol) in tetrahydrofuran (3 ml), de oplossing werd 4 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd 113 vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met pentaan:(ethylacetaat:methanol:0,88 ammoniak, 90:10:1), 1:0 tot 1:1, ter verschaffing van de titelverbinding als een wit schuim met een opbrengst van 34%, 48 mg.
,HNMR(400MHz1 CD3OD) δ: 0.97(5, 3H), 1.03(s, 3H), 1.21-1.26(m, 2H), 1.84-1.92<m, 1H), 2.11-2.20(m, 1H), 2.35-2.50(m, 2H), 2.52-2.62(m, 2H), 2.69-2.75(m, 1H), 2.85-2.89(m, 1H), 4.81-4.86(m, 1H), 6.93-6.96(0, 2H), 7.20-7.35(m, 10H), 7.52-7.54(d, 2H); LRMS APCI m/z 5 511 [Μ+ΗΓ510 [M-Ι]'
Voorbeeld 25 5-iï3R)-3-(4-trifluormethvl-fenoxv)pvrrolidin-l-vn-5-methvl-2,2-difenvlhexaannitril 10 Natriumhydride (60% dispersie in minerale olie, 23 mg, 0,574 mmol) werd toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van het product van bereiding 20 (100 mg, 0,287 mmol) in N,N-dimethylformamide (1,5 ml) en het mengsel werd 30 minuten geroerd bij 0°C. 4-fluorbenzotrifluoride (71 mg, 0,431 mmol) in N,N-dimethylformamide (0,5 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd 16 uur geroerd, 15 waarbij de temperatuur kon stijgen tot 25°C. De oplossing werd 24 uur geroerd bij 50°C en vervolgens 48 uur geroerd bij 25°C. Natriumhydride (60% dispersie in minerale olie, 23 mg, 0,574 mmol) werd toegevoegd en de oplossing werd 1,25 uur geroerd bij 50°C. Het reactiemengsel werd vervolgens afgekoeld tot 25°C en afgeschrikt met water (8 ml), onder vacuüm geconcentreerd en de waterige rest werd 20 verdeeld over ethylacetaat (10 ml) en water (10 ml). De waterige laag werd afgescheiden en geëxtraheerd met ethylacetaat (2x15 ml). De gecombineerde organische oplossing werd gewassen met een zoutoplossing (5 ml), onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met pentaan:ethylacetaat, 3:1 tot 0:1, ter verschaffing van de titelverbinding als 25 een kleurloze gom met een opbrengst van 70%, 10 mg.
% 114 1HNMR(400MHz. CD3OD) δ: 1.02(s, 3H), 1.07(s. 3H), 1.44-1 48(m, 2H), 1.88-1.95(m, 1H), 2.16-2.25(m. 1H), 2.49-2.53(m, 2H), 2.56-2.62(m, 1H), 2.67-2.70(m, 1H), 2.75-2.80(q, 1H), 2.89-2.93(dd, 1H), 4.85-4.89(m. 1H). 6.96-6.98(d. 2H), 7.42-7 45(m, 10H), 7.53-7.55(d, 2H); LRMS APCI m/z 493 [M+Hf
Voorbeeld 26 5-f(3R)-3-(4-trifluorTnethvl-fenoxv)pvrrolidin-l-vll-5-methvl-2.2-difenvlhexaanamide 5
Kaliumhydroxide (23 mg, 0,406 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van voorbeeld 25 (10 mg, 0,0203 mmol) in 3-methyl-3-pentanol (2 ml) en het mengsel werd 16 uur onder terugvloeikoeling verwarmd. De oplossing werd afgekoeld tot 25°C en kaliumhydroxide (23 mg, 0,406 mmol) werd toegevoegd en de oplossing werd 10 aanvullend 24 uur verwarmd onder terugvloeikoeling. Het reactiemengsel werd vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur, onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met ethylacetaat:methanol:0,88 ammoniak, 95:5:0,5, ter verschaffing van de titelverbinding als een kleurloze gom met een opbrengst van 68%, 7 mg.
1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 0.97(s, 3H), 1.03(s, 3H), 1.20-1.25(m, 2H), 1.84-1.91 (m, 1H), 2.10-2.20(10. 1H), 2.34-2.49(m, 2H); 2.52-2.61(m, 2H). 2.69-2.74(m, 1H), 2.84-2.88(dd, 1H), 4.8l-4.85(m, 1H), 6.94-6.96(d, 2H), 7.20-7.35(m, 10H), 7.53-7.55(d, 2H); LRMS APCI m/z ,5 511 [M+H]”510 [M-1J'
Voorbeeld 27 5-f(3R)-3-(3-chloor-4-methoxyfenoxv)pvnOlidin-l-vll-5-methvl-2.2- difenvlhexaannitril 115
Natriumhydride (60% dispersie in minerale olie, 31 mg, 0,776 mmol) werd toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van het product van bereiding 20 (135 mg, 0,388 mmol) in N,N-dimethylformamide (4 ml) en het mengsel werd 15 minuten 5 geroerd bij 0°C. 2-chloor-4-fluoranisool (93 mg, 0,582 mmol) in N,N-dimethylformamide (1 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd 16 uur geroerd bij 50°C. De oplossing werd afgekoeld tot 25°C en natriumhydride (60% dispersie in minerale olie, 62 mg, 1,55 mmol) werd toegevoegd en de oplossing werd 16 uur geroerd bij 80°C. Het reactiemengsel werd vervolgens afgekoeld tot 25°C en 10 afgeschrikt met water (3 ml), onder vacuüm geconcentreerd en de waterige rest werd verdeeld over ethylacetaat (20 ml) en water (5 ml). De waterige laag werd afgescheiden en geëxtraheerd met ethylacetaat (2x20 ml). De gecombineerde organische oplossing werd gewassen met een zoutoplossing (10 ml), onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met 15 pentaan:(ethylacetaat:methanol:0,88 ammoniak, 90:10:1), 3:1 tot 1:1. De product bevattende fracties werden onder verlaagde druk verdampt en de rest werd verder gezuiverd onder toepassing van een Isolute® SCX-2 cassette, elueren met methanol gevolgd door 1 M ammoniak in methanol. De basische fracties werden verdampt ter verschaffing van de titelverbinding als een gele gom met een opbrengst van 32%, 61 20 mg.
1HNMR(400MHz. CD3OD) ö: 1.03(s, 3H), 1.08(s, 3H), 1.28-1.31(m, 2H), 1.76-1.80(m, 1H), 1.86-1.93(m. 1H), 2.09-2.18(m, 1H). 2 49-2.63(m, 2H), 2.67-2.70(m, tH). 2.76-2.87(m, 2H), 3.80(s, 3H). 4.71-4.75(m. 1H), 6.74-6.77(dd, 1H), 6.89-6.95(dd, 1H), 7.24-7.46(m, 10H), 8.45-8.59(m, 1H); LRMS APCI m/z 489 [M+Hf ¥
Voorbeeld 28 5 -f (3RV 3-( 3 -chloor-4-methoxvfenoxvlpvrrolidin-1 -vl)-5-methvl-2.2- 25 difenvlhexaanamide 116 \\ \ If 0 Jj \
V o X—J
Kaliumhydroxide (140 mg, 2,49 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het product van voorbeeld 27 (61 mg, 0,125 mmol) in 3-methyl-3-pentanol (5 ml) en het mengsel werd 16 uur verwarmd onder terugvloeikoeling. De oplossing werd 5 afgekoeld tot kamertemperatuur, onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd verdeeld over dichloormethaan (10 ml) en water (5 ml), de waterige laag werd geëxtraheerd met dichloormethaan (3x10 ml). Gecombineerde organische stoffen werden onder verlaagde druk geconcentreerd en de rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met ethylacetaat:methanol :0,88 10 ammoniak, 90:10:1. De product bevattende fracties werden onder verlaagde druk verdampt ter verschaffing van de titelverbinding als een kleurloze gom met een opbrengst van 33%, 21 mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) ö: 1.03(S, 3H), 1.09(s, 3H). 1.26-1.30(m, 2H), 1.88-1.96(m, 1H), 2.05-2.14(m, 1H), 2.35-2.49(m, 2H). 2 70-2.75(m, 2H), 2.82-2.88(m. 1H). 2.91-2.96(m. IH), 3.81 (s, 3H), 4.72-4.76(m, 1H), 6.73-6.76(dd, 1H). 6.88-6.89(d. 1H). 6.94-6.96(d, 1H), 7.24-7.36(m, 10H); LRMS APCI m/z 507 [M+Hf 505 [M-1]' 15 Voorbeeld 29 5-f(3S)-3-(3-hvdroxy-5-methvl-fenoxv)pvnOlidin-l-vll-5-methvl-2.2- difenvlhexaanzuuramide O «XX.
Diisopropylazodicarboxylaat (212 μΐ, 1,093 mmol) werd in drie porties 20 toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van trifenylfosfïne (287 mg, 1,093 ft 117 mmol), 5-methylresorcinol (678 mg, 5,464 mmol) en het product van bereiding 17 (200 mg, 0,546 mmol) in tetrahydrofuran (8 ml) en het mengsel werd 2 uur geroerd bij 0°C tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd gezuiverd onder toepassing van een Isolute® SCX-2 cassette, elueren met 5 methanol gevolgd door 1 M ammoniak in methanol. Basische fracties werden onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met ethylacetaat.methanol:0,88 ammoniak, 98:2:0,2 tot 94:6:0,6 ter verschaffing van de titelverbinding als een wit schuim met een opbrengst van 27%, 70 mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.00(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.24-1,27(m, 2H), 1.87-1.93(m, 1H), 10 2 05-2 13<m, IH), 2.19(s, 3H), 2.39-2.45(m, 2H), 2.61-2.69(m, 2H). 2.75-2.81 (m, 1H), 2.85- 2.90(m. 1H), 4.69-4.73(m, 1H). 6.07(s, 1H), 6.13(s, 1H), 6.2 l(s. 1H), 7.21-7.35(m, 10H); LRMS ESI m/z 473 JM+HJ*
Voorbeeld 30 5-lï3S)-3-(3-hvdroxv-2-methvl-fenoxv)pvrrolidin-l-yll-5-methyl-2,2-15 difenylhexaanzuuramide Γ1
O «AJ
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 17 en 2-methylresorcinol, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 29, ter verschaffing van een gebroken wit schuim met een opbrengst van 20 68%.
'HNMR(400IVIHz, CD3OD) δ: 0.99(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.23-1,28(m, 2H), 1.86-1 93(m, 1H), 1.98(s, 3H). 2.02-2.11(m, 1H), 2.41-2.45(m. 2H), 2.57-2.67(m, 2H), 2.71-2.78(m, 1H), 2.88-2.92(m, 1H). 4.69-4 72(m, 1H), 6.26-6.28(d, 1H), 6.38-6.40(d, 1H), 6.87-6.91(t, 1H), 7.21-7.24(m, 2H). 7.27-7.30(t, 4H), 7.34-7.36(m, 4H); LRMS ESI m/z 473 [M+Hf
Voorbeeld 31 118 5-r('3S~)-3-('2.4-dichloor-5-hvdroxvfenoxvlPvrrolidin-l-vll-5-methvl-2.2- difenvlhexaanzuuramide o1
Cl
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 17 en 4,6-5 dichloorresorcinol, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 29, onder toevoegen van meer trifenylfosfine (2 eq) en diisopropylazobicarboxylaat (2 eq) na zowel 18 uur en 24 uur, en vervolgens aanvullend 24 uur roeren, ter verschaffing van een gebroken wit schuim met een opbrengst van 21%.
1HNMR(400MHz, CD3OD) ö: 0.99(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.24-1.28(m, 2H), 1.89-1.96(m, 1H), 2.05-2.14(m, 1H), 2.38-2.49(m, 2H), 2.59-2.70(m, 2H), 2.75-2.81 (m, 1H). 2.89-2.93(m. 1H), 4.71-4.74(m, 1H), 6.48 (s, 1H), 7.2l-7.24(m, 3H), 7.26-7.31(t, 4H), 7.34-7.37(m, 4H); LRMS 0 APCI mlz 527 [M+HJ*
Voorbeeld 32 5-[f3SV3-(4.5-dichloor-2-hvdroxvfenoxv)-pvrrolidin-l-vl1-S-methvl-2.2- difenvlhexaanzuuramide ^ H r-S V-A, ^ / o /\.NH2 ƒ r=r( 11
ö 0 oAjJ
15 Cl
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 17 en 4,5-dichloorcatechol, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 29, onder toevoegen van meer trifenylfosfine (2 eq) en diisopropylazobicarboxylaat (2 eq) na zowel 18 uur en 24 uur, en vervolgens * 119 aanvullend 24 uur roeren, ter verschaffing van een gebroken wit schuim met een opbrengst van 18%.
’HNMR(400MHz. CD3OD) ö: 1.03(s, 3H), 1.09(s, 3H), 1.19-1 31 (m, 2H), 1.90-1 97(m, 1H), 2.05- 2.14(m, 1H), 2.34-2.49(m. 2H), 2.61-2.67(m. 1H), 2.69-2 73(m, 1H) 2.76-2.79(m, 1H). 2.86-2.92(m, 1H). 4.78^l.83(m, 1H), 6.85 (s, 1H). 6.94(s, 1H), 7.21-7.40(m. 10H); LRMS ESI m/z 527 [M+Hf 5 Voorbeeld 33 5-r(3SV3-(3-chloor-5-methoxvfenoxvlDvrrolidin-l-vn-5-methvl-2.2- difenvlhexaanzuuramide
CX
/VNH2 O 0 \Xl
Cl
Diisopropylazodicarboxylaat (160 μΐ, 0,820 mmol) werd in drie porties 10 toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van trifenylfosfine (215 mg, 0,820 mmol), 3-chloor-5-methoxyfenol (325 mg, 2,049 mmol) en het product van bereiding 17(150 mg, 0,410 mmol) in tetrahydrofuran (8 ml) en het mengsel werd 18 uur geroerd van 0°C tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en gezuiverd onder toepassing van een Isolute® SCX-2 cassette, elueren met methanol, 15 vervolgens met 2M ammoniak in methanol. Basische fracties werden onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 98:2:0,2 tot 94:6:0,6, ter verschaffing van de titelverbinding als een groen gom met een opbrengst van 97%, 200 mg.
'HNMR(400MHz, CDjOD) 5: 0.97(s, 3H), 1.03(s, 3H), 1.20-1.25(m, 2H), 1.81-1 89(m, 1H).
2.06- 2.14(m, 1H), 2.35-2.49(m, 2H). 2.51-2.60(m, 2H), 2.67-2.73(m, 1H). 2.79-2.83(m, 1H).
4>V
3.75(s, 3H), 4.70-4.74(m, 1H). 6.29-6.30(t, 1H). 6.41-6.42(t, 1H), 6.51-6.52(t. 1H), 7.20-7.24(m. 2H), 7.26-7.30(t, 4H). 7.33-7 35(m, 4H); LRMS ESI m/Z 507 [M+HJ*
Voorbeeld 34 120 5-[GSV3-(3-chloor-5-hvdroxvfenoxv1pvrrolidin-l-vn-5-methvl-2.2- difenylhexaanzuuramide n ^ / o
/Sr"NH2 J
Ö ° hoXX
Cl
Boortribromide (1M in dichloormethaan, 1,97 ml, 1,976 mmol) werd toegevoegd 5 aan een met ijs gekoelde oplossing van het product van voorbeeld 33 (200 mg, 0,395 mmol) in dichloormethaan (10 ml) en het mengsel werd 18 uur geroerd bij 0°C tot kamertemperatuur. De reactie werd afgeschrikt met 088 ammoniakoplossing en 90 minuten geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd geëxtraheerd met dichloormethaan (3x10 ml) en de gecombineerde organische oplossing werd gedroogd 10 over natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering van de rest door kolomchromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 95:5:0,5, verschafte de titelverbinding als een wit schuim met een opbrengst van 45%, 88 mg.
1HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.01(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.24-1,28(m, 2H), 1.85-1.93(m, 1H), 2.06-2.15(m, 1H). 2.38-2.46(m, 2H), 2.61-2.69(m. 2H), 2.74-2.81(m. 1H), 2.87-2.92(m, IH), 4.70-4.74(m, 1H), 6.18-6.19(t, 1H). 6.30-6 31<t, IH). 6.38-6.39(1, 1H), 7.22-7.26(m, 2H), 7.28-7.3'l(t, 4H), 7.33-7 36(m, 4H); LRMS ESI m/z 493 [M+Hf 15
Voorbeeld 35 5-f(3S')-3-(4-chloor-2-methoxvfenoxv)pvrrolidin-l-vll-5-methvl-2.2- difenvlhexaanzuuramide V"0
/X/NH, I
o*
Cl 121
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 17 en 4-chloor-2-methoxyfenol, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 33, onder 2 uur roeren en zuivering met een Isolute® SCX-2 cassette, ter verschaffing van een kleurloze gom met een opbrengst van 100%.
’HNMRHOOMHz, CD3OD) ö: 0.96(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.21-1 25(m, 2H)t 1.83-1 90(m, 1H), 2.02- 2.11(m. 1H), 2.42-2.46(m, 2H), 2 48-2.54(m, 1H), 2 62-2.66(dd, 1H), 2.69-2.80(m, 2H), 3.73(s, 3H), 4.68-4.73(m, 1H): 6.75-6.77(d, 1H), 6.82-6.85(dd, 1H), 6.91-6.92(d, 1H), 7.20-7.23(m, 2H), 7.26-7.29(t, 4H), 7.33-7.37(m, 4H); LRMS ESI m/z 473 [M+H]*
Voorbeeld 36 5-IY3S)-3 -(4-chloor-2-hvdroxvfenoxv)pyrrolidin-1 -vll-5-methvl-2.2-10 difenvlhexaanzuuramide "p
Cl
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 35, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 34, onder 3 uur roeren en zuivering door kolomchromatografie over silicagel, elueren met 15 ethylacetaat:methanol:ammoniak, 98:2:0,2 tot 94:6:0,6, ter verschaffing van een wit schuim met een opbrengst van 72%.
'HNMR(400MHz. CDsOD) ö: 0.96(s, 3H), 1.02(s, 3H). 1.21-1.25(m,2H), 1.83-1 90(m. 1H), 2.02- 2.11(m, 1H), 2.42-2.46(m, 2H), 2.48-2.54(m, 1H), 2.62-2.66(dd, 1H). 2.69-2 80(m, 2H), 4.68-4.73(m, 1H). 6.75-6.77(d. 1H), 6.82-6.85(dd. 1H), 6.91-6.92(d, 1H), 7.20-7.23(m, 2H), 7.26-7 29(t, 4H), 7.33-7.37(m, 4H); LRMS ESI m/z 473 [M+Hf
Voorbeeld 37 20 5-ff3S)-3-(2-chloor-3-methoxvfenoxv)pvrrolidin-l-vl]-5-methvl-2.2-difenvlhexaanzuuramide 122 fl ^"Q,
^ A. / O
CM ÖC
0
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 17 en het product van bereiding 21, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 33, en zuivering met een Isolute® SCX-2 cassette, ter verschaffing van een 5 wit schuim met een opbrengst van 100%.
’HNMR(400MHz. CD3OD) 5: 0.99(s, 3H), 1.04(ss 3H), 1.23-1 28(m, 2H), 1.88-1.95{m, 1H), 2.04-2.13(m, 1H), 2.42-2.46(m, 2H). 2.56-2.63(m. 1H), 2.65-2.70(m, 1H). 2.72-2.79(m, 1H), 2.88-2.93(m, 1H), 3.85(s, 3H), 4.79-4.81 (m, 1H), 6.54-6.57(dd, 1H), 6.67-6.69(dd, 1H), 7.14-7.18(t, 1H) 7.20-7.24(m, 2H), 7.27-7.30(t. 4H), 7.33-7.37(m, 4H); LRMS ESI m/z 507 (M+Hf
Voorbeeld 38 5 -1(3 S V3 -(2-chloor-3 -hvdroxvfenoxvlpvrrolidin-1 -vll-5-methvl-2.2-10 difenvlhexaanzuuramide n
O1 CC
- OH
De titelverbinding werd bereid uit het product van voorbeeld 37, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 34, ter verschaffing van een wit schuim met een opbrengst van 37%.
1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.08{s, 3H), 1.12(s, 3H), 1.31-1.36(m, 2H), 1.97-2.05(m, 1H), 2.07-2.16(m, 1H), 2.44-2.48(m, 2H), 2.77-2.96(m. 3H), 3.05-3.10(q, 1H), 4.82-4.87(m, 1H), 6.43-6.45(dd, 1H), 6.54-6.57(dd, 1H), 7.01-7.05(t, 1H), 7.22-7.26(m, 2H), 7 29-7 33(t, 4H), j 7.36-7.39(m, 4H); LRMS ESI m/z 493 [M+Hf
Voorbeeld 39 & 40 123
De volgende verbindingen werden bereid uit het product van bereiding 17 en 2-chloorresorcinol onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 33, onder toevoegen van meer trifenylfosfine (2 eq) en diisopropylazodicarboxylaat (2 eq) na 18 uur, en vervolgens aanvullend 3 uur roeren. 5 Het ruwe materiaal werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met ethylacetaat:methanol:0,88 ammoniak, 98:2:0,2 tot 94:6:0,6, ter verschaffing van een mengsel aan regio-isomeren die werden gescheiden door HPLC over een Lima C8(2) zure kolom, elueren met acetonitril:water:diethylamine, 1:1:0,05 ter verschaffing van de titelverbindingen als witte vaste stoffen met een opbrengst van respectievelijk 10 12% en 1%.
Voorbeeld 39 5-i(3S')-3-(4-chloor-3-hvdroxvfenoxv)pvrrolidin-l-vll-5-methvl-2.2- difenvlhexaanzuuramide m >o..
l<5s^Jv / O
O1' Q
--- γ QH
Cl ’HNMR(400MHz, CDsOD) ö: 0.98(s, 3H), l.04(s, 3H). 1.23-1.27(q, 2H), 1.87-1.95(m, IH), 2 05-2 13(m, 1H). 2.41-2 47(m, 2H), 2.54-2.60(m, 1H), 2.62-2.66(dd, 1H), 2.7l-2.77(q, 1H), 2 86-2.90(q, 1H), 4.69-4.74(m, 1H). 6.32-6.36(m, 2H), 7 07-7.09(d, 1H), 7.20-7.24(m 2H).
7 27-7.30(t. 4H), 7.35-7 37(m, 4H); LRMS ESI m/z 493 [M+Hf 15
Voorbeeld 40 5 -[(3 S V3 -(2-chloor-5 -hvdroxvfenox vlDvrrolidin-1 -vll-5 -methvl-2.2-difenvlhexaanzuuramide 4 124 α>ο α ΐ cp a
OH
’HNMR^OOMHz, CD3OD) δ: 0.99(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.21-1.26(m, 2H), 1.82-1.90(m, 1H), 2.05-2.15(m, 1H), 2.35-246(m, 2H), 2 53-2.62(m. 2H), 2.69-2.75(q. 1H), 281-286(q, 1H), 4.66-4.71(m, 1H), 6.27-6.30(dd, 1H), 6.39-6.40(d, 1H), 7.09-7.11(d, 1H), 7.21-7.36(m, 10H); LRMS ESI mlz 493 [M+Hf
Voorbeeld 41 5-r(3R)-3-(3-chIoor-2-methoxvfenoxv)pyrrolidin-l-vn-5-methyl-2»2-5 difenvlhexaannitril
Het product van bereiding 20 (150 mg, 0,431 mmol) in dimethylformamide (3 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van natriumhydride (60% dispersie in minerale olie, 52 mg, 1,293 mmol) in 10 dimethylformamide (1 ml). Na 1 uur roeren werd het product van bereiding 22 (103 mg, 0,646 mmol) in dimethylformamide (1 ml) toegevoegd en het mengsel werd 96 uur verwarmd tot 60°C. De oplossing werd onder vacuüm geconcentreerd en verdeeld over ethylacetaat (10 ml) en water (10 ml). De organische laag werd geëxtraheerd en weer gewassen met water (10 ml), vervolgens gedroogd over natriumsulfaat en onder 15 vacuüm geconcentreerd, ter verschaffing van de titelverbinding als een bruine olie met een opbrengst van 74%, 156 mg.
1HNMR(400MHz. CD3OD) δ: 1.03(s, 3H), 1.08(s, 3H), 1.44-1 49(m, 2H), 1.90-1.97(m, 1H), 2.12-2.21 (m, 1H), 2.50-2.62{m. 3H), 2.74-2.83(m, 2H), 2.87-2.91 (m, 1H), 3.74(s, 3H), 4.81-4.84{m. 1H). 6.83-6.85(dd, 1H), 6.93-7.00(m, 2H), 7.25-7 42(m, 10H); LRMS ESI m/z 489 fM+HJ* 125
Voorbeeld 42 5-r(3R>3-(3-chloor-2-methoxvfenoxv)pvrrolidin-l-vll-5-methvl-2.2- difenvlhexaanzuuramide O>ao
O1 CT
Cl 5 De titelverbinding werd bereid uit het product van voorbeeld 41, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 2. De ruwe verbinding werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 95:5:0,5, ter verschaffing van een wit schuim, met een opbrengst van 50%.
'HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.00(s, 3H), 1.05(s, 3H). 1.23-1.27(q, 2H), 1.88-1.96(m, 1H), 2.07-2.16(m, 1H), 2.41-2.46(m, 2H). 2.56-2.61(m. 1H); 2.64-2.77(m, 2H). 2.86-2.92(m, 1H), 3.75(s, 3H), 4 77-4.82(m. 1H). 6.80-6.83(dd, 1H), 6.96-6.99(m, 2H), 7.21-7 25(m, 2H), 7.27- 7.3 l(t, 4H), 7.34-7.36(111, 4H); LRMS ESI m/z 507 {Μ+ΗΓ 10
Voorbeeld 43 5-l(3R)-3-(3-chloor-2-hydroxvfenoxvk>vrrolidin-l-vn-5-methvl-2.2- difenvlhexaanzuuramide ^ Pk / o o1 or 15 Cl
De titelverbinding werd bereid uit het product van voorbeeld 42, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 34, ter verschaffing van een wit schuim met een opbrengst van 65%.
t 126 1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.05{s, 3H), 1.09(s, 3H), 1.28-1 32(m, 2H), 1.89-1.98(m, 1H), 2.03-2.13(m, 1H), 2.42-2.46(m, 2H), 2.59-2.67(m. 1H), 2 70-2.75(m, 1H), 2.81-2.93(m. 2H), 4.84-4 88(m. 1H), 6.66-6.70(t, 1H). 6.77-6.79(d, 1H), 6.88-6.91(d, 1H), 7.21-7.25(m, 2H), 7.28-7.32(t, 4H), 7.35-7.37(m, 4H); LRMS ESI m/z 493 [M+H]*
Voorbeeld 44 5-f(3S)-3-(3-hvdroxv-2.5-dimethvlfenoxv)pvrrolidin-l-vll-5-methvl-2.2-5 difenvlhexaanzuuramide Q >0...
wV"· X
O! XX
OH
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 17 en 2,5-dimethylresorcinol, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 29, onder toevoegen van meer trifenylfosfine (2 eq) en 10 diisopropylazodicarboxylaat (2 eq) na 18 uur en vervolgens 1 uur roeren ter verschaffing van een lichtbruin schuim met een opbrengst van 58%.
1HNMR(400MHz, CD30D) δ: 0.99(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.24-1,28(m, 2H), 1.85-1,92(m, 1H), 1.93(s, 3H), 2.01-2.10(m, 1H), 2.20(s, 3H), 2.41-2.45(m, 2H), 2.56-2.66(m, 2H), 2.70-2.78(m, 1H), 2 86-2.93(m, IH), 4.67-4.873(m, 1H), 6.11(s, IH). 6.24(s, 1H), 7.20-7.24{m, 2H); 7 26-7.30(t, 4H), 7 33-7.37(m, 4H); LRMS APCI mJz 487 [M+H]+
Voorbeeld 45 15 5-f(3SV3-(3-fluor-5-methoxvfenoxv)pvnOlidin-l-vll-5-methvl-2.2-difenvlhexaanzuuramide
Jk / ' "o
O8 XX
0 t 127
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 17 en het product van bereiding 23, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 33, ter verschaffing van het product als een kleurloze gom met een opbrengst van 100%.
5 LRMS ESI m/z 491 [M+Hf Voorbeeld 46 5-i(3S)-3-(3-fluor-5-hvdroxyfenoxv)pvrrolidin-l-vl1-5-methvl-2.2- difenvlhexaanzuuramide n >o..
)yNH2
De titelverbinding werd bereid uit het product van voorbeeld 45, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 34, onder toevoegen van verder boortribromide (1M in dichloormethaan, 4 eq) na 3 uur, en vervolgens 2 uur roeren. Het ruwe materiaal werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, 15 elueren met ethylacetaat:methanol:0,88 ammoniak, 98:2:0,2 tot 94:6:0,6, ter verschaffing van een wit schuim met een opbrengst van 35%.
1HNMR(400MHz, CD3OD) ö: 0.99(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.21-1 26(m, 2H), 1.82-1.90(m, 1H), 2.05-2.14(m, 1H), 2.39-2.45(m. 2H), 2.54-2.63(m, 2H). 2.69-2.75(m, 1H), 2.82-2.87(q, 1H), 4.664.71 (m. 1H), 6.02-6.11(m, 3H), 7.21-7.26(m. 2H), 7.27-7.31(t, 4H). 7.33-7.36(m. 4H); LRMS APCI m/z 477 [M+Hf 4 20 Voorbeeld 47 5-f(3R)-3-(3-methoxv-5-trifluormethylfenoxv)pvrrolidin-l-vlj-5-methvl-2.2- difenvlhexaannitril 128 Ου-^0'.
Ο"" -\ύ^
F
Dc titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 20 en het product van bereiding 24, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 41. De rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren 5 met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 95:5:0,5, ter verschaffing van een lichtbruine gom met een opbrengst van 32%.
1HNMR(400MHz, CD3OD) ö: 1.03(s, 3H), 1.08(s, 3H), 1.44-1.48(m, 2H), 1.87-1.90(m, 1H), 2.14-2 22(m, 1H), 2.49-2.54(m, 2H), 2.56-2.62(m, 1H), 2.67-2.70(d, 1H), 2.75-2.81(q, 1H), 2.87-2.91(m, 1H), 3.80(s. 3H), 4.82-4.85(m, 1H), 6.61(s, 1H). 6.67(s. 1H). 6.74 (s. 1H). 7.24-7.42(m, 10H): LRMS APCI m/z 523 [M+Hf
Voorbeeld 48 10 5-[(3RV3-(3-methoxv-5-trifluormethvlfenoxv')Pvrrolidin-l-vll-5-methvl-2.2-difenvlhexaanzuuramide Q1 P^NCl ^ A / o /πNH' o5 -fCc
F
De titelverbinding werd bereid uit het product van voorbeeld 47, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 2, ter verschaffing van een 15 kleurloze gom met een opbrengst van 83%.
’HNMR(400MHz. CD3OD) δ: 0.98(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.20-1 25(m, 2H), 1.82-1.89(m, 1H), 2.08-2.17(m, 1H). 2.39-2.46(m, 2H), 2.49-2.59(m, 2H), 2.66-2.72(q, 1H), 2.81-2.86(m. 1H), 3.80(s, 3H), 4.76-4.81 (m, 1H), 6.58-6.60(q. 1H), 6.64(s, 1H). 6.74(s. 1H), 7.18-7,36(m, 10H); LRMS APCI m/z 541 [M+H]’ 129
Voorbeeld 49 5-r(3R)-3-(3-hvdroxv-5-trifluormethvlfenoxv)pvrrolidin-l-vll-5-methvl-2.2- difenvlhexaanzuuramide π ^ A. / o TVNH2 o' Ά
F
5 De titelverbinding werd bereid uit het product van voorbeeld 48, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 34, ter verschaffing van een kleurloze gom met een opbrengst van 40%.
'HNMR(400MHz, CD3OD) ö: 0.99(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.22-1.27(m, 2H), 1.84-1.91 (m, 1H), 2.08-2.16(m, 1H). 2.38-2.47(m, 2H), 2.54-2.63(m, 2H). 2.69-2.75(q, 1H), 2.85-2.89(m, 1H), 4 73-4.78(m, 1H), 6.45-6.47(1 1H), 6.52-6.53(s, 1H), 6.60-6.61 (s. 1H), 7.21-7 24(m, 2H), 7 27-7.30(t, 4H). 7.34-7.36(m, 4H); LRMS APCI m/z 527 (M+HJ* 10 Voorbeeld 50 5-|T3SV3-(4-fluor-3-methoxvfenoxv)pyiTolidin-l-vn-5-methvl-2.2- difenvlhexaanzuuramide ^ V"nO· o o1 ςχ l i
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 17 en het product 15 van bereiding 25, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 33, onder toevoegen van meer trifenylfosfine (2 eq) en diisopropylazodicarboxylaat (2 eq) na zowel 16 uur en 17 uur, onder vervolgens 1 uur roeren en zuiveren met een Isolute® SCX-2 cassette ter verschaffing van een lichtbruin schuim met een opbrengst van 86%.
130 1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 0.98(s, 3H), 1.03(s, 3H). 1.21-1.26(m, 2H), 1.82-1.89(m. 1H), 2.04- 2.13(m, 1H). 2.37-2.47(m, 2H), 2.52-2.62(m. 2H). 2.68-2.74(q, 1H), 2.81-2.85(m, 1H), 3.79(s, 3H), 4.69-4.73(m, 1H), 6.28-6.32(m, 1H), 6.52-6.56(dd, 1H), 6.90-6.95(dd, 1H), 7.20-7.24(m. 2H), 7.26-7.30(t, 4H). 7.33-7.36(m, 4H); LRMS APCI m/z 491 (M+HJ*
Voorbeeld 51 5-i(3S)-3-(2-fluor-3-methoxvfenoxv)pvrrolidin-l-vn-5-methvl-2.2-5 difenvlhexaanzuur amide 0 / o 01 ór 0
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 17 en het product van bereiding 26, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 33, onder toevoegen van meer trifenylfosfme (2 eq) en 10 diisopropylazodicarboxylaat (2 eq) na zowel 16 uur en 17 uur, met opvolgend 1 uur roeren en zuiveren met een Isolute® SCX-2 cassette ter verschaffing van een lichtgeel schuim met een opbrengst van 86%.
1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 0.98(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.22-1,26(m, 2H), 1.85-1,93(m, 1H), 2.04- 2.12(m, IH), 2.40-2.45(m, 2H), 2.51-2.56(m, 1H). 2.62-2.65(m, 1H), 2.68-2.74(q, 1H), 2.82-2.86(m, 1H), 3.83(s, 3H), 4.74-4.78(m, 1H), 6.53-6.57(t, 1H). 6.66-6.70(t, 1H), 6.93-6.98(td, 1H), 7.20-7.24(m, 2H). 7.27-7.30(t, 4H). 7.33-7.36(m, 4H); LRMS APCI m/z 491 [Μ+ΗΓ 15 Voorbeeld 52 5-r('3S)-3-('4-fiuor-3-hvdroxvfenoxv)pyrrolidin-l-vll-5-methvl-2.2- difenvlhexaanzuuramide 131
f^N V-O
7VnH2 /
Ογ OL
[ OH F
De titelverbinding werd bereid uit het product van voorbeeld 50, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 34, onder 3 uur roeren en zuiveren door kolomchromatografie over silicagel, elueren met 5 ethylacetaat:methanol:0,88 ammoniak, 98:2:0,2 tot 94:6:0,6, ter verschaffing van een wit schuim met een opbrengst van 52% 1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 0.99(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.22-1,27(m, 2H), 1.82-1,90(m, 1H), 2.03-2.12(m, 1H), 2.38-2.46(m, 2H), 2.55-2.64(m, 2H), 2.70-2.76(q. 1H). 2.83-2.87(m, 1H), 4.6-4.69(m, 1H). 6.19-6.23(dt, 1H), 6.38-6.40(dd, 1H), 6.85-6.90(dd, 1H), 7.21-7.25(m, 2H), 7.27-7.31 (t, 4H), 7.33-7.36(m, 4H); LRMS APCl m/z 477 [M+Hf
Voorbeeld 53 10 5- [(3 SV3 -(2-fluor-3 -hvdroxvfenoxv'lD vrrolidin-1 -vll-5-methvl-2.2- difenvlhexaanzuuramide
i I /—/ vA
ςν óc
'- OH
De titelverbinding werd bereid uit het product van voorbeeld 51, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 34, onder 3 uur roeren en 15 zuiveren door kolomchromatografie over silicagel, elueren met ethylacetaat:methanol:ammoniak, 98:2:0,2 tot 94:6:0,6, ter verschaffing van een wit schuim met een opbrengst van 26% 4 132 'HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.00 (s, 3H), 1.04(s, 3H). 1.24-1.28(m, 2H), 1.88-1.95(m, 1H), 2.04-2.13(m, 1H), 2.41-2.47(m, 2H), 2.55-2.63(m, 1H). 2.66-2.71(mf 1H), 2.72-2.78(q, 1H), 2.86-2.91(m, 1H), 4.73-4.77(m, 1H). 6.38-6.42(t, 1H). 6.48-6.53(t, 1H). 680-6.85(td. 1H), 7.21-7.25(m, 2H), 7.27-7.31 (t, 4H), 7.34-7.37(m, 4H); LRMS ESI m/z 477 [M+Hf
Voorbeeld 54 5-r(3Rl-3-(3-hvdroxv-benzvloxvVDvrrolidin-l-vll-5-methvl-2.2-5 difenvlhexaanzuuramide
/VNHï ï I
or ^ 4M zoutzuur in dioxaan (3 ml) en water (0,3 ml) werden toegevoegd aan het product van bereiding 29 (95 mg, 0,186 mmol) en de resulterende oplossing werd 20 minuten geroerd bij 60°C. De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur en verdeeld 10 over ethylacetaat (20 ml) en een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing (10 ml). De waterige laag werd geëxtraheerd en gewassen met ethylacetaat (2x10 ml) en de gecombineerde organische lagen werden gedroogd over natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd door kolomchromatografie, elueren met ethylacetaat:methanol:0,88 ammoniak, 97:3:0,2 tot 95:5:0,5, ter verschaffing van 15 de titelverbinding als een kleurloze gom met een opbrengst van 51 %, 44 mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 0.99(s, 3H), 1.00(s, 3H): 1.24-1,28(m, 2H), 1.74-1.81(m, 1H), 1.87-1.94(m, 1H), 2.40-2.44(m, 2H), 2.49-2.58(m. 2H): 2.6l-2.67(m. 1H). 2.71-2.76(m, 1H), 3.98-4.03(m, 1H). 4.36(s, 2H), 6.67-6.69(d. 1H), 6.74-6.76(m. 2H). 7.09-7.13(t, 1H), 7.22-7.26(m. 2H), 7.29-7.32(t, 4H), 7.35-7.38(m, 4H); LRMS ESI m/z 473 [M+H]* «
Voorbeeld 55 5-((3SV3-i(3-broombenzvnoxvlpvrrolidin-l-yl}-5-methvl-2.2-difenvlhexaannitril 133
Natriumhydride (60% dispersie in minerale olie, 150 mg, 3,74 mmol) werd in porties toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van het product van bereiding 18 (1,3 g, 3,74 mmol) in N,N-dimethylformamide (20 ml) en het mengsel werd 1 uur 5 geroerd bij 0°C. 3-broombenzylbromide (935 mg, 3,74 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 4 uur geroerd, waarbij de temperatuur kon stijgen tot 25°C. Het reactiemengsel werd vervolgens afgeschrikt met water, onder vacuüm geconcentreerd en de waterige rest werd verdeeld over ethylacetaat (50 ml) en water (30 ml). De waterige laag werd afgescheiden en geëxtraheerd met ethylacetaat (4x30 ml). De 10 gecombineerde organische oplossing werd gedroogd over natriumsulfaat, onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met pentaan:ethylacetaat, 50:50 tot 100:0, ter verschaffing van de titelverbinding als een lichtbruine olie met een opbrengst van 70%.
1HNMR(400MHzI CDjOD) ö: l.02(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.41-1.54(m, 2H), 1.77-1.85(m, 1H), 1.93-2.02(m, 1H), 2.49-2.54(m, 3H). 2.62-2.76(m, 3H), 4.02-*.07(m, 1H), 4.43(m, 2H), 7.18-7.50(m, 14H); LRMS APCI mlz 518 [M+Hf 15
Voorbeeld 56 5-((3S)-3-f(3,-hvdroxvbifenvl-3-vnmethoxvlpvnOlidin-l-vll-5-methvl-2,2- difenvlhexaannitril
OH
Λ dr 134 [l,r-bis(difenylfosfmo)ferroceen]palladium(II)chloride (16 mg, 19 pmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het product van voorbeeld 55 (205 mg, 0,38 mmol), 3-hydroxyfenylboorzuur (106 mg, 0,77 mmol) en natriumcarbonaat (81 mg, 0,77 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) en water (1 ml) en het mengsel werd 16 uur onder 5 terugvloeikoeling verwarmd. Het afgekoelde reactiemengsel werd vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd gezuiverd door kolomchromatografïe over silicagel, elueren met ethylacetaat:methanol, 98:2 tot 96:4, ter verschaffing van de titelverbinding met een opbrengst van 25%, 51 mg.
'HNMR(CD3OD, 400MHz) ö: 1.04(s. 3H), 1 06(s, 3H), 1.46-1.52(m, 2H), 1.82-1 90(m, 1H).
1 96-2.03(m, 1H), 2.50-2.55(m. 3H), 2.67-2.80(m, 3H), 4.08-4.13(m. 1H). 4.52(s, 2H), 6.76(dd, 1H), 7.01(m, 1H). 7.05(d, ÏH), 7.20-7.24(m, 1H), 7.27-7.42(m, 12H), 7.48(d, 1H), χ 7.54(s, 1H); LRMS ESI m/z 529[M-Hf
Voorbeeld 57 5- f(3 S)-3 -(bifenvl-3 -vlmethoxv)pviTolidin-1 -vll-5-methvl-2.2-difenvlhexaannitril
o N
15 De titelverbinding werd bereid uit het product van voorbeeld 55 en benzeenboorzuur, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 56, als een groene gom met een opbrengst van 54%.
'HNMR(400MHz, CD3OD) ö: 1.11(s, 3H), 1.13(s, 3H), 1.51-1.58(m, 2H), 1.94-2.03(m, 2H), 2.52-2.56(m, 2H), 2 70-2.77(m. 1H), 2.82-2.93(m, 3H), 4.08-4.13 & 4.13^.18(2xm, 1H), 4.45 & 4.54 (2xm, 2H), 7.26-7.43(m, 19H); LRMS APCI m/z 516 [Μ+ΗΓ 20 Voorbeeld 58 S-fnSVS-f^’-hvdroxvbifenvl^-vDmethoxvlpvrrolidin-l-vH-S-methvl^^- difenvlhexaannitril < 135 o-AVvV?
OH
De titelverbinding werd bereid uit het product van voorbeeld 55 en 2-hydoxyfenylboorzuur, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 56. De ruwe verbinding werd gezuiverd door kolomchromatografie 5 over silicagel, elueren met ethylacetaat, gevolgd door dichloormethaan:methanol, 95:5, ter verschaffing van het gewenste product als een lichtbruin schuim met een opbrengst van 61%.
1HNMR(CD3OD, 400MHz) δ: 1.03(s, 3H), 1.07(s, 3H), 1.47-1 53(m, 2H), 1.83-1 90(m, 1H), 'l.94-2.03(m, 1H), 2.50-2 55(m, 2H), 2.57-2.64(m. 1H), 2.69-2.83(m, 3H), 4.09-4.14(m, 1H), 4.51(s, 2H), 6.85-6.89(m, 2H), 7.14(m, 1H). 7.20-7.46(m, 14H), 7.51(s, 1H); LRMS ESI m/z 529[M-Η]' 10 Voorbeeld 59 5-1(3 S)-3 -i(4-broombenzyl)oxvlDvrrolidin-1 -vl) -5-methvl-2.2-difenvlhexaannitril CHa/^
Natriumhydride (60% dispersie in minerale olie, 35 mg, 0,88 mmol) werd in porties toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van het product van bereiding 18 15 (205 mg, 0,59 mmol) in N,N-dimethylformamide (5 ml) en het mengsel werd 1 uur geroerd. 4-broombenzylbromide (220 mg, 0,88 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 3 uur geroerd, waarbij de temperatuur kon stijgen tot 25°C. Het reactiemengsel werd vervolgens opnieuw afgekoeld tot 0°C, verder natriumhydride (60% dispersie in minerale olie, 220 mg, 0,88 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd bij 136 kamertemperatuur geroerd. Na 18 uur werd het mengsel opnieuw afgekoeld tot 0°C en natriumhydride (60% dispersie in minerale olie, 293 mg, 1,17 mmol) werd toegevoegd. Na 1 uur roeren werd meer 4-broombenzylbromide (220 mg, 0,88 mmol) toegevoegd en het mengsel werd 3 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd 5 vervolgens afgeschrikt met water, onder vacuüm geconcentreerd en de waterige rest werd verdeeld over ethylacetaat (50 ml) en water (30 ml). De waterige laag werd afgescheiden, gedroogd over natriumsulfaat, onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd gezuiverd onder toepassing van een Isolute® SCX-2 cassette, elueren met methanol, gevolgd door 0,5 M ammoniak in methanol. De basische fracties werden 10 onder verlaagde druk verdampt en de rest werd verder gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 95:5:5, ter verschaffing van de titelverbinding als een lichtoranje gom.
’HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.02(s, 3H), 1.05(s, 3H), 1.40-1.53(m, 2H), 1.77-1.85(m, 1H), 1.93-2.02(m, 1H), 2.50-2.55(m, 3H), 2.64-2.78(m, 3H). 4.03-4.08(m, 1H), 4.42(s, 2H), 7.23(d, 2H), 7.28-7 44(m, 12H); LRMS APCI m/z519 [M+Hf 15 Voorbeeld 60 5-U3SV3-[(3’-hvdroxvbifenvl-4-vnmethoxv]pvrrolidin-l-vH-5-methyl-2,2- difenvlhexaannitril <?H3 ^
H3C--N
„ ^ ”? ö-u Sn O ^7 l,r-bis(difenylfosfino)ferroceen]palladium(Il)chloride (12 mg, 14 pmol) werd 20 toegevoegd aan een oplossing van het product van voorbeeld 59 (150 mg, 0,29 mmol), 3-hydroxyfenylboorzuur (80 mg, 0,58 mmol) en natriumcarbonaat (62 mg, 0,58 mmol) in tetrahydrofuran (5,5 ml) en water (1 ml) en het mengsel werd 18 uur verwarmd onder terugvloeikoeling. Meer l,r-bis(difenylfosfino)ferroceen]palladium(II)chloride (12 mg, 14 μτηοΐ) werd toegevoegd en het mengsel werd 6 uur verwarmd onder 25 terugvloeikoeling voorafgaande aan afkoelen tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel ( 137 werd vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 100:0:0 tot 95:5:0,5, ter verschaffing van de titelverbinding als een lichtbruin schuim met een opbrengst van 47%, 73 mg.
5 LRMS ESI m/z 531 [M+H]+
Voorbeeld 61 5- ((3 SV3-IY3 ’ -hvdroxvbifenvl-3-vllmethoxvlDvrrolidin-1 -vl)-5-methvl-2.2-difenvlhexaanamide
OH
/v-i A
/^) 0 10 '—/
De titelverbinding werd bereid uit het product van voorbeeld 56, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 2, als een kleurloze gom met een opbrengst van 17%.
'HNMR(400MHz. CD3OD) δ 1.22(5, 3H), 1.24(s, 3H), 1.42-1 47(m, 2H), 1.96-2.06(m, 1H), 2.11-2.19(m, 1H), 2.42-2.47(m, 2H), 3.14-3.23(m, 4H), 4.23^.27(m, 1H), 4.56(m, 2H), 6.76-6.79(dd, 1H), 7.02(m, 1H), 7.06(d, 1H). 7.23-7.4l(m. 13H). 7.49-7.51{d, 1H), 7.54(s, 1H); LRMS ESI m/z 549 [M+Hf 15
Voorbeeld 62 5-((3S)-3-r(4’-hvdroxvbifenvl-3-vOmethoxvlpviTolidin-l-vll-5-methvl-2,2- difenvlhexaannitril 138
CH3/-^ r^\/0H
C jL / ^
De titelverbinding werd bereid uit het product van voorbeeld 55 en 4-hydroxyfenylboorzuur, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 56. De ruwe verbinding werd gezuiverd door kolomchromatografie 5 over silicagel, elueren met ethylacetaat. De geschikte fracties werden onder verlaagde druk verdampt en de rest werd verder gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 98:2:0,2 tot 95:5:0,5, van verbinding de gewenste verbinding als een lichtbruine gom met een opbrengst van 78%.
1HNMR(CD3OD. 400MHz) ö: 1.03(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.46-1 52(m, 2H), 1.80-1.88(m, 1H), 1.93-2 02(m, IH). 2.49-2.60(m, 3H), 2.66-2.80(m, 3H), 4.04-4.09(m, 1H), 4.44(s, 2H), 6.80(d, 2H), 7.26-7.43(m, 15H), 7.50(s. 1H); LRMS ESI m/z 529[M-Hf 10
Voorbeeld 63 5-((3S)-3-r(4’-hvdroxvbifenvl-3-vDmethoxv1pvrrolidin-l-vn-5-methvl-2.2- difenvlhexaanamide
,CV", |^vOH
r=\ I
15 '---’
De titelverbinding werd bereid uit het product van voorbeeld 62, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 2, met een opbrengst van 6%.
s 139 ’HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.00(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.25-1 29(m, 2H), 1.78-1,87(m, 1H), 1 88-1.99(m, 1H). 2.40-2.44(m, 2H). 2.52-2.59(m, 1H). 2.60-2.71 (m, 2H). 2.72-2.78(m, 1H), 4.03-4.08(m, 1H), 4.48(s, 2H). 6.84(d. 2H). 7.20-7.38(m, 12H). 7.41-7.45(m, 3H), 7.48(S. 1H); LRMS ESI m/z 549 [M+H]*
Voorbeeld 64 5-((3SV3-f(2’-hvdroxvbifenvl-3-vl)methoxvlpyrrolidin-l-vll-5-methvl-2.2- 5 difenvlhexaanamide oh
De titelverbinding werd bereid uit het product van voorbeeld 58, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 2. Het ruwe materiaal werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met 10 dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 90:10:1 tot 80:20:2, ter verschaffing van het gewenste product als een witte vaste stof met een opbrengst van 21%.
'HNMR(400MHz. CD3OD) δ: 0.98(s, 3H), 1.00(s, 3H), 1.23-1 27(m, 2H), 1.75-1.84(m, 1H). 1.88-1.98(m, 1H), 2.39-2.44(m, 2H). 2.47-2.66(m. 3H), 2.71-2.75(m, 1H). 4.02-4.08(m, 1H), 4.47(s, 2H), 6.86-6.89(m, 2H), 7.12-7.16(01, 1H). 7.20-7 37(m, 13H). 7.44(d, 1H). 7.49(s. 1H); LRMS ESI m/z 549 [M+Hf
Voorbeeld 65 15 5-((3S)-3-f(3’-hvdroxvbifenvl-4-vDmethoxvlpyiTolidin-l-vH-5-methvl-2,2-difenvlhexaanamide
OH
* 140
De titelverbinding werd bereid uit het product van voorbeeld 60, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 2. Het ruwe materiaal werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 95:5:0,5 tot 90:10:1, ter verschaffing van 5 het gewenste product als een witte vaste stof met een opbrengst van 28%.
'HNMR(400MHz. CD3OD) ö: 1.03(s, 3H), 1.05<s, 3H). 1.27-1.31 (m, 1H). 1.52-1.56(01, 1H), 1.81-1.89(10, 1H), 1.90-2.00(01, 1H). 2.34-2.38(01, 1H), 2.41-2.45(m, 2H). 2.59-2.64(01, 1H), 2 67-2.76(m. 1H), 2.79-2.83(01, 1H), 4.04-4.10(01, 1H). 4.47(m. 2H). 6.75(d, 1H). 7.01(m, 1H), 7.05(d. 1H), 7.18-7.38(01, 11H), 7.43(d, 2H), 7.53(d, 2H); LRMS ESI oi/z 549 [M+Hf
Voorbeeld 66 5-\( 3 SV3 -(bifenvl-3 -vlmethoxvlpvrrolidin-1 -vll-5-methvl-2.2-difenvlhexaanamide
Η3<="7 N\ J'. - JL I
r ^ IJ
O1 10
De titelverbinding werd bereid uit het product van voorbeeld 57, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 2, als een bruine gom met een opbrengst van 23%.
1HNMR(400MHz. CD3OD) ö: 1.18(s, 3H), 1.20(s, 3H), l.38-1.44(m, 2H), 1.97-2.04(01, 1H), 2.05-2.12(01, 1H), 2.41-2.46(01, 2H), 3.03-3.14(m, 4H), 4.21-4.24(m, 1H), 4.56(01, 2H), 7.23-7.44(01, 16H), 7.50-7.55(01,1H), 7.57-7.60(m, 2H); LRMS APCI oi/z 533 [M+Hf 15
Voorbeeld 67 5-[(3RV3-(4-fluor-3-hvdroxv-benzvloxvl-Dvrrolidin-l-vl]-5-methvl-2.2- difenvlhexaanamide 141 ί /) xCH3 ''0
F
Zoutzuur in dioxaan (4M, 4 ml) en water (0,5 ml) werden toegevoegd aan het product van bereiding 34 (150 mg, 0,248 mmol) en de resulterende oplossing werd 45 minuten onder terugvloeikoeling gebracht. Het oplosmiddel werd onder vacuüm 5 verwijderd en de rest werd verdeeld over ethylacetaat (10 ml) en een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing (3 ml). De waterige laag werd afgescheiden en geëxtraheerd met meer ethylacetaat (2x10 ml). De gecombineerde organische lagen werden gewassen met water (5 ml), een zoutoplossing (5 ml), gedroogd over natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd door 10 kolomchromatografie, elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, (95:5:0,5 tot 93:7:0,7 tot 90:10:1) ter verschaffing van de titelverbinding als een gebroken wit schuim met een opbrengst van 44%, 54 mg.
'HNMR(400MHz. CD3OD) δ: 1.05(s, 3H), 1.06(s, 3H). 1.28-1.33(m, 2H), 1.81-1.97(m, 2H), 2.41-2.45(m, 2H). 2.63-2.86(m, 4H), 4.02-4.07(m, 1H). 4.34(s, 2H), 6.70-6.74(m, 1H), 6.87-6 90(dd, IH), 6.94-6.99{dd. IH), 7.23-7.38(m, 10H); LRMS ESI m/z491 [M+Hf 15 Voorbeeld 68 5-f(3S)-3-(3-cvaan-5-hvdroxv-fenoxv)-pvrrolidin-l-vll-5-methvl-2.2- difenvlhexaanamide / /) -CH3 /tf r-~l
OH
142
Ammoniumformiaat (33 mg, 0,523 mmol) en 20% Pd(OH)2\C (3 mg) werden toegevoegd aan een oplossing van het product van bereiding 36 (30 mg, 0,0523 mmol) in ethanol (2 ml) en het mengsel werd 15 minuten onder terugvloeikoeling gebracht. Het reactiemengsel werd vervolgens gefiltreerd door Arbocel® en het filtraat werd 5 onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak (95:5:0,5) ter verschaffing van de titelverbinding als een geel schuim met een opbrengst van 87%, 22 mg.
1HNMR(400MHz. CD3OD) 5: 1.00(s, 3H), 1.04(S, 3H), 1.23-1.28(m, 2H), 1.84-1 93(m, 1H), 2.08-2.17(m, 1H). 2.36-2.50(m, 2H), 2.56-2.63(m, 2H). 2.71-2.77(q, 1H), 2.85-2.89(m, 1H), 4.73-4.79(m, 1H). 6.53-6.54(d, 1H), 6.60-6.61(d, 1H), 6.66-6.67(d, 1H), 7.22-7.36(m, 10H); LRMS ESI m/z 484 [M+H]* 10
Voorbeeld 69 5-rGSV3-(2-cvaan-5-methoxv-fenoxvVpvrrolidin-l-vll-5-methvl-2.2- difenvlhexaanamide jr
N
15 De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 17 en 2-hydroxy-4- methoxybenzonitril onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor bereiding 36, ter verschaffing van een oranje schuim met een opbrengst van 36%.
'HNMR(400MHz, CD3OD) ö: 1.00{s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.21-1.29(m, 2H), 1.89-1.98(m, 1H), 2.10-2.20(m. 1H), 2.35-2.51(m, 2H). 2.57-2.68(m, 2H), 2.73-2.83(m, 1H). 2.91-2.99(m, 1H), 3.86(s. 3H), 4.88-4.91(m, 1H), 6.51(d, 1H), 6.61-6.64(dd, 1H), 7.20-7.39(m, 10H), 7.48-7.50 (d, 1H); LRMS ESI m/z 498 [M+H]’ 20 Voorbeeld 70 143 5-((3 SV3-f (7-hvdroxv-2-naftvnoxvl-Dvrrolidin-1 -vl\ -5-methvl-2,2-difenvlhexaanamide λ ^Ο,,ΧΧΐ
\\ /-' 0 OH
/ °
Ammoniumfluoride (53 mg, 1,44 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 5 het product van bereiding 37 (90 mg, 0,144 mmol) in methanol (3 ml) en water (0,3 ml) en het mengsel werd 18 uur verwarmd op 50°C. Het mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd gezuiverd onder toepassing van een RediSep® silicagel cassette onder elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak (100:0:0 tot 90:10:0,1). Geschikte fracties werden onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd 10 verder gezuiverd onder toepassing van een RediSep® silicagel cassette, elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak (100:0:0 tot 93:7:0,7) ter verschaffing van de titelverbinding als een kleurloze gom met een opbrengst van 6%, 4,5 mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 0.96(s. 3H), 1.06(s, 3H), 1.19-1.30(m, 2H), 1.88-1.98(m, 1H), 2.H-2.23(m, 1H), 2.34-2.52(m, 2H), 2.54-2.64(m, 1H), 2.64-2.68(m, 1H), 2.72-2.82(m, 1H), 2.85-2.91(m, 1H), 4.82-4.89(m. 1H). 6.77-6.83(m, 1H), 6.85-6.87(m, 1H). 6.88-6.91(m, 1H), 6.98-7.01(m, 1H), 7.15-7.35(m, 10H). 7.54-7.62(m, 2H); LRMS APCI m/z 509 [M+H]" 15 Voorbeeld 71 5-f(3S)-3-(4-fenvlfenoxv)pvrrolidin-l-vn-5-methvl-2.2-difenvlhexaanamide / /) >CH*
Een oplossing van trifenylfosfine (143 mg, 0,546 mmol) in tetrahydrofuran (1 ml) en diisopropylazodicarboxylaat (0,11 ml, 0,546 mmol) werden toegevoegd aan een 20 oplossing van het product van bereiding 17 (100 mg, 0,273 mmol) in tetrahydrofuran (1 144 ml) en het mengsel werd 15 minuten geroerd bij kamertemperatuur. 4-fenylfenol (93 mg, 0,546 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Meer trifenylfosfme (143 mg, 0,546 mmol) en diisopropylazodicarboxylaat (0,11 ml, 0,546 mmol) werden toegevoegd en de 5 oplossing werd 72 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol (100:0 tot 95:5) ter verschaffing van de titelverbinding als een kleurloze olie met een opbrengst van 28%, 40 mg.
1HNMR(400MHz. CD3OD) ö: 0.99(s, 3H), 1.07(5, 3H), 1.23-1 26(m, 2H), 1.90-1.98(m, 1H).
2 IO-2.19(m, 1H). 2.39-2.46(m, 2H). 2.58-2.68(m. 2H), 2.75-2.89(m, 2H). 4.80-4.84{m, 1H), 6 88-6.90(d, 2H), 7.20-7 41(m, 13H), 7.49-7.56(dd. 4H); LRMS APCI m/z 519 [M+Hf 10
Voorbeeld 72 5 - i(3 R)-3 -(3 -chloor-4-hvdoxvfenoxvlDvrrolidin-1 -vll-5-methvl-2.2-difenvlhexaanamide
V-NH2 V-OH
(J5 f °~\J
15 Boortribromide (1M in dichloormethaan, 0,16 ml, 0,158 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het product van voorbeeld 28 (20 mg, 0,039 mmol) in dichloormethaan (3 ml) en het mengsel werd 72 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd afgeschrikt via druppelsgewijs toevoegen van 0,88 ammoniak (5 ml) en 24 uur geroerd. De waterige laag werd afgescheiden en geëxtraheerd met 20 dichloormethaan (3x20 ml). De gecombineerde organische lagen werden onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met ethylacetaat:methanol:0,88 ammoniak (100:0:0 tot 95:5:0,5) ter verschaffing van een kleurloze gom. Dit werd verder gezuiverd door HPLC onder toepassing van een Curosil PFP-Acid 150*21.2 stationaire fase, elueren met 0,1% 25 mierezuur (aq)-.(acetonitril + 0,1% mierezuur), 95:5 tot 0:100. Geschikte fracties werden onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd verdeeld over dichloormethaan 145 (15 ml) en water (5 ml), en de waterige laag werd afgescheiden en geëxtraheerd met meer dichloormethaan (2x15 ml). De gecombineerde organische lagen werden gewassen met een natriumhydroxideoplossing (1M, 5 ml), een zoutoplossing (10 ml) en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd verder gezuiverd door preparatieve dunne 5 laag chromatografie, onder elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak (90:10:1). Schone productbanden werden van de silicagel gewassen onder toepassing van dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak (95:5:0,5), gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd ter verschaffing van de titelverbinding als een kleurloze gom met een opbrengst van 16%, 3 mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.18(s, 3H), 1.22(s, 3H), 1.28-1.30(m, 2H), 1.30-1.44(m, 2H), 2.08-2.14<m, 2H), 2.42-2.47(m. 2H). 3 04-3.27(m, 2H). 4.82-4.87(m, 1H), 6.66-6.70(m. 1H), 6.82-6.87(m, 2H), 7.25-7.38(m, 10H); LRMS APCI m/z 493 [M+Hf 491
Voorbeeld 73 5-1(3 RV3 -(3-fluor-5-methoxv-fenoxv)-pyrrolidin-1 -vll-5-methvl-2,2-difenvlhexaanamide ^_/SrNH2 O5 nXX,
15 F
Diisopropylazidicarboxylaat (160 μΐ, 0,822 mmol) werd in drie porties toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van trifenylfosfine (215 mg, 0,822 mmol), het product van bereiding 23 (175 mg, 1,232 mmol) en het product van 20 bereiding 16 (150 mg, 0,411 mmol) in tetrahydrofuran (7 ml) en het mengsel werd 2 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd gezuiverd onder toepassing van een Isolute® SCX-2 cassette, elueren met methanol gevolgd door 2M ammoniak in methanol. Basische fracties werden onder vacuüm geconcentreerd ter verschaffing van de titelverbinding 25 als een lichtbruin schuim met een opbrengst van 75%, 150 mg.
146 1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 0.98(s, 3H). 1.03(S, 3H), 1.21-1.26(01, 2H), 1.81-1 89(m, 1H), 2.06-2.15(m, 1H), 2.38-2.46(m, 2H). 2.50-2.61(m, 2H), 2.67-2.72(m, 1H), 2.78-2.85(m, 1H), 3.74(s, 3H), 4.69-4.74(m, 1H). 6.14-6.19(m. 2H), 6.24-6.28(m, 1H), 7.21-7.36(m, 10H); LRMS ESI m/z 491 [M+Hf
Voorbeeld 74 5-r(3R)-3-(3-fluor-5-hvdroxv-fenoxvVpvrrolidin-l-vll-5-methvl-2.2-5 di fen ylhexaanamide d y<x AA./ o
o» A
Boortribromide (1M in dichloormethaan, 1,2 ml, 1,224 mmol) werd toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van het product van bereiding 73 (150 mg, 0,306 mmol) in dichloormethaan (4 ml) en het mengsel werd 18 uur geroerd bij 10 kamertemperatuur. De reactie werd afgeschrikt met 0,88 ammoniakoplossing en 2 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd op pH 8 geregeld door druppelsgewijs toevoegen van 2N zoutzuur (aq) en geëxtraheerd met dichloormethaan (3x10 ml). De gecombineerde organische lagen werden gedroogd over natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering van de rest door kolomchromatografie 15 over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 95:5:0,5, verschafte de titelverbinding als een lichtbruin schuim met een opbrengst van 49%, 71 mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.01(s, 3H), 1.05(s, 3H), 1.24-1,28(m, 2H), 1.85-1.92(01, 1H), 2.07-2.15(m, 1H). 2.40-2.45(m, 2H), 2.59-2.67(m, 2H). 2.73-2.79(q. 1H), 2.87-2.91(m, 1H), 4.68-4.72(m, 1H), 6.03-6.12(m, 3H), 7.21-7.26(01, 2H), 7.28-7.32(m, 4H), 7.33-7.37{m, 4H); LRMS ESI m/z 477 [M+H]+,475 [M-Hf 20 Voorbeeld 75 5-f(3R)-3-(2-fluor-3-methoxv-fenoxvVpvrrolidin-l-vll-5-methvl-2.2- difenvlhexaanamide 147 kv-7^ >vnh2 f j Q° \Xj
Diisopropylazodicarboxylaat (160 μΐ, 0,822 mmol) werd in drie porties toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van trifenylfosfme (215 mg, 0,822 mmol), het product van bereiding 26 (160 mg, 1,127 mmol) en het product van 5 bereiding 16 (150 mg, 0,411 mmol) in tetrahydrofiiran (7 ml) en het mengsel werd 16 uur geroerd bij 0°C tot kamertemperatuur. Aanvullend trifenylfosfme (215 mg, 0,822 mmol) en diisopropylazodicarboxylaat (160 μΐ, 0,822 mmol) werden toegevoegd en het mengsel werd aanvullend 48 uur geroerd. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd gezuiverd onder toepassing van een Isolute® SCX-2 10 cassette, elueren met methanol gevolgd door 2M ammoniak in methanol. Basische fracties werden onder vacuüm geconcentreerd ter verschaffing van de titelverbinding als een lichtbruin schuim met een opbrengst van 75%, 145 mg.
LRMSESI m/z 491 [M+Hf 15 Voorbeeld 76 5-i(3RV3-(2-fluor-3-hvdroxv-fenoxvVpvrrolidin-l-vll-5-methvl-2.2- difenvlhexaanamide J\/ ^ o
NH' fxA
o jQ
Boortribromide (1M in dichloormethaan, 1,1 ml, 1,224 mmol) werd toegevoegd 20 aan een met ijs gekoelde oplossing van het product van bereiding 75 (140 mg, 0,286 mmol) in dichloormethaan (4 ml) en het mengsel werd 2 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd afgeschrikt met 0,88 ammoniakoplossing en 16 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd op pH 8 geregeld 148 door druppelsgewijs toevoegen van 2N zoutzuur (aq) en geëxtraheerd met dichloormethaan (2x10 ml). De gecombineerde organische lagen werden gedroogd over natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering van de rest door kolomchromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 5 ammoniak, 95:5:0,5, verschafte de titelverbinding als een lichtgeel schuim met een opbrengst van 15%, 20 mg.
'HNMR(400MHz. CD3OD) 5: 1.00(s, 3H). 1.04(s, 3H), 1.25-1 28(m, 2H), 1.85-1.93(m, 1H), 2.06-2.12(m. 1H), 2.42-2.46(m: 2H), 2.54-2.60(m. 1H), 2.65-2.75(m, 2H), 2.85-2.90(q, 1H), 4.74-4.78(m, 1H), 6.38-6.42(t. 1H), 6.49-6.53(t, 1H), 6.80-6.85(t, 1H), 7.22-7.25(m, 2H), 7.28-7.32(m. 4H). 7.35-7.38(m, 4H); LRMS ESI m/z 477 (M+Hf475 [M-Hf
Voorbeeld 77 10 5-r(3R)-3-(2-chloor-3-methoxv-fenoxv)-pvrrolidin-l-vll-5-methvl-2.2-difenvlhexaanamide n ^"Os ΛγΝΗ2 O5 'oX)
Diisopropylazodicarboxylaat (118 μΐ, 0,606 mmol) werd in drie porties toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van trifenylfosfme (160 mg, 0,606 15 mmol), het product van bereiding 21 (120 mg, 0,757 mmol) en het product van bereiding 16 (111 mg, 0,411 mmol) in tetrahydrofiiran (7 ml) en het mengsel werd 3 uur geroerd bij 0°C tot kamertemperatuur. Aanvullend trifenylfosfme (160 mg, 0,606 mmol) en diisopropylazodicarboxylaat (118 μΐ, 0,606 mmol) werden toegevoegd en het mengsel werd aanvullend 16 uür geroerd. Het reactiemengsel werd onder vacuüm 20 geconcentreerd en de rest werd gezuiverd onder toepassing van een Isolute® SCX-2 cassette, elueren met methanol gevolgd door 2M ammoniak in methanol. Basische fracties werden onder vacuüm geconcentreerd ter verschaffing van de titelverbinding als een lichtbruin schuim met een opbrengst van 82%, 124 mg.
* 149 1HNMR(400MHz1 CD3OD) δ: 1.00(s, 3H), 1.05(s, 3H), 1.24-1 29(m, 2H), 1.85-1.97(m, 1H), 2.05-2.15(m. 1H), 2.43-2.47(m, 2H). 2 58-2.64(m, 1H), 2.66-2.72(m, 1H), 2.73-2.80(m. 1H), 2.89-2.95(m. 1H), 3.85(s, 3H), 4.79-4.81(m, 1H), 6.55-6 57(d, 1H), 6.67-6.70(d, 1H). 7.15-7.19(t, 1H), 7.21-7.24(m, 2H), 7.27-7.31(m, 4H), 7.34-7.38(m, 4H); LRMS ESI mlz 507 [M+Hf
Voorbeeld 78 5-f(3R)-3-(2-chioor-3-hvdroxv-fenoxv)-Dvrrolidin-l-vn-5-methvl-2.2-5 difenvlhexaanamide J-k./
Cl^i o «X)
De titelverbinding werd bereid uit het product van voorbeeld 77, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 74, ter verschaffing van een lichtoranje schuim met een opbrengst van 36%.
'HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.03(s, 3H), 1.07(S, 3H), l.27-1.32(m, 2H), 1.92-1.99(m, 1H), 206-2.14(m, 1H), 2.43-2.47(m. 2H). 2 65-2.71(m. 1H), 2 74-2.78(d. IH), 2.80-286(q. 1H).
2 96-3.00(m, 1H), 4.79-4.82(m, 1H), 6.41-643(dd, 1H). 6.53-6.55(dd, 1H), 7.00-7.04(t. IH), 7.21-7 25(m. 2H). 7 28-7 32(m. 4H). 7.36-7.39(m, 4H); LRMS ESI m/z 493 [M+H]*491 (M-H]‘ 10
Voorbeeld 79 5-r(3RV3-(4-chloor-3-hvdroxv-benzvloxvVpviTolidin-l-vll-5-methyl-2,2- difenylhexaanamide 15 α * 150
Zoutzuur (4M in dioxaan, 4 ml) en water (0,5 ml) werden toegevoegd aan het product van bereiding 44 (161 mg, 0,295 mmol) en het mengsel werd 30 minuten verwarmd onder terugvloeikoeling. Het reactiemengsel werd vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur en verdeeld over ethylacetaat (20 ml) en een verzadigde waterige 5 natriumwaterstofcarbonaatoplossing (20 ml). De waterige laag werd afgescheiden, geëxtraheerd met meer ethylacetaat (20 ml) en de gecombineerde organische lagen werden gedroogd over natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 95:5:0,5 tot 90:10:1, ter verschaffing van 10 de titelverbinding als een lichtbruin schuim met een opbrengst van 19%, 29 mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) ö: l.01(s, 3H), 1.02(s. 3H), 1.24-1.28(m, 2H), 1.75-1.82(m, 1H), 1.87-1.94(m, 1H), 2.40-2.44(m, 2H). 2.51-2.60(m, 2H), 2.63-2.69(q. 1H), 2.73-2.77(q, 1H), 3.98-4.03(m, 1H), 4.34(s, 2H), 6.70-6.73(dd, 1H), 6.87-6.88(d, 1H), 7.18-7.21(d, 1H), 7.22-7.26(m, 2H). 7.29-7.33(m, 4H). 7.35-7.38(m, 4H); LRMS APCI m/z 505 [M-H]*
Voorbeeld 80 5-f(3RV3-(3-methoxv-4-chloor-fenoxv)pvTrolidin-l-vll-5-methvl-2.2-15 difenvlhexaannitril
Natriumhydride (60% dispersie in minerale olie, 60 mg, 1,466 mmol) werd toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van het product van bereiding 20 (170 mg, 0,489 mmol) in N,N-dimethylformamide (5 ml) en het mengsel werd 30 minuten 20 geroerd bij 0°C. 2-chloor-5-fluoranisool (73 μΐ, 0,586 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd vervolgens 6 uur verwarmd op 60°C. Het mengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur, meer natriumhydride (60% dispersie in minerale olie, 60 mg, 1,466 mmol) werd toegevoegd en het verwarmen werd 18 uur voortgezet bij 60°C. De oplossing werd afgekoeld tot 25 0°C, verder natriumhydride (60% dispersie in minerale olie, 100 mg, 2,443 mmol) werd toegevoegd en de oplossing werd 30 minuten geroerd. Aanvullend werd 2-chloor- 151 5-fluor-anisool (122 μΐ, 0,977 mmol) toegevoegd en het mengsel werd 18 uur verwarmd op 80°C. Het reactiemengsel werd vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur, afgeschrikt met water (3 ml), onder vacuüm geconcentreerd en de waterige rest werd verdeeld over ethylacetaat (10 ml) en water (5 ml). De waterige laag 5 werd afgescheiden en geëxtraheerd met meer ethylacetaat (2x10 ml). De gecombineerde organische lagen werden gewassen met een zoutoplossing (10 ml) gedroogd over natriumsulfaat, onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met ethylacetaat:methanol:0,88 ammoniak, 99:1:0,1 ter verschaffing van de titelverbinding als een kleurloze gom met 10 een opbrengst van 34%, 80 mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.03(s, 3H), 1.08(s, 3H), 1.44-1.49(m, 2H), 1.88-1.95(m, 1H).
2.12-2.21 (m. IH). 2.49-2 54(m, 2H), 2.56-2.62(m, 1H). 2.68-2.70(d. 1H). 2.76-2.82(m, 1H), 2.85-2.89(m, IH), 3.80(s, 3H). 4.79-4.81(m, 1H), 6.39-6.42(d, 1H), 6.54(s, 1H), 7.16-7.20(d, 1H), 7.26-7.42(m, 10H); LRMS APCI m/z489 [M+Hf
Voorbeeld 81 5 - (Y 3 RV3 -(3 -methox v-4-chloor-fenoxv)pvrrolidin-1 -vl1-5 -methvl-2,2-15 difenvlhexaanamide
n J-<X
X. .X. / o /vNH2 / ö ° χ)
Cl
Kaliumhydroxide (185 mg, 3,275 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het product van voorbeeld 80 (80 mg, 0,163 mmol) in 3-methyl-3-pentanol (3 ml) en het mengsel werd 24 uur verwarmd onder terugvloeikoeling. Meer kaliumhydroxide 20 (93 mg, 1,638 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd nog 5 uur verwarmd onder terugvloeikoeling. Het reactiemengsel werd vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur, onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd verdeeld over ethylacetaat (15 ml) en water (10 ml). De waterige laag werd afgescheiden, geëxtraheerd met meer ethylacetaat (15 ml) en de gecombineerde organische lagen 152 werden gedroogd over natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd door koiomchromatografie in dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak 97:3:0,3 tot 94:6:0,6, ter verschaffing van de titelverbinding als een wit schuim met een opbrengst van 64%, 53 mg.
,HNMR(400MHz. CDjOD) ö: 0.98(s, 3H), 1.05(s, 3H), 1.20-1 26(m, 2H), 1.84-1.93(m, 1H), 2.07-2.16(m, 1H), 2.34-2.49(m, 2H). 2.53-2.65(m, 2H), 2.70-2.77(m, 1H). 2.81-2.88(m. 1H), 3.80(s, 3H), 4.74-4.79(m, 1H), 6.36-6.38(dd, 1H), 6.51-6.52(d. 1H), 7.18-7.20(d, 1H). 7.21- 7.35(m, 10H); LRMS APCI m/z 507 [M+Hf 5
Voorbeeld 82 5-[(3R)-3-(3-hvdroxv-4-chloor-fenoxvlpvrrolidin-l-vll-5-methvi-2.2- difenvlhexaanamide >γΝΗ2 ίι ö 5 „y 10 Cl
Boortribromide (1M in dichloormethaan, 0,4 ml, 0,4 mmol) werd toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van het product van voorbeeld 81 (50 mg, 0,099 mmol) in dichloormethaan (2 ml) en het mengsel werd 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Meer boortribromide (1M in dichloormethaan, 0,2 ml, 0,2 mmol) werd toegevoegd en 15 het mengsel werd aanvullend 3 uur geroerd bij kamertemperatuur. De reactie werd afgeschrikt met 0,88 ammoniakoplossing en 1 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd aangezuurd tot pH 6 door druppelsgewijs toevoegen van 2N zoutzuur (aq) en geëxtraheerd met dichloormethaan (2x10 ml). De gecombineerde organische lagen werden gedroogd over natriumsulfaat en onder vacuüm 20 geconcentreerd. Zuivering van de rest door koiomchromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 97:3:0,3 tot 94:6:0,6, verschafte de titelverbinding als een wit schuim met een opbrengst van 70%, 34 mg.
« 153 1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.00(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.24-1 28(m, 2H), 1.83-1.93(m, 1H), 2.06-2.15(m, 1H), 2.35-2.47(m, 2H), 2.60-2.68(m, 2H), 2.74-2.81(01, 1H). 2.87-2.91(m, 1H), 4.68-4 73(m, 1H), 6.28-6.31(dd, 1H), 6.40-6.41(d, 1H), 7.10-7.12(d, 1H), 7.22-7.35(171, 10H); LRMS ESI m/z 493 [M+H]*491 (M-Hf
Voorbeeld 83 5-r(3R)-3-(3-hvdroxv-4-cvaan-fenoxv)-pvrrolidin-l-vll-5-methvl-2.2-5 difenvlhexaanamide ΝΗζ Jv ö "0-0
II
N
Ammoniumformiaat (44 mg, 0,698 mmol) en palladiumhydroxide (20% op koolstof, 8 mg) werden toegevoegd aan een oplossing van het product van bereiding 45 (40 mg, 0,070 mmol) in ethanol (2 ml) en het mengsel werd 2 uur geroerd onder 10 terugvloeikoeling. De reactie werd afgekoeld, de katalysator werd verwijderd door filtratie over Arbocel® en het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering van de rest door kolomchromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 95:5:0,5 tot 90:10:1, verschafte de titelverbinding als een wit schuim met een opbrengst van 55%, 18 mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.00(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.24-1.28(m, 2H), 1.87-1 94(m, 1H), 2.09-2.18(171, 1H), 2.35-2.49(171, 2H). 2.61-2 7l(m, 2H), 2.75-2.82(q, 1H), 2.91-2.95(q, 1H), 4 76-4.79(m, 1H). 6 32-6.35(m, 2H), 7.21-7 36(m, 11H); LRMS APCI m/z 484 [Μ+ΗΓ
Voorbeeld 84 5-r(3S)-3-(3-methoxv-benzvloxv)pyiTolidin-l-vll-5-methvl-2,2-difenvlhexaanamide 154 rx^ö ö>- ^
Natriumhydride (60% dispersie in minerale olie, 26 mg, 0,638 mmol) werd toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van het product van bereiding 18 (185 mg, 0,532 mmol) in N,N-dimethylformamide (5 ml) en het mengsel werd 60 minuten 5 geroerd bij 0°C. 3-methoxybenzylbromide (128 mg, 0,638 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 3 uur geroerd op kamertemperatuur. Meer 3-methoxybenzylbromide (160 mg, 0,797 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd aanvullend 2 uur geroerd. Het reactiemengsel werd afgeschrikt met water (3 ml), onder vacuüm geconcentreerd en de waterige rest werd verdeeld over ethylacetaat (20 ml) en water (10 ml). De 10 waterige laag werd afgescheiden en geëxtraheerd met meer ethylacetaat (2x10 ml). De gecombineerde organische lagen werden onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan ter verschaffing van een kleurloze olie, 180 mg.
Kaliumhydroxide (430 mg, 7,692 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 15 deze kleurloze olie (180 mg, 0,385 mmol) in 3-methyl-3-pentanol (5 ml) en het mengsel werd 24 uur verwarmd onder terugvloeikoeling. Het reactiemengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur, onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd verdeeld over ethylacetaat (20 ml) en water (10 ml). De waterige laag werd verdeeld over ethylacetaat (20 ml) en water (10 ml). De waterige laag werd afgescheiden, 20 geëxtraheerd met meer ethylacetaat (10 ml) en de gecombineerde organische lagen werden gedroogd over natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd door kolomchromatografie, elueren met aanvankelijk pentaan, daarna dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 95:5:0,5 tot 90:10:1, ter verschaffing van de titelverbinding als een wit schuim met een opbrengst van 16%, 40 mg.
* 155 ’HNMR(400MHz. CD3OD) δ: 1.01(s, 3H), 1.03(s, 3H), 1.26-1.30(m, 2H), 1.77-1.85(m, 1H), 1.88-1.95(m, 1H), 2.40-2.45(m, 2H), 2.53-2.72(m, 3H). 2.75-2.79(m, 1H). 3.76(s, 3H). 4.00-4 05(m, 1H), 4.41 (s. 2H), 6.80-6.83(d, 1H), 6.86-6.88(m, 2H), 7.16-7.37(m, 11H); LRMS ESI m/z 487 [M+Hf
Voorbeeld 85 5-rf3RV3-f2-chloor-3-hvdroxv-benzvloxvl-pvrrolidin-l-vll-5-methvl-2.2-5 difenvlhexaanamide
Hr Q
Vnh= « ^ ° 0-«·
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 49, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 79, ter verschaffing van een wit schuim met een opbrengst van 34%.
1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.11(s, 3H). 1.13<s, 3H), 1.34-1.38(m, 2H). 1.90-2.02(m, 2H). 2.41-2.45(m, 2H), 2.83-3.02(m, 4H), 4.144.18(m, 1H), 4.49-4.57(m, 2H), 6.84-6.87(dd, 1H), 6.91-6.93(d, 1H), 7.06-7.10(t, 1H), 7.24-7.27(m, 2H). 7.30-7.38(m, 8H); LRMS APCI m/z 505 .o |M-Hr
Voorbeeld 86 5-methvl-5-(4-fenoxvpiperidin-1 -vl)-2,2-difenvlhexaannitril / \ H3C CH3
yivQ
\ / O
Ó 156
Een oplossing van het product van bereiding 50 (9,03 g, 21 nunol) in tetrahydrofuran (270 ml) werd afgekoeld tot -20°C. Zirkoontetrachloride (9,91 g, 43 mmol) werd toegevoegd en het reactiemengsel werd 1 uur geroerd bij -20°C. Methylmagnesiumchloride (3M in tetrahydrofuran, 63,8 ml, 191 mmol) werd 5 vervolgens druppelsgewijs toegevoegd en het mengsel werd 1 uur geroerd, terwijl de temperatuur onder -10°C werd gehouden. De reactie werd afgeschrikt met ethanol (20 ml), onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd verdeeld over 2N natriumhydroxideoplossing (200 ml) en ethylacetaat (250 ml). De waterige laag werd afgescheiden en geëxtraheerd met ethylacetaat (2x200 ml), en de gecombineerde 10 organische oplossing werd gedroogd over magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met pentaan:ethylacetaat, 75:25 tot 67:33. De geschikte fracties werden onder verlaagde druk verdampt en de rest werd verder gezuiverd onder toepassing van een Isolute® SCX-2 cassette, methanol gevolgd door 1M ammoniak in methanol, ter 15 verschaffing van de titelverbinding als een gele gom met een opbrengst van 41% (3,83 g)· ’HNMR(400MHz, C0CI3) ö: 1.04{s, 6H), 1.54-1.58(m, 2H). 1.71-1.80<m, 2H), 1.99-2.02(m, 2H), 2.25(m, 2H), 2.53-2.57(m, 2H), 2.70-2.75(m. 2H), 4.22-4.28(m, 1H), 6.92-6.96(m. 3H), 7.28-7.32(m. 4H). 7.35-7.39(m, 4H). 7.45-7 47(m. 4H); LRMS APCl m/z 439 [M+Hf
Voorbeeld 87 20 5- f 4-i(3-broombenzvl)oxv1piperidin-1 -vl)-5-methvl-2.2-difenvlhexaannitril * '^3 ƒ-v Br o-o
II
N
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 53, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 86, als een gele gom met een opbrengst van 33%.
157 1HNMR(400MHz, CDCI3) δ: 0.98(s, 6H), 1.46-1.60(m, 4H), 1.88-1.91 (m, 2H), 2.04-2.09(m, 2H), 2.46-2.50(m, 2H), 2.65-2 68(m, 2H), 3.28-3.34(m, 1H), 4.50(s, 2H), 7.18-7.42(m, 13H), 7.51 (s, 1H); LRMS ESI m/z 533 [Μ+ΗΓ
Voorbeeld 88
5-{4-[(3-hydroxvbenzvl)oxv1piperidin-l-vl)-5-methvl-2.2-difenvlhexaannitril CH3 --. OH
0-0
II
5 N
n-butyllithium (2,5M in hexanen, 0,18 ml, 0,45 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van het product van voorbeeld 87 (200 mg, 0,38 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml), afgekoeld tot -78°C, en het mengsel werd 15 minuten geroerd. Trimethylboraat (0,13 ml, 1,13 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 10 30 minuten geroerd bij -78°C en 2 uur bij kamertemperatuur. 4-methylmorfolino N- oxide (132 mg, 1,13 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 4 uur verwarmd onder terugvloeikoeling en 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd vervolgens verdeeld over ethylacetaat (30 ml) en water (30 ml) en de organische laag werd afgescheiden en gewassen met water (20 ml). De organische oplossing werd 15 gedroogd over natriumsulfaat, onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 100:0:0 tot 90:10:1. De geschikte fracties werden onder verlaagde druk verdampt en de rest werd verder gezuiverd door preparatieve tic, elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 90:10:1, ter verschaffing van de 20 titelverbinding als een gom met een opbrengst van 3%, 5 mg.
'HNMR(400MHz. CD3OD) ö: 1.02(s. 6H), 1.46-1.58(m, 4H). 1.86-1.90(m, 2H). 2.13-2.19(m, 2H), 2 49-2.53(m, 2H). 2.70-2.75(m, 2H), 3.33-3.39(m. 1H), 4.45(s, 2H). 6.67-6.70(m, 1H), 6.77-6.79(m, 2H), 7 12(m, 1H). 7.28-7.43(m, 10H); LRMS ESI m/z 469 [M+Hf
Voorbeeld 89 5-i4-(benzvloxvlpiperidin-1 -vll-5-methvl-2.2-difenvlhexaannitril * 158
*'^3 J-V
H,C--N )-O /=v ofo lil
N
n-butyllithium (2,5M in hexanen, 0,23 ml, 0,56 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van het product van voorbeeld 87 (200 mg, 0,38 mmol) in tetrahydrofuran (8 ml), afgekoeld tot -78°C, en het mengsel werd 30 minuten 5 geroerd. Koolstofdioxide werd vervolgens in 3,5 uur door de oplossing geleid, onder roeren bij -78°C, voordat men het mengsel op liet warmen tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd verdeeld over ethylacetaat (30 ml) en water (20 ml). De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water, gedroogd over magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. 10 Zuivering van de rest door kolomchromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 100:0:0 tot 98:2:0,2, verschafte de titelverbinding als een nevenproduct, als een gebroken witte vaste stof met een opbrengst van 68%, 116 mg.
1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.00(s, 6H), 1.45-1.49(m, 2H). 1.50-1.58(m, 2H). 1.86-1 90(m, 2H), 2.11-2.17(m, 2H), 2.48-2.53(m, 2H). 2.69-2.72(m. 2H). 3.33-3.39(m, 1H). 4.51(s. 2H), 7.29-7 42(m. 15H); LRMS ESI m/z 453 [M+Hf 15
Voorbeeld 90 5-methvl-5-f4-fenoxvpiperidin-l-vn-2.2-difenvlhexaanamide
9h3 / V
ofo ^ o^nh2
Kaliumhydroxide (512 mg, 9,12 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 20 het product van voorbeeld 86 (200 mg, 0,46 mmol) in 3-methyl-3-pentanol (4 ml) en 159 het mengsel werd 20 uur verwarmd onder terugvloeikoeling. Het reactiemengsel werd vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur, onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd verdeeld over ethylacetaat (20 ml) en water (20 ml). De organische laag werd afgescheiden, gedroogd over magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. 5 Zuivering van de rest door kolomchromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 100:0 tot 91:10:1, verschafte de titelverbinding als een kleurloos glas met een opbrengst van 93%, 193 mg.
'HNMR(400MHz, CDCIj) ö: 0.99(s, 6H), 1.25-1.29(m, 2H), 1.60-1.68(m, 2H), 1.89-1,93(m, 2H), 2.20-2.25(m, 2H). 2.42-2.46(m, 2H), 2.64-2.68(m, 2H), 4.20-4.27(m, 1H), 6.85-6.89(m, 3H), 7.20-7.26(m, 4H), 7.30-7.34(m, 4H), 7.37-7.40(m, 4H); LRMS ESI m/z 457 [M+Hf 10 Voorbeeld 91 5-{4-[(3-broombenzvnoxvlpiperidin-l-vH-5-methvl-2.2-difenvlhexaanamide ημ __, Br
f \ J
H,C-4-N f°\F\ o-fo o^^NH2
De titelverbinding werd bereiding uit het product van voorbeeld 87, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 90, als een 15 kleurloze gom met een opbrengst van 99%.
,HNMR(400MHz, CD3OD) ö: 0.97(s, 6H). 1.23-1.27(m. 2H), 1.48-1.57(m, 2H), 1.82-1,87(m, 2H), 2.07-2.12(m, 2H), 2.40-2.44(m, 2H), 2.62-2.66(m, 2H), 3.29-3.37(m, 1H), 4.48(s, 2H), 7.21-7 42(m, 13H). 7.49(s, 1H); LRMS ESI m/z 551 [M+H]+
Voorbeeld 92 5-r4-(benzvloxv>piperidin-l-vn-5-methvl-2.2-difenvlhexaanamide * 160 CHj / \ o-o cr nh2
De titelverbinding werd bereiding uit het product van voorbeeld 89, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 90, als een kleurloos glas met een opbrengst van 79%.
'HNMR(400MHz, CD3OD) ö: 1.01(s, 6H), 1.26-1.30(m, 2H), 1.57-1.59(m, 2H). 1.86-1.89(m, 2H), 2.21(m. 2H), 2.40-2.45(m, 2H), 2.72(m, 2H), 3.38(m. 1H). 4.50(s, 2H), 7.23-7.39(m, 15H); LRMS APCI m/z 471 [M+H]+ 5
Voorbeeld 93 5-f4-(2.4-dichloor-5-hvdroxv-fenoxv'>-piperidin-l-vn-5-methvl-2.2-difenvlhexaanzuur amide
--N )—O
04-0° 0A Cl ° NH, 10 2
Diisopropylazodicarboxylaat (0,05 ml, 0,26 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een mengsel van bereiding 54 (50 mg, 0,13 mmol), 4,6-dichloorbenzeen-l,3-diol (47 mg, 0,26 mmol) en trifenylfosfine (69 mg, 0,26 mmol) in tetrahydrofuran (1 ml) en het mengsel werd 7 dagen geroerd bij kamertemperatuur. Het 15 oplosmiddel werd onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd gezuiverd onder toepassing van een Isolute® SCX-2 cassette, elueren met methanol gevolgd door 1M ammoniak in methanol. De geschikte fracties werden gecombineerd, verdampt onder verlaagde druk en de rest werd verder gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol, 98:2 tot 95:5, verschafte de 20 titelverbinding als een kleurloos glas met een opbrengst van 8%, 6 mg.
t ’HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.04(s, 6H), 1.28-1.32(m, 2H), 1.71-1.78(m, 2H), 1.86-1.92(m,
2H), 2.36-2.46(m, 4H). 2.69-2.75(m, 2H). 4.29 (m. 1H), 6.57(s, 1H), 7.21-7.39(m, 11H); LRMS
ESI m/z 541 (M+H]+ 161
Voorbeeld 94 5-f4-(4-cvaan-2,5-difluor-fenoxv)-piperidin-l-vn-5-methvl-2.2-5 difenvlhexaanzuuramide
--N )—O
0 NH2
Natriumhydride (60% dispersie in minerale olie, 12 mg, 0,29 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het product van bereiding 54 (100 mg, 0,26 mmol) in tetrahydrofuran (0,5 ml) bij kamertemperatuur en werd 20 minuten geroerd 10 voorafgaande aan afkoelen tot -70°C. Het mengsel werd toegevoegd aan een oplossing van 2,4,5-trifluorbenzonitril (41 mg, 0,26 mmol) in tetrahydrofuran (0,5 ml) bij -70°C en werd 3 uur geroerd. De reactie werd vervolgens opgewarmd tot kamertemperatuur en aanvullend 18 uur geroerd. De reactie werd afgeschrikt met water (5 druppels) en het oplosmiddel werd onder vacuüm verdampt. De rest werd verdeeld over ethylacetaat 15 (40 ml) en water (20 ml), de organische laag werd afgescheiden en gewassen met een zoutoplossing (20 ml). De organische fase werd gedroogd over magnesiumsulfaat, onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 100:0:0 tot 90:10:1. De geschikte fracties werden onder verlaagde druk verdampt ter verschaffing 20 van de titelverbinding als een kleurloos glas met een opbrengst van 40%, 54 mg.
,HNMR(400MHz. CD3OD) δ: 0.99(s, 6H), 1.25-1 29(m, 2H). 1.66-1.75(m, 2H). 1.92-1 97(m, 2H) 2.25-2.30(m, 2H) 2.42-2 46(m, 2H), 4.43-4.49(m, 1H), 7.13-7.52(m, 12H); LRMS APCI m/z 518 [M+H]+
Voorbeeld 95 162 5-f4-(3-hvdroxvfenoxvlpiperidin-l-vll-5-methvl-2.2-difenvlhexaanamide f3 / \
HjC--N )—O
h2n u
Diisopropylazodicarboxylaat (0,23 ml, 1,20 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een ijskoude oplossing van het product van bereiding 54 (226 mg, 5 0,594 mmol), resorcinol (196 mg, 1,71 mmol) en trifenylfosfïne (312 mg, 1,19 mmol) in tetrahydrofuran (2 ml) en het mengsel werd 12 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en de rest werd gezuiverd onder toepassing van een Isolute® SCX-2 cassette, elueren met methanol, vervolgens met 1M ammoniak in methanol. Basische fracties werden onder vacuüm geconcentreerd en 10 verder gezuiverd door chromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 98:2:0,2 tot 95:5:0,5. Geschikte fracties werden onder vacuüm geconcentreerd en de helft van de verkregen rest (55 mg) werd verder gezuiverd door preparatieve dunne laag chromatografie onder toepassing van een met siliciumdioxide beklede plaat en elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 15 ammoniak 80:20:2 ter verschaffing van de titelverbinding als een gom met een opbrengst van 14%.
1HNMR(400MHz. CD3OD) ö: 1.05 (s, 6H). 1.30-1.34 (m, 2H), 1.66-1.74 (m, 2H), 1.91-1.96 (m, 2H), 2.34-2.47 (m, 4H). 2.70-2.79 (m, 2H), 4.21-4.27 (m, 1H), 6.32-6.38 (m, 3H), 7.00-7.05 (m. 1H). 7.23-7.40 (m, 10H); LRMS APCI m/z473 [M+Hf
Voorbeeld 96 20 5-f4-(3-hvdroxv-2-methvlfenoxv)piperidin-l-vil-5-methvl-2.2-difenvlhexaanamide 163 CHj /—\ H3c--N )-O / A>0 Η,Ν υ
Diisopropylazodicarboxylaat (0,1 ml, 0,53 nunol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan het product van bereiding 54 (100 mg, 0,263 mmol), 2-methyl-resorcinol (130 mg, 1,05 mmol) en trifenylfosfine (139 mg, 0,53 mmol) in 5 tetrahydrofuran (2 ml) en het mengsel werd 12 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en gezuiverd onder toepassing van een Isolute® SCX-2 cassette, elueren met methanol, vervolgens met 1M ammoniak in methanol. Basische fracties werden onder vacuüm geconcentreerd en verder gezuiverd door chromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 10 ammoniak, 98:2:0,2 tot 95:5:0,5. Geschikte fracties werden onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd verder gezuiverd onder toepassing van een Phenomenex Curosil PFP kolom (21,2* 150 mm dimensies) op een preparatieve Agilent 1100 HPLC. De twee mobiele fasen waren 0,1% vol./vol. Mierezuur (aq) (A) en 0,1% vol./vol. Mierezuur in acetonitril (B), 18 minuten elueren met een gradiënt van 20-80% B bij een 15 stroomsnelheid van 18 ml/min. De pieken werden gemeten door toepassing van een UV-detector bij 225 nm en geschikte fracties werden onder vacuüm geconcentreerd ter verschaffing van de titelverbinding als een gom met een opbrengst van 9%.
'HNMR(400MHz, CD3OD) ö: 1.06 (s, 6H). 1.28-1.34 (m, 2H), 1.71-1.81 (m, 2H), 1.89-1.94 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.37-2.46 (m, 4H). 2.68-2.77 (m, 2H), 4.24-4.31 (m, 1H), 6.37-6.41 (m, 2H), 6.86-6.90 (m; 1H), 7.23-7.40 (m, 10H); LRMS APCI m/z487 [M+Hf 20 Voorbeeld 97 5- (4-IY3 ’-hvdroxvbifenvl-S-vDmethoxylpiperidin-1 -vl I -5-methvl-2.2-difenylhexaannitril % 164 Γ / \ H,C--Ν )—Ο /=χ Ν Ν-' l,r-bis(difenylfosfino)ferroceendichloorpalladium(II) (8 mg, 0,09 mmol) werd toegevoegd aan een suspensie van het product van voorbeeld 87 (100 mg, 0,19 mmol), 3-hydroxyfenylboorzuur (52 mg, 0,038 mmol) en natriumcarbonaat (40 mg, 0,038 5 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) en water (1 ml) en het mengsel werd 12 uur verwarmd op 60°C. De suspensie liet men afkoelen tot kamertemperatuur en werd vervolgens verdampt tot droog onder verlaagde druk. De rest werd gezuiverd door chromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 99:1:0 tot 98:2:0,2, ter verschaffing van de titelverbinding als een gom met een opbrengst van 10 72%.
1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.09 (s. 6H), 1.52-1.56 (m, 2H). 1.61-1.68 (m. 2H), 1.93-1.96 (m, 2H), 2.24-2 42 (m. 2H). 2.51-2.55 (m. 2H). 2 81-2.84 (m, 2H), 3.45-3.49 (m. 1H). 4.58 (s. 2H), 6.75-6.78 (m. 1H), 7.02-7.07 (m, 2H). 7.21-7.43 (m, 13H). 7.47-7.50 (m. 1H), 7.54 (s, IH); LRMS ESI m/z 545 [M+H]*
Voorbeeld 98 5-(4-ff3>-hvdroxvbifenvl-3-vl)methoxvlpiperidin-l-vl}-5-methvl-2.2-15 difenvlhexaanamide JHi h’H °v_7=\ q-p ^
Een suspensie van het product van voorbeeld 97 (70 mg, 0,13 mmol) en poedervormig kaliumhydroxide (144 mg, 2,57 mmol) in 3-methyl-4-pentanol (4 ml) werd 36 uur verwarmd onder terugvloeikoeling. Het reactiemengsel liet men afkoelen 165 tot kamertemperatuur en het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd. De rest werd verdeeld over ethylacetaat (30 ml) en water (20 ml). De organische laag werd afgescheiden, gedroogd over magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd door chromatografie over silicagel, elueren met 5 dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 95:5:0,5 tot 90:10:1. Geschikte fracties werden onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd verder gezuiverd door chromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 98:2:0,2 tot 95:5:0,5, ter verschaffing van de titelverbinding als een gom met een opbrengst van 21 %.
’HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.05 (s, 6H), 1.22-1.35 (m, 2H), 1.62-1.68 (m, 2H), 1.85-1.93 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 4H), 2.78-2.82 (m, 2H), 3.43-3.49 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 6.75-6.78 (m, 1H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.21-7.40 (m, 13H), 7.47-7.50 (m. 1H). 7.54 (s, 1H); LRMS APCI m/z 563 10 |M*H>‘
Voorbeeld 99 5-|3-(3-methoxvfenoxv)azetidinel-yll-5-methvl-2,2-difenvlhexaannitril h,c\ nO/0TT0'CHi h.c-'Y' 0\ 15 Een mengsel van het product van bereiding 57 (500 mg, 1,21 mmol), cesiumcarbonaat (1,18 g, 3,64 mmol) en 3-methoxyfenol (0,41 ml, 3,64 mmol) in N,N-dimethylformamide (10 ml) werd 18 uur geroerd bij 80°C. Het reactiemengsel werd vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd verdeeld over diethylether (50 ml) en water (20 ml). De waterige laag werd afgescheiden, geëxtraheerd met 20 diethylether (2x30 ml) en de gecombineerde organische oplossing werd gedroogd over magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met pentaan.ethylacetaat, 90:10 tot 75:25, vervolgens dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 100:0:0 tot 95:5:0,5, ter 166 verschaffing van de titelverbinding als een kleurloze gom met een opbrengst van 71%, 380 mg.
’HNMRHOOMHz. CDCfe) ö: 0.90-1 03(m, 6H). 1.31-1.44(m, 2H), 2.41-2.56(m. 2H), 3.07-3.24(m. 2H). 3.42-3.54(m, 2H), 3.77(s, 3H), 4.63-4.74(m, 1H). 6.28-6.38(m. 2H). 6.48-6.55(m, 1H). 7.26-7.49(m, 11H); LRMS APCIm/z441 [M+H]* 5 Voorbeeld 100 5-r3-(3-methoxvfenoxv)azetidinel-vn-S-methvl-2.2-difenvlhexaanamide o /On __CH3 ^ NH,
O
Kaliumhydroxide (215 mg, 3,83 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het product van voorbeeld 99 (85 mg, 0,19 mmol) in 3-methyl-3-pentanol (5 ml) en het 10 mengsel werd 24 uur verwarmd onder terugvloeikoeling. Het reactiemengsel werd vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur, onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd verdeeld over ethylacetaat (20 ml) en water (5 ml). De waterige laag werd afgescheiden, geëxtraheerd met ethylacetaat (20 ml) en de gecombineerde organische oplossing werd gedroogd over magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. 15 Zuivering van de rest door kolomchromatografïe over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 100:0:0 tot 93:7:0,7, verschafte de titelverbinding als een kleurloze gom met een opbrengst van 74%, 65 mg.
1HNMR(400MHz, CDCI3) ö: 0.92(s, 6H), 1.12-1.23(m, 2H), 2.40-2.50(m, 2H), 3.i0-3.25(m, 2H), 3.44-3.58(m, 2H). 3.78(s, 3H), 4.62-4.72(m, 1H), 6.30-6.38(m, 2H), 6.47-6.54(m, 1H), 7.10-7.18(m, 1H). 7.22-7.45(m, 10H); LRMS ESI m/z459 [M+H]* 20 Voorbeeld 101 5-[3-(benzvloxv)azetidinel-vll-5-methvl-2.2-difenvlhexaannitril k 167 CH3 ___I V^"0
°/o "O
N
Natriumhydride (60% dispersie in minerale olie, 24 mg, 0,60 mmol) werd toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van het product van bereiding 56 (166 mg, 0,50 mmol) in N,N-dimethylformamide (5 ml) en het mengsel werd 30 minuten 5 geroerd, waarbij men de temperatuur liet stijgen tot 25°C. Het reactiemengsel werd daarna weer afgekoeld tot 0°C, benzylbromide (89 μΐ, 0,75 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 30 minuten geroerd bij 0°C. De reactie werd afgeschrikt met 2M zoutzuur (2 ml), basisch gemaakt tot pH 8 met een verzadigde natriumhydroxidecarbonaatoplossing en geëxtraheerd met ethylacetaat (3x50 ml). De 10 gecombineerde organische oplossing werd gedroogd over magnesiumsulfaat, onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 100:0:0 tot 97:3:0,3, ter verschaffing van de titelverbinding als een kleurloze olie met een opbrengst van 65%, 137 mg.
'HNMR(400MHz, CDCIj) δ: 0.91 (s, 6H), 0.90-0.97(m, 2H), 2.40-2.48(m, 2H), 2.97-3.06(m, 2H), 3.21-3.30(m, 2H), 4.07-4.17(m, 1H), 4.41 (s, 2H), 7.26-7.46(m, 15H); LRMS APCI m/Z 15 425 [M+H]*
Voorbeeld 102 5-13-(benzvloxv)azetidinel-vll-5-methvl-2.2-difenvlhexaanamide CH3
H3CSL /X
168
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 101, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 100, als een kleurloze gom met een opbrengst van 77%.
'HNMR(400MHz. CDCI3) ö: 0.89(s. 6H). 1.05-1.13(m. 2H), 2.32-2.41(m, 2H), 2.95-3.05(m, 2H), 3.15-3 25(m, 2H), 4.02-4.13(m, 1H), 4.39(S, 2H). 7.21-7.42(m, 15H); LRMS APCI m/z 443 [M+Hf 5
Voorbeeld 103 5-methvl-5-(3-fenoxvazetidinel-vn-2.2-difenvlhexaannitril V U H3C. /CH3 "O Ö
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 65, onder toepassing 10 van dezelfde werkwijze als die beschreven voor bereiding 62, als een kleurloze olie met een opbrengst van 38%.
’HNMR^OOMHz, CDCI3) 5: 0.95 <s, 6H), 1 34-1.41 (m, 2H), 2.43-2.54 (m, 2H), 3.15-3.22 (m, 2H); 3.45-3.55 (m, 2H), 4.65-4.75 (m, 1H), 6.73-6.78 (m, 2H). 6.90-6.98 (m, 1H), 7.22-7.45 (m, 12H); LRMS APCI m/z 411 [M+H]*
Voorbeeld 104 15 5-methvl-5-(3-fenoxvazetidinel-vll-2.2-difenvlhexaanamide
HaC-nT
O
* 169
De titelverbinding werd bereid uit het product van voorbeeld 103, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 100, als een witte vaste stof met een opbrengst van 88%.
'HNMR(400MHz. CDCIj) ö: 0.91(s, 6H), 1.12-1.20<m, 2H), 2.42-2.48(m, 2H), 3.12-3.18(m, 2H), 3.45-3.55 (m, 2H). 4.62-4.73(m, 1H), 5.55(brs, 2H), 6.75-6.78(m, 2H). 6.92-6.96(m, 1H), 7.20-7,41(m, 12H); LRMS APCI m/z 429 [M+Hf 5
Voorbeeld 105 5-i3-(4-methoxvfenoxv)azetidine 1 -vll-5-methvl-2.2-difenvlhexaannitril CH*
N
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 57 en 4-10 methoxyfenol, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 99, als een kleurloze gom met een opbrengst van 55%.
'HNMR(400MHzt CDCIj) ö: 0.98(s, 6H), 1.33-1.45(01, 2H), 2.45-2.55(m, 2H), 3.14-3.24(m, 2H): 3.42-3.55(m. 2H). 3.78(s, 3H), 4.58-4.68(m, 1H), 6.66-6.74(m, 2H), 6.76-6.85(m, 2H), 7.25-7.47(m, 10H), LRMS APCI m/z 441 [M+H]T
Voorbeeld 106 15 5-r3-(4-methoxvfenoxv)azetidinel-vl]-5-methvl-2.2-difenvlhexaananiide H3c-n. o CHj >^nh2 o é 170
Kaliumhydroxide (135 mg, 2,41 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het product van voorbeeld 105 (53 mg, 0,12 mmol) in 3-methyl-3-pentanol (5 ml) en het mengsel werd 18 uur verwarmd onder terugvloeikoeling. Het reactiemengsel werd vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur, onder vacuüm geconcentreerd en de rest 5 werd verdeeld over ethylacetaat (20 ml) en water (5 ml). De waterige laag werd afgescheiden, geëxtraheerd met ethylacetaat (2x20 ml) en de gecombineerde organische oplossing werd gedroogd over magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd ter verschaffing van een kleurloze olie met een opbrengst van 96%, 53 mg.
'HNMR(400MHz. CDCI3> ö. 0.92{s, 6H), 1.12-1.23(m, 2H), 2.40-2.50(m, 2H), 3.10-3.25(m. 2H), 3 44-3 58(m. 2H). 3.78(s. 3H). 4.62-4.72(m, IH), 6.30-6.38(m. 2H). 6.47-6.54(m, 1H). 7.10-7 18(m. 1H). 7.22-7.45(m. 10H); LRMS ESI m/z 459 [M+H]* 10
Voorbeeld 107
5-f3-(4-hvdroxvfenoxv)azetidinel-vll-5-methvl-2.2-difenvlhexaanamide H3C-^T OH
O
15 Het product van voorbeeld 106 ( 53 mg, 0,16 mmol) werd opgelost in dichloormethaan (5 ml) en de oplossing werd afgekoeld tot 0°C. Boortribromide (1M in dichloormethaan, 0,52 ml, 0,52 mmol) werd toegevoegd en de oplossing werd 35 minuten geroerd bij 0°C. Meer boortribromide (1M in dichloormethaan, 0,52 ml, 0,52 mmol) werd toegevoegd en het roeren werd 30 minuten voortgezet bij 0°C. De reactie 20 werd vervolgens afgeschrikt met een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing (20 ml) en 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. De waterige laag werd afgescheiden, geëxtraheerd met ethylacetaat (25 ml) en de gecombineerde organische oplossing werd gedroogd over magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd om een gom te verschaffen. De gom werd opnieuw opgelost in dichloormethaan (5 ml) en de oplossing 25 werd afgekoeld tot -10°C. Boortribromide (1M in dichloormethaan, 0,52 ml, 0,52 k 171 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 1 uur geroerd bij -10°C. De reactie werd vervolgens afgeschrikt met een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing (20 ml) en de organische laag werd afgescheiden en geëxtraheerd met ethylacetaat (20 ml). De gecombineerde organische oplossing werd gedroogd over magnesiumsulfaat, onder 5 vacuüm geconcentreerd en de rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met pentaan:ethylacetaat/methanol/0,88 ammoniak (90/10/1), 75:25 tot 50:50, ter verschaffing van de titelverbinding als een kleurloos schuim met een opbrengst van 27% (14 mg).
'HNMR(400MHz, CDCI3) ö: 0.92(s, 6H), 1.13-1.26(m, 2H), 2.40-2.50(m, 2H), 3.08-3 24(m. 2H), 3.42-3.58(m, 2H), 4.52-4.63(m, 1H). 5.50-5.68 (brs, 2H). 6.53-6.62(m, 2H). 6.67-6.78(m, 2H), 7.21-7.42(m, 10H); LRMS APCI m/z 445 [M+H]* 10
Voorbeeld 108 5-f3-(3-hvdroxvfenoxv)azetidinel-vll-5-methvl-2.2-difenvlhexaanamide
h3c^T
^'NH2
Boortribromide (1M in dichloormethaan, 1,75 ml, 1,75 mmol) werd toegevoegd 15 aan een met ijs gekoelde oplossing van het product van voorbeeld 100 (200 mg, 0,44 mmol) in dichloormethaan (5 ml) en het mengsel werd 1 uur geroerd bij 0°C. Meer boortribromide (1M in dichloormethaan, 0,5 ml, 0,5 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 30 minuten geroerd bij 0°C. De reactie werd vervolgens afgeschrikt met 1M natriumhydroxideoplossing (5 ml), verdund met dichloormethaan (20 ml) en 40 20 minuten geroerd bij kamertemperatuur. De waterige laag werd afgescheiden, geëxtraheerd met ethylacetaat (2x25 ml) en de gecombineerde organische oplossing werd gedroogd over magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering van de rest door kolomchromatografie over silicagel, elueren met 4 172 pentaan:ethylacetaat/methanol/0,88 ammoniak (90/10/1), 75:25 tot 50:50, verschafte de titelverbinding als een kleurloos schuim met een opbrengst van 91%, 176 mg.
’HNMR(400MHz, CDCI3) ö: 1.10(s, 6H), 1.22-1.34(m, 2H), 2.42-2.55(m, 2H), 3.28-3.40(m, 2H), 3.65-3.88(m, 2H), 4.70-4.80(m, 1H), 5.55-5.70(brs, 2H), 6.23-6.36(m, 2H). 6.45-6 53<m, 1H), 7.03-7.12(m, 1H). 7.19-7.39(m, 10H); LRMS ESI m/z445 [M+H]+ 5 Voorbeeld 109 5-f3-(2-hvdroxvfenoxv)azetidinel-vll-5-methvl-2.2-difenvlhexaanamide ij p CH, ij zy-«Λ-o oh NH2 Cf / -'
Ammoniumformiaat (25 mg, 0,4 mmol) werd toegevoegd aan een mengsel van het product van bereiding 63 (35 mg, 65 pmol) en 20% Pd(OH)2/C (10 mg) in ethanol 10 (10 ml) en het mengsel werd 2 uur verwarmd onder terugvloeikoeling. Het reactiemengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur, meer ammoniumformiaat (25 mg, 0,4 mmol) en 20% Pd(OH)2/C (10 mg) werd toegevoegd en het mengsel werd 2 uur verder verwarmd onder terugvloeikoeling. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door Arbocel®, grondig gewassen met methanol en het Altraat werd onder vacuüm 15 geconcentreerd. De rest werd verdund met een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing geëxtraheerd met ethylacetaat (2x20 ml) en de gecombineerde organische oplossing werd gedroogd over magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering van de rest door kolomchromatografie over silicagel, elueren met ethylacetaat.methanol, 95:5, ter verschaffing van de 20 titelverbinding als een kleurloze olie met een kwantitatieve opbrengst, 30 mg.
1HNMR(400MHz, CDCI3) δ. 1.02(s, 6H), 1.22-1 32(m, 2H), 2.31-2.49(m, 2H), 2.57-2.72(m, 2H), 3 98-4.04(m, 1H), 4.15-4.24(m. 2H). 5.40-5.70(brm. 2H). 6.77-6.86(m, 4H), 7.22-7.38(m, 10H); LRMS APCI m/z 445 [M+Hf
Voorbeeld 110 4 173 5- f 3-(2.4-dichIoor-5-hvdroxv-fenoxvVazetidinel -vH-5-methvl-2.2-difenvlhexaanamide
\) HC
--( Ha \/CH3 ° //—^
Cl
Kaliumhydroxide (523 mg, 9,33 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 5 het product van bereiding 68 (250 mg, 0,46 mmol) in 3-methyl-3-pentanol (5 ml) en het mengsel werd 18 uur verwarmd onder terugvloeikoeling. Het reactiemengsel werd vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur, onder vacuüm geconcentreerd en de rest werd verdeeld over ethylacetaat (20 ml) en water (20 ml). De waterige laag werd afgescheiden en geëxtraheerd met ethylacetaat (20 ml) en de gecombineerde organische 10 oplossing werd gedroogd over magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe materiaal werd behandeld met 4M zoutzuur in dioxaan (10 ml, 40 mmol) en de oplossing werd 30 minuten geroerd bij 60°C. Het dioxaan werd onder vacuüm verwijderd en de rest werd basisch gemaakt met 0,88 ammoniak. De waterige laag werd geëxtraheerd met ethylacetaat (2x20 ml). De gecombineerde organische oplossing 15 werd gedroogd over magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol 100:1 tot 10:1, ter verschaffing van de titelverbinding als een kleurloze olie met een opbrengst van 61%, 147 mg.
'HNMR(400MHz. CDCb) δ: 0.98 (s, 6H), 1.18-1.25 (m. 2H), 2.41-2.55 (m, 2H). 3.32-3.38 (m, 2H), 3.75-3.82 (m, 2H), 4.68-4.75 (m, 1H), 5.65-5.75 (m, 1H), 5.95-6.05 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 7-20-7.40 (m, 11H); LRMS APCI m/z 513 [M+Hf 20
Voorbeeld 111 5-(3-(4.5-dichloor-2-hvdroxv-fenoxv)-azetidinel-vü-5-methyl-2,2- difenvlhexaanamide 174
\_} HX
-\ ^X^CHa ^ΥΛ^νΛ U \—Λ
0 // \ V OH
° X
Cl
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 70, onder toepassing van dezelfde werkwijze als beschreven voor voorbeeld 110, als een kleurloze olie met een opbrengst van 53%.
’HNMR(400MHz, CDCIa) ö: 1.02 (s, 6H), 1.22-1.30 (m, 2H), 2.35-2.50 (m, 2H). 2.60-2.75 (m, 2H), 3.95-4.01 (m, 1H), 4.10-4.25 (m, 2H), 5.40-5.60 (m. 2H). 6.92-6.98 (m, 2H), 7-20-7.40 (m, 10H); LRMS ESI m/z 513 [M+H]+
Voorbeeld 112
5-f3-(4-chloor-3-methoxv-fenoxv)-azetidinel-vll-5-methvl-2.2-difenvlhexaannitril i / HC
v—< "χΧΗ,
Cl 10 De titelverbinding werd bereid uit 4-chloor-3-methoxyfenol (EP 0.230.379, blz.
52) en het product van bereiding 57, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 99, als een kleurloze olie met een opbrengst van 85%.
'HNMR(400MHz. CDCI3) δ: 0.95 (s, 6H): 1.35-1.40 (m, 2H), 2.45-2.53 (m, 2H), 3.16-3.20 (m, 2H), 3.45-3.52 (m, 2H). 3.86 (s, 3H). 4.62-4.70 (m, 1H), 6.20-6.25 (m, 1H), 6.40-6.43 (m, 1H), 7-18-7.45 (m, 11H); LRMS APCI m/z 475 [M+Hf k 175
Voorbeeld 113 5-(3-(4-chloor-3-methoxv-fenoxv)-azetidine1-vl}-5-methvl-2.2-difenylhexaanamide \) h,c -( ^yCH, 0 °\
Cl
De titelverbinding werd bereid uit het product van voorbeeld 112, onder 5 toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 100, als een kleurloze olie met een opbrengst van 91%.
1HNMR(400MHz, CDCI3) ö: 0.85 (s. 6H), 1.08-1.22 (m, 2H), 2.38-2.50 (m, 2H), 3.15-3.20 <m, 2H), 3.40-3.55 (m, 2H). 3.85 (S, 3H). 4.60-4.72 (m. 1H), 5.30-5.55 (m, 2H), 6.20-6.23 (m, 1H), 6 38-6.41 (m. 1H). 7-18-7.40 (m. 11H); LRMS APCI m/z493 [Μ+ΗΓ
Voorbeeld 114 10 5-(3-( 4-chloor-3-hvdroxv-fenoxvVazetidine 1 -vl 1 -5-methvl-2.2-difenvlhexaanamide Η3°\^ΟΗ3 Π \—V'^-o \
Cl
Boortribromide (1M in dichloormethaan, 1,75 ml, 1,75 mmol) werd toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van het product van voorbeeld 113 (180 mg, 0,36 mmol) in dichloormethaan (5 ml) en het mengsel werd 1,5 uur geroerd bij 0°C. De 15 reactie werd vervolgens afgeschrikt met 0,88 ammoniak (30 ml) en de oplossing werd 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. De organische laag werd afgescheiden, gedroogd over magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering van de rest door k 176 kolomchromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan tot dichloormethaan/methanol/0,88 ammoniak (97:3:0,3), verschafte de titelverbinding als een kleurloos schuim met een opbrengst van 93%, 270 mg.
'HNMR(400MHz, CDCIs) 5: 0.85 (s. 6H): 1.08-1.22 (m, 2H), 2.40-2.50 <m, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 2H). 4.58-4.66 (m. 1H), 5.45-5.55 (m, 1H). 5.75-5.90 (m, 1H), 6.25-6.32 (m, 1H), 6.38-6.40 (m. 1H). 7-15-7.40 (m, 11H); LRMS APCI m/z 479 [M+Hf 5
Voorbeeld 115 5-f3-(3-hvdroxv-benzvloxv)-azetidinel-yll-5-methvl-2,2-difenvlhexaanzuuramide % ^
Het product van bereiding 73 (65 mg, 0,131 mmol) werd behandeld met 4M 10 zoutzuur in dioxaan (2 ml, 8 mmol), water (0,2 ml) werd toegevoegd en de oplossing werd 30 minuten geroerd bij 85°C. Het dioxaan werd onder vacuüm verwijderd en de rest werd verdeeld over ethylacetaat (25 ml) en een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing (20 ml). De waterige laag werd geëxtraheerd met ethylacetaat (20 ml). De gecombineerde organische oplossing werd gedroogd over 15 magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met pentaan:ethylacetaat:methanol:0,88 ammoniak (90/10/1), 75:25 tot 50:50, ter verschaffing van de titelverbinding als een kleurloos schuim met een opbrengst van 70%, 42 mg.
1HNMR(400MHz, CDCI3) δ: 0.90(s, 6H), 1.16-1.25(m, 2H), 2.38-2.48(m, 2H), 3.02-3.12 (m, 2H), 3.28-3.40(m, 2H), 4.06-4.17(m, 1H), 4.31 (S, 2H), 5.58-5.74 (br s, 2H), 6.72-6.83 (m, 3H), 7,12-7.20(m, 1H). 7.21-7.40 (m, 10H); LRMS APCI m/z 459IM+H]* 20
Voorbeeld 116 5-r3-(2-chloor-5-methoxv-fenoxvVazetidinel-vll-5-methvl-2.2-difenvlhexaannitril 177 Q f
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 57 en 2-chloor-5-methoxyfenol, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 99, als een bruine gom met een opbrengst van 55%.
1HNMR(400MHz, CDCI3) ö: 0.96 (s. 6H), 1.31-1.44(m, 2H), 2.40-2.57 (m, 2H). 3.14-3.35 (m, 2H), 3.40-3.60 (m, 2H), 3.77(s, 3H), 4.64-4.79 (m, 1H), 6.20-6.25 (m, 1H), 6.39-6.47(m, 1H), 5 7.20-7 48(m. 11H); LRMS APCI mlz 475 [M+HJ1
Voorbeeld 117 5-13-(2-chloor-5-methoxv-fenoxvVazetidinel-vll-5-methvl-2.2-difenvlhexaanzuur amide Λ 10 '--'
De titelverbinding werd bereid uit het product van voorbeeld 116, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 100, als een kleurloze gom met een opbrengst van 61%.
'HNMR(400MHz, CDCI3) ö: 0.92 (s, 6H), 1.11-1.20 (m, 2H), 2.40-2.48 (m, 2H), 3.15-3.24 (m, 2H), 3.42-3.55 (m, 2H). 3.76 (s, 3H), 4.64-4.72 (m. 1H), 5.48-5.75 (m, 2H), 6.20-6.25 (m. 1H), 6.38-6 45 (m, 1H). 7.20-7.41 (m, 11H); LRMS APCI m/z493 [M+H]1 %
Voorbeeld 118 5-r3-(2-chloor-5-hvdroxv-fenoxvVazetidinel-vll-5-methvl-2.2- difenvlhexaanzuur amide 15 178
OH
o // \ I
\ / 01
Boortribromide (1M in dichloormethaan, 1,42 ml, 1,42 mmol) werd toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van het product van voorbeeld 117 (70 mg, 0,142 mmol) in dichloormethaan (5 ml) en het mengsel werd 1 uur geroerd bij 0°C. De 5 reactie werd vervolgens afgeschrikt met 0,88 ammoniak (20 ml) en de oplossing werd 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. De organische laag werd afgescheiden. De waterige laag werd geëxtraheerd met dichloormethaan (20 ml). De gecombineerde organische oplossing werd gewassen met een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing (10 ml) en gedroogd over magnesiumsulfaat en 10 onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering van de rest door kolomchromatografie over silicagel, elueren met pentaan:ethylacetaat:methanol:0,88 ammoniak (90/10/1), 85:15 tot 50:50. De resulterende gom werd opgelost in methanol (5 ml) en IN zoutzuur in diethylether (0,5 ml) werd toegevoegd. De oplossing werd verdampt en de vaste stof werd herkristalliseerd uit ethyl acetaat/methanol ter verschaffing van het 15 hydrochloridezout van de titelverbinding als een paarse vaste stof met een opbrengst van 30%, 22 mg.
’HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.28 (s, 6H), 1 33-1.44 (m, 2H), 2.40-2.48 (m, 2H), 4.02-4.30 (m, 2H), 4.33-4.62 (m, 2H), 4.95-5.06 (m, 1H), 6.20-6.28 (m, 1H), 6.44-6.49 (m, 1H), 7-15-7.20 (m, 1H), 7.24-7.41 (m, 10H); LRMS APCI m/z 479 [M+Hf
Voorbeeld 119 20 5-f3-(3-fluor-5-methoxv-fenoxv)-azetidinel-vl)-5-methyl-2,2-difenvlhexaannitril 1 179 ^ A,
De titelverbinding werd bereid uit 3-fluor-5-methoxyfenol (W02005037763, blz. 95) en het product van bereiding 57, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 99, als een kleurloze olie met een opbrengst van 90%.
1HNMR(400MHz. CDCI3) δ 0.95 (s. 6H), 1.35-1 40 (m, 2H), 2.45-2.53 <m, 2H), 3.06-3.15 (m, 2H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.75 <s, 3H). 4.58-4.64 (m, 1H), 6.05-6.12 (m, 2H), 6.20-6.26 (m, 1H), 7-22-7.45 (m, 10H); LRMS APCI m/z 459 [M+H]+
Voorbeeld 120 5 -Γ3-(3 -fluor-5 -methoxv-fenoxvVazetidine 1 -vll-5 -methvl-2,2-difenvlhexaanamide VVC",
'b A
10 De titelverbinding werd bereid uit het product van voorbeeld 119, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 100, als een kleurloze olie met een opbrengst van 90%.
'HNMR(400MHz, CDCIs) ö: 0.95 (s, 6H), 1.42-1.55 (m, 2H), 2.40-2.48 (m. 2H), 3.06-3.15 (m, 2H), 3.40-3.45 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.58-4.66 (m. 1H); 5.40-5.55 (m, 2H), 6.03-6.12 {m, 2H), 6.20-6.25 (m, 1H), 7.22-7.45 (m, 10H).
15 Voorbeeld 121 * 180 5- (3 -(3 -fluor-5 -hvdrox v-fenoxv Vazetidine 1 -vl 1 -5-methvl-2.2-difenvlhexaanamide H3Cx.CH3 Π \ Λ \^Ό o Μ \
F
De titelverbinding werd bereid uit het product van voorbeeld 120, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 108, als een 5 kleurloze olie met een opbrengst van 25%.
'HNMR(400MHz, CDCI3) ö: 0.95 (s, 6H), 1.20-1.26 (m, 2H). 2.40-2.46 (m. 2H), 3.20-3.28 (m, 2H), 3.60-3.65 (m, 2H), 4.64-4.70 (m. 1H), 5.50-5.60 (m, 1H), 6.00 (s. 1H). 6.02-6.06 (m, 1H), 6.18-6.23 (m, 1H), 6.25-6.35 (m, 1H), 7.20-7.35 (m, 10H); LRMS APCl m/z463lM+H]*
Voorbeeld 122 5-r3-(3-chloor-5-methoxv-fenoxvVazetidinel-vll-5-methvl-2.2-difenvlhexaannitril "O & .0 Cl '
De titelverbinding werd bereid uit 3-chloor-5-methoxyfenol en het product van bereiding 57, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 99, als een kleurloze olie met een opbrengst van 75%.
'HNMR(400MHz, CDCI3)ö. 0.95 (s. 6H), 1.35-1.40 (m, 2H), 2.45-2.53 (m, 2H), 3.06-3.15 (m, 2H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.78 (s, 3H). 4.58-4.66 (m, 1H), 6.20 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 7-22-7.45 (m, 10H); LRMS APCl m/z 475 [M+Hf 15 è 181
Voorbeeld 123 5-f3-(3-chloor-5-methoxv-fenoxvVazetidinel-vn-5-methvl-2.2-difenvlhexaanamide —^ ’V's.CH, T V-Λ V>-0 o (/ \ \ U 0^
De titelverbinding werd bereid uit het product van voorbeeld 122, onder 5 toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 100, als een kleurloze olie met een opbrengst van 90%.
1HNMR(400MHz, CDCb) 5. 0.95 (S, 6H), 1.15-1.20 (m, 2H), 2.38-2.45 (m, 2H), 3.02-3.10 (m. 2H), 3.37-3.43 (m, 2H), 3.75 (S, 3H), 4.55-4.63 (m, 1H), 5.40-5.65 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.48 (s. 1H), 7.20-7.40 (m. 10H); LRMS APCI m/z 493 [M+H]+
Voorbeeld 124 10 5-13-(3-chloor-5-hvdroxv-fenoxv)-azetidinel-vll-5-methvl-2.2-difenvlhexaanamide
If V-Λ V^-O
0 f Λ ν u
Cl
De titelverbinding werd bereid uit het product van voorbeeld 123, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 114, als een kleurloze olie met een opbrengst van 92%.
'HNMR(400MHz. CDCI3) ö: 0.90 (s, 6H), 1.08-1.18 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 2H), 3.06-3.15 (m, 2H), 3.40-3.46 (m, 2H). 4.55-4.60 (m, 1H), 5.45 (brs, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.25 (s, 1H). 6.40 <s, 1H). 7.20-7.40 (m, 10H) 15 4 182
Voorbeeld 125 5-i3-(4-fluor-2-methoxv-fenoxvl-azetidinel-vll-5-methvl-2.2-difenvlhexaannitril
\) HC
-\ 3 V^CHi b ^
F
5 De titelverbinding werd bereid uit 4-fluor-2-methoxyfenol en het product van bereiding 57, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 99, als een kleurloze olie met een opbrengst van 72%.
1HNMR(400MHz, CDCIj) δ: 0.95 (s. 6H), 1.35-1.40 (m, 2H). 2.45-2.53 (m. 2H). 3.20-3.25 (m, 2H), 3.42-3.48 (m, 2H): 3.83 (s. 3H), 4.58-4.66 (m. 1H), 6.53-6.65 (m. 3H). 7-22-7.45 (m. 10H); LRMS APCI m/z 459 [M+H]* 10 Voorbeeld 126 5-r3-(4-fluor-2-methoxv-fenoxvVazetidinel-vll-5-methvl-2.2-difenvlhexaanamide \ H3Cwch3 0 A L/- o ^
F
De titelverbinding werd bereid uit het product van voorbeeld 125, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 100, als een 15 kleurloze olie met een opbrengst van 87%.
t 183 'HNMR(400MHz. CDCI3) δ: 0.95 (s. 6H), 1.10-1.1Θ (m, 2H). 2.40-2.48 (m, 2H), 3.15-3.20 (m, 2H), 3.40-3.46 (m, 2H). 3.80 (s: 3H), 4.58-4.66 (m, 1H), 5.50-5.75 (m, 2H), 6.48-6.65 (m. 3H), 7-22-7.40 (m. 10H); LRMS APCI m/z 477 [M+H]*
Voorbeeld 127 5-13-(4-fluor-2-hvdroxv-fenoxv)-azetidine 1 -vl 1 -5-methvl-2.2-difenvlhexaanamide II —λ v^^-o
0 // \ \ y°H
o ^
5 F
De titelverbinding werd bereid uit het product van voorbeeld 126, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 114, als een kleurloze olie met een opbrengst van 32%.
’HNMR(400MHz, CDCI3) δ: 0.98 (s. 6H), 1.20-1.28 (m, 2H), 2.35-2.48 (m, 2H). 2.56-2.68 (m. 2H), 3.95-3 42 (m, IH), 4.05-4.18 (m, 1H), 4.18-4.25 (m, 1H), 5.40-5.65 (m, 2H). 6.45-6.53 |m, 1H), 6.55-6.60 (m, IH), 6.72-6.78 (m, IH), 7.20-7.35 (m, I0H); LRMS APCI m/z463 [Μ+ΗΓ 10
Voorbeeld 128 5-f3-l2.6-dichloor-3-hvdroxv-benzvloxv)-azetidinel-vn-5-methvl-2.2- difenvlhexaanzuuramide
Cl * 184
Het product van bereiding 78 (150 mg, 0,265 mmol) werd behandeld met 4M zoutzuur in dioxaan (5 ml, 20 mmol) en water (0,5 ml) en de oplossing werd 25 minuten geroerd bij 70°C. Het dioxaan werd onder vacuüm verwijderd en de rest werd verdeeld over ethylacetaat (30 ml) en een verzadigde 5 natriumwaterstofcarbonaatoplossing (20 ml). De waterige laag werd geëxtraheerd met ethylacetaat (20 ml). De gecombineerde organische oplossing werd gedroogd over magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met pentaan:ethylacetaat/methanol/0,88 ammoniak (90/10/1), 5:1 tot 1:3, ter verschaffing van de titelverbinding met een 10 opbrengst van 52%, 73 mg.
’HNMR(400MHz. CDCIj) δ: 1.22 (s. 6H), 1.44-1.53 (m, 2H). 2.60-2.68 (m. 2H). 3.60-3.68 (m, 2H), 4.26-4.37 (m, 2H): 4.57-4.64 (m, 1H), 4.70 (s. 2H). 5.48-5.55 (br m. 1H), 5.78-5.84 (br m. 1H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.18-7.23 (m. 1H), 7.23-7.38 (m, 10H); LRMS APCI m/z 527[M+Hf
Voorbeeld 129 4-11-Γ3-f 3-methoxv-fenoxvl-azetidine 1 -vll-cvclopentyl 1-2,2-difenvlbutvronitril 15
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 84 en 3-methoxyfenol, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 99, met een opbrengst van 73%.
1HNMR(400MHz. CDCh) δ: 1.25-1.38 (m. 2H), 1.40-1.65 (m, 6H), 1.66-1.76 (m, 2H), 2.46-2 57 (m: 2H), 3.06-3.16 (m, 2H), 3.48-3.57 (m, 2H), 3.78 (s. 3H), 4.64-4.72 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.33-6.37 (m. 1H), 6.48-6.53 (m, 1H), 7.13-7.19 (m, 1H), 7.27-7.46 (m, 10H); LRMS APCI m/z 467 [Μ+ΗΓ
Voorbeeld 130 4-{ 1 -r3-f3-methoxv-fenoxv)-azetidinel-vll-cvclopentvll-2.2-difenvlbutvramide 20
18S
/ V-N—/ ιί-^j V NH2
De titelverbinding werd bereid uit het product van voorbeeld 129, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 106, met een opbrengst van 48%.
'HNMR(400MHz. CDCI3) ö: 1.22-1.70 (m, 10H), 2.46-2.53 <m, 2H), 3.07-3.15 (m, 2H), 3.47-3.59 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.63-4.73 (m, 1H), 5.44-5.60 (br m, 2H), 6.33 (s, IH), 6.33-6.36 (m, 1H), 6.48-6 53 (m, 1H)r 7 11-7.18 (m, 1H). 7.20-7.40 (m, 10H); LRMS APCI m/z 5 485[M+H]*
Voorbeeld 131 4-(1-13-(3 -hvdroxv-fenoxvl-azetidine 1 -vll-cvclopentvl) -2.2-difenvlbutvramide Λ^ΝΗ2 10 De titelverbinding werd bereid uit het product van voorbeeld 130, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 108, met een opbrengst van 53%.
'HNMR(400MHz. CDCI3) ö: 1.31-1.47 (m. 6H), 1.48-1.60 (m, 2H), 1.63-1.77 (m, 2H), 2.45-2.54 (m, 2H). 3.22-3.28 (m, 2H), 3.73-3.80 (m, 2H). 4.75-4.83 (m. 1H). 5.40-5.55 (br m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.36-6.39 (m, 1H), 6.48-6.55 (m, 1H), 6.56-6.67 (br m, 1H), 7.08-7.7.16 (m, 1H), 7.17-7.38 (m, 10H); LRMS APCI γτί/ζ471[Μ+ΗΓ 186
Voorbeeld 132 5-f3-(2-fluor-3-methoxv-fenoxv)-azetidinel-vll-5-methvl-2.2-difenvlhexaannitril u
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 57 en 2-fluor-3-5 methoxyfenol (J. Comb. Chem. 2002, 4, 329), onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 99, met een opbrengst van 73%.
’HNMR(400MHz, CDCI3) ö: 0.95 (s, 6H), 1.34-1.40 (m, 2H), 2.44-2.53 (m, 2H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.43-3.52 (m, 2H), 3.88 (s, 3H). 4.65-4.74 (m, 1H), 6.34-6.39 (m, 1H), 6.58-6.64 (m, 1H), 6.88-6.95 (m, 1H), 7.25-7.47 (m, 10H); LRMS APCI m/z 459 [Μ+ΗΓ
Voorbeeld 133 10 5-Γ3 -(2-fluor-3 -methoxv-fenoxvVazetidine 1 -vll-5-methvl-2,2-difenvlhexaanzuuramide
Tk v^-o
° \ /F
De titelverbinding werd bereid uit het product van voorbeeld 132, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 100, als een kleurloze olie met een opbrengst van 72%.
'HNMR(400MHz. CDCI3) ö: 0.95 (s, 6H), 1.17-1.25 (m, 2H). 2.40-2.48 (m, 2H), 3.20-3.28 (m, 2H). 3.50-3.60 (m. 2H), 4.65^1.74 (m, 1H), 5.46-5.75 (br m. 2H). 6.20-6.27 (m. 1H). 6.56-6.63 15 (m. 1H), 6.80-6.86 (m, 1H). 7.25-7.40 (m. 10H); LRMS APCI m/z 477 [M+Hf « 187
Voorbeeld 134 5-f3-(2-fluor-3-hvdroxv-fenoxv)-azetidinel-vll-5-methvl-2.2-difenvlhexaanzuuramide v νη,
Boortribromide (1Μ in dichloormethaan, 1,5 ml, 1,5 mmol) werd toegevoegd aan 5 een met ijs gekoelde oplossing van het product van voorbeeld 133 (45 mg, 0,094 mmol) in dichloormethaan (5 ml) en het mengsel werd 45 minuten geroerd bij 0°C. De reactie werd opgewarmd tot kamertemperatuur. Na 15 minuten werd aanvullend 1,5 ml boortribromide toegevoegd. Na 20 minuten werd de reactie afgeschrikt met 0,88 ammoniak (20 ml) en de oplossing werd 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. De 10 organische laag werd afgescheiden en gewassen met een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing (10 ml) en gedroogd over magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering van de rest door kolomchromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak 100:0:0 tot 98:2:0,2 ter verschaffing van de titelverbinding met een opbrengst van 100% (44 mg).
1HNMR(400MHz, CDCI3) δ: 0.95 (s. 6H), 1.17-1.26 (m, 2H), 2.43-2.49 (m, 2H), 3.20-3.28 (m, 2H), 3.45-3.60 (m, 2H), 4.65-4 74 (m, 1H), 5.49-5.76 (br m, 2H), 6.20-6.27 (m, 1H), 6.57-6.62 (m, IH), 6.80-6.85 (m, 1H), 7.23-7.38 (m, 10H); LRMS APCI m/z 463 [M+Hf
Voorbeeld 135 5-[3-(2-fluor-5-methoxv-fenoxvVazetidinel-yll-5-methvl-2.2-difenvlhexaannitril O f ft 188
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 57 en 2-fluor-5-methoxyfenol (J. Can. Chem. 1988, 66, 1479) onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 99, met een opbrengst van 68%.
1HNMR(400MHz. CDCI3)ö: 0.95 (s. 6H), 1.36-1.42 (m, 2H), 2.44-2.53 (m, 2H), 3.20-3.27 (m, 2H). 3.43-3.52 (m. 2H). 3.77 (s. 3H). 4.65-4.74 (m. 1H), 6.27-6.34 (m. 1H), 6.38-6.42 (m. 1H), 6.95-7.02 (m, 1H), 7.25-7.47 (m, 10H); LRMS APCI m/z 459 [M+Hf 5
Voorbeeld 136 5-[3-(2-fluor-5-methoxv-fenoxv)-azetidinel-vll-5-methvl-2.2-difenvlhexaanzuuramide O η,ο --< M3UN.CH3 II \-Λ u 0 —o
De titelverbinding werd bereid uit het product van voorbeeld 135, onder 10 toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 100, als een kleurloze olie met een opbrengst van 96%.
1HNMR(400MHz, CDCI3) ö: 0.92 (s, 6H), 1.12-1.20 (m, 2H), 2.40-2.48 (m, 2H), 3.16-3.21 (m, 2H), 3.43-3.50 (m. 2H). 3.76 (s, 3H). 4.60^4.72 (m, 1H). 5.46-5.60 (br m, 1H), 5.65-5.75 (br m, 1H), 6.25-6.33 (m, 1H). 6.34-6.40 (m, 1H), 6.91-6.99 (m, 1H). 7.22-7.40 (m. 10H); LRMS APCI m/z 477 [M+H]*
Voorbeeld 137 15 5-f 3-(2-fluor-5-hvdroxv-fenoxvVazetidine 1 -vll-5-methvl-2.2-difenvlhexaanzuuramide ♦ 189 n^CH, 11 \--Λ •b $
HO
De titelverbinding werd bereid uit het product van voorbeeld 136, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 118, als een kleurloze olie met een opbrengst van 51%.
1HNMR(400MHz, CDCI3) Ö: 1.04 (s, 6H), 1.22-1.33 (m, 2H), 2.46-2.57 (m, 2H), 3.43-3.55 (m, 2H). 3.92-4 00 (m, 2H), 4.75-4.86 (m, 1H). 5.72-5.82 (br m. 1H), 6.35-6.48 (m, 3H), 6.83-6.92 (m, 1H), 7.20-7.38 (m, I0H); LRMS APCI m/z 463 [M+H)+
Voorbeeld 138 5-[3-(4-chloor-3-hvdroxy-fenoxv)-azetidinel-vll-5-methvl-2.2- difenvlhexaanzuuramide <b 10
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 86, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 115, als een kleurloze olie met een opbrengst van 37%.
1HNMR(400MHz. CDCb) ö: 0.88 (s. 6H), 1.15-1.20 (m, 2H), 2.38-2.45 (m. 2H), 3.00-3.08 (m, 2H), 3 26-3.36 (m, 2H), 4.03-4.15 (m, 1H). 4.27 (s, 2H). 5.55-5.80 (br m. 2H), 6.73-6.78 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.20-7.38 (m, 11H); LRMS APCI m/z 493 [M+H]+
Voorbeeld 139 15 190 4-11 -i3-(4-chloor-3-hvdroxv-fenoxv)-azetidinel -vll-cvclopentvU-2.2-difenvlbutvramide W \-Λ V^"~0
0 L
w Q-
Cl
De titelverbinding werd bereid uit het product van voorbeeld 88, onder toepassing 5 van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 115, als een kleurloze olie met een opbrengst van 20%.
,HNMR(400MHz. CDCI3) ö. 1.22-1.60 (m, 8H), 1.60-1.73 (m, 2H), 2.43-2.55 (m, 2H), 3.14-3.20 (m, 2H), 3.60-3.68 (m, 2H). 4.62-4.73 (m, 1H), 5.48-5.62 (br m, 1H), 6.11-6.25 (br m. 1H), 6.26-6.35 (m, 1H), 6.36-6.40 (m, 1H), 7.15-7.38 (m, 11H); LRMS APCI m/Z 505 (M+H]+
Voorbeeld 140 10 5-[3-f3-broom-5-methoxv-fenoxvVazetidinel-vll-5-methvl-2.2-difenvlhexaannitril rii ^0ΑΑΒγ
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 57 en het product van bereiding 89, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 99, met een opbrengst van 90%.
1HNMR(400MHz, CDCI3) ö: 0.95 (s. 6H), 1.33-1.40 (m, 2H), 2.42-2.53 (m. 2H), 3.06-3.18 (m, 2H), 3.38-3.50 (m, 2H): 3.75 (s. 3H). 4.60-4.66 (m, 1H). 6.25 (s, 1H), 6.48 (s. 1H). 6.67 (s, 1H), 7.24-7.46 (m, 10H); LRMS ESI m/z 519 [Μ+ΗΓ
Voorbeeld 141 » 191 5-r3-(3-broom-5-methoxv-fenoxv>azetidinel-vll-5-methvl-2.2- difenvlhexaanzuuramide
Tk V>-0 0 (/ \ \ u
De titelverbinding werd bereid uit het product van voorbeeld 140, onder 5 toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 100, als een kleurloze olie met een opbrengst van 80%.
'HNMR(400MHz, CDCI3) δ: 0.92 (s. 6H)t 1.12-1.18 (m, 2H), 2.38-2.46 (m, 2H), 3.05-3.13 (m, 2H), 3.37-3.44 (m. 2H), 3 75 (s, 3H), 4.56-4.63 (m, 1H), 5.45-5 58 (br m. 1H), 5.95 -6.08 (br m, 1H), 6 23 (s. 1H), 6.48 (s, 1H), 6.65 (s, 1H). 7.20-7.40 (m, 10H); LRMS ESI m/Z 539 [M+H]+
Voorbeeld 142 10 5-f3-(3-broom-5-hvdroxv-fenoxyVazetidine1-vll-5-methvl-2.2-di fenvlhexaanzuuramide O f Λ \ w O-
Br
De titelverbinding werd bereid uit het product van voorbeeld 141, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 114, als een 15 kleurloos schuim met een opbrengst van 27%.
* 192 1HNMR(400MHz. CDCI3) δ: 0.95 (s, 6H). 1.18-1.25 (m, 2H). 2.38-2.46 (m, 2H), 3.19-3.26 (m, 2H), 3.55-3.63 (m, 2H), 4.60-4.66 (m, 1H), 5.45-5.58 (br m, 1H), 6.13 (s. 1H), 6.20 -6.35 (br m, 1H), 6.48 (s. 1H), 6.65 (s, 1H), 7.20-7.35 (m, 10H); LRMS ESI m/z 525 [M+H]*
Voorbeeld 143 4-n-[3-(3-fluor-4-methoxv-fenoxvVazetidinel-vn-cvclopentyn-2,2-5 difenvlbutvronitril
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 84 en 3-fluor-4-methoxyfenol (J. Het. Chem., 1989,26, 1547) onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 99, met een opbrengst van 75%.
’HNMR(400MHz. CDCI3) δ: 1.25-1.39 (m, 2H), 1.40-1.65 (m, 6H), 1.65-1.77 (m, 2H), 2.47-2.58 (m, 2H), 3.12-3.22 (m. 2H), 3.46-3.57 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.66-4.74 (m, 1H), 6.27-6.33 (m, 1H). 6.35-6.43 (m, 1H), 6 94-7 03 (m, 1H), 7.24-7.48 (m, 10H); LRMS ESI m/z 485 [M+H]* 10
Voorbeeld 144 4- U -f 3-(3 -fluor-4-methoxv-fenoxv)-azetidine 1 -vll-cvclopentvl) -2.2-difenvlbutvramide T V-λ νΛ-ο ° (/ \ v ° « ,5 193
De titelverbinding werd bereid uit het product van voorbeeld 143, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 100, als een kleurloos schuim met een opbrengst van 65%.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 1.20-1.37 (m, 4H), 1.39-1.58 (m, 4H), 1.58-1.67 (m, 2H), 2.40- 2.53 (m, 2H). 3.06-3.15 (m. 2H), 3.46-3.53 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.60-4.71 (m, 1H), 5.50-5.67 (br m, 1H), 6.17-6.38 (m, 3H), 6.88-6.98 (m. 1H), 7.18-7.40 (m, 10H); LRMS APCI m/z 503 [Μ+ΗΓ 5
Voorbeeld 145 4- {1-Γ3-13 -fluor-4-hvdroxv-fenoxvl-azetidine 1 -vll-cvclopentvl 1 -2.2-difenvlbutvramide Iï \—j.
° (/ A v ü
OH
De titelverbinding werd bereid uit het product van voorbeeld 144, onder 10 toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 114, als een kleurloos schuim met een opbrengst van 25%.
1HNMR(400MHz, CDCIj) δ. 1.31-1.47 (m. 6H), 1.48-1.62 (m, 2H), 1.64-1.78 (m, 2H). 2.43- 2.54 (m, 2H), 3.27-3 37 (m, 2H), 3.76-3.85 (m. 2H), 4.75-4.84 (m, 1H). 5.44-5.56 (br m, 1H), 6.22-6.28 (m, 1H). 6 38-6.44 (m, 1H), 6.84-7 00 (m, 2H), 7.16-7.34 (m, 10H).
Voorbeeld 146 15 5-f3-(3-chloor-4-hvdroxy-benzvloxvVazetidinel-vn-5-methvl-2.2-difenvlhexaanzuuramide 194 Ν^°ΎΥα
Het product van bereiding 94 (100 mg, 0,19 mmol) werd opgelost in tetrahydrofuran (10 ml) en natriumboorhydride (47 mg, 1,2 mmol) en tetrakis(trifenylfosfme)palladium(0) (22 mg, 0,02 mmol) werden toegevoegd. Na 30 5 minuten roeren bij 45°C werd de reactie afgekoeld tot kamertemperatuur en afgeschrikt met een paar druppels ijsazijnzuur. De reactie werd basisch gemaakt met een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing. De organische stoffen werden geëxtraheerd met ethylacetaat (20 ml), de organische oplossing werd gedroogd over magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering van de rest door 10 kolomchromatografie over silicagel, elueren met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 100:0:0 tot 95:5:0,5, verschafte de titelverbinding met een opbrengst van 38%, 35 mg.
’HNMR(400MHz, CDCb) ö: 0.90 (s, 6H), 1.12-1.20 (m, 2H), 2.38-2.45 (m, 2H), 2.98-3.07 (m, 2H), 3.28-3.39 (m, 2H), 4.06-4.15 (m, 1H). 4.26 (s, 2H). 5.53-5.65 (br m. 2H). 6.88-6.95 (m, 1H), 7.02-7.06 (m. 1H), 7.20-7.37 (m, 11H); LRMS APC1 mte 493 [M+Hf 15 Voorbeeld 147 5-13 -f 4-chloor-2-h vdroxv-benzvlox v Vazetidine 1 -vl]-5-methvl-2.2-difenvlhexaanzuuramide
Tl UL
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 98, onder toepassing 20 van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 146, met een opbrengst van 19%.
4 195 ’HNMRtfOOMHz, CDCI3) δ: 0.92 (s, 6H), 1.12-1.20 (m. 2H), 2.40-2.46 (m. 2H). 3.04-3.15 (m. 2H), 3.35-3.43 (m, 2H). 4.13-4.20 (m, 1H), 4.47 (s, 2H). 5.56-5.74 (br m. 2H). 6.75-6.80 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.08-7 14 (m. 1H), 7.23-7.38 (m. 10H); LRMS ESI m/z 493 [M+H]+
Voorbeeld 148 5-r3-f2-chloor-3-hvdroxv-benzvloxvVazetidinel-vll-5-methvl-2.2-5 difenvlhexaanzuuramide n \/
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 103, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 128, met een opbrengst van 25%.
1HNMR(400MHz, CDCI3) δ: 0.95 (s, 6H), 1 12-1.24 (m. 2H), 2.38-2.45 (m. 2H). 3.02-3.12 (m, 2H), 3.28-3.39 (m, 2H), 4.13-4.20 (m, IH), 4.45 (s, 2H), 5.37-5.60 (br m, 2H), 6.94-6.99 (m, 2H), 7 12-7.18 (m, IH), 7.20-7.40 (m, 10H); LRMS APCI m/z493 [M+H]*
Voorbeeld 149 5-[3-(3.5-dihvdroxv-fenoxv')-azetidinel-vn-5-methvl-2.2-difenvlhexaanzuuramide o 15 1,3,5-trihydroxybenzeendihydraat (10 g, 79 mmol) werd in een rondbodemkolf geplaatst met een Dean Stark val en gedehydrateerd onder toepassing van 23 ml tolueen. Na verwijderen van het water en concentreren onder vacuüm, werd de droge fenol geïsoleerd als een witte vaste stof.
fel 196
Een mengsel van cesiumcarbonaat (107 mg, 0,33 mmol) en watervrij 1,3,5-trihydroxybenzeen (125 mg, 0,99 mmol) in N,N-dimethylformamide (3 ml) werd 10 minuten geroerd bij 80°C. Het product van bereiding 104 (142 mg, 0,33 mmol) werd toegevoegd en het reactiemengsel werd 10 minuten geroerd bij 80°C. Het ruwe 5 materiaal werd verdeeld over ethylacetaat (20 ml) en water (30 ml), de organische laag werd afgescheiden en de waterige laag werd opnieuw geëxtraheerd met ethylacetaat (2x20 ml). De gecombineerde organische lagen werden gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, elueren met pentaan: (90:10:1 10 ethylacetaat:methanol:0,88 ammoniak), 100:1 tot 30:70, ter verschaffing van de titelverbinding als een kleurloze gom met een opbrengst van 5%, 7 mg.
'HNMR(400MHz, CDCy 5: 0.95 (s. 6H), 1.20-1.28 (m, 2H), 2.35-2.48 (m, 2H), 3.15-3.24 (m, 2H), 3.52-3.60 (m, 2H), 4.48-4.58 (m, 1H), 5.62-5.65 (br s, 1H), 5.78 (s, 2H). 6.06 (s, 1H), 6.35-6.40 (br s. 1H), 7 15-7.28 (m, 10H); LRMS APCI γπ/ζ461[Μ+ΗΓ
Voorbeeld 150 15 5-f3-(3-hvdroxv-fenoxvVazetidinel-vll-5-methvl-2.2-difenvlhexaannitril \_) HC —\ 'yCH,
O-OH
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 105, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 109, als een kleurloze olie met een opbrengst van 73%.
,HNMR(400MHz, CDCI3) ö: 0.98 (s. 6H), 1.35-1.40 (m, 2H), 2.42-2.48 (m. 2H), 3.16-3.22 (m, 2H), 3.45-3.57 (m, 2H). 4.64-4.72 (m. 1H), 6.25 (s. 1H), 6.30-6.35 (m, 1H), 6.42-6.48 (m, 1H), 2Q 7.05 -7.15 (m, 1H), 7.25-7 42 (m, 10H); LRMS APCI m/z 427 IM+H]*
Voorbeeld 151 5- (3-f4-hvdroxvbenzvnoxvl-azetidinel -vll-5-methvl-2.2-difenvlhexaannitril % 197 CH3 H3C-J /\
If
De titelverbinding werd bereid uit de producten van bereidingen 56 en 66, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 101, met een opbrengst van 15%.
'HNMR(400MHz, CDCI3)ö: 0.95(s, 6H), 1.32-1 40(m, 2H), 2.40-2.48(0), 2H), 3.04-3.08(m, 2H), 3.26-3.35(m, 2H), 4.05-4.15(m. 1H), 4.32(s, 2H). 6.72-6.76(m, 2H). 7.10-7.15(m, 2H), 7.18-7.46(m, 10H)
Voorbeeld 152 5-r3-(4-hvdroxv-benzvloxvVazetidinel-vl1-5-methvl-2.2-difenvlhexaanzuuramide 10 De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 108, onder toepassing van dezelfde werkwijze als die beschreven voor voorbeeld 146, met een opbrengst van 53%.
'HNMR(400MHz, MeOD) ö: 0 95 (s, 6H), 1.23-1.28 (m. 2H), 2 35-2.45 (m, 2H). 2.96-3.05 (m, 2H), 3.22-3.28 (m. 2H), 4.0M.18 (m. 1H). 4 30 (s, 2H), 5.55-5.65 (br s, 2H), 6.70-6.75 (m, 2H), 7.05-7 12 (m, 2H), 7.20-7.35 (m, 10H); LRMS ESI m/z 459 [M+H]* 15 Sterktebepaline M3-sterkte werd bepaald in CHO-K1 cellen getransfecteerd met het NFAT-Betalactamase gen. CHO (Chinese hamster eierstok) cellen die de menselijke muscarine M3 receptor recombinant tot expressie brengen werden getransfecteerd met de NFATJ3-Lac_Zeo plasmide. Cellen werden gekweekt in DMEM met Glutamax-1, 4 198 aangevuld met 25 mM HEPES (Life Technologies 32430-027), dat 10% FCS (Foetaal kalverserum; Sigma F-7524), InM Natriumpyruvaat (Sigma S-8636), NEAA (niet-Essentiële Aminozuren; Invitrogen 11140-035) en 200 pg/ml Zeocin (Invitrogen R250- 01) bevat.
5 hM^O-Lac Test Protocol
Cellen werden voor onderzoek geoogst toen zij 80-90% samenvloeien bereikten onder toepassing van enzym vrije cel Dissociatie Oplossing (Life Technologies 13151- 014), 5 minuten geïncubeerd met de cellen bij 37°C in een atmosfeer die 5% C02 10 bevat. Losgemaakte cellen werden verzameld in verwarmd groeimedium en 10 minuten gecentrifugeerd bij 2000 opm, gewassen in PBS (Fosfaat Gebufferde Zoutoplossing, Life Technologies 14190-094) en weer gecentrifugeerd zoals hiervoor beschreven. De cellen werden opnieuw gesuspendeerd bij 2x105 cellen/ml in groeimedium (samenstelling zoals hierboven beschreven). 20 μΐ van deze celsuspensie werd toegevoegd aan elk putje van 15 een bodemplaat met 384 helder zwarte putjes (Greiner Bio One 781091-PFI). De toegepaste testbuffer was PBS aangevuld met 0,05% Pluronic F-127 (Sigma 9003-11- 6) en 2,5% DMSO. Muscarine M3 receptorsignalering werd gestimuleerd onder toepassing van 80 nM carbamylcholine (Aldrich N240-9), 4 uur geïncubeerd met de cellen bij 37°C / 5% C02 en gevolgd aan het einde van de incubatieperiode onder 20 toepassing van een Tecan SpectraFluor+ plaatlezer (λ - excitatie 405 nm, emissie 450 nm en 503 nm). Onderzochte M3 receptorantagonisten werden toegevoegd aan de test bij aan vang van de 4 uur durende incubatieperiode en de activiteit van de verbinding gemeten als de van de concentratie afhankelijke remming van het carbamylcholine geïnduceerde signaal. Inhibitiekrommen werden uitgezet en IC50 waarden geproduceerd 25 onder toepassing van een 4-parameter sigmoïde passing en omgezet naar Ki-waarden onder toepassing van de Cheng-Prusoff correctie en de Ko-waarde voor carbamylcholine in de test.
Aldus is gevonden dat carboxamiderivaten volgens formule (I) volgens de onderhavige uitvinding, die zijn onderzocht in de bovenstaande test M3 30 receptorantagonistactiviteit vertonen zoals weergegeven in onderstaande tabel: 199
Example Cell based β-lactamase Number M3 Kj (nM) Ï 834 2__0351_ 4__135_ 6 __132_ 7 __0.212_ 9__137_ 11 __3,27_ 12 0.300 13 __0.512_ 14 __132_ 15 __435_ 16 __135_ 17 __531_ 18 __636_ 19 __536_ 20 __108_ 21__0.155_ 23 __0.762_ 24 __207_ 26__137_ 28 __474_ 29 __236_ 30 __0.333_ 31 __45J_ 32 __364_ 34 __637_ 35 7 38 36 17.6 37 5.01 i 200 38 0.996 ~ 39 1.97 40 6.09 42 __227_ 43 5.35 44 32.2 46 1.74 49 __486_ 50 __378_ 51 __0.623_ 52 __276_ 53 __0.334_ 54 3.62 58 1580 61 9.85 62 57.4 63 __287_ 64 65.6 65 __627_ 66 45.4 67 __107_ 68 __968_ 69 __ITj_ 70 19.1 71 113 72 __173_ 73 0.852 74 <0.560 76 0.582 77 __476_ 78 __0,917_ 79 __167_ 81 __357_ 82 __776_ 83 __30Ό_ 84 __677_ 85 __379_ 86 __176_ 88 __717_ 89 __159_ 90 __0768_ 91 __226_ 92 __273_ 93 __266_ 94 __127_ 95 __275_ 96 __661_ 98 139 99 __657_ 100 __0.430_ 102__0.0636_ 104 __0.0488_ 105 1.94 ~ % 201 107 0.132 108 __(yoi_ 109 10.8 110 __7,33_ 111 76.9 ÏÏ3 f22 114 __L94_ 115 __0.176_ 118__40J_ 121__0.604_ 124__0.223_ 127 __110_ 128 8.19 131 0.728 134__0.258_ 137 __0.713_ 138 __0.468_ 139 __5J39_ 142__8Λ5_ 145 __10JJ_ 146 __0.247_ 147 __334_ 148 __0.353_ 149 __0.714_ 150 __1J5_ 151 __0.191_ 152 0.229
Onderzoek van de luchtpijp van een cavia
Mannelijke, Dunkin-Hartley cavia’s die 350-450 g wogen werden afgemaakt in 5 een toenemende CO2 concentratie, gevolgd door het aftappen van bloed uit de holle ader. Luchtpijpen worden vanaf het strottenhoofd losgesneden tot het ingangspunt in de borstholte en vervolgens in een verse, beluchte, gemodificeerde Krebs bufferoplossing (Krebs dat 10 μΜ propranolol, 10 μΜ guanethidine en 3 μΜ indomethacine bevat) geplaatst bij kamertemperatuur. De luchtpijpen worden geopend door door het kraakbeen 10 tegenover de trachealisspier te snijden. Er worden stroken gesneden van ongeveer 3-5 kraakbeenringen. Een katoenen draad wordt aan het kraakbeen aan het ene uiteinde bevestigd voor bevestiging aan een krachttransductor en een katoenen lus wordt aan het aan het andere uiteinde gemaakt om het weefsel in het orgaanbad te verankeren. De stroken worden in orgaanbaden van 5 ml aangebracht, die zijn gevuld met warm (37°C) 15 belucht gemodificeerd Krebs. De stroomsnelheid van de pomp wordt ingesteld op 1,0 ml/min. en de weefsels worden continu gewassen. Weefsels worden onder een aanvangsspanning van 1000 mg geplaatst. Weefsels worden opnieuw op spanning 202 gebracht na 15 en 30 minuten, vervolgens mogen zij in evenwicht komen voor aanvullend 30-45 minuten.
Weefsels worden onderworpen aan elektrisch veld stimulering (EFS) met de volgende parameters: elke 2 minuten reeksen van 10 s, 0,1 ms pulsbreedte, 10 Hz en 10-5 30 V. Elke 10 minuten wordt de spanning met 5V verhoogd, binnen het aangegeven traject, totdat een maximale samentrekreactie voor elk weefsel wordt waargenomen. Dit amper maximale voltage voor elk weefsel wordt vervolgens toegepast in de rest van het experiment. Na het in evenwicht komen met EFS gedurende 20 minuten, wordt de pomp gestopt en na 15 minuten worden controle-aflezingen genomen in een periode van 8-10 10 minuten (4-5 reacties). De verbinding wordt dan aan elk weefsel toegevoegd als een bolusdosering bij 30xKi (bepaald op de humane M3 receptor die tot expressie is gebracht in CHO-cellen in een filtratie bindingsonderzoek), en 2 uur gehandhaafd onder incuberen. De verbinding wordt vervolgens uit de weefsels gewassen onder toepassing van een snelle wassing in 1 minuut met gemodificeerd Krebs en de stroming wordt opnieuw ingesteld op 15 1 ml/min. voor de rest van het experiment. Aan het einde van het experiment worden weefsels geprikkeld met histamine (1 μΜ) om de levensvatbaarheid te bepalen. Aflezingen die tijdens het experiment worden genomen worden automatisch verzameld onder toepassing van Notocord® software. De ruwe gegevens worden omgezet in een procentuele reactie waarbij rekening wordt gehouden met metingen van remming van de 20 EFS-respons. Na aanvang van uitwassen worden de tijden die nodig zijn voor het weefsel om met 25% te herstellen van de geïnduceerde remming genoteerd en toegepast als een meting van de werkingsduur van de verbinding.
Levensvatbaarheid van de weefsels beperkt de duur van het experiment tot 16 uur na uitwassen van de verbinding. Verbindingen worden kenmerkend getest bij n=2 tot 5 25 om de werkingsduur te schatten.
Anderzijds kan het volgende onderzoek van de luchtpijp van de cavia ook worden toeeepast:
Luchtpijpen werden verwijderd uit mannelijke Dunkin-Hartley Cavia’s (gewicht 30 350-450g) en na verwijderen van het aanhangende bindweefsel werd een incisie gemaakt door het kraakbeen tegenover de trachealisspier en werden stroken luchtpijp met een breedte van 3-5 kraakbeenringen gevormd. De Iuchtpijpstroken werden bevestigd tussen een isometrische spanningsmeter en een gefixeerde weefselhaak, met 4 203 de spier in het horizontale vlak in weefselbaden van 5 ml, onder een aanvangsspanning van 1 g en gebaad in een warme (37°C), beluchte (95% 02/5% CO2) Krebsoplossing die 3 μΜ indomethacine en 10 μΜ guanethidine bevat. De weefsels werden tussen parallelle platina draadelektroden geplaatst (~lcm tussenruimte). Een constante stroom 5 van 1 ml/min. van verse Krebsoplossing (van de bovenstaande samenstelling) werd gehandhaafd door de weefselbaden door toepassing van peristaltische pompen. De weefsels mochten in 1 uur evenwicht bereiken met opnieuw onder spanning brengen tot 1 g na 15 min. en 30 min. vanaf aanvang van de evenwichtsperiode. Na afloop van het ontstaan van evenwicht werden weefsels door een elektrisch veld gestimuleerd (EFS) 10 onder toepassing van de volgende parameters: 10V, 10 Hz 0,1 ms pulsbreedte met elke 2 minuten reeksen van 10 seconden. In elk weefsel werd een voltagereactiekromme gevormd over het traject 10V-30V (waarbij alle andere stimuleringsparameters constant werden gehouden) om een amper maximale stimulering te bepalen. Onder toepassing van deze stimuleringsparameters waren EFS reacties 100% door zenuwoverdracht 15 bewerkstelligd en 100% cholinergisch zoals bevestigd door blokkering door 1 μΜ tetrodotoxine of 1 μΜ atropine. Weefsels werden vervolgens herhaaldelijk gestimuleerd met tussenpozen van 2 minuten, totdat de reacties reproduceerbaar waren. De peristaltische pomp werd 20 minuten voorafgaande aan het toevoegen van de te onderzoeken verbinding gestopt en de gemiddelde trillingssamentrekking in de laatste 20 geregistreerde 10 minuten gemeten als de controlereactie. De te onderzoeken verbinding werd toegevoegd aan de weefselbaden, waarbij elk weefsel een kleine concentratie verbinding ontving en 2 uur in evenwicht mocht komen. 2 uur na toevoegen werd de remming van de EFS-reactie gemeten en IC50 krommen gevormd onder toepassing van een reeks verbindingsconcentraties over luchtpijpstroken van hetzelfde dier. De weefsels 25 werden daarna snel gewassen en de 1 ml/min. perfusie met Krebs-oplossing werd opnieuw tot stand gebracht. Weefsels werden aanvullend 16 uur gestimuleerd en het herstel van de EFS-reactie werd gemeten. Aan het einde van de 16 uur werd 10 μΜ histamine toegevoegd aan de baden om de levensvatbaarheid van de weefsels te bevestigen. De amper maximale concentratie (geteste concentratie die een reactie geeft 30 >70% remming maar minder dan 100%) antagonist werd bepaald uit de IC50 kromme en de tijd voor 25% herstel van de geïnduceerde remming (T25) werd berekend in weefsels die deze concentratie ontvingen. Verbindingen worden kenmerkend onderzocht op n=2 tot 5 om de werkingsduur te schatten.
2000241i

Claims (25)

1. Verbinding volgens formule (I) O -O—(CH2)p-A< 'A ✓) R2 R3 (I) 5 waarin - R1 CN of CONH2 is; - A wordt gekozen uit * " * f/ ^>~ * of Γ waarin * en ** de bindingspunten voorstellen, waarbij ** gebonden is aan het zuurstof, 10 - R2 en R3 methyl zijn, of, als A een groep is met formule O** T R en R ook samen met het koolstofatoom waaraan zij zijn verbonden een cyclopentaanring kunnen vormen; - p 0 of 1 is;
2. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R1 CONH2 is.
3. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, waarin p 0 is. 10
4. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, waarin p 1 is.
5. Verbinding volgens een van conclusies 1-4, waarin A1 fenyl is, naar keuze gesubstitueerd met 1,2 of 3 groepen, onafhankelijk gekozen uit, F, Cl, CF3, OH, OCH3,
6. Verbinding volgens een van conclusies 1-5, waarin A1 fenyl is, naar keuze gesubstitueerd met 1 of 2 groepen, onafhankelijk gekozen uit, F, Cl, CF3, OH, OCH3, OCF3, en CH3. 20
7. Verbinding volgens een van conclusies 1-4, waarin A1 naftyl is, naar keuze gesubstitueerd met OH.
8. Verbinding volgens een van conclusies 1-4, waarin A1 gekozen wordt uit 25 indolyl, isoindolyl, chinolyl, isochinolyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzothienyl, isobenzothienyl, chinazolyl, chinoxalyl, ftalazinyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzisothiazolyl, benzisoxazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzotriazolyl, benzoxadiazolyl, benzisoxadiazolyl, benzothiadiazolyl en benzisothiadiazolyl.
9. Verbinding volgens een van conclusies 1-4, waarin A1 benzoxazolyl is.
10. Verbinding volgens een van conclusies 1-9, waarin R2 en R3 methyl zijn.
11. Verbinding volgens een van conclusies 1-10, waarin A een groep is volgens formule *N0>*‘
12. Verbinding volgens een van conclusies 1-10, waarin A een groep is volgens formule O**
13. Verbinding volgens een van conclusies 1-10, waarin A een groep is volgens 10 formule .10-
14. Verbinding volgens conclusie, welke verbinding gekozen is uit: 5-methyl-5-[(3 S)-3-fenoxypyrrolidine-1 -yl] -2,2-difenylhexaanamide; 15 5-methyl-5-[(3R)-3-fenoxypyrrolidine-l-yl]-2,2-difenylhexaanamide; 5 - [(3 S)-3 -(3 -hydroxyfenoxy)pyrrolidine-1 -yl]-5-methy 1-2,2-difenylhexaanamide; 5-[(3R)-3-(3-hydroxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanamide; 5-[(3 S)-3-(3-fluor-5-hydroxyfenoxy)pyrrolidine-1 -yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanzuur-amide; 20 5-[(3S)-3-(2-fluor-3-hydroxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanzuur-amide; 5-[(3R)-3-(2-fluor-3-hydroxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaan- amide; 5-[(3R)-3-(2-chloor-3-hydroxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaan-25 amide; 5-methyl-5-(4-fenoxypiperidine-1 -yl)-2,2-difenylhexaanamide; 5-[4-(3-hydroxyfenoxy)piperidine-1 -yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanamide; 5 -methyl -5-(3 -fenoxy azetidine-l-y 1)-2,2-difenylhexaanamide; 5-[3-(3-hydroxyfenoxy)azetidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylliexaanamide; 5-{3-(4-chloor-3-hydroxyfenoxy)-azetidine-l-yl}-5-methyl-2 -difenylliexaanamide; 5-{3-(3-fluor-5-hydroxyfenoxy)-azetidine-l-yl}-5-methyl-2,2-difenylhexaanamide; 5 5-{3-(3-chloor-5-hydroxyfenoxy)-azetidine-l-yl}-5-methyl-2,2-difenylhexaanamide; 4- {l-[3-(3-hydroxyfenoxy)-azetidine-l-yl]-cyclopentyl}-2,2-difenylbutyramide; 5- [3-(2-fluor-3-hydroxyfenoxy)-azetidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanzuuramide; en 5-[3-(4-chloor-3-hydroxybenzyloxy)-azetidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanzuur-10 amide of, indien van toepassing, de farmaceutisch aanvaardbare zouten of oplossingen daarvan.
15. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij de verbinding 5-[3-(3-hydroxy-phenoxy)-azetidine-l-yl]-5-methyl-2,2-difenylhexaanamide of een farmaceutisch 15 aanvaardbaar zout of solvaat daarvan is.
15 OCF3, enCH3.
15. A1 wordt gekozen uit a) fenyl naar keuze gesubstitueerd met 1,2 of 3 groepen onafhankelijk gekozen uit halogeen, CN, CF3, OR4, SR4, OCF3, (Ci-Gt)alkyl en fenyl naar keuze gesubstitueerd met OH; b) naftyl naar keuze gesubstitueerd met 1 of 2 groepen onafhankelijk gekozen uit 20 halogeen, CN, CF3, OR4, SR4, OCF3, (Q-COalkyl; c) een 9- of 10-ledige bicyclische aromatische heterocyclische groep, die 1,2 of 3 heteroatomen bevat, onafhankelijk gekozen van O, S of N, welke heterocyclische groep 2 00 0 241 A naar keuze is gesubstitueerd met 1 of 2 substituenten die onafhankelijk zijn gekozen uit OR4, (Ci-C4)alkyl en halogeen; - R4 H of (C,-C4)alkyl is; of, indien van toepassing, de farmaceutisch aanvaardbare zouten of oplossingen 5 daarvan.
16. Farmaceutische samenstelling die ten minste een effectieve hoeveelheid omvat van een verbinding volgens formule (I), zoals beschreven in een van conclusies 1-15 of farmaceutisch aanvaardbare zouten of oplossingen daarvan. 20
17. Verbinding volgens formule (I), zoals beschreven in een van conclusies 1-15, of farmaceutisch aanvaardbare zouten of oplossingen daarvan, voor toepassing als een geneesmiddel.
18. Toepassing van een verbinding volgens formule (I) zoals beschreven in een van conclusies 1-15, of farmaceutisch aanvaardbare zouten of oplossingen daarvan, voor de bereiding van een geneesmiddel met een M3 receptorantagonistwerking.
19. Toepassing van een verbinding volgens formule (I), zoals beschreven in een 30 van conclusies 1-15, of farmaceutisch aanvaardbare zouten of oplossingen daarvan, voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van ziekten, stoornissen en aandoeningen gekozen uit de groep bestaande uit - chronische of acute bronchoconstrictie, chronische bronchitis, obstructie van de kleine luchtwegen, en emfyseem. - obstructieve- of ontstekingsziekten aan de luchtwegen van elk type, aetiologie of pathogenese, in het bijzonder een obstructieve- of ontstekingsziekte aan de luchtwegen, gekozen uit de groep bestaande uit chronische eosinofïele longontsteking, chronische 5 obstructieve longziekten (COPD), COPD die chronische bronchitis, longemfyseem of dyspnea al dan niet geassocieerd met COPD omvat, COPD die wordt gekenmerkt door onomkeerbare, progressieve luchtwegobstructie, "adult respiratory distress syndrome" (ARDS), verergeren van de luchtweg-hyperreactiviteit ten gevolge van andere geneesmiddeltherapie en ziekten van de luchtwegen die samenhangen met pulnonaire 10 hypertensie. - bronchitis van elk type, aetiologie of pathogenese, in het bijzonder bronchitis gekozen uit de groep bestaande uit acute bronchitis, acute bronchitis van het strottenhoofd en de luchtpijp, arachidebronchitis, cattarale bronchitis, kroepbronchitis, droge bronchitis, infectueuze astmatische bronchitis, productieve bronchitis, stafylokokken- of 15 streptokokken bronchitis en vesiculaire bronchitis. - astma van elk type, aetiologie of pathogenese, in het bijzonder astma gekozen uit de groep bestaande uit atopisch astma, niet-atopisch astma, allergische astma, atopische bronchiale IgE-gemedieerde astma, bronchiale astma, essentiële astma, echte astma, intrinsieke astma veroorzaakt door pathofysiologische verstoringen, extrinsieke 20 astma veroorzaakt door omgevingsfactoren, essentiële astma van onbekende of onduidelijke aard, niet-atopische astma, bronchitische astma, emfyseme astma, inspanningsastma, door allergenen geïnduceerde astma, door koude lucht geïnduceerde astma, werk-gerelateerde astma, infectieve astma veroorzaakt door bacteriële-, schimmel-, protozoa-, of virale infectie, niet-allergische astma, astma in 25 een vroeg stadium, het piepende ademhalingssyndroom bij kinderen en bronchiolytis. - acute longschade, - bronchinctasie van elk type, aetiologie of pathogenese, in het bijzonder bronchinctasie gekozen uit de groep bestaande uit cilindrische bronchinctasie, blaasjes bronchinctasie, spoelvormige bronchinctasie, capillaire bronchinctasie, cystische bronchinctasie, droge 30 bronchinctasie en folliculaire bronchinctasie.
20. Combinatie van een verbinding volgens een van conclusies 1-15, met (een) ander(e) therapeutische) middel(en), gekozen uit: (a) 5-lipoxygenase (5-LO) remmers of 5-lipoxygenase activerende eiwit (FLAP) antagonisten, (b) Leukotriëne antagonisten (LTRAs), omvattende antagonisten van LTB4, LTC4, LTD4 en LTE4, 5 (c) Histamine receptorantagonisten, omvattende Hl en H3 antagonisten, (d) ar en a2-adrenoceptor angonist vasoconstrictor sympathomimetische middelen voor toepassing als decongestivum, (e) Kort- of langwerkende β2 agonisten, (f) PDE-remmers, bijvoorbeeld PDE3, PDE4 en PDE5 remmers, 10 (g) Theofyline, (h) Natriumchroomglycaat, (i) COX-remmers, zowel niet-selectieve en selectieve COX-1 of COX-2 remmers (NS AIDs), (j) Orale of geïnhaleerde glucocorticosteroiden, 15 (k) Monoklonale antilichamen actief tegen endogene ontstekingseenheden, (l) Anti-tumor necrosefactor (anti-TNF-α) middelen, (m) Adhesie molecuulremmers, inclusief VLA-4 antagonisten, (n) Kinine-Βι- en B2-receptorantagonisten, (o) Immuno-onderdrukkende middelen, 20 (p) Remmers van matrix metalloproteasen (MMPs) (q) Tachykinine ΝΚι, NK2 en NK3 receptorantagonisten, (r) Elastaseremmers, (s) Adenosine A2a receptor agonisten, (t) Remmers van urokinase, 25 (u) Verbindingen die werken op dopaminereceptoren, bijvoorbeeld D2 agonisten, (v) Modulatoren van de NFkB route, bijvoorbeeld IKK remmers, (w) Modulatoren van cytokine signaalroutes, zoals p38 MAP kinase of syk kinase (x) Middelen die kunnen worden geklasseerd als mucolytica of anti-hoestmiddel, (y) Antibiotica, 30 (z) HDAC-remmers, (aa) PI3 kinaseremmers, en (bb) CXCR2 ntagonisten.
21. Tussenproduct volgens formule O NC « JP kJ (1) waarin A, p en A1 zijn als gedefinieerd in conclusie 1.
22. Tussenproduct volgens formule rTN HX. XH. ^>OH A <2> 5 ^ waarin A en R1 zijn als gedefinieerd in conclusie 1.
23. Tussenproduct volgens formule Q+; i n. Λτ kJ O (3) LG 10 waarin R , R en R zijn als gedefinieerd in conclusie 1 en LG een geschikte vertrekkende groep is.
24. Tussenproduct volgens formule /-v CN O--V/ I N — I—\ LG (XXIV) waarin LG een geschikte vertrekkende groep is.
25.-Tussenproduct volgens formule -V CN r. NH2 5 (XVII) waarin R2 en R3 zijn zoals gedefinieerd in conclusie 1. 2 00 0241
NL2000241A 2005-09-21 2006-09-19 Carboxamidederivaten als muscarine-receptorantagonisten. NL2000241C2 (nl)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71947705P 2005-09-21 2005-09-21
US71946705P 2005-09-21 2005-09-21
US71946805P 2005-09-21 2005-09-21
US71946705 2005-09-21
US71946805 2005-09-21
US71947705 2005-09-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL2000241A1 NL2000241A1 (nl) 2007-03-22
NL2000241C2 true NL2000241C2 (nl) 2009-01-05

Family

ID=37698323

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL2000241A NL2000241C2 (nl) 2005-09-21 2006-09-19 Carboxamidederivaten als muscarine-receptorantagonisten.

Country Status (43)

Country Link
US (3) US7772223B2 (nl)
EP (1) EP1928821B1 (nl)
JP (1) JP4221447B1 (nl)
KR (1) KR100976909B1 (nl)
CN (1) CN101268046B (nl)
AP (1) AP1983A (nl)
AR (1) AR055171A1 (nl)
AT (1) ATE420069T1 (nl)
AU (1) AU2006293618B9 (nl)
BR (1) BRPI0616111B8 (nl)
CA (1) CA2623332C (nl)
CR (2) CR9814A (nl)
CU (1) CU20100115A7 (nl)
CY (1) CY1108880T1 (nl)
DE (1) DE602006004768D1 (nl)
DK (1) DK1928821T3 (nl)
DO (1) DOP2006000202A (nl)
EA (1) EA013083B1 (nl)
EC (1) ECSP088265A (nl)
ES (1) ES2318794T3 (nl)
GE (1) GEP20104880B (nl)
GT (1) GT200600422A (nl)
HK (1) HK1117163A1 (nl)
HN (1) HN2006032615A (nl)
HR (1) HRP20090127T3 (nl)
IL (1) IL189453A (nl)
MA (1) MA29839B1 (nl)
ME (1) ME01106B (nl)
MX (1) MX2008002805A (nl)
MY (1) MY143581A (nl)
NL (1) NL2000241C2 (nl)
NO (1) NO340975B1 (nl)
NZ (1) NZ566023A (nl)
PE (1) PE20070460A1 (nl)
PL (1) PL1928821T3 (nl)
PT (1) PT1928821E (nl)
RS (2) RS51680B (nl)
SI (1) SI1928821T1 (nl)
TN (1) TNSN08137A1 (nl)
TW (1) TWI322143B (nl)
UY (1) UY29798A1 (nl)
WO (1) WO2007034325A1 (nl)
ZA (1) ZA200801432B (nl)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008002246A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Astrazeneca Ab A pharmaceutical composition comprising an ikk2 inhibitor and a second active ingrdient.
DE602007005387D1 (de) * 2006-09-22 2010-04-29 Pfizer Ltd Ptors
SI2125714T1 (sl) * 2007-03-16 2011-10-28 Pfizer Ltd Hidrokloridna sol 5-(3-(3-hidroksifenoksi)azetidin-1-il)-5-metil-2,2-difenilheksanamida
JP5801997B2 (ja) 2009-07-07 2015-10-28 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ 薬品の組合せを吸入するための投薬ユニット、投薬ユニットのパック、および吸入器
EP2609065B1 (en) * 2010-08-26 2015-07-08 Albemarle Corporation Processes for producing 1-bromo-2 (cyclopropyl methoxy)-5 fluoro-4- methoxybenzene
CN103242214B (zh) * 2013-05-02 2016-04-06 陕西步长高新制药有限公司 一种吲哚衍生物及其制备方法
KR101538846B1 (ko) * 2013-07-30 2015-07-22 동아에스티 주식회사 신규한 바이페닐 유도체 및 그의 제조방법
US20200031769A1 (en) 2017-03-15 2020-01-30 Mylan Laboratories Limited Novel polymorphs of (5-[3-(3-hydroxyphenoxy)azetidin-1-yl]-5-methyl-2,2-diphenylhexanamide hydrochloride
HRP20221196T1 (hr) 2017-10-05 2022-12-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. Inhibitori p38 kinaze smanjuju ekspresiju dux4 i nizvodnih gena u cilju liječenja fshd
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
CN111423434A (zh) * 2019-01-09 2020-07-17 四川海思科制药有限公司 一种碳酰胺衍生物及其制备方法
US20220380307A1 (en) * 2019-06-25 2022-12-01 Mylan Laboratories Limited Methods and intermediates for preparing hydrochloride salt of 5-[3-(3-hydroxyphenoxy)azetidin-1-yl]-5-methyl-2,2-diphenylhexanamide
WO2021260441A1 (en) 2020-06-26 2021-12-30 Mylan Pharma Uk Limited Formulations including 5-[3-(3-hydroxyphenoxy)azetidin-1-yl]-5-methyl-2,2-diphenylhexanamide
WO2023049696A1 (en) * 2021-09-21 2023-03-30 Corteva Agriscience Llc Methylation of 2-chloro-6-fluorophenol

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0365093A1 (en) * 1988-10-17 1990-04-25 Pfizer Inc. Muscarinic receptor antagonists
JPH11100366A (ja) * 1997-09-29 1999-04-13 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 新規ｎ−置換環状アミン誘導体及びその製造法
EP0948964A1 (en) * 1996-12-02 1999-10-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Novel n-substituted pyrrolidine derivatives and process for preparing the same

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2886574A (en) 1956-11-19 1959-05-12 Upjohn Co Quaternary ammonium salts of 2, 2-diphenyl-4, 4-dimethyl-4-pyrrolidino-butyramide
US4219559A (en) 1979-01-10 1980-08-26 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Heterocyclyl-4-piperidinamines
US5070087A (en) * 1989-05-08 1991-12-03 A. H. Robins Company, Incorporated Aryl(alkyland alkylene)-N-((phenoxy and phenylthio)alkyl) aminoheterocyclics as cardiovascular, anthihistaminic, antisecretory and antiallergy agents
US5849761A (en) 1995-09-12 1998-12-15 Regents Of The University Of California Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
EP0848964B1 (de) * 1996-12-17 2007-07-25 Filtertek B.V. Rückschlagventil, insbesondere für die Medizintechnik
US6673908B1 (en) * 1999-02-22 2004-01-06 Nuvelo, Inc. Tumor necrosis factor receptor 2
GB0011838D0 (en) 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6667344B2 (en) * 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
KR100944580B1 (ko) 2001-12-20 2010-02-25 치에시 파마슈티시 에스.피.아. 1-알킬-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 카르바메이트유도체 및 이의 무스카린 수용체 길항제로서의 용도
MXPA03000145A (es) 2002-01-07 2003-07-15 Pfizer Compuestos de oxo u oxi-piridina como moduladores de receptores 5-ht4.
EP1375508A1 (en) 2002-06-27 2004-01-02 Aventis Pharma Deutschland GmbH N6-substituted adenosine analogues and their use as pharmaceutical agents
AU2003270186A1 (en) 2002-09-17 2004-04-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1-pyridin-4-yl-urea derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0365093A1 (en) * 1988-10-17 1990-04-25 Pfizer Inc. Muscarinic receptor antagonists
EP0948964A1 (en) * 1996-12-02 1999-10-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Novel n-substituted pyrrolidine derivatives and process for preparing the same
JPH11100366A (ja) * 1997-09-29 1999-04-13 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 新規ｎ−置換環状アミン誘導体及びその製造法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BULLETIN DE L'ACADEMIE POLONAISE DES SCIENCES, SERIE DES SCIENCES CHIMIQUES , 16(11-12), 597-600 CODEN: BAPCAQ; ISSN: 0001-4095, 1968 *
DATABASE BEILSTEIN BEILSTEIN CROSSFIRE INSTITUT ZUR FOERDERUNG DER CHEMISCHEN WISSENSCHAFTEN; 1976, XP002419977 *
DATABASE CA [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 1968, MAKOSZA, MIECZYSLAW ET AL: "Reactions of organic anions. XXIII. Reaction of arylacetic nitriles with 1-bromo-3-nitro-3-methylbutane", XP002419978, retrieved from STN Database accession no. 1969:421831 *
GROCHOWSKI ET AL, HETEROCYCLES, vol. 5, 1976, pages 101 - 107 *

Also Published As

Publication number Publication date
TW200745024A (en) 2007-12-16
EA200800540A1 (ru) 2008-08-29
CY1108880T1 (el) 2014-07-02
RS51680B (en) 2011-10-31
IL189453A0 (en) 2008-08-07
AR055171A1 (es) 2007-08-08
UY29798A1 (es) 2007-04-30
DOP2006000202A (es) 2007-04-15
PT1928821E (pt) 2009-03-10
US20100029720A1 (en) 2010-02-04
AP1983A (en) 2009-03-24
NO340975B1 (no) 2017-07-31
CA2623332C (en) 2012-05-01
CR20130209A (es) 2013-09-19
BRPI0616111B1 (pt) 2019-10-08
ME01106B (me) 2013-03-20
US20070105831A1 (en) 2007-05-10
AU2006293618A1 (en) 2007-03-29
AU2006293618B9 (en) 2009-10-29
CR9814A (es) 2008-04-16
TWI322143B (en) 2010-03-21
DK1928821T3 (da) 2009-03-16
GEP20104880B (en) 2010-01-11
MX2008002805A (es) 2008-04-07
BRPI0616111B8 (pt) 2021-05-25
HK1117163A1 (en) 2009-01-09
WO2007034325A1 (en) 2007-03-29
EA013083B1 (ru) 2010-02-26
EP1928821B1 (en) 2009-01-07
NL2000241A1 (nl) 2007-03-22
CN101268046B (zh) 2012-07-25
CU20100115A7 (es) 2011-10-14
US8268881B2 (en) 2012-09-18
GT200600422A (es) 2007-05-28
CA2623332A1 (en) 2007-03-29
ZA200801432B (en) 2009-07-29
ATE420069T1 (de) 2009-01-15
HN2006032615A (es) 2010-10-04
HRP20090127T3 (en) 2009-06-30
TNSN08137A1 (fr) 2009-07-14
ES2318794T3 (es) 2009-05-01
ECSP088265A (es) 2008-04-28
US8486992B2 (en) 2013-07-16
JP4221447B1 (ja) 2009-02-12
US7772223B2 (en) 2010-08-10
IL189453A (en) 2014-06-30
SI1928821T1 (sl) 2009-04-30
DE602006004768D1 (de) 2009-02-26
RS50855B (sr) 2010-08-31
EP1928821A1 (en) 2008-06-11
MA29839B1 (fr) 2008-10-03
NZ566023A (en) 2010-02-26
PL1928821T3 (pl) 2009-06-30
BRPI0616111A2 (pt) 2011-06-07
MY143581A (en) 2011-05-31
JP2009508933A (ja) 2009-03-05
NO20081001L (no) 2008-03-25
CN101268046A (zh) 2008-09-17
CU23910B1 (nl) 2013-06-29
RS20080119A (en) 2009-05-06
KR20080037103A (ko) 2008-04-29
AU2006293618B2 (en) 2009-10-08
US20110251164A1 (en) 2011-10-13
PE20070460A1 (es) 2007-05-14
KR100976909B1 (ko) 2010-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL2000241C2 (nl) Carboxamidederivaten als muscarine-receptorantagonisten.
AU2008247095B2 (en) Hydrochloride salt of 5-[3-(3-hydroxyphenoxy)azetidin-1-yl]-5- methyl-2,2- diphenylhexanamide
JPWO2015079692A1 (ja) ウレア誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
AU2009272303B2 (en) Novel compounds active as muscarinic receptor antagonists
EP2066626B1 (en) Azetidine derivatives as muscarinic receptor antagonists
JP2000178231A (ja) 含フッ素１，４―ジ置換ピペリジン誘導体の新規製造中間体
JP2000169449A (ja) 含フッ素１，４―ジ置換ピペリジン誘導体の新規製造中間体

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20081030

PD2B A search report has been drawn up
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20110401